EA020228B1

EA020228B1 - Конденсированные тиазоло- и оксазолопиримидиноны

Info

Publication number: EA020228B1
Application number: EA201270556A
Authority: EA
Inventors: Санджай Сривастава; Лаксмикант Чххипа; Рамеш Чхандра Гупта; Шайлеш Дешпанде; Анита Чхаудхари; Аноокх Моханан; Чхайтанья Дутт; Виджай Чхаутхайвале; Мурали Бадантхадка; Прашант Г. Джамадаркхана
Original assignee: Торрент Фармасьютикалз Лимитед
Priority date: 2009-10-13
Filing date: 2010-08-31
Publication date: 2014-09-30
Also published as: EP2385948A1; BR112012006233B1; NZ598020A; HUE038051T2; EA201270556A1; TW201113290A; ES2653931T3; ZA201203262B; AU2010307984B2; DK2385948T3; JP5681195B2; BR112012006233A2; IL219116A; RS56630B1; CA2772995A1; CY1119710T1; AU2010307984A1; WO2011045811A1; LT2385948T; UA107473C2

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I)их фармацевтически приемлемым солям и их изомерам, стереоизомерам. Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения. Настоящее изобретение, кроме того, относится к способам лечения и применению вышеупомянутых соединений для приготовления лекарственного препарата для применения в качестве лекарственного средства.

Description

Настоящее изобретение относится к новым тиазоло- и оксазолопиримидиноновым соединениям формулы (I), их фармацевтически приемлемым солям и их изомерам, стереоизомерам. Настоящее изобретение также включает фармацевтически приемлемые композиции указанных соединений и способ получения новых соединений. Настоящее изобретение, кроме того, относится к применению вышеупомянутых соединений для получения лекарственного препарата для использования в качестве лекарственного средства.

Предпосылки изобретения

Фактор транскрипции ΗΙΕ (индуцируемый гипоксией фактор) играет центральную роль в гомеостазе кислорода. Ранний ответ на тканевую гипоксию представляет собой индукцию индуцируемого гипоксией фактора (ΗΙΡ), транскрипционного активатора с основной структурой спираль-петля-спираль (ЬНЬН) семейства ΡΆ8 (Рсг/Агп1/8нп). который опосредует изменения в генной экспрессии в ответ на изменения концентрации кислорода в клетке. ΗΙΡ представляет собой гетеродимер, состоящий из конститутивно экспрессируемой бета-субъединицы и одной из двух альфа-субъединиц, ΗΙΕα1 и ΗΙΡα.2.¹

В оксигенированных клетках (при нормоксии) субъединицы ΗΙΕα быстро деградируют под действием механизма, который включает убиквитинирование комплексом супрессора опухоли фон ХиппельЛиндау (ρνΗΕ) с Е3 лигазой. В условиях гипоксии ΗΙΕα не деградирует, и активный комплекс ΗΙΕα/β накапливается в ядре и активирует экспрессию некоторых генов, включая гены гликолитических ферментов, глюкозного транспортера (6ЬиТ)-1, эритропоэтина (ЕРО), фактора роста эндотелия сосудов (ΎΈΟΕ) и адреномедуллина.¹

Таким образом, активация ΗΙΕ является одним из известных адаптивных механизмов, связанных с гипоксией/ишемией. Как указано, активация ΗΙΕ приводит к усиленной экспрессии генов, которые выполняют многочисленные функции для борьбы с и для восстановления после гипоксических/ишемических состояний.²

В оксигенированных клетках (при нормоксии) два консервативных пролиновых остатка субъединиц ΗΙΕα подвергаются гидроксилированию. Эту реакцию катализируют ΗΙΕ пролилгидроксилазы (ΡΗΌ). Пролилгидроксилированная ΗΙΕα взаимодействует с ρνΗΕ и быстро подвергается деградации под действием протеасомного механизма. К тому же, в клетках с нормальным содержанием кислорода один консервативный аспарагин ΗΙΕα также подвергается гидроксилированию. Эту реакцию катализирует ΗΙΕ аспарагилгидроксилаза (ΕΙΗ). Аспарагилгидроксилированная ΗΙΕα не взаимодействует с транскрипционным коактиватором СВР/р300.

При гипоксических/ишемических состояниях активности как ΗΙΕ пролил-, так и ΗΙΕ аспарагилгидроксилазы существенно уменьшаются из-за ограниченного количества молекулярного кислорода. В результате ΗΙΕα не направляется на протеасомную деградацию и, следовательно, стабилизируется. Кроме того, ΗΙΕα может взаимодействовать с транскрипционным коактиватором СВР/р300. Такая стабилизированная и транскрипционно активная ΗΙΕα потом формирует гетеродимер с ΗΙΕ-бета субъединицей, перемещается в ядро и приводит к трансактивации ΗΙΕ целевых генов.¹

Ингибирование ΗΙΕ пролилгидроксилазы и ΗΙΕ аспарагилгидроксилазы, таким образом, может быть эффективным подходом для кислород-независимой активации ΗΙΕ. Такая активация ΗΙΕ фармакологическими средствами приводит к усиленной экспрессии генов, которые выполняют многочисленные функции для борьбы с и для восстановления после гипоксических/ишемических состояний. ΗΙΕ-цели включают гены, ответственные за вазомоторную регуляцию (например, адреномедуллин, οΝΘΞ, гемоксигеназа), энергетический метаболизм (например, С1иБ-1, карбоангидраза-9), сигнальный каскад ангиогенеза (например, νΈΟΕ, νΈΟΕ рецептор-1) и эритропоэз (например, эритропоэтин, трансферрин, трансферриновый рецептор)¹. Следовательно, активация ΗΙΕ может принести значительную терапевтическую пользу при различных болезненных состояниях, таких как анемия различных типов и повреждения тканей, вызванные гипоксией/ишемией в условиях, например, острого повреждения почек, инфаркта миокарда, инсульта, ишемически-реперфузионного повреждения печени, заболеваний периферических сосудов и трансплантации печени или почки.^{3, 4 5 6 7 8}

Анемия характеризуется уменьшением нормального числа красных кровяных клеток, которое обычно вызвано потерей крови (кровотечение), избыточным разрушением красных кровяных клеток (гемолиз) или недостаточным производством красных кровяных клеток (неэффективный гемопоэз). Так как гемоглобин обычно переносит кислород из легких к тканям, анемия ведет к гипоксии в органах. Поскольку выживание всех клеток человека зависит от кислорода, анемия может иметь широкий диапазон клинических проявлений.

Анемия встречается чаще у пожилых людей, у раковых пациентов, особенно тех, кто получает химиотерапию и подвергается облучению, пациентов с почечными заболеваниями и целым рядом состояний, связанных с хроническими заболеваниями. Часто причиной анемии является сниженное производство эритропоэтина (ЕРО), приводящее к предотвращению эритропоэза.

Эритропоэтин (ЕРО), встречающийся в природе гормон, который производится в ответ на ΗΙΕα, стимулирует производство эритроцитов. ЕРО обычно выделяется почками, и эндогенный ЕРО повыша

- 1 020228 ется при условиях пониженного кислорода (гипоксия)⁹.

Экзогенное введение ЕРО является одним из принятых способов лечения анемии, особенно у пациентов с хронической почечной недостаточностью, раковых пациентов, подвергающихся облучению и/или химиотерапии; однако его применение ограничено высокой стоимостью и повышенным риском тромбоза и гипертензии¹⁰.

Ишемию определяют как абсолютную или относительную нехватку кислорода в ткани или органе, происходящую в результате расстройств, таких как атеросклероз, диабет, тромбоэмболия, гипотензия и т.д. Сердце, мозг и почка особенно чувствительны к ишемическому стрессу, вызванному низким кровоснабжением.

Ишемия может быть острой (внезапное проявление и короткая продолжительность) или хронической (медленное проявление с длительной продолжительностью или частые рецидивы). Острая ишемия часто связана с местным, необратимым некрозом ткани (инфаркт), тогда как хроническая ишемия обычно связана с временным гипоксическим поражением ткани. Если уменьшение перфузии является продолжительным или сильным, впрочем, хроническая ишемия также может быть связана с инфарктом. Инфаркт обычно встречается в селезенке, почке, легких, мозге и сердце, приводя к расстройствам, таким как инфаркт кишечника, инфаркт легкого, ишемический инсульт и инфаркт миокарда.

Ишемические и гипоксические расстройства являются главной причиной заболеваемости и смертности.

В настоящее время лечение ишемических и гипоксических расстройств сосредотачивается на ослаблении симптомов и лечении вызывающих их расстройств, но ни одна из этих терапий не обращена прямо на повреждение тканей, вызванное ишемией и гипоксией.

Экзогенное введение некоторых ΗΙΕ целевых генов, таких как эритропоэтин, УЕСЕ, адреномедуллин, показало значительное функциональное восстановление при ишемическом и ишемическиреперфузионном поражении сердца, почки, мозга и печени.^{(I) 11, 12, 13, 14}

В связи с недостатками современных способов лечения анемии и болезней, обусловленных гипоксией и ишемией, остается потребность в соединениях, которые эффективны в лечении анемий различных типов, таких как анемия у пожилых людей или анемия, связанная с хроническими заболеваниями или почечной недостаточностью, или раком, или инфекцией, или диализом, или хирургическим вмешательством, или химиотерапией, и при ишемических/гипоксических расстройствах, таких как острое повреждение почек, инфаркт миокарда, инсульт, ишемически-реперфузионное повреждение печени и заболевания периферических сосудов.

Соединения настоящего изобретения обеспечивают средства ингибирования ΗΙΕ гидроксилаз и, таким образом, активацию ΗΙΕ, что приводит к усиленной экспрессии широкого спектра целевых генов, включая ген эритропоэтина (ЕРО), фактора роста эндотелия сосудов (УЕСЕ), адреномедуллина и т.п., и, таким образом, применимы при лечении различных расстройств, включая анемию различных типов и состояния, связанные с ишемией/гипоксией.

Документ ЕР 661269 раскрывает замещенные гетероциклические амиды карбоновой кислоты и их применение в качестве ингибиторов пролил-4-гидроксилазы и в качестве ингибиторов биосинтеза коллагена.

Дополнительно, различные патентные публикации, такие как \УО 2003049686, \νϋ 2003053997, \νϋ 2004108121, νϋ 2007146425, νϋ 2007146438, раскрывают соединения, которые стабилизируют ΗΙΕα, и их применение для предотвращения и лечения состояний, связанных с ишемией и гипоксией, и состояний, связанных с ЕРО, таких как анемия и неврологические расстройства.

Документ 1Р 5039293 раскрывает разнообразные конденсированные и замещенные тиазолопиримидиновые производные или их соли, применимые как иммуномодулирующее средство.

Международные публикации \νϋ 2009039321 и \νϋ 2009039322 раскрывают бициклические гетероароматические Ν-замещенные глициновые производные, которые являются антагонистами ΗΙΕпролилгидроксилаз и применимы для лечения заболеваний, подобных анемии, оказывая влияние на ингибирование этих ферментов.

Краткое описание настоящего изобретения

В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает новые соединения формулы (Ι)

(I) их фармацевтически приемлемые соли и их изомеры, стереоизомеры, где

- 2 020228 когда Υ представляет собой ΝΚ..·|. О, 8 или 8О₂, т равняется 1-2, и когда Υ представляет собой С(К₅)(Кб), т равняется 1-4;

η равняется 1-6;

Р представляет собой -ОН, -ОК-, -ΝΗ₂, -ΝΗΡ-. -ΝΡ-Ρ-. -ΝΗΟΗ;

X представляет собой -ОН, -ОК- или -8К-;

Ζ представляет собой 8 или О;

К представляет собой водород, линейный или разветвленный (С₁-С₈)алкил(С₃-С₇)циклоалкил или -(С₁ -С₈)алкил(С₆-С₁₀)арил;

К₁ и К₂ независимо выбраны из водорода, линейного или разветвленного -(С₁-С₈)алкила, (С₆С₁₀)арила, -СН₂-(С₆-С₁₀)арила и -СН₂-(С₅-С₁₄)гетероарила или

К₁ и К₂ могут соединяться вместе, формируя 3-6-членное кольцо;

К вместе с либо К₁, либо К₂ сопряженного углеродного атома может формировать 3-6-членное моноциклическое (С₃-С1₄)гетероциклическое кольцо;

К₃ и К₃ в каждом местоположении независимо выбраны из водорода, линейного или разветвленного (С1-С₈)алкила, (С1-С₅)алкокси и галогена;

К₄ выбран из группы, включающей водород, линейный или разветвленный (С1-С₈)алкил, (С₃С₇)циклоалкил, (С₅-С₁₄)гетероарил, -(С1-С₈)алкил-(С₆-С1₀)арил, -(С1-С₈)алкил-(С₅-С1₄)гетероарил, -С(О)К₈, -С(О)ОК₈, -0(Ο)ΝΚ₈Ρ₉, -Ο(8)ΝΚ₈Ρ₉ и -8О₂К₈, где арильный и гетероарильный радикалы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей -(С₁С₈)алкил, -(С₃-С₇)циклоалкил, -ОН, -(С₁-С₅)алкокси, галоген, ΟΝ, -СЕ₃ и -ОСЕ₃;

К₅ и К₆ независимо выбраны из группы, включающей водород, линейный или разветвленный (С₁С₈)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₆-С₁₀)арил, (С₅-С₁₄)гетероарил, фтор, -СООН и -ННСО-(С₆-С₁₀)арил;

К₅ и К₆ могут соединяться вместе, формируя 3-6-членное карбоциклическое кольцо;

К₇, К- независимо выбраны из линейного или разветвленного (С₁-С₈)алкила, (С₃-С₇)циклоалкила и -(С₁ -С₈)алкил(С₆-С₁₀)арила;

К₇ и К- вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут формировать 5-6-членное насыщенное и частично насыщенное кольцо; причем кольцо может содержать 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, 8 и О;

К₈ выбран из группы, включающей линейный или разветвленный (С₁-С₈)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил,

С₂)алкил-(С₃-С₁₄)гетероциклил, гетероарил и -(С₁-С₈)алкил-(С₅-С₁₄)гетероарил, где арильный и гетероарильный радикалы являются необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из линейного или разветвленного (С₁-С₈)алкила, (С₃-С₇)циклоалкила, -(С₁-С₈)алкил-(С₃С₇)циклоалкила, -(С₁-С₅)ОН, алкокси, галогена, -СК, -СЕ₃, -ОСЕ₃ и -8О₂-(С₁-С₈)алкила;

К₉ представляет собой водород или линейный или разветвленный (С₁ -С₈)алкил.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению, как указано выше, однако только включая его фармацевтически приемлемые соли.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает синтетические промежуточные продукты, которые применяются при получении соединения формулы (I), и способ получения таких промежуточных продуктов.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой способ получения соединения формулы (I), как описано в данном документе на схемах А-Е.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I), необязательно в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой способ лечения анемии введением терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) млекопитающим, нуждающимся в этом.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой способ лечения анемии пожилых людей или анемии, связанной с состояниями, такими как хронические заболевания, почечная недостаточность, рак, инфекция, диализ, хирургическое вмешательство и химиотерапия, путем введения терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) млекопитающим, нуждающимся в этом.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой способ предотвращения или лечения повреждения тканей, вызванного почечной ишемией, сердечно-сосудистой ишемией, цереброваскулярной ишемией, печеночной ишемией или ишемией периферических сосудов, введением терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) млекопитающим, нуждающимся в этом.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой способ предотвращения или лечения повреждения тканей, вызванного ишемическими расстройствами, включая острое повреждение почек, инфаркт миокарда, инсульт, ишемически-реперфузионное повреждение печени и заболевания периферических сосудов, введением терапевтически эффективного количества соединения фор

- 3 020228 мулы (I) млекопитающим, нуждающимся в этом.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой способ предотвращения или лечения повреждения тканей, вызванного ишемически-реперфузионным поражением при процедурах трансплантации органов, таких как печень или почка, введением терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) млекопитающим, нуждающимся в этом.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой применение соединения формулы (I) для приготовления лекарственного препарата для лечения анемии.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой применение соединения формулы (I) для приготовления лекарственного препарата для лечения анемии пожилых людей или анемии, связанной с состояниями, такими как хронические заболевания, почечная недостаточность, рак, инфекция, диализ, хирургическое вмешательство и химиотерапия.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой применение соединения формулы (I) для приготовления лекарственного препарата для предотвращения или лечения повреждения тканей, вызванного почечной ишемией, сердечно-сосудистой ишемией, цереброваскулярной ишемией, печеночной ишемией или ишемией периферических сосудов.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой применение соединения формулы (I) для приготовления лекарственного препарата для предотвращения или лечения повреждения тканей, вызванного ишемическими расстройствами, включая острое повреждение почек, инфаркт миокарда, инсульт, ишемически-реперфузионное повреждение печени и заболевания периферических сосудов.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой применение соединения формулы (I) для приготовления лекарственного препарата для предотвращения или лечения повреждения тканей, вызванного ишемически-реперфузионным поражением при процедурах трансплантации органов, таких как печень или почка.

Детальное описание изобретения

В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает новые соединения формулы (I)

Я, Я], Я₂, Я₃, Я₃₃ X, Υ, Ζ, т, η и Р являются такими, как определено выше.

Семейство специфических соединений исключительного интереса в пределах вышеприведенной формулы (I) содержит соединение и его фармацевтически приемлемые соли, такие как следующие.

