KR100249755B1 - 피리딘카르복시이미드아미드 화합물 및 그 용도 - Google Patents

피리딘카르복시이미드아미드 화합물 및 그 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 혈관 확장작용(강압작용 또는 항협심작용)을 가지는 피리딘카르복시이미드아미드 또는 그의 산부가염에 관한 것이다.
상기 식에서, R1이 알킬기, 히드록시알킬기, 카르복시기, 아미노기, 아실아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 아르알킬아미노기, 알킬설폰아미드기, 비스알킬설포닐아미노기 또는 히드록시기인 경우, R2는 수소원자, R3는 니트록시기, 2-클로로페닐기 또는 페닐기이고, R1이 수소원자인 경우, R2는 알킬기, 히드록시알킬기, 카르복시기, 아미노기, 아실아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 아르알킬아미노기, 알킬설폰아미드기, 비스알킬설포닐아미노기 또는 히드록시기, R3는 니트록시기, 2-클로로페닐기 또는 페닐기를 나타낸다.
또한, 구조식(Ⅰ)로 표시되는 상기 화합물의 강압 또는 항협심을 위한 용도에 관한 것이다.

Description

[발명의 명칭]
피리딘카르복시이미드아미드 화합물 및 그 용도
[발명의 상세한 설명]
[기술분야]
본 발명은 혈관 확장작용을 가지는 신규한 피리딘카르복시이미드아미드 화합물 및 그 용도에 관한 것이다.
[배경기술]
본 발명에 관련된 선행기술에서, 본 발명자들은 각종 N-시아노카르복시이미드아미드 화합물이 강압(降壓)작용, 혈관 확장작용 등을 가지는 것을 발견하였다(일본 공개특허 평3-163061호, 일본 공개특허 평3-218343호). 그러나, 다양한 병태, 환자의 일상생활의 향상 또는 약제 부작용 등을 고려한 경우, 보다 우수하고 신규한 강압제 또는 협심증 치료제에 대한 요구가 높다.
[발명의 요약]
본 발명의 목적은 혈관 확장작용을 가지는 신규한 화합물, 구체적으로는 강압작용, 또는 항협심작용을 가지는 화합물을 제공하는 것으로, 신규한 피리딘카르복시이미드아미드 화합물이 혈관 확장작용을 가지는 것을 발견하여 완성하게 되었다.
즉, 본 발명에 따른 피리딘카르복시이미드아미드 화합물은 다음 구조식(Ⅰ)로 표시된다.
상기 식에서, R1이 알킬기, 히드록시알킬기, 카르복시기, 아미노기, 아실아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 아르알킬아미노기, 알킬설폰아미드기, 비스알킬설포닐아미노기 또는 히드록시기인 경우, R2는 수소 원자, R3는 니트록시기, 2-클로로페닐기 또는 페닐기이고, R1이 수소원자인 경우, R2는 히드록시알킬기, 카르복시기, 아미노기, 아실아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 아르알킬아미노기, 알킬설폰아미드기, 비스알킬설포닐아미노기 또는 히드록시기, R3는 니트록시기, 2-클로로페닐기 또는 페닐기를 나타낸다.
본 발명은 상기 화합물의 용도에 관한 것으로, 본 발명에 따른 강압제는 상기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 피리딘카르복시이미드아미드 또는 그의 산부가염을 유효성분으로 함유하고, 본 발명에 따른 협심증 치료제는 상기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 R3가 니트록시기인 피리딘카르복시이미드아미드 또는 그의 산부가염을 유효성분으로 함유한다.
또한, 본 발명은 상기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 피리딘카르복시아미드아미드 또는 그의 산부가염을 강압을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 강압방법 및, 상기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 R3가 니트록시기인 피리딘카르복시이미드아미드 또는 그의 산부가염을 협심증 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 협심증 치료방법에 관한 것이다.
[도면의 간단한 설명]
제1도는 구조식(Ⅰ)로 표시되는 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 반응경로를 나타낸 것으로, 구조식(Ⅰ)의 R1이 알킬기, 히드록시알킬기, 카르복시기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 아르알킬아미노기 또는 히드록시기인 경우 R2가 수소원자이거나, 또는 R1이 수소원자인 경우에 R2가 아미노기 또는 디알킬아미노기인 N-시아노-피리딘카르복시이미드아미드 화합물 및 그의 산부가염의 제조를 나타낸 것이다.
제2도는 구조식(Ⅰ)로 표시되는 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 반응경로를 나타낸 것으로, 구조식(Ⅰ)이 R1이 아실아미노기, 알킬설폰아미드기 또는 비스알킬설포닐아미노기인 N-시아노-피리딘카르복시이미드아미드 화합물 및 그의 산부가염의 제조를 나타낸 것이다.
[본 발명의 구현예]
[피리딘카르복시이미드아미드 화합물]
본 발명에 따른 피리딘카르복시이미드아미드 화합물은 다음 구조식(Ⅰ)로 표시된다.
상기 식에서, R1이 알킬기, 히드록시알킬기, 카르복시기, 아미노기, 아실아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 아르알킬아미노기, 알킬설폰아미드기, 비스알킬설포닐아미노기 또는 히드록시기인 경우, R2는 수소 원자, R3는 니트록시기, 2-클로로페닐기 또는 페닐기이고, R1이 수소원자인 경우, R2는 히드록시알킬기, 카르복시기, 아미노기, 아실아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 아르알킬아미노기, 알킬설폰아미드기, 비스알킬설포닐아미노기 또는 히드록시기, R3는 니트록시기, 2-클로로페닐기 또는 페닐기를 나타낸다.
구조식(Ⅰ)에 있어서, R3가 2-클로로페닐기 또는 페닐기일 경우의 본 발명의 화합물은 구조식(I-a)(제1도 참조)로 표시되고, R3가 니트록시기인 경우의 본 발명의 화합물은 구조식(Ⅰ-b)(제1도 참조)로 표시된다.
구조식(Ⅰ), (Ⅰ-a)및(Ⅰ-b) 화합물의 R1및 R2에 있어서 알킬기의 탄소수는 1 내지 5, 히드록시알킬기의 알킬의 탄소수는 1 내지 5, 아실아미노기의 아실은 아세틸, 프로피오닐 또는 벤조일, 알킬아미노기의 알킬의 탄소수는 1 내지 5, 디알킬아미노기의 알킬의 탄소수는 1 내지 5, 아르알킬아미노기는 벤질아미노, 알킬설폰아미드기의 알킬의 탄소수는 1 내지 5, 비스알킬설포닐아미노기의 알킬의 탄소수는 1 내지 5가 바람직하다.
본 발명의 화합물은 염기성 질소원자를 가지며 산부가염을 형성할수 있다. 산부가염을 형성할수 있는 산으로는 예를들면 염산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산, 또는 아세트산, 프로피온산, 말레인산, 올레인산, 팔미틴산, 시트르산, 숙신산, 타르타르산, 푸마르산, 글루타민산, 판토테인산, 메탄설폰산, 톨루엔설폰산, 라우릴설폰산, 등의 유기산을 들수 있다. 또한, 산부가염을 의약으로서 사용하는 경우에 산은 약제학적으로 허용가능한 것을 사용하여야 한다.
본 발명에 따른 구조식(Ⅰ)로 표시되는 대표적인 피리딘카르복시이미드아미드 화합물을 다음에 기재하였다.
(1) R3가 2-클로로페닐기 또는 페닐기인 경우
화합물 번호 화합물명
1) N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-5-메틸-3-피리딘카르복시이미드아미드
2) N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-5-에틸-3-피리딘카르복시이미드아미드
3) N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-5-히드록시메틸-3-피리딘카르복시이미드아미드
4) 5-카르복시-N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-3-피리딘카르복시이미드아미드
5) 6-아미노-N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-3-피리딘카르복시이미드아미드 (N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-5-(2-아미노피리딘) 카르복시이미드아미드)
6) 5-아미노-N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-3-피리딘카르복시이미드아미드 (N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-5-(3-아미노피리딘) 카르복시이미드아미드)
7) 5-아세트아미드-N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-3-피리딘카르복시이미드아미드 (N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-5-[3-(N-아세틸아미노)피리딘]카르복시이미드아미드)
8) 5-벤즈아미드-N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-3-피리딘카르복시이미드아미드
9) N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-5-디메틸아미노-3-피리딘카르복시이미드아미드
10) N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-5-에틸아미노-3-피리딘카르복시이미드아미드
11) N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-5-이소프로필아미노-3-피리딘카르복시이미드아미드
12) 5-n-부틸아미노-N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-3-피리딘카르복시이미드아미드
13) 5-벤질아미노-N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-3-피리딘카르복시이미드아미드
14) N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-5-메탄설폰아미드-3-피리딘카르복시이미드아미드 (N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-5[3-(N-메탄설포닐아미노)피리딘]카르복시이미드아미드)
15) N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-5-비스메탄설포닐아미노-3-피리딘카르복시이미드아미드 (N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-5[3-(N,N-비스메탄설포닐아미노)피리딘]카르복시이미드아미드)
16) 5-아미노-N-시아노-N′-(2-페네틸)-3-피리딘카르복시이미드아미드
17) N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-5-히드록시-3-피리딘카르복시이미드아미드
(2) R3가 니트록시기인 경우
화합물 번호 화합물명
18) 5-아미노-N-시아노-N′-(2-니트록시에틸)-3-피리딘카르복시이미드아미드 (N-시아노-N′-(2-니트록시에틸)-5-(3-아미노피리딘) 카르복시이미드아미드)
19) N-시아노-5-에틸아미노-N′-(2-니트록시에틸)-3-피리딘카르복시이미드아미드 (N-시아노-N′-(2-니트록시에틸)-5-[3-(N-에틸아미노)피리딘] 카르복시이미드아미드)
20) 6-아미노-N-시아노-N′-(2-니트록시에틸)-3-피리딘카르복시이미드아미드 (N-시아노-N′-(2-니트록시에틸)-5-(2-아미노피리딘) 카르복시이미드아미드)
21) N-시아노-6-디에틸아미노-N′-(2-니트록시에틸)-3-피리딘카르복시이미드아미드 (N-시아노-N′-(2-니트록시에틸)-5-[2-(N,N′-디에틸아미노)피리딘]카르복시이미드아미드)
22) 5-n-부틸아미노-N-시아노-N′-(2-니트록시에틸)-3-피리딘카르복시이미드아미드 (N-시아노-N′-(2-니트록시에틸)-5-[3-(N-n-부틸아미노)피리딘]카르복시이미드아미드)
23) N-시아노-N′-(2-니트록시에틸)-5-이소프로필아미노-3-피리딘카르복시이미드아미드 (N-시아노-N′-(2-니트록시에틸)-5-[3-(N-이소프로필아미노)피리딘]카르복시이미드아미드)
24) 5-아세틸아미노-N-시아노-N′-(2-니트록시에틸)-3-피리딘카르복시이미드아미드 (N-시아노-N′-(2-니트록시에틸)-5-[3-(N-아세틸아미노)피리딘]카르복시이미드아미드)
[피리딘카르복시이미드아미드 화합물의 제조방법]
본 발명에 의한 피리딘카르복시이미드아미드 화합물은 임의의 방법에 따라 제조할수 있으나, 예를들면 다음 방법에 의해 제조할수 있다.
A) 구조식(Ⅰ)의 R1이 알킬기, 히드록시알킬기, 카르복시기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 아르알킬아미노기 또는 히드록시기일 때 R2가 수소원자이거나, 또는 R1이 수소원자인 경우 R2가 아미노기 또는 디알킬아미노기인 N-시아노-피리딘카르복시이미드아미드 화합물 및 그의 산부가염의 제조
구조식(Ⅰ)로 표시되는 본 발명의 화합물에서 R1이 알킬기, 히드록시알킬기, 카르복시기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 아르알킬아미노기 또는 히드록시기일 때 R2가 수소원자이거나, 또는 R1이 수소원자일 때 R2가 아미노기 또는 디알킬아미노기인 피리딘카르복시이미드아미드 화합물은 제1도에 나타낸 바와 같이 상기 구조식(Ⅰ)의 R1및 R2를 갖는 시아노피리딘(Ⅱ)으로부터 피리딘카르복시이미데이트(Ⅲ)를 거쳐, N-시아노피리딘카르복시이미데이트(Ⅳ)로 유도되고, 여기에 아민(Ⅴ) 또는 (Ⅵ)을 반응시키므로써 제조된다. 단, R1이 카르복시기인 피리딘카르복시이미드아미드 화합물을 제조하는 경우에는, R1이 메톡시카르보닐기인 시아노피리딘(Ⅱ)을 원료로 사용하여 피리딘카르복시이미데이트(Ⅲ) 및 N-시아노피리딘카르복시이미데이트(Ⅳ)를 거쳐 피리딘카르복시이미드아미드 화합물을 유도한후, 메틸기를 이탈시키므로써 R1이 카르복시기인 피리딘 카르복시이미드아미드 화합물을 얻을수 있다. 이하, 순서에 따라 설명하면 다음과 같다.
1) 시아노피리딘(Ⅱ)
구조식(Ⅰ)로 표시되는 본 발명의 화합물에서 R1이 알킬기, 히드록시알킬기, 카르복시기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 아르알킬아미노기 또는 히드록시기일때 R2가 수소원자이거나, 또는 R1이 수소원자 일 때 R2가 아미노기 또는 디알킬아미노기인 피리딘카르복시이미드아미드 화합물은 제1도에 나타낸 바와 같이 상기 R1및 R2를 갖는 시아노피리딘(Ⅱ으로부터 합성할수 있다는 것은 상기한 바와 같다. 이들 시아노피리딘은 그 자체가 공지화합물이고, 예를 들면 Journal of Medicinal Chemistry 10, 149-154(1967), Journal of Heterocyclic Cheminstry 11, 397-399(1974) 또는 Heterocycles 22, 117-124(1984) 등에 기재되어 있는 방법에 의해 제조될수 있다.
