JPH0539293A - 免疫調節剤及びチアゾロピリミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 本発明は、式（Ｉ） （式中、Ｘはエチレンまたはｏ−フェニレンを表わし、
Ｙは、−Ｏ−又は−NH−を表わし、Ｚは水素、低級アル
キル、アラルキル、アリール他を表わす）で表わされる
免疫調節剤及び新規チアゾロピリミジン誘導体に関す
る。 【効果】 新規免疫調節剤が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、免疫調節剤及び免疫調
節剤として有用なチアゾロピリミジン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】式（Ａ）

【０００３】

【化５】

【０００４】（式中、Ｒ^A はシクロアルキル、フェニ
ル、ベンジル、フェネチル等を表わす）で示される化合
物が、免疫調節作用あるいは消炎作用を有することが開
示されている（特公昭61−54032 号公報；特開昭55−62
093 号公報；特開昭55−62094 号公報）。また、有害生
物防除剤として式（Ｂ）

【０００５】

【化６】

【０００６】（式中、Ｒ^B はアルキル、アリール等を表
わす）で示される化合物が開示されている（特開平2 −
48581 号公報)。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、３位
がカルボン酸エステルあるいはアミドで置換されたピリ
ミド〔 2,1−ｂ〕ベンゾチアゾール又は 2,3−ジヒドロ
チアゾロ〔 3,2−ａ〕ピリミジン誘導体及び該化合物を
含有してなる免疫調節剤を提供することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、式(I)

【０００９】

【化７】

【００１０】〔式中、−Ｘ−は、エチレン又はｏ−フェ
ニレンを表わし、Ｙは、−Ｏ−又は−ＮＨ−を表わし、
Ｚは、水素、低級アルキル、置換もしくは非置換のアラ
ルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは
非置換の複素環基又は−( CH₂ )nNR¹ R ² （式中、Ｒ¹
及びＲ² は同一又は異なって、水素又は低級アルキルを
表わし、ｎは１〜４の整数を示す）を表わす〕で表わさ
れるチアゾロピリミジン誘導体又はその薬理上許容され
る塩を有効成分として含有する免疫調節剤を提供するこ
とができる。さらに本発明は、式（Ｉ−１）

【００１１】

【化８】

【００１２】（式中、Ｙ及びＺは前記と同義である）で
表わされるチアゾロピリミジン誘導体又はその薬理上許
容される塩並びに式（Ｉ−２ａ）

【００１３】

【化９】

【００１４】（式中、Ｚは請求項１記載の定義と同じで
ある）で表わされるチアゾロピリミジン誘導体又はその
薬理上許容される塩及び式（Ｉ−２ｂ）

【００１５】

【化１０】

【００１６】〔式中、Ｚ^o は、水素、置換もしくは非置
換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基又は−
( CH₂ )nNR¹ R ² （式中、Ｒ¹ 及びＲ² は同一又は異な
って、水素又は低級アルキルを表わし、ｎは１〜４の整
数を示す）を表わす〕で表わされるチアゾロピリミジン
誘導体〔以下、化合物(I−２ｂ) という。他の式番号の
化合物についても同様である〕又はその薬理上許容され
る塩に関する。

【００１７】上記式中の各基の定義において、低級アル
キルは、直鎖又は分岐状の炭素数１〜６の、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec −ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ネオペ
ンチル、ヘキシル等が、アラルキルは、炭素数７〜２０
のベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、フェニルプ
ロピル等が、アリールは、フェニル、ナフチル等が、複
素環基としては、ピリジル、チアゾリニル、ベンゾチア
ゾリル等があげられる。

【００１８】置換アリール、置換アラルキルのアリール
部分及び複素環基における置換基は、同一又は異なって
置換数１〜３の低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲ
ン、フェニル、フェノキシ等を表わし、低級アルキル、
低級アルコキシのアルキル部分は、前記アルキルの定義
と同じであり、ハロゲンは、フツ素、塩素、臭素、ヨウ
素の各原子を表わす。

【００１９】化合物(I) の薬理上許容される塩として
は、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、マグネシ
ウム、カルシウム等のアルカリ土類金属及びアルミニウ
ム、亜鉛等とで形成される金属塩、並びにトリエチルア
ミン、Ｎ−メチルモルホリン等とで形成される有機アミ
ン塩があげられる。

【００２０】次に、化合物(I) の製造法について説明す
る。化合物(I) において、Ｙが−Ｏ−である化合物(Ia)
は、次の反応工程に従い製造される。

【００２１】

【化１１】

【００２２】（式中、Ｘ及びＺは前記と同義である）化
合物(Ia)は、化合物(II)と１〜５当量の化合物(III) と
を、トルエン、キシレン、メシチレン等の反応に不活性
な溶媒中、 100〜160 ℃で３〜48時間反応させることに
よって得ることができる。なお、原料化合物(II)は、市
販品として容易に入手可能である。