- 4 020228 № соед. Химическое название [(2-гидрокси-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а-диазафлуорен-3-карбонил)-амино]-уксусная кислота

3-(карбоксиметил-карбамоил)-2-гидрокси-4-оксо-5,8-дигидро4Н,6Н-9-тиа- 1,4а,7-триаза-флуорен-7-карбоновой кислоты этиловый сложный эфир [(2-гидрокси-7-метансульфонил-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9тиа-1,4а,7-триаза-флуорен-3-карбонил)-амино]-уксусная кислота {[2-гидрокси-7-(3-метил-бутирил)-4-оксо-5₅6,7₃8-тетрагидро-4Н9-тиа-1,4а,7-триаза-флуорен-3-карбонил]-амино}-уксусная кислота {[2-гидрокси-4“Оксо-7-(пропан-2-сульфонил)-5,6_;7,8-тетрагидро4Н-9-тиа-1,4а,7-триаза-флуорен-3-карбонил]-амино}-уксусная кислота

1-[(2-гидрокси-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа- 1,4а-диаза- 5 020228 флуорен-3-карбонил)-амино]-циклопентанкарбоновая кислота {[2-гидрокси-4-оксо-7-(толуол-4-сульфонил)-5,б,7,8-тетрагидро4Н-9-тиа-1,4а,7-триаза-флуорен-3-карбонил]-амино}-уксусная кислота [(2-гидрокси-4-оксо-7-фенилкарбомоил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9тиа-1,4а,7-триаза-флуорен-3-карбонил)-амино]-уксусная кислота [(7-циклопропанкарбонил-2-гидрокси-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро4Н-9-тиа-1,4а,7-триаза-флуорен-3-карбонил)-амино]-уксусная кислота [(2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н,5Н-10-тиа- 1,4а-диазабензо[а]азулен-3 -карбонил)-амино]-уксусная кислота [(2-гидрокси-4-оксо-7,8-дигвдро-4Н,6Нциклопента[4,5]тиазоло[3,2-а]пиримидин-3-карбонил)-амино]уксусная кислота [(2-гидрокси-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а-диазафлуорсн-3 -карбонил)-амино]-уксусная кислота, натриевая соль [(7-терт-бутил-2-гидрокси-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа1,4а-диаза-флуореи-3-карбонил)-амино]-уксусная кислота

3-[(2-гидрокси-4-оксо-7.8-дигидро-4Н,6Нциклопента[4,5]тиазоло[3,2-а]пиримидин-3-карбонил)-амино]про пионовая кислота

3-[(7-терт-бутил-2-гидрокси-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа-

1,4а-дааза-флуорен-3-карбонил)-амино]-пропионовая кислота

- 6 020228 {[7-(4-фтор-бензоил)-2-гидрокси-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9тиа-1,4а, 7-триаза-флуорен-3-карбонил]-амино} -уксусная кислота {[7-(5-хлор-тиофсн-2-сульфонил)-2-гидрокси-4-оксо-5,6,7,8тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а,7-триаза-флуорен-3-карбонил]-амино}уксусная кислота {[2-гидрокси-4-оксо-7-(5-трифторметил-пиридин-2-ил)-5,6,7,8тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а,7-триаза-флуорен-3 -карбонил]-амино}уксусная кислота {[2-гидрокси-4-оксо-7-(4-трифторметокси-бензолсульфонил)5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а,7-триаза-флуорен-3-карбонил]амино} -уксусная кислота {[7-(2,2-диметил-пропионил)-2-гидрокси-4-оксо-5,6,7,8тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а,7-триаза-флуорен-3-карбонил]-амино}уксусная кислота {[7-(4-бутил-6ензоил)-2-гидрокси-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9тиа- 1,4а,7-триаза-флуорен-3-карбонил]-амино}-уксусная кислота {[2-гидрокси-4-оксо-7-(4-трифторметокси-бензоил)-5,6,7,8тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а,7-триаза-флуорен-3-карбонил]-амино}уксусная кислота {[7-(4-хлор-бензил)-2-гидрокси-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9тиа- 1,4а,7-триаза-флуорен-3-карбонил]-амино]-уксусная кислота {[7-(4-фтор-фенилтиокарбамоил)-2-гидрокси-4-оксо-5,6,7,8тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а,7-триаза-флуорен-3-карбонил]-амино}уксусная кислота

- 7 020228 [(2-гидрокси-7-изопропилтиокарбамоял-4-оксо-5,6,7,8тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а,7-триаза-флуорен-3-карбонил)-амино]уксусная кислота

3-(карбоксиметил-карбамоил)-2-гидрокси-4-оксо-5_;8-дигидро-

4Н,6Н-9-тиа- 1,4а,7-триаза-флуорен-7-карбоновой кислоты бензиловый сложный эфир {[7-(2-циклопропил-ацетил)-2-гидрокси-4-оксо-5,6,7,8тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а,7-триаза-флуорен-3-карбонил]-амино}уксусная кислота ({7-[2-(4-хлор-фенил)-ацетил]-2-гидрокси-4-оксо-5,6,7,8тстрагидро-4Н-9-тиа-1,4а,7-триаза-флуорсн-3-карбонил<-амино)уксусная кислота {[7-(2-циклопентил-ацетил)-2-гидрокси-4-оксо-5,6,7,8-те1рагидро4Н-9-тиа-1,4а,7-триаза-флуорен-3-карбонил]-амино}-уксусная кислота

3-[(2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н,5Н-10-тиа- 1,4адиаза-бензо[а]азулен-3-карбонил)-амино]-пропионовая кислота {[2-гидрокси-7-(4-метокси-бензил)-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н9-тиа-1,4а,7-триаза-флуорен-3-карбонил]-амино }-уксусная кислота

2-[(2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н,5Н-10-тиа-1,4адиаза-бензо[а]азулен-3-карбонил)-амино]-пропионовая кислота {[7-(6-хлор-пиридин-3-карбонил)-2-гидрокси-4-оксо-5,6,7,8- тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а,7-триаза-ф луорен-3-карбонил]-амино }- 8 020228 уксусная кислота [(2-гидрокси-7,7-диметил-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа-

1,4а-диаза-ф луорен-3-карбонил)-амино]-уксусная кислота {[7-(6-хлор-пиридазин-3-ил)-2-гидрокси-4-оксо-5,6,7,8тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а, 7-триаза-флуорен-3-карбонил]-амино) уксусная кислота {[7-(3-циано-пиридин-2-ил)-2-гидрокси-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро4Н-9-тиа-1,4а,7-триаза-флуорен-3-карбонил]-амино {-уксусная кислота {[7-(3-хлор-4-метокси-бензоил)-2-гидрокси-4-оксо*5,6,7,8тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а,7-триаза-флуорен-3-карбонил]-амино{уксусная кислота [(2-гидрокси-4-оксо-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4Н-11-тиа- 1,4а-диазациклоокта[а]инден-3-карбонил)-амино]-уксусная кислота [(2-гидрокси-7-индан-5-илметил-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9тиа-1,4а, 7-триаза-флуорен-3-карбонил)-амино]-уксусная кислота

2-[(2-гидрокси-7,7-диметил-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа-

1,4а-диаза-флу орен-3 -карбонил)-амино]-пропионовая кислота {[7-(3,5-диметокси-бензоил)-2-гидрокси-4-оксо-5,6,7,8тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а,7-триаза-флуорен-3-карбонил]-амино}уксусная кислота {[2-гидрокси-7-(4-метансульфонил-бензоил)-4-оксо-5,6,7,8тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а,7-триаза-флуорен-3-карбонил]-амино}уксусная кислота

- 9 020228

2-[(2-гидрокси-7,7-диметил-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа1,4а-диаза-флуорен-3-карбонил)-амино]-3-метил-масляная кислота (I,-изомер)

2-[(2-гидрокси-7,7-диметил-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа1,4а-диаза-флуорен-3-карбонил)-амино]-пропионовая кислота (ϋизомер) {[7-(3,5-дихлор'4-метокси-бензоил)-2-гидрокси-4-оксо-5,6,7,8тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а,7-триаза-флуорен-3-карбонил]-амино}уксусная кислота {[7-(3,5-бис-трифторметил-бензил)-2-гидрокси-4-оксо-5,6.7.8тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а,7-триаза-флуорен-3-карбонил]-амино}уксусная кислота {[2-гидрокси-4-оксо-7-(4-пропил-бензоил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н9-тиа-1,4а,7-триаза-флуорен-3-карбонил]-амино} -уксусная кислота {[7-(3,5-бис-трифторметил-бензоил)-2-гидрокси-4-оксо-5,6,7,8’ тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а,7-триаза-флуорен-3-карбонил]-амино}уксусная кислота {[7-(3,4-дихлор-бензил)-2-гидрокси-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н9-тиа-1,4а,7-триаза-флуорен-3-карбонил]-амино)-уксусная кислота [(2-гидрокси-4-оксо-5,6,7,8-те1рагидро-4Н-9-тиа-1,4а,7-триазафлуорен-3-карбонил)-амино]-уксусная кислота, гидрохлоридная соль

- 10 020228 {[2-гидрокси-7-(7-метокси-6-метил-индан-4-илметил)-4-оксо5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а,7-триаза-флуорен-3-карбонил]амино} -у к су с ная кислота {[2-гидрокси-4-оксо-7-(4-трифторметил-бензил )-5,6,7,8тетрагидро-4Н-9-тиа- 1,4а,7-триаза-флуорен-3-карбонил]-амино} уксусная кислота [(7,7-диэтил-2-гидрокси-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4адиаза-флуорен-3-карбонил)-амино]-уксусная кислота

2-[(2-гидрокси-7,7-диметил-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа1,4а-диаза-флуорен-3-карбонил)-амино]-2-метил-11ропионовая кислота [(2-гидрокси-7,7-диметил-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа1,4а-диаза-флуорен-3-карбонил)-амино]-фенил-уксусная кислота, Ь-изомер [(7-бензоиламино-2-гидрокси-4-оксо-5,б,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа-

1,4а-диаза-флуорен-3-карбонил)-амино]-уксусная кислота [(2-гидрокси-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-окса-1,4а-диазафлуорен-3-карбонил)-амино]-уксусная кислота [(2-гидрокси-7-метил-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа- 1,4адиаза-флуорен-3 -карбонил)-амино]-у ксусная кислота [(2-гидрокси-4-оксо-7-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа- 1,4адиаза-флуорен-3-карбонил)-амино]-уксусная кислота [(2-1идрокси-6,6-диметил-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа-

1,4а-диаза-флуорен-3-карбонил)-амино]-уксусная кислота

- 11 020228 [(2-гидрокси-7,7-диметил-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа-

1,4а-диаза-флуорен-3-карбонил)-метил-амино]-уксусная кислота

1 -[(2-гидрокси-7,7-диметил-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа-

1,4а-диаза-флуорен-3-карбонил)-амино]-циклогексанкарбоновая кислота

1 -(7,7-диметил-2-метилсульфанил-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н9-тиа-1,4а-диаза-флуорен-3-карбонил)-пиперидин-4-карбоновая кислота [(2-гидрокси-4-оксо-7-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа- 1,4адиаза-флуорен-3-карбонил)-амино]-уксусная кислота [(2-гидрокси-4-оксо-5,8-дигидро-4Н,6Н-7-окса-9-тиа- 1,4а-диазафлуорен-3-карбонил)-амино]-уксусная кислота [(2-гидрокси-5,7,7-триметил-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа-

1,4а-диаза-флуорен-3-карбонил)-амино]-у ксусная кислота [(2-гидрокси-4,7,7-триоксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-7лямбда*6*,9дитиа-1,4а-диаза-флуорен-3-карбонил)-амино]-уксусная кислота [(2-метилсульфанил-4-оксо-5,8-дигидро-4Н,6Н-7,9-дитиа-1,4адиаза-флуорен-3-карбонил)-амино]-уксусная кислота [(5-этокси-2-метилсульфанил-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа-

1,4а-диаза-флуорен-3-карбонил)-амино]-уксусной кислоты этиловый сложный эфир

М-кЗ'-гидрокси-Т-оксо-б'А'-дигидро-Т’НА’Н-ишро^иклопроиан-

1,8’-пиримидо[2,1 -Ь] [ 1,3 ]бснзотиазол]-3 '-ил)карбонил]г лицин

- 12 020228 [(7-изопропил-2-метилсульфанил-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9тиа-1,4а,7-триаза-флуорен-3 -карбонил)-амино]-уксусная кислота

3-(карбоксиметил-карбамоил)-2-гидрокси-4-оксо-5,6,7,8тетрагидро-4Н-9-тиа- 1,4а-диаза-флуорен-7-карбоновая кислота {[7-(3,5-диметил-пиразол-1 -ил)-2-метилсульфанил-4-оксо-5,6,7,8тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а-диаза-флуорен-3-карбонил]-амино}уксусная кислота

2-[(2-гидрокси-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а-диазафлуорен-3-карбонил)-амино]-3-метил-валериановая кислота (Ьизомер)

3-(1Н-индол-2-ил)-2-[(2-метилсульфанил-4-оксо-5,6,7,8тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а-диаза-флуорен-3-карбонил)-амино]пропионовая кислота (Ь-изомер)

3-(3Н-имидазол-4-ил)-2-[(2-метилсульфанил-4-оксо-5,6,7,8тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а-диаза-флуорен-3-карбонил)-амино]проггионовая кислота (Ь-изомер)

3-(4-гидрокси-фенил)-2-[(2-метилсульфанил-4-оксо-5,6,7,8тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а-диаза-флуорен-3-кар6онил)-амино]пропионовая кислота (Ь-изомер) [(2-гидрокси-4-оксо-7-пиридин-4-илметил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н9-тиа-1,4а,7-триаза-флуорен-3-карбонил)-амино]-уксусная кислота

2-метилсульфанил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н,5Н-10-тиа-1,4адиаза-бензо[а]азулен-3-карбоновой кислоты (2-оксо-2- 13 020228 пирролидин- 1-ил-этил)-амид [(2-гидрокси-7,7-диметил-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа-

1,4а-диаза-флуорен-3-карбонил)-амино]-уксусная кислота, двунатриевая соль [(2-этокси~4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н,5Н- 10-тиа-1,4а-диазабензо[а]азулен-3 -карбонил)-амино]-уксусная кислота [(2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н,5Н-10-тиа-1,4а-диаза- бензо[а]азу лен-3 -карбонил)-амино]-уксусная кислота, двунатриевая соль [(2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н,5Н-10-тиа-1,4а-диаза- бензо [а]азулен-3-карбонил)-амино]-уксусная кислота, аргининовая соль (2:1) [(2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н,5Н-10-тиа-1,4а-диазабензо[а]азулен-3-карбонил)-амино]-уксусная кислота, лизиновая соль [(2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н,5Н-10-тиа-1,4а-диаза- бензо[а]азу лен-3 -карбонил)-амино]-у ксусная кислота, двукалиевая соль [(2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н,5Н-10-тиа-1,4а-диазабензо[а]азулен-3-карбонил)-амино]-уксусная кислота, кальциевая соль (2:1) [(2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н,5Н-10-тиа-1,4а-диазабензо[а]азу лен-3-карбонил)-амино]-уксусная кислота, магниевая соль (2:1)

- 14 020228 [(2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н,5Н- 10-тиа-1,4а-диазабензо[а]азулен-3-карбонил)-амино]-уксусная кислота, аммониевая соль [(2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н,5Н- 10-тиа- 1,4а-диаза- бензо[а]азулен-3-карбонил)-амино]-уксусная кислота, диэтиламиновая соль [(2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-теграгидро-4Н,5Н- 10-тиа- 1,4а-диазабензо[а]азулен-3-карбонил)-амино]-уксусная кислота, холиновая соль [(2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н,5Н-10-тиа-1,4а-диаза- бензо[а]азулен-3-карбонил)-амино]-уксусная кислота, трометаминовая соль [(2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н,5Н- 10-тиа- 1,4а-диаза- бензо[а]азулен-3-карбонил)-амино]-уксусная кислота, гистидиновая соль

2-метилсульфанил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н,5Н-10-тиа-1,4адиаза-бензо[а]азулен-3-карбоновой кислоты карбамоилметиламид

2-метилсульфанил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н,5Н-10-тиа-1,4а- диаза-бензо[а]азулен-3-карбоновой кислоты гидроксикарбамоилметил-амид [(4-хлор-бензил)-(2-метилсульфанил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро4Н,5Н-10-тиа- 1,4а-диаза-бензо[а]азулен-3-карбонил)-амино]уксусная кислота

- 15 020228

4-[циклопентал-(2-метилсульфанил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро4Н,5Н-10-тиа-1,4а-диаза-бензо[а]азулен-3-карбонил)-амино]масляная кислота

2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н,5Н-10-тиа-1,4а-диаза- бензо[а]азулен-3-карбоновой кислоты (2-оксо-2-пирролидин-1-илэтил)-амид

2-гидрокси-4-оксо-6,7_>8,9-тетрагидро-4Н,5Н-10-тиа-1,4а-диаза- бензо[а]азулен-3 -карбоновой кислоты циклогексилкарбамоилметил-амид

2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н,5Н-10-тиа-1,4а-диазабензо[а]азулен-3-карбоновой кислоты (бензилкарбамоил-метил)амид

100 4-[циклопентил-(2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н,5Н-10тиа-1,4а-диаза-бензо[а]азу лен-3 -карбонил)-амино]-масляная кислота

101 [бензил-(2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н,5Н-10-тиа- 1,4а- диаза-бензо[а]азулен-3 -карбонил)-амино]-уксусная кислота

Определения

Следующие определения применяются к выражениям, как используется всюду в этом описании, если иное не ограничивается специфическими случаями.

Выражение соединение, применяемое в настоящем документе, относится к любому соединению, охваченному общей формулой, раскрытой в настоящем документе. Соединения, описанные в настоящем документе, могут содержать одну или несколько двойных связей и, вследствие этого, существовать как изомеры, стереоизомеры, такие как геометрические изомеры, Е- и Ζ-изомеры, и могут иметь асимметричные атомы углерода (оптические центры) и поэтому существовать как энантиомеры, диастереоизомеры. Соответственно, химические структуры, описанные в настоящем документе, охватывают все возможные стереоизомеры показанных соединений, включая стереоизомерно чистую форму (например, геометрически чистую) и стереоизомерные смеси (рацематы). Соединение, описанное в настоящем документе, может существовать в виде конформационных изомеров, таких как форма кресло или ванна. Соединения также могут существовать в нескольких таутомерных формах, включая енольную форму, кетоформу и их смеси. Соответственно, химические структуры, описанные в настоящем документе, охватывают все возможные таутомерные формы показанных соединений. Описанные соединения также включают изотопно-меченые соединения, где один или несколько атомов обладают атомной массой, отличной от атомной массы, традиционно встречающейся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения настоящего изобретения, включают без ограничения ²Н, ³Н, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵Ν, ¹⁸О, ¹⁷О. Соединения могут существовать в несольватированных формах, а также сольватированных формах, включая гидратированные формы. В основном, соединения могут быть гидратированными или сольватированными. Определенные соединения могут существовать во множественных кристаллических или аморфных формах. В основном, все физические формы являются эквивалентными для применений, предусмотренных в настоящем документе, и подразумеваются в рамках настоящего изобретения.

Применение выражений в единственном числе в контексте описания настоящего изобретения (особенно в контексте следующих пунктов формулы) должно рассматриваться, как охватывающее и единственное число, и множественное, если в настоящем документе не указано иное, или нет явного противоречия контексту.

К тому же должно быть понятно, что при изображении частичных структур соединения, тире (-) указывает точку присоединения частичной структуры к остальной молекуле.

Номенклатура соединений настоящего изобретения, как указано в настоящем документе, находится в соответствии с 1818® бгате (версия 2.2) от МОЬ & ЛСЭ/БаЬх Рго-уегаои 12.0.

Фармацевтически приемлемая соль относится к соли соединения, которое обладает желаемой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают: (1) соли присоединения кислоты, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромисто

- 16 020228 водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, угольная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, изомасляная кислота, капроновая кислота, циклопентанпропионовая кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, пробковая кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, фталевая кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4метилбицикло[2,2,2]-окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, третичная бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глюкуроновая кислота, галактуроновая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т.п.; или (2) соли, образованные при замещении кислотного протона, присутствующего в исходном соединении, ионом металла, например щелочного металла, щелочно-земельного металла или алюминия; или координаты с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, Ν-метилглюкамин и т.п. Также включены соли аминокислот, такие как аргинат и т.п. (см., например, Вегде, 8.М., с( а1., Рйагтасеибса1 8а115, 1оита1 о£ Рйагтасеийса1 8с1епсе, 1977, 66, 1-19).

Настоящее изобретение также включает соединения в форме пролекарств. Пролекарства соединений, описанных в настоящем документе, представляют собой те соединения, которые легко подвергаются химическим изменениям при физиологических условиях (ίη νίνο) для обеспечения соединения настоящего изобретения. Дополнительно, пролекарства могут быть превращены в соединения настоящего изобретения химическими или биохимическими способами в ех νίνο среде, например, резервуаре трансдермального пластыря с подходящим ферментом или химическим веществом. Пролекарства в некоторых ситуациях легче ввести, чем исходное лекарственное средство. Они могут, например, переходить в биологически доступную форму при пероральном введении, тогда как исходное лекарственное средство не может. Пролекарство также может иметь улучшенную растворимость в фармакологической композиции по сравнению с исходным лекарственным средством. Сложные эфиры, пептидильные производные и т.п. соединений являются примерами пролекарств настоящего изобретения. Ση νίνο гидролизуемый (или легко расщепляемый) сложный эфир соединения настоящего изобретения, содержащий карбоксигруппу, представляет собой, например, фармацевтически приемлемый сложный эфир, который гидролизуется в теле человека или животного, производя исходную кислоту.

Выражение замещенный, как используется в настоящем документе, включает моно- и полизамещение указанным заместителем в пределах, в которых такое единичное и множественное замещение (включая множественное замещение на одном и том же сайте) химически позволено и означает, что любой один или несколько водородов на обозначенном атоме замещаются с выбором из указанной группы, при условии, что нормальная валентность обозначенного атома не превышается, и что такое замещение приводит к стабильному соединению, например, когда заместитель является кетоном, то замещаются два водорода на атоме. Все заместители (К, К₁, К₂...) и их дополнительные заместители, описанные в настоящем документе, могут присоединяться к основной структуре при любом гетероатоме или атоме углерода, что приводит к образованию стабильного соединения.