2) 피리딘카르복시이미데이트(Ⅲ)의 제조
시아노피리딘(Ⅱ)으로부터 피리딘카르복시이미데이트(Ⅲ)를 제조하는 방법의 하나로 핀나법을 들수 있다. 즉, 알코올중에서 시아노피리딘(Ⅱ)에 염화수소 기체를 반응시키므로써 사용하는 알코올에 대응하는 알킬=피리딘카르복시이미데이트를 얻을수 있다. 이 반응에 사용할수 있는 알코올로는, 예를들면 메탄올, 에탄올 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 이소부틸알코올, t-부틸알코올 등을 들수 있다. 이러한 알코올은 반응용매로서도 사용할수 있고, 또한 다른 용매의 공존하에서 반응시약으로서만 사용할수도 있고, 또한 다른 용매의 공존하에서 반응시약으로서만 사용할 수도 있다. 반응용매로도 사용하는 경우에는 시아노피리딘 1몰에 대해 50 내지 200몰의 범위내에서 사용하는 것이 일반적이고, 다른 용매 존재하에 사용하는 경우에는 시아노피리딘 1몰에 대해 1 내지 5몰의 범위가 바람직하다. 이 반응에 사용할수 있는 용매로는 비프로톤성 용매, 예를들면 헥산, 벤젠, 톨루엔, 디에틸에테르, 석유에테르 등이 있다. 상기 반응의 온도는 -10 내지 50℃의 범위내, 특히 0 내지 실온이 바람직하다.
상기와 같은 반응조건하에서 이 반응은 일반적으로 1 내지 24시간 내에 완결될수 있다.
상기 반응에서 생성된 피리딘카르복시이미데이트(Ⅲ)는 염산염으로 생성되나, 염산염 형태로 또는 알칼리에 의해 염산을 중화하여 다음 반응에서 사용할수 있다. 또한, 이 피리딘카르복시이미데이트(Ⅲ) 또는 그 염산염은 단리정제할수 있고, 단리정제하는 경우 그 방법으로는 결정화법, 증류법, 실라카겔을 담체로 하는 칼럼크로마토그래피 등, 유기 합성 화학 분야에서 알려진 정제방법을 사용할수 있다.
한편, 피리딘카르복시이미데이트(Ⅲ)는 다른 방법에 의하여 제조할수도 있다. 알코올중에서 시아노피리딘(Ⅱ)에 촉매량의 금속알콜레이트를 반응시켜 피리딘카르복시이미데이트(Ⅲ)로 유도할수 있다. 금속알콜레이트로는 나트륨알콜레이트, 칼륨알콜레이트를 들수 있다. 사용할수 있는 알코올 및 그 사용량은 상기 핀나법에 의한 제조에서와 같다. 또한, 이 반응에 다른 용매의 존재하에서 행할수 있는 것도 상기한 바와 같고, 사용할수 있는 용매도 상기한 바와 같다. 이 반응의 온도는 용매의 응고점 내지 30℃ 범위 이내, 특히 0 내지 10℃가 바람직하다. 이 반응은 일반적으로 12 내지 24시간 이내에 완결될수 있다.
상기 반응에 의해 제조된 피리딘카르복시이미데이트를 단리정제하는 방법은 상기한 바와 같다.
3) N-시아노-피리딘카르복시이미데이트(Ⅳ)로의 변환
상기한 바과 같이 하여 얻어진 피리딘카르복시이미데이트(Ⅲ) 또는 그 염산염은 시안아미드를 반응시켜 N-시아노-피리딘카르복시이미데이트(Ⅳ)로 변환된다.
시안아미드의 사용량은 피리딘카르복시이미데이트(Ⅲ) 1몰에 대하여 적어도 1몰 이상, 특히 2 내지 3몰이 바람직하다. 또한, 이 반응은 반응액의 pH에 의존하는데, 바람직한 pH 범위는 6.0 내지 8.0, 더욱 바람직하기로는 6.5 내지 7.5의 범위이다. 적절한 pH 범위를 유지하기 위해 상기 반응은 인산완충액중에서 실시하거나, 또는 염산염을 기질로 사용하는 경우 탄산나트륨 등의 염기를 첨가하는 것이 적당하다. 또한, 이 반응은 다른 용매의 공존하에서 실시할 수도 있다. 사용할 수 있는 용매로는 아세토니트릴, 디옥산, 테트라히드로퓨란, DMF 등이 있다. 반응온도는 0 내지 50℃ 범위, 더욱 바람직하기로는 실온 부근이다.
상기한 바와 같은 반응조건에서 이 반응은 5 내지 30시간 이내에 완결될수 있다.
이와같이 하여 얻어진 N-시아노-피리딘카르복시이미데이트(Ⅳ)를 단리정제하는 방법으로는 결정화법, 증류법, 실리카겔을 담체로 하는 칼럼 크로마토그래피 등, 상기한 바와 같은 방법을 사용할수 있다.
4) N-시아노-피리딘카르복시이미드아미드의 제조
상기한 바와 같이 하여 얻어진 N-시아노-피리딘카르복시이미데이트(Ⅳ)에 아민(Ⅴ) 또는 (Ⅳ)을 반응시켜 구조식(Ⅰ-a)및 (Ⅰ-b)로 표시되는 각각의 N-시아노-피리딘카르복시이미드아미드를 제조할수 있다. 아민의 사용량은 구조식(Ⅳ)로 표시되는 N-시아노-피리딘카르복시이미데이트 1몰에 대하여 적어도 1몰 이상, 바람직하기로는 1 내지 2몰의 범위가 적당하다. 또한, 이 반응은 용매중에서 실시되는 것이 일반적이고, 사용할수 있는 용매로는, 예를들면 메탄올, 에탄올, 시클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디옥산, 테트라히드로퓨란 등의 유기용매, 또는 물이 있다. 반응온도는 0℃ 내지 용매의 비점의 범위내, 특히 실온부근이 바람직하다. 상기한 반응조건하에서 이 반응은 일반적으로 2 내지 24시간 이내에 완결될수 있다.
상기 반응에서 얻어진 반응혼합물로부터 구조식(Ⅰ)(구조식(Ⅰ-a)및(Ⅰ-b))로 표시되는 N-시아노-피리딘카르복시이미드아미드를 단리정제하는 방법은 구조식(Ⅲ)으로 표시되는 피리딘카르복시이미데이트의 단리정제 방법과 동일하다.
이와같이 제조된 N-시아노-피리딘카르복시이미드아미드(구조식(Ⅰ-a)및 (Ⅰ-b))는 산을 반응시켜 산부가염의 형태로 얻을수 있다. 사용할수 있는 산은 상기한 바와 같다.
B) 구조식(Ⅰ)의 R1이 아실아미노기, 알킬설폰아미드기 또는 비스알킬설포닐아미노기인 N-시아노-피리딘카르복시이미드아미드 화합물및 그의 산부가염의 제조
본 발명의 화합물에서 구조식(Ⅰ)및 R1이 아실아미노기, 알킬설폰아미드기 또는 비스알킬설포닐아미노기인 N-시아노-피리딘카르복시이미드아미드는 제2도에 나타낸 바와 같이 상기 방법으로 제조된 구조식(Ⅰ)의 R1이 아미노기인 N-시아노 피리딘카르복시이미드아미드(Ⅰ-c)를 원료로 하여 그 피리딘에 결합하고 있는 아미노기를 각각 아실화, 알킬설포닐화, 또는 비스알킬설포닐화하여 제조할수 있다. 이하, 그 제조방법을 보다 구체적으로 설명하였다.
구조식(Ⅰ-d)로 표시되는 표제의 화합물은 화합물(Ⅰ-c)의 아미노기를 N-아실화 또는 N-알킬설포닐화하여 제조할수 있다. N-아실화 또는 N-알킬설포닐화 방법으로는 이미 알려져 있는 다양한 방법들을 사용할수 있으나, 예를들면 다음에 개시한 방법에 의해 N-아실화 또는 N-알킬설포닐화할수 있다.
화합물(Ⅰ-c)의 아미노기를 아실화제 또는 설포닐화제, 예를들면 산할로겐화물, 산무수물, 활성에스테르 등과 반응시키거나, 또는 화합물(Ⅰ-c)의 아미노기와 카르본산을 축합제, 예를들면 1,3-디클로로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3′-디에틸아미노프로필)카르보디이미드(WSCI)등을 첨가하여 반응시킴으로써 화합물(Ⅰ-d)를 얻을수 있다. 아실화제를 사용하는 경우, 아실화제의 사용량은 원료인 화합물(Ⅰ-c) 1몰에 대해 적어도 1몰 이상, 바람직하기로는 1 내지 2몰의 범위가 적당하다. 또한, 이 반응은 일반적으로 용매중에서 실시되는데, 용매로는 예를들면 피리딘, N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 데트라히드로퓨란 등의 유기용매가 있다. 반응시에, 피리딘, 트리에틸아민등의 유기 염기, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등의 무기염기 존재하에서 실시하는 것이 바람직하다. 반응온도는 0℃ 내지 용매의 비점 범위내에서 특히 실온부근이 바람직하다. 또한, 축합제를 사용하는 경우에는, 원료 화합물(Ⅰ-c) 1몰에 대하여 카르본산및 축합제를 각각 1몰 이상, 바람직하기로는 등몰량을 사용하여 반응시키는 것이 바람직하다. 이 반응에서는 N-히드록시숙신이미드 또는 N-히드록시벤조트리아졸 등의 첨가제를 사용하면 반응이 급속히 진행되고, 수율도 향상된다. 또한, 이 반응은 일반적으로 용매중에서 실시되는데, 사용할수 있는 용매는, 예를들면 N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란 등의 유기용매가 있고, WSCI를 사용하는 경우에는 수용액중에서 반응을 실시할수 있다. 반응온도는 0℃ 내지 용매의 비점의 범위내에서, 특히 실온 부근이 바람직하다.
상기한 2개의 반응조건에서 이들 반응은 일반적으로 2 내지 시간 이내에 완결된다.
상기 반응에서 얻어진 반응혼합물로부터 구조식(Ⅰ-d)로 표시되는 피리딘카르복시이미드아미드를 단리정제하는 방법은 구조식(Ⅲ)으로 표시되는 피리딘카르복시이미데이트의 단리정제에서 기술한 바와 같다.
이와같이 하여 제조된 N-시아노-피리딘카르복시이미드아미드(Ⅰ-d)는 산과 반응시켜 산부가염의 형태로 얻어질수 있다. 사용가능한 산은 상기한 바와 같다.
[피리딘카르복시이미드아미드 화합물의 용도]
(1) 구조식(Ⅰ)의 화합물의 R3가 2-클로로페닐기 또는 페닐기인 경우
본 발명에 따른 피리딘카르복시이미드아미드 화합물이 강압작용을 가지는 것은 상기한 바와 같다. 따라서, 본 발명의 피리딘카르복시이미드아미드 화합물은 강압제로서 유용하다.
본 발명에 의한 피리딘카르복시이미드아미드 화합물을 강압제로서 투여하는 경우는 경구투여 또는 비경구투여(근육내, 피하(皮下), 정맥내, 경피) 또는 설하정, 좌제 등으로 투여할수 있다.
본 발명의 피리딘카르복시이미드아미드 화합물의 투여량 및 투여방법은, 환자의 상태, 성별, 감수성, 투여시간, 병용하는 약제, 환자 또는 그 질환의 정도에 따라 변화하고, 또한 일정 조건하에서의 적량과 투여회수는 상기 지침을 기본으로 하여 전문의의 적량 결정시험에 의해 결정되어야 하나, 일반적으로 성인 1인당 투여량은 약 0.1 내지 200mg, 바람직하기로는 0.3 내지 100mg 정도이고, 더욱 바람직하기로는 0.5내지 50mg이다.
본 발명의 화합물을 약제로서 경구투여할 경우에는, 정제, 과립제, 산제, 캅셀제로써 투여될수 있고, 비경구투여 시에는 주사제, 현탁제로써 투여될수 있다. 이러한 제제를 제조하는데에는 부형제, 결합제, 붕해제, 광택제, 안정제 등을 첨가할수 있다.
부형제로는, 예를들면 유당, 전분, 결정셀룰로스, 만니톨, 말토스, 인산수소칼슘, 경질무수규산, 탄산칼슘 등을 사용할수 있고, 결합제로는, 예를들면 전분, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로스, 에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 아라비아고무 등을 사용할수 있고, 붕해제로는, 예를들면 전분, 카르복시메틸셀룰로스 등을 사용할수 있고, 광택제로는, 예를들면 스테아린산마그네슘, 탈크, 경화유 등이 사용될수 있고, 안정제로는, 예를들면 유당, 만니톨, 말토스, 폴리솔베이트류, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유류가 사용될수 있다.
상기한 성분들을 사용하여 정제, 과립제, 캅셀제, 주사제 등의 제형으로 제조할수 있다.
(2) 구조식(Ⅰ)의 화합물의 R3가 니트록시기인 경우
본 발명에 따른 피리딘카르복시이미드아미드 화합물이 혈관 확장작용, 구체적으로는 강압작용 혹은 항협심작용을 가지는 것은 상기한 바와 같다. 따라서, 본 발명의 피리딘카르복시이미드아미드 화합물은 강압제 또는 협심증 치료제로써 유용하다.
본 발명에 따른 피리딘카르복시이미드아미드 화합물을 강압제 또는 협심증 치료제로서 투여할 경우, 경구투여 또는 비경구투여(근육내, 피하, 정맥내, 경피) 또는 설하정, 좌제 등으로 투여할수 있다.
본 발명의 피리딘카르복시이미드아미드 화합물의 투여량 및 투여방법은, 환자의 상태, 성별, 감수성, 투여시간, 병용하는 약제, 환자 또는 그 질환의 정도에 따라 변화하고, 또한 일정 조건하에서의 적량과 투여회수는 상기 지침을 기본으로 하여 전문의의 적량 결정시험에 의해 결정되어야 하나, 일반적으로 성인 1인당 투여량은 약 0.1 내지 200mg, 바람직하기로는 0.5 내지 100mg 정도이고, 더욱 바람직하기로는 0.5 내지 50mg이다.
본 발명의 화합물을 약제로서 경구투여할 경우에는, 정제, 과립제, 산제, 캅셀제로써 투여될수 있고, 비경구투여 시에는 주사제, 현탁제로써 투여될수 있다. 이러한 제제를 제조하는데에는 부형제, 결합제, 붕해제, 광택제, 안정제 등을 첨가할수 있다.
부형제로는, 예를들면 유당, 전분, 결정셀룰로스, 만니톨, 말토스, 인산수소칼슘, 경질무수규산, 탄산칼슘 등을 사용할수 있고, 결합제로는, 예를들면 전분, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로스, 에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 아라비아고무 등을 사용할수 있고, 붕해제로는, 예를들면 전분, 카르복시메틸셀룰로스 등을 사용할수 있고, 광택제로는, 예를들면 스테아린산마그네슘, 탈크, 경화유 등이 사용될수 있고, 안정제로는, 예를들면 유당, 만니톨, 말토스, 폴리솔베이트류, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유류가 사용될수 있다.
상기한 성분들을 사용하여 정제, 과립제, 캅셀제, 주사제 등의 제형으로 제조할수 있다.