【００２３】化合物(I) において、Ｙが−NH−である化
合物(Ib)は次の反応工程に従い製造される。

【００２４】

【化１２】

【００２５】（式中、Ｚ^a はＺの定義中の低級アルキル
を意味し、Ｘ及びＺは前記と同義である）化合物(Ib)
は、化合物(IV)と１〜５当量の化合物(V) とを１〜５当
量の塩基の存在下に、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、ジメチルスルホキシド等の反応に不活性
な溶媒中、室温〜 100℃で、30分〜12時間反応させるこ
とにより得ることができる。塩基としては、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、トリエチ
ルアミン等の有機アミン類があげられる。原料化合物(I
V)は、公知の方法〔J.Am.Chem.Soc., 64,2709(1942)
〕もしくはそれに準じて得られる。

【００２６】化合物(Ib)は、また、化合物(Ia)において
Ｚが低級アルキルである化合物(Iaa) と１〜５当量の化
合物(VI)とを、トルエン、キシレン、メシチレン等の反
応に不活性な溶媒中、 100〜160 ℃で、１〜12時間反応
させることにより得ることもできる。

【００２７】上述した製造法における中間体および目的
化合物は、例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結
晶、各種クロマトグラフィー等を適宜使用することによ
って単離精製できる。また中間体においては、特に精製
することなく次の反応に供することも可能である。

【００２８】化合物(I) の塩を取得したいとき、化合物
(I) が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すれば
よく、また、遊離の形で得られる場合は、適当な溶媒に
溶解もしくは懸濁させ、塩基を加えて塩を形成させれば
よい。また、化合物(I) およびその薬理上許容される塩
は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在すること
もあるが、これらの付加物も本発明に包含される。各製
造法によって得られる化合物(I) の具体例を第１表およ
び第２表に示す。

【００２９】

【表１】

【００３０】

【表２】

【００３１】

【表３】

【００３２】なお、表中の参１、参２及び参３は、それ
ぞれ参考例１、２及び３に対応している。

【００３３】次に、代表的な化合物（Ｉ）の薬理作用に
ついて試験例で説明する。 試験例１ 遅延型過敏症（ＤＴＨ） ７週令BALB／C 系マウスを１群６匹とし、羊めん赤血球
細胞(sheep red bloodcells ; ＳＲＢＣ）10⁸ cells ／
0.1 ml（日本バイオテスト社）を皮下注射することによ
り感作し、４日後にSRBC 10⁸ cells ／0.025 mlを右後
肢足蹠に、生理食塩水0.025 mlを左後肢足蹠に皮内注射
した。24時間後に左右の足蹠の腫脹をDIAL THICKNESS G
AUGE (PEACOCK 社) で測定し、SRBC注射足と生理食塩水
注射足との差を浮腫(mm)とした。試験化合物は5%アラビ
アゴム溶液に懸濁し、感作３日前から感作２日後までの
６日間、１日１回経口投与した。また、コントロール群
は5%アラビアゴム溶液を経口投与した。抑制率は下記式
に従い求めた。その結果を第３表に示す。

【００３４】

【数１】

【００３５】

【表４】

【００３６】試験例２ 急性毒性試験 体重２０±１ｇのｄｄ系雄マウス一群３匹を用い、試験
化合物を経口で投与した。投与して７日後の死亡状況を
観察し、最少致死量（ＭＬＤ）値を求めた。その結果を
第４表に示す。

【００３７】

【表５】

【００３８】化合物(I) 又はその薬理上許容される塩
は、そのままあるいは各種の製薬形態で使用することが
できる。本発明の製薬組成物は、活性成分として有効な
量の化合物(I) またはその薬理上許容される塩を薬理上
許容される担体と均一に混合して製造できる。これらの
製薬組成物は、経口投与に対して適する単位服用形態に
あることが望ましい。

【００３９】経口服用形態にある組成物の調製において
は、何らかの有用な薬理的に許容しうる担体が使用でき
る。たとえば、懸濁剤およびシロップ剤のような経口液
体調製物は、水、シュークロース、ソルビトール、フラ
クトースなどの糖類、ポリエチレングリコール、プロピ
レングリコールなどのグリコール類、ゴマ油、オリーブ
油、大豆油などの油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステ
ル類などの防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミ
ントなどのフレーバー類などを使用して製造できる。粉
剤、丸剤、カプセル剤および錠剤は、ラクトース、グル
コース、シュークロース、マンニトールなどの賦形剤、
でん粉、アルギン酸ソーダなどの崩壊剤、ステアリン酸
マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、ポリビニルアルコ
ール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンなどの
結合剤、脂肪酸エステルなどの表面活性剤、グリセリン
などの可塑剤などを用いて製造できる。錠剤およびカプ
セル剤は投与が容易であるという理由で、最も有用な単
位経口投与剤である。錠剤やカプセル剤を製造する際に
は固体の製薬担体が用いられる。

【００４０】化合物(I) もしくはその薬理的に許容され
る塩の有効容量および投与回数は、投与形態、患者の年
齢、体重、症状などにより異なるが、通常１日当り、１
〜50mg／kgを３〜４回に分けて経口的に投与するのが好
ましい。次に、本発明の態様を実施例及び参考例により
説明する。

