JPH06316557A - アルキルチオ脂肪酸誘導体、製造法及びその肝臓疾患、腎臓疾患、膵臓疾患及び脳疾患用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】新規な４−アルキルチオ−２−オキソブタン酸
誘導体、４−アルキルチオ−２−ヒドロキシ−２−ブテ
ン酸誘導体及び４−アルキルチオ−２−ヒドロキシブタ
ン酸誘導体を提供する。 【効果】本発明により肝臓、腎臓、膵臓、脳疾患治療に
有用な新規化合物を提供することができた。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規な４−アルキルチ
オブタン酸及びブテン酸誘導体及びそれらを有効成分と
する肝臓、腎臓、膵臓及び脳疾患用剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来各種アミノ酸混合物が、腎疾患又は
肝疾患の治療目的で使用され、その中に２−ヒドロキシ
−４−メチルチオブタン酸（以下、ＨＭＴＢＡ）、４−
メチルチオ−２−オキソブタン酸（以下、ＭＴＢＡ）を
アミノ酸の前駆体として混合したものの有用性が報告さ
れている。しかしながら、これらのＨＭＴＢＡ、ＭＴＢ
Ａは生体内で非常に速い代謝反応を受けるためその生体
内半減期は短く、そのため各々単剤としてはその効果は
弱いと考えられていたので、今日に至るまで単剤として
臨床上使用されていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れた薬理
作用を有する４−アルキルチオ−２−オキソブタン酸誘
導体、４−アルキルチオ−２−ヒドロキシ−２−ブテン
酸誘導体及び４−アルキルチオ−２−ヒドロキシブタン
酸誘導体、その製造及びそれらを有効成分とする肝臓、
腎臓、膵臓、脳疾患治療剤を提供することを目的する。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成するため、種々の４−アルキルチオブタン酸誘導
体、より詳細には、４−アルキルチオ−２−オキソブタ
ン酸誘導体、４−アルキルチオ−２−ヒドロキシ−２−
ブテン酸誘導体又は４−アルキルチオ−２−ヒドロキシ
ブタン酸誘導体を合成した。又、上記各種疾患による障
害に対し、以下に述べる各種試験を行い、本発明に係わ
る上記誘導体が優れた予防又は治療効果を示すことを見
い出し本発明を完成した。

【０００５】本発明の化合物は一般式

【０００６】

【化４】 Ｒ¹−Ｓ−（ＣＨ₂）₂−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＯ−Ａ （Ｉ）

【０００７】〔式中、Ｒ¹は、炭素数１乃至４個の直鎖
若しくは分岐鎖のアルキル基を表し、Ａは、−ＯＲ²基
（式中、Ｒ²は、無置換若しくは水酸基、アミノ基、炭
素数３乃至６個のシクロアルキル基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）
Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ₂）₂ＳＲ¹基、−（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_m
Ｒ¹基（式中、Ｒ¹は前述に同意義を表し、ｍは１乃至４
の整数を表す）、保護基で保護された水酸基又は保護基
で保護されたアミノ基で置換された炭素数１乃至２２個
の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、炭素数３乃至６個
のシクロアルキル基、炭素数３乃至１９個の直鎖若しく
は分岐鎖のアルケニル基、無置換若しくはアルキル基、
ハロゲン原子、ニトロ基、アルコキシ基で置換されたア
リール基若しくはヘテロアリール基を炭素数１乃至４個
のアルキル鎖上に有するアラルキル基、無置換若しくは
アルコキシカルボニル基、アルキル基、ハロゲン原子、
アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基で置換されたフェニ
ル基、無置換若しくはアルコキシカルボニル基、アルキ
ル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ
基で置換されたヘテロアリール基、コレステリル基、−
ＮＲ⁴Ｒ⁵基（式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵は、同一又は異なって水素
原子、無置換若しくは置換された炭素数１乃至２２個の
アルキル基、−ＣＨＲ⁶（−ＣＯＯＲ⁷）基（式中、Ｒ⁶
は、水素原子、炭素数１乃至２２個の直鎖若しくは分岐
鎖のアルキル基を表し、Ｒ⁷は、水素原子及び炭素数１
乃至２２個の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基を表
す）、無置換若しくは置換されたアリール基若しくはヘ
テロアリール基を表す）及びＲ⁴とＲ⁵は一緒になって−
（ＣＨ₂）_n−基（式中、ｎは２乃至６の整数を表す）を
表す〕で表される４−アルキルチオ−２−オキソブタン
酸誘導体及びその薬理上許容される塩であり、一般式

【０００８】

【化５】 Ｒ¹−Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ＝Ｃ（−ＯＲ³）−ＣＯＡ （ＩＩ）

【０００９】〔式中、Ｒ¹は、炭素数１乃至４個の直鎖
若しくは分岐鎖のアルキル基を表し、Ａは、−ＯＲ²基
（式中、Ｒ²は、無置換若しくは水酸基、アミノ基、炭
素数３乃至６個のシクロアルキル基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）
Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ₂）₂ＳＲ¹基、−（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_m
Ｒ¹基（式中、Ｒ¹は前述に同意義を表し、ｍは１乃至４
の整数を表す）、保護基で保護された水酸基又は保護基
で保護されたアミノ基で置換された炭素数１乃至２２個
の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、炭素数３乃至６個
のシクロアルキル基、炭素数３乃至１９個の直鎖若しく
は分岐鎖のアルケニル基、無置換若しくはアルキル基、
ハロゲン原子、ニトロ基、アルコキシ基で置換されたア
リール基若しくはヘテロアリール基を炭素数１乃至４個
のアルキル鎖上に有するアラルキル基、無置換若しくは
アルコキシカルボニル基、アルキル基、ハロゲン原子、
アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基で置換されたフェニ
ル基、無置換若しくはアルコキシカルボニル基、アルキ
ル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ
基で置換されたヘテロアリール基、コレステリル基、−
ＮＲ⁴Ｒ⁵基（式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵は、同一又は異なって水素
原子、無置換若しくは置換された炭素数１乃至２２個の
アルキル基、−ＣＨＲ⁶（−ＣＯＯＲ⁷）基（式中、Ｒ⁶
は、水素原子、炭素数１乃至２２個の直鎖若しくは分岐
鎖のアルキル基を表し、Ｒ⁷は、水素原子及び炭素数１
乃至２２個の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基を表
す）、無置換若しくは置換されたアリール基若しくはヘ
テロアリール基を表す）及びＲ⁴とＲ⁵は一緒になって−
（ＣＨ₂）_n−基（式中、ｎは２乃至６の整数を表す）を
表し、Ｒ³は、炭素数１乃至４個の直鎖若しくは分岐鎖
のアルキル基、炭素数１乃至２０個の直鎖若しくは分岐
鎖の脂肪族アシル基、無置換若しくはハロゲン原子、ア
ルコキシ基、ニトロ基、シアノ基で置換された芳香族ア
シル基を表す（但し、Ｒ²とＲ³とが同時に水素原子の場
合を除く）〕で表される４−アルキルチオ−２−ヒドロ
キシブテン酸誘導体及びその薬理上許容される塩であ
り、一般式

【００１０】

【化６】 Ｒ¹−Ｓ−（ＣＨ₂）₂−ＣＨ（−ＯＲ³）−ＣＯＡ （ＩＩＩ）

【００１１】〔式中、Ｒ¹は、炭素数１乃至４個の直鎖
若しくは分岐鎖のアルキル基を表し、Ａは、−ＯＲ²基
（式中、Ｒ²は、無置換若しくは水酸基、アミノ基、炭
素数３乃至６個のシクロアルキル基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）
Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ₂）₂ＳＲ¹基、−（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_m
Ｒ¹基（式中、Ｒ¹は前述に同意義を表し、ｍは１乃至４
の整数を表す）、保護基で保護された水酸基又は保護基
で保護されたアミノ基で置換された炭素数１乃至２２個
の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、炭素数３乃至６個
のシクロアルキル基、炭素数３乃至１９個の直鎖若しく
は分岐鎖のアルケニル基、無置換若しくはアルキル基、
ハロゲン原子、ニトロ基、アルコキシ基で置換されたア
リール基若しくはヘテロアリール基を炭素数１乃至４個
のアルキル鎖上に有するアラルキル基、無置換若しくは
アルコキシカルボニル基、アルキル基、ハロゲン原子、
アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基で置換されたフェニ
ル基、無置換若しくはアルコキシカルボニル基、アルキ
ル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ
基で置換されたヘテロアリール基、コレステリル基、−
ＮＲ⁴Ｒ⁵基（式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵は、同一又は異なって水素
原子、無置換若しくは置換された炭素数１乃至２２個の
アルキル基、−ＣＨＲ⁶（−ＣＯＯＲ⁷）基（式中、Ｒ⁶
は、水素原子、或いは、水酸基、アミノ基、ヒドロキシ
カルボニル基、アリール基、ヘテロアリール基、カルバ
モイル基、グアニジル基で置換されていても良い炭素数
１乃至２２個の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基を表
し、Ｒ⁷は、水素原子及び炭素数１乃至２２個の直鎖若
しくは分岐鎖のアルキル基を表す）、無置換若しくは置
換されたアリール基若しくはヘテロアリール基を表す）
及びＲ⁴とＲ⁵は一緒になって−（ＣＨ₂）_n−基（式中、
ｎは２乃至６の整数を表す）を表し、Ｒ³は、炭素数１
乃至４個の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、炭素数１
乃至２０個の直鎖若しくは分岐鎖の脂肪族アシル基、無
置換若しくはハロゲン原子、アルコキシ基、ニトロ基、
シアノ基で置換された芳香族アシル基を表す（但し、Ｒ
²とＲ³とが同時に水素原子の場合を除く）〕で表される
４−アルキルチオ−２−ヒドロキシブタン酸誘導体及び
その薬理上許容される塩である。

【００１２】Ｒ¹は、炭素数１乃至４個の直鎖若しくは
分岐鎖のアルキル基であり、例えばメチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、１−メチルエチル基、ｎ−ブチル
基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、
１，１−ジメチルエチル基等があげられ、好適にはメチ
ル基、エチル基等をあげることができる。

【００１３】Ｒ²は、炭素数１乃至２２個の直鎖若しく
は分岐鎖のアルキル基であり、例えばメチル、エチル、
ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メ
チルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチル
エチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、２，２−ジ
メチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキ
シル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−
メチルペンチル、４−メチルペンチル、ｎ−ヘプチル、
１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、５−メチル
ヘキシル、３−エチルペンチル、ｎ−オクチル、２−メ
チルヘプチル５−メチルヘプチル、２−エチルヘキシ
ル、２−エチル−３−メチルペンチル、３−エチル−２
−メチルペンチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、２−メチ
ルノニル、８−メチルノニル、５−エチルオクチル、３
−エチル−２−メチルヘプチル、３，３−ジエチルヘキ
シル、ｎ−ウンデシル、２−メチルデシル、９−メチル
デシル、４−エチルノニル、３，５−ジメチルノニル、
３−プロピルオクチル、５−エチル−４−メチルオクチ
ル、ｎ−ドデシル、１−メチルウンデシル、１０−メチ
ルウンデシル、３−エチルデシル、５−プロピルノニ
ル、３，５−ジエチルオクチル、ｎ−トリデシル、１１
−メチルドデシル、７−エチルウンデシル、４−プロピ
ルデシル、５−エチル−３−メチルデシル、３−ペンチ
ルオクチル、ｎ−テトラデシル、１２−メチルトリデシ
ル、８−エチルドデシル、６−プロピルウンデシル、４
−ブチルデシル、２−ペンチルノニル、ｎ−ペンタデシ
ル、１３−メチルテトラデシル、１０−エチルトリデシ
ル、７−プロピルドデシル、５−エチル−３−メチルド
デシル、４−ペンチルデシル、ｎ−ヘキサデシル、１４
−メチルペンタデシル、６−エチルテトラデシル、４−
プロピルトリデシル、２−ブチルデシル、ｎ−ヘプタデ
シル、１５−メチルヘキサデシル、７−エチルペンタデ
シル、３−プロピルテトラデシル、５−ペンチルドデシ
ル、ｎ−オクタデシル、１６−メチルヘプタデシル、５
−プロピルペンタデシル、ｎ−ノナデシル、１７−メチ
ルオクタデシル、４−エチルヘプタデシル等をあげるこ
とができる。

【００１４】上記アルキル基は、直鎖若しくは分岐鎖上
に、水酸基、アミノ基、炭素数３乃至６個のシクロアル
キル基、アリール基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−
（ＣＨ₂）₂ＳＲ¹基、−（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_mＲ¹（式中、
Ｒ¹は前述のものと同意義を表し、ｍは１乃至４の整数
を表す）、保護基で保護された水酸基又は保護基で保護
されたアミノ基等の置換基を１個以上有していてもよ
い。

【００１５】置換基の保護基は、保護基として通常用い
られるものであり、例えば水酸基の保護基としては、ベ
ンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル基等、トリクロロエトキシカルボニル基、或いは水
酸基が２個以上の際に用いられるメチリデン、エチリデ
ン、イソプロピリデン、ベンジリデン等のアルキリデン
基で保護されたもの、例えば２，３−イソプロピリデン
ジヒドロプロピル基等をあげることができる。これらの
保護基は常法に従って導入することができ、また必要に
応じて除去することができる。

【００１６】シクロアルキル基としては、炭素数３乃至
６個のシクロアルキル基があげられ、例えばシクロプロ
ピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘ
キシル基等をあげることができる。

【００１７】アルケニル基としては、炭素数３乃至１９
個の直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基があげられ、例
えばアリル基、ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル
基、１−メチル−２−プロペニル基、ヘキセニル基、デ
セニル基、ウンデセニル基、トリデセニル基、ペンタデ
セニル基、ヘプタデセニル基、ヘプタデカジエニル基、
ペンタデカトリエニル基、ノナデセニル基、ノナデカジ
エニル基、ノナデカテトラエニル基、２−フェニルビニ
ル基及び３−フェニル−２−プロペニル等をあげること
ができる。

【００１８】アラルキル基としては、無置換若しくは１
乃至３個のアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アル
コキシ基で置換されたアリール基が炭素数１乃至４個の
アルキル鎖上に存在するアラルキル基であり、例えばア
リールがフェニル基のアラルキルとして、ベンジル、１
−フェニルエチル、メチルベンジル、ジメチルベンジ
ル、フルオロベンジル、クロロベンジル、ジクロロベン
ジル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、トリメ
トキシベンジル、ニトロベンジル、ジニトロベンジル、
フェネチル、またアリールがヘテロアリール基のものと
しては、例えばヘテロアリール基がチエニル、フリル、
ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリ
ル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピ
リダゾニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾ
リニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペリジル、
ピペラジニル、ピリジル、モルホリニル等である化合物
をあげることができる。

【００１９】フェニル基としては、例えばフェニル、メ
トキシカルボニルフェニル、エトキシカルボニルフェニ
ル、プロポキシカルボニルフェニル、ブトキシカルボニ
ルフェニル、トリル、キシリル、メシチル、エチルフェ
ニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェ
ニル、ヨードフェニル、ジフルオロフェニル、ジクロロ
フエニル、メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、ト
リメトキシフェニル、エトキシフェニル、ジエトキシフ
ェニル、トリエトキシフェニル、ニトロフェニル、ジニ
トロフェニル、シアノフェニル等をあげることができ、
好適にはフェニル、メトキシカルボニルフェニル、エト
キシカルボニルフェニル等をあげることができる。