상기한 바와 같이 본 발명에 따른 피리딘카르복시이미드아미드 화합물은 강한 혈관 확장작용을 가지는 신규한 화합물이고, 구체적으로는 강압작용 또는 항협심작용을 가지는 화합물이다. 다음의 실험예에서 보이는 바와 같이 특히 5-아미노-N-시아노-N′-[2-(클로로페닐)에틸]-3-피리딘카르복시이미드아미드의 강압작용을 경시적으로 측정하였는 바, 그 작용이 매우 강하고 지속적이었다. 또한, 5-아미노-N-시아노-N′-(2-니트록시에틸)-3-피리딘카르복시이미드아미드의 강압작용 또는 혈관 확장작용을 경시적으로 측정하였는 바, 그 작용이 매우 강하였고 지속적이었다. 이와같은 유용성은 본 발명자들에게 있어서 매우 의외의 것이었다.
[실험예]
이하의 약리시험및 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명하기 위한 것으로, 이들에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
(1) 구조식(Ⅰ)의 R3가 2-클로로페닐기 또는 페닐기인 경우
[약리시험 1]
고혈압 자연발증 래트에 대한 혈압 강화작용
(정맥내 투여)
본 발명의 화합물의 혈압 강화작용을 고혈압이 자연발증한 수컷 래트(SHR)를 이용하여 관찰하였다.
우레탄-α-클로라로스로 마취시킨 래트의 경동맥에 캐뉼러를 삽입하고 압력 트랜스듀서를 매개로 평균 혈압을 측정하였다. 시험화합물은 대퇴정맥에 삽입한 캐뉼러로 매 30분 마다 누적 투여되었다. 투여전의 혈압을 100%로 하고, 혈압의 변화를 그 강화율로써 구하였고, 용량 대 작용곡선에서 ED20값(혈압을 20% 강화하는 용량)을 계산하였다.
[결과]
본 발명의 화합물중에서 대표적인 화합물의 ED20값을 표 1에 기재하였다.
[표 1]
[약리시험 2]
5-아미노-N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-3-피리딘카르복시이미드아미드(N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-5-(3-아미노피리딘)카르복시이미드아미드)(화합물 6)의 비글견에 대한 혈압 강하작용
본 발명의 5-아미노-N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-3-피리딘카르복시이미드아미드(N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-5-(3-시아노피리딘)카르복시이미드아미드)(화합물 6)의 강압작용을 본 발명의 화합물과 가장 유사한 공지 화합물로 여겨지는 N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-3-피리딘카르복시이미드아미드(일본 공개특허 평3-163061호)와 비교 조사하였다.
체중이 9.2 내지 10.4kg인 비글견에게 펜토바비탈나트륨 30mg/kg을 정맥내 투여하여 마취시키고 실험하였다. 우측 대퇴동맥에 캐뉼러를 삽입하고 혈압을 측정하였다. 우측 대퇴정맥에 삽입한 캐뉼러로 피험물질을 투여하였다.
[결과]
5-아미노-N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-3-피리딘카르복시이미드아미드 3 내지 30㎍/kg을 정매내로 투여하므로써 용량 의존적인 혈압강하가 관찰되었다. 또한, 이 강압작용의 지속시간도 용량에 의존하여 연장되었고, 지속시간은 3, 10및 30㎍/kg에서 혈압강하가 관찰되었으나, 표 2에 보이는 바와 같이 어떠한 변화도 투여후 10분 이내에 회복되었다.
[표 2]
5-아미노-N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-3-피리딘카르복시이미드아미드의 정맥내 투여가 혈압강하에 미치는 효과
[약리시험 3]
5-아미노-N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-3-피리딘카르복시이미드아미드(N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-5-(3-아미노피리딘)카르복시이미드아미드)의 신성(腎性) 고혈압 비글견에 대한 강하작용
체중이 9.0 내지 11.0kg인 비글견에 펜토바비탈나트륨 30mg/kg을 정맥내 투여하여 마취시킨후, 좌측 복부를 절개하여 후복막측에서 좌측 신장을 노출시켰다. 좌동맥을 주의깊게 벗겨낸후, 2가닥의 견사를 걸고 18G 주사침(외경 1.2mm)과 함께 5mm 간격으로 2군데를 결찰하고, 바늘을 뺌으로써 혈관을 협착(狹窄)하였다. 또한, 대퇴동맥에서 혈압측정용 폴리에틸렌 튜브(IMG, PE-100)를 삽입하였고, 튜브의 다른 말단은 피하를 통하여 경배부로 나왔다. 폴리에틸렌 튜브를 헤파린 500U/㎖를 포함하는 생리식염수로 채우고 혈압측정시 이외에는 금속마개를 하였다. 감염 방지를 위해 시술후 3일간 항생물질(메이지세이카사제품, 페니실린및 스트렙토마이신)을 적절한 근육내에 투여하였다.
시술후 1개월이 경과하여 평균혈압이 120mmHg를 넘는 동물을 이신성 고혈압견으로 하여 실험하였다.
5-아미노-N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-3-피리딘카르복시이미드아미드를 3호 젤라틴 캅셀에 충전하고 100메쉬의 유당으로 틈을 메꿔서 경구투여하고, 혈압을 약물투여후 24시간까지 측정하였다. 측정은 마취없이 투석 시이트 현수하에서 실시하였다. 혈압은 혈압측정용 튜브를 압력 트랜스듀서(일본광전사제, TP-100T)에 접속하여 측정하고 폴리그라프상에 기록하였다.
[결과]
본 발명에 따른 5-아미노-N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-3-피리딘카르복시이미드아미드 0.25및 0.5㎍/kg을 경구투여하므로써 지속적인 혈압 강하가 관찰되었다(표 3).
[표 3]
5-아미노-N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-3-피리딘카르복시이미드아미드(N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-5-(3-아미노피리딘)카르복시이미드아미드)의 신성 고혈압 비글견에 대한 혈압 강하효과
[약리시험 4]
SHR에 대한 경시적인 혈압 강하작용
5-아미노-N-시아노-N′-(2-페네틸)-3-피리딘카르복시이미드아미드(화합물 번호 16)의 강압작용을 경시적으로 조사하였다.
(1) 시험법
본 발명 화합물의 혈압 강하작용을 마취없이 고혈압 자연발증 래트(SHR) 수컷에게서 관찰하였다. 수축기 혈압(SBP)을 tail cuff법으로 비관혈적(非觀血的)으로 측정하였다.
화합물 (16)을 폴리에틸렌글리콜 200과 생리식염수의 등량 혼합액에 용해하였다. 투여는 경구 존데(sonde)를 이용한 강제 경구투여를 실시하였다. SBP는 투여전과 투여 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24시간 후에 측정하였다. 결과는 투여전을 100%로 하여 그 변화율(%)로 나타내었다.
(2) 결과
화합물 (16) 3.0mg/kg을 투여한 결과 혈압강하가 관찰되었고, 그 지속시간은 12시간 이상이었다(표 4).
[표 4]
5-아미노-N-시아노-N′-(2-페네틸)-3-피리딘카르복시이미드아미드(화합물 번호 16)의 투여에 의한 혈압 강하작용(SHR)
(값은 투여전 값에 대한 변화율로 나타냄)
[약리시험 5]
급성 독성
생후 5주된 SD계 수컷 래트를 이용하여 본 발명의 5-아미노-N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-3-피리딘카르복시이미드아미드(화합물 번호 6)의 경구투여시의 급성 독성을 조사하였다. 그 결과, 50mg/kg군에서는 래트의 사망은 관찰되지 않았다. SD50은 50mg/kg 이상이었다.
[실시예 1]
[3-시아노-5-메틸피리딘의 제조]
3-시아노-5-메틸피리딘은 공지 화합물이고, 유럽 공개특허 제253,360호(1988), European Journal of Biochemistry, Vol. 118(3), 479-486(1981), Chemical and Pharmaceutical Bulletin, Vol. 22(10), 2402-2406(1974) 등에 기재된 방법에 의해 제조할수 있다.
N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-5-메틸-3-피리딘카르복시이미드아미드의 합성
3-시아노-5-메틸피리딘(2g, 16.9mmol)을 1-프로판올(100㎖)에 용해하고 소듐메톡사이드(46mg, 0.85mmol)을 첨가하여 0℃에서 20시간동안 교반하였다. 반응후, 반응액에 아세트산(56mg, 0.93mmol)을 첨가하여 반응액을 중화하고 감압농축하였다. 농축후, 잔사에 에틸에테르(50㎖)를 첨가하여 불용인 소듐아세테이트를 여과하고, 여액을 감압농축하여 프로필=5-메틸-3-피리딘카르복시이미데이트 조정제물을 얻었다.
이어서, 이 프로필=5-메틸-3-피리딘카르복시이미데이트에 시안아미드(1.42g, 33.8mmol), Na2HPO4(2.4g, 16.9mmol)및 NaH2PO4.2H2O(10.56g, 67.7mmol)의 수용액(100㎖)을 첨가하여 실온에서 5시간 교반하고 클로로포름(100㎖×3)으로 추출하였다. 클로로포름층을 무수 황산나트륨으로 탈수한후, 감압농축하여 프로필=N-시아노-5-메틸-3-피리딘카르복시이미데이트의 조정제물(2.54g)을 얻었다.
IR(neat)cm-12200, 1610, 1320, 730
다음으로, 얻어진 프로필=N-시아노-5-메틸-3-피리딘카르복시이미데이트(0.77g, 3.8mmol)을 메탄올(5㎖)에 용해하고, 2-(2-클로로페닐)에틸아민(0.59g, 3.8mmol)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 감압농축한후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(Wakogel C-200, 30g, 클로로포롬:메탄올(100:1)로 용출)로 정제하고 메탄올/디에틸에테르로 결정화하여 무색 결정의 표제화합물(0.62g, 2.1mmol)을 얻었다.(수율 55%)
IR(KBr)cm-12160, 1580, 1540, 1440, 1210, 740, 720
1H-NMR(100MHz, CDCl3) : δ(ppm) 8.98(1H, d, J=2.7Hz, H-6), 8.67(1H, d, J=1.8Hz, H-2), 8.27(1H, m, H-4), 7.4-7.2(4H, C6H4Cl), 3.82(2H, dd, J=6.7, 12.8Hz, NHCH2CH2C6H4Cl), 3.12(2H, t, J=6.7Hz, NHCH2CH2C6H4Cl), 2.47(3H, s, Pyridine-CH3)
[실시예 2]
[3-시아노-5-에틸피리딘의 제조]
5-브로모-3-시아노피리딘(6.5g)을 트리에틸아민(15㎖)에 용해하고 비스(트리페닐포스핀)팔라듐클로라이드[(Ph3P)2PdCl2](600mg), 요오드화구리(CuI)(350mg)및 트리메틸실릴아세틸렌(TMS-CCH)(7.5㎖)를 첨가하여 밀봉용기중에서 100℃에서 60분간 교반하였다. 반응액을 냉각한후, 물(50㎖)을 첨가하고 디에틸에테르(50㎖×3)로 추출하였다. 디에틸에테르층을 무수 황산나트륨으로 탈수하고 감압농축하여 농축잔사(6.87g)를 얻었다. 다음에, 이 농축잔사(4g)를 테트라히드로퓨란(300㎖)에 용해하고 5℃에서 테트라부틸암모늄플루오라이드[Bu4NF]의 1N 테트라히드로퓨란 용액(20㎖)을 첨가하여 실온으로 한후, 10분간 교반하였다. 반응액에 1N 수산화나트륨 수용액(50㎖)를 첨가하여 디에틸에테르(50㎖×3)로 추출하였다. 디에틸에테르층은 무수 황산나트륨으로 탈수하고 감압농축한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(Wakogel C-200, 40g, 디에틸에테르:헥산(1:1)로 용출 정제하고 3-시아노-5-에티닐피리딘(1.84g)을 엷은 황색 고형체로 얻었다(수율 70%).
상기 3-시아노-5-에티닐피리딘(1g)을 테트라히드로퓨란(30㎖)에 용해하고, 10% 팔라듐탄소(100mg)를 촉매로 하여 수소 기류중에서 접촉환원을 실시하고 촉매를 여과해낸후, 여액을 감압농축하여 3-시아노-5-에틸피리딘(0.87g)을 얻었다(수율 84%).
1H-NMR(90MHz, CDCl3) : δ(ppm) 8.58(1H, H-2), 8.39(1H, H-6), 7.77(1H, H-4), 2.72(2H, q, J=7.5Hz, Pyridine-CH2CH3), 1.26(3H, t, J=7.5Hz, Pyridine-CH2CH3)
N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-5-에틸-3-피리딘카르복시이미드아미드의 합성
3-시아노-5-에틸피리딘(2.07g, 15.7mmol)을 1-프로판올(80㎖)에 용해하고 염화수소 기체를 30분간 주입한후, 밀폐하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응후, 반응액을 감압농축하고, 농축잔사를 포화 탄산나트륨 수용액으로 중화하여 클로로포름(100㎖×3)으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 탈수하고 감압농축하여 프로필=5-에틸-3-피리딘카르복시이미데이트(2.94g)의 조정제물을 얻었다.
다음에, 이 프로필=5-에틸-3-피리딘카르복시이미데이트를 아세토니트릴(5㎖)에 용해하고, 시안아미드(1.13g, 26.9mmol), Na2HPO4(1.29g, 9.1mmol)및 NaH2PO4·2H2O(8.45g, 54.2mmol)의 수용액(30㎖)을 첨가하여 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 반응후, 반응액을 클로로포름(50㎖×2)으로 추출하였다. 클로로포름층을 무수 황산나트륨으로 탈수한후, 감압농축하고 실리카겔 컬럼크로마토그래피(Wa-kogel C-200, 50g, 헥산:에틸아세테이트=5:1로 용출)로 정제하여 프로필=N-시아노-5-에틸-3-피리딘카르복시이미데이트(1.51g, 7.0mmol)을 수율 44%로 얻었다.
이어서, 프로필=N-시아노-5-에틸-3-피리딘카르복시이미데이트(276mg, 1.27mmol)을 메탄올(2㎖)에 용해하고, 2-(2-클로로페닐)에틸아민(238mg, 1.53mmol)을 첨가하여 실온에서 1시간 15분동안교반하였다. 반응후, 반응액을 감압농축하고, 얻어진 농축잔사를 메탄올/디에틸에테르로 결정화하여 무색 결정의 표제화합물(217mg, 0.69mmol)을 수율 55%로 얻었다.