【００４１】

【実施例】

実施例１ エチル ２−ヒドロキシ−４−オキソ−4H−ピリミド
〔2,1 −ｂ〕ベンゾチアゾール−３−カルボキシレート
（化合物１）及びＮ−（２−ベンゾチアゾリル）−２−
ヒドロキシ−４−オキソ−4H−ピリミド〔2,1 −b 〕ベ
ンゾチアゾール−３−カルボキサミド（化合物11） ２−アミノベンゾチアゾール15.0ｇ(0.1モル) 及びトリ
エチルメタントリカルボキシレート25.0ｇ (0.11モル)
をキシレン900ml 中、48時間加熱還流した。冷却後、析
出した結晶を濾過し、熱クロロホルムで３回洗浄した。
濾液及び洗液は一緒にして濃縮し、得られた結晶をクロ
ロホルムから再結晶することにより、化合物１を無色結
晶として13.3ｇ(46%) 得た。

【００４２】融点： 216〜218 ℃ 元素分析(%) ： C₁₃H₁₀N₂O₄S 計算値：C 53.79 ; H 3.47 ; N 9.65 実測値：C 54.02 ; H 3.18 ; N 9.51 IR(KBr) cm^-1： 1519, 1431 NMR(DMSO-d₆ ) δ(ppm) : 13.25(1H,brs), 8.90 〜8.86
(1H,m), 8.08〜8.04(1H,m),7.62 〜7.52(2H,m), 4.31(2
H,q,J＝7Hz), 1.31(3H,t,J＝7Hz) MS(m／e) : 290(M⁺ ), 176

【００４３】化合物１の1.30ｇ(4.5ミリモル) 及び28%
ナトリウムメトキサイド溶液1.04ｇ(4.5ミリモル) とを
水及びメタノールの混合溶液に溶解した後、減圧下に溶
媒を留去した。得られた固体をイソプロパノールで洗浄
することにより、化合物１のナトリウム塩1.25ｇ(89%)
を得た。 融点： 262〜267 ℃

【００４４】また、濾取後クロロホルムで洗浄し得られ
た結晶は、ジメチルスルホキシド及びメタノールから再
結晶することにより、化合物11を無色結晶として 9.4ｇ
(48%) 得た。 融点：>300℃ 元素分析(%) : C₁₈H₁₀N₄O₃S₂ 計算値：C 54.81 ; H 2.56 ; N 14.20 実測値：C 54.86 ; H 2.24 ; N 14.44 IR(KBr) cm^-1 : 1660, 1511 NMR(CF₃CO₂D)δ(ppm):9.10〜9.07(1H,m), 8.08〜7.72(7
H,m) MS(m／e) : 394(M⁺ ), 245

【００４５】化合物１と同様に処理することにより、化
合物11のナトリウム塩を得た。 融点 : >300 ℃

【００４６】実施例２ ２−ヒドロキシ−４−オキソ−Ｎ−フェニル−4H−ピリ
ミド〔2,1 −ｂ〕ベンゾチアゾール−３−カルボキサミ
ド（化合物２） ２−ヒドロキシ−4H−ピリミド〔2,1 −ｂ〕ベンゾチア
ゾール−４−オン1.20ｇ(5.5ミリモル) をジメチルスル
ホキシド30mlに溶解し、トリエチルアミン0.80ml(5.7ミ
リモル) 及びフェニルイソシアネート0.72ml(6.6ミリモ
ル)を加え、室温で３時間攪拌した。反応終了後、2N塩
酸 100mlを加え、析出した結晶を濾取し、メタノールで
洗浄、乾燥した。ジメチルホルムアミド及びメタノール
から再結晶することにより、化合物２を無色結晶として
1.30ｇ(70%) 得た。

【００４７】融点 : 213〜215 ℃ 元素分析 : C₁₇H₁₁N₃O₃S 計算値(%) : C 60.53 ; H 3.29 ; N 12.46 実測値(%) : C 60.63 ; H 3.06 ; N 12.68 IR(KBr) cm^-1 : 1516, 1450 NMR(DMSO-d₆ ) δ(ppm) : 16.00(1H,brs), 11.61(1H,
s), 8.95〜8.92(1H,m), 8.14〜8.11(1H,m), 7.69〜7.58
(4H,m), 7.46〜7.40(2H,m), 7.24〜7.18(1H,m) MS(m／e) : 337(M⁺ ), 245

【００４８】また、実施例１と同様に処理することによ
り、化合物２のナトリウム塩を得た。 融点：>300℃

【００４９】実施例３ Ｎ−(4−フルオロフェニル) −２−ヒドロキシ−４−オ
キソ−4H−ピリミド〔2,1 −ｂ〕ベンゾチアゾール−３
−カルボキサミド (化合物３） フェニルイソシアネートに代えて４−フルオロフェニル
イソシアネートを用い、実施例２の方法に準じて製造
し、ジメチルホルムアミド及びメタノールから再結晶す
ることにより収率88% で化合物３を得た。

【００５０】融点：277 〜278 ℃ 元素分析(%) : C₁₇H₁₀FN₃O₃S 計算値 : C 57.46 ; H 2.84 ; N 11.83 実測値 : C 57.45 ; H 2.61 ; N 12.06 IR(KBr) cm^-1 : 1668, 1528 NMR(CF₃CO₂D)δ(ppm) : 9.17〜9.14(1H,m), 8.07〜8.03
(1H,m), 7.94〜7.81(2H,m), 7.64〜7.59(2H,m), 7.27〜
7.20(2H,m) MS(m／e) : 355(M⁺ ), 245