【００２０】ヘテロアリール基としては、無置換若しく
は１乃至３個のアルコキシカルボニル基、アルキル基、
ハロゲン原子、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基で置
換されたものをあげることができる。アルコキシカルボ
ニル基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ア
ルキル基としては炭素数１乃至４個のメチル、エチル、
ｎ−プロピル、ｎ−ブチル等、ハロゲン原子としてはフ
ッ素、クロル、ブロモ、ヨード、アルコキシ基としては
メトキシ、エトキシ、プロポキシ基等をあげることがで
きる。好適なヘテロアリール基としては、チエニル基、
メチルチエニル、フリル基、ニトロフリル基、ピロリル
基、メチルピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル
基、ピリジル基、メチルピリジル基、ピラジニル基等を
あげることができ、より好適にはチエニル基、フリル
基、ピロリル基、ピリジル基等をあげることができる。

【００２１】−ＮＲ⁴Ｒ⁵基のＲ⁴、Ｒ⁵は、無置換若しく
は置換された炭素数１乃至２２個の直鎖若しくは分岐鎖
のアルキル基、−ＣＨＲ⁶（−ＣＯＯＲ⁷）基（式中、Ｒ
⁶は、水素原子、炭素数１乃至２２個のアルキル基を表
し、Ｒ⁷は、水素原子及び炭素数１乃至２２個の直鎖若
しくは分岐鎖のアルキル基を表す。

【００２２】Ｒ⁴、Ｒ⁵の無置換若しくは置換された炭素
数１乃至２２個の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基は、
前述のものと同意義であり、好適な例としてはニコチノ
イルアミノメチル基等をあげることができる。Ｒ⁶のア
ルキル基は、好適には、炭素数１乃至７個のアルキル基
であり、例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチル
エチル、２−メチルプロピル、２−メチルブチル等をあ
げることができる。

【００２３】Ｒ⁷のアルキル基は、好適には炭素数１乃
至７個のアルキル基であり、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、１−メチルエチル、２−メチルプロピル、２−
メチルブチル等をあげることができ、より好適にはメチ
ル、エチルがあげられる。

【００２４】上記−ＣＨＲ⁶（−ＣＯＯＲ⁷）基の好適な
例としては１−ヒドロキシカルボニルメチル、１−ヒド
ロキシカルボニルエチル、１−ヒドロキシカルボニルプ
ロピル、１−ヒドロキシカルボニル−２−メチルプロピ
ル、１−ヒドロキシカルボニル−１−メチルエチル、１
−ヒドロキシカルボニル−２−メチルプロピル、１−ヒ
ドロキシカルボニル−２−メチルブチル、１−ヒドロキ
シカルボニル−２−メチルブチル等をあげることができ
る。

【００２５】Ｒ⁴又はＲ⁵のアリール基は好適にはフェニ
ル、メトキシカルボニルフェニル、エトキシカルボニル
フェニル、プロポキシカルボニルフェニル、ブトキシカ
ルボニルフェニル、トリル、キシリル、メシチル、エチ
ルフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロ
モフェニル、ヨードフェニル、ジフルオロフェニル、ジ
クロロフエニル、メトキシフェニル、ジメトキシフェニ
ル、トリメトキシフェニル、エトキシフェニル、ジエト
キシフェニル、トリエトキシフェニル、ニトロフェニ
ル、ジニトロフェニル、シアノフェニル等をあげること
ができる。

【００２６】Ｒ⁴又はＲ⁵のヘテロアリール基としては、
無置換若しくは１乃至３個のアルコキシカルボニル基、
アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、ニトロ基、
シアノ基で置換された、チエニル基、メチルチエニル、
フリル基、ニトロフリル基、ピロリル基、メチルピロリ
ル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、メ
チルピリジル基、ピラジニル基等をあげることができ
る。この場合においてアルコキシカルボニル基として
は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、ブトキシカルボニル、アルキル基とし
ては炭素数１乃至４個のメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、ｎ−ブチル等、ハロゲン原子としてはフッ素、クロ
ル、ブロモ、ヨード、アルコキシ基としてはメトキシ、
エトキシ、プロポキシ基等をあげることができる。

【００２７】−ＮＲ⁴Ｒ⁵基のＲ⁴、Ｒ⁵が一緒になって−
（ＣＨ₂）_n−基（式中、ｎは３乃至６の整数を表す。）
を表す−ＮＲ⁴Ｒ⁵基としては、例えば１−ジメチレンイ
ミノ基、１−トリメチレンイミノ基、１−ピロジニル
基、１−ピペリジノ基、１−ヘキサメチレンイミノ基等
をあげることができる。

【００２８】一般式（ＩＩ）で表される化合物におい
て、Ｒ¹基は、前述したものと同意義を示し、Ａは、−
ＯＲ²基（式中、Ｒ²は、水素原子及び前述したものと同
意義を表す）、−ＮＲ⁴Ｒ⁵基（式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵は、前述
のものと同意義を表す）を表す。上記一般式中のＲ³と
しては、炭素数１乃至４個の直鎖若しくは分岐鎖のアル
キル基（前述のものと同意義を表す）、炭素数１乃至２
０個の直鎖若しくは分岐鎖の脂肪族アシル基、無置換若
しくは１乃至３個のフッ素、クロル、ブロモ、沃素等の
ハロゲン原子、メトキシ、エトキシ、プロポキシ基等の
アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基で置換された芳香属
アシル基又はヘテロアリール基を表す。

【００２９】上記脂肪族アシル基としては、好適なもの
としてはホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブ
チリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル
基、ピバロイル基、ラウロイル基、ミリストイル基、パ
ルミトイル基、ステアロイル基又は炭素数３乃至６個の
環式カルボニル基、例えばシクロヘキシルカルボニル基
等をあげることができる。

【００３０】上記芳香族アシル基としては、例えば芳香
環上に１乃至３個のアルコキシカルボニル基（好適には
炭素数１乃至４個のエトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル基等）、アルキル基、ハロゲン基、アルコキシ
基、ニトロ基、シアノ基等の置換基を有していてもよ
く、好適な置換基を有していてもよい芳香族アシルとし
ては、ベンゾイル基、メトキシカルボニルベンゾイル
基、エトキシカルボニルベンゾイル基、メチルベンゾイ
ル基、フルオロベンゾイル基、クロロベンゾイル基、ブ
ロモベンゾイル基、ヨードベンゾイル基、ジフルオロベ
ンゾイル基、ジクロロベンゾイル基、メトキシベンゾイ
ル基、ジメトキシベンゾイル基、トリメトキシベンゾイ
ル基、エトキシベンゾイル基、ジエトキシベンゾイル
基、トリエトキシベンゾイル基、ニトロベンゾイル基、
シアノベンゾイル基等の炭素環式カルボニル基を又は芳
香環上の適宜な位置に上記置換基を有していてもよいフ
ロイル基、テノイル基、ニコチノイル基、イソニコチノ
イル基等の複素環式カルボニル基をあげることができ
る。

【００３１】上記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物に
おいて、Ｒ¹基は、前述のものと同意義であり、Ｒ²基
は、水素原子及び前述のものと同意義であり、Ｒ⁴基、
Ｒ⁵基及びＲ³は、前述のものと同意義である。

【００３２】本発明の化合物として一般式（Ｉ）、一般
式（ＩＩ）及び一般式（ＩＩＩ）で表される化合物等を
以下の表に例示するが、本発明は、これらの化合物に限
定されるものではない。なお、表中のＭｅはメチル、Ｅ
ｔはエチル、Ｐｒはプロピル、ｉＰｒはイソプロピル、
一般式ＣnＨ₂n-1はシクロアルキル基を表し、−（ＣＣ
Ｈ₂）_p−はＲ⁴及びＲ⁵が一緒になって環を形成し、Ｃ₆
Ｈ₅はフェニル、Ａｃはアセチル、ｔ−Ｂｕはｔ−ブチ
ル、Ｔｒｏｃはトリクロロエトキシカルボニル、Ｂｏｃ
はｔ−ブトキシカルボニル、Ｚはベンジルオキシカルボ
ニル、ＩＰはイソプロピリデンのそれぞれの基を表す。

【００３３】

【表１】

【００３４】

【表２】

【００３５】

【表３】

【００３６】

【表４】

【００３７】

【表５】

【００３８】

【表６】

【００３９】以下に一般式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で表
される代表的化合物を示す。

【００４０】

【表７】

【００４１】

【表８】

【００４２】

【表９】

【００４３】

【表１０】

【００４４】

【表１１】

【００４５】

【表１２】

【００４６】

【表１３】

【００４７】

【表１４】

【００４８】本発明の好適な化合物としては、式（Ｉ）
で表される、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１
０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１
８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２
６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３
４、３５、３６、３９、４０、４６、５１、５２、５
３、５５、５６、５９、６０、６１、６２、６３、６
４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７
２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８
０、８４、８５、９２、９３、９４、９５、９６、

【００４９】１０８、１０９、１１０、１１７、１１
８、１１９、１２５、１２６、１３０、１３１、１３
２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３
８、１３９、１４０、１４１、１４７、１４８、１５
２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５
８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６
４、１６６、１６７、１６８、１６９、１７２、１７
３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７
９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８
５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９
４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、

【００５０】２００、２０１、２０２、２０３、２０
４、２０５、２０６、２０７、２１１、２１２、２１
３、２１６、２１８、２１９、２２０、２２１、２２
２、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２
９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３
５、２３６、

【００５１】式（ＩＩ）の化合物としては２３９、２４
０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４
６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５
２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５
８、２５９、２６０、２６１、２６２、２７０、２７
１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７
７、２７８、２７９、２８８、２８９、２９０、２９
１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９
７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０
３、３０４、３０５、３１１、３１２、３１３、３１
４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２
０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２
７、３２８、３２９、３３２、３３３、３３４、３３
５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４
１、３４２、３４３、３４４、３４９、３５０、３５
１、３５２、３５３、３５４、３５６、３５７、３５
８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６
４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７
０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７
６、

【００５２】式（ＩＩＩ）の化合物としては３７７、３
７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８
４、３８５、３８６、３８７、３９７、３９９、４０
０、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４０
６、４０７、４０８、４１３、４１４、４１５、４１
６、４１７、４１８、４１９、４２０、４２１、４３
０、４３１、４３２、４３３、４３４、４４８、４４
９、４５０、４５１、４５２、４５３、４５４、４５
５、４５６、４５７、４５８、４５９、４６０、４６
１、４６２、４６６、４６７、４６８、４６９、４７
０、４７１、４７３、４７４、４７５、４７６、４７
７、４７８、４７９、４８０、４８１、４８２、４８
３、４８４、４８５、４８６、４８７、４８８、４８
９、４９０、４９１、４９２、４９９、５００、５０
１、５０２、５０３、５０５、５０６、５０７、５０
８、５０９、５１０、５１２、５１３、５１４、５１
５、５１６、５１７、５１８、５１９、５２０、５２
１、５２２、５２３、５２４、５２５〜５３８等をあげ
ることができる。

【００５３】本発明に係わる特に好適な一般式（Ｉ）で
表される化合物は以下に示す通りである。４−メチルチ
オ−２−オキソブタン酸メチル、４−メチルチオ−２−
オキソブタン酸エチル、

【００５４】４−メチルチオ−２−オキソブタン酸ヘキ
シル、４−メチルチオ−２−オキソブタン酸デシル、４
−メチルチオ−２−オキソブタン酸ヘキサデシル、４−
メチルチオ−２−オキソブタン酸（１−メチル）ペンチ
ル、４−メチルチオ−２−オキソブタン酸（１，１−ジ
メチル）エチル、４−メチルチオ−２−オキソブタン酸
コレステリル、４−メチルチオ−２−オキソブタン酸
（６−ヒドロキシ）ヘキシル、４−メチルチオ−２−オ
キソブタン酸（２’−Ｏ，３’−Ｏ−イソプロピリデン
ジヒドロ）プロピル、４−メチルチオ−２−オキソブタ
ン酸（２，３−ジヒドロキシ）プロピル、４−メチルチ
オ−２−オキソブタン酸シクロヘキシルメチル、４−メ
チルチオ−２−オキソブタン酸（１−フェニル）ペンチ
ル、４−メチルチオ−２−オキソブタン酸（４−クロロ
フェニル）メチル、４−メチルチオ−２−オキソブタン
酸シクロヘキシル、４−メチルチオ−２−オキソブタン
酸（２−ピリジル）メチル、４−メチルチオ−２−オキ
ソブタン酸（３−ピリジル）メチル、４−メチルチオ−
２−オキソブタン酸（４−ピリジル）メチル、４−メチ
ルチオ−２−オキソブタン酸（２−ピリジル）エチル、
１，６−ビス−（４−メチルチオ−２−オキソブタン
酸）ヘキシル、４−メチルチオ−２−オキソブタン酸メ
トキシエトキシエチル、４−メチルチオ−２−オキソブ
タン酸３−メチル−２−ブテニル、４−メチルチオ−２
−オキソブタン酸（４−エトキシカルボニル）フェニ
ル、４−メチルチオ−２−オキソブタン酸（３−ニコチ
ノイルアミノ）メチル、

【００５５】４−メチルチオ−２−オキソブタン酸（Ｎ
−ヘキシル）アミド、４−メチルチオ−２−オキソブタ
ン酸（Ｎ−メチル）アミド、４−メチルチオ−２−オキ
ソブタン酸（Ｎ−４−ピリジル）アミド、４−メチルチ
オ−２−オキソブタン酸（Ｎ，Ｎ−ペンタメチレン）ア
ミド、４−メチルチオ−２−オキソブタン酸〔Ｎ−（１
−ヒドロキシカルボニル）エチル〕アミド、４−メチル
チオ−２−オキソブタン酸〔Ｎ−（１−メトキシカルボ
ニル）エチル〕アミド、４−メチルチオ−２−オキソブ
タン酸〔Ｎ−（１−ヒドロキシカルボニル−３−メチ
ル）ブチル〕アミド（Ｌ−体由来）、４−メチルチオ−
２−オキソブタン酸〔Ｎ−（１−ヒドロキシカルボニル
−３−メチル）ブチル〕アミド（Ｄ−体由来）、４−メ
チルチオ−２−オキソブタン酸〔Ｎ−（１−エトキシカ
ルボニル−３−メチル）ブチル〕アミド（Ｌ−体由
来）、

【００５６】本発明に係わる特に好適な一般式（ＩＩ）
で表される化合物は以下に示す通りである。２−アセチ
ルオキシ−４−メチルチオ−２−ブテン酸、４−メチル
チオ−２−パルミトイルオキシ−２−ブテン酸、２−カ
プロイルオキシ−４−メチルチオ−２−ブテン酸エチ
ル、２−デカノイルオキシ−４−メチルチオ−２−ブテ
ン酸エチル、

