BR112012006233A2 - composto da fórmula (i), composição farmacêutica, método para tratar anemia em um mamífero, método para prevenção ou tratamento de dano tecidual, e uso de um composto - Google Patents

Abstract

COMPOSTO DE FÓRMULA I, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USOS DE UM COMPOSTO A presente invenção refere-se a compostos, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e seus isômeros, esteroisômeros, confôrmeros, tautômeros, polimorfos, hidratos e solvatos. A presente invenção também abrange composições farmaceuticamente aceitáveis dos ditos compostos e um processo para preparar ditos compostos. A presente invenção refere-se, ainda, ao uso dos compostos supracitados para a preparação de medicamento para uso como produtos farmacêuticos.

Description

D 8 - "" "COMPOSTO DA FÓRMULA (Í), COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO PARA TRATAR ANEMIA EM UM MAMÍFERO, MÉTODO PARA PREVENÇÃO OU TRATAMENTO DE DANO TECIDUAL, E USO DE UM COMPOSTO" 5 Campo da InvençÃo A presente invenção refere-se aos compostos de pirimidinona de oxazolo e tiazolo inovadores de fórmula (I), seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e seus isômeros, esteroisômeros, confôrmeros, tautômeros, polimorfos, hidratos e solvatos. A presente invenção também abrange 10 composições farmaceuticamente aceitáveis dos ditos compostos e processo para preparar compostos inovadores. A presente invenção se refere, adicionalmente, ao uso dos compostos dos compostos supracitados para o .^ preparo de medicamento para uso como produtos farmacêuticos. Antecedentes da InvençÃo 15 O fator de transcrição HIF (fator induzível por hipókia) tem um papel central na horneostase do oxigênio. Uma resposta rápida à hipóxia tecidual é a indução ao Fator lnduzível por Hipóxia (HIF), um ativador transcricional de hélice- volta-hélice (bHLH) PAS (Per/Amt/Sim) que media mudanças em expressão de gene em resposta a mudanças em concentração de oxigênio celular. O HIF é um 20 heterodímero qlje consiste em uma subunidade beta expressa de maneira constitutiva e uma de duas subunidades alfa, HlFa1 e HjFcQ'.

Em células oxigenadas (normóxicas), as subunidades HlFa são degradadas rapidamente por um mecanismo que envolve a ubiquitinação pelo complexo de ligase supressor de tumor E3 von Hippel-Lindau (pVHL). Sob 25 condições hipóxicas, o HlFa não é degradado, e um complexo HIFa/j3 acumula no núcleo e ativa a expressão de diversos genes que incluem enzimas glicolÍticas, transportador de glicose (GLUT)-1, eritropoetina (EPO), fator de crescimento endotelial (VEGF) e adrenomedu|ina1.

Ç N '" Portanto, a ativação de HIF é um dos mecanismos adaptativos proeminentes associados a hipóxia/isquemia. Como mencionado, a ativação de HIF resulta em expressão de genes iritensificados, os quais executam múltiplas funções para lidar com e para se recuperar de condições 5 hipóxicas/isquêmicas2. Em células oxigenadas (normóxicas), dois residuos de prolina conservada de subunidades de HIFcx passam por hidroxilação. A reação é catalisada por prolil hidroxilases de HIF (PHD). A HIFa prolil hidroxilada interage com pVHL e é degradada rapidamente por mecanismo de proteassoma. Adicionalmente, em células normóxicas, uma asparagina conservada de HlFa também passa por hidroxilação. Essa reação é catalisada por asparagil hidroxilase de HIF (FIH). A HlFa asparagil hidroxilada não pode interagir com o coativador transcricional CBP/p300. Sob condições hipóxicas/isquêmicas, ambas as atividades de prolil hidroxilase de HIF e asparagil hidroxilase de HIF são diminuidas drasticamente devido à limitação de quantidade de oxigênio molecular. Como resultado, a HlFa não é destinada para degraclação cle proteassoma e, por conseguinte, estabilizada. Além disso, a HlFa pode interagir com o coativador transcricional CBP/p300. Tal HlFa estabilizada e ativa de forma transcriciona| forma, então, um heterodímero com subunidade HlF-beta e se transfere para o núcleo e provoca a transativação de genes de HIF alvo'.