【００５１】また、実施例１と同様に処理することによ
り、化合物３のナトリウム塩を得た。 融点：>300℃

【００５２】実施例４ ２−ヒドロキシ−Ｎ−(2−メトキシフェニル) −４−オ
キソ−4H−ピリミド〔2,1 −ｂ〕ベンゾチアゾール−３
−カルボキサミド（化合物４） フェニルイソシアネートに代えて２−メトキシフェニル
イソシアネートを用い、実施例２の方法に準じて製造
し、ジメチルホルムアミド及びメタノールから再結晶す
ることにより、収率94% で化合物４を得た。

【００５３】融点：278 〜282 ℃ 元素分析(%) : C₁₈H₁₃N₃O₄S 計算値 : C 58.85 ; H 3.57 ; N 11.44 実測値 : C 58.85 ; H 3.30 ; N 11.66 IR(KBr) cm^-1 : 1659, 1514 NMR(CF₃CO₂D)δ(ppm) : 9.20〜9.16(1H,m), 8.12〜8.04
(2H,m), 7.95〜7.81(2H,m), 7.44〜7.37(1H,m), 7.17〜
7.11(2H,m), 4.10(3H,s) MS(m／e) : 367(M⁺ ), 245

【００５４】また、実施例１と同様に処理することによ
り、化合物４のナトリウム塩を得た。 融点：>300℃

【００５５】実施例５ ２−ヒドロキシ−４−オキソ−Ｎ−(2−ピリジル) −4H
−ピリミド〔2,1 −ｂ〕ベンゾチアゾール−３−カルボ
キサミド (化合物５) 実施例１で得られる化合物１の1.50ｇ(5.2ミリモル) 及
び２−アミノピリジン1.50ｇ(15.9 ミリモル) をキシレ
ン 100ml中、２時間加熱還流した。冷却後、析出した結
晶を濾取し、メタノールで洗浄後、ジメチルホルムアミ
ド及びメタノールから再結晶することにより化合物５を
無色結晶として1.58ｇ(90%) 得た。

【００５６】融点：>300℃ 元素分析(%) : C₁₆H₁₀N₄O₃S 計算値 : C 56.80 ; H 2.98 ; N 16.56 実測値 : C 56.73 ; H 2.64 ; N 16.22 IR(KBr) cm^-1 : 1512, 1434 NMR(CF₃CO₂D)δ(ppm) : 9.12−9.09(1H,m), 8.63−8.54
(2H,m), 7.96−7.52(5H,m) MS(m／e): 338(M⁺ ), 245

【００５７】また、実施例１と同様に処理することによ
り、化合物５のナトリウム塩を得た。 融点：>300℃

【００５８】実施例６ ２−ヒドロキシ−４−オキソ−Ｎ−（３−ピリジル）−
4H−ピリミド〔2,1 −ｂ〕ベンゾチアゾール−３−カル
ボキサミド（化合物６） ２−アミノピリジンに代えて３−アミノピリジンを用
い、実施例５の方法に準じて製造し、ジメチルホルムア
ミド及びメタノールから再結晶することにより、収率82
% で化合物６を得た。

【００５９】融点：281 〜285 ℃ 元素分析(%) : C₁₆H₁₀N₄O₃S 計算値 : C 56.80 ; H 2.98 ; N 16.56 実測値 : C 56.67 ; H 2.64 ; N 16.54 IR(KBr) cm^-1 : 1659, 1513 NMR(CF₃CO₂D)δ(ppm) : 9.69(1H,d,J ＝2Hz), 9.13−9.
10(1H,m), 8.90−8.86(1H,m), 8.72−8.70(1H,m), 8.24
−8.19(1H,m), 7.99−7.97(1H,m), 7.87−7.75(2H,m) MS(m／e) : 338(M⁺ ), 245

【００６０】また、実施例１と同様に処理することによ
り、化合物６のナトリウム塩を得た。 融点：>300℃

【００６１】実施例７ ２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−オキソ−4H−ピリミ
ド〔2,1 −ｂ〕ベンゾチアゾール−３−カルボキサミド
（化合物７） ２−アミノピリジンに代えてメチルアミンを用い、実施
例５の方法に準じて製造し、ジメチルホルムアミド及び
メタノールから再結晶することにより、収率84% で化合
物７を得た。

【００６２】融点：278 〜279 ℃ 元素分析(%) : C₁₂H₉N₃O₃S 計算値 : C 52.36 ; H 3.30 ; N 15.26 実測値 : C 52.56 ; H 2.95 ; N 15.22 IR(KBr) cm^-1 : 1662, 1520 NMR(CF₃CO₂D)δ(ppm) : 9.12−9.09(1H,m), 8.04−8.01
(1H,m), 7.91−7.81(2H,m), 3.33(3H,s) MS(m／e) : 275(M⁺ ), 245