【００５７】本発明に係わる特に好適な一般式（ＩＩ
Ｉ）で表される化合物は以下に示す通りである。２−ヒ
ドロキシ−４−メチルチオブタン酸メチル、２−ヒドロ
キシ−４−メチルチオブタン酸エチル、２−ヒドロキシ
−４−メチルチオブタン酸ヘキシル、２−ヒドロキシ−
４−メチルチオブタン酸デシル、２−ヒドロキシ−４−
メチルチオブタン酸（４−メトキシフェニル）メチル、
２−ヒドロキシ−４−メチルチオブタン酸（３−ヒドロ
キシ）プロピル、２−ヒドロキシ−４−メチルチオブタ
ン酸（３−アミノ）プロピル、

【００５８】２−メトキシ−４−メチルチオブタン酸、
２−アセチルオキシ−４−メチルチオブタン酸、２−ヘ
キサノイルオキシ−４−メチルチオブタン酸、２−デカ
ノイルオキシ−４−メチルチオブタン酸、２−ベヘノイ
ルオキシ−４−メチルチオブタン酸２−ベンゾイルオキ
シ−４−メチルチオブタン酸、

【００５９】２−ヒドロキシ−４−メチルチオブタン酸
〔Ｎ−（１−ヒドロキシカルボニル−２−フェニル）エ
チル〕アミド、２−ヒドロキシ−４−メチルチオブタン
酸［Ｎ−［２−［［２−メトキシカルボニル−２−
［｛〔（４−メチルチオ−２−ヒドロキシ）ブタノイ
ル〕アミノ｝エチル］］ジチオ］］エチル］］アミド、
２−ヒドロキシ−４−メチルチオブタン酸〔Ｎ−（１−
ヒドロキシカルボニル−２−インドリル）エチル〕アミ
ド、２−ヒドロキシ−４−メチルチオブタン酸〔Ｎ−
（１−ヒドロキシカルボニル５−アミノ）ペンチル〕ア
ミド、２−ヒドロキシ−４−メチルチオブタン酸〔Ｎ−
（１−ヒドロキシカルボニル−２−ヒドロキシ）エチ
ル〕アミド、２−ヒドロキシ−４−メチルチオブタン酸
〔Ｎ−（１−ヒドロキシカルボニル−３−メチル）ブチ
ル〕アミド、２−ヒドロキシ−４−メチルチオブタン酸
〔Ｎ−（１−ヒドロキシカルボニル−４−グアニジニ
ル）ブチル〕アミド、２−ヒドロキシ−４−メチルチオ
ブタン酸｛Ｎ−〔（１−ヒドロキシカルボニル−２−
（４−イミダゾリル）〕エチル｝アミド、２−ヒドロキ
シ−４−メチルチオブタン酸〔Ｎ，Ｎ−（１−ヒドロキ
シカルボニル）テトラメチレン〕アミド、２−ヒドロキ
シ−４−メチルチオブタン酸｛Ｎ−〔（１−ヒドロキシ
カルボニル）エチル〕｝アミド、２−ヒドロキシ−４−
メチルチオブタン酸〔Ｎ−（１−ヒドロキシカルボニ
ル）メチル〕アミド、２−ヒドロキシ−４−メチルチオ
ブタン酸〔Ｎ−（１，３−ジヒドロキシカルボニル）プ
ロピル〕アミド、２−ヒドロキシ−４−メチルチオブタ
ン酸〔Ｎ−（１−ヒドロキシカルボニル−２−メチル）
プロピル〕アミド、２−ヒドロキシ−４−メチルチオブ
タン酸〔Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルボ
ニル）プロピル〕アミド、２−ヒドロキシ−４−メチル
チオブタン酸〔Ｎ−（１−ヒドロキシカルボニル−３−
カルバモイル）プロピル〕アミド。

【００６０】本発明の一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩ
Ｉ）で表される化合物の製造法について以下に述べる。
一般式（Ｉ）で表される化合物は、一般式

【００６１】

【化７】 Ｒ¹−Ｓ−（ＣＨ₂）₂−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＯＯＨ （ＩＶ）

【００６２】（式中、Ｒ¹は上記に同じ）で表される化
合物を常法に従ってエステル化することにより得ること
ができる。例えば４−メチルチオ−２−オキソブタン酸
（以下、ＭＴＢＡ）と 一般式、Ｒ²−ＯＨ （Ｖ） （式中、Ｒ²は上記に同じ）で表される化合物を酸の存
在下、又は縮合剤の存在下反応させることにより製造す
ることができる。

【００６３】また、一般式（Ｉ）の化合物は、一般式 Ｒ²−Ｘ （ＶＩ） （式中、Ｒ²は上記に同じ、Ｘは脱離基を表す）で表さ
れるハロゲン化合物、例えば炭素数１乃至２０のハロゲ
ン化アルキルあるいはハロゲン化ベンジル、ピリジルメ
チルクロライド等のハロゲン化アラルキルを塩基の存在
下反応させることにより製造することができる。本発明
の反応は下記式で示すことができる。

【００６４】

【化８】

【００６５】（式中、Ｘは脱離基を表し、Ｒ²は、上記
に同じ。）上記一般式（Ｉ）で表される化合物は、一般
式（ＩＶ）で表されるカルボン酸を予め酸ハロゲン化
物、酸無水物、混合無水物（ジエチルクロロホスフェー
ト又は２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニ
ルクロライドを反応させて調製した）、活性化エステ
ル、（例えばＮ−ヒドロキシサクシンイミドエステル、
Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、４−ニトロフェ
ニルエステル等）、あるいはアシルアジド又は混合炭酸
無水物とし、一般式（Ｖ）の化合物と反応させることに
より製造することもできる。

【００６６】反応に用いる溶媒としては、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、四
塩化炭素、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサ
ン、アセトニトリル、ヘキサン、酢酸エチル、メタノー
ル、エタノール等のアルコール類等又は上記溶媒の混合
物をあげることができる。

【００６７】上記製法１又は製法３の反応においては、
所望によりトリエチルアミン、ピリジン、ピロリン、ジ
メチルアミノピリジン、ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ニリン等の有機塩基或いはアルカリ金属水酸化物、アル
カリ金属炭酸塩等の無機塩基の様な酸受容体の存在下で
行うことができる。反応温度は比較的広い範囲で変化さ
せることができ、一般的には０℃と１２０℃の間の温度
で行うことができる。一般式（Ｖ）で表される化合物の
使用量は、一般式（ＩＶ）の化合物の１モル当たり少な
くとも１モル量が好適である。

【００６８】本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物
は、アミノ基が保護されたアミノ酸のエステルから選択
的にアミノ基の保護基を除去し、次いで酸化的脱アミノ
化剤を反応させることにより製造することもできる。す
なわち、式

【００６９】

【化９】 Ｒ¹−Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ₂ＣＨ（−ＮＨＢ）−ＣＯＡ

【００７０】（式中、Ｂは保護基を表し、Ｒ¹、Ａは前
述のものと同意義を示す）で表される化合物のアミノ基
の保護基を選択的に除去することにより得られる式

【００７１】

【化１０】 Ｒ¹−Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ₂ＣＨ（−ＮＨ₂）−ＣＯＡ

【００７２】（式中、Ｒ¹、Ａは前述のものと同意義を
示す）で表される化合物を酸化的脱アミノ化剤の存在下
反応させることにより、一般式（Ｉ）で表される化合物
を製造することができる。例えば、４−メチルチオ−２
−オキソブタン酸ヘキシルは、メチオニンを出発原料と
して以下に述べる方法で製造することができる。先ず、
メチオニンのアミノ基を適宜な保護基で保護し、例え
ば、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチオ
ニン（Ｂｏｃ−メチオニン）とした後、例えば、１−ヨ
ードヘキサン等のハロゲン化物とＤＭＦ等の溶媒中、炭
酸水素ナトリウム等の塩基の存在下、適宜な温度で１〜
２４時間反応させ、得られたＢｏｃ−メチオニンヘキシ
ルエステルを、酸、例えば９０％ぎ酸の水溶液中、室温
下で１〜１５時間反応させることにより保護基を除去
し、得られたメチオニンヘキシルエステルを、ＤＭＦ等
の溶媒中、酸化的脱アミノ化剤、例えば４−ピリジンカ
ルボキシアルデヒド メソ−ｐ−トルエンスルフォネー
ト、４−ピリジンカルボキシアルデヒド ベンゼンスル
フォネート又は４−ピリジンカルボキシアルデヒド ヨ
ード等を加え、攪拌後、塩基、例えばトリエチルアミン
等を加え、次いでシュウ酸水溶液を加えさらに攪拌する
ことにより、４−メチルチオ−２−オキソブタン酸ヘキ
シルを得ることができる。

【００７３】アミノ基の保護に用いられる保護基は、ペ
プチドの合成に通常用いられるものであり、例えばベン
ジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカル
ボニル基等であり、好適にはｔｅｒｔ−ブチルオキシカ
ルボニル基である。縮合剤は、ペプチドの合成に通常用
いられるものである。上記反応は以下の反応式で示すこ
とができる。

【００７４】

【化１１】

【００７５】（式中、Ｂは上記アミノ基の保護基を表
し、Ｒ¹、Ｒ²及びＸは上記に同じ）

【００７６】本発明は、また、一般式（ＩＶ）で表され
る化合物、例えば、４−メチルチオ−２−オキソブタン
酸を効率よくかつ収率良く製造する方法を提供するもの
である。例えば、４−メチルチオ−２−オキソブタン酸
エチルを酸又は塩基の存在下、例えば水酸化ナトリウム
溶液中において加水分解することにより、４−メチルチ
オ−２−オキソブタン酸を得ることができる。

【００７７】上記一般式（Ｉ）で表される化合物の構造
中にある水酸基等の保護基等は常法により容易に除去す
ることができるものが好ましく、例えば、アルキル基、
ベンジル基、メトキシベンゾイル基、トリメチルシリル
基、トリエチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル
基、ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチ
ルフェニルシリル基、テキシルジメチルシリル基、アリ
ル基、メトキシメチル基、（２−メトキシエトキシ）メ
チル基及びテトラヒドロピラニル基等をあげることがで
きる。

【００７８】例えば、一般式（Ｉ）で表される化合物に
おいてＲ²基が水酸基を有する化合物、例えば、４−メ
チルチオ−２−オキソブタン酸（２，３−ジヒドロキシ
プロピル）は、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）メチ
オニンと２，３−Ｏ−イソプロピリデングリセロールを
ピリジン等の溶媒に溶解し、縮合剤例えば、２，４，６
−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロライドの存
在下反応させ、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）メチ
オニン（２，３−Ｏ−イソプロピリデンジヒドロプロピ
ル）とした後、常法に従って、例えばメタノール−ぎ酸
溶液中、還元剤、例えばパラジウム−炭素の存在下、ア
ミノ基の保護基を除去し、次に前記と同様の方法で酸化
的脱アミノ化し、４−メチルチオ−２−オキソブタン酸
（２，３−Ｏ−イソプロピリデンジヒドロプロピル）と
し、次にトリフルオロ酢酸等の酸の存在下、室温で反応
させ、次いで常法により後処理することにより得ること
ができる。

【００７９】本発明の一般式（Ｉ）で、Ａが−ＮＲ⁴Ｒ⁵
基で表されるアミド誘導体化合物は以下に述べる方法で
製造することができる。先ず、一般式

【００８０】

【化１２】 Ｒ¹−Ｓ−（ＣＨ₂）₂−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＯＯＨ （ＩＶ） （式中、Ｒ¹は上記に同じ）

【００８１】で表される化合物と一般式 ＮＨＲ⁴Ｒ⁵ （ＶＩＩ） （式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵は上記に同じ）で表されるアミン誘導
体とを常法に従って反応させることにより得ることがで
きる。より詳細には、一般式（ＩＶ）で表されるカルボ
ン酸誘導体を、前記と同様の方法により酸ハロゲン化
物、酸無水物、混合酸無水物、活性化エステル又はアシ
ルアジド誘導体等とし、一般式（ＶＩＩ）の化合物と反
応させることにより製造することができる。

【００８２】活性化剤としては、ジエチルクロロホスフ
ェート又は２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスル
ホニルクロライド等をあげることができる。活性化エス
テルの例としては、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドエス
テル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、４−ニト
ロフェニルエステル等をあげることができる。

【００８３】一般式（ＶＩＩ）で表される化合物として
は、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミ
ン、ブチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、
ジプロピルアミン或いはジメチレンイミン、トリメチレ
ンイミン、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンイ
ミン等をあげることができる。反応に用いる溶媒は前述
のものを用いることができる。

【００８４】この反応は、必要に応じてトリエチルアミ
ン、ピリジン、ピロリン、４−ジメチルアミノピリジ
ン、ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の有機塩基
或いはアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩等の
無機塩基の様な酸受容体の存在下で行うことができる。

【００８５】反応温度は比較的広い範囲で変化させるこ
とができ、一般的には０℃と１２０℃の間である。

【００８６】一般式（ＶＩＩ）の化合物の使用量は、式
（ＩＶ）の化合物の１モル当たり少なくとも１モル量で
ある。

【００８７】上記アミド誘導体化合物は、下記別法にて
製造することもできる。即ち、アミノ基が保護されたア
ミノ酸と上記一般（ＶＩＩ）で表される化合物とを反応
させ、次にアミノ基の保護基を選択的に除去し、次に前
記酸化的脱アミノ化剤の存在下反応させることにより製
造することもできる。即ち、一般式、

【００８８】

【化１３】 Ｒ¹−Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ₂ＣＨ（−ＮＨＢ）−ＣＯＯＨ

【００８９】（式中、Ｂは保護基を表し、Ｒ¹は前述し
たものと同意義を表す）で表される化合物に一般式、 ＮＨＲ⁴Ｒ⁵ （ＶＩＩ） （式中、Ｒ⁴及びＲ⁵は前述したものと同意義を表す）で
表される化合物を反応させ、得られた一般式、

【００９０】

【化１４】 Ｒ¹−Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ₂ＣＨ（−ＮＨＢ）−ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵

【００９１】（式中、Ｂ、Ｒ¹、Ｒ⁴及びＲ⁵は上記に同
じ）の化合物のアミノ基の保護基を選択的に除去し、次
に酸化的脱アミノ化反応させることにより製造すること
ができる。

【００９２】より具体的には、例えば、４−メチルチオ
−２−オキソブタン酸〔Ｎ−（１−メトキシカルボニル
エチル）〕アミドは、メチオニンを出発原料として製造
することができる。先ず、メチオニンのアミノ基を適宜
な保護基で保護し、例えばＢｏｃ−メチオニンとした
後、例えば、Ｌ−アラニンメチルエステルとＤＭＦ等の
溶媒中、シアノりん酸ジエチル（ＤＥＰＣ）等の縮合剤
を用いて、トリエチルアミン等の塩基の存在下、適宜な
温度、好ましくは室温で１〜８時間反応させる。常法に
より後処理して得られたＢｏｃ−メチオニン〔Ｎ−（１
−メトキシカルボニルエチル）〕アミドを、常法によ
り、例えば９０％ぎ酸水溶液中、室温下で１〜１５時間
反応させ、保護基を除去する。