A inibição de prolil hidroxilases de HIF e asparagil hidroxilase de HIF, pode, portanto, ser uma abordagem potente para ativação independente de oxigênio de HIF. Tal ativação de HIF por meios farmacológicos resulta em expressão intensificada de genes a qual executa múltiplas funções para lidar com e se recuperar de condições hipóxicas/isquêmicas. Os alvos de HIF incluem genes responsáveis por regulação vasomotora (por exemplo, Adrenomedulina, eNOS, Haem oxigrenase), metabolismo energético (por

" b " " exemplo, Glut-l, anidrase-9 carbônica), sinalização angiogênica (por exemplo, VEGF, VEGF receptor-l ) e eritropoiese (por exemplo, eritropoetina, Transferrina, receptor de transferrina)'. Portanto, a ativação de HÍF pode Qferecer benefícios terapêuticos significantes em várias condições de doença, 5 tais como anemia de vários tipos e lesões de tecido causadas por hipóxia/isquemia em condições como lesão de rim agudo, infarto do miocárdio, derrame, lesão de reperfusão por Ísquemia hepática, doenças arteriais periféricas e transplante de fígado ou rim3.4,5,6,7,8.

A anemia é caracterizada pela diminuição no número normal de células do sangue vermelhas, que é geralmente causada por perda de sangue (hemorragia), destruição excessiva de célula do sangue vermelha (hemólise) ou produção de célula do sangue vermelha deficiente (hematopoese ineficaz). Visto que a hemoglobina normalmente carrega oxigênio dos pulmões aos tecidos, a anemia leva a hipóxia nos órgãos. Visto que todas as células humanas dependem de oxigênio para sobrevivência, a anemia pode ter uma ampla faixa de consequências clínicas. A anemia ocorre frequentemente em idosos, em pacientes com câncer, particularmente aqueles que recebem quimioterapia e são submetidos à radiação, pacientes com doenças renais e em uma ampla variedade de condições associadas a doenças crônicas. Frequentemente, a causa de anemia é a produção reduzida de eritropoetina (EPO) que resulta em" prevenção de eritropoiese. A eritropoetina (EPO), um hormônio de ocorrência natural que é produzido em resposta ao HlFa, estimula a produção de eritrócitos. EPO é normalmente secretado pelos rins, e a EPO endógena é aumentada sob condições de oxigênio reduzido (hipóxia)'.

A administração exógena de EPO é uma das modalidades de tratamento aceitas de anemia, particularmente, em pacientes com insuficiência

" 0 '" renal crônica, pacientes com câncer que são submetidos à radiação e/ou quimioterapia. Entretanto, seu uso é limitado pelo alto custo e ricos aumentados de trombose e hipertensão10, A isquemia é definida como uma escassez relativa ou absoluta de 5 oxigênio para um tecido ou órgão e pode ser resultado de desordens como aterosclerose, diabetes, tromboembolismos, hipQtensão, etc. O coração, cérebro e rim são especialmente sensíveis ao estresse isquêmico causado por baixo suprimento de sangue.

A isquemia pode ser aguda (ataque repentino e de curta duração) ou crõnica (ataque devagar com longa duração ou recorrência frequente). A isquemia aguda é frequentemente associada com necrose irreversível de tecido regional (um infarto), enquanto que a isquemia crônica é geralmente associada com dano tecidual hipóxico transiente. Se a diminuição em perfusão for prolongada ou severa, entretanto, a isquemia crônica também pode ser associada com um infarto. Os infartos ocorrem comumente no baço, rim, pulmões, cérebro e coração, que produzem desordens tais como infarto intestinal, infarto pulmonar, derrame isquêmico, e infarto do miocárdio.

Desordens isquêmicas e hipóxicas são as principais causas de morbidez e mortalidàde.

Atualmente, o tratamento de desordens isquêmicas e hipóxicas está direcionado ao alivio de sintomas e tratamento de de'sordens causadoras, mas nenhúma dessas terapias tratam diretamente o dano no tecido causado pela isquemia e hipóxia.