융점 118℃
IR(KBr)cm-13230, 2290, 1580
FD-MS m/z 312 (M, C17H17N4Cl)
1H-NMR(500MHz, CDCl3) : δ(ppm) 8.51(1H, s, H-2), 8.43(1H, s, H-6), 7.77(1H, s, H-4), 7.4-7.2(4H, C6H4Cl), 6.56(1H, brs, NH), 3.81(2H, dd, J=6.7, 12.8Hz, NHCH2CH2C6H4Cl), 3.12(2H, t, J=6.7Hz, NHCH2CH2C6H4Cl), 2.70(2H, q, J=7.6Hz, Pyridine-CH2CH3), 1.26(3H, t, J=7.6Hz, Pyridine-CH2CH3)
[실시예 3]
[3-시아노-5-히드록시메틸피리딘의 제조]
3-시아노-5-히드록시메틸피리딘은 공지 화합물이고, 미국 특허 제5,002,949호에 기재된 방법에 의해 제조할수 있다.
N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-5-히드록시메틸-3-카르복시이미드아미드의 합성
3-시아노-5-히드록시메틸피리딘(0.79g, 5.9mmol)을 1-프로판올(30㎖)에 용해하고, 빙냉하에서 염화수소 기체를 30분간 주입한 후, 밀폐하여 실온에서 20시간동안 교반하였다. 반응후, 반응액을 감압농축하고, 포화탄산나트륨 수용액으로 중화하여 클로로포름(30㎖×3)으로 추출하였다. 얻어진 농축잔사를 아세토니트릴(20㎖)에 용해하고, 시안아미드(0.50g, 11.9mmol), Na2HPO4(0.84g, 5.9mmol)및 NaH2PO4·2H2O(3.7g, 23.7mmol)의 수용액(30㎖)을 첨가하여 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응후, 반응액을 클로로포름(100㎖×3)으로 추출하고, 클로로포름층을 무수 황산나트륨으로 탈수한후, 감압농축하여 프로필=N-시아노-5-히드록시메틸-3-피리딘카르복시이미데이트의 조정제물을 얻었다.
이어서, 상기 조정제물을 메탄올(10㎖)에 용해하고, 2-(2-클로로페닐)에틸아민(0.5g, 3.2mmol)을 첨가하여 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응후, 반응액을 감압농축하고, 얻어진 농축잔사를 실리카겔 박층크로마토그래피(Merck사, No.5744, 클로로포름:메탄올=10:1로 전개)로 정제한후, 메탄올/디에틸에테르로 결정화하여 무색 분말의 표제화합물(0.12g, 0.38mmol)을 얻었다.(3-시아노-5-히드록시메틸피리딘에서의 수율 6%)
IR(KBr)cm-13350, 2200, 1580.
FD-MS m/z 314 (M, C16H15N4OC1)
1H-NMR(90MHz, CDCl3) : δ(ppm) 8.72(1H, brs, H-6), 8.68(1H, brs, H-2), 7.99(1H, m, H-4), 7.4-7.2(4H, C6H4Cl), 6.82(1H, brs, NH), 4.78(2H, CH2OH), 3.82(2H, m, NHCH2CH2C6H4Cl), 3.12(2H, t, NHCH2CH2C6H4Cl)
[실시예 4]
[3-카르보메톡시-5-시아노피리딘의 제조]
3-시아노-5-에티닐피리딘(1.28g)(실시예 2 참조)을 아세톤(20㎖)에 용해하여 과망간산칼륨(350mg)의 수용액(40㎖)을 천천히 적가하였다. 적가를 마친후, 반응액을 100℃로 가온하고 여과하였다. 여액을 감압농축하여 얻어진 농축잔사를 DMF(20㎖)에 용해하고, 탄산칼륨(1.6g)및 디메틸황산(1㎖)을 첨가하여 실온에서 10분간 교반하였다. 물(10㎖)을 반응액에 첨가하고 디에틸에테르(30㎖×3)로 추출하였다. 디에틸에테르층을 무수 황산나트륨으로 탈수하고, 감압농축하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피(Wakogel C-200, 10g, 헥산:디에틸에테르=1:1로 용출)로 정제하여 3-카르보메톡시-5-시아노피리딘(670mg, 수율 41%)을 무색 고형물로 얻었다.
IR(KBr)cm-12210, 1730
5-카르복시-N-시아노-N′-[2(2-클로로페닐)에틸]-3-피리딘카르복시이미드아미드의 합성
3-카르보메톡시-5-시아노피리딘(1.2g, 7.4mmol)을 1-프로판올(40㎖)에 용해하고, 빙냉하에서 염화수소 기체를 20분간 주입한 후, 반응용기를 밀폐하여 0℃에서 22시간동안 교반하였다. 반응후, 반응액을 감압농축하고, 얻어진 농축잔사를 포화 탄산나트륨 수용액으로 중화하여 클로로포름(50㎖×3)으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 탈수하여 감압농축하였다. 얻어진 농축잔사를 아세토니트릴(3㎖)에 용해하고, 시안아미드(682mg, 16.2mmol), Na2HPO4(1.15g, 8.1mmol)및 NaH2PO4·2H2O(5.07g, 32.5mmol)의 수용액(16.5㎖)을 첨가하여 실온에서 18시간동안 교반하였다. 상기 액을 클로로포름(50㎖×3)으로 추출하고, 클로로포름층을 무수 황산나트륨으로 탈수한후, 감압농축하였다. 얻어진 농축잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(Wakogel C-200, 40g, 헥산:에틸아세테이트=3:1로 용출)로 정제하여 프로필=N-시아노-5-(3-카르보메톡시피리딘)카르복시이미데이트(1.39g, 0.56mmol)을 얻었다.(수율 76%)
IR(neat)cm-12960, 2180, 1730, 1610, 1280.
FD-MS m/z 247 (M, C12H13N3O3)
1H-NMR(500MHz, CDCl3) : δ(ppm) 9.41(1H, d, J=1.8Hz, H-6), 9.39(1H, d, J=1.8Hz, H-2), 8.94(1H, t, J=1.8Hz, H-4), 4.48(2H, t, J=6.4Hz, OCH2CH2CH3), 4.01(3H, s, COOCH3), 1.91(2H, m, OCH2CH2CH3), 1.08(3H, t, J=7.6Hz, OCH2CH2CH3).
프로필=N-시아노-5-(3-카르보메톡시피리딘)카르복시이미데이트(448mg, 1.81mmol)을 메탄올(10㎖)에 용해하여 2(2-클로로페닐)에틸아민(340mg, 2.19mmol)을 첨가하여 실온에서 1시간 45분동안 교반하였다. 반응이 완결된후, 반응액에 에테르(30㎖)를 첨가하여, 석출된 백색침전을 여과하고 수집하였다. 이어서, 이 백색 침전을 메탄올(30㎖)에 용해하여, 40% 수산화나트륨 수용액(2㎖)을 첨가하여 실온에서 16시간동안 교반하였다. 반응액을 산성 이온교환수지 Dowex 50W × 8(H+)로 중화한후, 수지를 여과하여 버리고 여액을 감압농축하여 무색 분말의 표제화합물(509mg, 수율 86%)을 얻었다.
IR(KBr)cm-13220, 2160, 1590, 1435, 1380, 750
1H-NMR(90MHz, DMSO) : δ(ppm) 9.62(1H, m, NH), 9.16(1H, d, J=1.76Hz, H-2), 8.75(1H, d, J=2.19Hz, H-6), 7.40(1H, dd, J=1.76, 2.19Hz, H-4), 7.2-7.2(4H, C6H4Cl), 3.70(2H, m, NHCH2CH2C6H4Cl), 3.07(2H, t, J=6.82Hz, NHCH2CH2C6H4Cl)
[실시예 5]
[6-아미노-3-시아노피리딘의 제조]
6-아미노-3-시아노피리딘은 공지화합물이며, 예를들면 Heterocycles Vol.22(1), 117-124 (1984), Journal of Heterocylic Chemistry, Vol.11(3), 397-399(1974)에 기재된 방법등에 의해 제조할수 있다.
6-아미노-N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-3-피리딘카르복시이미드아미드(N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-5(2-아미노피리딘)카르복시이미드아미드)의 합성
6-아미노-3-시아노피리딘(1.0g, 8.4mmol)을 1-프로판올(50㎖)에 용해하여, 염화수소 기체를 0 내지 10℃에서 30분간 주입한 후, 밀폐하여 0℃에서 21시간 동안 교반하였다. 반응후, 용매를 감압증류하여, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액(50㎖)을 첨가하여 염기성이 되게 한후, 클로로포름(50㎖×3)으로 추출하였다. 클로로포름층을 무수 황산나트륨으로 탈수한 후, 감압농축하여 프로필=6-아미노-3-피리딘카르복시이미데이트의 조정제물(1.56g)을 얻었다.
이어서, 이 조정제물을 아세토니트릴(6㎖)및 DMF(2㎖)에 용해하여 NaH2PO4·2H2O(5.24g, 33.6mmol), Na2HPO4(1.19g, 8.38mmol)및 시안아미드(706mg, 16.8mmol)의 수용액(20㎖)을 첨가하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응후 석출된 무색 분말을 여과하고 물로 세척하여 프로필=N-시아노-6-아미노-3-피리딘카르복시이미데이트(1.45g, 수율 85%)를 얻었다.
융점 150℃
IR(KBr)cm-13380, 2180, 1650, 1580, 1295
1H-NMR(500MHz, DMSO) : δ(ppm) 8.74(1H, d, J=2.4Hz, H-6), 8.04(1H, dd, J=2.4, 9.2Hz, H-4), 7.20(1H, brs, NH2), 6.53(1H, d, J=9.2Hz, H-3), 4.27(2H, t, J=6.7Hz, OCH2CH2CH3), 1.75(2H, m, OCH2CH2CH3), 0.97(3H, t, J=7.3Hz, OCH2CH2CH3)
프로필=N-시아노-6-아미노-3-피리딘카르복시이미데이트(220mg, 0.98mmol)및 2-(2-클로로페닐)에틸아미노(170mg, 1.09mmol)을 메탄올(10㎖), DMF(1.5㎖)에 용해하여 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축한후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(Wakogel C-200, 25g)에 적재하고 클로로포름:메탄올(30:1)로 용출하여 무색 분말의 표제화합물(250mg, 수율 85%)을 얻었다.
융점 222℃
IR(KBr)cm-13220, 2160, 1570, 740
1H-NMR(90MHz, DMSO) : δ(ppm) 8.91(1H, brs, NH), 8.13(1H, d, J=2.5Hz, H-6), 7.60(1H, dd, J=2.5, 8.6Hz, H-4), 7.45-7.2(4H, C6H4Cl), 6.60(2H, brs, NH2), 6.48(1H, d, J=8.6Hz, H-3), 3.56(2H, m, NHCH2CH2C6H4Cl), 3.02(2H, t, J=7.0Hz, NHCH2CH2C6H4Cl).
[실시예 6]
[5-아미노-3-시아노피리딘의 제조]
5-아미노-3-시아노피리딘은 공지화합물이며, 예를들면 Journal of Medicinal Chemistry, Vol.10(2), 149-154 (1967)에 기재되어 있는 방법에 따라 조제할수 있다.
5-아미노-N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-3-피리딘카르복시이미드아미드(N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-5-(3-아미노피리딘)카르복시이미드아미드)의 합성
5-아미노-3-시아노피리딘(380mg, 3.19mmol)을 1-프로판올(15㎖)에 용해하여 염화수소 기체를 0 내지 5℃에서 15분간 주입한 후, 밀폐하여 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 반응후, 용매를 감압증류하여, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액(50㎖)을 첨가하여 염기성이 되게 한후, 클로로포름(50㎖×3)으로 추출하였다. 클로로포름층을 무수 황산나트륨으로 탈수한 후, 감압농축하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피(Wakogel C-200, 25g)에 적재하여 클로로포름:메탄올(8:1)로 용출하여 프로필=5-아미노-3-피리딘카르복시이미데이트(526mg, 수득률 92%)를 무색 오일로 얻었다.
IR(neat)cm-13330, 3200, 1630, 1590, 1080
1H-NMR(500MHz, CDCl3) : δ(ppm) 8.37(1H, brs, H-2), 8.14(1H, d, J=2.6Hz, H-6), 7.31(1H, m, H-4), 4.18(2H, t, J=6.6Hz, OCH2CH2CH3), 1.77(2H, m, OCH2CH2CH3), 1.03(3H, t, J=7.0Hz, OCH2CH2CH3).
이어서, 프로필=5-아미노-3-피리딘카르복시이미데이트(110mg, 0.6mmol)를 아세토니트릴(1㎖)에 용해하여 물(2㎖)에 용해된 NaH2PO4·2H2O(375mg, 2.4mmol), Na2HPO4(85mg, 0.6mmol)및 시안아미드(50mg, 1.2mmol)를 첨가하여 실온에서 19시간동안 교반하였다. 반응후, 반응액을 클로로포롬(20㎖×3)으로 추출하여 클로로포름층을 무수 황산나트륨으로 탈수한후, 감압농축하여 프로필=5-아미노-N-시아노-3-피리딘카르복시이미데이트(100mg, 수율 82%)를 조정제 오일로써 얻었다.
IR(neat)cm-13350, 2220, 1610, 1320, 760
1H-NMR(90MHz, CDCl3) : δ(ppm) 8.51(1H, d, J=2.0Hz, H-2), 8.27(1H, d, J=2.6Hz, H-6), 7.72(1H, dd, J=2.0, 2.6Hz, H-4), 4.39(2H, t, J=6.6Hz, OCH2CH2CH3), 4.12(2H, brs, NH2), 1.83(2H, m, OCH2CH2CH3), 1.05(3H, t, J=7.7Hz, OCH2CH2CH3)
프로필=5-아미노-N-시아노-3-피리딘카르복시이미데이트(100mg, 0.49mmol)을 메탄올(1㎖)에 용해하고 2-(2-클로로페닐)에틸아민(155mg, 1.0mmol)을 첨가하여 실온에서 20시간동안 교반하였다, 반응후 반응액을 감압농축하여 얻어진 잔사를 디에틸에테르/에틸아세테이트로부터 결정화하여 무색 결정의 표제화합물(100mg, 0.33mmol)을 수율 68%로 얻었다.
융점 184℃
IR(neat)cm-13200, 2170, 1570.
FD-MS m/z 299 (M, C15H14N5Cl).
1H-NMR(90MHz, CD3OD) : δ(ppm) 8.08(1H, d, J=2.6Hz, H-6), 7.83(1H, brs, H-2), 7.5-7.2(5H, H-4, C6H4Cl), 3.73(2H, t, J=7.3Hz, NHCH2CH2C6H4C1), 3.13(2H, t, J=7.3Hz, NHCH2CH2C6H4Cl).