【００９３】次に得られたメチオニン〔Ｎ−（１−メト
キシカルボニルエチル）〕アミドを、例えばＤＭＦ等の
溶媒中、４−ピリジンカルボキシアルデヒド メソ−ｐ
−トルエンスルフォネートを加え適宜な温度、好ましく
は室温で約１時間攪拌し、トリエチルアミンを加え、次
いでシュウ酸水溶液を加えさらに約１時間攪拌した後常
法により後処理することにより目的の化合物を得ること
ができる。

【００９４】アミノ基の保護基又は縮合剤は前述したも
のを用いることができる。上記の製造法は以下の反応式
で示すことができる。

【００９５】

【化１５】

【００９６】（式中、Ｂはアミノ基の保護基を表し、Ｒ
¹、Ｒ⁴及びＲ⁵は上記に同じ）

【００９７】本発明の一般式（ＩＩ）の化合物は、前述
の一般式（Ｉ）で表される化合物に、カルボン酸の活性
誘導体を反応させることにより製造することができる。
例えば２−カプロイルオキシ−４−メチルチオ−２−ブ
テン酸エチルは、一般式（Ｉ）で表される化合物４−メ
チルチオ−２−オキソブタン酸エチルをピリジン等の溶
媒中に、カプロン酸の活性誘導体、例えば酸無水物を触
媒量の４−ジメチルアミノピリジン等の存在下で反応さ
せることにより製造することができる。

【００９８】本発明の一般式（ＩＩ）の化合物で、Ａ
が、−ＮＲ⁴Ｒ⁵基を表す化合物は、前述の一般式（Ｉ）
で表される化合物の製法に準拠して製造することができ
る。

【００９９】本発明の一般式（ＩＩＩ）で表される化合
物は以下の各方法で製造することができる。例えば、Ｒ
²が水素原子である化合物、例えば２−カプロイルオキ
シ−４−メチルチオブタン酸は、２−ヒドロキシ−４−
メチルチオブタン酸（以下、ＨＭＴＢＡ）と所望のカル
ボン酸誘導体の酸無水物をピリジン等の溶媒中、０℃〜
１００℃、好ましくは０℃〜５０℃の範囲で１〜１０時
間反応させることにより製造することができる。

【０１００】本発明の一般式（ＩＩＩ）で表される化合
物で、例えば、２−アルコキシ−４−メチルチオブタン
酸は、例えばＨＭＴＢＡのメチルエステルとハロゲン化
アルキル、例えば沃化メチルとをテトラヒドロフラン等
の溶媒中、水素化ナトリウムの存在下反応させることに
より製造することができる。

【０１０１】本発明の一般式（ＩＩＩ）の化合物におい
てＡが、−ＮＲ⁴Ｒ⁵基を表す化合物は前述の一般式
（Ｉ）で表される化合物の製法に準拠して製造すること
ができる。

【０１０２】一般式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される
化合物において、Ｒ²が水素原子の化合物は所望の化合
物を、常法により無機又は有機塩基例えば水酸化ナトリ
ウム等の存在下を加水分解することにより得ることも
できる。

【０１０３】一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は、一
般式（ＩＩ）で表される化合物の不飽和結合を常法に従
って還元することにより製造することもできる。本発明
に係わる化合物は、光学的異性体、立体異性体が存在し
当然のことながらこれらも本発明に含まれるものであ
る。

【０１０４】本発明の化合物の薬理学上許容される塩類
は、例えば、４−メチルチオ−２−メチルオキシブタン
酸と無機塩基、例えばナトリウム、カリウム、カルシウ
ム等のアルカリ金属、又はマグネシウム、カルシウム等
のアルカリ土類金属或いは有機塩基、例えばトリエチル
アミン等とを反応させ、常法に従って処理することによ
り得ることができる。

【０１０５】また、本発明の化合物の薬理学上許容され
る塩類は、例えば、４−メチルチオ−２−オキソブタン
酸３−ピリジルメチルと例えば塩酸、硫酸、硝酸等の無
機酸又はシュウ酸、メシル酸、ｐ−トルエンスルホン酸
等の有機酸とを常法に従って反応させ、処理することに
より得ることができる。

【０１０６】本発明により得られるそれぞれの化合物
は、濃縮、ろ過、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、再
結晶又はそれらの組み合わせからなる常法により精製す
ることができる。

【０１０７】

【実施例】

実施例１ ＭＴＢＡ１ｇ、シクロヘキシルメタノール７７２ｍｇ及
び触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を
メチレンクロライド５０ｍｌに溶解し、この溶液に１−
シクロヘキシル−３−（２−モルホリノエチル）カルボ
ジイミド メソ−ｐ−トルエンスルホネート２．８６ｇ
を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応終了後、反応
液を水洗し、有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）後、減圧
下溶媒を留去した。得られた残分をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（５０ｇ）に付し、クロロホルムの溶
出部より４−メチルチオ−２−オキソブタン酸シクロヘ
キシルメチル０．７３ｇ（４４％）を得た。元素分析
Ｃ₁₂Ｈ₂₀Ｏ₃Ｓとして 計算値（％） Ｃ５８．９９， Ｈ ８．２５， Ｓ１
３．１２ 実測値（％） Ｃ５８．８１， Ｈ ８．２６， Ｓ１
２．９５

【０１０８】実施例２ （製法１）Ｂｏｃ−Ｌ−メチオニン１０ｇと１−ヨード
ヘキサン１０ｇをＤＭＦ３０ｍｌに溶解し、これに炭酸
水素ナトリウム４０ｇを加え、４０℃で２４時間攪拌し
た。不溶物をろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。残分に水
を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を食塩水で洗
浄後、乾燥した。得られた残分を９０％ぎ酸水溶液１０
０ｍｌに溶解し、室温下で１５時間攪拌した。反応液の
溶媒を留去し、炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性
とし、次いで酢酸エチルで抽出し、乾燥した。溶媒を留
去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム−メタノール（９９：１）の溶出部よ
り、メチオニンのヘキシルエステル７．０ｇ（７５％）
を無色油状物として得た。上記製法で得られたエステル
化合物を、ＤＭＦ１００ｍｌに溶解させ４−ピリジンカ
ルボキシアルデヒド メソ−ｐ−トルエンスルフォネー
ト１５ｇを加え室温で１時間攪後、トリエチルアミン５
ｇを加えた。１０分後シュウ酸水溶液（２５ｇ／３００
ｍｌ）を加えさらに１時間攪拌した。反応液を酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液をＫＨＳＯ₄水溶液及び飽和食塩水
で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去し、残分をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム溶出部
より、４−メチルチオ−２−オキソブタン酸ヘキシル
１．１ｇを得た。元素分析 Ｃ₁₁Ｈ₂₀Ｏ₃Ｓとして 計算値（％） Ｃ５６．８７， Ｈ ８．６８， Ｓ１
３．８０ 実測値（％） Ｃ５６．８２， Ｈ ８．７０， Ｓ１
３．９６ （製法２）実施例１と同様にして、４−メチルチオ−２
−オキソブタン酸ヘキシルを得た。機器分析の結果は製
法１の化合物と同一であった。

【０１０９】実施例３−１３ 実施例１と同様にして一般式（Ｉ）で表される実施例３
乃至１６の化合物を得た。それぞれの化合物の物理化学
的性質は下記表に示す。

【０１１０】

【表１５】

【０１１１】

【表１６】

【０１１２】

【表１７】

【０１１３】

【表１８】

【０１１４】実施例１７ ＭＴＢＡ１．５ｇ、３−ピリジルカルビノール１．１ｇ
及び触媒量のＤＭＡＰをメチレンクロライド５０ｍｌに
溶解し、この溶液に１−シクロヘキシル−３−（２−モ
ルホリノエチル）カルボジイミド メソ−ｐ−トルエン
スルホネート４．３ｇを加え、室温で１５時間攪拌し
た。反応終了後、反応液を水洗し、有機層を乾燥（硫酸
ナトリウム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残分
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０ｇ）に付
し、クロロホルムの溶出部より４−メチルチオ−２−オ
キソブタン酸（３−ピリジル）メチル１．３７ｇ（５７
％）を得た。 元素分析 Ｃ₁₁Ｈ₁₃ＮＯ₃Ｓとして 計算値（％） Ｃ５５．２０， Ｈ ５．４７， Ｓ１
３．３９ 実測値（％） Ｃ５５．１２， Ｈ ５．６０， Ｓ１
３．４６

【０１１５】実施例１８ ＭＴＢＡ１．５ｇ、２−ピリジルカルビノール１．１ｇ
及び触媒量のＤＭＡＰをメチレンクロライド５０ｍｌに
溶解し、以下実施例１５と同様に処理することにより４
−メチルチオ−２−オキソブタン酸（２−ピリジル）メ
チル１．４ｇ（５８％）を得た。

【０１１６】実施例１９ ＭＴＢＡ１．５ｇ、４−ピリジルカルビノール１．１ｇ
及び触媒量のＤＭＡＰをメチレンクロライド５０ｍｌに
溶解し、以下実施例１５と同様に処理することにより４
−メチルチオ−２−オキソブタン酸（４−ピリジル）メ
チル１．５ｇを油状物として得た。 実施例２０ 実施例１９の４−ピリジルカルビノールのかわりに、２
−ピリジルエタノールを用い、以下実施例１５と同様に
処理することにより、４−メチルチオ−２−オキソブタ
ン酸〔２−（２−ピリジル）エチル〕を得た。それぞれ
の化合物の物理化学的性質は下記表に示す。

【０１１７】

【表１９】

【０１１８】実施例２１ ＭＴＢＡと１，６−ヘキサンジオールとを実施例１と同
様の方法で反応させることにより、１，６−ビス−（４
−メチルチオ−２−オキソブタン酸）ヘキシル（５０
％）を得た。Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃；δｐｐｍ）：
１．２２〜１．９５（８Ｈ，ｍ），２．１４（６Ｈ，
ｓ），２．６９〜２．９３（４Ｈ，ｍ），３．０４〜
３．３０（４Ｈ，ｍ），４．２７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
４Ｈｚ）

【０１１９】実施例２２ ４−メチルチオ−２−オキソブタン酸エチル４ｇ、ｎ−
カプロン酸無水物７．３ｇ及び触媒量のＤＭＡＰをピリ
ジン２０ｍｌに溶解し、室温で５時間攪拌した。反応終
了後、反応液に水１５０ｍｌを加え酢酸エチルで抽出
後、ＫＨＳＯ₄水溶液及び水で洗浄した。有機層を乾燥
後、溶媒を減圧下留去し、残分をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（１５０ｇ）に付しベンゼンの溶出部よ
り２−カプロイルオキシ−４−メチルチオ−２−ブテン
酸エチル３．６ｇ（９６％）を無色油状物として得た。 元素分析 Ｃ₁₃Ｈ₂₂Ｏ₄Ｓとして 計算値（％） Ｃ５６．９１， Ｈ ８．０８， Ｓ１
１．６８ 実測値（％） Ｃ５６．８５， Ｈ ８．２６， Ｓ１
１．７２

【０１２０】実施例２３−２５ 実施例２２と同様にして一般式（ＩＩ）で表される化合
物でＲ¹がメチル基の実施例２３−２５の化合物を得
た。その構造式及び物理化学的性質は下記表に示す通り
である。

【０１２１】

【表２０】

【０１２２】実施例２６ ＨＭＴＢＡ１０ｇと濃硫酸０．５ｍｌをメタノール２５
０ｍｌに溶解し、３時間加熱還流した。溶媒を留去後、
残分に炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出
し、水洗後乾燥した。不溶物をろ別後、減圧下溶媒を留
去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、ベンゼン−酢酸エチル（９：１）の溶出部より
２−ヒドロキシ−４−メチルチオブタン酸メチル９．５
ｇを無色油状物として得た。 元素分析 Ｃ₆Ｈ₁₂Ｏ₃Ｓとして 計算値（％） Ｃ４３．８９， Ｈ ７．３７， Ｓ１
９．５２ 実測値（％） Ｃ４３．８０， Ｈ ７．５０， Ｓ１
９．６３

【０１２３】実施例２７ ＨＭＴＢＡ１０ｇと濃硫酸０．５ｍｌをエタノール２５
０ｍｌに溶解し、４時間加熱還流した。以下実施例２６
と同様に処理することにより２−ヒドロキシ−４−メチ
ルチオブタン酸エチル９．５ｇ（８０％）を無色油状物
として得た。

【０１２４】実施例２８ ＨＭＴＢＡ７ｇと沃化ヘキシル１０ｇをジメチルホルム
アミド１００ｍｌに溶解し、これに炭酸水素ナトリウム
２０ｇを加え、４０℃で１７時間攪拌した。不溶物をろ
別後減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、クロロホルム−ヘキサン
（１：１）の溶出部より２−ヒドロキシ−４−メチルチ
オブタン酸ヘキシル４．４ｇ（４０％）を無色油状物と
して得た。 元素分析 Ｃ₁₁Ｈ₂₂Ｏ₃Ｓとして 計算値（％） Ｃ５６．３８， Ｈ ９．４６， Ｓ１
３．６８ 実測値（％） Ｃ５６．４０， Ｈ ９．５０， Ｓ１
３．７０

【０１２５】実施例２９−３０ 実施例２６又は実施例２８と同様にして一般式（ＩＩ
Ｉ）で表される化合物でＲ¹がメチル基の実施例の化合
物を得た。その結果は下記表に示す。

【０１２６】

【表２１】

【０１２７】実施例３１−３４ ＨＭＴＢＡと相当する酸無水物を反応させ表３３に示す
一般式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ¹はメチル基）で表される
化合物を得た。

【０１２８】

【表２２】

【０１２９】実施例３５ ２−ヒドロキシ−４−メチルチオブタン酸メチル１４．
５ｇをテトラヒドロフラン２００ｍｌに溶解し、この溶
液に０℃で６０％ＮａＨ３．８８ｇを加え３０分間攪拌
した。反応液に沃化メチル１３．８ｇを滴下し２時間、
０℃で攪拌した後さらに室温で１時間攪拌した。塩化ア
ンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し水洗
した。有機層を乾燥後溶媒を留去し油状物１５ｇを得
た。これをメタノール２００ｍｌに溶解し、０℃で１０
％ＮａＯＨ水溶液４０ｍｌを加え３時間攪拌した。反応
液を１０％塩酸水溶液で酸性とし、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水洗し、乾燥後溶媒を留去した残分をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム
−メタノール（９９：１）溶出部より、２−メトキシ−
４−メチルチオブタン酸１０．８ｇ（７４％）を油状物
として得た。 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．９２−２．２２（２
Ｈ，ｍ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．６５（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．４７（３Ｈ，ｓ），４．０
１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｂ
ｒｓ）

【０１３０】実施例３６ Ｎ−ベンジルオキシカルボニルメチオニン３０ｇと２，
３−Ｏ−イソプロピリデングリセロール１５．４ｇをピ
リジン５０ｍｌに溶解し、次いで２，４，６トリイソプ
ロピルベンゼンスルホニルクロライド３８．５ｇを加え
室温で１５時間攪拌した。反応液を減圧下留去後炭酸水
素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有
機層をＫＨＳＯ₄水溶液、ブラインで洗浄後乾燥した。
溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルム−ヘキサン＝３：１）の溶出
部より、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルメチオニン
（２，３−Ｏ−イソプロピリデンジヒドロ）プロピル
４．０ｇ（９５％）を無色油状物として得た。

