JPH0597841A - イソクマリン誘導体 - Google Patents
イソクマリン誘導体Info
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- JPH0597841A JPH0597841A JP25809291A JP25809291A JPH0597841A JP H0597841 A JPH0597841 A JP H0597841A JP 25809291 A JP25809291 A JP 25809291A JP 25809291 A JP25809291 A JP 25809291A JP H0597841 A JPH0597841 A JP H0597841A
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- Japan
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- compound
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- unsubstituted
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Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【構成】 下記式(I)で示されるイソクマリン誘導体
(式中、R1 およびR2 は各々独立に水素原子または低
級アルキル基を表わし;R3 およびR4 は各々独立に置
換または未置換アルキル基、OR7 、N3 、X、N
H2 、NHR8 、NR9 R10またはSR11を表し、ここ
でR7 は水素、置換または未置換のアルキル基、置換ま
たは未置換のC1 −C20までのアルカノイル基などを、
Xはハロゲン原子を、R8 、R9 、R10は各々独立に置
換または未置換のアルキル基、置換または未置換のアル
カノイル基などを、またR9 、R10は互いに結合して酸
素、窒素、硫黄原子を1−2個含んでいてもよい飽和ま
たは不飽和環を形成してもよく、R11は置換または未置
換のフェニル、酸素、窒素、硫黄をふくむ複素環を表
し;R5 およびR6 は水素原子または一緒になって単結
合を表す)を提供するものである。 【効果】 このイソクマリン誘導体は、癌、特にエーリ
ッヒ固形癌に対して抑制効果を持つ。
級アルキル基を表わし;R3 およびR4 は各々独立に置
換または未置換アルキル基、OR7 、N3 、X、N
H2 、NHR8 、NR9 R10またはSR11を表し、ここ
でR7 は水素、置換または未置換のアルキル基、置換ま
たは未置換のC1 −C20までのアルカノイル基などを、
Xはハロゲン原子を、R8 、R9 、R10は各々独立に置
換または未置換のアルキル基、置換または未置換のアル
カノイル基などを、またR9 、R10は互いに結合して酸
素、窒素、硫黄原子を1−2個含んでいてもよい飽和ま
たは不飽和環を形成してもよく、R11は置換または未置
換のフェニル、酸素、窒素、硫黄をふくむ複素環を表
し;R5 およびR6 は水素原子または一緒になって単結
合を表す)を提供するものである。 【効果】 このイソクマリン誘導体は、癌、特にエーリ
ッヒ固形癌に対して抑制効果を持つ。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は新規な制癌物質イソクマ
リン誘導体に関する。
リン誘導体に関する。
【0002】
【従来の技術】制癌作用を有するイソクマリン系化合物
として、抗生物質MI43−37F11が知られている
(文献名;J. Antibioties, Vol. 43, 1505, 1990 )。
として、抗生物質MI43−37F11が知られている
(文献名;J. Antibioties, Vol. 43, 1505, 1990 )。
【0003】
【発明が解決しようとする問題点及び問題を解決しよう
とする手段】本発明者らは、上記抗生物質MI43−3
7F11の類縁体である新規イソクマリン誘導体を製造
し、得られたイソクマリン誘導体が制癌作用を有するこ
とを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本
発明は、下記の式(I)で示されるイソクマリン誘導体
とする手段】本発明者らは、上記抗生物質MI43−3
7F11の類縁体である新規イソクマリン誘導体を製造
し、得られたイソクマリン誘導体が制癌作用を有するこ
とを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本
発明は、下記の式(I)で示されるイソクマリン誘導体
【0004】
【化2】
【0005】(式中、R1 およびR2 は各々独立に水素
原子または低級アルキル基を表わし;R3 およびR4 は
各々独立に置換または未置換アルキル基、OR7 、
N3 、X、NH2 、NHR8 、NR9 R10またはSR11
を表し、ここでR7 は水素、置換または未置換のアルキ
ル基、置換または未置換のC1 −C20までのアルカノイ
ル基、置換または未置換のベンジル基、置換または未置
換のカルバモイル基、アルキルスルフォニル基、未置換
または置換フェニルスルフォニル基を、 Xはハロゲン原子を、 R8 、R9 、R10は各々独立に置換または未置換のアル
キル基、置換または未置換のアルカノイル基、アリール
基またはアラルキル基を、またR9 、R10は互いに結合
して酸素、窒素、硫黄原子を1−2個含んでいてもよい
飽和または不飽和環を形成してもよく、 R11は置換または未置換のフェニル、酸素、窒素、硫黄
をふくむ複素環を表し、但し前記の置換基はNH2 、N
HR、NHCOR、NRR、NO2 、CN、COOH、
COOR、COR、CONHR(Rは低級アルキルを表
す)またはハロゲン原子を表し;R5 およびR6は水素
原子または一緒になって単結合を表す)を提供するもの
である。
原子または低級アルキル基を表わし;R3 およびR4 は
各々独立に置換または未置換アルキル基、OR7 、
N3 、X、NH2 、NHR8 、NR9 R10またはSR11
を表し、ここでR7 は水素、置換または未置換のアルキ
ル基、置換または未置換のC1 −C20までのアルカノイ
ル基、置換または未置換のベンジル基、置換または未置
換のカルバモイル基、アルキルスルフォニル基、未置換
または置換フェニルスルフォニル基を、 Xはハロゲン原子を、 R8 、R9 、R10は各々独立に置換または未置換のアル
キル基、置換または未置換のアルカノイル基、アリール
基またはアラルキル基を、またR9 、R10は互いに結合
して酸素、窒素、硫黄原子を1−2個含んでいてもよい
飽和または不飽和環を形成してもよく、 R11は置換または未置換のフェニル、酸素、窒素、硫黄
をふくむ複素環を表し、但し前記の置換基はNH2 、N
HR、NHCOR、NRR、NO2 、CN、COOH、
COOR、COR、CONHR(Rは低級アルキルを表
す)またはハロゲン原子を表し;R5 およびR6は水素
原子または一緒になって単結合を表す)を提供するもの
である。
【0006】式(I)中、R1 およびR2 は各々独立に
水素原子または低級アルキル基を表し、具体例として
は、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチ
ル基を挙げることができる。このうち、水素原子又はメ
チル基が好ましい。式(I)中、R3 およびR4 は各々
独立に置換または未置換アルキル基、OR 7 、N3 、
X、NH2 、NHR8 、NR9 R10またはSR11を表
す。ここで、R 7 は水素、置換または未置換のアルキル
基、置換または未置換のC1 −C20までのアルカノイル
基、置換または未置換のベンジル基、置換または未置換
のカルバモイル基、アルキルスルフォニル基、未置換ま
たは置換フェニルスルフォニル基を、Xはフッ素、塩
素、臭素およびヨウ素を含むハロゲン原子を、R8 、R
9 、R10は各々独立に置換または未置換のアルキル基、
置換または未置換のアルカノイル基、アリール基または
アラルキル基を、またR9 、R10は互いに結合して酸
素、窒素、硫黄原子を1−2個含んでいてもよい飽和ま
たは不飽和環を形成してもよく、R11は置換または未置
換のフェニル、酸素、窒素、硫黄をふくむ複素環を表
し、但し、前記の置換基はNH2 、NHR、NHCO
R、NRR、NO2 、CN、COOH、COOR、CO
R、CONHR(Rは低級アルキルを表す)またはハロ
ゲン原子を表す。R3 およびR4 の具体例としては、ア
ミノ基、ジメチルアミノ基、アセトキシ基、クロロ基、
アジド基、フェニルチオ基、パルミトイルオキシ基、カ
プロイルオキシ基、ピリジルチオ基、ベンジルオキシ
基、アセチルチオ基、ジメチルアミノシステアミニル
基、ジメチルアミノ基、メチル基、ロイシルアミノ基、
ヒドロキシル基、N−(3−イソペンチル−1−メトキ
シカルボニルアミノ基を挙げることができ、このうち、
パルミトイルオキシ、ジメチルアミノシステアミニル、
ピリジルチオ、アセチルチオ基が好ましい。
水素原子または低級アルキル基を表し、具体例として
は、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチ
ル基を挙げることができる。このうち、水素原子又はメ
チル基が好ましい。式(I)中、R3 およびR4 は各々
独立に置換または未置換アルキル基、OR 7 、N3 、
X、NH2 、NHR8 、NR9 R10またはSR11を表
す。ここで、R 7 は水素、置換または未置換のアルキル
基、置換または未置換のC1 −C20までのアルカノイル
基、置換または未置換のベンジル基、置換または未置換
のカルバモイル基、アルキルスルフォニル基、未置換ま
たは置換フェニルスルフォニル基を、Xはフッ素、塩
素、臭素およびヨウ素を含むハロゲン原子を、R8 、R
9 、R10は各々独立に置換または未置換のアルキル基、
置換または未置換のアルカノイル基、アリール基または
アラルキル基を、またR9 、R10は互いに結合して酸
素、窒素、硫黄原子を1−2個含んでいてもよい飽和ま
たは不飽和環を形成してもよく、R11は置換または未置
換のフェニル、酸素、窒素、硫黄をふくむ複素環を表