【００６３】また、実施例１と同様に処理することによ
り、化合物７のナトリウム塩を得た。 融点>300℃

【００６４】実施例８ Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−４−オキソ−4H−ピリ
ミド〔2,1 −ｂ〕ベンゾチアゾール−３−カルボキサミ
ド（化合物８） ２−アミノピリジンに代えてベンジルアミンを用い、実
施例５の方法に準じて製造し、ジメチルホルムアミド及
びメタノールから再結晶することにより、収率76% で化
合物８を得た。

【００６５】融点：204 〜205 ℃ 元素分析(%) : C₁₈H₁₃N₃O₃S 計算値 : C 61.53 ; H 3.73 ; N 11.96 実測値 : C 61.43 ; H 3.58 ; N 11.68 IR(KBr) cm^-1 : 1668, 1514 NMR(CF₃CO₂D) δ(ppm) : 9.11−9.08(1H,m), 8.04−8.
01(1H,m), 7.91−7.78(2H,m), 7.44(5H,brs), 4.89(2H,
s) MS(m／e) : 351(M⁺ ), 245

【００６６】また、実施例１と同様に処理することによ
り、化合物８のナトリウム塩を得た。 融点：>300℃

【００６７】実施例９ ２−ヒドロキシ−４−オキソ−Ｎ−フェネチル−4H−ピ
リミド〔2,1−ｂ〕ベンゾチアゾール−３−カルボキサ
ミド（化合物９） ２−アミノピリジンに代えてフェネチルアミンを用い、
実施例５の方法に準じて製造し、ジメチルホルムアミド
及びメタノールから再結晶することにより、収率65% で
化合物９を得た。

【００６８】融点：211 〜213 ℃ 元素分析(%) : C₁₉H₁₅N₃O₃S 計算値 : C 62.45 ; H 4.14 ; N 11.50 実測値 : C 62.38 ; H 4.16 ; N 11.52 IR(KBr) cm^-1 : 1675, 1515 NMR(CF₃CO₂D)δ(ppm) : 9.09−9.06(1H,m), 8.04−8.01
(1H,m), 7.91−7.78(2H,m), 7.42−7.30(5H,m), 4.02(2
H,t,J ＝7Hz), 3.13(2H,t,J ＝6Hz) MS(m／e) : 365(M⁺ ), 245

【００６９】また、実施例１と同様に処理することによ
り、化合物９のナトリウム塩を得た。 融点：288 ℃（分解）

【００７０】実施例１０ Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−２−ヒドロキシ−
４−オキソ−4H−ピリミド〔2,1 −ｂ〕ベンゾチアゾー
ル−３−カルボキサミド（化合物１０） ２−アミノピリジンに代えてジメチルアミノエチルアミ
ンを用い、実施例５の方法に準じて製造し、ジメチルホ
ルムアミド及びメタノールから再結晶することにより、
収率78% で化合物10を得た。

【００７１】融点： 168〜171 ℃ 元素分析(%) : C₁₅H₁₆N₄O₃S 計算値 : C 54.21 ; H 4.85 ; N 16.86 実測値 : C 54.17 ; H 4.78 ; N 16.62 IR(KBr) cm^-1 : 1669, 1518 NMR(CF₃CO₂D)δ(ppm) : 9.07−9.04(1H,m), 8.04−8.01
(1H,m), 7.92−7.82(2H,m), 4.26(2H,t,J ＝6Hz), 3.78
(2H,t,J ＝6Hz), 3.22(6H,s) MS(m／e) : 332(M⁺ ), 245

【００７２】また、実施例１と同様に処理することによ
り、化合物10のナトリウム塩を得た。 融点 : 290℃から分解

【００７３】実施例１１ エチル 2,3 −ジヒドロ−７−ヒドロキシ−５−オキソ
−5H−チアゾロ〔3,2−ａ〕ピリミジン−６−カルボキ
シレート (化合物１２）及び2,3 −ジヒドロ−７−ヒド
ロキシ−５−オキソ−Ｎ−〔２−（２−チアゾリニ
ル）〕−5H−チアゾロ〔3,2 −ａ〕ピリミジン−６−カ
ルボキサミド（化合物１９） ２−アミノ−２−チアゾリン10.2ｇ(0.10 モル) 及びト
リエチルメタントリカルボキシレート25.0ｇ(0.11 モ
ル) を、キシレン 600ml中５時間加熱還流した。冷却後
濾過し、トルエンで３回洗浄後、濾液を濃縮し結晶を得
た。クロロホルムから再結晶することにより、化合物12
を無色の結晶として13.4ｇ(55%) 得た。

【００７４】融点 : 131〜132 ℃ 元素分析(%) : C₉H₁₀N₂O₄S 計算値 : C 44.62 ; H 4.16 ; N 11.56 実測値 : C 44.92 ; H 4.06 ; N 11.48 IR(KBr) cm^-1 : 1673, 1513 NMR(DMSO−d₆) δ(ppm) : 13.05(1H,brs), 4.32(2H,t,J
＝8Hz), 4.23(2H,q,J ＝7Hz), 3.55(2H,t,J ＝8Hz), 1.
25(3H,t,J ＝7Hz) MS(m／e) : 242(M⁺ ), 197, 170