【０１３１】メタノール１．３ｌに窒素気流下１０％パ
ラジウム炭素４０ｇを加え、これにぎ酸１０８ｇを滴下
した後、上記製法で得られた化合物４０ｇのメタノール
溶液１００ｍｌを室温で滴下し、１５時間攪拌する。セ
ライトを通して不溶物を除去し、炭酸水素ナトリウムで
中和後、溶媒を減圧下留去し、水を加え酢酸エチルで抽
出した。有機層を乾燥後、減圧下濃縮し、残分をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−
メタノール（４９：１）の溶出部より、メチオニン
（２’，３’−Ｏ−イソプロピリデンジヒドロプロピ
ル）１０．５ｇ（３９．６％）を油状物として得た。こ
の化合物をＤＭＦ１００ｍｌに溶解させ、４−ピリジン
カルボキシアルデヒド メソ−ｐ−トルエンスルホネー
ト１４．７ｇを加え、室温で１時間攪拌後、トリエチル
アミン５．１ｇを加えた。１０分後シュウ酸水溶液（２
３．９ｇ／３００ｍｌ）加えさらに１時間攪拌した。反
応液を酢酸エチルで抽出し、有機層をＫＨＳＯ₄水溶
液、飽和食塩水で洗浄後乾燥した。溶媒を留去し て得
られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム−ヘキサン（４：１）の溶出部より
４．３ｇの４−メチルチオ−２−オキソブタン酸
（２’，３’−Ｏ−イソプロピリデンジヒドロ）プロピ
ル２．１ｇ（２０％）を無色油状物として得た。 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．３７（３Ｈ，ｓ），
１．４４（３Ｈ，ｓ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．７
０−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．２７（２
Ｈ，ｍ），３．７５−４．５０（５Ｈ，ｍ）

【０１３２】実施例３７ 上記製法で得られた４−メチルチオ−２−オキソブタン
酸（２，３−Ｏ−イソプロピリデンジヒドロプロピル）
１．３ｇを９０％トリフルオロ酢酸１００ｍｌに溶解
し、室温で３時間攪拌した。溶媒を留去後、残分をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム
−メタノール＝１９：１の溶出部より４−メチルチオ−
２−オキソブタン酸（２，３−ジヒドロキシ）プロピル
０．６ｇ（５４％）を無色油状物として得た。 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２．１０（３Ｈ，ｓ），
２．７０−２．８７（２Ｈ，ｍ），３．１２−３．２９
（２Ｈ，ｍ），３．６６−４．４５（５Ｈ，ｍ） 元素分析 Ｃ₈Ｈ₁₄Ｏ₅Ｓとして 計算値（％） Ｃ４３．２３， Ｈ ６．３５， Ｓ１
４．４２ 実測値（％） Ｃ４３．３０， Ｈ ６．４２， Ｓ１
４．３３

【０１３３】実施例３８ Ｂｏｃ−Ｌ−メチオニン１．０ｇと１−フェニルペンタ
ノールとを実施例１と同様に反応させＢｏｃ−Ｌ−メチ
オニン（１−フェニルペンチル）得た。以下実施例２の
方法に準拠して処理することにより４−メチルチオ−２
−オキソブタン酸（１−フェニル）ペンチル０．４２ｇ
を無色油状物として得た。元素分析 Ｃ₁₆Ｈ₂₂Ｏ₃Ｓと
して 計算値（％） Ｃ６５．２８， Ｈ ７．５３， Ｓ１
０．８９ 実測値（％） Ｃ６５．１１， Ｈ ７．５５， Ｓ１
０．７８

【０１３４】実施例３９ Ｂｏｃ−メチオニン１０．５ｇとヘキシルアミン５．１
１ｇをＤＭＦ８０ｍｌに溶解し、０℃でジエチルホスホ
シアニデート（ＤＥＰＣ）８．２ｇ、次いでトリエチル
アミン６．４ｇを加え室温で３時間攪拌した。反応液に
希硫酸を加えクロロホルムで抽出し、有機層を水洗後乾
燥し、減圧下溶媒を留去する。残分を９０％ぎ酸水溶液
１００ｍｌに溶解させ、室温で１５時間攪拌した後、溶
媒を留去した。残分をクロロホルムに溶解し、炭酸カリ
ウム水溶液、水で洗浄し、有機層を乾燥後、溶媒を留去
した。得られた残分１１ｇをＤＭＦ１００ｍｌに溶解さ
せ、４−ピリジンカルボキシアルデヒド メソ−ｐ−ト
ルエンスルホネート１４．７ｇを加え室温で１時間攪拌
後トリエチルアミン５．１ｇを加えた。１０分後、シュ
ウ酸水溶液（２３．９ｇ／３００ｍｌ）を加えさらに１
時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を
ＫＨＳＯ₄水溶液、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶
媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（１５０ｇ）に付し、クロロホルム−ヘキサ
ン（４：１）の溶出部より４−メチルチオ−２−オキソ
ブタン酸（Ｎ−ヘキシル）アミド４．２ｇ（４３％）を
得た。 元素分析 Ｃ₁₁Ｈ₂₁ＮＯ₂Ｓとして 計算値（％） Ｃ５７．０９， Ｈ ９．１５， Ｓ１
３．８５ 実測値（％） Ｃ５７．０１， Ｈ ９．２０， Ｓ１
３．６２

【０１３５】実施例４０−４１ 実施例３９と同様に処理することにより得られる本発明
の一般式（Ｉ）でＡが−ＮＲ⁴Ｒ⁵表されるそれぞれの化
合物及びその物理化学的性質を下記表に示す。

【０１３６】

【表２３】

【０１３７】実施例４２ Ｂｏｃ−Ｌ−メチオニン１ｇと４−アミノピリジン０．
３８ｇとをＤＭＦ５ｍｌに溶解し、氷冷下この溶液にＤ
ＥＰＣ０．６５ｇ、次いでトリエチルアミン０．８ｇを
滴下し、室温で３時間攪拌した。以下実施例４２と同様
に処理することにより、４−メチルチオ−２−オキソブ
タン酸（Ｎ−４−ピリジル）アミド０．４５ｇを得た。 元素分析 Ｃ₁₀Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ₂Ｓとして 計算値（％） Ｃ５３．５３， Ｈ ５．３９， Ｓ１
４．２９ 実測値（％） Ｃ５３．２６， Ｈ ５．４１， Ｓ１
４．０１

【０１３８】実施例４３ ＭＴＢＡ１ｇとＮ−（ヒドロキシメチル）ニコチンアミ
ド０．６２ｇを実施例１と同様に処理することにより、
４−メチルチオ−２−オキソブタン酸（３−ニコチノイ
ルアミノ）メチル０．５１ｇを得た。 元素分析 Ｃ₁₂Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₄Ｓとして 計算値（％） Ｃ５１．０３， Ｈ ５．００， Ｓ１
１．３５ 実測値（％） Ｃ５１．１０， Ｈ ５．３１， Ｓ１
１．１１

【０１３９】実施例４４ Ｂｏｃ−メチオニン２０ｇ及びＬ−アラニンメチルエス
テル８．２ｇをＤＭＦ１００ｍｌに溶解し、氷冷下この
溶液にＤＥＰＣ１２．９ｇ、次いでトリエチルアミン１
５．９ｇを滴下し、室温で３時間攪拌した。反応液を留
去後、水、酢酸エチルを加え抽出し、炭酸水素ナトリウ
ム、ＫＨＳＯ₄の水溶液で洗浄し、有機層を乾燥した。
溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、クロロホルムの溶出部よりＢｏｃ
−メチオニン〔（Ｎ−（１−メトキシカルボニル）〕エ
チルアミド１８．７ｇ（７０％）を無色油状物として得
た。得られた上記化合物を９０％ぎ酸水溶液に溶解し、
室温で１５時間攪拌後、溶媒を留去した。炭酸水素ナト
リウム水溶液でアルカリ性とした後酢酸エチルで抽出
し、有機層を水洗し、乾燥した。溶媒を留去し、得られ
たアミン誘導体１０ｇをＤＭＦ１００ｍｌに溶解させ
た。次いで４−ピリジンカルボキサミド メソ−ｐ−ト
ルエンスルホネート１５ｇを加え、室温で１時間攪拌
後、トリエチルアミン５．１ｇを加えた。１０分後、し
ゅう酸水溶液（２５ｇ／３００ｍｌ）を加えさらに１時
間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層をＫ
ＨＳＯ₄水溶液 、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒
を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルムの溶出部より４−メチル
チオ−２−オキソブタン酸〔Ｎ−（１−メトキシカルボ
ニルエチル）〕アミド４ｇ（４０％）を得た。 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：１．４５（３
Ｈ，ｄ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．６７−２．８９
（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．７４（２Ｈ，ｍ），３．
８７（３Ｈ，ｓ），４．３７−４．３４（１Ｈ，ｍ），
７．４０（１Ｈ，ｂｒｄ）

【０１４０】実施例４５ ４−メチルチオ−２−オキソブタン酸〔Ｎ−（１−メト
キシカルボニルエチル）〕アミド３．８ｇを２Ｎ硫酸３
０ｍｌとアセトン３０ｍｌに溶解させ、８時間加熱還流
した。反応液を留去後、酢酸エチルで抽出後、乾燥し
た。溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルムの溶出部より４−メチル
チオ−２−オキソブタン酸〔Ｎ−（１−ヒドロキシカル
ボニルエチル）〕アミド１．５５ｇ（４３％）を得た。 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：１．５３（３
Ｈ，ｄ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．６９−２．８９
（２Ｈ，ｍ），３．１７−３．３４（２Ｈ，ｍ），４．
４１−４．７６（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｂｒ
ｄ），７．９２（１Ｈ，ｂｒｓ）

【０１４１】実施例４６−４８ 実施例４４及び／又は４５と同様に処理し、本発明の一
般式（Ｉ）でＡが−ＮＲ⁴Ｒ⁵（式中、Ｒ⁴はＨ、Ｒ⁵は−
ＣＨＲ⁶（−ＣＯＯＲ⁷）を表す）で表されるそれぞれの
化合物を得た。その物理化学的性質は下記表に示す。

【０１４２】

【表２４】

【０１４３】実施例４９ （ａ）２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４−メチ
ルチオブタン酸９ｇを塩化メチレン３０ｍｌに溶解し、
４−ヒドロキシブタン酸フェナシルエステル７．５ｇと
４−ジメチルアミノピリジン５０ｍｇを加え、氷冷下、
ＤＣＣ７．０ｇを加え、５時間攪拌した。反応液に酢酸
エチル３０ｍｌを加え、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し
た。残分を酢酸エチルで抽出し、０．５Ｎ塩酸、飽和食
塩液の順で洗浄した。有機層を乾燥後、減圧下溶媒留去
した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付
し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（５：１）溶出部より、
２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４−メチルチオ
ブタン酸フェナシルエステル１２ｇ（７５％）を得た。
このエステル１０ｇをＴＨＦ２５ｍｌに溶解させ、氷冷
下、１ＭテトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ
溶液３０ｍｌを加え、３時間攪拌した。反応液に水を加
え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩液の順で洗浄し
た。有機層を乾燥後、減圧下溶媒留去した。残分をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、ＣＨＣｌ₃−
ＭｅＯＨ（２０：１）溶出部より、２−ヒドロキシ−４
−メチルチオブタン酸（３−フェナシルオキシカルボニ
ル）プロピル６．５ｇ（８６％）を得た。 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：１．７５〜２．３
８（４Ｈ，ｍ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．５１〜
２．８３（４Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
１Ｈｚ），４．２４〜４．５１（１Ｈ，ｍ），５．４９
（２Ｈ，ｓ），７．４５〜８．２２（５Ｈ，ｍ）

【０１４４】（ｂ）上記製法で得られたエステル６ｇを
酢酸１００ｍｌに溶解し、水３ｍｌと亜鉛末４ｇを加
え、室温で４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エ
チルで抽出し、水、飽和食塩液の順で洗浄した。有機層
を乾燥後、減圧下溶媒留去した。残分をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ−に付し、ＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ
（１００：１）溶出部より、２−ヒドロキシ−４−メチ
ルチオブタン酸（３−ヒドロキシカルボニル）プロピル
２．６ｇ（６５．５％）を得た。 Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ、ＣＤ₃ＯＤ）：１．７８〜２．
１７（４Ｈ，ｍ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．４４
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．６６（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈ
ｚ），４．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４．９
Ｈｚ）

【０１４５】実施例５０〜５１ 実施例４９に準拠した製法により、一般式（ＩＩＩ）
（式中、Ａは−ＯＲ²を表す）で表される化合物を合成
した。それぞれの化合物の物性は下記表に示す。

【０１４６】

【表２５】

【０１４７】実施例５２ （ａ）ＨＭＴＢＡ５．７ｇとＬ−フェニルアラニンメチ
ルエステル塩酸塩７．５ｇをＤＭＦ５０ｍｌに溶解し、
トリエチルアミン１０．６ｇを加え、氷冷下、ＤＥＰＣ
６．４ｇを加え、１８時間攪拌した。反応液に５％炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。
有機層を乾燥後、減圧下溶媒留去した。残分をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ−に付し、ベンゼン−酢酸エ
チル（１０：１）溶出部より、２−ヒドロキシ−４−メ
チルチオブタン酸〔Ｎ−（１−メトキシカルボニル−２
−フェニル）エチル〕アミド９．７ｇ（８２％）を得
た。 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δｐｐｍ：１．６９〜２．３
４（２Ｈ，ｍ），２．１１，２．１３（３Ｈ，ｓ，
ｓ），２．３９〜２．８２（２Ｈ，ｍ），３．０７〜
３．２９（２Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｂｓ），３．
７９（３Ｈ，ｓ），４．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．
６，３．９Ｈｚ），４．７８〜５．１２（１Ｈ，ｍ），
７．０８〜７．５６（５Ｈ，ｍ）

【０１４８】（ｂ）上記製法で得られた化合物９ｇをメ
タノ−ル５０ｍｌに溶解し、氷冷下、１Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液５０ｍｌを加え、１時間攪拌した。反応液を
塩酸酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥
後、減圧下溶媒留去した。残分をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ−に付し、ＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ（１０
０：１）溶出部より、２−ヒドロキシ−４−メチルチオ
ブタン酸〔Ｎ−（１−ヒドロキシカルボニル−２−フェ
ニル）エチル〕アミド７．６ｇ（８９％）を得た。 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．５８〜２．０
０（２Ｈ，ｍ），２．０４，２．０７（ｓ，ｓ，３
Ｈ），２．２９〜２．６６（２Ｈ，ｍ），３．００〜
３．３１（２Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
７．５，４．５ＨＺ），４．６７〜４．８６（１Ｈ，
ｍ），７．３５（５Ｈ，Ｓ）