し、但し、前記の置換基はNH2 、NHR、NHCO
R、NRR、NO2 、CN、COOH、COOR、CO
R、CONHR(Rは低級アルキルを表す)またはハロ
ゲン原子を表す。R3 およびR4 の具体例としては、ア
ミノ基、ジメチルアミノ基、アセトキシ基、クロロ基、
アジド基、フェニルチオ基、パルミトイルオキシ基、カ
プロイルオキシ基、ピリジルチオ基、ベンジルオキシ
基、アセチルチオ基、ジメチルアミノシステアミニル
基、ジメチルアミノ基、メチル基、ロイシルアミノ基、
ヒドロキシル基、N−(3−イソペンチル−1−メトキ
シカルボニルアミノ基を挙げることができ、このうち、
パルミトイルオキシ、ジメチルアミノシステアミニル、
ピリジルチオ、アセチルチオ基が好ましい。
【0007】式(I)中、R5 およびR6 は水素原子ま
たは一緒になって単結合を表す。以下に本発明のイソク
マリン誘導体の合成例の一例をスキームに示す。本発明
の範囲は、このスキームに限定されることはない。ここ
で原料に用いたイソクマリン1は発酵法(特願平3−2
177)、化学合成法(特願平2−231460)に記
載された方法により容易にえられる。
たは一緒になって単結合を表す。以下に本発明のイソク
マリン誘導体の合成例の一例をスキームに示す。本発明
の範囲は、このスキームに限定されることはない。ここ
で原料に用いたイソクマリン1は発酵法(特願平3−2
177)、化学合成法(特願平2−231460)に記
載された方法により容易にえられる。
【0008】尚、スキーム中、Acはアセチル基を、Boc
はtert−ブトキシカルボニル基を、Bnはベンジル基を示
す。
はtert−ブトキシカルボニル基を、Bnはベンジル基を示
す。
【0009】
【化3】
【0010】
【化4】
【0011】
【化5】
【0012】上記の反応スキームにおいて、好適に使用
できる試薬、反応条件等を以下に記す。 1.1→2 溶媒;ジクロルメタン、クロロホルム、アセトニトリル 温度;−20〜50℃ 時間;0.5〜5時間 試薬;五塩化リン、塩化チオニル、オキシ塩化リン 2.2→3 溶媒;ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
アセトン 温度;0〜50℃ 時間;1〜25時間 試薬;酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸アンモニウ
ム、酢酸トリエチルアミン塩 3.2→4 溶媒;ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、塩化メチレ
ン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン 温度;20〜40℃ 時間;1〜25時間 試薬;チオフェノール−有機塩基(トリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン)、チオフェノール−無機
塩基(水素化ナトリウム、ナトリウム等) 4.2→5 溶媒;ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
アセトン 温度;0〜50℃ 時間;1〜25時間 試薬;パルミチン酸ナトリウム、パルミチン酸カリウ
ム、パルミチン酸有機塩基塩(例えばトリエチルアミン
塩、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン
塩) 5.2→6 溶媒;ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
アセトン 温度;0〜50℃ 時間;1〜144時間 試薬;ε−カプロン酸リチウム、ε−カプロン酸カリウ
ム、ε−カプロン酸ナトリウム、パルミチン酸トリエチ
ルアミン塩 6.2→7 溶媒;ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
アセトニトリル 温度;0〜50℃ 時間;0.5〜5時間 試薬;メルカプトピリジン−有機塩基(トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン) メルカプトピリジン−無機塩基(水素化ナトリウム、ナ
トリウム等) 7.2→8 溶媒;ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド 温度;0〜50℃ 時間;1〜5時間 試薬;2−ジメチルアミノエタンチオール 8.2→9 溶媒;ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド 温度;0〜50℃ 時間;0.5〜5時間 試薬;チオ酢酸−有機塩基(トリエチルアミン、ジイソ
プロピルアミン、トリブチルアミン) 9.1→10 溶媒;テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジ
オキサン 温度;10〜30℃ 時間;0.5〜3時間 触媒;5〜10% パラジウム−炭素、パラジウム、白
金 10.2→11 溶媒;ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド 温度;10〜30℃ 時間;1〜4時間 試薬;ロイシン、メチルエステル 11.2→12 溶媒;ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
アセトン 温度;0〜50℃ 時間;1〜24時間 試薬;アジ化ナトリウム、アジ化リチウム 12.2→21 溶媒;ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド 温度;0〜30℃ 時間;1〜5時間 試薬;ジメチルアミン 13.12→13 溶媒;ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド−
メタノール混合溶媒 温度;0〜30℃ 時間;1〜24時間 試薬;1,3−プロパンジチオール−トリエチルアミ
ン、トリフェニルホスフィン−水 14.13→14 溶媒;アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、アセト
ニトリル−ジクロルメタン 温度;10〜30℃ 時間;1〜24時間 試薬;Boc −ロイシン及びジシクロヘキシルカルボジイ
ミド 15.14→15 溶媒;塩化メチレン、クロロホルム、トリフルオロ酢酸 温度;0〜10℃ 時間;0.5〜2時間 試薬;トリフルオロ酢酸 16.16+17→18 溶媒;テトラヒドロフラン 温度;−72℃〜25℃ 時間;0.5〜5時間 試薬;o−ベンジル乳酸N−メトキシ−N−メチルアミ
ド、リチウムジイソプロピルアミド 17.18→19 溶媒;トルエン、アセトニトリル 温度;20〜90℃ 時間;0.5〜2時間 試薬;水素化ナトリウム、tert−ブトキシカリウム 18.19→20 溶媒;ジクロルメタン、アセトニトリル 温度;−78〜30℃ 時間;0.5〜2時間 試薬;トリ塩化硼素、トリ臭化硼素、塩化アルミニウ
ム、塩化亜鉛
できる試薬、反応条件等を以下に記す。 1.1→2 溶媒;ジクロルメタン、クロロホルム、アセトニトリル 温度;−20〜50℃ 時間;0.5〜5時間 試薬;五塩化リン、塩化チオニル、オキシ塩化リン 2.2→3 溶媒;ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
アセトン 温度;0〜50℃ 時間;1〜25時間 試薬;酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸アンモニウ
ム、酢酸トリエチルアミン塩 3.2→4 溶媒;ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、塩化メチレ
ン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン 温度;20〜40℃ 時間;1〜25時間 試薬;チオフェノール−有機塩基(トリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン)、チオフェノール−無機
塩基(水素化ナトリウム、ナトリウム等) 4.2→5 溶媒;ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
アセトン 温度;0〜50℃ 時間;1〜25時間 試薬;パルミチン酸ナトリウム、パルミチン酸カリウ
ム、パルミチン酸有機塩基塩(例えばトリエチルアミン
塩、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン
塩) 5.2→6 溶媒;ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
アセトン 温度;0〜50℃ 時間;1〜144時間 試薬;ε−カプロン酸リチウム、ε−カプロン酸カリウ
ム、ε−カプロン酸ナトリウム、パルミチン酸トリエチ
ルアミン塩 6.2→7 溶媒;ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
アセトニトリル 温度;0〜50℃ 時間;0.5〜5時間 試薬;メルカプトピリジン−有機塩基(トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン) メルカプトピリジン−無機塩基(水素化ナトリウム、ナ
トリウム等) 7.2→8 溶媒;ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド 温度;0〜50℃ 時間;1〜5時間 試薬;2−ジメチルアミノエタンチオール 8.2→9 溶媒;ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド 温度;0〜50℃ 時間;0.5〜5時間 試薬;チオ酢酸−有機塩基(トリエチルアミン、ジイソ
プロピルアミン、トリブチルアミン) 9.1→10 溶媒;テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジ
オキサン 温度;10〜30℃ 時間;0.5〜3時間 触媒;5〜10% パラジウム−炭素、パラジウム、白