【００７５】また、実施例１と同様に処理することによ
り、化合物12のナトリウム塩を得た。 融点 : 230〜238 ℃

【００７６】また、濾取後トルエンで洗浄し得られた結
晶は、ジメチルホルムアミド及びメタノールから再結晶
することにより、化合物19を無色結晶として4.8 ｇ(40
%) 得た。 融点 : 268〜269 ℃ 元素分析(%) : C₁₀H₁₀N₄O₃S₂ 計算値 : C 40.26 ; H 3.38 ; N 18.78 実測値 : C 40.19 ; H 2.99 ; N 19.18 IR(KBr) cm^-1 ; 1561, 1413 NMR(CF₃CO₂D)δ(ppm) : 4.73(2H,t,J ＝8Hz), 4.37(2H,
t,J ＝8Hz), 3.83(2H,t,J ＝8Hz), 3.76(2H,t,J＝8Hz) MS(m／e) : 298(M⁺ ), 197

【００７７】また、実施例１と同様に処理することによ
り、化合物19のナトリウム塩を得た。 融点 : 233℃から分解

【００７８】実施例１２ 2,3 −ジヒドロ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−Ｎ−
（２−ピリジル）−5H−チアゾロ〔3,2 −ａ〕ピリミジ
ン−６−カルボキサミド（化合物１６） 化合物１に代えて化合物１２を用い、実施例５の方法に
準じて製造し、ジメチルホルムアミド及びメタノールか
ら再結晶することにより、収率70% で化合物16を得た。

【００７９】融点 : 187〜192 ℃ 元素分析(%) : C₁₂H₁₀N₄O₃S 計算値 : C 49.65 , H 3.47 ; N 19.30 実測値 : C 49.72 , H 3.22 ; N 19.65 IR(KBr) cm^-1 : 1656, 1511 NMR(CF₃CO₂D)δ(ppm) : 8.58 −8.49(2H,m), 7.86−7.
71(2H,m), 4.77(2H,t,J＝8Hz), 3.84(2H,t,J ＝8Hz) MS(m／e) : 290(M⁺ ), 197

【００８０】また、実施例１と同様に処理することによ
り、化合物１６のナトリウム塩を得た。 融点 : >300 ℃

【００８１】実施例１３ 2,3 −ジヒドロ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−Ｎ−
（３−ピリジル）−5H−チアゾロ〔3,2 −ａ〕ピリミジ
ン−６−カルボキサミド（化合物１７） ２−アミノピリジンに代えて３−アミノピリジンを用
い、実施例１２の方法に準じて製造し、ジメチルホルム
アミド及びメタノールから再結晶することにより、収率
85% で化合物17を得た。

【００８２】融点 : 223 〜227 ℃ 元素分析(%) : C₁₂H₁₀N₄O₃S 計算値 : C 49.65 ; H 3.47 ; N 19.30 実測値 : C 49.74 ; H 3.36 ; N 19.63 IR(KBr) cm^-1 : 1667, 1511 NMR(CF₃CO₂D)δ(ppm) : 9.58(1H,d,J ＝2Hz), 8.88−8.
84(1H,m), 8.72(1H,d,J＝6Hz), 8.20(1H,dd,J＝6Hz,9H
z), 4.83(2H,t,J ＝8Hz), 3.93(2H,t,J ＝8Hz) MS(m／e) : 290(M⁺ ), 197

【００８３】また、実施例１と同様に処理することによ
り、化合物１７のナトリウム塩を得た。 融点 : >300 ℃

【００８４】実施例１４ Ｎ−ベンジル−2,3 −ジヒドロ−７−ヒドロキシ−５−
オキソ−5H−チアゾロ〔3,2 −ａ〕ピリミジン−６−カ
ルボキサミド（化合物１８） ２−アミノピリジンに代えてベンジルアミンを用い、実
施例１２の方法に準じて製造し、ジメチルホルムアミド
及びメタノールから再結晶することにより、収率66% で
化合物１８を得た。

【００８５】融点 : 164〜166 ℃ 元素分析(%) : C₁₄H₁₃N₃O₃S 計算値 : C 55.44 ; H 4.32 ; N 13.85 実測値 : C 55.42 ; H 4.22 ; N 13.94 IR(KBr) cm^-1 : 1567, 1511 NMR(CF₃CO₂D)δ(ppm) : 7.51−7.36(5H,m), 4.81(2H,
s), 4.80(2H,t,J ＝8Hz),3.95(2H,t,J=8Hz) MS(m／e) : 303(M⁺ ), 197

【００８６】また、実施例１と同様に処理することによ
り、化合物１８のナトリウム塩を得た。 融点 : 261〜265 ℃

【００８７】実施例１５ ２−ヒドロキシ−４−オキソ−Ｎ−〔２−（２’−フル
オロフェニル）エチル〕−4H−ピリミド〔2,1 −ｂ〕ベ
ンゾチアゾール−３−カルボキサミド（化合物２０） ２−アミノピリジンに代えて２−（２’−フルオロフェ
ニル）エチルアミンを用い、実施例５の方法に準じて製
造し、ジメチルホルムアミド及び水から再結晶すること
により、収率67% で化合物２０を得た。