【０１４９】実施例５３〜６６ 実施例５２に準拠した製法により、一般式（ＩＩＩ）
〔式中、Ａは−ＮＲ⁴Ｒ⁵を表し、Ｒ¹はＭｅ、Ｒ³及びＲ
⁴は水素原子、Ｒ⁵＝−ＣＨＲ⁶（−ＣＯＯＲ⁷）を表す〕
で表される化合物を合成した。それぞれの化合物の物性
は下記表に示す。

【０１５０】

【表２６】

【０１５１】

【表２７】

【０１５２】

【表２８】

【０１５３】実施例６７ 実施例６３に準拠した製法により、２−ベヘノイルオキ
シ−４−メチルチオブタン酸を得た。 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：０．８９（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．２８（３８Ｈ，ｂ
ｓ），１．５０〜１．８６（２Ｈ，ｍ），２．１４（３
Ｈ，ｓ），２．２０〜２．７９（４Ｈ，ｍ），５．２８
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１０．０（１Ｈ，ｂ
ｓ）

【０１５４】次に、本発明の上記化合物の肝臓、腎臓、
膵臓又は脳疾患に対する予防・治療効果試験及び製剤例
を示す。本発明の化合物は、マウス又はラット等の実験
的な誘発肝障害に対し、優れた肝機能改善、肝臓保護作
用を示し、かつ副作用が少ない等肝臓疾患治療剤として
有用な化合物である。また、毒性が少ないため経口及び
非経口の両方において非常に広範囲の投与量で用いるこ
とができ、肝炎、脂肪肝、中毒性肝障害、肝硬変又は糖
尿病由来の肝臓疾患等の治療剤として極めて有用な化合
物である。

【０１５５】本発明の化合物は、腎疾患、例えば、ネフ
ローゼ症候群、薬物性腎障害、重金属による中毒性腎障
害、高尿酸血症による腎障害、痛風腎、急性腎不全、慢
性腎不全等、又は上記腎疾患に由来する高脂血症の治療
剤として有用である。

【０１５６】例えば、シスプラチン（ＣＤＤＰ）等を投
与することにより誘発される腎毒性に対し優れた毒性軽
減効果を示す。又、併用薬剤の有する効能・効果を減ず
ることなく、腎毒性を著しく軽減することができる等の
特徴を有している。本発明の化合物は、抗菌剤、抗真菌
剤等の使用に伴う腎毒性等の副作用をも軽減することが
できる等副作用軽減剤として極めて有用である。

【０１５７】本発明の化合物は、実験的膵臓疾患モデ
ル、例えば、実験的糖尿病モデルに対し優れた治療効果
を示す。本発明の化合物は、各種膵臓疾患、例えば糖尿
病、或いは急性膵炎、慢性膵炎、膵臓癌、膵臓のう腫等
に対する治療薬としても用いることができる等極めて有
用な化合物である。

【０１５８】本発明の化合物は、実験動物、例えばマウ
スを用いたＬ−ドーパ（Ｌ−ＤＯＰＡ）により誘発され
る運動量亢進作用を増強させること、また、マウスを用
いた強制水泳実験において無動状態の時間を短縮させる
等の効果を示すことから、脳疾患例えば、脳血管、脳血
管における種々の精神障害又は頭部外傷による脳挫傷等
に起因するうつ病、パーキンソン症、抗不安症等の精神
障害等に対する治療剤として有用である。以下に、本発
明化合物の肝臓、腎臓、膵臓又は脳疾患に対する予防・
治療効果試験をより具体的に示す。

【０１５９】イ）肝臓障害抑制試験 以下の試験例のそれぞれの方法により肝障害モデルを作
成し、肝臓障害抑制効果を検定した。

【０１６０】急性毒性試験 上記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で表され
る本発明の化合物の毒性は極めて、低くマウスの急性経
口毒性ＬＤ₅₀値は３０００ｍｇ／ｋｇ以上であった。

【０１６１】肝障害モデルに対する試験

【０１６２】試験例１ α−ナフチルイソチオシアネート（ＡＮＩＴ）誘発肝内
胆汁うつ滞型肝障害モデルに対する効果 ２４時間絶食したｄｄＹ系雄性マウス（体重２２−２７
ｇ）にオリーブ油で溶解したＡＮＩＴ（５０ｍｇ／１０
ｍｌ／ｋｇ）を経口投与し、その４８時間後にケタミン
（２００ｍｇ／ｋｇ，ｉｐ）麻酔下、下行大静脈より採
血し血漿を分離した。その後自動血清分析装置（日立
７０６Ｄ）にて血漿ＧＯＴ、ＧＰＴ，ＬＡＰ（ロイシン
アミノペプチダーゼ）、ＡＬＰ（アルカリフォスファタ
ーゼ）およびＢＩＬ（ビリルビン）を測定した。被験薬
の経口投与はＡＮＩＴ投与２時間前および２、６、２
４、２８時間後の計５回行った。なお、対照群には生理
食塩水を投与し、比較薬には、ウルソデスオキシコール
酸（ＵＤＣＡ）を投与した。その結果は下記表に示す。

【０１６３】

【表２９】

【０１６４】試験例２ ストレプトゾトシン誘発糖尿病性胆汁うつ滞モデルに対
する効果（ラット） 実験前日にストレプトゾトシン１００ｍｇ／ｋｇをｉｐ
投与して糖尿病を誘発させた体重約２００ｇのウイスタ
ー系雄性ラットの総胆管にポリエチレンチューブを挿入
し、胆汁を測定した。また、４時間の総量及び流出速度
（μｌ／分／ｇ肝臓重量）も求めた。被験薬は胆汁量測
定開始２時間前に経口投与した。比較薬としてはウルソ
デスオキシコール酸を用いた。なお、手術及び胆汁量測
定はネンブタール麻酔下で行った。その結果は下記表に
示す。

【０１６５】

【表３０】

【０１６６】試験例３ エチニルエストラジオール（Ｅｔｈｙｎｙｌｅｓｔｒａ
ｄｉｏｌ、ＥＥ）誘発胆汁うつ滞モデルに対する効果 ＳＤ系雄性ラット（体重２４０−２９０ｇ）に２％ツイ
ーン（Ｔｗｅｅｎ）８０で懸濁したＥＥ７．５ｍｇ／５
ｍｌ／ｋｇを経口投与した。その１時間前に各被験薬を
１０ｍｌ／ｋｇの液量で経口投与した。この投与スケジ
ュールを３日間繰り返した。ＥＥの最終投与後２４時間
絶食した後、ネンブタール（５０ｍｇ／ｋｇ，ｉｐ）麻
酔下で開腹してポリエチレンチューブ（ＳＰ−１０，夏
目社（株）製）を総胆管に挿入後胆汁を採取し、胆汁量
を測定した。測定に際しては、胆汁流量がほぼ一定の
（カニュレーション開始１時間後）になってから４時間
の流出量を１時間毎に測定した。なお、対照群には生理
食塩水を投与し、比較薬としてウルソデスオキシコール
酸を投与した。その結果は下記表に示す。

【０１６７】

【表３１】

【０１６８】試験例４ エチオニン肝障害モデルに対する効果（ラット） ２４時間絶食したウイスター雌性ラット（体重１３０−
１６０ｇ）に１％ツイーン８０生理食塩液で懸濁したＤ
Ｌ−エチオニン（１ｇ／１０ｍｌ／ｋｇ）をｉｐ投与
し、その２４時間後にエーテル麻酔下、腹部大動脈より
採血し血清を分離した。その後、自動血清分析装置にて
血清ＧＯＴ、ＧＰＴおよびＢＩＬを測定した。対照群に
は水を投与した。その結果は下記表に示す。

【０１６９】

【表３２】

【０１７０】試験例５ アセトアミノフェン肝障害モデルに対する効果（マウ
ス） ２４時間絶食したｄｄＹ系雄性マウス（体重２２−２９
ｇ）に２％アラビアゴム生理食塩液で懸濁したアセトア
ミノフェン（４００ｍｇ／１０ｍｌ／ｋｇ）をｉｐ投与
し、その２４時間後にケタミン（２００ｍｇ／ｋｇ，ｉ
ｐ）麻酔下、下行大静脈より採血し血漿を分離した。そ
の後自動血清分析装置にて血漿ＧＯＴおよびＧＰＴを測
定した。被験薬の経口投与はアセトアミノフェン投与２
時間後に行った。その結果は下記表に示す。

【０１７１】

【表３３】

【０１７２】試験例６ 四塩化炭素肝障害モデルに対する効果（ラット） 一夜絶食したウィスター系雄性ラット（体重約２００
ｇ）に、オリーブ油と等量混和した四塩化炭素１ｍｌ／
ｋｇをｉｐ投与した。四塩化炭素投与２４時間後にエー
テル麻酔下で、腹部大動脈より採血し、血清のＧＯＴ、
ＧＰＴ、ＡＬＰおよびＢＩＬを血清自動分析装置にて測
定した。その結果は下記表に示す。

【０１７３】

【表３４】

【０１７４】ロ）腎障害抑制試験 ネフローゼ症候群、薬物性腎障害、重金属による
中毒性腎障害、高尿酸血症による腎障害、痛風腎、
急性腎不全、慢性腎不全等、又はそれらに由来す
る高脂血症に対する効果を以下に示す。 試験例７ ネフローゼ症候群 ラットにピューロマイシンアミノヌクレオシドを投与す
ることにより作製されるネフローゼモデル対し尿中タン
パク排泄量の減少等の治療効果を確認することにより示
される。 ラットにおけるピュ−ロマイシンアミノヌクレオシド
（ＰＡＮ）腎毒性に対する軽減効果 ウイスター系雄ラット（体重２４０〜２６７ｇ）を１群
５匹として用い、ＰＡＮ２０ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇを３時
間毎に３回（計６０ｍｇ／ｋｇ）ｄａｙ０に静脈内投与
した。被験薬であるＨＭＴＢＡは２ｍｍｏｌ／５ｍｌ／
ｋｇ（水で溶解後ｐＨ６に調整）の用量でｄａｙ１から
ｄａｙ８まで８日間経口投与した。測定項目として、尿
蛋白量、尿アルブミン量、尿蛋白量／尿クレアチニン量
比はＰＡＮ投与前、ｄａｙ５、ｄａｙ９およびｄａｙ１
３に１日尿を用いて、また血清ＵＮ、ＣＲＥ、ＣＨＯ、
ＴＧはｄａｙ １３にエ−テル軽麻酔下で採血した血液
を用いていずれも自動分析装置（日立７０７０型）によ
り測定した。さらに、腎臓を摘出（ｄａｙ１３）して重
量を測定し、その重量比（腎重量／体重ｘ１００）も算
出した。その結果は下記表に示す。

【０１７５】

【表３５】

【０１７６】

【表３６】 ＨＭＴＢＡは２ｍｍｏｌ／ｋｇの経口投与でＰＡＮによ
る尿蛋白量、尿アルブミン量、尿蛋白／尿アルブミン量
比の増加および血清ＵＮ、ＣＲＥ、ＣＨＯ、ＴＧの上昇
を抑制し、その腎毒性を軽減した。また、対照群にみら
れた腎重量の増加も明らかに抑制した。

【０１７７】薬物性腎障害 実験動物に抗生剤としてセファロスポリン系のセファロ
リジン、アミノグリコシド系のゲンタマイシン、又は抗
癌剤として白金製剤であるシスプラチン等を投与するこ
とにより誘発される腎毒性に対し毒性軽減効果を確認す
ることにより示される。

【０１７８】試験例８ −１．ウサギにおけるセファロリジン腎毒性に対する
効果 腎毒性軽減作用：ウサギにおけるセファロリジン（Ｃｅ
ｐｈａｌｏｒｉｄｉｎｅ）腎毒性に対する軽減効果 （試験方法）日本在来種雄性ウサギ（３．０〜３．５ｋ
ｇ）を１群１羽として用い、セファロリジン１５０ｍｇ
／１．５ｍｌ／ｋｇを耳介静脈内に投与した。セファロ
リジン投与翌日より尿検査（糖、蛋白、潜血反応）を毎
日行った。５日後に脱血致死させた後、腎を摘出して肉
眼的観察を行い、その重量を測定した。また、セファロ
リジン投与前及び投与５日後、採血し、血清ＵＮおよび
ＣＲＥ血を前記血清自動分析装置により測定した。被験
薬であるＭＴＢＡ又はＨＭＴＢＡは１ｍｍｏｌ／ｍｌ／
ｋｇの用量で、セファロリジン投与直前に耳介静脈内に
投与した。結果として、ＭＴＢＡ、ＨＭＴＢＡは共に１
ｍｍｏｌ／ｋｇのｉｖ投与で、セファロリジンによって
誘発される腎毒性（尿蛋白や尿潜血の出現、腎重量比の
増加、腎皮質の変色、血清ＵＮやＣＲＥの上昇）を軽減
した。また、その軽減効果は、ＨＭＴＢＡの方がＭＴＢ
Ａより強かった。また、腎皮質部の変色は対照群では著
しかったが、ＭＴＢＡは軽〜中等度であり、ＨＭＴＢＡ
は正常であった。その結果は、下記表に示す。

【０１７９】

【表３７】

【０１８０】試験例９ −２：ラットにおけるゲンタマイシン腎毒性に対する
効果 ウイスター系（Ｗｉｓｔａｒ）雄性ラット（６週齢）を
１群６匹として用い、ゲンタマイシン８０ｍｇ／ｋｇを
１日１回毎日皮下投与した。定期的に頸静脈より採血
し、ＢＵＮおよびＣＲＥを血清自動分析装置により測定
した。被験薬であるＨＭＴＢＡは４ｍｍｏｌ／ｋｇの用
量でゲンタマイシン投与直前に毎日経口投与した。

【０１８１】

【表３８】

【０１８２】試験例１０ −３：マウスにおけるＣＤＤＰの腎毒性に対する軽減
効果 ＣＤＦ１マウス（雄２５．０−２７．６ｇ）１群４匹に
ＣＤＤＰを１２ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与し、同時併用群で
は、ＨＭＴＢＡを経口投与した。ＣＤＤＰ投与６日後塩
酸ケタミン麻酔下に後大静脈より採血を行い、室温に３
０分間放置後３０００ｒｐｍ、１０分間の遠心により血
清を得た。得られた血清のＵＮ及びＣＲＥ値は前記自動
分析装置にて測定した。

【０１８３】

【表３９】

【０１８４】試験例１１ 重金属による中毒性腎障害に対する効果 Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（６週齢）を１群５匹として
用い、塩化第二水銀０．７５ｍｇ／ｋｇを静脈内投与し
た。４日後に腹部大動脈より採血し、ＢＵＮおよびＣＲ
Ｅを血清自動分析装置により測定した。被験薬であるＨ
ＭＴＢＡは４ｍｍｏｌ／ｋｇの用量で塩化第二水銀投与
３０分前に経口投与した。

【０１８５】

【表４０】

【０１８６】試験例１２ 高尿酸食食餌ラットに対する効果 Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（６週齢）を１群５匹として
用い、高尿酸食として５％尿酸、２％オキソン酸入り粉
末食を与えた。定期的に頸静脈より採血し、ＢＵＮ、Ｃ
ＲＥおよび尿酸を血清自動分析装置により測定し、ま
た、２７日後に剖検して腎組織所見を検索した。被験薬
であるＨＭＴＢＡは４ｍｍｏｌ／ｋｇの用量で１日１回
毎日経口投与した。