金 10.2→11 溶媒;ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド 温度;10〜30℃ 時間;1〜4時間 試薬;ロイシン、メチルエステル 11.2→12 溶媒;ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
アセトン 温度;0〜50℃ 時間;1〜24時間 試薬;アジ化ナトリウム、アジ化リチウム 12.2→21 溶媒;ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド 温度;0〜30℃ 時間;1〜5時間 試薬;ジメチルアミン 13.12→13 溶媒;ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド−
メタノール混合溶媒 温度;0〜30℃ 時間;1〜24時間 試薬;1,3−プロパンジチオール−トリエチルアミ
ン、トリフェニルホスフィン−水 14.13→14 溶媒;アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、アセト
ニトリル−ジクロルメタン 温度;10〜30℃ 時間;1〜24時間 試薬;Boc −ロイシン及びジシクロヘキシルカルボジイ
ミド 15.14→15 溶媒;塩化メチレン、クロロホルム、トリフルオロ酢酸 温度;0〜10℃ 時間;0.5〜2時間 試薬;トリフルオロ酢酸 16.16+17→18 溶媒;テトラヒドロフラン 温度;−72℃〜25℃ 時間;0.5〜5時間 試薬;o−ベンジル乳酸N−メトキシ−N−メチルアミ
ド、リチウムジイソプロピルアミド 17.18→19 溶媒;トルエン、アセトニトリル 温度;20〜90℃ 時間;0.5〜2時間 試薬;水素化ナトリウム、tert−ブトキシカリウム 18.19→20 溶媒;ジクロルメタン、アセトニトリル 温度;−78〜30℃ 時間;0.5〜2時間 試薬;トリ塩化硼素、トリ臭化硼素、塩化アルミニウ
ム、塩化亜鉛
【0013】
【発明の効果】本発明のイソクマリン誘導体は、癌、特
にエーリッヒ固形癌に対し強い抑制作用を示した。
にエーリッヒ固形癌に対し強い抑制作用を示した。
【0014】
【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説
明する。本発明の範囲は実施例に限定されることはな
い。尚、本実施例に用いたイソクマリン1は、特開平3
−2177に記載の発酵法により得た。 (例1)3−クロロメチル−8−ヒドロキシ−6−メト
キシ−1H−2−ベンゾピラン−1−オン (化合物
2)の合成1 →2 化合物1 10mg(0.045mmol) を窒素気流下にて無
水ジクロルメタン2mlに溶解し、0℃に冷却して、PC
l5 を10.3mg(0.049mmol) 加え1時間攪拌した。
反応液に酢酸エチルを加え有機層を飽和食塩水で洗った
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メル
クアート7734、1)トルエン、2)トルエン/酢酸
エチル10:1)で精製し化合物2を7.4mg(収率:7
9%)得た。
明する。本発明の範囲は実施例に限定されることはな
い。尚、本実施例に用いたイソクマリン1は、特開平3
−2177に記載の発酵法により得た。 (例1)3−クロロメチル−8−ヒドロキシ−6−メト
キシ−1H−2−ベンゾピラン−1−オン (化合物
2)の合成1 →2 化合物1 10mg(0.045mmol) を窒素気流下にて無
水ジクロルメタン2mlに溶解し、0℃に冷却して、PC
l5 を10.3mg(0.049mmol) 加え1時間攪拌した。
反応液に酢酸エチルを加え有機層を飽和食塩水で洗った
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メル
クアート7734、1)トルエン、2)トルエン/酢酸
エチル10:1)で精製し化合物2を7.4mg(収率:7
9%)得た。
【0015】IR(CHCl3)cm-1: 1730(C=O) 1685(C=O) 1610(Ar) NMR(CD3CN) δPPM: 3.88(3H, s, OCH3) 4.46(2H, s, CH2) 6.56(1H, d, J=2.0Hz, CH) 6.57(1H, d, J=2.0Hz, CH) 6.58(1H, s, 4-CH) 10.93(1H, s, OH) (例2)3−アセチルオキシメチル−8−ヒドロキシ−
6−メトキシ−1H−2−ベンゾピラン−1−オン
(化合物3)の合成2 →3 化合物2 200mg(0.835mmol) を無水DMF5ml
に溶解し、酢酸ナトリウム385mg(4.7mmol)を加
え、室温で一晩攪拌した。反応液に酢酸エチル60mlを
加え飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下に濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(メルクアート7734、1)トルエ
ン、2)トルエン/酢酸エチル50:1、3)トルエン
/酢酸エチル25:1、4)トルエン/酢酸エチル1
0:1、5)トルエン/酢酸エチル5:1)で精製し化
合物3を110mg(収率:49.8%)得た。
6−メトキシ−1H−2−ベンゾピラン−1−オン
(化合物3)の合成2 →3 化合物2 200mg(0.835mmol) を無水DMF5ml
に溶解し、酢酸ナトリウム385mg(4.7mmol)を加
え、室温で一晩攪拌した。反応液に酢酸エチル60mlを
加え飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下に濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(メルクアート7734、1)トルエ
ン、2)トルエン/酢酸エチル50:1、3)トルエン
/酢酸エチル25:1、4)トルエン/酢酸エチル1
0:1、5)トルエン/酢酸エチル5:1)で精製し化
合物3を110mg(収率:49.8%)得た。
【0016】IR(CHCl3)cm-1: 1735(C=O) 1685(C=O) 1615(Ar) NMR(CDCl3) δPPM: 2.15(3H, s, CH3) 3.04(3H, s, OCH3) 4.87(2H, s, CH2) 6.4 (1H, d, J=2.2Hz, CH) 6.48(1H, s, CH) 6.53(1H, d, J=2.2Hz, CH) 11.0(1H, s, OH) (例3)8−ヒドロキシ−6−メトキシ−3−フェニル
チオメチル−1H−2−ベンゾピラン−1−オン (化
合物4)の合成2 →4 化合物2 200mg(0.835mmol) を無水DMF4ml
に溶解し、チオフェノール184mg(1.67mmol) とト
リエチルアミン169mg(1.67mmol) を加え、室温で
一晩攪拌した。反応液に酢酸エチル60mlを加え1NH
Clで3回、飽和食塩水で1回洗った後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(メルクアート773
4、トルエン)で精製し化合物4を235mg(収率:8
9.3%)得た。
チオメチル−1H−2−ベンゾピラン−1−オン (化
合物4)の合成2 →4 化合物2 200mg(0.835mmol) を無水DMF4ml
に溶解し、チオフェノール184mg(1.67mmol) とト
リエチルアミン169mg(1.67mmol) を加え、室温で
一晩攪拌した。反応液に酢酸エチル60mlを加え1NH
Clで3回、飽和食塩水で1回洗った後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(メルクアート773
4、トルエン)で精製し化合物4を235mg(収率:8
9.3%)得た。
【0017】IR(CHCl3)cm-1: 1680(C=O) 1610(Ar) NMR(CDCl3) δPPM: 3.84(3H, s, OCH3) 3.86(2H, s, CH2) 6.23(1H, s, CH) 6.27(1H, d, J=2.4Hz, CH) 6.47(1H, d, J=2.4Hz, CH) 7.3 (5H, m, Ph) 11.03(1H, s, OH) (例4)8−ヒドロキシ−6−メトキシ−3−パルミト
イルオキシメチル−1H−2−ベンゾピラン−1−オン
(化合物5)の合成2 →5 化合物2 150mg(0.626mmol) を無水DMF4ml
に溶解し、パルミチン酸321mg(1.24mmol)とトリ
エチルアミン192μl(1.378mmol) を加え、室温
で3日間攪拌した。反応液に酢酸エチル60mlを加え飽
和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下に濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(メルクアート7734、トルエン:クロロ
ホルム=1:1)で精製し化合物5を98mg得た。さら
にトルエン:ヘキサンで再結晶し、62.4mgを得た。収
率:21.7% IR(CHCl3)cm-1: 1730(C=O) 1685(C=O) 1610(Ar) NMR(CDCl3) δPPM: 0.88(3H, t, J=7.0Hz, CH3) 1.25(12H, m, (CH2)12) 1.6 (2H, m, CH2) 2.39(2H, t, J=7.3Hz, CH2) 3.88(3H, s, OCH3) 4.88(2H, s, 3-CH2) 6.39(1H, d, J=2.1Hz, CH) 6.47(1H, s, 5-CH) 6.53(1H, d, J=2.1Hz, CH) 11.0(1H, bs, OH) (例5)3−カプロイルオキシメチル−8−ヒドロキシ
−6−メトキシ−1H−2−ベンゾピラン−1−オン
(化合物6)の合成2 →6 化合物2 150mg(0.626mmol) を無水DMF4ml
に溶解し、ε−カプロン酸145mg(1.252mmol) と
トリエチルアミン192μl(1.378mmol)を加え、
室温で3日間攪拌した。反応液に酢酸エチル60mlを加