[실시예 7]
5-아세트아미노-N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-3-피리딘카르복시이미드아미드(N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-5-[3-(N-아세틸아미노)피리딘]카르복시이미드아미드)의 합성
5-아미노-N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-3-피리딘카르복시이미드아미드(100mg, 0.33mmol)을 피리딘(1㎖)에 용해하여 무수 아세트산(20mg, 0.34mmol)을 첨가하여 실온에서 5.5시간동안 교반하였다. 반응후, 반응액을 빙수중에 첨가하고, 생성된 침전을 여과하여 냉수로 세척하였다. 이 침전을 메탄올/디에틸에테르로 결정화하여 표제화합물(86mg, 수율 75%)을 무색의 분말로써 얻었다.
융점 230℃
IR(KBr)cm-13230, 2160, 1700, 1580, 720
FD-MS m/z 341(M, C17H16N5OCl)
1H-NMR(90MHz, DMSO) : δ(ppm) 10.43(1H, brs, NHCOCH3), 9.41(1H, brs, NH), 8.87(1H, d, J=2.4Hz, H-6), 8.33(1H, d, J=2.0Hz, H-2), 8.24(1H, dd, J=2.0, 2.4Hz, H-4), 7.5-7.3(4H, C6H4Cl), 3.63(2H, m, NHCH2CH2CH6H4Cl), 3.08(2H, t, J=3.2Hz, NHCH2CH2C6H4Cl), 2.12(3H, s, NHCOCH3)
[실시예 8]
[5-벤즈아미드-N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-3-피리딘카르복시이미드아미드]
5-아미노-N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-3-피리딘카르복시이미드아미드(100mg, 0.33mmol)을 DMF(3㎖)에 용해하여 트리에틸아민(101mg, 1mmol)및 염화벤조일(94mg, 0.67mmol)을 첨가하여 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응후, 반응액에 얼음 및 포화 탄산나트륨 수용액을 첨가하여 중화하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트층을 포화 식염수로 세척하여 무수 황산나트륨으로 탈수한후, 감압농축하였다. 얻어진 농축잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(Wakogel C-200, 30g, 클로로포름:메탄올=200:1로 용출)로 정제하여 표제화합물(38mg, 0.09mmol)을 수율 29%로 얻었다.
융점 220℃
IR(KBr)cm-13260, 2160, 1655, 1555, 1430
FD-MS m/z 404(M, C22H18N5OCl)
1H-NMR(90MHz, DMSO) : δ(ppm) 10.71(1H, brs, NHCOPh), 9.46(1H, brs, NHCH2CH2C6H4Cl), 9.11(1H, d, J=2.2Hz, H-6), 8.5-8.3(2H, H-2, H-4), 8.1-7.3(9H, Ph, C6H4Cl), 3.63(2H, m, NHCH2CH2CH6H4Cl), 3.08(2H, t, J=7.2Hz, NHCH2CH2C6H4Cl).
[실시예 9]
[3-시아노-5-디메틸아미노피리딘의 제조]
5-아미노-3-시아노피리딘(0.05g, 4.20mmol)을 DMF(5㎖)에 용해하여 빙냉하에서 NaH(60%/DHDLF)(0.37g, 9.26mmol)를 첨가하여 20분간 교반하였다. 이어서, 요오드화메틸(0.58㎖, 9.31mmol)의 DMF 용액(2㎖)을 빙냉하에서 적가하였다. 온도를 실온으로 하면서 2시간 동안 교반하고 반응액에 얼음을 첨가한후, 디에틸에테르(30㎖×3)로 추출하였다. 디에틸에테르층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 탈수한후, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(Wakogel C-200, 20g, 클로로포름:메탄올=200:1로 용출)로 정제하여 표제화합물(145mg, 수율 23%)을 얻었다.
융점 104℃
IR(KBr)cm-12230, 1595, 1450, 1375, 1235, 695.
1H-NMR(90MHz, CDCl3) : δ(ppm) 8.28(1H, d, J=3.1Hz, H-6), 8.18(1H, d, J=1.5Hz, H-2), 7.09(1H, dd, J=1.5, 3.1Hz, H-4), 3.03(6H, s, N(CH3)2).
N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-5-디메틸아미노-3-피리딘카르복시이미드아미드의 합성
3-시아노-5-디메틸아미노피리딘(140mg, 0.95mmol)을 1-프로판올(15㎖)에 용해하여 빙냉하에서 염화수소 기체를 30분동안 주입하고 밀폐하여 실온에서 20분간 교반하였다. 반응후, 반응액을 감압농축하여, 농축잔사를 탄산나트륨으로 중화한후 클로로포름(50㎖×3)으로 추출하였다. 클로로포름층을 무수 황산나트륨으로 탈수한후, 감압농축하였다. 농축잔사를 아세토니트릴(5㎖)에 용해하여 시안아미드(80mg, 1.9mmol), Na2HPO4(135mg, 0.95mmol)및 NaH2PO4·2H2O(593mg, 3.80mmol)의 수용액(10㎖)을 첨가하여 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응후, 클로로포름(30㎖)으로 추출하여 클로로포름층을 무수 황산나트륨으로 탈수하고, 감압농축하여 담황색의 시럽을 얻었다.
이어서, 이 시럽을 메탄올(10㎖)에 용해하여 2-(2-클로로페닐)에틸아민(170mg, 1.09mmol)을 첨가하여 실온에서 4시간동안 교반하였다. 반응후, 반응액을 감압농축하여 얻어진 농축잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(Wakogel C-200, 20g, 클로로포름:메탄올=100:1로 용출)로 정제하고, 메탄올/디에틸에테르로 결정화하여 표제화합물(219mg, 0.67mmol)을 수율 70%로 얻었다.
융점 158℃
IR(KBr)cm-13400, 2160, 1575, 1430.
FD-MS m/z 327(M, C17H18N5Cl)
1H-NMR(90MHz, CDMSO) : δ(ppm) 9.25(1H, brs, NHCH2CH2C6H4Cl), 8.26(1H, d, J=2.9Hz, H-6), 7.95(1H, d, J=1.8Hz, H-2), 7.5-7.2(4H, C6H4Cl), 7.11(1H, dd, J=1.8, 2.9Hz, H-4), 3.63(2H, m, NHCH2CH2C6H4Cl), 3.05(2H, m, NHCH2CH2C6H4Cl), 2.98(6H, s, N(CH3)2).
[실시예 10]
[3-시아노-5-에틸아미노피리딘의 제조]
5-아미노-3-시아노피리딘(300mg, 2.52mmol)을 메탄올(10㎖)에 용해하여 아세트알데히드(1.42㎖, 25.1mmol)를 첨가하여 10분간 교반하였다. 이어서, 수소화시아노붕소나트륨(950mg, 15.1mmol)을 첨가하고, 다시 아세트산을 첨가하여 반응액의 PH가 약 6이 되도록 조절한후, 5시간 동안 교반하였다. 반응후, 탄산나트륨 수용액으로 반응액을 중화하여 디에틸에테르(30㎖×3)로 추출하였다. 디에틸에테르층을 무수 황산나트륨으로 탈수한후, 감압농축하였다. 얻어진 농축잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(Wakogel C-200, 20g, 클로로포름:메탄올=200:1로 용출)로 정제하여 3-시아노-5-에틸아미노피리딘(200mg, 1.36mmol, 수율 54%)을 얻었다.
융점 110℃
IR(neat)cm-12210, 1585, 1450, 1180, 690.
1H-NMR(90MHz, CDCl3) : δ(ppm) 8.2-8.1(2H, H-2, H-6), 6.99(1H, dd, J=1.8,2.9Hz, H-4), 4.08(1H, brs, NH), 3.61(2H, m, NHCH2CH3), 1.25(3H, d, J=6.4Hz, NHCH2CH3).
N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-5-에틸아미노-3-피리딘카르복시이미드아미드의 합성
3-시아노-5-디메틸아미노피리딘(380mg, 2.59mmol)을 1-프로판올(40㎖)에 용해하여 빙냉하에서 염화수소 기체를 30분동안 주입하고 밀폐하여 실온에서 20분간 교반하여 감압농축하였다. 얻어진 농축잔사를 포화 탄산나트륨 수용액으로 중화한후, 클로로포름(50㎖×3)으로 추출하였다. 클로로포름층을 무수 황산나트륨으로 탈수한후, 감압농축하여 프로필=5-에틸아미노-3-피리딘카르복시이미데이트의 조정제물을 얻었다. 상기 조정제물을 아세토니트릴(5㎖)에 용해하여 시안아미드(210mg, 5.0mmol), Na2HPO4(355mg, 2.5mmol)및 NaH2PO4·2H2O(1.56g, 10mmol)의 수용액(18㎖)을 첨가하여 실온에서 하루밤 동안 교반하였다. 반응후, 클로로포름(30㎖×3)으로 추출하여 클로로포름층을 무수 황산나트륨으로 탈수하고, 감압농축하였다. 얻어진 농축잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(Wakogel C-200, 30g, 헥산/에틸아세테이트로 용출)로 정제하여 프로필=N-시아노-5-에틸아미노-3-피리딘카르복시이미데이트(322mg, 1.38mmol)를 무색 오일로써 얻었다 (수율 54%)
IR(KBr)cm-12960, 2200, 1600,1460,1330.
1H-NMR(90MHz, CDCl3) : δ(ppm) 8.41(1H, d, J=2.0Hz, H-6), 8.18(1H, d, J=2.9Hz, H-2), 7.61(1H, dd, J=2.0Hz, H-4), 4.39(2H, t, J=6.5Hz, OCH2CH4CH3), 3.95(1H, brs, NH), 3.22(2H, m, NHCH2CH3), 1.82(2H, m, OCH2CH2CH3), 1.31(3H, t, J=7.2Hz, NHCH2CH3), 1.06(3H, t, J=6.8Hz, OCH2CH2CH3).
이어서, 프로필=N-시아노-5-에틸아미노-3-피리딘카르복시이미데이트(98mg, 0.42mmol)을 메탄올(3㎖)에 용해하여 2-(2-클로로페닐)에틸아민(79mg, 0.51mmol)을 첨가하여 1시간 45분동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하여 얻어진 농축잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(Wakogel C-200, 30g, 클로로포름:메탄올=100:1로 용출)로 정제하고, 디에틸에테르로 결정화하여 표제화합물(110mg, 0.34mmol)을 무색 결정으로 얻었다(수율 80%)
융점 168℃
IR(KBr)cm-13230, 2170, 1560, 1445, 750.
FD-MS m/z 327(M, C17H18N5Cl)
1H-NMR(90MHz, CDCl3) : δ(ppm) 7.95(1H, d, J=2.6Hz, H-6), 7.79(1H, d, J=1.8Hz, H-2), 7.4-7.0(5H, H-4, C6H4Cl), 4.35(1H, brs, NHCH2CH2C6H4Cl), 3.76(2H, m, NHCH2CH2C6H4Cl), 3.3-2.9(4H, NHCH2CH2C6H4Cl, NHCH2CH3), 2.88(1H, brs, NHCH2CH3), 1.26(3H, t, J=7.1Hz, NHCH2CH3).
[실시예 11]
[3-시아노-5-이소프로필아미노피리딘의 제조]
3-시아노-5-에틸아미노피리딘과 같은 방법에 의하여 3-시아노-5-이소프로필아미노피리딘을 제조하였다.
융점 82℃
IR(neat)cm-12210, 1585, 1450, 1180, 690.
1H-NMR(90MHz, CDCl3) : δ(ppm) 8.2-8.1(2H, H-2, H-6), 6.99(1H, dd, J=1.8,2.9Hz, H-4), 4.08(1H, brs, NH), 3.61(2H, m, NHCH(CH3)2), 1.25(6H, d, J=6.4Hz, NHCH(CH3)2).
N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-5-이소프로필아미노-3-피리딘카르복시이미드아미드의 합성
3-시아노-5-이소프로필아미노피리딘(118mg, 0.73mmol)을 1-프로판올(20㎖)에 용해하여 빙냉하에서 염화수소 기체를 30분동안 주입하고 밀폐하여 실온에서 17시간동안 교반하였다. 반응후, 반응액을 감압농축하여 얻어진 농축잔사를 포화 탄산나트륨 수용액으로 중화한후, 클로로포름(50㎖×3)으로 추출하였다. 클로로포름층을 무수 황산나트륨으로 탈수한후, 감압농축하여 황색 시럽을 얻었다. 그리고 난후, 이 시럽에 시안아미드(61mg, 1.45mmol), Na2HPO4(104mg, 0.73mmol)및 NaH2PO4·2H2O(456mg, 2.92mmol)의 수용액(6㎖)을 첨가하여 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 반응후, 반응액을 클로로포름(30㎖×3)으로 추출하여 클로로포름층을 무수 황산나트륨으로 탈수하고, 감압농축하여 프로필=N-시아노-5-이소프로필아미노-3-피리딘카르복시이미데이트(80mg, 0.33mmol)을 황색 시럽으로써 얻었다.(수율 44%)
IR(neat)cm-12950, 2180, 1580, 1445, 1310.
1H-NMR(500MHz, CDCl3) : δ(ppm) 8.38(1H, d, J=1.8Hz, H-6), 8.16(1H, d, J=3.1Hz, H-2), 7.58(1H, dd, J=1.8, 3.1Hz, H-4), 4.38(2H, t, J=6.4Hz, OCH2CH2CH3), 4.09(1H, brs, NH), 3.66(1H, m, NHCH(CH3)2), 1.86(2H, m, OCH2CH2CH3), 1.26(6H, d, J=6.1Hz, NHCH(CH3)2), 1.05(3H, t, J=7.3Hz, OCH2CH2CH3).
이어서, 제조된 프로필=N-시아노-5-이소프로필아미노-3-피리딘카르복시이미데이트(98mg, 0.42mmol)을 메탄올(3㎖)에 용해하여 2-(2-클로로페닐)에틸아민(79mg, 0.51mmol)을 첨가하여 1시간 45분동안 교반하였다. 반응후, 반응액을 감압농축하여 얻어진 농축잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(Wakogel C-200, 30g, 클로로포름:메탄올=100:1로 용출)로 정제하고, 디에틸에테르로 결정화하여 표제화합물(110mg, 0.34mmol)을 무색 결정으로 얻었다(수율 80%).