A administração exógena de alguns dos genes alvo de HIF tal como eritropoetina, VEGF, a adrenomedulina mostrou uma recuperação funcional significante em isquemia e lesão de isquemia-reperfusão de coração, rim, cérebro e fÍgadO'1,12,13,14 . Devido a deficiências em tratamentos atuais de anemia e doenças

- & "" devido à hipóxia e isquemia, continua a haver uma necessidade para compostos que são eficazes em tratamento de anemias diferentes, tais como anemia em idosos ou anemia associada a doenças crônicas ou insuficiência renal ou câncer ou infecção ou diálise ou cirurgia ou quimioterapia e em desordens 5 isquêmicas/hipóxicas tal como lesão de rim aguda, infarto do miocárdio, derrame, lesão de reperfüsão por isquemia hepática e doenças arteriais periféricas. Os compostos da presente invenção fornecem um meio para inibir hidrolases de HIF e através disso ativar o HIF, que resulta em expressão intensificada do amplo espectro de genes alvo que incluem eritropoetina (EPO), fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), adrenomedulina, etc,, e, portanto, útil no tratamento de várias desordens que inclui anemia de tipos e condições diferentes e associadas a isquemia/hipóxia, O documento EP 661269 revela amidos de ácido carboxilico heterociclico substituído e seus usos como iriibidores de prolil-4-hidroxilase e como inibidores de biossÍntese de colágeno. Adicionalmente, várias publicações de patente tais como WO2003049686, WO2003053997, WO20041 08121, WO2007146425, \NO2007146438 revelam os compostos que estabilizam HlFa e seus usos para a prevenção e tratamento de condições associadas a isquemia e hipóxia e condições associadas à EPO como anemia e desordens neurológicas. O documento JP 5039293 revela um deriva'tivo de tiazdopirimidina substituido e fundido ou seus sais, útil como um agente imunomodulador.

As publicações internacionais WO2009039321 e WO2009039322 revelam derivativos de glicina substituida por N heteroaromáticos biciclicos, que são antagonistas de prolil hidroxilases de HIF e são úteis para tratar doenças que se beneficiam da inibição dessas enzimas, como anemia.

DescriçÃo Resumida DA InvençÃo Em uma realização, a presente invenção fornece compostos inovadores de fórmula (I)

° ° q' ,)%

[ljuL , j;, j , rv' R3 Ry

Q) r seus sais farmaceuticamente aceitáveis e seus isômeros,

5 estereoisômeros, confõrmeros, tautômeros, polimorfos, hidratos, e solvatos;

em que, quandoYéNR4,O,SouSO2,mé1a2equandoYéC(R5)(R6),

mé1a4; né1a6;

10 P é -OH, -OR,, -NH,, -NHR,, -NR,R,, -NHSO,R,, -NHCOR,, - NHOH ou -NHoRn X é -OH, -OR,, -SR,, -SOR,, -SO2R7, -NHR, ou -NR7R7·-; ZéSouO; R é hidrogènio, alqui|a(C1-C8) linear ou ramificada, a|qUi|ari[a(C1-

15 C8) ou alqui|heteroari|a(C]-C8); R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila (C1-C8) linear ou ramificada, cjc|oa|qui|a(C3-C7), arila, heteroarila, -CH2-ariÍa e -CH2-heteroari|a ou - R1 e R2 podem se ligar para formar anel monocíclico com 3 a 6

20 membros ou um anel bicíclico com 9 a 12 membros; R juntamente com R1 ou R2 de átomo de carbono adjacente pode formar um anel monociclico com 3 a 6 membros ou um anel heterociclila ou \ heteroarila bicíclica com 8 a 11 membros;

b P

- W R3 e R3' em cada ocorrência são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila (C1-C8) linear ou ramificada,

alcóxi(C1-C5) e halo;

R3 e R3° também podem estar presentes no arranjo de gem di-

5 halQ, gem di-alquila ou espirocicloalquüa; R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila (C1-C8) linear ou ramificada, cicloalquila (C3-C7), arila, heteroarila, alquil- arila (C1-C8), alquilheteroarila (C1-C8), a|qui|-heterocic|ila-(C1-C2),-C(O)R8,- C(O)OR8,-C(O)NR8R9,-C(S)NR8R9 e -SO2R8, em que os radicais arila e heteroarila são opcionalmente substituldos por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquila (C1-C8), cic|oajquj|a-(C3- C7), heterociclila, arila, heteroarila,-OH,-alcóxi, halo, CN,-CF3,-OCF3,-O-ari|a,- SO2-(C1-C8)-a|qui|a,-SO2-arjla,-NH2,-NHR10,-NR10R10',-NH-CO-(C1-C8) alquila,- NH-SO2-(C1-C8)a|qui|a,-NH-SO,-arj|a,-COOH,-C(O)NH-a|quj|a,-CONH-ari|a,-