Как используется в настоящем документе, галоген или галогеновый заместитель представляет собой моновалентный галогеновый радикал, выбранный из хлора, брома, йода и фтора.

Выражение алкил, используемое или отдельно, или в соединении с другой группой, относится к насыщенному алифатическому углеводородному радикалу, имеющему указанное число атомов углерода, и который является незамещенным или замещенным. При использовании нижнего индекса со ссылкой на алкил, нижний индекс относится к числу атомов углерода, которое эта группа может содержать. Например, С1-С6 относится к любой алкильной группе, содержащей от одного до шести углеродов в структуре. Алкил может быть с прямой цепью, разветвленной цепью или циклическим. Указанный алкил может быть необязательно замещен заместителями в положениях, которые не препятствуют существенно получению соединений, попадающих в объем настоящего изобретения. Указанный алкил является необязательно замещенным одним-двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С_1-3алкокси, амино, моно(С_1-3алкил)амино, ди(С_1-3алкил)амино, С_1-3алкил и гидрокси.

Выражение алкокси относится к любой алкильной группе, как определено в настоящем документе выше, присоединенной к исходному молекулярному фрагменту через кислородный мостик.

Выражение арил относится к ароматической группе, например, которая представляет собой 6-10членную моноциклическую или бициклическую углеродсодержащую кольцевую систему, которая может быть незамещенной или замещенной.

Выражение гетероарил относится к ароматической группе, например, которая представляет собой 5-14-членную моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, имеющую по меньшей мере один гетероатом, который может быть незамещенным или замещенным. Выражение гетероатом, как используется в настоящем документе, включает кислород, серу и азот.

- 17 020228

Выражение гетероциклил относится к полностью или частично насыщенной циклической группе, например, которая представляет собой 3-14-членную моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, имеющую по меньшей мере один гетероатом, который может быть незамещенным или замещенным. Выражение гетероатом, как используется в настоящем документе, включает кислород, серу и азот.

Как используется в настоящем документе, комнатная температура относится к температуре между 25 и 35°С.

Как используется в настоящем документе, выражение млекопитающие означает человека или животное, такое как обезьяны, приматы, собаки, кошки, лошади, коровы и т.п.

Выражения курс лечения или лечение любого заболевания или расстройства, как используется в настоящем документе, означает введение соединения млекопитающему, нуждающемуся в этом. Соединение может вводиться, тем самым обеспечивая профилактический эффект в смысле абсолютного или частичного предупреждения или отсрочивания проявления заболевания или расстройства, или их признака, или их симптома; и/или соединение может вводиться, тем самым обеспечивая частичное или полное лечение заболевания или расстройства и/или вредного эффекта, присущего расстройству.

Фраза терапевтически эффективное количество означает количество соединения, которое при введении пациенту для лечения заболевания достаточно для воздействия такого лечения на заболевание. Терапевтически эффективное количество будет меняться в зависимости от соединения, способа введения, заболевания и его тяжести, а также возраста, веса и т.д. пациента, подлежащего лечению.

Во всем данном описании и прилагаемой формуле изобретения подразумевается, что слова содержать и включать и вариации, такие как содержит, содержащий, включает, включая должны интерпретироваться в значении включительно, если контекст не требует иного. Т.е. применение этих слов может означать включение элемента или элементов, специально не перечисленных.

Неожиданным было обнаружить, что частично насыщенные трициклические соединения, содержащие один или несколько гетероатомов, проявляют лучший профиль активности ίη νίΐΓΟ.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой способ получения соединения формулы (I).

Следующие схемы реакций даются для того, чтобы раскрыть синтез соединения в соответствии с настоящим изобретением.

Следовательно, соединения формулы (I) настоящего изобретения могут быть приготовлены, как описано в схемах ниже.

Формула (I) включает, но без ограничения, соединения формул (1а), (1Ь), (1с), (16), (1е) (И), (1д), (Ш), (Ιί), (I)) и (1к); соединение формулы (1а) включает, но без ограничения, соединения формул (1а-1) и (1а-2); соединение формулы (1с) включает, но без ограничения, соединения формул (1с-1), (1с-2) и (1с-3); соединение формулы (И) включает, но без ограничения, соединения формул (Ι6-1) и (И-2).

Соединение формул (1а-1к), относящееся к общей формуле (I), может быть получено следующими способами, описанными на схемах А, В, С, Ό и Е.

Схема А

Соединения, относящиеся к общей формуле (I), такие как соединение формул Ца), (й), Цс) и (И), можно синтезировать из соединения формул (III) и (IV), как показано на схеме А, где В, В_1з В₂, В₃, В₃₃, Ζ, т и η являются такими, как определено выше, тогда как Υ и В₄ определены на схеме А.

Как правило, соединение формулы Ца) может быть получено при реакции соединения формулы (III) с различными сложными аминоэфирами, имеющими следующую общую формулу:

- 18 020228 где η, К, Κι, К₂ являются такими, как определено выше, с использованием подходящего связывающего реагента, такого как карбодиимиды, ΟΌΣ (1,1'карбонилдиимидазол) или РуВор (бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфония гексафторфосфат), в присутствии основания, например третичного амина, такого как триэтиламин, и в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, дихлорметан и т.д.

Соединение формулы (!Ь) может быть получено окислением соединения формулы (1а) подходящим окисляющим реагентом, таким как перкислота или перекись водорода, в растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран или дихлорметан, при комнатной температуре в течение 2-6 ч. Соединение формулы (1Ь) после щелочного гидролиза в присутствии основания, включая гидроксид щелочного металла, например гидроксид натрия, и в инертном растворителе, например тетрагидрофуране, воде или их смеси, обеспечивает соединение формулы (1с).

Соединение формулы (III) может быть получено нагреванием соответствующих аминов формулы (II) с 5-(бис-этилсульфанил-метилен)-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4,6-дионом в подходящем растворителе, таком как спиртовой растворитель или диметилформамид, при 80-85°С в течение 2-24 ч.

Соединение формулы (И) может быть получено взаимодействием соединения формулы (IV) с различными сложными аминоэфирами, имеющими следующую общую формулу:

где η, К, К₁, К₂ являются такими, как определено выше, в подходящем растворителе и основании, таком как пиридин, при 100-110°С в течение 2-6 ч.

Соединение формулы Сс) также может быть получено щелочным гидролизом соединения формулы (И) в присутствии основания, включая гидроксид щелочного металла, например гидроксид натрия, и в инертном растворителе, например тетрагидрофуране, воде или их смеси.

Соединение формулы (IV) может быть получено взаимодействием соответствующих аминов формулы (II) с триэтилметантрикарбоксилатом в подходящем растворителе, таком как ксилол, толуол или бромбензол, при повышенной температуре.

Соединение формулы (II), такое как тиазол-2-амины (Ζ представляет собой 8) или оксазол-2-амины (Ζ представляет собой О), является или синтезированным с использованием описанного в литературе способа (патентные документы И8 2006/0252837, И8 4423048 и I. Меб. СйетМгу. 2002, 45(23), 50905097), или коммерчески доступным.

Схема В

= -8О₂Р₃/-СОК_е/ -С(О)О(?_в/-Θ(Ο)ΝΗΡ_β( -С(О)М₽_вЕ_э/-С(3)МР_вЕ_э/-С(3)КНЕ₃

Несколько Ν-незамещенных и Ν-замещенных производных, относящихся к формуле (I), таких как соединения формул (К), Ца-2) и (Ю-1), могут быть приготовлены из соединения формулы (Ш-1), как показано на схеме В, где К, К₁, К₂, К₃, К₃₃ К₄, К₈, К₉, т и η являются такими, как определено выше.

Соединение формулы (Ю-1) может быть получено окислением соединения формулы Ца-2) перкислотой или перекисью водорода в растворителе, например тетрагидрофуране или дихлорметане, при комнатной температуре в течение 2-6 ч, с последующим основным гидролизом в присутствии основания, включая гидроксид щелочного металла, например гидроксид натрия, и в инертном растворителе, например тетрагидрофуране, воде или их смеси, при комнатной температуре в течение 2-6 ч.

Соединение формулы Ца-2) может быть получено введением различных К₄-групп в соединение формулы (К) путем реагирования его с подходящими реагентами, такими как сульфонил хлориды, карбонил хлориды, хлороформиаты, изоцианаты, карбамоил хлориды, изотиоцианаты и карбамотиохлориды, в присутствии органического основания, например триэтиламина, пиридина или Ν-метилморфолина, и в растворителе, например тетрагидрофуране, дихлорметане или их смеси, при комнатной температуре в течение 2-8 ч.

- 19 020228

Соединение формулы (1е) может быть получено снятием защиты Вос-группы в соединениях формулы (1а-1) с использованием кислотных реагентов, таких как трихлоруксусная кислота, в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран или дихлорметан, при комнатной температуре в течение 2-6 ч.

Соединение формулы (1а-1) может быть получено из соединения формулы (III), как описано на схеме А.

Схема С

и, γ - ΜΙ 14-2, Υ -ΝΚ₄ 1с-3, Υ -МК₄ «4 - СНг-арил Кд = СНгарнл

В альтернативном способе различные Ν-незамещенные и Ν-замещенные производные, относящиеся к формуле (I), такие как соединения формул (II), (Ш-2) и (1с-3), могут быть приготовлены из соединения формулы (Ш-1) или (1с-2), как показано на схеме С, где В, К₁, К₂, К₃, К₃, Кд, т и η являются такими, как определено выше.

Соединение формулы (Ш-3) может быть получено щелочным гидролизом соединения формулы (Ш2) в присутствии основания, включая гидроксид щелочного металла, например гидроксида натрия, и в инертном растворителе, например тетрагидрофуране, воде или их смеси, при комнатной температуре в течение 2-6 ч.

Соединение формулы (Ш-2) может быть получено введением различных К_д-групп при азоте соединения формулы (II) путем реагирования с Кд-галогеном, где Кд представляет собой -СН₂-арил, в присутствии подходящего основания, например триэтиламина, пиридина или Ν-метилморфолина, и растворителя, такого как дихлорметан или тетрагидрофуран, при комнатной температуре в течение 5-12 ч.

Соединения формулы (II) можно получить эстерификацией соединения формулы Цс-2) с этанолом в присутствии карбодиимида с последующим удалением Вос-группы, используя кислотный реагент, например трифторуксусную кислоту, в инертном растворителе, например тетрагидрофуране или дихлорметане.

В альтернативном способе соединение формулы (II) может быть получено снятием защиты Восгруппы с соединения формулы (Ш-1), используя подобные условия, как описано на схеме В.

Схема ϋ

ίί», р - νκ,κ;, νηοκ,

Различные соединения формулы (I), такие как соединения формул (!д). (П1) (П) и (Ц), могут быть приготовлены из соединения формулы (I;) или (Ш), как показано в схеме Ό, где К, К₁, К₂, В₃, В₃₃ В₇, Κ₇',Υ, ζ, т и η являются такими, как определено выше.

Соединение формулы (Ш) может быть получено реакцией соединения формулы Цд) с соответствующим амином, используя связывающий реагент, такой как карбодиимиды, СТО или РуВор.

Соединение формулы (Щ) может быть получено щелочным гидролизом соединения формулы (П) в присутствии основания, включая гидроксид щелочного металла, например гидроксид натрия, и в инертном растворителе, например тетрагидрофуране, воде или их смеси.

Соединение формулы (П) может быть получено реакцией соединения формулы (Ш) с алкологолятом натрия, таким как этилат натрия, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, при комнат

- 20 020228 ной температуре.

Соединение формулы Од) может быть получено щелочным гидролизом соединения формулы Ца). Схема Е

1к, Р = ΝΗ,, ΝΕ₇Κ,\ ΝΗΟΗ, ΝΗΟΚ,

Различные соединения формулы (I), такие как соединения формулы Цк), могут быть получены, как показано на схеме Е, где В, В_1з В₂, В₃, В₃₃ Υ, ζ, т и η являются такими, как определено выше. Соединения, относящиеся к формуле Цк), где Р представляет собой -ΝΗ₂, -ННВ-, -МВ₇В₇₃ ΝΗΟΗ и ННОВ-, можно получить взаимодействием формулы Цс) с соответствующим амином в подходящем состоянии, как, например, используя связывающий реагент, такой как карбодиимиды, в подходящем апротонном растворителе.

Кроме того, соединения, относящиеся к формуле (I), где Р представляет собой ΝΗδΟ^ и NΗСΟΒ₇, можно получить взаимодействием формулы (IV), или (III), или Цс) с подходящими реагентами и условиями.

Общий способ синтеза предусматривается для каждой из раскрытых групп химических соединений. Специалист в данной области поймет, как заместить соответствующим образом модифицированный исходный материал, содержащий различные заместители. Специалист в данной области без труда синтезирует соединения, раскрытые в настоящем изобретении, используя общепринятые техники органического синтеза и микроволновые техники, из исходного материала, который или приобретают, или без труда можно получить, используя способы предшествующего уровня техники.

Соединения настоящего изобретения могут иметь хиральные центры и встречаться в виде рацематов, рацемической смеси и в виде индивидуальных диастереомеров или энантиомеров со всеми изомерными формами, включенными в настоящее изобретение. Следовательно, если соединение хиральное, отдельные энантиомеры, в значительной степени не содержащие другие, включены в объем настоящего изобретения; кроме того, включены все смеси двух энантиомеров.

Новые соединения настоящего изобретения, однако, не следует рассматривать, как формирующие единственный род объектов, рассматривающийся как настоящее изобретение, и любая комбинация соединений или их фрагментов может сама формировать род объектов.

Новые соединения настоящего изобретения были получены согласно процедуре схем, как описано в настоящем документе выше, с использованием соответствующих материалов, и далее представлены с помощью следующих конкретных примеров. Примеры не рассматриваются и не считаются ограничивающими объем изложенного изобретения.

Примеры

Пример 1. Получение [(2-гидрокси-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а-диаза-флуорен-3карбонил)-амино]-уксусной кислоты (соединение № 1)

Этап 1. Синтез 2-метилсульфанил-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а-диаза-флуорен-3карбоновой кислоты.

Суспензию 4,5,6,7-тетрагидро-бензотиазол-2-ил-амина (8 г, 0,0519 моль) и 5-(бис-этилсульфанилметилен)-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4,6-диона (14,2 г, 0,0572 моль) в этаноле (60 мл) нагревали при 8590°С в течение 10 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и профильтровали. Полученное таким образом твердое вещество промыли этанолом (20 мл) и затем диэтиловым эфиром (50 мл) и высушили с отсасыванием с получением 7,2 г названного соединения в виде твердого вещества.

Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆): δ 13,55 (1Η, 5), 3,30-3,34 (2Н, т), 2,68-2,72 (2Н, т), 2,48 (3Н, 5), 1,881,92 (4Н, т).

Ε8Μ8 (масс-спектрометрия с электрораспылением): 296,9 (М⁺+1).

Этап 2. Синтез [(2-метилсульфанил-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а-диаза-флуорен-3карбонил)-амино]-уксусной кислоты этилового сложного эфира.

К раствору кислого соединения, которое получено на этапе 1, (7,0 г, 0,0236 моль) в дихлорметане (250 мл) добавили триэтиламин (9,85 мл, 0,070 моль) и этилового сложного эфира глицина гидрохлорид (4,93 г, 0,0354 моль) при комнатной температуре. К реакционной смеси добавили 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (6,81 г, 0,0354 моль) при 10-15°С порциями и обеспечили перемешивание при комнатной температуре в течение 14 ч. Дихлорметан отогнали под ва

- 21 020228 куумом. К остатку добавили воду (200 мл) и перемешивали 15 мин. Появившееся при этом твердое вещество отфильтровали и промыли водой. Затем его суспендировали в смеси этилацетата (20 мл) и диэтилового эфира (30 мл) и отфильтровали. Полученное таким образом твердое вещество высушили с отсасыванием с получением 6,2 г названного соединения.

¹Н-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 9,78 (1Η, Ьз), 4,18-4,25 (4Н, т), 3,31-3,36 (2Н, т), 2,64-2,69 (2Н, т), 2,43 (3Н, 8), 1,85-1,90 (4Н, т), 1,28 (3Н, 1).

Е8М8: 382 (М⁺+1).

Этап 3. Синтез [(2-метансульфонил-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а-диаза-флуорен-3карбонил)-амино]-уксусной кислоты этилового сложного эфира.

К охлажденному раствору сложноэфирного соединения, которое получено на этапе 2, (6,0 г, 0,0157 моль) в дихлорметане (60 мл) добавили раствор м-хлорпербензойной кислоты (50-60%, 8,13 г) в дихлорметане (80 мл) при 5-10°С и перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разделили между дихлорметаном и водой. Собранный органический слой промыли бикарбонатом натрия, высушили над сульфатом натрия и отогнали под вакуумом с получением неочищенного остатка, который очистили колоночной хроматографией с использованием 1% метанола-дихлорметана. Собранные фракции выпарили с получением 2,5 г названного соединения.

¹Н-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 7,42 (1Н, Ьз), 4,18-4,27 (4Η, т), 3,36-3,37 (2Н, т), 3,33 (3Н, з), 2,72-2,76 (2Н, т), 1,87-1,91 (4Н, т), 1,30 (3Η, 1).

Е8М8: 413,9 (М⁺+1).

Этап 4. Синтез [(2-гидрокси-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а-диаза-флуорен-3-карбонил)амино]-уксусной кислоты.

К раствору сульфонового производного, которое получено на этапе 3, (2,5 г, 0,006 моль) в тетрагидрофуране добавили раствор гидроксида натрия (0,75 г, 0,0187 моль) в воде (15 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Тетрагидрофуран отогнали под вакуумом и оставшийся раствор окислили 1н. соляной кислотой и перемешивали в течение 30 мин. Появившееся при этом твердое вещество отфильтровали, промыли этилацетатом (25 мл) и сушили под вакуумом при 60°С в течение 8 ч с получением 1,45 г названного соединения в виде твердого вещества.

’Η-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б₆): δ 9,70 (1Η, 1), 4,06 (2Н, б), 3,15-3,21 (2Н, т), 2,60-2,70 (2Н, т), 1,761,80 (4Н, т).

Е8М8: 322 (М⁺-1).

ИК (КВг, СМ^-1): 3267,9, 1734,5, 1679,9.

Пример 2. Получение [(2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н,5Н-10-тиа-1,4а-диазабензо[а]азулен-3-карбонил)-амино]-уксусной кислоты (соединение № 10)

Этап 1. Синтез 2-метилсульфанил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н,5Н-10-тиа-1,4а-диазабензо[а]азулен-3-карбоновой кислоты.

Названное соединение получали из 5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогептатиазол-2-ил-амина, используя аналогичный способ, как описано для этапа 1 примера 1.

'Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б₆): δ 3,56-3,59 (2Н, т), 2,82-2,85 (2Н, т), 2,42 (3Н, з), 1,70-1,83 (6Н, т).

Е8М8: 310,9 (М⁺+1).

Этап 2. Синтез [(2-метилсульфанил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н,5Н-10-тиа-1,4а-диазабензо[а]азулен-3-карбонил)-амино]-уксусной кислоты этилового сложного эфира.

Названное соединение получали, используя аналогичный способ, как описано для этапа 2 примера 1.

' Н-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 9,78 (1Η, Ьз), 4,19-4,25 (4Н, т), 3,66-3,69 (2Η, т), 2,72-2,75 (2Н, т), 2,42 (3Н, з), 1,73-1,89 (6Н, т), 1,27 (3Н, 1).

Е8М8: 396 (М⁺+1).