IR(KBr)cm-12960, 2160, 1555, 1440
1H-NMR(90MHz, CDCl3) : δ(ppm) 7.98(1H, d, J=2.6Hz, H-6), 7.78(1H, d, J=1.8Hz, H-2), 7.5-7.2(4H, C6H4Cl), 7.12(1H, dd, J=1.8, 2.6Hz, H-4), 6.62(1H, brt, NHCH2CH2C6H4Cl), 4.11(1H, NHCH(CH3)2), 3.76(2H, m, NHCH2CH2C6H4Cl), 3.46(1H, m, NHCH(CH3)2), 3.14(2H, t, J=6.6Hz, NHCH2C6H4Cl), 1.24(6H, d, J=6.4Hz, NHCH(CH3)2).
[실시예 12]
[5-n-부틸-3-시아노피리딘의 제조]
3-시아노-5-에틸아미노피리딘과 같은 방법에 의하여 5-n-부틸아미노-3-시아노피리딘을 제조하였다.
융점 73℃
IR(KBr)cm-13270, 2240, 1590, 1440, 690.
1H-NMR(90MHz, CDCl3) : δ(ppm) 8.2-8.1(2H, H-2, H-6), 6.99(1H, dd, J=2.0, 2.6Hz, H-4), 3.96(1H, brs, NH), 3.13(2H, m, NHCH2CH2CH2CH3), 1.6-1.3(4H, NHCH2CH2CH2CH3), 0.98(3H, t, J=6.4Hz, NHCH2CH2CH2CH3).
5-n-부틸아미노-N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-3-피리딘카르복시이미드아미드의 합성
5-n-부틸아미노-3-시아노피리딘(255mg, 1.46mmol)을 1-프로판올(30㎖)에 용해하여 빙냉하에서 염화수소 기체를 30분동안 주입하고 밀폐하여 실온에서 16시간동안 교반하였다. 반응후, 반응액을 감압농축하여 얻어진 농축잔사를 탄산나트륨 수용액으로 중화한후, 클로로포름(50㎖×3)으로 추출하였다. 클로로포름층을 무수 황산나트륨으로 탈수한후, 감압농축하여 황색 시럽을 얻었다.
이어서, 이 시럽을 아세토니트릴(3㎖)에 용해하고, 시안아미드(123mg, 2.93mmol), Na2HPO4(207mg, 1.46mmol)및 NaH2PO4·2H2O(911mg, 5.84mmol)의 수용액(20㎖)을 첨가하여 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 반응후, 반응액을 클로로포름(30㎖×3)으로 추출하여 클로로포름층을 무수 황산나트륨으로 탈수하고, 감압농축하였다. 얻어진 농축잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(Wakogel C-200, 30g, 헥산:에틸아세테이트=4:1로 용출)로 정제하여 프로필=5-n-부틸아미노-N-시아노-3-피리딘카르복시이미데이트(252mg, 0.97mmol)을 황색 시럽으로써 얻었다.
IR(neat)cm-12950, 2170, 1590, 1460, 1320.
1H-NMR(90MHz, CDCl3) : δ(ppm) 8.40(1H, d, J=2.0Hz, H-6), 8.19(1H, d, J=2.9Hz, H-2), 7.57(1H, dd, J=2.0, 2.9Hz, H-4), 4.39(2H, t, J=6.6Hz, OCH2CH2CH3), 3.16(2H, m, NHCH2CH2CH2CH3).
프로필=5-n-부틸아미노-N-시아노-3-피리딘카르복시이미데이트(99mg, 0.38mmol)을 메탄올(2㎖)에 용해하고 2-(2-클로로페닐)에틸아민(71mg, 0.46mmol)을 첨가하여 2시간 동안 교반하였다. 반응후, 반응액을 감압농축하여 얻어진 농축잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(Wakogel C-200, 30g, 클로로포름:메탄올=200:1로 용출)로 정제하고, 디에틸에테르로 결정화하여 표제화합물(90mg, 0.25mmol)을 무색 결정으로 얻었다(수율 67%)
융점 122℃
IR(KBr)cm-12950, 2160, 1560, 1460, 750.
1H-NMR(90MHz, CDCl3) : δ(ppm) 7.92(1H, d, J=2.6Hz, H-6), 7.77(1H, d, J=1.8Hz, H-2), 7.5-7.1(4H, C6H4Cl), 7.07(1H, dd, J=1.8, 2.6Hz, H-4), 4.46(1H, brt, NH), 3.75(2H, m, NHCH2CH2C6H4Cl), 3.2-2.8(4H, 2xCH2), 1.7-1.2(4H, 2xCH2), 0.95(3H, t, J=6.8Hz, CH3).
[실시예 13]
[5-벤질아미노-3-시아노피리딘의 제조]
3-시아노-5-에틸아미노피리딘과 같은 방법에 의하여 5-벤질아미노-3-시아노피리딘을 제조하였다.
융점 131℃
IR(KBr)cm-13220, 2220, 1610, 1580, 700.
1H-NMR(90MHz, CD3OD) : δ(ppm) 8.36(1H, d, J=1.5Hz, H-2), 8.23(1H, d, J=2.9Hz, H-6), 7.91(1H, dd, J=1.5, 2.9Hz, H-4), 7.5-7.2(5H, CH2Ph), 4.48(2H, s, CH2Ph)
5-벤질아미노-N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-3-피리딘카르복시이미드아미드의 합성
5-벤질아미노-3-시아노피리딘(250mg, 1.19mmol)을 1-프로판올(30㎖)에 용해하여 빙냉하에서 염화수소 기체를 30분동안 주입하고 밀폐하여 실온에서 16시간동안 교반하였다. 반응후, 반응액을 감압농축하여 얻어진 농축잔사를 탄산나트륨 수용액으로 중화한후, 클로로포름(50㎖×3)으로 추출하였다. 클로로포름층을 무수 황산나트륨으로 탈수한후, 감압농축하였다.
이어서, 이 농축잔사를 아세토니트릴(2㎖)에 용해하고, 시안아미드(100mg, 2.38mmol), Na2HPO4(170mg, 1.20mmol)및 NaH2PO4·2H2O(743mg, 4.76mmol)의 수용액(20㎖)을 첨가하여 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응후, 반응액을 클로로포름(50㎖×3)으로 추출하여 클로로포름층을 무수 황산나트륨으로 탈수하고, 감압농축하였다. 얻어진 농축잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(Wakogel C-200, 30g, 헥산:에틸아세테이트=4:1로 용출)로 정제하여 프로필=5-벤질아미노-N-시아노-3-피리딘카르복시이미데이트(206mg, 0.7mmol)를 시럽으로써 얻었다.
프로필=5-벤질아미노-N-시아노-3-피리딘카르복시이미데이트(114mg, 0.38mmol)을 메탄올(2㎖)에 용해하고 2-(2-클로로페닐)에틸아민(72mg, 0.46mmol)을 첨가하여 1시간 45분 동안 교반하였다. 반응후, 반응액을 감압농축하여 얻어진 농축잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(Wakogel C-200, 20g, 클로로포름:메탄올=200:1로 용출)로 정제하고, 디에틸에테르로 결정화하여 표제화합물(126mg, 0.32mmol)을 무색 결정으로 얻었다(수율 85%).
융점 146℃
IR(KBr)cm-12180, 1560, 1445, 750.
FD-MS m/z 389(M, C22H20N5Cl).
1H-NMR(90MHz, CDCl3) : δ(ppm) 7.94(1H, d, J=2.6Hz, H-6), 7.82(1H, d, J=1.8Hz, H-2), 7.4-7.0(10H), 4.92(1H, brs, NH), 4.29(2H, brd, J=5.5Hz, NHCH2Ph), 3.8-3.6(3H, NH, NHCH2CH2C6H4Cl), 3.09(2H, t, J=6.6Hz, NHCH2CH2C6H4Cl).
[실시예 14]
N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-5-메탄설폰아미드-3-피리딘카르복시이미드아미드 (N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-5-[3-(N-메탄설포닐아미노)피리딘]카르복시이미드아미드)의 합성
5-아미노-N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-3-피리딘카르복시이미드아미드(110mg, 0.37mmol)을 피리딘(2㎖)에 용해하여 무수 메탄설폰산(65mg, 0.37mmol)을 첨가하여 실온에서 5시간동안 교반하였다. 반응후, 반응액에 얼음 및 포화 탄산나트륨 수용액(20㎖)을 첨가하고, 에틸아세테이트(30㎖×3)으로 추출하였다. 에틸아세테이트층을 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 탈수한후, 감압농축하였다. 얻어진 농축잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(Wakogel C-200, 20g)에 공급하고, 클로로포름:메탄올(50:1)로 용출하여 표제화합물(45mg, 수율 32%)을 무색의 분말로 얻었다.
융점 205℃
IR(KBr)cm-13400, 2150, 1590, 1555, 1150.
FD-MS m/z 378(M+1, C16H16N5O2SCl).
1H-NMR(90MHz, DMSO) : δ(ppm) 10.42(1H, brs, NHSO2CH3), 9.46(1H, brs, NH), 8.87(1H, d, J=2.4Hz, H-6), 8.39(1H, d, J=2.0Hz, H-2), 7.76(1H, dd, J=2.0, 2.4Hz, H-4), 7.5-7.3(4H, Ph), 3.66(5H, NHCH2CH2Ph, NHSO2CH3), 3.16(2H, NHCH2CH2Ph).
[실시예 15]
N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-5-비스메탄설포닐아미드-3-피리딘카르복시이미드아미드 (N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-5-[3-(N,N′-비스메탄설포닐아미노)피리딘]카르복시이미드아미드)의 합성
5-아미노-N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-3-피리딘카르복시이미드아미드(108mg, 0.36mmol)을 아세토니트릴(1㎖), DMF(1㎖)에 용해하여 트리에틸아민(144mg, 1.43mmol)및 염화메탄설포닐(88mg, 0.77mmol)을 첨가하여 실온에서 2.5시간동안 교반하였다. 반응후, 반응액에 얼음 및 식염수를 첨가하고, 에틸아세테이트(30㎖×3)으로 추출하였다. 에틸아세테이트층을 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 탈수한후, 감압농축하였다. 얻어진 농축잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(Wakogel C-200, 20g)에 공급하고, 클로로포름:메탄올(100:1)로 용출하여 표제화합물(89mg, 수율 54%)을 무색의 분말로 얻었다.
융점 210℃
IR(KBr)cm-13230, 2160, 1580.
1H-NMR(90MHz, DMSO) : δ(ppm) 9.60(1H, brs, NH), 8.94(1H, d, J=2.4Hz, H-6), 8.83(1H, d, J=1.8Hz, H-2), 8.23(1H, dd, J=1.8, 2.4Hz, H-4), 7.4-7.2(4H, Ph), 3.83(8H, 2xNHSO2CH3,NHCH2CH2Ph), 3.08(2H, t, J=7.8Hz, NHCH2CH2Ph).
[실시예 16]
5-아미노-N-시아노-N′-(2-페네틸)-3-피리딘카르복시이미드아미드의 합성
프로필=5-아미노-N-시아노-3-피리딘카르복시이미드아미드(310mg, 1.51mmol)을 메탄올(5㎖)에 용해하고, 페네틸아민(230mg, 1.90mmol)을 첨가하여 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응후, 반응액을 감압농축하고 메탄올/디에틸에테르로 결정화하여 표제화합물(222mg, 0.84mmol)을 담황색 결정으로 얻었다(수율 56%).
융점 158℃
IR(KBr)cm-13200, 2160, 1580, 1550, 1430.
1H-NMR(90MHz, DMSO) : δ(ppm) 9.21(1H, brs, NH), 8.07(1H, d, J=2.6Hz, H-6), 7.76(1H, d, J=2.0Hz, H-2), 7.4-7.2(5H, Ph), 7.00(1H, dd, J=2.0, 2.6Hz, H-4), 5.70(2H, brs, NH2), 3.58(2H, m, NHCH2CH2Ph), 2.88(2H, t, J=6.9Hz, NHCH2CH2Ph).
[실시예 17]
[3-시아노-5-히드록시피리딘의 제조]
국제특허 공개공보 WO 8606628호에 기재된 방법에 의해 제조된 5-히드록시니코틴아미드(0.69g, 5mmol)을 피리딘(50㎖)에 현탁하고, 무수 트리플루오로아세트산(2.52g, 12mmol)을 첨가하여 0℃에서 20시간동안 교반하였다. 반응액에 물(20㎖)을 첨가한후, 감압농축하여 클로로포름(50㎖×3)으로 추출하였다. 클로로포름층을 물(50㎖)로 세척하여 무수 황산나트륨으로 탈수한후, 감압농축하여 농축잔사를 얻었다. 이 농축잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(Wakogel C-200, 20g, 클로로포름:메탄올=100:1로 용출)로 정제하여 3-시아노-5-히드록시피리딘(0.42g, 3.5mmol)을 얻었다.(수율 70%)
IR(neat)cm-13250, 2920, 2180.
1H-NMR(90MHz, CDCl3-CD3OD) : δ(ppm) 8.86(1H, d, J=1.Hz, H-2), 8.40(1H, d, J=2.5Hz, H-6), 7.42(1H, dd, J=1.9, 2.5Hz, H-4).
N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-5-히드록시-3-피리딘카르복시이미드아미드의 합성
3-시아노-5-히드록시피리딘(420mg, 3.50mmol)을 1-프로판올(40㎖)에 용해하여 빙냉하에서 염화수소 기체를 30분동안 주입하고 밀폐하여 실온에서 20시간동안 교반하였다. 반응후, 반응액을 감압농축하였다.
다음, 이 농축물을 아세토니트릴(20㎖)에 용해하고, 시안아미드(880mg, 20.9mmol), Na2HPO4(1.5g, 10.6mmol)및 NaH2PO4·2H2O(3.27g, 21.0mmol)의 수용액(30㎖)을 첨가하여 실온에서 6시간 동안 교반하여 반응액을 포화 탄산수소나트륨으로 pH 7.0으로 조정한 후, 클로로포름(50㎖×3)으로 추출하였다. 클로로포름층을 물(100㎖)로 세척한후, 무수 황산나트륨으로 탈수하고, 감압농축하였다. 농축물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(Wakogel C-200, 30g, 클로로포름:메탄올=50:1로 용출)로 정제하고 디에틸에테르로 결정화하여 무색 결정의 표제화합물(0.16g, 0.53mmol)을 얻었다(3-시아노-5-히드록시피리딘에서의 수율 15%).
IR(KBr)cm-13250, 2200, 1590.
FD-MS m/z 300(M, C15H13N5OCl).