CONH-heteroarila ,-C(O)O-(C1-C8) a|qui|a,-C(O)O-an|a,-SO.2NH-(C1-C8)alquila,- SO2NH-ari!a e-SO2NH-heteroari|a;

R5 e R6 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila(C1-C8) linear ou ramificada, cic|oa|quj]a (Cr C7), arila, heteroarila, fluoro,-COOH,-CONH-(C1-C8)a]quj|a,-NHCO-(C1-

C8)a|qui|a,-NHCO-ari|a ,-NHCO-heteroarj|a,-NH-SO2(C1-C8)a|qui|a,-NH-SO2- arila e -NH-SO2-heteroari|a:

R5 e R6 podem se ligar para formar um anel carbociclico, heteroarila ou heterociclila com 3 a 6 membros;

R7, R7°, R10 e R10t SãO independentemente selecionados de a|qui]a(C1-'C8) linear ou ramificada, cicloa|qui|a(C3-C7) e a|qui|ari[a(C1-C8); R7 e R7t ou R10 e R10' juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados, podem formar um anel monocíclico com 5 a 6 membros ou um anel biciclico com 8 a 14 membros saturado e parcialmente saturado, o éb 0 "" anel pode co.nter 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, S e O, em que o anel saturado e parcialmente saturado pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em a|qui|a(C1-C8), cicloalquila (C3-C7), heterociclila, arila, 5 heteroarila,-OH,-alcóxi, ha|o,-CN,-CF3,-OCF3,-O-arj|a,-SO2-(C1-C8)-a|qui|a,- SO2-arila, -NH2, -NHR10,-NR10R10Y-,-NH-CO-(C1-C8)alqui|a,-NH-SO2-a|qui|a(C1- C8), -NH-SO2-arila, -COOH, -C(O)NH-alquila, -CONH-arila, -CONH-heteroarila, -C(O)O-(C1-C8)alqui|a, -C(O)O-arila, -SO2NH-(C1-C8)a|quila, -SO2NH-arila e - SO2NH-heteroarila; R8 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila (C1-C8) linear ou ramificada; cicloalquila (C3-C7), (C1-C8)a|quj|-(C3-C7)cjcloa|qui|a, heterociclila, arila, a|qui|ari|a(C1-C8), (C1-C2)alqui|-heterocicli|a, heteroarila e (C1-C8)a|quj1-heteroari|a, em que os radicais arila e heteroarila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de alquila (C1-C8) linear ou ramificada, cicloalquila (C3-C7), (C1-C8)alqui|-(C3- C7)cic|oa|qui|a, arila, heteroarila, heterocic|j|a, -OH, alcóxi, halo, -CN, -CF3, - OCF3, -O-arila, -SO2-(C1-C8)a|qui|a, -SO2-ari|a, -NH2, -NHR10, -NR10R10i, -NH- CO-(C1-C8)a|quila, -NH-SO2-(C1-C8)a|qui|a, -C(O)OH, -C(O)NH-(C1-C8)a|qui|a, - CONl-l-arila, -CONH-heteroarila, -NHCONH-(C1-C8)a|qui|a, -NHCONH-arila, - SO2NH-(C1-C8)a|qui|a, -SO2NH-ari|a e -SO2NH-heteroari|a; R9 é hidrogênio, alquila (C1-C8) linear ou ramificada ou a]qui|ari|a (C1-C8); & e R9, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um anel saturado com 5 a 6 membros.

Em outra realização, a presente invenção pertence a um composto como acima, entretanto somente inclui sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

Em outra realização, a presente invenção inclui intermediários b 4 "" sintéticos que são úteis na preparação de compostos de fórmula (I) e processo para preparar tais intermediários. Outra realização da presente invenção é um método para preparação de um composto de fõrmula (I) como descrito no presente 5 documento em Esquemas A, B, C, D e E. Outra realização da presente invenção é uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I), opcionalmente em associação com um adjuvante, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitáveis.

Outra realização da presente invenção é um método para tratar anemia pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (1) para um mamífero com necessidade do mesmo.

Outra realização da presente invenção é um método para tratar anemia em idosos ou anemia associada a condições como doenças crônicas, insuficiência renal, câncer, infecção. diálise, cirurgia, e quimioterapia pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) a um mamifero com necessidade do mesmo.