Этап 3. Синтез [(2-метансульфонил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н,5Н-10-тиа-1,4а-диазабензо[а]азулен-3-карбонил)-амино]-уксусной кислоты этилового сложного эфира.

К охлажденному раствору соединения, которое получено на этапе 2, (3,0 г, 0,0076 моль) в дихлорметане (60 мл) добавили раствор м-хлорнадбензойной кислоты (50-60%, 4,50 г) в дихлорметане (60 мл) при 5-10°С и перемешивали при той же температура в течение 3 ч. К реакционной смеси добавили дихлорметан (100 мл) и разделили между дихлорметаном и водой. Органический слой промыли бикарбонатом натрия, высушили над сульфатом натрия и отогнали под вакуумом с получением неочищенного остатка, который перемешали в диэтиловом эфире (100 мл). Полученное при этом твердое вещество собрали фильтрацией и сушили с отсасыванием с получением 2,5 г названного соединения.

'И-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 7,36 (1Н, Ьз), 4,19-4,27 (4Н, т), 3,68-3,71 (2Н, т), 3,33 (3Н, з), 2,80-2,83

- 22 020228 (2Н, т), 1,78-1,91 (6Н, т), 1,30 (3Н, 1).

Е8М8: 428 (М⁺+1).

Этап 4. Синтез [(2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н,5Н-10-тиа-1,4а-диаза-бензо[а]азулен-3карбонил)-амино] -уксусной кислоты.

Названное соединение получали, используя аналогичный способ, как описано для этапа 4 примера 1.

’Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά₆): δ 16,2 (1Н, Ьз), 9,74 (1Н, 1), 4,06 (2Н, ά), 3,55-3,60 (2Н, т), 2,75-2,80 (2Н, т), 1,70-1,84 (6Н, т).

Е8М8: 335,9 (М⁺-1).

ИК (КВг, СМ^-’): 3268,2, 1739,6, 1674,6.

Пример 3. Получение 3-(карбоксиметил-карбамоил)-2-гидрокси-4-оксо-5,8-дигидро-4Н,6Н-9-тиа1,4а,7-триаза-флуорен-7-карбоновой кислоты этилового сложного эфира (соединение № 2)

Этап 1. Синтез 2-метилсульфанил-4-оксо-5,8-дигидро-4Н,6Н-9-тиа-1,4а,7-триаза-флуорен-3,7дикарбоновой кислоты 7-этилового сложного эфира.

Названное соединение получали из 2-амино-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-с]пиридин-5-карбоновой кислоты этилового сложного эфира, используя аналогичный способ, как описано для этапа 1 примера 1 ’Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά₆): δ 13,52 (1Н, ₈), 4,60 (2Н, Ьз), 4,09 (2Н, ф, 3,69 (2Н, Ьз), 3,27 (2Н, Ьз), 2,43 (3Н, з), 1,22 (3Н, 1).

Е8М8: 370,1 (М⁺+1).

Этап 2. Синтез 3-(этоксикарбонилметил-карбамоил)-2-метилсульфанил-4-оксо-5,8-дигидро-4Н,6Н9-тиа-1,4а,7-триаза-флуорен-7-карбоновой кислоты этилового сложного эфира.

’Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ§О-а₆): δ 9,50 (1Н, 1), 4,58 (2Н, Ьз), 4,03-4,15 (6Н, т), 3,67 (2Н, 1), 3,24-3,34 (2Н, частично перекрыт сигналом воды), 2,34 (3Н, з), 1,18-1,23 (6Н, т).

Е8М8: 455,2 (М⁺+1).

Этап 3. Синтез 3-(этоксикарбонилметил-карбамоил)-2-метансульфонил-4-оксо-5,8-дигидро-4Н,6Н9-тиа-1,4а,7-триаза-флуорен-7-карбоновой кислоты этилового сложного эфира.

Названное соединение получали, используя аналогичный способ, как описано для этапа 3 примера 2.

’Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ§О-й₆): δ 8,59 (1Н, 1), 4,62-4,68 (2Н, т), 4,02-4,15 (4Н, т), 3,97 (2Н, ά), 3,653,70 (2Н, т), 3,34 (2Н, скрыт под сигналом воды), 3,23 (3Н, з), 1,18-1,28 (6Н, т).

Е8М8: 487,2 (М⁺+1).

Этап 4. Синтез 3-(карбоксиметил-карбамоил)-2-гидрокси-4-оксо-5,8-дигидро-4Н,6Н-9-тиа-1,4а,7триаза-флуорен-7-карбоновой кислоты этилового сложного эфира.

’Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ§О-а₆): δ 16,24 (1Н, з), 12,9 (1Н, Ьз), 9,66 (1Н, 1), 4,55 (2Н, Ьз), 4,07-4,11 (4Н, т), 3,67 (2Н, 1), 3,23-3,35 (2Н, частично перекрыт сигналом воды), 1,21 (3Н, 1).

Е8М8: 395 (М⁺-1).

ИК (КВг, СМ^-’): 3260,2, 1741, 1672,8.

Пример 4. Получение {[2-гидрокси-4-оксо-7-(5-трифторметил-пиридин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро4Н-9-тиа-1,4а,7-триаза-флуорен-3-карбонил]-амино}-уксусной кислоты (соединение № 18)

Этап 1. Синтез (5-(5-трифторметил-пиридин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-тиазоло[5,4-с]пиридин-2иламина).

Смесь 1-(5-трифторметил-пиридин-2-ил)-пиперидин-4-она (9,9 г, 0,0405 моль), пирролидина (3,53 мл, 0,0445 моль) и п-толуолсульфоновой кислоты (100 мг) в циклогексане (50 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч и удалили воду аппаратом Дина-Старка. Полученную смесь концентрировали под пониженным давлением и остаток растворили в метаноле (100 мл). К раствору добавили порошок серы (1,05 г, 0,0405 моль) и цинамид (1,37 г, 0,0405 моль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученное твердое вещество собрали фильтрацией и промыли метанолом (10 мл) с получением 6,0 г названного соединения.

- 23 020228 ¹Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б₆): δ 8,43 (1Н, δ), 7,82 (1Н, άά), 7,04 (1Н, б), 6,82 (2Н, 8), 4,62 (2Н, 8), 3,96 (2Н, ΐ), 2,55 (2Н, ΐ).

Е8М8: 301 (М⁺+1).

Этап 2. Синтез 2-гидрокси-4-оксо-7-(5-трифторметил-пиридин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа1,4а,7-триаза-флуорен-3-карбоновой кислоты этилового сложного эфира.

Смесь 5-(5-трифторметил-пиридин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-тиазоло[5,4-с]пиридин-2-иламина (5,7 г, 0,019 моль) и триэтилметантрикарбоксилата (16,1 мл, 0,076 моль) в ксилоле (100 мл) нагревали при 140-150°С в течение 6 ч. Ксилол выпарили, затем добавили диэтиловый эфир и суспензию перемешивали в течение 15 мин. Ее отфильтровали и промыли эфиром. Неочищенное твердое вещество обработали дихлорметаном (200 мл) и отфильтровали для удаления нерастворимого остатка. Дихлорметановый слой отогнали под вакуумом с получением 1,3 г названного соединения.

¹Н-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 13,96 (1Н, 8), 8,44 (1Н, 8), 7,72 (1Н, бб), 6,79 (1Н, б), 4,80 (2Н, 8), 4,47 (2Н, ф, 3,94 (2Н, ΐ), 3,53-3,56 (2Н, т), 1,44 (3Н, ΐ).

Е8М8: 440,9 (М⁺+1).

Этап 3. Синтез {[2-гидрокси-4-оксо-7-(5-трифторметил-пиридин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа1,4а,7-триаза-флуорен-3-карбонил]-амино}-уксусной кислоты этилового сложного эфира.

Смесь соединения, которое получено на этапе 2, (1,2 г, 0,0272 моль) с этиловым сложным эфиром глицина гидрохлоридом (0,42 г, 0,0030 моль) нагревали в сухом пиридине (10 мл) при 100°С в течение 5 ч. Пиридин выпарили досуха и остаток перемешали в диэтиловом эфире (50 мл). Полученное при этом твердое вещество собрали фильтрацией и промыли этанолом (10 мл) и диэтиловым эфиром (10 мл). Его высушили с отсасыванием с получением 260 мг названного соединения.

¹Н-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 15,99 (1Н, 8), 9,74 (1Н, ΐ), 8,45 (1Н, 8), 7,72 (1Н, бб), 6,79 (1Н, б), 4,80 (2Н, 8), 4,18-4,26 (4Н, т), 3,97 (2Н, ΐ), 3,53 (2Н, ΐ), 1,30 (3Н, ΐ).

Е8М8: 498 (М⁺+1).

Этап 4. Синтез {[2-гидрокси-4-оксо-7-(5-трифторметил-пиридин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа1,4а,7 -триаза-флуорен-3 -карбонил] -амино } -уксусной кислоты.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б₆): δ 9,67 (1Н, ΐ), 8,48 (1Н, 8), 7,91 (1Н, бб), 7,14 (1Н, б), 4,85 (2Н, 8), 4,07 (2Н, б), 4,01 (2Н, ΐ), 3,34 (2Н, скрыт под сигналом воды).

Е8М8: 467,9 (М⁺-1).

ИК (КВг, СМ^-1): 3292,7, 1725,7, 1677,7.

Пример 5. Получение {[7-(5-хлор-тиофен-2-сульфонил)-2-гидрокси-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9тиа-1,4а,7-триаза-флуорен-3-карбонил]-амино}-уксусной кислоты (соединение № 17)

Этап 1. Синтез 2-метилсульфанил-4-оксо-5,8-дигидро-4Н,6Н-9-тиа-1,4а,7-триаза-флуорен-3,7дикарбоновой кислоты 7-трет-бутилового сложного эфира.

Названное соединение получали из 2-амино-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-с]пиридин-5-карбоновой кислоты трет-бутилового сложного эфира, используя аналогичный способ, как описано для этапа 1 примера 1.

¹Н-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 13,38 (1Н, Ь8), 4,56 (2Н, Ь8), 3,76 (2Н, ΐ), 3,42 (2Н, Ь8), 2,49 (3Н, 8), 1,50 (9Н, 8).

Е8М8: 398,2 (М⁺+1).

Этап 2. Синтез 3-(этоксикарбонилметил-карбамоил)-2-метилсульфанил-4-оксо-5,8-дигидро-4Н,6Н9-тиа-1,4а,7-триаза-флуорен-7-карбоновой кислоты трет-бутилового сложного эфира.

¹Н-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 9,71 (1Н, ΐ), 4,52 (2Н, Ь8), 4,18-4,25 (4Н, т), 3,72 (2Н, ΐ) 3,37-3,44 (2Н, т), 2,43 (3Н, 8), 1,50 (9Н, 8), 1,27 (3Н, ΐ).

Е8М8: 483,2 (М⁺+1).

Этап 3. Синтез [(2-метилсульфанил-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а,7-триаза-флуорен-3карбонил)-амино]-уксусной кислоты этилового сложного эфира.

К раствору Ν-Вос производного, которое получено на этапе 2, (19,0 г, 0,0394 моль) в дихлорметане (60 мл) добавили трифторуксусную кислоту (60 мл) в течение получаса при 0-5°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель отогнали под вакуумом и добавили воду (100 мл). Его подщелачивали раствором бикарбоната натрия и полученное твердое вещество собрали фильтрацией. Твердое вещество далее промыли диэтиловым эфиром (50 мл) и высушили под вакуумом при 60°С в

- 24 020228 течение 6 ч с получением 11,0 г названного соединения.

Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 9,74 (1Н, Ьз), 4,18-4,25 (ДН, т), 3,94 (2Н, з), 3,34-3,37 (2Н, т), 3,17 (2Н, ΐ), 2,43 (3Н, 8), 1,28 (3Н, ΐ).

Е8М8: 382,9 (М⁺+1).

Этап 4. Синтез {[7-(5-хлор-тиофен-2-сульфонил)-2-метилсульфанил-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н9-тиа-1,4а,7-триаза-флуорен-3-карбонил]-амино}-уксусной кислоты этиловый сложный эфир.

К смеси аминового производного, которое получено на этапе 3, (1,0 г, 0,0026 моль) и пиридина (0,31 мл, 0,0039 моль) в дихлорметане добавили раствор 5-хлор-тиофен-2-сульфонил хлорида (0,62 г, 0,00287 моль) в дихлорметане (5 мл) при 0-5°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь влили в воду (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (50 млх2). Комбинированный органический слой высушили над сульфатом натрия и отогнали под вакуумом для получения твердого вещества, которое суспендировали в этилацетате (10 мл). Его профильтровали и высушили с отсасыванием с получением 980 мг названного соединения.

Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜ§Ο-ά₆): δ 9,42-9,48 (1Н, т), 7,68 (1Н, ά), 7,39 (1Н, ά), 4,32-4,36 (2Н, т), 4,024,13 (4Н, т), 3,38-3,51 (4Н, скрыт под сигналом воды), 2,34-2,36 (3Н, т), 1,15-1,22 (3Н, т).

Е8М8: 564,8 (М⁺+1).

Этап 5. {[7-(5-Хлор-тиофен-2-сульфонил)-2-метансульфонил-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа1,4а,7-триаза-флуорен-3-карбонил]-амино}-уксусной кислоты этиловый сложный эфир.

К охлажденному раствору соединения, которое получено на этапе 4, (950 мг, 0,0017 моль) в дихлорметане (20 мл) добавили раствор м-хлорпербензойной кислоты (50-60%, 0,72 г) в дихлорметане (30 мл) при 5-10°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь влили в воду (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (50 млх2). Органический слой промыли бикарбонатом натрия, высушили над сульфатом натрия и отогнали под вакуумом с получением 800 мг неочищенного твердого вещества, которое использовали в следующем этапе без очистки.

Этап 6. Синтез {[7-(5-хлор-тиофен-2-сульфонил)-2-гидрокси-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа1,4а,7 -триаза-флуорен-3 -карбонил] -амино } -уксусной кислоты.

К смеси соединений, которые получены на этапе 5, (0,8 г, 0,0013 моль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавили раствор гидроксида натрия (160 мг, 0,004 моль) в воде (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель отогнали под вакуумом, оставшуюся массу окислили разбавленной соляной кислотой, появившийся осадок собрали фильтрацией и промыли диэтиловым эфиром (40 мл). Твердое вещество высушили под вакуумом с получением 220 мг названного соединения.

Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆): δ 16,28 (1Н, з), 12,9 (1Н, Ьз), 9,64 (1Н, ΐ), 7,65 (1Н, ά), 7,39 (1Н, ά), 4,30-4,40 (2Н, т), 4,08 (2Н, ά), 3,40-3,50 (2Н, т), 3,34 (2Н, спрятан под сигналом воды).

Е8М8: 502,9 (М⁺-1).

ИК (КВг, СМ^-1): 3304,8, 1714,3, 1682,3.

Пример 6. Получение 2-метилсульфанил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н,5Н-10-тиа-1,4а-диазабензо[а]азулен-3-карбоновой кислоты (2-оксо-2-пирролидин-1-ил-этил)-амида (соединение № 79) δ

СН₃

Этап 1. Синтез [(2-метилсульфанил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н,5Н-10-тиа-1,4а-диазабензо[а]азулен-3-карбонил)-амино]-уксусной кислоты.

Названное соединение получали, используя аналогичные условия гидролиза, как описано для этапа 4 примера 1, начиная с [(2-метилсульфанил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н,5Н-10-тиа-1,4а-диазабензо[а]азулен-3-карбонил)-амино]-уксусной кислоты этилового сложного эфира (этап 2 примера 2).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆): δ 9,50 (1Н, ΐ), 3,97 (2Н, ά), 3,58-3,61 (2Н, т), 2,79-2,81 (2Н, т), 2,32 (3Н, з), 1,81-1,82 (2Н, т), 1,70-1,71 (4Н, т).

Е8М8: 368,1 (М⁺+1).

Этап 2. Синтез 2-метилсульфанил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н,5Н-10-тиа-1,4а-диазабензо[а]азулен-3-карбоновой кислоты (2-оксо-2-пирролидин-1-ил-этил)-амида.

К перемешанному раствору соединения, полученного на этапе 1, (1,0 г, 0,0027 моль) в дихлорметане (20 мл) добавили триэтиламин (1,13 мл, 0,0082 моль) и пирролидин (0,29 г, 0,0040 моль). К реакционной смеси добавили 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (0,78 г, 0,0040 моль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Органический слой промыли 1н. соляной кислотой (50 мл) и раствором бикарбоната натрия. Органический растворитель отогнали для получения твердого вещества, который перемешали в метаноле (20 мл), отфильтровали и высушили с отсасыванием с получением 0,35 г названного соединения.

¹Н-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 10,07 (1Н, Ьз), 4,18 (2Н, ά), 3,69-3,71 (2Н, т), 3,53 (2Н, ΐ), 3,42 (2Н, ΐ),

- 25 020228

2,70-2,73 (2Н, т), 2,41 (3Н, §), 1,96-2,04 (2Н, т), 1,75-1,90 (8Н, т).

Е8М8: 421,1 (М⁺+1).

ИК (КВг, СМ^-1): 3297,3, 1650,9, 1601,8.

Пример 7. Получение [(2-этокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н,5Н-10-тиа-1,4а-диаза-бензо[а]азулен3-карбонил)-амино]-уксусной кислоты (соединение № 81)

ОН

Этап 1. Синтез [(2-этокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н,5Н-10-тиа-1,4а-диаза-бензо[а]азулен-3карбонил)-амино]-уксусной кислоты этилового сложного эфира.

Смесь соединения, полученного на этапе 3 примера 2, (1,00 г, 0,0023 моль) и этилат натрия (0,318 г, 0,0046 моль) в этаноле (20 мл) перемешивали при 80°С в течение 15 мин и затем 10 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь вылили в 1н. НС1 и экстрагировали этилацетатом (50 млх2). Этилацетат отогнали и неочищенный остаток очистили с использованием 20% этилацетата в гексане. Фракции отогнали с получением 150 мг названного соединения.

1Н-ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 9,20 (1Н, 1), 4,49 (2Н, ф, 4,18-4,24 (4Н, т), 3,65-3,68 (2Н, т), 2,70-2,73 (2Н, т), 1,78-1,88 (6Н, т), 1,43 (3Н, 1), 1,26 (3Н, 1).

Е8М8: 394,1 (М⁺+1).

Этап 2. Синтез [(2-этокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н,5Н-10-тиа-1,4а-диаза-бензо[а]азулен-3карбонил)-амино]-уксусной кислоты.

Названное соединение получали, используя аналогичные условия гидролиза, как описано для этапа 4 примера 1.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ИМ8О-б₆): δ 12,50 (1Н, Ьз), 8,61 (1Н, 1), 4,34 (2Н, ф, 3,88 (2Н, б), 3,59-3,61 (2Н, т), 2,76-2,79 (2Н, т), 1,68-1,81 (6Н, т), 1,27 (3Н, 1).

Е8М8: 364,3 (М⁺-1).

ИК (КВг, СМ^-1): 3316,2, 1711,9, 1655,8.

Пример 8. Получение 2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н,5Н-10-тиа-1,4а-диазабензо[а]азулен-3-карбоновой кислоты циклогексилкарбамоилметил-амида (соединение № 98)

К перемешанной суспензии [(2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н,5Н-10-тиа-1,4а-диазабензо[а]азулен-3-карбонил)-амино]-уксусной кислоты (0,70 г, 0,0020 моль) в дихлорметане (20 мл) добавили триэтиламин (0,85 мл, 0,0062 моль) и циклогексиламин (0,29 мл, 0,0025 моль). К реакционной смеси добавили гидроксибензотриазол (0,28 г, 0,0020 моль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида гидрохлорид (0,60 г, 0,0031 моль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Дихлорметан отогнали и добавили к остатку 1н. соляную кислоту (50 мл), отделенное твердое вещество собрали фильтрацией. Полученное при этом твердое вещество перемешивали в метаноле (20 мл) при 60°С в течение получаса, отфильтровали и высушили с отсасыванием с получением 0,60 г названного соединения.