1H-NMR(90MHz, CD3OD) : δ(ppm) 8.35(1H, dd, J=1.8, 2.6Hz, H-4), 7.4-7.1(4H, C6H4Cl), 3.70(2H, m, NHCH2CH2C6H4Cl), 3.08(2H, t, J=7.3Hz, NHCH2CH2C6H4Cl).
[실시예 18]
(정제/1정 중)
상기 성분들을 혼합하고 가압하여 정제를 제조하였다.
[실시예 19]
(캅셀제/1캅셀 중)
상기 성분들을 혼합하고 캅셀에 충전하여 캅셀제를 제조하였다.
(2) 구조식(Ⅰ)의 R3가 니트록시기인 경우
[약리시험 1]
래트 대동맥 표본에 대한 혈관 이완작용
(1) 시험법
적출한 래트의 대동맥을 이용하여 본 발명의 화합물의 생리활성을 시험하였다.
사혈하여 치사시킨 체중 250 내지 350g의 뷔스타계 수컷 래트에게서 신속히 흉부 대동맥을 적출하여 폭 3mm의 둥글게 자른 표본을 제조하였다. 표본을 95% O2및 5% CO2의 혼합기체를 통기시킨 37℃의 크렙스(Krebs)-링겔(Ringer)액을 채운 오르간 배쓰중에 매달았다. 정지장력 1g을 부하하고, 표본의 장력이 안정된 후, 오르간 배쓰내를 40mM KCI을 포함하는 등장 영양액으로 교환하여 표본의 장력을 증가시켰다. KCI에 의한 발생장력이 일정하게 된 후, 시험화합물을 누가적으로 오르간 배쓰 내에 첨가하여 표본을 이완시켰다. KCl에 의한 장력을 100%로 하여 이완반응을 그 억제율로 구하고, IC50값(KCI에 의한 장력을 50% 억제하는 농도)은 평균 용량-작용곡선으로부터 프로피트법에 의하여 계산하였다.
(2) 결과
본 발명의 화합물중에서 대표적인 화합물의 IC50값을 표 1에 기재하였다.
[표 1]
[약리시험 2]
SHR에 대한 혈압 강하작용
본 발명의 5-아미노-N-시아노-N′-(2-니트록시에틸)-3-피리딘카르복시이미드아미드(N-시아노-N′-(2-니트록시에틸)-5-(3-아미노피리딘)카르복시이미드아미드(화합물 번호 18), N-시아노-5-에틸아미노-N′-(2-니트록시에틸)-3-피리딘카르복시이미드아미드(N-시아노-N′-(2-니트록시에틸)-5-[3-(N-에틸아미노피리딘)]카르복시이미드아미드(화합물 번호 19)의 강압 작용을 본 발명의 화합물에 가장 유사한 공지 화합물로 생각되는 N-시아노--N′-(2-니트록시에틸)-3-피리딘카르복시이미드아미드의 메탄설폰산염(일본 특허공개 평3-163061호)을 대조 화합물로 하여 비교 조사하였다.
(1) 시험법
본 발명의 화합물의 혈압 강하작용을 마취없이 고혈압이 자연발증된 수컷 래트(SHR)에 대하여 관찰하였다. 수축기 혈압(SBP)을 tail cuff법을 이용하여 비관혈적으로 측정하였다. 화합물(18), 화합물(19)는 폴리에틸렌 글리콜 200과 생리식염수의 등량 혼합액에, 대조 화합물은 생리 식염수에 용해하였다. 투여는 경구 존데를 이용하여 강제로 경구투여하였다. SBP는 투여전과 투여 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24시간 후에 특정하였다. 결과는 투여전을 100%로 하여 그 변화율(%)로 표시하였다.
(2) 결과
화합물 (18), 화합물 (19)의 3.0mg/kg 투여에서 혈압 강하가 관측되었고, 그 지속시간은 12시간 이상이었다. 한편, 대조 화합물에서도 3.0mg/kg 투여에서 혈압 강하작용이 관찰되었지만, 그 지속시간은 약 6시간 이었다(표 2).
[표 2]
5-아미노-N-시아노-N′-(2-니트록시에틸)-3-피리딘카르복시이미드아미드(화합물 번호 18), N-시아노-5-에틸아미노-N′-(2-니트록시에틸)-3-피리딘카르복시이미드아미드(화합물 번호 19)및 N-시아노--N′-(2-니트록시에틸)-3-피리딘카르복시이미드아미드의 메탄설폰산염(대조 화합물)의 투여에 의한 혈압 강하작용(SHR 래트) (값을 투여전 값에 대한 변화율로 표시)
[약리시험 3]
5-아미노-N-시아노-N′-(2-니트록시에틸)-3-피리딘카르복시이미드아미드(화합물 번호 18)의 비글견에 대한 관혈관 확장작용
본 발명의 5-아미노-N-시아노-N′-(2-니트록시에틸)-3-피리딘카르복시이미드아미드(화합물 번호 18)의 관(冠)혈관 확장작용을 본 발명의 화합물에 가장 유사한 공지 화합물로 생각되는 N-시아노-N′-(2-니트록시에틸)-3-피리딘카르복시이미드아미드의 메탄설폰산염(일본 공개특허 평3-163061호)을 대조 화합물로 하여 비교 조사하였다.
(1) 시험법
체중이 약 8.3kg인 비글견에 펜토바비탈나트륨 30mg/kg을 정맥내 투여하여 마취한후, 기관 캐뉼러를 삽입하여 인공호흡을 실시하였다. 약물을 대퇴정맥에서 투여하는 관혈류량을 좌관동맥 회선지에 비관혈형 혈류프로브를 장착하여 측정하였다.
(2) 결과
5-아미노-N-시아노-N′-(2-니트록시에틸)-3-피리딘카르복시이미드아미드(화합물 번호 18) 10㎍/kg을 정매내 투여하므로써 관혈류량의 증가가 관찰되었고, 그 지속시간은 15분 이상이었다. 한편, N-시아노-N′-(2-니트록시에틸)-3-피리딘카르복시이미드아미드의 메탄설폰산염(대조 화합물)에서도 10㎍/kg의 투여로 관혈류량의 증가가 관찰되었으나 그 지속시간은 10분 이하였다(표 3).
[표 3]
5-아미노-N-시아노-N′-(2-니트록시에틸)-3-피리딘카르복시이미드아미드(화합물 번호 18)및 N-시아노-N′-(2-니트록시에틸)-3-피리딘카르복시이미드아미드의 메탄설폰산염(대조 화합물) 10㎍/kg의 정맥내 투여에 의한 관혈류량 효과(마취견)
(값을 투여전 값에 대한 변화율로 기재)
[약리시험 4]
급성 독성
생후 5주된 SD계 수컷 래트를 이용하여 본 발명의 5-아미노-N-시아노-N′-(2-니트록시에틸)-3-피리딘카르복시이미드아미드(화합물 번호 18)의 경구투여시의 급성 독성을 조사하였다. 그 결과, LD50은 약 600mg/kg이었다.
[실시예 1]
[5-아미노-N-시아노-N′-(2-니트록시에틸)-3-피리딘카르복시이미드아미드의 제조]
2-니트록시에틸아민·염산염(140mg, 0.98mmol)을 DMF(1㎖)에 용해하고, 나트륨메톡사이드(42mg, 0.78mmol)을 첨가하였다. 여기에 실험예 1의 실시예 6에 기재된 프로필=5-아미노-N-시아노-3-피리딘카르복시이미데이트(100mg, 0.49mmol)의 메탄올(1㎖) 용액을 첨가하여 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응이 종료된후, 반응액을 감압건조하였다. 잔사를 물에 현탁시켜 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 무수 황산나트륨으로 탈수하여 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 메탄올과 클로로포름의 혼합용매를 용출용매로 하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하여 표제화합물(77mg, 수율 63%)을 무색 결정으로 얻었다.
융점 121℃
IR(KBr)cm-13230, 2160, 1640, 1570, 1280
1H-NMR(90MHz, CD3OD) : δ(ppm) 8.12(1H, d, J=2.6Hz), 7.93(1H, d, J=2.0Hz), 7.24(1H, dd, J=2.6, 2.0Hz), 4.74(2H, t, J=5.2Hz), 3.80(2H, t, J=5.2Hz)
MS 250(M+), 188 [ (M-ONO2)+]
[실시예 2]
[N-시아노-5-에틸아미노-N′-(2-니트록시에틸)-3-피리딘카르복시이미드아미드의 제조]
2-니트록시에틸아민·염산염(659mg, 4.62mmol)을 DMF(1㎖)에 용해하고, 나트륨메톡사이드(227mg, 4.20mmol)을 첨가하였다. 여기에 실험예 1의 실시예 10에 기재된 프로필=N-시아노-5-에틸아미노-3-피리딘카르복시이미데이트(195mg, 0.84mmol)의 DMF(1㎖) 용액을 첨가하여 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응이 종료된후, 반응액을 감압건조하였다. 잔사를 물에 현탁시켜 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 무수 황산나트륨으로 탈수하여 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 메탄올과 클로로포름의 혼합용매를 용출용매로 하여 실리카겔 칼럼크로마토그래피에 의해 정제하여 표제화합물(208mg, 수율 89%)을 무색 결정으로 얻었다.
융점 100℃
IR(KBr)cm-13230, 2170, 1630, 1550, 1275
1H-NMR(90MHz, CDCl3) : δ(ppm) 8.28(1H, brt), 7.97(1H, d, J=2.6Hz), 7.89(1H, d, J=1.8Hz), 7.12(1H, dd, J=2.6, 1.8Hz), 4.70(2H, t, J=5.0Hz), 3.83(2H, m), 3.15(2H, m), 1.25(3H, t, J=7.2Hz)
MS 278(M+), 216 [ (M-ONO2)+]
[실시예 3]
[6-아미노-N-시아노-N′-(2-니트록시에틸)-3-피리딘카르복시이미드아미드의 제조]
2-니트록시에틸아민·염산염(1.36g, 9.54mmol)을 DMF(3.5㎖)에 용해하고, 나트륨메톡사이드(470mg, 8.7mmol)을 첨가하였다. 여기에 실험예 1의 실시예 5에 기재된 프로필=N-시아노-6-아미노-3-피리딘카르복시이미데이트(355mg, 1.74mmol)의 DMF(2㎖) 용액을 첨가하여 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응이 종료된후, 반응액을 감압건조하였다. 잔사를 물에 현탁시켜 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 무수 황산나트륨으로 탈수하여 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 메탄올과 클로로포름의 혼합용매를 용출용매로 하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하여 표제화합물(284mg, 수율 74%)을 무색 결정으로 얻었다.
융점 108℃
IR(KBr)cm-13230, 2160, 1640, 1570, 1280
1H-NMR(90MHz, DMSO) : δ(ppm) 9.00(1H, brt), 8.23(1H, dd, J=2.42, 0.66Hz), 7.66(1H, dd, J=8.79, 2.64Hz), 6.72(2H, brs), 6.50(1H, dd, J=8.79, 0.88Hz), 4.70(2H, t, J=5.27Hz), 3.66(2H, m)
MS 250(M+), 188 [ (M-ONO2)+]
[실시예 4]
[N-시아노-6-디에틸아미노-N′-(2-니트록시에틸)-3-피리딘카르복시이미드아미드의 제조]
6-클로로-3-시아노피리딘(500mg, 3.60mmol)의 DMF(5㎖)에 용액에 탄산칼륨(500mg, 3.62mmol)과 요오드화나트륨(촉매량) 및 디에틸아민(400mg, 5.50mmol)을 첨가하여 120℃에서 3시간동안 교반하였다. 반응액에 물(5㎖)을 첨가한 후, 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트층을 포화 식염수로 세척한후, 무수 황산나트륨으로 탈수하여 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 에틸아세테이트와 헥산의 혼합용매를 용출용매로 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하여 6-디에틸아미노-3-시아노피리딘(560mg, 89%)을 백색 결정으로 얻었다.
IR(neat)cm-12200, 1600, 1540, 1510
1H-NMR(90MHz, CDCl3) : δ(ppm) 8.39(1H, d, J=2.44Hz), 7.55(1H, dd, J=9.16, 2.48Hz), 6.45(1H, d, J=9.16Hz), 3.55(4H, q, J=7.30Hz), 1.20(6H, t, J=7.30Hz)
6-디에틸아미노-3-시아노피리딘(460mg, 2.63mmol)의 1-프로판올(15㎖) 용액에 염화수소 기체를 0 내지 5℃에서 30분간 주입한후, 반응 용기를 밀폐하여 0℃에서 하루밤동안 교반하였다. 반응후, 반응액을 감압농축하여 얻어진 잔사를 진한 탄산나트륨 용액에 첨가하였다. 용액의 pH가 알칼리성(pH=9 이상)인 것을 확인한후, 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 무수 황산나트륨으로 탈수하고 감압농축하여 조악한 상태의 프로필=6-디에틸아미노-3-피리딘카르복시이미데이트를 오일로써 얻었다. 얻어진 오일을 아세토니트릴(2㎖)에 용해하여 NaH2PO4·2H2O(1.62g, 10.4mmol), Na2HOP4(370mg, 2.61mmol) 및 시안아미드(220mg, 5.24mmol)의 수용액(5㎖)을 첨가하여 실온에서 하루밤동안 교반하였다. 반응후, 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 무수 황산나트륨으로 탈수하고 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 메탄올과 클로로포름 혼합용매를 용출용매로 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하여 프로필=N-시아노-6-디에틸아미노-3-피리딘카르복시이미데이트(630mg, 수율 92%)를 무색오일로써 얻었다.
IR(neat)cm-12960, 2180, 1580, 1280
1H-NMR(500MHz, CDCl3) : δ(ppm) 8.90(1H, d, J=2.45Hz), 8.38(1H, d, J=2.44Hz), 7.55(1H, dd, J=9.16, 2.44Hz), 6.47(1H, d, J=9.16Hz), 4.31(2H, t, J=6.41Hz), 3.59(4H, q, J=7.33Hz), 1.81(2H, m), 1.22(6H, t, J=7.33Hz), 1.03(3H, t, J=7.21Hz)
2-니트록시에틸아민·염산염(314mg, 2.20mmol)을 메탄올(3㎖)에 용해하여, 나트륨메톡사이드(115mg, 2.13mmol)을 첨가하였다. 여기에 프로필=N-시아노-6-디에틸아미노-3-피리딘카르복시이미데이트(370mg, 1.42mmol)의 메탄올(2㎖) 용액을 첨가하여 실온에서 5시간동안 교반하였다. 반응이 종료후, 반응액을 감압건조하였다. 잔사를 물에 현탁시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 탈수하여 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 에틸아세테이트와 헥산의 혼합용매를 용출용매로 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하여 표제화합물(183mg, 수율 42%)을 무색 결정으로 얻었다.