Outra realização da presente invenção é um método para prevenção ou tratamento de dano tecidual causado por isquemia renal, isquemia cardiovascular, isquemia cerebrovascular, isquemia hepática ou - isquemia vascular periférica pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um cornposto de fórmula (I) para um mamífero com necessidade do mesmo. Outra realização da presente invenção é um método para prevenção ou tratamento de dano tecidual causado por desordens isquêmicas incluindo lesão renal aguda, infarto do miocárdio, derrame, lesão de isquemia- reperfusão hepática e doenças vasculares periféricas pela adrMnistração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) para b y "" um mamífero com necessidade d'o mesmo.

Outra realização da presente invenção é um método para prevenção ou tratamento de dano tecidual causado por lesão de isquemia- reperfusão enquanto em procedimentos de transplante de órgãos similares a 5 fígado ou rim pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) para um mamifero com necessidade do mesmo.

Outra realização da presente invenção é o uso de um composto de fórmula (I) para a fabricação de um medicamento para tratar anemia.

Outra realização da presente invenção é o uso de um composto de fórmula (I) para a fabricação de um medicamento para tratar anemia em idosos ou anemia associada a condiçõRs como doenças crônicas, insuficiência renal, câncer, infecção, diálise, cirurgia e quimioterapia.

Outra realização da presente invenção é o uso de um composto de fórmula (I) para a fabricação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de dano tecidual causado por isquemia renal, isquemia cardiovascular, isquemia cerebrovascular, isquemia hepática ou isquemia vascular periférica.

Outra realização da presente invenção é o uso de um composto de fórmula (I) para a fabricação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de dano tecidual causado por desordens isquêmicas que incluem lesão rena| aguda, infarto do miocárdio, derrame, lesão de isquemia-reperfusão" hepática e doenças arteriais periféricas.

Outra realização da presente invenção é o uso de um composto de fórmula (I) para a fabricação cle um medicamento para a prevenção ou tratamento de dano tecidual causado por lesão de reperfusão por isquemia enqua'nto em procedimentos de transplante de órgãos similares ao fígado ou rim.

DescriçÃo Detalhada DA Invençâo Em uma realização, a presente invenção fornece compostos

;6 m

"' inovadores de fórmula (I),

'y=XYZ%3"' R, R3q

(I') seus sais farmaceuticamente aceitáveis e seus isômeros, estereoisômeros, confôrmeros, tautômeros, polimorfos, hidratos e soIvatos, em que R, R1, R2, R3, R3', X, Y, Z, m, n e P como definido acima. 5 Uma famiiia de compostos especlficòs de interesse particular dentro da fórmula (I) acima, consiste èm composto e sais e farmaceúticamente aceitáveis do mesmo como segue: Nq do Nome Químico CDmp9sto ácido [(2-Hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-94ia-1 ,4a-diaza-fluoreno-3- 1 carbonil)Tamino]-acético éster etílico de ácido 3-(CarboximetiI-carbamoil)-2-hidróxi-4-oxo-5,8-dihidr+ 2 4H,6H-9-tia-1 ,4a,7-triaza-fluoreno-7-carboxilico ácido l(2-Hidróxi-7-metanos'u|fonil-4-oxo-5,6,7,&tetrahjdro-4H-9-tia-1 ,4a,7- 3 trjaza-¶uoreno-3-carboni|)-amino]-acéticQ ácido {[2-Hidróxi-7-(3-meti|-bL|tiFi|)A-oxo:5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1 ,4a.7- - 4 triaza-¶uoreno-3-carbonil]-amino},-acético ácido {[2-Hidróxi-4-oxo-7-(propano-2-su|foni|)-5,6,7,8-tetrahidroAH-9-tia- 5 1 ,4a,7-triaza-f]uoreno-3-carboni|]-amino}-acéticó ácido 1-[(2-Hidróxi-4mxo-5,6,7,8-tekahidro-4H-9-tia-1 ,4a-diaza-fluoreno-3- 6 carbonil)-amino]-ciclopentanocarboxijico ácido {[2-Hidróxk4-oxo-7-(to|ueno-4-su|fQni|)-5,6,7,8-tetmh i'droAH-9-tia--1,4a,7- 7 triaza-¶uoreno-3-carbonil]-aniino}-acético