¹Н-ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 15,74 (1Н, ₈), 9,94 (1Н, 1), 5,86 (1Н, б), 4,05 (2Н, б), 3,75-3,82 (1Н, т), 3,63-3,65 (2Н, т), 2,69-2,72 (2Н, т), 1,78-1,93 (8Н, т), 1,66-1,71 (2Н, т), 1,58-1,61 (2Н, т), 1,34-1,37 (2Н, т), 1,14-1,16 (2Н, т).

Е8М8: 417,2 (М⁺-1).

ИК (КВг, СМ^-1): 2929,3, 1671,4, 1653,4.

Следующие типичные соединения настоящего изобретения получены аналогичным способом, используя схемы синтеза, как описано выше.

- 26 020228

Таблица 1

№ соед.	’Н-ЯМР (400 МГц, ПМ8О Л )	МАССА	ИК (КВг, СМ ’)
3	δ 16,27 (1Н, 5), 12,9 (1Н, Ьз), 9,67 (1Н, 1), 4,38-	403,1	ИК (КВг,	СМ’)
	443 (2Н, т), 4,08 (2Η,ά), 3,52 (2Н. Ьз), 3,34	(ЬГ+1)	3263,9,	1746,3,
	(2Н, скрыт под сигналом воды), 3,0 ЦЗН, я)		1625,3
4	δ 16,26 (1Н, з), 12,9 (1Н, Ьз), 9,67(1Н, 1), 4,61-	409,1	ИК (КВг,	СМ')
	4,68 (2Н, ш), 4,07-4,08 (2Н, т), 3,76 (2Н, (),	(М*+1)	3289,2,	1731,6.
	3,28-3,34 (2Н, частично перекрыт сигналом воды), 2,25-2,33 (2Н.т), 1,98-2,04 (1Н,т), 0 90-0,93 (6Н, т)		1677,1
5	δ 16,26 (1Н, з), 12,9 (1Н, Ьз), 9,67(1Н, 1), 4,46-	431,1	ИК (КВг,	СМ’)
	4,50 (2Н,т), 4,08(2Н, ά), 3,61 (2Н,1), 3,34-	(ΝΓ+1)	3302,8,	1717,7,
	3.50 (ЗН, частично перекрыт сигналом воды), 1,25 (6Н, ά)		1682,6
6	δ 15,98 (1Н, з), 12,7 (1Н, Ьз), 9,8 Ц1Н. з), 3,15-	376,1 (М*-1)	ИК (КВг,	СМ¹)
	3.25 (2Н, т), 2,60-2,68 (2Н,т), 2,15-2,25		3228,9,	1732,3,
	(2Н, т), 1,90-2,00 (2Н, т), 1,68-1,80 (8Н, т)		1631,2
7	δ 12,9 (1Н, Ьз), 9,62 (1Н, 1), 7,71 (2Н, ά), 7,45	479,1	ИК (КВг,	СМ’)
	(2Η,ά), 4,24 (2Н,з), 4,07 (2Н, ά), 3,24-3,33	(КГ+1)	3307,2,	1716,9.
	(4Н, частично перекрыт сигналом воды). 2,38 (ЗН, з)		1640,8
8	δ 12,9 (1Н, Ьз), 9,68 (1Н, 1), 8,79 (1Н, з), 7,45-	441,9 (М*-1)	ИК (КВг,	СМ¹)
	7,47 (2Н,т), 7,25 (2Η,ΐ), 6,96 (111,1), 4,61-		3273,8,	1736,9,
	4,91 (2Н, т), 4,09 (2Η,ά), 3,79 (2Н,Ьз), 3,30- 3,40 (2Н, скрыт под сигналом воды)		1680,9
9	δ 16,22 (1Н, з), 9,67 (1Н, 1), 4,61-4,91 (2Н,т),	390,9 (М*-1)	ИК (КВг,	СМ¹)
	3,77-4,09 (4Н, т), 3,34 (2Н, скрыт под		3280,4,	1728,0,
	сигналом воды), 1,95-2,14 (1Н, т), 0,79 (4Н, т)		1673,7
И	δ 16,11 (1Н,Ьз), 9,69 (ΙΗ,ΐ), 4,08 (2Н, ά), 3,21	308,0 (М*-1)	ИК (КВг,	СМ’)
	(2Н, ί), 2,84 (2Н, 1), 2,38-2,42 (2Н, т)		3241,2, 1674,5	1731,0,
12	δ 9,97 (ΙΗ,ί), 3,44 (2Η,ά), 3,04-3,12 (2Н.т),	322.2 (М*-1)	ИК (КВг,	СМ^!)
	2,46 (2Н, частично перекрыт сигналом		2941,5,	1648,1,
	растворителя), 1,65-1.80 (4Н, т),		1555,9
13	δ 9,70(1Н, Г), 4,07 (2Н, <1), 3,47-3,51 (1Н,т),	378 (М*-1)	ИК (КВг,	СМ¹)
	2,80-3.00 (1Н, т), 2,62-2,78 (1Н, т). 2,35-2,42		3277,9,	1739,8,
	(1Н, т), 1,95-2,10 (1Н, т), 1,40-1,55 (1Н, т), 1,25-1,35 (1Н,т), 0,92 (9Н,з)		1684,3
14	δ 16,43 (1Н, з), 12,39 (ΙΗ, з), 9,58 (1Н, 1), 3,54	321,9 (КГ-1)	ИК (КВг,	СМ^!)
	(2Н, ц), 3,19 (2Н.1), 2,82 (2Н, 1), 2,50-2,55		3292,5,1722,0,1680,3

(2Н, частично перекрыт сигналом

- 27 020228

№ соед.	Ή-ЯМР (400 МГц, ОМ 60-®,) растворителя), 2,35-2,45 (2Н, т)	МАССА	ИК (КВг, СМ')
15	'Н-ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 16,21 (1Н,з),	394,1(М’+1)	ИК (КВг,	СМ¹)
	9,67(1Н, в), 3.68-3,72 (2Н,т), 3,55-3,60		3289,6,	1721,8,
	(1Н, т), 2,90-3,10(1Н, т), 2,60- 2.74 (ЗН,т), 2,35-2,45 (1Н, т)Д,05-2,15(1Н, т).1,45- 1,60(1Н, т). 1.30-1,40 (1Н, т), 0,95 (9Н, я)		1635,6
16	δ 16,24 (1Н,Ьз), 9,67 (1Н.1), 7,55-7,58	444,9 (Μ’-Ι)	ИК (КВг,	СМ¹)
	(2Н, т), 7,32 (2Н, 1), 4,60-4,80 (2Н, т), 4,09		3257,1,	1725.7,
	(2Н,6), 3,80-3,90 (1Н,Ъз), 3,55-3,65 (1Н, Ьз), 3,35 (2Н. скрыт под сигналом воды)		1668,1
19	δ 9,63 (1Н,1), 7.98 (2Н, ά), 7,62 (2Н, ά), 4,30	546.9 (Μ’-Ι)	ИК (КВг,	СМ¹)
	(2Н, Ьз), 3,98 (2Н.4), 3,47-3,50		3289,5,	1739,7,
	(2Н, т, частично перекрыт сигналом воды), 3,23-3,33 (2Н, скрыт под сигналом воды)		1673,8
20	δ 9,67 (1Н, 1), 4,68 (2Н, Ьз), 4.08 (2Н, ¢1), 3,85	407 (Μ’-Ι)	ИК (КВг,	СМ¹)
	(2Н, 1), 3,34 (2Н, скрыт под сигналом воды),		3275,9,	1740.4,
	1,23 (9Н, з)		1673,8
21	δ 16,24 (Ш,з), 9,68 (1Н, 1), 7,40 (2Н,<1), 7,31	483,1 (Μ’-Ι)	ИК (КВг,	СМ¹)
	(2Н, ά), 4,60-4,80 (2Н, Ьз), 4,09 (2Н, 4), 3,50-		3268,1,	1729,5,
	3,80 (2Н, т), 3,37 (2Н, скрыт под сигналом воды), 2,63 <2Н, 1), 1,58 (2Н, т),1,32-1,40 (2Н, т), 0,9 ЦЗН, ί)		1683,3
22	δ 9,69 (ΙΗ. 1), 7,64 (2Η, ά), 7,48 (2Η, ά), 4,58-	511 (М*-1>	ИК (КВг,	СМ¹)
	4,75 (2Н,т), 3,76-4,03 (4Н,т), 3,35-3,65		3272,1,	1725,4,
	(2Η, частично перекрыт сигналом воды)		1683,7
23	δ 16.19 (1Н, Ьз), 9,68 (1Н,1), 7,37-7,42	447 (М*-1)	ИК (КВг,	СМ *)
	(4Н, т), 4,07 (2Н, б), 3.70 (2Н, з), 3,46-3,54		3263,7,	1732,1,
	(2Н, т), 3,20-3,33 (2Н, частично перекрыт сигналом воды), 2,80 (2Н. 1)		1682,7
24	δ 9,63-9,69 (2Н, т), 7,30-7,34 (2Н, т), 7,16	476 (М*-1)	ИК (КВг,	СМ')
	(2Н, Г), 5,10 (2Н, Ьз), 4,16 (2Н, ί), 4,06 (2Н, 4),		3267,2,	1720,3,
	3,34-3,50 (2Н, частично перекрыт сигналом воды)		1681,8
25	δ 16,2 (1Н,Ьз), 9,67 (ΙΗ,ί), 7,63 (ΙΗ,ά), 5,00	424 (М‘-1)	ИК (КВг,	СМ')
	(2Н,з), 4,52-4,54 (1Н,т), 4,02-4,10 (4Н,т),		3266,4,	1718,4,
	3,34 (2Н, скрыт под сигналом воды), 1,17 (6Н.<1)		1681,3
26	δ 16,26 (1Н, Ьз). 9,67 (1Н,1), 7,33-7,40	457 (Μ’-Ι)	ИК (КВг,	СМ ’)
	(5Н, т), 5,15 (2Н,з), 4,59 (2Н, Ьз), 4,07		3282,0,	1676,2,
	(2Н. <0, 3,72 (2Н, Ьз), 3,33 (2Н, скрыт под		1564,9

- 28 020228

№ соед.	‘Н-ЯМР (400 МГц, ОМУО-Уо) сигналом воды)	МАССА	ИК (КВг, СМ¹)
27	5 16,2 (1Н, Ьз), 9.67 (ΙΗ, ί), 4,61-4,64 (2Н, т), 4,08 (2Н,4), 3,72-3,76 (2Н,т), 3,20-3,31 (2Н, частично перекрыт сигналом воды), 2,32-2,40 (2Н, т), 0,98-1,08 (1Н,т), 0,45-0,47 (2Н,т), 0,13-0,15 (2Н, т),	405,1 (МГ-1)	ИК (КВг, 3300,5, 1677,8	СМ'¹): 1728,2,
28	δ 9,66 (1Н,0, 7,24-7,39 (4Н, т), 4.62-4,72 (2Н, т), 4,08 (2Н, 4), 3,75-3,86 (4Н, т), 3,203,30 (2Н, т),	475,1 (М*-1)	ИК (КВг, 3287,9, 1675,3	СМ⁵): 1731,1,
29	δ 16,21 (1Н,Ьз), 12,9 (1Н, Ьз), 9,67 (ΙΗ,ΐ), 4,60467 (2Н, т), 4,08-4,09 (2Н, т), 3,75 (2Н, 1), 3,15-3,31 (2Н, частично перекрыт сигналом воды), 2,39-2,47 (2Н, т, частично перекрыт сигналом растворителя), 2,14-2,16 (1Н,т), 1,73-1,77 (2Н,т), 1,40-1.60 (4Н,т). 1,00-1,20 (2Н,т)	433,0 (М*-1)	ИК (КВг, 3304,6, 1675,7	СМ’¹): 1731,2,
30	δ 12,5 (1Н, Ьз), 9,66 (ΙΗ, ΐ), 3,51-3,54 (4Н, т), 2,72-2,80 (2Н, т), 2,50-2,55 (2Н, частично перекрыт сигналом растворителя). 1,60-1,85 (6Н,т)	352 (М⁺+1)	ИК (КВг, 3198,0, 1670,1	СМ¹): 1731,9,
31	δ 9,69 (1Н, Ьз), 7,27 (2Н, 4), 6,91 (2Н, 4), 4,06 (2Н,4), 3,75 (ЗН, з), 3,64 (2Н,Ь8), 3,49 (2Н, Ьз), 3,24 (2Н, частично перекрыт сигналом воды), 2,78 (2Н, Ьз)	443,2 (М^н-1)	ИК (КВг, 3259,2, 1611,6	СМ¹): 1678,9,
32	δ 16,09 (1Н, Ьз), 13,1 (1Н, Ьз), 9,87 (1Н,4), 4,46-4,49 (1Н, ш), 3,55-3,65 (2Н, ш), 2,70-2,80 (2Н,ш), 1,77-1,85 (2Н, т), 1,65-1,75 (4Н,т), 1,42 (ЗН, 4)	349,8 (ΝΓ-1)	ИК (КВг, 3261,1, 1684,0	СМ¹): 1736,2,
33	δ 9,69 (1Н.1), 8,56 (1Н,з), 7,99 (1Н,Ьз), 7,66 (ΙΗ.4), 4,62-4,76 (2Н,т), 4,03 (2Н, 4), 3,803,95 (2Н, т), 3,36-3,65 (2Н, частично перекрыт сигналом воды)	461,9 (М*-1)	ИК (КВг, 3262,6, 1538,8	СМ¹): 1634,1,
34	δ 16,17 (1Н, з), 9,72 (1Н.1), 4,08 (2Н.4), 3,19 (2Н, 1), 2,44 (2Н, ₅), 1,57 (2Н, ΐ), 1,00 (6Н, з)	349,9 (М*-1)	ИК (КВг, 3256,9, 1680,8	СМ¹): 1718,7,
35	δ 16,24 (1Н, Ьз), 9,67 (1Н, 1), 7,65 (1Н, 4). 7,57 (1Н, 4), 4,83 (2Н, Ьз), 4,08 (2Н, 4), 3,96 (2Н, 1), 3,34 (2Н, скрыт под сигналом воды)	434,9 (М'-1)	ИК (КВг, 3300,7, 1679,7	СМ·'): 1716,5,

- 29 020228

№ соед*	Ή-ЯМР (400 МГц, О.УЬОА)	МАССА	ИК (КВг, СМ *)
36	5 16,26 (1Н,Ьз), 9,69 (ΙΗ,ί), 8,45 (1Н,<И), 8,17 (1Н, <И), 7,02 (ΙΗ, ей), 4,72 (2Н, в), 4,07 (2Н, ά), 3,94 (2Н, 1), 3,35-3,46 (2Н, частично перекрыт сигналом воды)	426,8 (ΝΓ+1)	ИК (КВг, 3375,9, 1675,7	СМ¹): 1718,6,
37	δ 16,25 (ΙΗ, β), 9,67(1Н, 1), 7,56 (1Н.4), 7,46 (1Н, сМ), 7,24 (1Н,4), 4,68 (2Н,Ьч), 4,09 (2Н, 4), 3,91(ЗН, з), 3,34 (4Н, скрыт под сигналом воды)	490,8 (М*-1)	ИК (КВг, 3376,0, 1647,0	СМ¹): 1702,0,
38	δ 16,20 (1Н,з), 9,76(1Н, ΐ), 4,08 (2Н,0), 3,34 (2Н, скрыт под сигналом воды), 2,80-2,82 (2Н, т), 1,72-1,74 (2Н, т), 1,61-1,63 (2Н, т), 1,49-1,51 (2Н, т), 1,32-1,35 (2Н, т)	350,0 (МЧ)	ИК (КВг, 3267,8, 1677,8	СМ¹): 1736,2,
39	'Н-ЯМР (400 МГц, СОС1Ц: δ 16,04 (1Н, Ьз), 9,74 (1Н, Ьз). 7,08-7.26 (ЗН. т), 4.16-4,18 (2Н, т), 3,73-3,75 (2Н, т), 3,52-3,54 (2Н, т), 3,39-3,41 (2Н, т), 2,88-2,92 (6Н, т), 2,06-2,10 (2Н,т)	453,1 (М*-1)	ИК (КВг, 3295,0, 1633,3	СМ'¹): 1674,8,
40	δ 16,05 (1Н, я), 9,86 (1Н, 0), 4,47-4,49 (1Н, т), 3,19 (2Н, 1), 2,44 (2Н, з), 1,56 (2Н,1), 1,42 (ЗН, ά), 1,00 (6Н, з)	364,2 (М*-1)	ИК (КВг, 3254,2, 1533,3	СМ'¹): 1738,1,
41	5 9,67 (1Н, Ьз), 6,59-6,61 (ЗН, т), 4,58-4,73 (2Н, т), 4,06 (2Н, ά), 3,87-3,88 (т, 2Н), 3,77 (6Н, з), 3,36-3,65 (2Н, частично перекрыт сигналом воды),	480,0 (КГ+1)	ИК (КВг, 3065,4, 1629,6	СМ’¹): 1725,1,
42	δ 16,25 (1Н, 8), 9,67 (1Н, 1), 8,02 (2Н, 0), 7,75 (2Н, ά), 4,79 (1,2Н, Ьз), 4,54 (0,8Н, Ьз), 4,09 (2Н, 4). 3,95 (0,8Н, Ьз), 3,57 (1,2Н, Ьз), 3,34 (2Н, скрыт под сигналом воды), 3,28 (ЗН, з)	505,0 (КГ-1)	ИК (КВг, 3284,4, 1685,0	СМ¹): 1742,8,
43	δ 16,00 (1Н, з), 9,89 (1Н, 0), 4,44-4,45 (1Н, га), 3,20 (2Н, 1), 2,44 (2Н, з), 2,19-2,23 (1Н,т), 1,56 (2Н, 1), 1,00 (6Н, з), 0,92-0,95 (6Н, ш)	392,2 (МЧ)	ИК (КВг, 3261,2, 1682,0	СМ’¹): 1736,1,
44	δ 16,04 (1Н, ₅), 9,85 (ΙΗ, ά), 4,47-4,50 (1Н, т), 3,19 (2Н, 1), 2,44 (2Н, 5), 1,56 (2Н,1), 1,42 (ЗН, ά), 1,00 (6Н, з)	366,0 (М*+1)	ИК (КВг, 3265,3, 1689,8	СМ’¹): 1738,3,
45	δ 9,70 (1Н, Ьз), 7,63 (2Н, з), 4,60-4,72 (2Н, т), 4,01 (2Η,ά), 3,77-3,88 (5Н,т), 3,35-3,60 (2Н, частично перекрыт сигналом воды)	526,9 (МЧ)	ИК (КВг, 3255,7, 1673,2	СМ¹): 1741,6,
46	δ 9,74 (1Н, Ьз), 8,04-8,07 (ЗН, ш), 3,91-3,93 (4Н, ш), 3,59-3,61 (2Н, ш), 3,35 (2Н, слит с сигналом воды), 2,86 (2Н, 1)	549,2 (МЧ)	ИК (КВг, 3267,6, 1679,5	СМ’¹): 1731,4,