【００８８】融点：215 〜215.5 ℃ 元素分析(%) : C₁₉H₁₄FN₃O₃S 計算値 : C 59.52 ; H 3.68 ; N 10.96 実測値 : C 59.29 ; H 3.28 ; N 10.87 IR(KBr) cm^-1 : 1664,1560,1509 NMR(CF₃CO₂D)δ(ppm) : 9.04−9.01(1H,m), 7.98−7.73
(3H,m), 7.26−6.99(4H,m), 3.97(2H,t,J ＝7Hz), 3.15
(2H,t,J ＝7Hz) MS(m／e) : 383(M⁺ ), 245

【００８９】また、実施例１と同様に処理することによ
り、化合物２０のナトリウム塩を得た。 融点 : >300 ℃

【００９０】実施例１６ ２−ヒドロキシ−４−オキソ−Ｎ−（３−フェニルプロ
ピル）−4H−ピリミド〔2,1 −ｂ〕ベンゾチアゾール−
３−カルボキサミド（化合物２１） ２−アミノピリジンに代えて３−フェニルプロピルアミ
ンを用い、実施例５の方法に準じて製造し、ジメチルホ
ルムアミド及び水から再結晶することにより、収率77%
で化合物２１を得た。

【００９１】融点：180.5 〜181.5 ℃ 元素分析(%) : C₂₀H₁₇N₃O₃S 計算値 : C 63.31 ; H 4.52 ; N 11.07 実測値 : C 63.50 ; H 4.20 ; N 10.95 IR(KBr) cm^-1 : 1660,1554,1446 NMR(CF₃CO₂D)δ(ppm) : 9.06−9.03(1H,m), 7.98−7.75
(3H,m), 7.25−7.12(5H,m), 3.70(2H,t,J ＝7Hz), 2.80
(2H,t,J ＝7Hz), 2.17−2.12(2H,m) MS(m／e) : 379(M⁺ ), 245

【００９２】また、実施例１と同様に処理することによ
り、化合物２1 のナトリウム塩を得た。 融点 : >300 ℃

【００９３】実施例１７ ２−ヒドロキシ−４−オキソ−Ｎ−（１，１’−ビフェ
ニル）−4H−ピリミド〔2,1 −ｂ〕ベンゾチアゾール−
３−カルボキサミド（化合物２２） ２−アミノピリジンに代えて４−アミノビフェニルを用
い、実施例５の方法に準じて製造し、ジメチルホルムア
ミド及び水から再結晶することにより、収率80% で化合
物２2 を得た。

【００９４】融点：274.5 〜276 ℃ 元素分析(%) : C₂₃H₁₅N₃O₃S 計算値 : C 66.82 ; H 3.66 ; N 10.16 実測値 : C 66.57 ; H 3.44 ; N 10.15 IR(KBr) cm^-1 : 1657,1542,1477 NMR(CF₃CO₂D)δ(ppm) : 9.01−8.99(1H,m), 7.97−7.07
(12H,m) MS(m／e) : 413(M⁺ ), 245

【００９５】また、実施例１と同様に処理することによ
り、化合物２２のナトリウム塩を得た。 融点 : >300 ℃

【００９６】実施例１8 ２−ヒドロキシ−４−オキソ−Ｎ−（１−フェノキシフ
ェニル）−4H−ピリミド〔2,1 −ｂ〕ベンゾチアゾール
−３−カルボキサミド（化合物２３） ２−アミノピリジンに代えて４−フェノキシアニリンを
用い、実施例５の方法に準じて製造し、ジメチルホルム
アミド及び水から再結晶することにより、収率76% で化
合物２3 を得た。

【００９７】融点：202.5 〜204.5 ℃ 元素分析(%) : C₂₃H₁₅N₃O₄S 計算値 : C 64.33 ; H 3.52 ; N 9.78 実測値 : C 64.05 ; H 3.26 ; N 9.62 IR(KBr) cm^-1 : 1657,1497,1221 NMR(CF₃CO₂D)δ(ppm) : 9.11−9.09(1H,m), 8.01−7.04
(12H,m) MS(m／e) : 429(M⁺ ), 245

【００９８】また、実施例１と同様に処理することによ
り、化合物２３のナトリウム塩を得た。 融点 : >300 ℃

【００９９】実施例１９ 錠 剤 常法により、次の組成からなる錠剤を作成する。 化合物１ ５０mg ラクトース １１３mg 馬れい薯でんぷん ３０mg ヒドロキシプロピルセルロース ６mg ステアリン酸マグネシウム 0.６mg

【０１００】実施例２０ カプセル剤 常法により、次の組成からなるカプセル剤を作成する。 化合物１ ５０mg アビセル ６9.５mg ステアリン酸マグネシウム 0.５mg これを混合しゼラチンカプセルに充填する。

【０１０１】参考例１ 2,3 −ジヒドロ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−Ｎ−フ
ェニル−5H−チアゾロ〔3,2 −ａ〕ピリミジン−６−カ
ルボキサミド（化合物１３） ２−ヒドロキシ−4H−ピリミド〔2,1 −b 〕ベンゾチア
ゾール−４−オンに代えて、2,3 −ジヒドロ−７−ヒド
ロキシ−５−オキソ−5H−チアゾロ〔3,2 −ａ〕ピリミ
ジンを用い、実施例２の方法に準じて製造し、ジメチル
ホルムアミド及びメタノールから再結晶することによ
り、収率63% で化合物13を得た。