え飽和食塩水で2回洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下に濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(メルクアート7734、1)トル
エン:クロロホルム=1:1、2)トルエン:クロロホ
ルム=2:3)で精製し化合物6を130mg得た。さら
に酢酸エチル:ヘキサンで再結晶し、80mgを得た。収
率:40% IR(CHCl3)cm-1: 1730(C=O) 1680(C=O) 1610(Ar) NMR(CDCl3) δPPM: 0.88(3H, t, J=7.1, CH3) 1.32(4H, m, (CH2)2) 1.69(2H, m, CH2) 2.40(2H, t, J=7.3Hz, CH2) 3.88(3H, s, OCH3) 4.88(2H, s, 3-CH2) 6.39(1H, d, J=2.1Hz, CH) 6.47(1H, s, 5-CH) 6.52(1H, d, J=2.1Hz, CH) 11.0(1H, s, OH) (例6)8−ヒドロキシ−6−メトキシ−3−(4−ピ
リジル)チオメトキシ−1H−2−ベンゾピラン−1−
オン (化合物7)の合成2 →7 化合物2 200mg(0.835mmol) を無水DMF4ml
に溶解し、4−メルカプトピリジン186.5mg(1.67
mmol) とトリエチルアミン233μl(1.67mmol) を
加え、室温で2.5時間攪拌した。反応液に酢酸エチル6
0mlを加え飽和食塩水で3回洗った後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(メルクアート7734、
1)クロロホルム、2)クロロホルム:酢酸エチル=
5:1)で精製し化合物7を175mg得た。さらに酢酸
エチル:ヘキサンで再結晶し、150mgを得た。収率:
57% IR(CHCl3)cm-1: 1680(C=O) 1610(Ar) NMR(CDCl3) δPPM: 3.85(3H, s, OCH3) 4.0 (2H, s, 3-CH2) 6.33(1H, d, J=2.2Hz, CH) 6.46(1H, s, 4-CH) 6.50(1H, d, J=2.2Hz, CH) 7.18(2H, m, Ar) 8.45(2H, m, Ar) 10.9(1H, s, OH) (例7)3−〔2−(ジメチルアミノ)エチル〕チオメ
チル−8−ヒドロキシ−6−メトキシ−1H−2−ベン
ゾピラン−1−オン (化合物8)の合成2 →8 化合物2 200mg(0.835mmol) を無水DMF4ml
に溶解し、塩酸2−ジメチルアミノエタンチオール23
6.6mg(1.67mmol) とトリエチルアミン465.5μl
(3.34mmol) を加え、室温で4時間攪拌した。反応液
に酢酸エチル60mlを加え飽和食塩水で3回洗った後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メルクア
ート7734、1)クロロホルム、2)クロロホルム:
メタノール=50:1 3)クロロホルム:メタノール
=20:1)で精製し化合物8を155mg得た。収率:
48.4% IR(CHCl3)cm-1: 1680(C=O) 1610(Ar) NMR(CDCl3) δPPM: 2.24(6H, s, CH3) 2.53(2H, dd, J=5.86, 6.7Hz, CH2) 2.72(2H, dd, J=5.86, 6.7Hz, CH2) 3.52(2H, s, CH2),3.86(3H, s, OCH3) 6.34(1H, d, J=2.5Hz, CH) 6.37(1H, s, 4CH) 6.47(1H, d, J=2.6Hz, CH) 11.0(1H, bs, OH) (例8)3−アセチルチオメチル−8−ヒドロキシ−6
−メトキシ−1H−2−ベンゾピラン−1−オン (化
合物9)の合成2 →9 化合物2 200mg(0.835mmol) を無水DMF4ml
に溶解し、チオ酢酸119.4μl(1.67mmol)とトリ
エチルアミン233μl(1.67mmol) を加え、室温で
2.5時間攪拌した。反応液に酢酸エチル80mlを加え飽
和食塩水で3回洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下に濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(メルクアート7734、クロロホル
ム)で精製し化合物9を180mg得た。収率:76.9% IR(CHCl3)cm-1: 1680(C=O) 1610(Ar) NMR(CDCl3) δPPM: 2.39(3H, s, CH3) 3.86(3H, s, OCH3) 3.93(2H, s, CH2) 6.36(1H, d, J=2.2Hz, CH) 6.46(1H, s, 4CH) 6.48(1H, d, J=2.2Hz, CH) (例9)3,4−ジヒドロ−8−ヒドロキシ−3−ヒド
ロキシメチル−6−メトキシ−1H−2−ベンゾピラン
−1−オン (化合物10)の合成1 →10 化合物1をTHF15mlに溶かし、10%Pd炭素を加
え水素雰囲気下に1時間攪拌した。反応終了後、反応液
をセライト上で濾過し酢酸エチルで洗浄した。濾液を減
圧下に濃縮乾固し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンで再結
晶して化合物10を172mg得た。収率;85.2% IR(CHCl3)cm-1: 1660(C=O) 1610(Ar) NMR(CDCl3) δPPM: 2.06(1H, t, J=6.6Hz, OH) 2.77(1H, dd, J=3.0, 16.1Hz, 4CH) 3.15(1H, dd, J=12.4, 16.1Hz, 4CH) 3.83(3H, s, OCH3) 4.0 (2H, m, CH2) 4.63(1H, m, 3CH) 6.29(1H, d, J=2.2Hz, CH) 6.38(1H, d, J=2.2Hz, CH) 11.1(1H, s, OH) (例10)8−ヒドロキシ−3−〔N−(3−イソペン
チル−1−メトキシカルボニル)アミノメチル〕−6−
メトキシ−1H−2−ベンゾピラン−1−オン (化合
物11)の合成2 →11 化合物2 200mg(0.835mmol) を無水DMF4ml
に溶解し、L−ロイシンメチルエステル塩酸塩184mg
(2mmol) とトリエチルアミン202mg(4.0mmol) を
加え、室温で2.5時間攪拌した。反応液に酢酸エチル6
0mlを加え、飽和食塩水で3回洗った後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(メルクアート773
4、1)トルン、2)トルエン/酢酸エチル=10:
1、3)トルエン/酢酸エチル=5:1)で精製し化合
物11を172mg(収率:59%)得た。
イルオキシメチル−1H−2−ベンゾピラン−1−オン
(化合物5)の合成2 →5 化合物2 150mg(0.626mmol) を無水DMF4ml
に溶解し、パルミチン酸321mg(1.24mmol)とトリ
エチルアミン192μl(1.378mmol) を加え、室温
で3日間攪拌した。反応液に酢酸エチル60mlを加え飽
和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下に濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(メルクアート7734、トルエン:クロロ
ホルム=1:1)で精製し化合物5を98mg得た。さら
にトルエン:ヘキサンで再結晶し、62.4mgを得た。収
率:21.7% IR(CHCl3)cm-1: 1730(C=O) 1685(C=O) 1610(Ar) NMR(CDCl3) δPPM: 0.88(3H, t, J=7.0Hz, CH3) 1.25(12H, m, (CH2)12) 1.6 (2H, m, CH2) 2.39(2H, t, J=7.3Hz, CH2) 3.88(3H, s, OCH3) 4.88(2H, s, 3-CH2) 6.39(1H, d, J=2.1Hz, CH) 6.47(1H, s, 5-CH) 6.53(1H, d, J=2.1Hz, CH) 11.0(1H, bs, OH) (例5)3−カプロイルオキシメチル−8−ヒドロキシ
−6−メトキシ−1H−2−ベンゾピラン−1−オン
(化合物6)の合成2 →6 化合物2 150mg(0.626mmol) を無水DMF4ml
に溶解し、ε−カプロン酸145mg(1.252mmol) と
トリエチルアミン192μl(1.378mmol)を加え、
室温で3日間攪拌した。反応液に酢酸エチル60mlを加
え飽和食塩水で2回洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下に濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(メルクアート7734、1)トル
エン:クロロホルム=1:1、2)トルエン:クロロホ
ルム=2:3)で精製し化合物6を130mg得た。さら
に酢酸エチル:ヘキサンで再結晶し、80mgを得た。収
率:40% IR(CHCl3)cm-1: 1730(C=O) 1680(C=O) 1610(Ar) NMR(CDCl3) δPPM: 0.88(3H, t, J=7.1, CH3) 1.32(4H, m, (CH2)2) 1.69(2H, m, CH2) 2.40(2H, t, J=7.3Hz, CH2) 3.88(3H, s, OCH3) 4.88(2H, s, 3-CH2) 6.39(1H, d, J=2.1Hz, CH) 6.47(1H, s, 5-CH) 6.52(1H, d, J=2.1Hz, CH) 11.0(1H, s, OH) (例6)8−ヒドロキシ−6−メトキシ−3−(4−ピ
リジル)チオメトキシ−1H−2−ベンゾピラン−1−
オン (化合物7)の合成2 →7 化合物2 200mg(0.835mmol) を無水DMF4ml
に溶解し、4−メルカプトピリジン186.5mg(1.67
mmol) とトリエチルアミン233μl(1.67mmol) を
加え、室温で2.5時間攪拌した。反応液に酢酸エチル6
0mlを加え飽和食塩水で3回洗った後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(メルクアート7734、