- 30 020228

№ соед.	Ή-ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-</₆)	МАССА	ИК (КВг, СМ ·)
47	δ 9,67 (ΙΗ, Ьв), 7,40 (2Η, ¢1), 7,30 (2Η, φ, 4,70 (2Η, Ьб), 4,08 (2Η, φ, 3,62-3,90 (2Н, т), 3,34 (2Н, слит с сигналом воды), 2,61 (2Н, 1), 1,571,66 (2Н, т), 0,91 (ЗН, ()	469,1 (М*-1)	ИК (КВг, 3270,1, 1683,5	СМ¹): 1742,6,
48	δ 9,67 (1 Η, 1), 8,22-8,28 (ЗН, т), 4,79 (1Н, Ьз), 4,57 (1Н, Ьб), 4,07 (2Н, б), 3,95 (1Н. Ьз), 3,57- 3,36 (ЗН, частично перекрыт сигналом воды)	563.1 (М*-1)	ИК (КВг, 3269,7, 1691,7	СМ^-1): 1722.9,
49	δ 9,69 (1Н, 0, 7,61-7,63 (2Н, ш), 7,37 (1Н, <И), 4,05 (2Н,ф, 3,72 (2Н, б), 3,54 (2Н, Ьв), 3,26 (2Н, частично перекрыт сигналом воды), 2,82 (2Η,ΐ)	481.1 (М*-1)	ИК (КВг, 3247,9, 1684,3	СМ¹) 1733,0,
52	δ 9,79 (1Н, Ьб), 7,72 (2Н, ф, 7,59 (2Н, ф, 3,81 (2Η, Ьб), 3,76 (2Н, ф, 3,38-3,52 (2Η, частично перекрыт сигналом воды), 3,26-3,38 (2Н, частично перекрыт сигналом воды), 2,83 (2Н, 1)	482,9 (М*+1)	ИК (КВг, 3279,6, 1681,1	СМ'): 1734,1,
53	δ 16,13 (1Н,5), 9,71 (1Н,4), 4.08 (2Н,ф, 3,14 (2Н, 1), 2,43 (2Н, 5), 1,59 (211,(), 1,30-1,37 (4Н, т), 0,80 (6Н, 1)	380,0 (М*+1)	ИК (КВг, 3227,6, 1676,6	СМ¹): 1741,8,
54	δ 16,05 (1Н, б), 9,95 (1Н, 8), 3,18 (2Н, (), 2,44 (2Н, б), 1,53-1,56 (8Н, т), 1,00 (6Н, ₅)	378,2 (М*-1)	ИК (КВг, 3228,7, 1688,6	СМ'): 1730,4,
55	δ 15,81(1Н, Ьз), 10.38 (1Н, ф, 7,32-7,41 (5Н, т), 5,50 (1Н, ф, 3,20 (2Н, С), 2,44 (2Н, б), 1,56 (2Н, (), 1,0 (6Н, з)	428,0 (ΝΓ+1)	ИК (КВг, СМ¹): 298.0. 1732,1, 1683,7
56	δ 16,22(1Н,з), 9,72 (1Н,1), 8,50 (1Н,ф, 7,847.85 (2Н, т), 7,47-7,54 (ЗН,т), 4,25-4,35 (1Н, т). 4,09 (2Н, ф, 3,35-3,50 (1Н, частично перекрыт сигналом воды), 3,10-3,35 (1Н, частично перекрыт сигналом воды), 2,95-3,05 (1Н,т), 2,60-2,70 (1Н,т), 2,00-2,10 (1Н, т), 1,85-1,95 (1Н,т)	441,1 (ΝΓ-1)	ИК (КВг, 3323,0, 1670,7	СМ’¹): 1733,9,
57	5 16,39(1Н, б), 9,64 (1Н,1), 4,08 (2Н,ф, 2,932,94 (2Н, т), 2,60-2,62 (2Н, т), 1,78-1,82 (4Н, т),	306.3 (М*-1)	ИК (КВг, 3251,2, 1676,9	СМ¹): 1736,7,
58	δ 16,18 (1Н, з), 9,71 (1Н.1), 4,08 (2Н,ф, 3,34 (1Н, слит с сингалом воды), 2,90-3,10 (1Н,т), 2,72-2,80 (1Н,т), 2,20-2,30 (1Н,т),	336,1 (М*-1)	ИК (КВг, 3256,9, 1674,4	СМ¹): 1733,5,

1,85-1,95 (2Н,т), 1,40-1,50 (1Н, т), 1,04 (ЗН,ф

- 31 020228

№ соед₊	’Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-(Μ	МАССА	ИК (КВг, СМ ’)
59	δ 16,16 (1Н, з), 9,70 (ΙΗ, ί), 4,08 (2Η, ά), 3,343,40 (1 Η, частично перекрыт сигналом воды ). 2,90-3,10 (1Н,т), 2,70-2,80 (1Н,т), 2,202,30 (1Н, т), 1,85-1,95 (1Н,т), 1,60-1,70 ОН, т), 1,30-1,40 (5Н, т), 0,90 (ЗН, ΐ)	364,1 (ЬГ-1)	ИК (КВг, 3278,8, 1674,7	СМ') 1732,3,
60	δ 16,16 (1Н,з), 9,72 (1Н, (), 4,07 (2Η,ύ), 3,01 (2Н, 5), 2,65 (2Н, 1), 1,56 (2Н, 1), 1,00 (6Н, з)	350,1 (ММ)	ИК (КВг, 3267,9, 1682,4	СМ') 1745,4,
61	'Н-ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ 4,15 (2Н, з), 3,27 (2Н, 1), 3,14 (ЗН, з), 2,41 (2Н, з), 1,62 (2Н, 1), 1,06 (6Н, а)	364,1 (М*-1)	ИК (КВг, 2937,1, 1689,4	СМ') 1722,9,
62	'Н-ЯМР (400 МГц, СНСЬ + СВ₃ОП) δ 15,61 (1Н, 8), 9,87 (Ш, 5), 3,30 (2Н, слит с пиком растворителя), 2,41 (2Н, з), 2,22-2,25 (2Н,т), 1,88-1,95 (2Н,т), 1,42-1,74 (6Н,т), 1,22-1,37 (2Н, т), 1,06 (6Н, 5)	418,1 (М'-1)	ИК (КВг, 2951,5, 1672,8	СМ') 1733,3.
63	‘Н-ЯМР (400 МГц, СВСЬ) δ 4,44-4,60 (1Н,т), 3,68-3,70 (1Н,т), 3,15-3,31 (4Н,т), 2,58-2,63 (1Н, т), 2,51 (ЗН, 5), 2,41 (2Н,з), 1.77-2,05 (4Н, т), 1,60 (2Н, 1), 1,05 (6Н, з)	434,1 (М*-1)	ИК (КВг, 2953,3, 1670,7	СМ') 1727,7,
64	δ 9,71 (1Н, 1), 7,24-7,35 (5Н, т). 4,08 (2Н, ά), 2,94-3,05 (ЗН, т), 2,78-2,81 (2Н,т), 1.97-2,07 (2Н, т),	398,1 (М+1)	ИК (КВг, 2925,5, 1675,1	СМ¹) 1738,2,
65	δ 16,22 (1Н, 8), 9,67( 1Н, (), 4,65 (2Н, 8), 4,08 (2Н, ά), 3,91 (2Н, 1), 3,25 (2Н, т)	324.1 (М-1)	ИК (КВг, 3294,2, 1669,6	СМ¹) 1731,9,
66	δ 16,20 (1Н, 8), 9,72 (1Н, 1), 4,07 (2Н, 4), 3,203,24 (1Н,т), 2.77-2,82 (2Н,т), 1,68-1,70 (1Н,т), 1,22-1,27 (4Н,т), 1,08 (ЗН, з), 0,93 (ЗН, з)	364,1 (М*-1)	ИК (КВг, 3272,8, 1682,4	СМ¹) 1743,6,
67	δ 9,64 (1Н,1), 4,60(2Н, в), 4,09 (2Н, 4), 3,79 (2Η,ΐ), 2,30-2,32 (2Н, т)	372,0 (М⁺-1)	ИК (КВг, 3277,2, 1672,5	СМ¹) 1741,5,
68	δ 12,67 (1Н, Ьз), 9,47 (1Н, 1), 3,97 (2Н, 4), 3,84 (2Н, з), 3,49 (2Н, ί). 2,96 (2Н, ί), 2,34 (ЗН, з)	372,0 (М*+1)	ИК (КВг, 3260,4, 1659,6	СМ¹) 1731,0,
69	'Н-ЯМР (400 МГц, СОС1₃) 3 9,85 (ΙΗ, ΐ), 5,40 (1Н, 8), 4,13-4,30 (4Н,т), 3,83-3,87 (1Н, т), 3,65-3,69 (1Н, т), 2,72-2,74 (1Н, т), 2,62-2,66	426,0 (М⁺+1)	ИК (КВг, 3247,9, 1667,6	СМ') 1748,2,

(1Н, т), 2,42 (ЗН, в), 2,24-2,28 (1Н,т), 2,072,09 (1Н, т), 1,87-1,89 (1Н,т), 1,63-1,68

- 32 020228

к* соед.	Ή-ЯМР (400 МГц, 1>М5О 7< ) (1Н, т), 1,29 (ЗН, ΐ), 1,21 (ЗН, 1)	МАССА	ИК (КВг, СМ ‘1
70	5 16.18 (1Н, 8), 9,71 (1Н, 1), 4,08 (2Н,4), 3,25 (2Η,ΐ), 2,54 (2Н.з), 1.60 (2Η,ΐ), 0,45-0,47 (4Н. т)	348,1 (М*-1)	ИК (КВг, 3266,4, 1678,2	см¹) 1716,9,
71	δ 9,50 (1Н, 1), 3,97 (2Н, <1>, 3,62 (2Н, >), 3,24- 3,34 (2Н, частично перекрыт сигналом воды), 2,88-2,95 (1Н,т), 2,78 (2Η,ί), 2,33 (ЗН, з), 1,05 (6Η,ά)	395,0 (ММ)	ИК (КВг, 3289,6, 1628,05	СМ¹) 1668,4,
72	δ 16,20 (1Н, з), 9,69 (ΙΗ, ί), 4,08 (2Η, 4), 3,34 (1 Η, слит с сигналом воды), 3,10-3,20 (ΙΗ, т), 2,85-2,95 (ΙΗ, т), 2,75-2,81 (2Η, т), 2,11-2,15 (1Н, т), 1,78-1,82 (1Н, т)	366,1 (ММ)	ИК (КВг, 2976,8, 1684,8	СМ¹) 1733,1,
73	δ 9,50 (1Н, 1), 5,82 (1Н, в), 4,544,56 (1Н, т), 3,98 (2Н, 4), 3,35-3,60 (2Н, частично перекрыт сигналом воды), 3,01-3,17 (2Н,т), 2,35 (ЗН, з), 2,26 (ЗН, 8). 2,09-2,20 (5Н, т)	446,0 (ММ)	ИК (КВг, 3261,1, 1663,7	СМ¹) 1743,2,
74	δ 16,01 (1Н, з), 9,88 (1Н, 4), 4,49 (1Н, 44), 3,17-3,19 (2Н, т), 2,63-2,65 (2Н, т), 1,90-2,00 (1Н,т), 1,76-1,78(4Н,т), 1,45-1,50 (1Н,т), 1,20-1,25 (1Н, т), 0,90-0,92 (6Н, т)	379.9 (М‘+1)	ИК (КВг, 3251,2, 1678,6	СМ’) 1723,3,
75	δ 10,89 (1Н, з), 9,65 (1Н, 4), 7,51 (1Н. 4), 7.32 (1Н, 4), 7,12 (1Н, 4). 7,05 (ΙΗ,ΐ), 6,94 (ΙΗ,ΐ), 4,70 (ΙΗ, ς), 3,15-3.27 (4Н,т), 2,63-2,67 (2Η, т), 2,33 (ЗН, з), 1,75-1,79 (4Н т)	482.8 (КГ+1)	ИК (КВг, 3279,2, 1621,7	СМ¹) 1669,8,
76	δ 9,63 (1Н, 4), 7,59 (II I, в), 6,84 (1Н, з), 4,61 (1Н, ц), 3,16-3,22 (2Н, т), 2,89-3,08 (2Н,т), 2,65-2,69 (2Н,т), 2,32 (ЗН, з), 1,76-1,80 (4Н, т)	433.8 (ΝΓ+1)	ИК (КВг, 3235,1. 1659,3	СМ¹) 1717,1,
ΊΊ	δ 9,56 (1Н, 4), 9,24 (1Н, з), 6,96 (2Н, 4), 6,64 (211,4), 4,55-4,60 (1Н,т), 3,17-3,21 (2Н,т), 2,87-3,02 (2Н,т), 2,65-2,69 (2Н,т), 2,32 (ЗН, з), 1,76-1,80 (4Н,т)	458,0 (ММ)	ИК (КВг, 3153,8, 1656,1	СМ¹) 1717,4,
78	δ 9,68 (1Н, О, 8,54 (2Н, Ьз), 7,38 (2Н, 4), 4,08 (2Н, 4), 3,76 (2Н,з), 3,57 (2Н, з), 3,20-3,32 (2Н, частично перекрыт сигналом воды), 2,82 (2Η,ί)	413.9 (ММ)	ИК (КВг, 3282,9, 1553,9	СМ¹) 1678,2,
80	δ 9,96 (ΙΗ,ΐ), 3,42 (2Н,4), 3,09 (2Н,1), 2,26 (2Н, з), 1,48 (2Н, ΐ), 0,98 (6Н, з)	350,2 (ММ)	ИК (КВг, 3284,1,	СМ') 1658,2,

- 33 020228

№ ‘Н-ЯМР (400 МГц, )	МАССА	ИК (КВг, СМ¹)
соед.

1612,6

82	'Н-ЯМР (400 МГц, ЕЬО) 5 3,80 (2Н, в), 3,30- 3,32 (2Н,т), 2,54-2,57 (2Н,т), 1,60-1,72 (бН.т)	336,1 (ΐνΓ-1)	ИК (КВг, 3247,6, 1540,9	СМ'). 1609,3,
83	δ 9,76 (2Н, 1). 8,99 (1Н, Ьв), 7,85 (4Н, Ьз), 3,88 (4НЧ), 3,56-3,59 (5Н,т), 3,31 (2Н,1), 3,083,10 (2Н,т), 2,75-2,77 (4Н,т), 1,80-1,81 (4Н, т), 1,62-1,64 (8Н, т), 1,57-1,60 (2Н, т)	336,2 (МЧ)	ИК (КВг, 3279,4, 1564,2	СМ¹)· 1677,0,
84	'Н-ЯМР (400 МГц, ϋ₂Ο): δ 3,75 (2Н, Ьв), 3,63 (ΙΗ,ΐ), 3.27-3,29 (2Н, т), 2,90 (2Н,1). 2,582,60 (2Н,т), 1,57-1,81 (10Н,т), 1,28-1,42 (2Н,т)	336,2 (МЧ)	ИК (КВг, 2917,2, 1559,1	СМ')· 1655,4,
85	'Н-ЯМР (400 МГц, О₂0) δ 3,79 (2Н, Ьз), 3,26- 3.29 (2Н ,т), 2,50-2,52 (2Н,т), 1,67-1,68 (2Н,т), 1,57-1,60 (4Н, т)	336,1 (МЧ)	ИК (КВг, 2921,7, 1562,5	СМ') 1656,6,
86	δ 9,79 (1Н, Ьз), 3,88 (2Н, ¢1), 3,55-3,57 (2Н, т), 2,66-2.68 (2Н,т), 1,79-1,80 (2Н, т). 1,69-1,71 (4Н,т),	336,2 (МЧ)	ИК (КВг, 2931,4, 1550,2	СМ') 1662,4,
87	δ 4,03-4,07 (2Н, т), 3,55-3,66 (2Н дп), 2,66- 2,76 (2Н, т), 1,78-1,87 (6Н, т)	336.2 (МЧ)	ИК (КВг, 2933,6, 1558,7	СМ') 1678,9,
88	'Н-ЯМР (400 МГц, Ο,Ο) δ 3,78(2Н, з), 3,28- 3,30 (2Н, т), 2,54-2,57 (2Н,т), 1,60-1,70 (6Н, т)	338,0 (мг+1)	ИК (КВг, 2743,3, 1590,0	СМ’). 1663,9,
89	'Н-ЯМР (400 МГц, Р₂О) δ 3,80 (2Н, в), 3,343,36 (2Н, т), 2,96 (4Н, η), 2,61-2,64 (2Н,т), 1,67-1,77 (6Н, т), 1,15 (6Η,ΐ)	336,2 (МЧ)	ИК (КВг, 2933,4, 1650,6	СМ') 1673,3,
90	δ 9,78 (1Н, я), 3,85-3,86 (2Н,т), 3,66-3,68 (2Н, т), 3,50 (2Н, 4), 3,42 (2Н, 1), 3,12 (9Н, з), 2,70-2,72 (2Н,т), 1,79-1,80 (2Н,т), 1,691,70(4Н, т)	336.2 (МЧ)	ИК (КВг, 2927,5, 1608,4	СМ') 1675,9,
91	δ 9,77 (1 Η, ί), 3,70 (2Н, ά), 3,56-3,59 (2Н, т), 3,46 (6Н, слит с пиком воды), 2,74-2,76 (2Н, т), 1,80-1,81 (2Н, т), 1,69-1,71(4Н, т)	338,2 (МЧ)	ИК (КВг, 2925,9, 1558,9	СМ'): 1652,6,
92	‘Н-ЯМР (400 МГц, Ο,Ο)· δ 8,05 (ΙΗ,δ), 7,08 (ΙΗ, ά), 3,88 (ΙΗ, άά), 3,76 (2Η, в), 3,28-3,30 (2Н,т), 3,06-3,23 (2Н,т), 2,60-2,61 (2Н,т),	338.0 (МЧ)	ИК (КВг, 2949,4, 1679,2	СМ')· 1740,7,

1,66-1,71 (6Н, т)

- 34 020228

№ соед.	Ή-ЯМР (400 МГц, ПМ8О-/Л)	МАССА	ИК (КВг, СМ¹)
93	δ 9,45 (ΙΗ,ΐ), 7,46 (ΙΗ, 5), 7,12 (1Н,₈), 3,84	367,1	ИК (КВг,	СМ¹)
	(2Н, 4), 3,59-3,61 (2Н, т), 2,79-2,81 (2Н, т),	(М*+1)	3355,1,	1701,7,
	2,33 (ЗН.5), 1,81-1,82 (2Н,т), 1,70-1,71 (4Н. т)		1654,6
94	δ 10,62 (1Н, Ьз), 9,47 (1Н, Т), 8,89 (1Н, з), 3,80	383,0	ИК (КВг,	СМ')
	(2Н, 4), 3,59-3,61(2Н,т), 2,79-2,81 (2Н, т),	(М⁺+1)	3264,1,	1661,3,
	2,33 (ЗН, з), 1,68-1,82 (6Н, т)		1605,7
95	Ή-ЯМР (400 МГц, СОСИ) δ 7,22-7,39	490,3 (ΝΓ-1)	ИК (КВг,	СМ¹)
	(4Н, т), 5,45-5,49 (0,4Н,т), 4,63-		2928,0,	1742,7.
	4,67(0,6Н, т), 4,39-4,50 (1Н,т), 4,05-4,07 (1Н, т), 3,63-3,91 (ЗН,т). 2,75 (2Н, Ьз), 2,55 (ЗН, 4), 1,68-1,83 (6Н, т)		1662,2
96	'Н-ЯМР (400 МГц, СОСЬ) 5 4,00-4,02	462,3 (ΝΓ-1)	ИК (КВг,	СМ')
	(1Н,т), 3,74-3,78 (1Н,т), 3,54-3,59 (2Н,т),		2944,7,	1717,1,
	3,40-3,44 (1Н,т). 2,71 (2Н.1), 2,50-2,56 (4Н, т), 2,05-2,07 (2Н, т), 1,24-1,91 (15Н, т)		1674,7
97	'Н-ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 16,01 (1Н, з),	391,1	ИК (КВг,	СМ¹)
	10,23 (ΙΗ,ΐ), 4,16 (2Н, 4). 3,65-3,67 (2Н,т),	(М⁴+1)	2931,1,	1677,2,
	3,54 (2Н, 1), 3,44 (2Н, 1), 2,67-2,69 (2Н, т), 2,00-2,03 (2Н,т), 1,87-1,91 (4Н,т). 1,74-1,76 (4Н, т)		1566,0
99	Ή-ЯМР (400 МГц, СИСК) δ 15,63 (1Н, з),	425.3 (ΝΓ-1)	ИК (КВг,	СМ¹)
	9,95 (ΙΗ,ΐ), 7,26-7,35 (5Н, т), 6,35 (1Н, Ьз),		2932,3,	1685,6,
	4,49 (2Н, 4), 4,14 (2Н,4), 3,61-3,64 (2Н,т), 2,69-2,72 (2Н, т), 1,60-1,89 (6Н, т)		1533,9
100	Ή-ЯМР (400 МГц. СОС1₃) δ 4,17-4,21	432,2 (ΝΓ-1)	ИК (КВг,	СМ¹)
	(2Н, т), 3,62-3,64 (2Н, т), 3,41-3,49 (ЗН, т),		2926,3,	1730,5,
	2,69-2,71 (2Н,т), 2.43 (2Η,ΐ), 1,41-2,04 (12Н, т), 1,19-1,29 (2Н, т)		1678,2
101	δ 12,02-12,52 (1Н, т), 7,26-7,35 (5Н, т), 4,71	426.2 (М⁴-!)	ИК (КВг,	СМ¹)
	(1Н,з), 4.52 (1Н, з), 3,66 (2Н, 4), 3,57-3,59		2928,6,	1737,8,
	(2Н, т), 2,67-2,73 (2Н, т), 1,78-1,80 (2Н, т), 1.66-1,68 (4Н, т)		1676,6

Комбинированная терапия.