【０１０２】融点 : 186〜188 ℃ 元素分析(%) : C₁₃H₁₁N₃O₃S 計算値 : C 53.97 ; H 3.83 ; N 14.52 実測値 : C 53.93 ; H 3.76 ; N 14.72 IR(KBr) cm^-1 : 1602, 1514 NMR(CF₃CO₂D)δ(ppm) : 7.57−7.42(5H,m), 4.87(2H,t,
J ＝8Hz), 3.99(2H,t,J＝8Hz) MS(m／e) : 289(M⁺ ), 197

【０１０３】また、実施例１と同様に処理することによ
り、化合物13のナトリウム塩を得た。 融点 : >300 ℃

【０１０４】参考例２ 2,3 −ジヒドロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−７−
ヒドロキシ−５−オキソ−5H−チアゾロ〔3,2 −ａ〕ピ
リミジン−６−カルボキサミド (化合物14） フェニルイソシアネートに代えて４−フルオロフェニル
イソシアネートを用い、参考例１の方法に準じて製造
し、ジメチルホルムアミド及びメタノールから再結晶す
ることにより、収率54% で化合物14を得た。

【０１０５】融点 : 258〜262 ℃ 元素分析(%) : C₁₃H₁₀FN₃O₃S 計算値 : C 50.81 ; H 3.28 ; N 13.67 実測値 : C 50.83 ; H 3.00 ; N 13.93 IR(KBr) cm^-1 : 1503, 1214 NMR(CF₃CO₂D)δ(ppm) : 7.54(2H,dd,J＝5Hz,9Hz), 7.20
(2H,dd,J＝5Hz,5Hz), 4.86(2H,t,J ＝8Hz), 3.99(2H,t,
J ＝8Hz) MS(m／e) : 307(M⁺ ), 197

【０１０６】また、実施例１と同様に処理することによ
り、化合物１４のナトリウム塩を得た。 融点：>300℃

【０１０７】参考例３ 2,3 −ジヒドロ−７−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシ
フェニル）−５−オキソ−5H−チアゾロ〔3,2 −ａ〕ピ
リミジン−６−カルボキサミド（化合物15) フェニルイソシアネートに代えて２−メトキシフェニル
イソシアネートを用い、参考例１の方法に準じて製造
し、ジメチルホルムアミド及びメタノールから再結晶す
ることにより、収率59% で化合物15を得た。

【０１０８】融点：251 〜254 ℃ 元素分析(%) : C₁₄H₁₃N₃O₄S 計算値 : C 52.66 ; H 4.10 ; N 13.16 実測値 : C 52.49 ; H 3.90 ; N 13.55 IR(KBr) cm^-1 : 1562, 1515 NMR(CF₃CO₂D)δ(ppm) : 8.06〜8.03(1H,m), 7.42〜7.35
(1H,m), 7.15〜7.11(2H,m), 4.90(2H,t,J ＝8Hz), 4.06
(3H,s), 4.00(2H,t,J ＝8Hz) MS(m／e) : 319(M⁺ ), 197

【０１０９】また、実施例１と同様に処理することによ
り、化合物１５のナトリウム塩を得た。 融点 : >300 ℃

【０１１０】

【発明の効果】本発明により、チアゾロピリミジン誘導
体及び該化合物を含有してなる免疫調節剤が提供され
る。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 〔式中、−Ｘ−は、エチレン又はｏ−フェニレンを表わ
   し、Ｙは、−Ｏ−又は−ＮＨ−を表わし、Ｚは、水素、
   低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換
   もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素
   環基又は−( CH₂ )nNR¹ R ² （式中、Ｒ¹ 及びＲ² は同
   一又は異なって、水素又は低級アルキルを表わし、ｎは
   １〜４の整数を示す）を表わす〕で表わされるチアゾロ
   ピリミジン誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成
   分として含有する免疫調節剤。
2. 【請求項２】 式（Ｉ−１） 【化２】 （式中、Ｙ及びＺは請求項１記載の定義と同じである）
   で表わされるチアゾロピリミジン誘導体又はその薬理上
   許容される塩。
3. 【請求項３】 式（Ｉ−２ａ） 【化３】 （式中、Ｚは請求項１記載の定義と同じである）で表わ
   されるチアゾロピリミジン誘導体又はその薬理上許容さ
   れる塩。
4. 【請求項４】 式（Ｉ−２ｂ） 【化４】 〔式中、Ｚ^o は、水素、置換もしくは非置換のアラルキ
   ル、置換もしくは非置換の複素環基又は−( CH₂ )nNR¹
   R ² （式中、Ｒ¹ 及びＲ² は同一又は異なって、水素又
   は低級アルキルを表わし、ｎは１〜４の整数を示す）を
   表わす〕で表わされるチアゾロピリミジン誘導体又はそ
   の薬理上許容される塩。