융점 119℃
IR(KBr)cm-12160, 1635, 1565, 1275
1H-NMR(90MHz, CDCl3) : δ(ppm) 8.41(1H, d, J=3.05Hz), 7.84(1H, dd, J=9.15, 3.05Hz), 6.52(1H, brs), 6.50(1H, d, J=9.15Hz), 4.68(2H, t, J=5.18Hz), 3.82(2H, m), 3.55(4H, q, J=7.32Hz), 1.20(6H, t, J=7.33Hz)
MS 306(M+), 244 [ (M-ONO2)+]
[실시예 5]
[5-n-부틸아미노-N-시아노-N′-(2-니트록시에틸)-3-피리딘카르복시이미드아미드의 제조]
2-니트록시에틸아민·염산염(443mg, 3.11mmol)을 DMF(2㎖)에 용해하여, 나트륨메톡사이드(153mg, 2.83mmol)을 첨가하였다. 여기에 실험예 1의 실시예 12에 기재된 프로필=5-n-부틸아미노-N-시아노-3-피리딘카르복시이미데이트(147mg, 0.56mmol)의 DMF(1㎖) 용액을 첨가하여 실온에서 4시간동안 교반하였다. 반응종료후, 반응액을 감압건조하였다. 잔사를 물에 현탁시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 무수 황산나트륨으로 탈수하여 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 메탄올과 클로로포름의 혼합용매를 용출용매로 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하여 표제화합물(145mg, 수율 83%)을 무색 결정으로 얻었다.
융점 103.5℃
IR(KBr)cm-13230, 2170, 1630, 1580, 1555, 1275
1H-NMR(90MHz, CDCl3) : δ(ppm) 8.01(1H, d, J=2.6Hz), 7.91(1H, d, J=1.8Hz), 7.80(1H, brt), 7.15(1H, dd, J=2.6, 1.8Hz), 4.71(2H, t, J=5.1Hz), 4.49(1H, brs), 3.82(2H, m), 3.12(2H, m), 1.8-1.2(4H, m), 6.96(3H, t, J=6.37Hz)
MS 306(M+), 244 [ (M-ONO2)+]
[실시예 6]
[N-시아노-N′-(2-니트록시에틸)-5-이소프로필아미노-3-피리딘카르복시이미드아미드의 제조]
2-니트록시에틸아민·염산염(95mg, 0.67mmol)을 DMF(1㎖)에 용해하여, 나트륨메톡사이드(25mg, 0.46mmol)을 첨가하였다. 여기에 실험예 1의 실시예 11에 기재된 프로필=N-시아노-5-이소프로필아미노-3-피리딘카르복시이미데이트(80mg, 0.33mmol)의 DMF(1㎖) 용액을 첨가하여 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응종료후, 반응액을 감압건조하였다. 잔사를 물에 현탁시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 무수 황산나트륨으로 탈수하여 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 메탄올과 클로로포름의 혼합용매를 용출용매로 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하여 표제화합물(26mg, 수율 27%)을 무색 결정으로 얻었다.
융점 123℃
IR(KBr)cm-13220, 2200, 1640, 1590, 1560, 1280, 1000, 845
1H-NMR(90MHz, CDCl3-CD3OD) : δ(ppm) 7.97(1H, d, J=3.9Hz), 7.86(1H, d, J=1.5Hz), 7.03(1H, dd, J=3.9, 1.5Hz), 4.62(2H, t, J=5.0Hz), 3.80(1H, m), 3.57(1H, m), 1.25(6H, d, J=6.4Hz)
MS 292(M+), 230 [ (M-ONO2)+]
[실시예 7]
[5-아세틸아미노-N-시아노-N′-(2-니트록시에틸)-3-피리딘카르복시이미드아미드의 제조]
5-아미노-N-시아노-N′-(2-니트록시에틸)-3-피리딘카르복시이미드아미드(실시예 1 참조)(105mg, 0.42mmol)의 피리딘(1㎖) 용액에 염화아세틸(45㎕, 0.63mmol)을 첨가하여 실온에서 1시간동안 반응시켰다. 반응후, 차가운 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트층을 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 탈수한후, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 메탄올과 클로로포름의 혼합용매를 용출 용매로 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하여 5-아세틸아미노-N-시아노-N′-(2-니트록시에틸)-3-피리딘카르복시이미드아미드(16mg, 수율 95%)를 흡습성 분말로 얻었다.
IR(KBr)cm-12180, 1680, 1635, 1565, 1450, 1280
1H-NMR(90MHz, CDCl3) : δ(ppm) 10.5(1H, brs), 9.54(1H, brt), 8.90(1H, d, J=2.4Hz), 8.42(1H, d, J=2.0Hz), 8.27(1H, dd, J=2.4, 2.0Hz), 4.75(2H, t, J=5.1Hz), 3.73(2H, m), 3.31(3H, s)
MS 292(M+), 230 [ (M-ONO2)+]
[실시예 8]
(정제/1정 중)
[5-아미노-N-시아노-N′-(2-니트록시에틸)-3-피리딘카르복시이미드]
상기 성분들을 혼합하고 가압하여 정제를 제조하였다.
[실시예 9]
(캅셀제/1캅셀 중)
[5-아미노-N-시아노-N′-(2-니트록시에틸)-3-피리딘카르복시이미드]
상기 성분들을 혼합하고 캅셀에 충전하여 캅셀제를 제조하였다.
[실시예 10]
(주사제/1바이알 중)
[5-아미노-N-시아노-N′-(2-니트록시에틸)-3-피리딘카르복시이미드]
상기 성분들을 혼합하여 여과한후, 바이알에 충전하였다. 일반적인 방법에 의해 동결건조하고 밀폐하여 주사제를 제조하였다.
[산업상의 이용가능성]
본 발명의 화합물은 혈관 확장작용, 구체적으로는 강압작용 또는 항협심작용을 가지므로 강압제 또는 협심증 치료제로써 유용하다.

Claims (16)

  1. 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 피리딘카르복시이미드아미드 또는 그의 산부가염.
    상기 식에서, R1이 알킬기, 히드록시알킬기, 카르복시기, 아미노기, 아실아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 아르알킬아미노기, 알킬설폰아미드기, 비스알킬설포닐아미노기 또는 히드록시기인 경우, R2는 수소원자, R3는 니트록시기, 2-클로로페닐기 또는 페닐기이고, R1이 수소원자인 경우, R2는 히드록시알킬기, 카르복시기, 아미노기, 아실아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 아르알킬아미노기, 알킬설폰아미드기, 비스알킬설포닐아미노기 또는 히드록시기, R3는 니트록시기, 2-클로로페닐기 또는 페닐기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 다음 구조식(Ⅰ-a)로 표시되는 피리딘카르복시이미드아미드 또는 그의 산부가염.
    상기 식에서, R1이 알킬기, 히드록시알킬기, 카르복시기, 아미노기, 아실아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 아르알킬아미노기, 알킬설폰아미드기, 비스알킬설포닐아미노기 또는 히드록시기인 경우, R2는 수소원자, R4는 수소원자 또는 염소원자이고, R1이 수소원자인 경우, R2는 히드록시알킬기, 카르복시기, 아미노기, 아실아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 아르알킬아미노기, 알킬설폰아미드기, 비스알킬설포닐아미노기 또는 히드록시기, R4는 수소원자 또는 염소원자를 나타낸다.
  3. 제1항에 있어서, 다음 구조식(Ⅰ-b)로 표시되는 피리딘카르복시이미드아미드 또는 그의 산부가염.
    상기 식에서, R1이 알킬기, 히드록시알킬기, 카르복시기, 아미노기, 아실아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 아르알킬아미노기, 알킬설폰아미드기, 비스알킬설포닐아미노기 또는 히드록시기인 경우, R2는 수소원자이고, R1이 수소원자인 경우, R2는 히드록시알킬기, 카르복시기, 아미노기, 아실아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 아르알킬아미노기, 알킬설폰아미드기, 비스알킬설포닐아미노기 또는 히드록시기를 나타낸다.
  4. 제1항에 있어서, 상기 구조식(Ⅰ)의 R1및 R2에 있어서 알킬기의 탄소수가 1 내지 5, 히드록시알킬기의 알킬의 탄소수가 1 내지 5, 아실아미노기의 아실이 아세틸, 프로피오닐 또는 벤조일, 알킬아미노기의 알킬의 탄소수가 1 내지 5, 디알킬아미노기의 알킬의 탄소수가 1 내지 5, 아르알킬아미노기가 벤질아미노, 알킬설폰아미드기의 알킬의 탄소수가 1 내지 5, 비스알킬설포닐아미노기의 알킬의 탄소수가 1 내지 5인 피리딘카르복시이미드아미드 또는 그의 산부가염.
  5. 제2항에 있어서, 상기 구조식(Ⅰ-a)의 R1및 R2에 있어서 알킬기의 탄소수가 1 내지 5, 히드록시알킬기의 알킬의 탄소수가 1 내지 5, 아실아미노기의 아실이 아세틸, 프로피오닐 또는 벤조일, 알킬아미노기의 알킬의 탄소수가 1 내지 5, 디알킬아미노기의 알킬의 탄소수가 1 내지 5, 아르알킬아미노기가 벤질아미노, 알킬설폰아미드기의 알킬의 탄소수가 1 내지 5, 비스알킬설포닐아미노기의 알킬의 탄소수가 1 내지 5인 피리딘카르복시이미드아미드 또는 그의 산부가염.
  6. 제3항에 있어서, 상기 구조식(Ⅰ-b)의 R1및 R2에 있어서 알킬기의 탄소수가 1 내지 5, 히드록시알킬기의 알킬의 탄소수가 1 내지 5, 아실아미노기의 아실이 아세틸, 프로피오닐 또는 벤조일, 알킬아미노기의 알킬의 탄소수가 1 내지 5, 디알킬아미노기의 알킬의 탄소수가 1 내지 5, 아르알킬아미노기가 벤질아미노, 알킬설폰아미드기의 알킬의 탄소수가 1 내지 5, 비스알킬설포닐아미노기의 알킬의 탄소수가 1 내지 5인 피리딘카르복시이미드아미드 또는 그의 산부가염.
  7. 제5항에 있어서, 다음 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 것인 피리딘카르복시이미드아미드 또는 그의 산부가염.
    1) N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-5-메틸-3-피리딘카르복시이미드아미드
    2) N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-5-에틸-3-피리딘카르복시이미드아미드
    3) N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-5-히드록시메틸-3-피리딘카르복시이미드아미드
    4) 5-카르복시-N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-3-피리딘카르복시이미드아미드
    5) 6-아미노-N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-3-피리딘카르복시이미드아미드
    6) 5-아미노-N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-3-피리딘카르복시이미드아미드
    7) 5-아세트아미드-N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-3-피리딘카르복시이미드아미드
    8) 5-벤즈아미드-N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-3-피리딘카르복시이미드아미드
    9) N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-5-디메틸아미노-3-피리딘카르복시이미드아미드
    10) N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-5-에틸아미노-3-피리딘카르복시이미드아미드
    11) N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-5-이소프로필아미노-3-피리딘카르복시이미드아미드
    12) 5-n-부틸아미노-N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-3-피리딘카르복시이미드아미드
    13) 5-벤질아미노-N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-3-피리딘카르복시이미드아미드
    14) N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-5-메탄설폰아미드-3-피리딘카르복시이미드아미드
    15) N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-5-비스메탄설포닐아미노-3-피리딘카르복시이미드아미드
    16) 5-아미노-N-시아노-N′-(2-페네틸)-3-피리딘카르복시이미드아미드
    17) N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-5-히드록시-3-피리딘카르복시이미드아미드.
  8. 제6항에 있어서, 다음 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 것인 피리딘카르복시이미드아미드 또는 그의 산부가염.
    1) 5-아미노-N-시아노-N′-(2-니트록시에틸)-3-피리딘카르복시이미드아미드
    2) N-시아노-5-에틸아미노-N′-(2-니트록시에틸)-3-피리딘카르복시이미드아미드
    3) 6-아미노-N-시아노-N′-(2-니트록시에틸)-3-피리딘카르복시이미드아미드
    4) N-시아노-6-디에틸아미노-N′-(2-니트록시에틸)-3-피리딘카르복시이미드아미드
    5) 5-n-부틸아미노-N-시아노-N′-(2-니트록시에틸)-3-피리딘카르복시이미드아미드
    6) N-시아노-N′-(2-니트록시에틸)-5-이소프로필아미노-3-피리딘카르복시이미드아미드
    7) 5-아세틸아미드-N-시아노-N′-(2-니트록시에틸)-3-피리딘카르복시이미드아미드.
  9. 제5항에 있어서, 5-아미노-N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-3-피리딘카르복시이미드아미드 또는 그의 산부가염인 것인 피리딘카르복시이미드아미드 또는 그의 산부가염.
  10. 제6항에 있어서, 5-아미노-N-시아노-N′-(2-니트록시에틸)-3-피리딘카르복시이미드아미드 또는 그의 산부가염인 것인 피리딘카르복시이미드아미드 또는 그의 산부가염.
  11. 제2항, 제5항 및 제7항중 어느 하나의 항에 따른 상기 구조식(Ⅰ-a)로 표시되는 피리딘카르복시이미드아미드 또는 그의 산부가염을 유효성분으로 함유하는 강압제.
  12. 제11항에 있어서, 피리딘카르복시이미드아미드 또는 그의 산부가염이 5-아미노-N-시아노-N′-[2-(2-클로로페닐)에틸]-3-피리딘카르복시이미드아미드인 강압제.
  13. 제3항, 제6항 및 제8항중 어느 하나의 항에 따른 상기 구조식(Ⅰ-b)로 표시되는 피리딘카르복시이미드아미드 또는 그의 산부가염을 유효성분으로 함유하는 강압제.
  14. 제13항에 있어서, 피리딘카르복시이미드아미드 또는 그의 산부가염이 5-아미노-N-시아노-N′-(2-니트록시에틸)-3-피리딘카르복시이미드아미드인 강압제.
  15. 제3항, 제6항 및 제8항중 어느 하나의 항에 따른 상기 구조식(Ⅰ-b)로 표시되는 피리딘카르복시이미드아미드 또는 그의 산부가염을 유효성분으로 함유하는 협심증 치료제.
  16. 제15항에 있어서, 피리딘카르복시이미드아미드 또는 그의 산부가염이 5-아미노-N-시아노-N′-(2-니트록시에틸)-3-피리딘카르복시이미드아미드인 협심증 치료제.
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