Соединения настоящего изобретения можно вводить в комбинации с другими лекарственными средствами, которые используют для лечения/предотвращения/подавления или уменьшения симптомов заболеваний или состояний, для которых применяются соединения формулы (I). Такие другие лекарственные средства можно вводить одновременно или последовательно с соединением формулы (I). Если соединение формулы (I) применяют совместно с одним или несколькими другими лекарственными средствами, фармацевтическая композиция, содержащая такие другие лекарственные средства в дополнение к соединению формулы (I), является предпочтительной. Таким образом, фармацевтические композиции настоящего изобретения включают те, что также содержат один или несколько других активных ингредиентов в дополнение к соединению формулы (I).

Фармацевтические композиции.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество одного или нескольких соединений формулы (I). В то время как возможно введение терапевтически эффективного количества соединений формулы (I) как отдельно, так и в комбинации, непосредственно без какого-либо состава, обычной практикой является введение соединений в форме фармацевтических лекарственных форм, содержащих фармацевтически приемлемый наполнитель(наполнители) и по меньшей мере один активный ингредиент. Эти лекарственные формы можно вводить разнообразными способами, включая пероральный, местный, трансдермальный, подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутрибрюшинный, интраназальный, легочный и т.д.

Пероральные композиции могут быть в форме твердой или жидкой лекарственной формы. Твердая лекарственная форма может включать пилюли, пакетики, саше или дискретные единицы, такие как таблетки, единицы в форме множества частиц, капсулы (мягкий и твердый желатин) и т.д. Жидкие лекарственные формы могут быть в форме эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов и т.д. Компози

- 35 020228 ция, предназначенная для перорального применения, может быть получена в соответствии с любым способом, известным в данном уровне техники для производства композиции, и такие фармацевтические композиции могут содержать, в дополнение к активным ингредиентам, наполнители, такие как разбавители, средства, улучшающие распадение, связующие, солюбилизаторы, скользящие вещества, глиданты, поверхностно-активные вещества, суспендирующие средства, эмульгаторы, хелатирующие средства, стабилизаторы, ароматизаторы, подсластители, красители и т.д. Несколько примеров подходящих наполнителей включают лактозу, целлюлозу и ее производные, такие как микрокристаллическая целлюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и этилцеллюлоза, дикальций фосфат, маннит, крахмал, желатин, поливинилпирролидон, различные камеди типа акациевой камеди, трагакант, ксантан, альгинаты и их производные, сорбит, декстрозу, ксилит, стеарат магния, тальк, коллоидный диоксид кремния, минеральное масло, глицерилмоностеарат, глицерилбехенат, натрия крахмалгликолят, кроссповидон, сшитую карбоксиметилцеллюлозу, различные эмульгаторы, такие как полиэтиленгликоль, сорбит, сложные эфиры жирных кислот, полиэтиленгликоля алкиловые эфиры, сложные эфиры сахаров, блоксополимеры полиоксиэтилена и полиоксопропила, сложные моноэфиры полиэтоксилированой жирной кислоты, сложные диэфиры и их смеси.

Стерильные композиции для инъекций могут быть составлены в соответствии с общепринятой фармацевтической практикой растворением или суспендированием активного вещества в среде, такой как вода для инъекций, Ы-метил-2-пирролидон, пропиленгликоль и другие гликоли, спирты, встречающееся в природе растительное масло, как, например, кунжутное масло, кокосовое масло, арахисовое масло, хлопковое масло, или в синтетическом жирном растворителе, таком как этилолеат или ему подобные. При необходимости могут быть включены буферы, антиоксиданты, консерванты, комплексообразующие средства, такие как производные целлюлозы, пептиды, полипептиды, циклодекстрины и т.п.

Лекарственная форма может обладать медленным, отложенным или контролируемым высвобождением активных ингредиентов в дополнение к лекарственным формам с немедленным высвобождением.

Количество активного ингредиента, требуемого для достижения терапевтического эффекта, будет, конечно, варьировать в зависимости от конкретного соединения, пути введения, субъекта лечения и конкретного расстройства или заболевания, которое лечат. Соединения настоящего изобретения можно вводить перорально или парентерально в дозе от 0,001 до 1500 мг/кг в день, предпочтительно от 0,01 до 1500 мг/кг в день, более предпочтительно от 0,1 до 1500 мг/кг в день, наиболее предпочтительно от 0,1 до 500 мг/кг в день. Диапазон доз для взрослых людей обычно от 5 мг до 35 г в день и предпочтительно от 5 мг до 2 г в день.

Лекарственные формы описания, обеспеченные в виде дискретных единиц, могут для удобства содержать количество соединения настоящего изобретения, которое является эффективным при такой дозировке или которое кратно ему же, например единицы, содержащие от 5 до 500 мг.

Примеры фармацевтической композиции.

№	Ингредиент	Количество (%)
1	Соединение № 10	0,005 - 0,5
2	Фосфатно-солевой буферный раствор рН 7,4	в достаточном количестве

Точно взвешенное количество соединения № 10 растворили в фосфатно-солевом буферном растворе (рН 7,4) в асептических условиях. Раствор профильтровали через 0,22-мкм фильтр и налили в предварительно простерилизованные стеклянные флаконы. Раствор продували азотом во время способа. Затем эти флаконы подвергли терминальной стерилизации автоклавированием.

Биологическое тестирование.

Индукция эритропоэтина ίη νί1το.

Использовали клеточную линию Нер3В (АТСС НВ8064). Индукцию эритропоэтина проводили для указанной дозы соединений в течение 16 ч. По окончании 16 ч культуральную среду собрали и центрифугировали для удаления каких-либо остатков. Полученный супернатант анализировали на содержание эритропоэтина методом ЕЫБА (Κ&Ό зуз1етз, США). Результаты выражали как кратную индукцию по отношению к контролю с растворителем.

- 36 020228

Таблица 2

№ соединения	Концентрация мкМ	Кратная индукция ЕРО
1	50	4-Н-
2	200	-н-+
3	200	4-4-
4	200	++
5	200	++
6	200
7	200	++
8	200	4-4-
9	200	4-Н-
10	200	1 Н 1 1
11	200	4-Н·
12	50	44-
13	200	4-
14	200	++
15	200	+
16	200	4-Н-
17	200	++

- 37 020228

№ соединения	Концентрация мкМ	Кратная индукция ЕРО
18	200	++-Н-
19	200	++
20	200	+-Н-
21	200	1111
22	200	+++
23	200	++++
24	200	+-Н-
25	200	++
26	200	++++
27	200	1 1 н
28	200	1 1 I 1
29	200	++++
30	200	+
31	200	+++
32	200	1 1 1 ί
33	200	++
34	200	1 Г 1 1 1
35	200	+
36	12,5	+
37	200	+++
38	200	-Н-4-+
39	200	+4-
40	200	+++
41	200	++
42	200	-н-+
43	200	+
44	200	+

- 38 020228

№ соединения	Концентрация мкМ	Кратная индукция ЕРО
46	50	-н-
49	200	+++
53	200	+
54	200	+
55	200	+
52	200	+++
56	200	+
57	200	+
58	200	+++
59	200	+
60	200	+++
61	200	+
64	200	+
65	200	+++
67	200	++
70	200	++
72	200	+
80	200	4444-
82	50	4444-

+ обозначает <2 кратную; ++ обозначает 2-4 кратную; +++ обозначает 5-8 кратную;

мм обозначает 9-16 кратную; и ι ι ι обозначает >16 кратную индукцию эритропоэтина, соответственно, по отношению к контролю с средой.

Вышеприведенные данные означают, что соединения настоящего изобретения существенно повышают экспрессию эритропоэтина в клетках.

Индукция адреномедуллина ίη νίίτο.

Использовали клеточную линию НерЗВ (АТСС НВ8064). Индукцию адреномедуллина проводили для указанной дозы соединений в течение 6 ч. По окончании 6 ч клетки лизировали и выделяли всю РНК. Экспрессию адреномедуллиновой иРНК наряду с экспрессией 188 рРНК контролировали с помощью ПЦР в реальном времени. Экспрессию адреномедуллиновой иРНК нормировали относительно экспрессии 188 рРНК. Результаты выражали как кратную индукцию адреномедуллиновой иРНК по отношению к контролю, на который воздействовали средой.

- З9 020228

Таблица 3

№ соединения	Концентрация (мкМ)	Адреномедуллиновая иРНК (кратная индукция)
10	200	++++
23	200	++
27	200	++++
32	200
34	200	+44-
49	200	+++
52	200	-н-+
82	200	-н-ь

+ обозначает <2 кратную; ++· обозначает 2-4 кратную; +++ обозначает 5-8 кратную;

ι ι I обозначает > 8 кратную индукцию адреномедуллиновон пРНК, соответственно, по отношению к контролю с средой.

Вышеприведенные данные означают, что соединения настоящего изобретения значительно повышают экспрессию адреномедуллина в клетках.

Индукция фактора роста эндотелия сосудов (УБОР) ίη νίίτο.

Использовали клеточную линию НерЗВ (АТСС НВ8064). Индукцию УЕОР проводили для указанной дозы соединения в течение 16 ч. По окончании 16 ч культуральную среду собрали и центрифугировали для удаления каких-либо остатков. Полученный супернатант анализировали на содержание УЕОР методом ЕЬ18А (Κ.&Ό хуЧспъ. США). Результаты выражали как кратную индукцию по отношению к контролю со средой.

Таблица 4

№ соединения	Концентрация (мкМ)	УБОГ (кратная индукция)
10	200	++
23	200	++
27	200	-н-
32	200	++
34	200	++
82	200	++

+ обозначает <2 кратную; ++ обозначает 2-4 кратную индукцию УЕСГ по отношению к контролю со средой

Вышеприведенные данные означают, что соединения настоящего изобретения существенно повышают экспрессию УЕОР в клетках.

Влияние соединения настоящего изобретения на анемию, связанную хроническим заболеванием почек (СКЭ).

Эффективность тестового соединения в нейтрализации анемии, связанной с СКЭ, изучали на животной модели анемии - 5/6 нефрэктомизированных (5/6 ΝΧ) крысах ^{15, 16, 17}. Животных рандомизировали на основании параметров анемии и почечной дисфункции и разделили на две группы. Одна группа получала соединение 10 (20 мг/кг; дважды в день внутрибрюшинно) в течение семи дней, тогда как контроль получал соответственно среду. Отбор проб крови проводили на 3 и 7 день после начала введения лекарственного средства для контроля ранних признаков коррекции анемии.

Результаты.

Лечение тестовым соединением привело к значительному повышению уровней циркулирующего ЕРО в пределах 115-3900 пг/мл, по сравнению с неопределяемыми уровнями (<45 пг/мл) циркулирующего ЕРО в контроле со средой. Отмечено 3- и 5,6-кратное увеличение индекса продукции ретикулоцитов на 3 и 7 дни, соответственно, при сравнении контрольной группы с группой, получавшей лечение тестовым соединением. Аналогично, отмечено 30, 25 и 24% увеличение содержания гемоглобина, процента гематокрита и количества эритроцитов, соответственно, на 7 день лечения по сравнению с контролем.

- 40 020228

Влияние соединения настоящего изобретения на ишемически-реперфузионное поражение почки.

Эффективность тестового соединения для улучшения функции почки оценивали на модели почечной ишемии и острого повреждения почек, индуцированного реперфузией, на крысах. Полезный эффект соединения оценивали с использованием двух различных протоколов лечения. По одному протоколу лечение тестовым соединением давали до проявления ишемии (предварительное лечение), и по другому протоколу соответствующее лечение тестовым соединением начинали после проявления ишемии (последующее лечение).

Протокол воздействия предварительного лечения ишемии: крыс рандомизировали на две группы, группа лечения соединением и группа контроля со средой. Перед стимулированием билатеральной почечной ишемии животные в группе лечения соединением получали кратные дозы соединения № 10 (т.е. группа предварительного лечения), а контрольная группа получала среду, внутрибрюшинно.

Протокол воздействия последующего лечения ишемии: крыс рандомизировали на две группы, группа лечения соединением и группа контроля со средой. После стимулирования билатеральной почечной ишемии животные в группе лечения соединением получали кратные дозы соединения № 10 (т.е. группа последующего лечения), а контрольная группа получала среду аналогичным способом, внутривенно.

Индукция почечной ишемии и реперфузии у крыс: всех животных анестезировали фенобарбиталом натрия (50 мг/кг веса). Для поддержания постоянной температуры 37°С во время операции и ишемии использовали гомеотермическое покрывало. Срединный разрез осуществляли по вентральной стороне, чтобы получить доступ к почкам, и обе почечные ножки изолировали и пережимали в течение 35 мин с помощью микрозажимов, наложение которых контролировали по изменению цвета почки. После периода ишемии в 35 мин микрозажимы убрали и началась реперфузия. Брюхо закрыли, на кожу и мышцы наложили швы и животному обеспечили восстановление. Образец крови, объемом 300 мкл, отбирали сублингвальной венозной пункцией в различные, предварительно определенные, моменты времени.

Результаты.

В обоих тестируемых протоколах, т.е. протоколе воздействия предварительного лечения ишемии и протоколе воздействия последующего лечения ишемии, улучшение почечной функции оценивали измерением креатинина сыворотки и ΒϋΝ (азота мочевины крови) в различные моменты времени после ишемии. Результаты выражены ниже как % их снижения по отношению к контрольной группе через 24 ч после инициации ишемии.

Воздействие предварительного лечения ишемии.

Таблица 5

№ соединения	в/б доза (мг/кг)	% снижения
креатинин сыворотки	ΒϋΝ
Соединение 10 (кратная доза)	10	33,0	18,0

Воздействие последующего лечения ишемии.

Таблица 6

№ соединения в/б доза	% снижения
(мг/кг)	креатинин сыворотки	ΒϋΝ

Соединение 10	0,3 мг/кг как первая доза и 31,0	17,0
(кратная доза)	0,1 мг/кг как последующие дозы

Ссылки.

1. 8с1юПе1б С.1. & Ка1с1|ГГе Р.1 (2004), №11иге Кем1е\\· Мо1еси1аг Се11 В1о1оду; 5; 343-354.

2. 8степ/а С.Ь. (2000), I. Арр1 РЬу₈ю1; 88; 1474-1480.

3. \Уе1бетапп А. еΐ а1. (2008), I. Ат 8ос №рйго1; 19; 486-494.

4. ВегпЬагЛ ^.М. е1 а1. (2006), I. Ат 8ос №рйго1; 17; 1970-1978.

5. Н111 Р. е1 а1. (2008), I. Ат 8ос №рйго1; 19; 39-46.

- 41 020228

6. 8κΙώ(] А. е1 а1. (2005), I. ΒίοΙ Скет; 280; 50; 41732-43.

7. \апдаки М. (2007), I. Ат 8ос №рЬго1; 18; 13-15.

8. ΛιηηάοΓ А. еΐ а1. (2007), Ат I. Тгапзр1ап1а1юп; 7; 2180-2189.

9. Изйег ΡΆ (2003), Ехр Βίο1 Μеά; 228; 1-14.

10. В1п1еу К. е1 а1. (2002), Β1οοά; 100; 2406-2413.

11. Επο ΥΉ. еΐ а1. (2009), НераФЬШагу Рапсгеа! О1з Ш; 8; 294-299.

12. 8пеп А.Ь. е1 а1. (2000), РМА8; 98; 7; 4044-49.

13. 8Багр1ез ЕЛ. е1 а1. (2004), I. Ат ^с ХерЬто1; 15; 2115-2124.

14. Εοοί ΥΉ. е1 а1. (2006), Вг I. РЬагтасЫ; 148; 599-609.

15. 11а1т 8. е1 а1. (1999), РескаИ’ ХерЬго1; 13; 195-198.

16. РпуТОагзЫ А. еΐ а1. (2002), К^άηеу Ш!; 61; 542-546.

17. 8йар1го И. е1 а1. (1990), Ат I. РЬузю1; 258; 183-188.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы (I) к₃ к₃.