1)クロロホルム、2)クロロホルム:酢酸エチル=
5:1)で精製し化合物7を175mg得た。さらに酢酸
エチル:ヘキサンで再結晶し、150mgを得た。収率:
57% IR(CHCl3)cm-1: 1680(C=O) 1610(Ar) NMR(CDCl3) δPPM: 3.85(3H, s, OCH3) 4.0 (2H, s, 3-CH2) 6.33(1H, d, J=2.2Hz, CH) 6.46(1H, s, 4-CH) 6.50(1H, d, J=2.2Hz, CH) 7.18(2H, m, Ar) 8.45(2H, m, Ar) 10.9(1H, s, OH) (例7)3−〔2−(ジメチルアミノ)エチル〕チオメ
チル−8−ヒドロキシ−6−メトキシ−1H−2−ベン
ゾピラン−1−オン (化合物8)の合成2 →8 化合物2 200mg(0.835mmol) を無水DMF4ml
に溶解し、塩酸2−ジメチルアミノエタンチオール23
6.6mg(1.67mmol) とトリエチルアミン465.5μl
(3.34mmol) を加え、室温で4時間攪拌した。反応液
に酢酸エチル60mlを加え飽和食塩水で3回洗った後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メルクア
ート7734、1)クロロホルム、2)クロロホルム:
メタノール=50:1 3)クロロホルム:メタノール
=20:1)で精製し化合物8を155mg得た。収率:
48.4% IR(CHCl3)cm-1: 1680(C=O) 1610(Ar) NMR(CDCl3) δPPM: 2.24(6H, s, CH3) 2.53(2H, dd, J=5.86, 6.7Hz, CH2) 2.72(2H, dd, J=5.86, 6.7Hz, CH2) 3.52(2H, s, CH2),3.86(3H, s, OCH3) 6.34(1H, d, J=2.5Hz, CH) 6.37(1H, s, 4CH) 6.47(1H, d, J=2.6Hz, CH) 11.0(1H, bs, OH) (例8)3−アセチルチオメチル−8−ヒドロキシ−6
−メトキシ−1H−2−ベンゾピラン−1−オン (化
合物9)の合成2 →9 化合物2 200mg(0.835mmol) を無水DMF4ml
に溶解し、チオ酢酸119.4μl(1.67mmol)とトリ
エチルアミン233μl(1.67mmol) を加え、室温で
2.5時間攪拌した。反応液に酢酸エチル80mlを加え飽
和食塩水で3回洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下に濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(メルクアート7734、クロロホル
ム)で精製し化合物9を180mg得た。収率:76.9% IR(CHCl3)cm-1: 1680(C=O) 1610(Ar) NMR(CDCl3) δPPM: 2.39(3H, s, CH3) 3.86(3H, s, OCH3) 3.93(2H, s, CH2) 6.36(1H, d, J=2.2Hz, CH) 6.46(1H, s, 4CH) 6.48(1H, d, J=2.2Hz, CH) (例9)3,4−ジヒドロ−8−ヒドロキシ−3−ヒド
ロキシメチル−6−メトキシ−1H−2−ベンゾピラン
−1−オン (化合物10)の合成1 →10 化合物1をTHF15mlに溶かし、10%Pd炭素を加
え水素雰囲気下に1時間攪拌した。反応終了後、反応液
をセライト上で濾過し酢酸エチルで洗浄した。濾液を減
圧下に濃縮乾固し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンで再結
晶して化合物10を172mg得た。収率;85.2% IR(CHCl3)cm-1: 1660(C=O) 1610(Ar) NMR(CDCl3) δPPM: 2.06(1H, t, J=6.6Hz, OH) 2.77(1H, dd, J=3.0, 16.1Hz, 4CH) 3.15(1H, dd, J=12.4, 16.1Hz, 4CH) 3.83(3H, s, OCH3) 4.0 (2H, m, CH2) 4.63(1H, m, 3CH) 6.29(1H, d, J=2.2Hz, CH) 6.38(1H, d, J=2.2Hz, CH) 11.1(1H, s, OH) (例10)8−ヒドロキシ−3−〔N−(3−イソペン
チル−1−メトキシカルボニル)アミノメチル〕−6−
メトキシ−1H−2−ベンゾピラン−1−オン (化合
物11)の合成2 →11 化合物2 200mg(0.835mmol) を無水DMF4ml
に溶解し、L−ロイシンメチルエステル塩酸塩184mg
(2mmol) とトリエチルアミン202mg(4.0mmol) を
加え、室温で2.5時間攪拌した。反応液に酢酸エチル6
0mlを加え、飽和食塩水で3回洗った後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(メルクアート773
4、1)トルン、2)トルエン/酢酸エチル=10:
1、3)トルエン/酢酸エチル=5:1)で精製し化合
物11を172mg(収率:59%)得た。
【0018】NMR(CDCl3) δPPM: 0.87(3H, d, J=2.8Hz, CH3) 0.90(3H, d, J=2.8Hz, CH3) 1.47(2H, t, J=2.8Hz, CH2) 1.77(1H, m, CH(CH3)2) 1.87(1H, bs, NH) 3.32(1H, t, J=2.8Hz, NCH2) 3.4(1H, d, J=4.3Hz, CHa) 3.62(1H, d, J=4.3Hz, CHb) 3.61(3H, s, OCH3) 3.82(3H, s, OCH3) 6.30(1H, d, J=2.4Hz, CH) 6.37(1H, s, CH) 6.42(1H, d, J=2.4Hz, CH) (例11)3−アジドメチル−8−ヒドロキシ−6−メ
トキシ−1H−2−ベンゾピラン−1−オン (化合物
12)の合成2 →12 化合物2 50mg(0.2088mmol) を無水DMF1ml
に溶解し、アジ化ナトリウム20mg(1.5当量)を加
え、室温で一晩攪拌した。反応液に酢酸エチル25mlを
加え飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下に濃縮乾固し化合物12を40mg(収率:7
7.5%)得た。
トキシ−1H−2−ベンゾピラン−1−オン (化合物
12)の合成2 →12 化合物2 50mg(0.2088mmol) を無水DMF1ml
に溶解し、アジ化ナトリウム20mg(1.5当量)を加
え、室温で一晩攪拌した。反応液に酢酸エチル25mlを
加え飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下に濃縮乾固し化合物12を40mg(収率:7
7.5%)得た。
【0019】IR(CHCl3)cm-1: 2080(N3) 1680(C=O) 1605(Ar) NMR(CDCl3) δPPM: 3.88(3H, s, OCH3) 4.17(2H, s, CH2) 6.39(1H, d, J=2.4Hz, CH) 6.43(1H, s, CH) 6.52(1H, d, J=2.4Hz, CH) 10.95(1H, s, OH) (例12)3−アミノメチル−8−ヒドロキシ−6−メ
トキシ−1H−2−ベンゾピラン−1−オン (化合物
13)の合成12 →13 化合物12 415mg(1.679mmol) を窒素雰囲気下
に無水DMF10mlとメタノール2mlに溶解し、1,3
−プロパンジチオール919mg(5当量)とトリエチル
アミン849mg(5当量)を加え、室温で24時間攪拌
した。反応液に酢酸エチル250mlを加え飽和食塩水で
3回洗った。水層を酢酸エチルで抽出した、有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メルクアー
ト7734、1)クロロホルム、2)クロロホルム:メ
タノール=20:1 3)クロロホルム:メタノール=
10:1)で精製し化合物13を285.9mg得た。収
率:76.9% NMR(CDCl3) δPPM: 3.68(2H, s, CH2) 3.80(3H, s, OCH3) 6.36(1H, d, J=2.4Hz, CH) 6.37(1H, s, CH) 6.48(1H, d, J=2.4Hz, CH) (例13)3−〔N−(N−t−ブトキシカルボニル)
ロイシル〕アミノメチル−8−ヒドロキシ−6−メトキ
シ−1H−2−ベンゾピラン−1−オン (化合物1
4)の合成13 →14 化合物13 164mg(0.7414mmol) をアセトニリ
トル10mlとジクロルメタン10mlに懸濁しBocロイ
シン185mg(0.7414mmol) とDCC153mgのジ
クロルメタン溶液を加え室温で6時間攪拌した。反応液
を濾過し濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(メルクアート7734、1)クロロホル
ム、2)クロロホルム/酢酸エチル=20:1、3)ク
ロロホルム/酢酸エチル=10:1、3)クロロホルム
/酢酸エチル=7:1)で精製した。目的画分はまだウ
レアを含んでいたので、さらにシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(メルクアート7734、1)クロロホル
ム、2)クロロホルム/メタノール=10:1)で精製
して化合物14を336mg得た。収率:定量的 NMR(CDCl3) δPPM: 0.94(3H, d, J=6.4Hz, CH3) 0.95(3H, d, J=5.2Hz, CH3) 1.44(9H, s, tBu) 1.48(1H, m, CH) 1.77(2H, m, CH2) 3.86(3H, s, OCH3) 4.25(2H, m, CH2) 4.88(1H, bs, NH) 6.32(1H, d, J=2.0Hz, CH) 6.40(1H, s, CH) 6.48(1H, d, J=2.0Hz, CH) 6.83(1H, bs, NH) 11.0(1H, bs, OH) (例14)8−ヒドロキシ−3(N−ロイシル)アミノ