【０１８７】ＨＭＴＢＡ投与群で血清中ＢＵＮ、ＣＲＥ
の低下傾向が認められ、また、実験開始２７日後の腎組
織所見では尿細管拡張や尿細管内炎症性細胞出現の程度
に改善が認められた。

【０１８８】試験例１３ 痛風腎 上記と同様にして確認することができる。

【０１８９】試験例１４ 急性腎不全 ラットにアデニンを投与することにより誘発される腎障
害に対し治療効果を確認することにより示される。 ラットにおけるアデニン腎障害に対する軽減効果 ウイスター系雄ラット（体重 ２０８〜２４９ｇ）を１
群５匹として用い、アデニン１００ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇ
をｄａｙ ０からｄａｙ ３までの４日間経口投与し
た。被験薬であるＭＴＢＡおよびＨＭＴＢＡは４ｍｍｏ
ｌ／５ｍｌ／ｋｇの用量でアデニン投与直前に４日間経
口投与した。アデニン投与４日後（ｄａｙ４）エ−テル
軽麻酔下に腹部大動脈より採血し、血清ＵＮ、ＣＲＥ、
ＩＰ、ＵＡおよびＣＨＯを血清自動分析装置（日立７０
７０型）により測定した。また、腎臓を摘出してその肉
眼的観察を行い、重量も測定した。結果は下記表に示し
た通りである。

【０１９０】

【表４１】

【０１９１】

【表４２】

【０１９２】

【表４３】

【０１９３】ＭＴＢＡ、ＨＭＴＢＡは４ｍｍｏｌ／ｋｇ
の経口投与で、実施例２６、実施例５７の化合物は２ｍ
ｍｏｌ／ｋｇの経口投与でアデニンによるＵＮ、ＣＲ
Ｅ、ＵＡ、ＩＰおよびＣＨＯの上昇を抑制し、その腎毒
性を軽減した。又、対照群にみられた腎重量の増加や腎
皮質部の変色に対しても、本発明の被験薬は改善が見ら
れた。

【０１９４】試験例１６ 慢性腎不全 急性腎不全の試験例と同様にして確認することができ
る。

【０１９５】試験例１７ 高脂血症 ラットにピューロマイシンアミノヌクレオシド及びアデ
ニンを投与することにより誘発される高脂血症に対し脂
質の低下作用を確認することにより示される。

【０１９６】ハ）膵炎モデルに対する治療効果 試験例１８ 一夜絶食したウイスター系ラット（１６０〜１９７ｇ）
１群９〜１０匹を用いた。エーテル麻酔下でラットを開
腹し総胆管を十二指腸開口部で二重結紮し、腹壁を絹製
縫合糸（軟質Ｎｏ．３）で縫合した。薬物の投与は、腹
腔内（胆管結紮直後及び３時間）又は経口（胆管結紮
４．５時間前及び２．５時間後）に行った。その結果は
下記表に示す。

【０１９７】

【表４４】

【０１９８】試験例１９ 実験的糖尿病モデルにおける血糖値低下効果 （試験方法）７週齢のウイスター系雄性ラットにストレ
プトゾトシン５０ｍｇ／ｋｇを尾静脈より投与して糖尿
病モデルを作成した。投与２０日後、血糖値が２００ｍ
ｇ／ｄｌ以上のものを糖尿病発症例として選別し、各群
６例ずつ３群に分けた。ＭＴＢＡ群およびＨＭＴＢＡ群
にはそれぞれの薬物１．０ｍｍｏｌ／ｋｇを１日／１回
経口投与した。対照群には蒸留水１０ｍｌ／ｋｇを同様
に投与した。被験薬連投開始より１６日後に血液を採取
して血糖値を測定した。なおこの時の採血は前日の被験
薬投与より約２０時間後に行った。

【０１９９】

【表４５】

【０２００】ニ）うつ病モデルに対する試験 試験例２０ 一夜絶食した体重１９−２５ｇのｄｄＹ系雄性マウスを
用い、ポルソール（Ｐｏｒｓｏｌｔ）の方法に従って抗
うつ効果を試験した。装置は内径１３ｃｍのシリンダー
内に水を２０ｃｍの深さに入れたものを用いた。装置内
に６分間マウスを入れ、無動状態の持続時間を加算し
た。無動状態とは、マウスが四肢、体幹を動かすのを止
め、ただ水面上に頭を出して浮かんでいる状態である。
被験薬は試験の１時間前に経口で投与した。 （結果）ＭＴＢＡおよび実施例２の化合物は共に１ｍｍ
ｏｌ／ｋｇ（ｐ．ｏ．）の投与量で対照群に対し無動状
態の時間を著しく短縮させた。

【０２０１】Ｌ−ＤＯＰＡの運動量亢進作用に対する増
強効果（マウス） （試験方法）ｄｄＹ系雄マウス（体重２０−３０ｇ）に
被験薬を経口投与し、その３０分後にＬ−ＤＯＰＡ（３
００ｍｇ／ｋｇ，ｉｖ）を投与した。運動量は投与直後
から６０分間アニメックス（ＡＮＩＭＥＸ）装置を用い
て測定した。 （結果）ＭＴＢＡおよび実施例２の化合物は、１ｍｍｏ
ｌ／ｋｇの投与量で、共にＬ−ＤＯＰＡによって誘発さ
れる運動量亢進作用を増強させた。

【０２０２】本発明の化合物は、ヒトに通常の投与法に
よって経口又は非経口で投与することができる。さらに
本発明の化合物は単独、又は適合性のある医薬担体とと
もに処方することにより使用することができる。

【０２０３】担体物質としては、水、ゼラチン、アラビ
アゴム、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、植物油、ポリアルキレングリコール、ワセリン
等の腸管、経皮又は非経口投与に適した有機又は無機の
不活性担体物質である。

【０２０４】製剤としては、錠剤、糖衣錠、腸溶錠、顆
粒剤、散剤、坐剤、カプセル、腸溶カプセル等の固形製
剤、軟膏等の半固形製剤、又は例えば溶液、懸濁剤又は
乳剤等の液体製剤等がある。上記各製剤は常法に従って
製造することができる。又、保存剤、安定化剤、セッテ
ィング剤、乳化剤、風味改善剤、塩類、緩衝剤等の補助
剤を添加することもできる。

【０２０５】本発明の化合物は、医薬として使用する場
合には単独又は２種若しくはそれ以上の異なった化合物
を使用することができる。使用量は医薬組成物の全重量
当たり約０．１から９９．５％好ましくは０．５から９
５％である。

【０２０６】本発明の化合物の患者に対する１日当たり
の投与量は、使用する用途、体重、年齢、治療を受ける
状態により変化するが、一般的には一人当たり０．５〜
３０００ｍｇの範囲であり好ましくは約３〜１０００ｍ
ｇである。

【０２０７】製剤例１ 常法により次の組成により錠剤を作成する。 実施例１の化合物 ２５ｍｇ 乳糖 ６０ｍｇ バレイショデンプン ４０ｍｇ ポリビニルアルコール ２ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ

【０２０８】製剤例２ 常法により次の組成により顆粒剤を作成する。 実施例１の化合物 ５０ｍｇ 乳糖 １５ｍｇ トウモロコシデンプン １０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２０ｍｇ ポリビニルアルコール ５ｍｇ

【０２０９】製剤例３ 常法により次の組成により散剤を作成する。 実施例２の化合物 ２５ｍｇ 乳糖 ２７５ｍｇ

【０２１０】製剤例４ 製剤例３で得られた散剤をカプセル容器に充填してカプ
セル剤とする。 実施例２の化合物 ２５ｍｇ 乳糖 ２７５ｍｇ

【０２１１】

【発明の効果】本発明の一般式（Ｉ）、（ＩＩ）及び
（ＩＩＩ）等で表される４−アルキルチオ脂肪酸誘導体
化合物は肝臓、腎臓、膵臓又は脳疾患等に対し優れた治
療効果を示す。本発明により、肝臓、腎臓、膵臓又は脳
疾患用剤等として優れた性質を有する新規化合物を提供
することができた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/34 9454−4Ｃ 31/38 9454−4Ｃ 31/395 ＡＡＥ 9454−4Ｃ 31/40 ＡＡＢ 9454−4Ｃ 31/415 9454−4Ｃ 31/44 ＡＡＫ 9454−4Ｃ 31/445 9454−4Ｃ 31/535 9454−4Ｃ 31/55 9454−4Ｃ 31/575 9454−4Ｃ ＡＤＱ 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 323/52 323/54 Ｃ０７Ｄ 207/325 8217−4Ｃ 209/18 9284−4Ｃ 213/30 213/75 213/82 231/12 233/64 １０３ 295/08 Ｚ 295/18 Ｚ 307/42 317/24 333/16 521/00 8314−4Ｃ Ｃ０７Ｊ 9/00 9051−4Ｃ 31/00 9051−4Ｃ (72)発明者 森口 幸栄 富山県中新川郡上市町湯上野39の14番地 (72)発明者 遠藤 武 富山県中新川郡上市町広野1778の５番地