(I) его фармацевтически приемлемые соли, изомеры и стереоизомеры, где когда Υ представляет собой ΝΡ^, О, 8 или 8Ο₂, т равняется 1-2, и когда Υ представляет собой С(К₅)(К₆), т равняется 1-4;

п равняется 1-6;

Р представляет собой -ОН, -ΟΡ₇, -ЫН₂, -ХНК₇, -ΝΕ-К-' или -ΝΕΟ^

X представляет собой -ОН, -ΟΕ- или -8К₇;

Ζ представляет собой 8 или О;

К представляет собой водород, линейный или разветвленный (С1-С₈)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил или -(С₁ -С₈)алкил(С₆-С1₀)арил;

К1 и К₂ независимо выбраны из водорода, линейного или разветвленного (С1-С₈)алкила, (С₆Сю)арила, -СН₂-(С₆-С_!0)арила и -СН₂-гетероарила или

К₁ и К₂ могут соединяться вместе, формируя 3-6-членное моноциклическое кольцо;

К вместе с либо К₁, либо К₂ сопряженного углеродного атома может формировать 3-6-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо;

К₃ и К₃' в каждом местоположении независимо выбраны из водорода, линейного или разветвленного (С1-С₈)алкила, (С1-С₅)алкокси и галогена;

К₄ выбран из группы, включающей водород, линейный или разветвленный (С1-С₈)алкил, (С₃С₇)циклоалкил, гетероарил, -(С1-С₈)алкил-(С₆-Сю)арил, -(С:-С₈)алкил-гетероарил, -ίΥΟ^, -ί^Ο^, -С(Ο)NК₈К9, -С^ХК^Кд и ^Ο^, где арильный и гетероарильный радикалы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей -(С1-С8)алкил, -(С3С₇)циклоалкил, -ОН, -(С1-С₅)алкокси, галоген, ίΝ, -СР₃ и -ΟίΕ₃;

К₅ и К₆ независимо выбраны из группы, включающей водород, линейный или разветвленный (С₁С₈)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₆-С₁₀)арил, гетероарил, фтор, -СООН и -NНСΟ-(С₆-С1₀)арил;

К₅ и К₆ могут соединяться вместе, формируя 3-6-членное карбоциклическое кольцо;

К₇, К₇ независимо выбраны из линейного или разветвленного (С1-С₈)алкила, (С₃-С₇)циклоалкила и -(С₁ -С₈)алкил-(С₆-С1₀)арила;

К₇ и К₇' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут формировать 5-6-членное моноциклическое насыщенное и частично насыщенное кольцо; причем кольцо может содержать 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, 8 и О;

К₈ выбран из группы, включающей линейный или разветвленный (С1-С₈)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, -(С1-С₈)алкил-(С₃-С₇)циклоалкил, гетероциклил, (С₆-С1₀)арил, -(С1-С₈)алкил-(С₆-С1₀)арил, -(С1-С₂)алкилгетероциклил, гетероарил и -(С1-С₈)алкил-гетероарил, где арильный и гетероарильный радикалы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из линейного или разветвленного (С1-С₈)алкила, (С₃-С₇)циклоалкила, -(С1-С₈)алкил-(С₃-С₇)циклоалкила, -ОН, (С1-С₅)алкокси, галогена, -ίΝ, -СЕ₃, -ΟίΕ₃ и -8Ο₂-(С1-С₈)алкила;

К₉ представляет собой водород или линейный или разветвленный (С1-С₈)алкил, где гетероарил относится к ароматической 5-14-членной моноциклической или бициклической кольцевой системе, имеющей по меньшей мере один гетероатом О, 8, Ν, гетероцикл относится к полностью или частично насыщенной 3-14-членной моноциклической или бициклической кольцевой системе, имеющей по меньшей

- 42 020228 мере один гетероатом О, 8, Ν.
2. Соединение по п.1, которое выбирают из группы, включающей [(2-гидрокси-4-оксо-5,6,7₅8-тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а-диаза-флуорен-3карбонил)-амино]-уксусную кислоту;
3-(карбоксиметил-карбамоил)-2-гидрокси-4-оксо-5,8-дигидро-4Н,6Н-9-тиа1,4а,7-триаза-флуорен-7-карбоновой кислоты этиловый сложный эфир;

[(2-гидрокси-7-метансульфонил-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а,7триаза-флуорен-3-карбонил)-амино]-уксусную кислоту;

{[2-гидрокси-7-(3-метил-бутирил)-4-оксо-5,6,7₅8-тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а,7триаза-флуорен-3-карбонил]-амино}-уксусную кислоту;

{[2-гидрокси-4-оксо-7-(пропан-2-сульфонил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а,7· триаза-флуорен-3-карбонил]-амино}-уксусную кислоту;

1-[(2-гидрокси-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а-диаза-флуорен-3карбонил)-амино]-циклопентанкарбоновую кислоту;

{[2-гидрокси-4-оксо-7-(толуол-4-сульфонил)-5,б,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а,7триаза-флуорен-3-карбонил]-амино}-уксусную кислоту;

[(2-гидрокси-4-оксо-7-фенилкарбомоил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а,7триаза-флуорен-3-карбонил)-амино]-уксусную кислоту;

- 43 020228 [(7-циклопропанкарбонил-2-гидрокси-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а,7триаза-флуорен-3-карбонил)-амино]-уксусную кислоту;

[(2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н,5Н-10-тиа-1,4а-диаза-бензо[а]азулен3-карбонил)-амино]-уксусную кислоту;

[(2-гидрокси-4-оксо-7,8-дигидро-4Н,6Н-циклопента[4,5]тиазоло[3,2а]пиримидин-3-карбонил)-амино]-уксусную кислоту;

[(2-гидрокси-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а-диаза-флуорен-3карбонил)-амино]-уксусную кислоту, натриевую соль;

[(7-терт-бутнл-2-гидрокси-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а-диазафлуорен-3-карбонил)-амино]-уксуснук> кислоту;

3-[(2-гидрокси-4-оксо-7,8-дигидро-4Н,6Н-циклопента[4,5]тиазоло[3,2а]пиримидин-3-карбонил)-амино]-пропионовую кислоту;

3-[(7-терт-бутил-2-гидрокси-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а-диазафлуорен-3-карбонил)-амино]-пропионовую кислоту;

{[ 7-(4-фтор-бензоил)-2-гидрокси-4-оксо-5,б,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а,7триаза-флуорен-3-карбонил]-амино} -уксусную кислоту;

{[7-(5-хлор-тиофен-2-сульфонил)-2-гидрокси-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9тиа-1,4а,7-триаза-флуорен-3-карбонил]-амино}-уксусную кислоту;

{[2-гидрокси-4-оксо-7-(5-трифторметил-пиридин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9тиа-1,4а,7-триаза-флуорен-3-карбонил]-амино}-уксусную кислоту;

{[2-гидрокси-4-оксо-7-(4-трифторметокси-бензолсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидро4Н-9-тиа-1,4а,7-триаза-флу орен-3 -карбонил]-амино} -уксусную кислоту;

{[7-(2,2-диметил-пропионил)-2-гидрокси-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа1,4а,7-триаза-флуорен-3-карбонил]-амино}-уксусную кислоту;

- 44 020228 {[7-(4-бутал-бензоил)-2-гидрокси-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а,7триаза-флуорен-3-карбонил]-амино} -уксусную кислоту;

{[2-гидрокси-4-оксо-7-(4-трифторметокси-бензоил)-5,б,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа1,4а,7-триаза-флуорен-3-карбонил]-амино}-уксусную кислоту;

{[7-(4-хлор-бензил)-2-гидрокси-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а,7триаза-флуорен-3-карбонил]-амино}-уксусную кислоту;

{[7-(4-фтор-фенилтиокарбамоил)-2-гидрокси-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9тиа-1,4а,7-триаза-флуорен-3-карбонил]-амино} -уксусную кислоту;

[(2-гвдрокси-7-изопропилтиокарбамоил-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа1,4а,7-триаза-ф луорен-3-карбонил)-амино]-у ксусную кислоту;

3-(карбоксиметил-карбамоил)-2-гидрокси-4-оксо-5,8-дигидро-4Н,6Н-9-тиа1,4а,7-триаза-флуорен-7-карбоновой кислоты бензиловый сложный эфир;

{[7-(2-циклопропил-ацетил)-2-гидрокси-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа1,4а,7-триаза-флуорен-3-карбонил]-амино}-уксусную кислоту;

({7-[2-(4-хлор-фенил)-ацетил]-2-гидрокси-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа1,4а, 7-триаза-флуорен-3-карбонил}-амино)-уксусную кислоту;

{[7-(2-циклопентил-ацетил)-2-гидрокси-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа1,4а,7-триаза-флуорен-3-карбонил]-амино}-уксусную кислоту;

3-[(2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н,5Н-10-тиа-1,4а-диазабензо[а]азулен-3 -карбонил)-амино]-пропионовую кислоту;

{[2-гидрокси-7-(4-метокси-бензил)-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а,7триаза-флуорен-3-карбонил]-амино} -уксусную кислоту;

2-[(2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н,5Н-10-тиа- 1,4а-диазабензо[а]азулен-3 -карбонил)-амино]-пропионовую кислоту;

- 45 020228 {[7-(6-хлор-пиридин-3-карбонил)-2-гидрокси-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9тиа-1,4а,7-триаза-флуорен-3-карбонил]-амиио} -уксусную кислоту;

[(2-гидрокси-7,7-диметил-4-оксо-5,6,7,8-теграгидро-4Н-9-тиа-1,4а-диазафлуорен-3-карбонил)-амино]-уксусную кислоту;

{[7-(6-хлор-пиридазин-3-ип)-2-гидрокси-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа1,4а,7-триаза-флуорен-3-карбонил]-амино} -уксусную кислоту;

{[7-(3-циано-пиридин-2-ил)-2-гидрокси-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа1,4а,7-триаза-флуорен-3-карбонил]-амино}-уксусную кислоту;

{[7-(3-хлор-4-метокси-бензоил)-2-гидрокси-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа1,4а,7-триаза-флуорен-3-карбонил]-амино} -уксусную кислоту;

[(2-гидрокси-4-оксо-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4Н-11 -тиа-1,4а-диазациклоокта[а]инден-3-карбонил)-амино]-уксусную кислоту;

[(2-гидрокси-7-индан-5-илметил-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а,7триаза-флуорен-3-карбонил)-амино]-уксусную кислоту;

2-[(2-гидрокси-7,7-дим етил-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а-диазафлуорен-3-карбонил)-амино]-пропионовую кислоту;

{[7-(3,5-ΛΗΜετοκϋΗ-6εΗ3θΗπ)-2-ΓΗΑροκθΗ-4-οκοο-5,6,7,8-τετραΓΗΛρο-4Η-9-τΗ31,4а,7-триаза-флуорен-3-карбонил]-амино}-уксусную кислоту;

{[2-гидрокси-7-(4-метансульфонил-бензоил)-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа·

1,4а,7-триаза-флуорен-3-карбонил]-амино}-уксусную кислоту;

2-[(2-гидрокси-7,7-диметил-4-оксо-5,б,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а-диазафлуорен-3-карбонил)-амино]-3-метил-масляную кислоту (Т .-изомер);

2-[(2-гидрокси-7,7-диметил-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а-диазафлуорен-3-карбонил)-амино]-пропионовую кислоту (ϋ-изомер);

- 46 020228 {[7-(3,5-дихлор-4-метокси-бензоил)-2-гидрокси-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9тиа-1,4а,7 -триаза-флуорен-3-карбонил]-амино} -уксусную кислоту;

{[7-(3,5-бис-трифторметил-бензил)-2-гидрокси-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9тиа-1,4а,7-триаза-флуорен-3 -карбонил]-амино [-уксусную кислоту;

{[2-гидрокси-4-оксо-7-(4-пропил-бензоил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а,7триаза-флуорен-3 -карбонил]-амино[ -уксусную кислоту, {[7-(3,5-бис-трифторметил-бензоил)-2-гидрокси-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9тиа-1,4а,7-триаза-флуорен-3-карбонил]-амино}-уксусную кислоту;

{[7-(3,4-дихлор-бензил)-2-гидрокси-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а,7триаза-флуорен-3-карбонил]-амино}-уксусную кислоту;

[(2-гидрокси-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а,7-триаза-флуорен-3карбонил)-амино]-уксусную кислоту, гидрохлоридную соль;

{[2-гидрокси-4-оксо-7-(4-трифторметил-бензил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-'ша1,4а,7-триаза-флуорен-3-карбонил]-амино}-уксусную кислоту;

[(7,7-диэтил-2-гидрокси-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а-диаза-флуорен-

3-карбонил)-амино]-уксусную кислоту;

2-[(2-гидрокси-7,7-диметил-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а-диазафлуорен-3-карбонил)-амино]-2-метил-лропионовую кислоту;

[(2-гидрокси-7,7-диметил-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а-диазафлуорен-3-карбонил)-амино]-фенил-уксусную кислоту, Ь-изомер;

[(7-бензоиламино-2-гидрокси-4-оксо-5,б,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а-диазафлуорен-3-карбонил)-амино]-уксусную кислоту;

[(2-гидрокси-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-окса-1,4а-диаза-флуорен-3карбонил)-амино]-уксусную кислоту;

- 47 020228 [(2-пщрокси-7-метил-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а-диаза-флуорен-3карбонил)-амино]-уксусную кислоту;

[(2-гидрокси-4-оксо-7-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а-диаза-флуорен-3 карбонил)-амино]-уксусную кислоту;

[(2-гидрокси-6,6-диметил-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а-диазафлуорен-3-карбонил)-амино]-уксусную кислоту;

[(2-гидрокси-7,7-диметил-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а-диазафлуорен-3-карбонил)-метил-амино]-уксусную кислоту;

1-[(2-гидрокси-7,7-диметил-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а-диазафлуорен-3-карбонил)-амино]-циклогексанкарбоновую кислоту;

1-(7,7-диметил-2-метилсульфанил-4-оксо-5,6,7,8-тетрапидро-4Н-9-тиа-1,4адиаза-флуорен-3 -карбонил)-пиперидин-4-карбоновук> кислоту;

[(2-гидрокси-4-оксо-7-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а-диаза-флуорен-3карбонил)-амино]-уксусную кислоту;

[(2-гидрокси-4-оксо-5,8-дигидро-4Н,6Н-7-окса-9-тиа-1,4а-диаза-флуорен-3карбонил)-амино]-уксусную кислоту;

[(2-гидрокси-5,7_}7-триметил-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а-диазафлуорен-3-карбонил)-амино]-уксусную кислоту;

[(2-гидрокси-4,7,7-триоксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-7лямбда*6 *,9-дитиа-1,4адиаза-флуорен-3-карбонил)-амино]-уксусную кислоту;

[(2-метилсульфанил-4-оксо-5,8-дигидро-4Н,6Н-7,9-дитиа-1₅4а-диаза-флуорен-3карбонил)-амино]-уксусную кислоту;

[(5-этокси-2-метилсульфанил-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а-диазафлуорен-3-карбонил)-амино]-уксусной кислоты этиловый сложный эфир;

- 48 020228

Н-[(2’-гидрокси-4'-оксо-6',9^,-дигидро-4'Н,7'Н-сниро[циклопропан-1,8'пиримидо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол]-3'-ил)карбонил]глицин;

{(7-изопропил-2-метилсульфанил-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а,7триаза-флуорен-3-карбонил)-амино]-уксусную кислоту;

3-(карбоксиметил-карбамоил)-2-гидрокси-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа1,4а-диаза-флуорен-7-карбоновую кислоту;

{[7-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-2-метилсульфанил-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н·

9-тиа- 1,4а-диаза-флуорен-3-карбонил]-амино}-уксусную кислоту;

2- [(2-гидрокси-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а-диаза-флуорен-3карбонил)-амино]-3-метил-валериановую кислоту (Ь-изомер);

3- (1Н-индол-2-ил)-2-[(2-метилсульфанил-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа-

1,4а-диаза-флуорен-3-карбонил)-амино]-пропионовую кислоту (Ь-изомер);

3-(ЗН-имидазол-4-ил)-2-[(2-метилсульфанил-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа1,4а-диаза-флуорен-3-карбонил)-амино]-пропионовую кислоту (Ь-изомер);

3-(4-гидрокси-фенил)-2-[(2-метилсульфанил-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа1,4а-диаза-флуорен-3-карбоннл)-амино]-пропионовую кислоту (Ь-изомер);

[(2-гидрокси-4-оксо-7-пиридин-4-илметил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а,7триаза-флуорен-3-карбонил)-амино]-уксусную кислоту;

2-метилсульфанил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н,5Н-10-тиа-1,4а-диазабензо[а]азулен-3-карбоновой кислоты (2-оксо-2-пирролидин-1-ил-этил)-амид;

[(2-гидрокси-7,7-диметил-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-9-тиа-1,4а-диазафлуорен-3-карбонил)-амино]-уксусную кислоту, двунатриевую соль;

[(2-этокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н,5Н-10-тиа- 1,4а-диаза-бензо[а]азулен-3карбонил)-амино]-уксусную кислоту;

- 49 020228 [(2-гидрокси-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н,5Н-10-тиа- 1,4а-диаза-бензо[а]азулен-

3-карбонил)-амино]-уксусную кислоту, двунатриевую соль;

[(2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н,5Н-10-тиа-1,4а-диаза-бензо[а]азулен-

3-карбонил)-амино]-уксусную кислоту, аргининовую соль (2:1);

[(2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н,5Н-10-тиа-1,4а-диаза-бензо[а]азулен3-карбонил)-амино]-уксусную кислоту, лизиновую соль;

[(2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н,5Н-10-тиа-1,4а-диаза-бензо[а]азулен3-карбонил)-амино]-уксусную кислоту, двукалиевую соль;

[(2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н,5Н-10-тиа- 1,4а-диаза-бензо[а]азулен3-карбонил)-амино]-уксусную кислоту, кальциевую соль (2:1);

[(2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н,5Н-10-тиа- 1,4а-диаза-бензо[а]азулен3-карбонил)-амино]-уксусную кислоту, магниевую соль (2:1);

[(2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н,5Н-10-тиа-1,4а-диаза-бензо[а]азулен3-карбонил)-амино]-уксусную кислоту, аммониевую соль;

[(2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н,5Н-10-тиа-1,4а-диаза-бензо[а]азулен3-карбонил)-амино]-уксусную кислоту, диэтиламиновую соль;

[(2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н,5Н-10-тиа-1,4а-диаза-бензо[а]азулен3-карбонил)-амино]-уксуснук> кислоту, холиновую соль;

[(2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н,5Н-10-тиа-1,4а-диаза-бензо[а]азулен3-карбонил)-амино]-уксусную кислоту, трометаминовую соль;

[(2-гидрокси-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н,5Н-10-тиа-1,4а-диаза-бензо[а]азулен3-карбонил)-амино]-уксусную кислоту, гистидиновую соль;

2-метилсульфанил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н,5 Η-10-тиа-1,4а-диазабензо[а]азулен-3-карбоновой кислоты карбамоилметил-амид;

- 50 020228

2-метилсульфанил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н,5Н-10-тиа-1,4а-диазабензо[а]азулен-3-карбоновой кислоты гидроксикарбамоилметил-амид;

[(4-хлор-бензил)-(2-метилсульфанил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н,5Н-10-тиа1,4а-диаза-бензо[а]азулен-3 -карбонил)-амино]-уксусную кислоту;
4-[циклопентил-(2-метилсульфанил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н,5Н-10-тиа1,4а-диаза-бензо[а]азулен-3-карбонил)-амино]-масляную кислоту;

2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н,5Н-10-тиа-1,4а-диаза-бензо[а]азулен-3карбоновой кислоты (2-оксо-2-пирролидин-1-ил-этил)-амид;

2-гцдрокси-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н,5Н-10-тиа- 1,4а-диаза-бензо[а]азулен-3 карбоновой кислоты циклогексилкарбамоилметил-амид;

2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н,5Н-10-тиа-1,4а-диаза-бензо[а]азулен-3карбоновой кислоты (бензилкарбамоил-метил)-амид;

4-[циклопентил-(2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н,5Н- 10-тиа-1,4а-диазабензо[а]азулен-3 -карбонил)-амино]-маслянук> кислоту;

[бензил-(2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н,5Н-10-тиа- 1,4а-диазабензо[а]азулен-3-карбонил)-амино]-уксусную кислоту и их фармацевтически приемлемые соли.

3. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении ΗΓΕ гидроксилазы, содержащая терапевтически эффективное количество одного или нескольких соединений по п.1 в сочетании с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

4. Способ лечения анемии у млекопитающих, включая человека, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
5. Способ лечения анемии пожилых людей или анемии, связанной с состояниями, такими как хронические заболевания, почечная недостаточность, рак, инфекция, диализ, хирургическое вмешательство и химиотерапия у млекопитающих, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
6. Способ предотвращения или лечения повреждения тканей, вызванного почечной ишемией, сердечно-сосудистой ишемией, цереброваскулярной ишемией, печеночной ишемией или ишемией периферических сосудов у млекопитающих, включая человека, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
7. Способ предотвращения или лечения повреждения тканей, вызванного ишемическими расстройствами, включая острое повреждение почек, инфаркт миокарда, инсульт, ишемически-реперфузионное повреждение печени и заболевания периферических сосудов у млекопитающих, включая человека, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
8. Применение соединения по п.1 для приготовления лекарственного препарата для лечения анемии.
9. Применение соединения по п.1 для приготовления лекарственного препарата для лечения анемии пожилых людей или анемии, связанной с состояниями, такими как хронические заболевания, почечная недостаточность, рак, инфекция, диализ, хирургическое вмешательство и химиотерапия.
10. Применение соединения по п.1 для приготовления лекарственного препарата для предотвращения или лечения повреждения тканей, вызванного почечной ишемией, сердечно-сосудистой ишемией, цереброваскулярной ишемией, печеночной ишемией или ишемией периферических сосудов.
11. Применение соединения по п.1 для приготовления лекарственного препарата для предотвращения или лечения повреждения тканей, вызванного ишемическими расстройствами, включая острое повреждение почек, инфаркт миокарда, инсульт, ишемически-реперфузионное повреждение печени и заболевания периферических сосудов.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2