メチル−6−メトキシ−1H−2−ベンゾピラン−1−
オン (化合物15)の合成14 →15 化合物14 202mg(0.4649mmol) を氷冷下にト
リフルオロ酢酸5mlに溶解し、5℃で10分室温で40
分攪拌した。反応液を減圧下に濃縮乾固し、酢酸エチル
に溶解した。酢酸エチル層を飽和 NaHCO3 、飽和食塩水
で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮乾
固し化合物15を136mg(収率:87.5%)得た。
トキシ−1H−2−ベンゾピラン−1−オン (化合物
13)の合成12 →13 化合物12 415mg(1.679mmol) を窒素雰囲気下
に無水DMF10mlとメタノール2mlに溶解し、1,3
−プロパンジチオール919mg(5当量)とトリエチル
アミン849mg(5当量)を加え、室温で24時間攪拌
した。反応液に酢酸エチル250mlを加え飽和食塩水で
3回洗った。水層を酢酸エチルで抽出した、有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メルクアー
ト7734、1)クロロホルム、2)クロロホルム:メ
タノール=20:1 3)クロロホルム:メタノール=
10:1)で精製し化合物13を285.9mg得た。収
率:76.9% NMR(CDCl3) δPPM: 3.68(2H, s, CH2) 3.80(3H, s, OCH3) 6.36(1H, d, J=2.4Hz, CH) 6.37(1H, s, CH) 6.48(1H, d, J=2.4Hz, CH) (例13)3−〔N−(N−t−ブトキシカルボニル)
ロイシル〕アミノメチル−8−ヒドロキシ−6−メトキ
シ−1H−2−ベンゾピラン−1−オン (化合物1
4)の合成13 →14 化合物13 164mg(0.7414mmol) をアセトニリ
トル10mlとジクロルメタン10mlに懸濁しBocロイ
シン185mg(0.7414mmol) とDCC153mgのジ
クロルメタン溶液を加え室温で6時間攪拌した。反応液
を濾過し濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(メルクアート7734、1)クロロホル
ム、2)クロロホルム/酢酸エチル=20:1、3)ク
ロロホルム/酢酸エチル=10:1、3)クロロホルム
/酢酸エチル=7:1)で精製した。目的画分はまだウ
レアを含んでいたので、さらにシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(メルクアート7734、1)クロロホル
ム、2)クロロホルム/メタノール=10:1)で精製
して化合物14を336mg得た。収率:定量的 NMR(CDCl3) δPPM: 0.94(3H, d, J=6.4Hz, CH3) 0.95(3H, d, J=5.2Hz, CH3) 1.44(9H, s, tBu) 1.48(1H, m, CH) 1.77(2H, m, CH2) 3.86(3H, s, OCH3) 4.25(2H, m, CH2) 4.88(1H, bs, NH) 6.32(1H, d, J=2.0Hz, CH) 6.40(1H, s, CH) 6.48(1H, d, J=2.0Hz, CH) 6.83(1H, bs, NH) 11.0(1H, bs, OH) (例14)8−ヒドロキシ−3(N−ロイシル)アミノ
メチル−6−メトキシ−1H−2−ベンゾピラン−1−
オン (化合物15)の合成14 →15 化合物14 202mg(0.4649mmol) を氷冷下にト
リフルオロ酢酸5mlに溶解し、5℃で10分室温で40
分攪拌した。反応液を減圧下に濃縮乾固し、酢酸エチル
に溶解した。酢酸エチル層を飽和 NaHCO3 、飽和食塩水
で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮乾
固し化合物15を136mg(収率:87.5%)得た。
【0020】NMR(CDCl3) δPPM: 0.94(3H, d, J=6.4Hz, CH3) 0.97(3H, d, J=6.4Hz, CH3) 1.32(1H, m, CH) 1.77(2H, m, CH2) 3.45(1H, dd, J=3.3, 9.9Hz, NH2CH) 3.86(3H, s, OCH3) 3.82(3H, s, OCH3) 4.25(2H, ABq, CH2) 6.35(1H, d, J=2.0Hz, CH) 6.38(1H, s, CH) 6.49(1H, d, J=2.0Hz, CH) 7.94(1H, bs, NH) 11.0(1H, bs, OH) (例15)3−〔(1−ベンジルオキシ)エチル〕−
6,8−ジメトキシ−1H−2−ベンゾピラン−1−オ
ン (化合物19)の合成 15−1)増炭反応 16+17→18 4、6−O−ジメチルオルセリン酸メチルエステル17
1.0g(4.756mmol) を窒素気流下にて無水THF
10mlに溶解し、−72.0℃に冷却し攪拌しながら、1.
62Mリチウムジイソプロピルアミド3.81mlを加え
た。5分間攪拌後別途にO−ベンジル乳酸N−メトキシ
−N−メチルアミド16を無水THFに溶解し、−72.
0℃に冷却した物を加えた。−72.0℃で1時間攪拌
し、1N塩酸12mlを加え室温に戻した。酢酸エチル2
00mlを加え、飽和食塩水で洗い有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(メルクアート773
4、1)トルエン、2)トルエン/酢酸エチル=20:
1、3)トルエン/酢酸エチル=10:1、4)トルエ
ン/酢酸エチル=7:1)で精製し化合物18を油状物
として281mg得た。収率21.5% IR(CHCl3)cm-1: 1710(C=O) 1600(Ar) NMR(CDCl3) δPPM: 1.38(3H, d, J=6.9Hz, CH3) 3.78(3H, s, OCH3) 3.79(3H, s, OCH3) 3.81(3H, s, OCH3) 4.06(1H, q, J=6.9Hz, CH) 4.52(1H, d, J=11.3Hz, PhCHa) 4.60(1H, d, J=11.3Hz, PhCHb) 6.27(1H, d, J=2.2Hz, CH) 6.4(1H, d, J=2.2Hz, CH) 7.3(5H, m, Ph) 15−2)環化反応 18→19 化合物18 270mg(0.725mmol) を窒素気流下に
て無水トルエン20mlに溶解し、NaH29mg(0.72
5mmol) と触媒量のt−BuOHを加え、80℃で1時
間攪拌した。反応液に0.1N塩酸を加え水層を酢酸エチ
ル60mlで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗った
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メル
クアート7734、1)トルエン、2)トルエン/酢酸
エチル=10:1、3)トルエン/酢酸エチル=7:
1、4)トルエン/酢酸エチル=5:1、5)トルエン
/酢酸エチル=4:1)で精製し化合物19を169mg
得た。収率74.4% IR(CHCl3)cm-1: 1715(C=O) 1595(Ar) NMR(CDCl3) δPPM: 1.51(3H, d, J=6.59Hz, CH3) 3.90(3H, s, OCH3) 3.97(3H, s, OCH3) 4.27(1H, q, J=6.59Hz, CH) 4.52(1H, d, J=11.72Hz, PhCHa) 4.67(1H, d, J=11.72Hz, PhCHb) 7.3(5H, m, Ph) (例16)8−ヒドロキシ−3−〔(1−ヒドロキシ)
エチル〕−6−メトキシ−1H−2−ベンゾピラン−1
−オン (化合物20)の合成19 →20 化合物19 165mg(0.5266mmol) を窒素気流下
にて無水ジクロルメタン20mlに溶解し、−70℃に冷
却して、1N−BCl3を1.58ml(1.58mmol)加え1時
間攪拌した。さらに室温で30分間攪拌した後、反応液
に飽和食塩水とジクロルメタンを加え抽出した。水層を
アセトニトリルで抽出し、先のジクロルメタンと一つに
した。有機層を飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ(メルクアート7734、
1)クロロホルム、2)クロロホルム/酢酸エチル=1
0:1、3)クロロホルム/酢酸エチル=5:1)で精
製し化合物20103.5mgを得た。収率83.2% IR(CHCl3)cm-1: 1715(C=O) 1595(Ar) NMR(CDCl3) δPPM: 1.55(3H, d, J=6.59Hz, CH3) 2.14(1H, d, J=5.49Hz, OH) 3.87(3H, s, OCH3) 4.63(1H, m, CH) 6.38(1H, d, J=2.2Hz, CH) 6.47(1H, s, 4CH) 6.50(1H, d, J=2.2Hz, CH) 11.0(1H, s, OH) (例17)3−(N−ジメチル)アミノメチル−8−ヒ
ドロキシ−6−メトキシ−1H−2−ベンゾピラン−1
−オン (化合物21)の合成2 →21 化合物2 200mg(0.835mmol) を無水DMF5ml
に溶解し、ジメチルアミン水溶液90μl(1.002mm
ol) を加え、室温で攪拌した。1.5時間後に80μlの
ジメチルアミン水溶液を加え2時間攪拌した。反応液に
酢酸エチル60mlを加え飽和食塩水で洗った後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メルクアート7
734、1)トルエン/酢酸エチル=10:1、2)ト
ルエン/酢酸エチル=5:1、3)トルエン/酢酸エチ
ル=1:2)で精製し化合物21を161.5mg(収率7
7.6%)得た。
6,8−ジメトキシ−1H−2−ベンゾピラン−1−オ
ン (化合物19)の合成 15−1)増炭反応 16+17→18 4、6−O−ジメチルオルセリン酸メチルエステル17
1.0g(4.756mmol) を窒素気流下にて無水THF
10mlに溶解し、−72.0℃に冷却し攪拌しながら、1.