Claims (45)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 Ｒ¹−Ｓ−（ＣＨ₂）₂−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＯ−Ａ （Ｉ） 〔式中、Ｒ¹は、炭素数１乃至４個の直鎖若しくは分岐
   鎖のアルキル基を表し、Ａは、−ＯＲ²基（式中、Ｒ
   ²は、無置換若しくは水酸基、アミノ基、炭素数３乃至
   ６個のシクロアルキル基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）
   −（ＣＨ₂）₂ＳＲ¹基、−（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_mＲ¹基（式
   中、Ｒ¹は前述に同意義を表し、ｍは１乃至４の整数を
   表す）、保護基で保護された水酸基又は保護基で保護さ
   れたアミノ基で置換された炭素数１乃至２２個の直鎖若
   しくは分岐鎖のアルキル基、炭素数３乃至６個のシクロ
   アルキル基、炭素数３乃至１９個の直鎖若しくは分岐鎖
   のアルケニル基、無置換若しくはアルキル基、ハロゲン
   原子、ニトロ基、アルコキシ基で置換されたアリール基
   若しくはヘテロアリール基を炭素数１乃至４個のアルキ
   ル鎖上に有するアラルキル基、無置換若しくはアルコキ
   シカルボニル基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキ
   シ基、ニトロ基、シアノ基で置換されたフェニル基、無
   置換若しくはアルコキシカルボニル基、アルキル基、ハ
   ロゲン原子、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基で置換
   されたヘテロアリール基、コレステリル基、−ＮＲ⁴Ｒ⁵
   基（式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵は、同一又は異なって水素原子、無
   置換若しくは置換された炭素数１乃至２２個のアルキル
   基、−ＣＨＲ⁶（−ＣＯＯＲ⁷）基（式中、Ｒ⁶は、水素
   原子、炭素数１乃至２２個の直鎖若しくは分岐鎖のアル
   キル基を表し、Ｒ⁷は、水素原子及び炭素数１乃至２２
   個の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基を表す）、無置換
   若しくは置換されたアリール基若しくはヘテロアリール
   基を表す）及びＲ⁴とＲ⁵は一緒になって−（ＣＨ₂）_n−
   基（式中、ｎは２乃至６の整数を表す）を表す〕で表さ
   れる４−アルキルチオ−２−オキソブタン酸誘導体及び
   その薬理上許容される塩。
2. 【請求項２】一般式（Ｉ）において、Ｒ¹がメチル基、
   Ａが−ＯＲ²基（式中、Ｒ²は上記と同意義を表す）であ
   る請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】一般式（Ｉ）において、Ｒ¹がメチル基、
   Ａが−ＮＲ⁴Ｒ⁵基（式中、Ｒ⁴及びＲ⁵は上記と同意義を
   表す）である請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】一般式 【化２】 Ｒ¹−Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ＝Ｃ（−ＯＲ³）−ＣＯＡ （ＩＩ） 〔式中、Ｒ¹は、炭素数１乃至４個の直鎖若しくは分岐
   鎖のアルキル基を表し、Ａは、−ＯＲ²基（式中、Ｒ
   ²は、無置換若しくは水酸基、アミノ基、炭素数３乃至
   ６個のシクロアルキル基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）
   −（ＣＨ₂）₂ＳＲ¹基、−（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_mＲ¹基（式
   中、Ｒ¹は前述に同意義を表し、ｍは１乃至４の整数を
   表す）、保護基で保護された水酸基又は保護基で保護さ
   れたアミノ基で置換された炭素数１乃至２２個の直鎖若
   しくは分岐鎖のアルキル基、炭素数３乃至６個のシクロ
   アルキル基、炭素数３乃至１９個の直鎖若しくは分岐鎖
   のアルケニル基、無置換若しくはアルキル基、ハロゲン
   原子、ニトロ基、アルコキシ基で置換されたアリール基
   若しくはヘテロアリール基を炭素数１乃至４個のアルキ
   ル鎖上に有するアラルキル基、無置換若しくはアルコキ
   シカルボニル基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキ
   シ基、ニトロ基、シアノ基で置換されたフェニル基、無
   置換若しくはアルコキシカルボニル基、アルキル基、ハ
   ロゲン原子、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基で置換
   されたヘテロアリール基、コレステリル基、−ＮＲ⁴Ｒ⁵
   基（式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵は、同一又は異なって水素原子、無
   置換若しくは置換された炭素数１乃至２２個のアルキル
   基、−ＣＨＲ⁶（−ＣＯＯＲ⁷）基（式中、Ｒ⁶は、水素
   原子、炭素数１乃至２２個の直鎖若しくは分岐鎖のアル
   キル基を表し、Ｒ⁷は、水素原子及び炭素数１乃至２２
   個の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基を表す）、無置換
   若しくは置換されたアリール基若しくはヘテロアリール
   基を表す）及びＲ⁴とＲ⁵は一緒になって−（ＣＨ₂）_n−
   基（式中、ｎは２乃至６の整数を表す）を表し、Ｒ
   ³は、炭素数１乃至４個の直鎖若しくは分岐鎖のアルキ
   ル基、炭素数１乃至２０個の直鎖若しくは分岐鎖の脂肪
   族アシル基、無置換若しくはハロゲン原子、アルコキシ
   基、ニトロ基、シアノ基で置換された芳香族アシル基を
   表す（但し、Ｒ²とＲ³とが同時に水素原子の場合を除
   く）〕で表される４−アルキルチオ−２−ヒドロキシブ
   テン酸誘導体及びその薬理上許容される塩。
5. 【請求項５】一般式（ＩＩ）において、Ｒ¹がメチル
   基、Ａが−ＯＲ²基（式中、Ｒ²は上記と同意義を表
   す）、及びＲ³が炭素数１乃至２２個のアシル基である
   請求項４記載の化合物。
6. 【請求項６】一般式 【化３】 Ｒ¹−Ｓ−（ＣＨ₂）₂−ＣＨ（−ＯＲ³）−ＣＯＡ （ＩＩＩ） 〔式中、Ｒ¹は、炭素数１乃至４個の直鎖若しくは分岐
   鎖のアルキル基を表し、Ａは、−ＯＲ²基（式中、Ｒ
   ²は、無置換若しくは水酸基、アミノ基、炭素数３乃至
   ６個のシクロアルキル基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）
   −（ＣＨ₂）₂ＳＲ¹基、−（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_mＲ¹基（式
   中、Ｒ¹は前述に同意義を表し、ｍは１乃至４の整数を
   表す）、保護基で保護された水酸基又は保護基で保護さ
   れたアミノ基で置換された炭素数１乃至２２個の直鎖若
   しくは分岐鎖のアルキル基、炭素数３乃至６個のシクロ
   アルキル基、炭素数３乃至１９個の直鎖若しくは分岐鎖
   のアルケニル基、無置換若しくはアルキル基、ハロゲン
   原子、ニトロ基、アルコキシ基で置換されたアリール基
   若しくはヘテロアリール基を炭素数１乃至４個のアルキ
   ル鎖上に有するアラルキル基、無置換若しくはアルコキ
   シカルボニル基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキ
   シ基、ニトロ基、シアノ基で置換されたフェニル基、無
   置換若しくはアルコキシカルボニル基、アルキル基、ハ
   ロゲン原子、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基で置換
   されたヘテロアリール基、コレステリル基、−ＮＲ⁴Ｒ⁵
   基（式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵は、同一又は異なって水素原子、無
   置換若しくは置換された炭素数１乃至２２個のアルキル
   基、−ＣＨＲ⁶（−ＣＯＯＲ⁷）基（式中、Ｒ⁶は、水素
   原子、或いは、水酸基、アミノ基、ヒドロキシカルボニ
   ル基、アリール基、ヘテロアリール基、カルバモイル
   基、グアニジル基で置換されていても良い炭素数１乃至
   ２２個の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基を表し、Ｒ⁷
   は、水素原子及び炭素数１乃至２２個の直鎖若しくは分
   岐鎖のアルキル基を表す）、無置換若しくは置換された
   アリール基若しくはヘテロアリール基を表す）及びＲ⁴
   とＲ⁵は一緒になって−（ＣＨ₂）_n−基（式中、ｎは２
   乃至６の整数を表す）を表し、Ｒ³は、炭素数１乃至４
   個の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、炭素数１乃至２
   ０個の直鎖若しくは分岐鎖の脂肪族アシル基、無置換若
   しくはハロゲン原子、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ
   基で置換された芳香族アシル基を表す（但し、Ｒ²とＲ³
   とが同時に水素原子の場合を除く）〕で表される４−ア
   ルキルチオ−２−ヒドロキシブタン酸誘導体及びその薬
   理上許容される塩。
7. 【請求項７】一般式（ＩＩＩ）において、Ｒ¹がメチル
   基、Ａが−ＯＲ²基（式中、Ｒ²は上記と同意義を表
   す）、及びＲ³が水素原子又は炭素数１乃至２２個のア
   シル基である請求項７記載の化合物。
8. 【請求項８】一般式（ＩＩＩ）において、Ｒ¹がメチル
   基、Ａが−ＮＲ⁴Ｒ⁵基（式中、Ｒ⁴及びＲ⁵は上記と同意
   義を表す）、及びＲ³が水素原子又は炭素数１乃至２２
   個のアシル基である請求項７記載の化合物。
9. 【請求項９】４−メチルチオ−２−オキソブタン酸ヘキ
   シル、４−メチルチオ−２−オキソブタン酸デシル、４
   −メチルチオ−２−オキソブタン酸ヘキサデシル、４−
   メチルチオ−２−オキソブタン酸（１−メチル）ペンチ
   ル、４−メチルチオ−２−オキソブタン酸（１，１−ジ
   メチル）エチル、４−メチルチオ−２−オキソブタン酸
   コレステリル、４−メチルチオ−２−オキソブタン酸
   （６−ヒドロキシ）ヘキシル、４−メチルチオ−２−オ
   キソブタン酸（２’−Ｏ，３’−Ｏ−イソプロピリデン
   ジヒドロ）プロピル、４−メチルチオ−２−オキソブタ
   ン酸（２，３−ジヒドロキシ）プロピル、４−メチルチ
   オ−２−オキソブタン酸（シクロヘキシル）メチル、４
   −メチルチオ−２−オキソブタン酸（１−フェニル）ペ
   ンチル、４−メチルチオ−２−オキソブタン酸（４−ク
   ロロフェニル）メチル、４−メチルチオ−２−オキソブ
   タン酸シクロヘキシル、４−メチルチオ−２−オキソブ
   タン酸（２−ピリジル）メチル、４−メチルチオ−２−
   オキソブタン酸（３−ピリジル）メチル、４−メチルチ
   オ−２−オキソブタン酸（４−ピリジル）メチル、４−
   メチルチオ−２−オキソブタン酸〔２−（２−ピリジ
   ル）〕エチル、１，６−ビス−（４−メチルチオ−２−
   オキソブタン酸）ヘキシル、４−メチルチオ−２−オキ
   ソブタン酸（メトキシエトキシ）エチル、４−メチルチ
   オ−２−オキソブタン酸３−メチル−２−ブテニル、４
   −メチルチオ−２−オキソブタン酸（４−エトキシカル
   ボニル）フェニル、４−メチルチオ−２−オキソブタン
   酸〔（３−ニコチノイル）アミノ〕メチル。
10. 【請求項１０】４−メチルチオ−２−オキソブタン酸
    （Ｎ−ヘキシル）アミド、４−メチルチオ−２−オキソ
    ブタン酸（Ｎ−メチル）アミド、４−メチルチオ−２−
    オキソブタン酸〔Ｎ−（４−ピリジル）〕アミド、４−
    メチルチオ−２−オキソブタン酸（Ｎ，Ｎ−ペンタメチ
    レン）アミド、４−メチルチオ−２−オキソブタン酸
    〔Ｎ−（１−ヒドロキシカルボニル）エチル〕アミド、
    ４−メチルチオ−２−オキソブタン酸〔Ｎ−（１−メト
    キシカルボニル）エチル〕アミド、４−メチルチオ−２
    −オキソブタン酸〔Ｎ−（１−ヒドロキシカルボニル−
    ３−メチル）ブチル〕アミド（Ｌ−体由来）、４−メチ
    ルチオ−２−オキソブタン酸〔Ｎ−（１−ヒドロキシカ
    ルボニル−３−メチル）ブチル〕アミド（Ｄ−体由
    来）、４−メチルチオ−２−オキソブタン酸〔Ｎ−（１
    −エトキシカルボニル−３−メチル）ブチル〕アミド
    （Ｌ−体由来）で表される化合物。
11. 【請求項１１】２−アセチルオキシ−４−メチルチオ−
    ２−ブテン酸、４−メチルチオ−２−パルミトイルオキ
    シ−２−ブテン酸、２−カプロイルオキシ−４−メチル
    チオ−２−ブテン酸エチル、２−デカノイルオキシ−４
    −メチルチオ−２−ブテン酸エチルで表される化合物。
12. 【請求項１２】２−ヒドロキシ−４−メチルチオブタン
    酸ヘキシル、２−ヒドロキシ−４−メチルチオブタン酸
    デシル、２−ヒドロキシ−４−メチルチオブタン酸（４
    −メトキシフェニル）メチル、２−ヒドロキシ−４−メ
    チルチオブタン酸（３−ヒドロキシ）プロピル、２−ヒ
    ドロキシ−４−メチルチオブタン酸（３−アミノ）プロ
    ピルで表される化合物。
13. 【請求項１３】２−メトキシ−４−メチルチオブタン酸
    で表される化合物。
14. 【請求項１４】２−アセチルオキシ−４−メチルチオブ
    タン酸、２−ヘキサノイルオキシ−４−メチルチオブタ
    ン酸、２−デカノイルオキシ−４−メチルチオブタン
    酸、２−ベヘノイルオキシ−４−メチルチオブタン酸、
    ２−ベンゾイルオキシ−４−メチルチオブタン酸で表さ
    れる化合物。
15. 【請求項１５】２−ヒドロキシ−４−メチルチオブタン
    酸〔Ｎ−（１−ヒドロキシカルボニル−２−フェニル）
    エチル〕アミド、２−ヒドロキシ−４−メチルチオブタ
    ン酸［Ｎ−［２−［［２−メトキシカルボニル−２−
    ［｛〔（４−メチルチオ−２−ヒドロキシ）ブタノイ
    ル〕アミノ｝エチル］］ジチオ］］エチル］］アミド、
    ２−ヒドロキシ−４−メチルチオブタン酸｛〔Ｎ−（１
    −ヒドロキシカルボニル）−２−インドリル〕エチル｝
    アミド、２−ヒドロキシ−４−メチルチオブタン酸〔Ｎ
    −（１−ヒドロキシカルボニル５−アミノ）ペンチル〕
    アミド、２−ヒドロキシ−４−メチルチオブタン酸〔Ｎ
    −（１−ヒドロキシカルボニル−２−ヒドロキシ）エチ
    ル〕アミド、２−ヒドロキシ−４−メチルチオブタン酸
    〔Ｎ−（１−ヒドロキシカルボニル−３−メチル）ブチ
    ル〕アミド、２−ヒドロキシ−４−メチルチオブタン酸
    〔Ｎ−（１−ヒドロキシカルボニル−４−グアニジニ
    ル）ブチル〕アミド、２−ヒドロキシ−４−メチルチオ
    ブタン酸｛Ｎ−〔（１−ヒドロキシカルボニル−２−
    （４−イミダゾリル）エチル〕｝アミド、２−ヒドロキ
    シ−４−メチルチオブタン酸〔Ｎ−（１−ヒドロキシカ
    ルボニル）テトラメチレン〕アミド、２−ヒドロキシ−
    ４−メチルチオブタン酸｛Ｎ−〔（１−ヒドロキシカル
    ボニル）エチル〕｝アミド、２−ヒドロキシ−４−メチ
    ルチオブタン酸〔Ｎ−（１−ヒドロキシカルボニル）メ
    チル〕アミド、２−ヒドロキシ−４−メチルチオブタン
    酸〔Ｎ−（１，３−ジヒドロキシカルボニル）プロピ
    ル〕アミド、２−ヒドロキシ−４−メチルチオブタン酸
    〔Ｎ−（１−ヒドロキシカルボニル−２−メチル）プロ
    ピル〕アミド、２−ヒドロキシ−４−メチルチオブタン
    酸〔Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルボニ
    ル）プロピル〕アミド、２−ヒドロキシ−４−メチルチ
    オブタン酸〔Ｎ−（１−ヒドロキシカルボニル−３−カ
    ルバモイル）プロピル〕アミドで表される化合物。
16. 【請求項１６】請求項１、４又は６記載の化合物を含有
    する肝臓疾患治療剤。
17. 【請求項１７】肝疾患が、肝炎、脂肪肝、中毒性肝障
    害、肝硬変又は糖尿病由来の肝臓疾患である請求項１６
    記載の肝臓疾患治療剤。
18. 【請求項１８】請求項１、４又は６記載の化合物を含有
    する腎臓疾患治療剤。
19. 【請求項１９】腎疾患が、ネフローゼ症候群、高尿酸血
    症による腎障害、痛風腎による腎障害、急性腎不全によ
    る腎障害又は慢性腎不全による腎障害である請求項１８
    記載の腎臓疾患治療剤。
20. 【請求項２０】腎疾患が、薬物により誘発される腎障害
    である請求項１８記載の腎臓疾患治療剤。
21. 【請求項２１】腎疾患が、重金属による中毒性腎障害で
    ある請求項１８記載の腎臓疾患治療剤。
22. 【請求項２２】請求項１、４又は６記載の化合物を含有
    する膵臓疾患治療剤。
23. 【請求項２３】膵臓疾患が膵炎である請求項２２記載の
    膵臓疾患治療剤
24. 【請求項２４】請求項１、４及び６記載の化合物を含有
    する脳疾患治療剤。
25. 【請求項２５】脳疾患がうつ病、パーキンソン症又は抗
    不安症である請求項２４記載の脳疾患治療剤。
26. 【請求項２６】請求項９乃至１５記載の化合物を含有す
    る肝臓疾患治療剤。
27. 【請求項２７】肝疾患が、肝炎、脂肪肝、中毒性肝障
    害、肝硬変又は糖尿病由来の肝臓疾患である請求項２６
    記載の肝臓疾患治療剤。
28. 【請求項２８】請求項９乃至１５記載の化合物を含有す
    る腎臓疾患治療剤。
29. 【請求項２９】腎疾患が、ネフローゼ症候群、高尿酸血
    症による腎障害、痛風腎による腎障害、急性腎不全によ
    る腎障害又は慢性腎不全による腎障害である請求項２８
    記載の腎臓疾患治療剤。
30. 【請求項３０】腎疾患が、薬物により誘発される腎障害
    である請求項２８記載の腎臓疾患治療剤。
31. 【請求項３１】腎疾患が、重金属による中毒性腎障害で
    ある請求項２８記載の腎臓疾患治療剤。
32. 【請求項３２】請求項９乃至１５記載の化合物を含有す
    る膵臓疾患治療剤。
33. 【請求項３３】膵臓疾患が膵炎である請求項３２記載の
    膵臓疾患治療剤
34. 【請求項３４】請求項９乃至１５記載の化合物を含有す
    る脳疾患治療剤。
35. 【請求項３５】脳疾患がうつ病、パーキンソン症又は抗
    不安症である請求項３４記載の脳疾患治療剤。
36. 【請求項３６】４−メチルチオ−２−オキソブタン酸又
    は２−ヒドロキシ−４−メチルチオブタン酸を含有する
    肝臓疾患治療剤。
37. 【請求項３７】肝疾患が、肝炎、脂肪肝、中毒性肝障
    害、肝硬変又は糖尿病由来の肝臓疾患である請求項３６
    記載の肝臓疾患治療剤。
38. 【請求項３８】４−メチルチオ−２−オキソブタン酸又
    は２−ヒドロキシ−４−メチルチオブタン酸を含有する
    腎臓疾患治療剤。
39. 【請求項３９】腎疾患が、ネフローゼ症候群、高尿酸血
    症による腎障害、痛風腎による腎障害、急性腎不全によ
    る腎障害又は慢性腎不全による腎障害である請求項３８
    記載の腎臓疾患治療剤。
40. 【請求項４０】腎疾患が、薬物により誘発される腎障害
    である請求項３８記載の腎臓疾患治療剤。
41. 【請求項４１】腎疾患が、重金属による中毒性腎障害で
    ある請求項３８記載の腎臓疾患治療剤。
42. 【請求項４２】４−メチルチオ−２−オキソブタン酸又
    は２−ヒドロキシ−４−メチルチオブタン酸を含有する
    膵臓疾患治療剤。
43. 【請求項４３】膵臓疾患が膵炎である請求項４２記載の
    膵臓疾患治療剤。
44. 【請求項４４】４−メチルチオ−２−オキソブタン酸又
    は２−ヒドロキシ−４−メチルチオブタン酸を含有する
    脳疾患治療剤。
45. 【請求項４５】脳疾患がうつ病、パーキンソン症又は抗
    不安症である請求項４４記載の脳疾患治療剤。