62Mリチウムジイソプロピルアミド3.81mlを加え
た。5分間攪拌後別途にO−ベンジル乳酸N−メトキシ
−N−メチルアミド16を無水THFに溶解し、−72.
0℃に冷却した物を加えた。−72.0℃で1時間攪拌
し、1N塩酸12mlを加え室温に戻した。酢酸エチル2
00mlを加え、飽和食塩水で洗い有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(メルクアート773
4、1)トルエン、2)トルエン/酢酸エチル=20:
1、3)トルエン/酢酸エチル=10:1、4)トルエ
ン/酢酸エチル=7:1)で精製し化合物18を油状物
として281mg得た。収率21.5% IR(CHCl3)cm-1: 1710(C=O) 1600(Ar) NMR(CDCl3) δPPM: 1.38(3H, d, J=6.9Hz, CH3) 3.78(3H, s, OCH3) 3.79(3H, s, OCH3) 3.81(3H, s, OCH3) 4.06(1H, q, J=6.9Hz, CH) 4.52(1H, d, J=11.3Hz, PhCHa) 4.60(1H, d, J=11.3Hz, PhCHb) 6.27(1H, d, J=2.2Hz, CH) 6.4(1H, d, J=2.2Hz, CH) 7.3(5H, m, Ph) 15−2)環化反応 18→19 化合物18 270mg(0.725mmol) を窒素気流下に
て無水トルエン20mlに溶解し、NaH29mg(0.72
5mmol) と触媒量のt−BuOHを加え、80℃で1時
間攪拌した。反応液に0.1N塩酸を加え水層を酢酸エチ
ル60mlで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗った
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メル
クアート7734、1)トルエン、2)トルエン/酢酸
エチル=10:1、3)トルエン/酢酸エチル=7:
1、4)トルエン/酢酸エチル=5:1、5)トルエン
/酢酸エチル=4:1)で精製し化合物19を169mg
得た。収率74.4% IR(CHCl3)cm-1: 1715(C=O) 1595(Ar) NMR(CDCl3) δPPM: 1.51(3H, d, J=6.59Hz, CH3) 3.90(3H, s, OCH3) 3.97(3H, s, OCH3) 4.27(1H, q, J=6.59Hz, CH) 4.52(1H, d, J=11.72Hz, PhCHa) 4.67(1H, d, J=11.72Hz, PhCHb) 7.3(5H, m, Ph) (例16)8−ヒドロキシ−3−〔(1−ヒドロキシ)
エチル〕−6−メトキシ−1H−2−ベンゾピラン−1
−オン (化合物20)の合成19 →20 化合物19 165mg(0.5266mmol) を窒素気流下
にて無水ジクロルメタン20mlに溶解し、−70℃に冷
却して、1N−BCl3を1.58ml(1.58mmol)加え1時
間攪拌した。さらに室温で30分間攪拌した後、反応液
に飽和食塩水とジクロルメタンを加え抽出した。水層を
アセトニトリルで抽出し、先のジクロルメタンと一つに
した。有機層を飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ(メルクアート7734、
1)クロロホルム、2)クロロホルム/酢酸エチル=1
0:1、3)クロロホルム/酢酸エチル=5:1)で精
製し化合物20103.5mgを得た。収率83.2% IR(CHCl3)cm-1: 1715(C=O) 1595(Ar) NMR(CDCl3) δPPM: 1.55(3H, d, J=6.59Hz, CH3) 2.14(1H, d, J=5.49Hz, OH) 3.87(3H, s, OCH3) 4.63(1H, m, CH) 6.38(1H, d, J=2.2Hz, CH) 6.47(1H, s, 4CH) 6.50(1H, d, J=2.2Hz, CH) 11.0(1H, s, OH) (例17)3−(N−ジメチル)アミノメチル−8−ヒ
ドロキシ−6−メトキシ−1H−2−ベンゾピラン−1
−オン (化合物21)の合成2 →21 化合物2 200mg(0.835mmol) を無水DMF5ml
に溶解し、ジメチルアミン水溶液90μl(1.002mm
ol) を加え、室温で攪拌した。1.5時間後に80μlの
ジメチルアミン水溶液を加え2時間攪拌した。反応液に
酢酸エチル60mlを加え飽和食塩水で洗った後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メルクアート7
734、1)トルエン/酢酸エチル=10:1、2)ト
ルエン/酢酸エチル=5:1、3)トルエン/酢酸エチ
ル=1:2)で精製し化合物21を161.5mg(収率7
7.6%)得た。
【0021】IR(CHCl3)cm-1: 1685(C=O)、1615(Ar) NMR(CDCl3) δPPM: 2.36(6H, s, NCH3) 3.31(2H, s, CH2) 3.87(3H, s, OCH3) 6.36(1H, d, J=2.0Hz CH) 6.41(1H, s, CH) 6.49(1H, d, J=2.0Hz, CH) 11.10(1H, s, OH) (試験例)2×106 個のEhrlich carcinoma細胞をマ
ウス(ICR、6週令、雌性)のそけい部皮下に移植
し、移植後1、3、5、7、9、11、13日目に本発
明化合物を経口投与した。尚、本発明化合物は、ジメチ
ルスルホキシドの最終濃度が3%になるようにジメチル
スルホキシドに溶解後、生理食塩水で希釈してマウスに
投与した。移植後15日目に固形癌を外科的に取り出し
対照群(生理食塩水を投与)および試験群の癌の重量を
測定した。対照群の癌の重量に対する試験群の癌の重量
の減少の割合を阻害率*)として表わした。
ウス(ICR、6週令、雌性)のそけい部皮下に移植
し、移植後1、3、5、7、9、11、13日目に本発
明化合物を経口投与した。尚、本発明化合物は、ジメチ
ルスルホキシドの最終濃度が3%になるようにジメチル
スルホキシドに溶解後、生理食塩水で希釈してマウスに
投与した。移植後15日目に固形癌を外科的に取り出し
対照群(生理食塩水を投与)および試験群の癌の重量を
測定した。対照群の癌の重量に対する試験群の癌の重量
の減少の割合を阻害率*)として表わした。
【0022】*)阻害率=(1−試験群の癌の平均重量
/対照群の癌の平均重量)×100結果を以下の表に示
す。 表から明らかなように、本発明のイソクマリン誘導体は
優れた制癌作用を有し、抗癌剤及び抗腫瘍剤として有用
な化合物である。 表 エーリッヒ固形癌に対するイソクマリン誘導体の効果 ─────────────────────────────────── 投与量(μg/マウス) 化合物 1000 500 250 125 62.5 31.25 15.6 7.8 3.9 1.95 ─────────────────────────────────── 腫瘍成長の阻害(%) ─────────────────────────────2 MIM-51 15 55 3 2 -4 21 MIM-54 34 42 66 41 -15 3 MIM-64 57 19 54 48 61 4 MIM-71 63 40 17 36 56 10 MIM-81 48 49 46 14 55 36 52 27 5 MIM-124 28 54 28 35 65 56 27 6 MIM-125 44 39 40 56 19 28 30 7 MIM-139 32 46 34 47 16 8 MIM-140 59 38 34 55 10 9 MIM-141 27 50 31 31 32 20 MIM-150 35 23 27 8 11 MIM-169 51 35 -5 28 1 13 MIM-197 -7 1 26 3 30 15 MIM-201 43 28 26 -8 19 ─────────────────────────────────── 接種:5×106 細胞数/マウス、0日目に皮下注射 治療:1、4、7、10及び13日目に経口投与 式(I)で示されるイソクマリン誘導体及びその薬理学
的に許容しうる塩は、医薬品として一般に用いられる製
剤添加物を用いて、通常の方法により錠剤、カプセル
剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、シロップ剤、ドライシロッ
プ剤等の経口投与剤、あるいは注射剤、坐剤等の製剤に
することができる。
/対照群の癌の平均重量)×100結果を以下の表に示
す。 表から明らかなように、本発明のイソクマリン誘導体は
優れた制癌作用を有し、抗癌剤及び抗腫瘍剤として有用
な化合物である。 表 エーリッヒ固形癌に対するイソクマリン誘導体の効果 ─────────────────────────────────── 投与量(μg/マウス) 化合物 1000 500 250 125 62.5 31.25 15.6 7.8 3.9 1.95 ─────────────────────────────────── 腫瘍成長の阻害(%) ─────────────────────────────2 MIM-51 15 55 3 2 -4 21 MIM-54 34 42 66 41 -15 3 MIM-64 57 19 54 48 61 4 MIM-71 63 40 17 36 56 10 MIM-81 48 49 46 14 55 36 52 27 5 MIM-124 28 54 28 35 65 56 27 6 MIM-125 44 39 40 56 19 28 30 7 MIM-139 32 46 34 47 16 8 MIM-140 59 38 34 55 10 9 MIM-141 27 50 31 31 32 20 MIM-150 35 23 27 8 11 MIM-169 51 35 -5 28 1 13 MIM-197 -7 1 26 3 30 15 MIM-201 43 28 26 -8 19 ─────────────────────────────────── 接種:5×106 細胞数/マウス、0日目に皮下注射 治療:1、4、7、10及び13日目に経口投与 式(I)で示されるイソクマリン誘導体及びその薬理学
的に許容しうる塩は、医薬品として一般に用いられる製
剤添加物を用いて、通常の方法により錠剤、カプセル
剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、シロップ剤、ドライシロッ
プ剤等の経口投与剤、あるいは注射剤、坐剤等の製剤に
することができる。
【0023】製剤添加物としては、経口投与剤及び坐剤
にあっては、賦形剤(白糖、乳糖、D−マンニトール、
トウモロコシデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、
結晶セルロース等)、崩壊剤(カルボキシメチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等)、結
合剤(ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等)、滑
沢剤(ステアリン酸マグネシウム、タルク等)、コーテ
ィング剤(ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖
等)、基剤(ポリエチレングリコール、ハードファット
等)等の製剤用成分が、又、注射剤にあっては水性ある
いは用時溶解性注射剤を構成しうる溶解剤ないし溶解補
助剤(注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコー
ル等)、pH調節剤(無機酸、有機酸又は無機塩基)、安
定剤、等張化剤(塩化ナトリウム、ブドウ糖等)等の製
剤用成分が使用される。
にあっては、賦形剤(白糖、乳糖、D−マンニトール、
トウモロコシデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、
結晶セルロース等)、崩壊剤(カルボキシメチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等)、結
合剤(ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等)、滑
沢剤(ステアリン酸マグネシウム、タルク等)、コーテ
ィング剤(ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖
等)、基剤(ポリエチレングリコール、ハードファット
等)等の製剤用成分が、又、注射剤にあっては水性ある
いは用時溶解性注射剤を構成しうる溶解剤ないし溶解補
助剤(注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコー
ル等)、pH調節剤(無機酸、有機酸又は無機塩基)、安
定剤、等張化剤(塩化ナトリウム、ブドウ糖等)等の製
剤用成分が使用される。
【0024】本発明のイソクマリン誘導体は、一日量と
して50〜2000mg/人の投与量で、投与回数1〜3
回/日で投与しうる。尚、上記の投与条件は、患者の症
状、年齢、性別、癌の種類等により適宜変更しうる。
して50〜2000mg/人の投与量で、投与回数1〜3
回/日で投与しうる。尚、上記の投与条件は、患者の症
状、年齢、性別、癌の種類等により適宜変更しうる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 西田 浩史 神奈川県横須賀市津久井568 グリーンハ イツ11−3−503 (72)発明者 岡本 六郎 神奈川県藤沢市花の木2−18 (72)発明者 沢 力 神奈川県綾瀬市綾西4−6−7 (72)発明者 石塚 雅章 静岡県三島市西若町6番5号 (72)発明者 竹内 富雄 東京都品川区東五反田5−1−11
Claims (1)
- 【請求項1】 下記式(I)で示されるイソクマリン誘
導体。 【化1】 (式中、R1 およびR2 は各々独立に水素原子または低
級アルキル基を表わし;R3 およびR4 は各々独立に置
換または未置換アルキル基、OR7 、N3 、X、N
H2 、NHR8 、NR9 R10またはSR11を表し、ここ
でR7 は水素、置換または未置換のアルキル基、置換ま
たは未置換のC1 −C20までのアルカノイル基、置換ま
たは未置換のベンジル基、置換または未置換のカルバモ
イル基、アルキルスルフォニル基、未置換または置換フ
ェニルスルフォニル基を、 Xはハロゲン原子を、 R8 、R9 、R10は各々独立に置換または未置換のアル
キル基、置換または未置換のアルカノイル基、アリール
基またはアラルキル基を、またR9 、R10は互いに結合
して酸素、窒素、硫黄原子を1−2個含んでいてもよい
飽和または不飽和環を形成してもよく、 R11は置換または未置換のフェニル、酸素、窒素、硫黄
をふくむ複素環を表し、但し前記の置換基はNH2 、N
HR、NHCOR、NRR、NO2 、CN、COOH、
COOR、COR、CONHR(Rは低級アルキルを表
す)またはハロゲン原子を表し;R5 およびR6は水素
原子または一緒になって単結合を表す)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP25809291A JPH0597841A (ja) | 1991-10-04 | 1991-10-04 | イソクマリン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP25809291A JPH0597841A (ja) | 1991-10-04 | 1991-10-04 | イソクマリン誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0597841A true JPH0597841A (ja) | 1993-04-20 |
Family
ID=17315401
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP25809291A Pending JPH0597841A (ja) | 1991-10-04 | 1991-10-04 | イソクマリン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0597841A (ja) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997048693A1 (fr) * | 1994-12-19 | 1997-12-24 | Mercian Corporation | Derives d'isocoumarine et utilisation de ces derniers dans des medicaments |
CN1098258C (zh) * | 1996-06-17 | 2003-01-08 | 美露香株式会社 | 异香豆素衍生物及其在医药上的应用 |
WO2006046071A1 (en) * | 2004-10-29 | 2006-05-04 | Nipri Limited | Compounds and compositions useful in the treatment of neoplasia |
US20150166549A1 (en) * | 2013-12-18 | 2015-06-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Isochromene derivatives as phoshoinositide 3-kinases inhibitors |
US10167269B2 (en) | 2013-12-26 | 2019-01-01 | Kyoto University | Cockroach attraction-aggregation substance, cockroach aggregation attractant and cockroach controlling agent |
-
1991
- 1991-10-04 JP JP25809291A patent/JPH0597841A/ja active Pending
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997048693A1 (fr) * | 1994-12-19 | 1997-12-24 | Mercian Corporation | Derives d'isocoumarine et utilisation de ces derniers dans des medicaments |
EP0930310A1 (en) * | 1994-12-19 | 1999-07-21 | Mercian Corporation | Isocoumarin derivatives and use thereof in drugs |
US6020363A (en) * | 1994-12-19 | 2000-02-01 | Mercian Corporation | Isocoumarin derivatives and use thereof in drugs |
EP0930310B1 (en) * | 1994-12-19 | 2003-03-26 | Mercian Corporation | Isocoumarin derivatives and use thereof in drugs |
CN1098258C (zh) * | 1996-06-17 | 2003-01-08 | 美露香株式会社 | 异香豆素衍生物及其在医药上的应用 |
WO2006046071A1 (en) * | 2004-10-29 | 2006-05-04 | Nipri Limited | Compounds and compositions useful in the treatment of neoplasia |
US20150166549A1 (en) * | 2013-12-18 | 2015-06-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Isochromene derivatives as phoshoinositide 3-kinases inhibitors |
US9321776B2 (en) * | 2013-12-18 | 2016-04-26 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Isochromene derivatives as phoshoinositide 3-kinases inhibitors |
JP2017501146A (ja) * | 2013-12-18 | 2017-01-12 | チエシ ファルマスティスィ エス.ピー.エー. | ホスホイノシチド3−キナーゼ阻害剤としてのイソクロメン誘導体 |
US10167269B2 (en) | 2013-12-26 | 2019-01-01 | Kyoto University | Cockroach attraction-aggregation substance, cockroach aggregation attractant and cockroach controlling agent |
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