1,2 F + 0 ¶ N9 do Nome Quimico composto ácido [(2-Hidróxi-4-oxo-7-feni|carbamoi|-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tja-1 ,4a,7- 8 triaza-f|Uoreno-3-carbonil)-am inoj-acético ácido [(7-Ciclopropanocarboni|-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tja-1 ,4a, 9 7-triaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-acético ácido [(2-Hidróxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-1 O-tia-1,4a-diaza- 10 benzo[a]azuleno-3-carbonil)-amino]-acético ácido [(2-Hidróxi-4-oxo-7,8-d ihidro-4H,6H-ciciopenta[4,5]tiazolo[3,2- 11 a]pirimidina-3-carbonü)-amino]-acético sal sõdico de ácido [(2-Hidróxi-4mxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a-diaza- 12 fluoreno-3-carbonil)-amino]-acético ácido [(74erc-Buti|-2-hidFóxj-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-t|'a-1,4a-diaza- '13. fluoreno-3-carbonü)-amino]-acético ácido 3-[(2-Hidróxi-4-oxo-7,8-dihidro-4H,6H-cidopenta[4,5]tiazolo[3.2- 14 a]pirimidina-3-carbonil)-amino]-propiônico ácido 3-[{7-terc-Butil-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1 ,4a-diaza-

1.5 f|uoFeno-3-carbonj|)-amino]-propiônico ácido {V-(4-F|uoro-benzoi|)-2-|1idróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-

ÓB triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino}-acético ácido {[7-(5-Cloro-tjoTeno-2-sulfoni1)-2"hidróxi-4-oxo-5,6,7,8TtetrahidroAH-9-tia- n 1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-am ino}-acético ác.ido {[2-ldidróxi-4-oxo-7-(5-trif|Uorometi|-piridin-2-i|)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia- 18 1,4a,7-triaza-f|uoreno-3-carboni|]-aminoµacéticó ácido {[2-Hidróx'i-4-oxo-7-(4-trif1uorometoxi-benzenosu|fonil)-5,6,7,8-tetrahidro- 19 4H-9-tia-1 ,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino}-acético ácido {[7-(2,2-DimetiÍ-Propionil)-2-hidróxi-4··oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9mtja- 20 1,4a,7-trjaza-f|uoreno-3-carboni|]-amino }-acético

1'3

+ "

0 + N2 do Nome Químico Cmnposto ácido {[7-(4-Buti|-benzoii)-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1 ,4a,7- 21 triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino}-acético ácido {[2Adidróxi--4-oxo-7-(4-trifÍuorometoxi-benzoil)-5,6,7,8-tetrah idro-4H-9-tia- 22 1 ,4a, 7-triaza-¶uoreno-3-carbonil]-am irio}-acético ácido {[7-(4-C|oro-benzil)-2-hidróxiA-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7- 23 triaza-f|uoreno-3-carboni|]-amino}-acétiço ácido {[7-(4-F|uoro-feni|tiocarbamoi|)-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidTo-4H-9- 24 tia-l ,4a,7-triaza-f|uoreno-3-carboni|]-amino}-acéticQ ácido [(2-Hidróxi-7-isopropi|tiocarbamoj|A-oxo-5,6,7,8-tetra,hidro-4H-9mtia- 25 1 ,4a,7-triaza-f|Uoreno-3-carbon il)-amino]-acêtico éster benzillco de ácido 3-(Carboximeti|-carbamoi|)-2-l1idròxi-4Kxo-5,8-dihÍdro- 26 4H,6H-9-tia-1 ,4a,7-triaza-f1uoreno-7-carboxilico ácido {[7-(2-Cic|opropi|-aceti|)-2-hidróxi-4-ox±5,6,7,8Ttetrahidro-4H-9-tia- 27 1 ,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino}-acético ácido (U-[2-(4-C|o|"o-feni|)-aceti|]-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-temhidro-4H-etia- 28 1 ,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil}-amino)-acético ácido {[7-(2-Cig|openti|-aceti|)-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia- 29 1 ,4a,7-,triaza-fluoreno-3-carbonil]-am ino}-acético ácido 3-[(2-Hidróxi-4-oxo-6.7,8,9-tetrahidro-4H,5H-1 O-tia'1,4a-diàza " 30 benzo[a]azu|eno-3-carboni|)-amino]-propiõnico ácido {[2-Hidróxi-7-(4-metoxi-benà|)4-ox-o-5,6,7,8-tetrahidro-4H"9-tiax.1,4a,7- 31 triazamuoren0-3-carb0ni|]-amino}-acético ácído 2-[(2-Hidróxi-4-oxo-6,7,8,g-tetrahidro-4|4,,5H-10-tia-1',4a-diaza-benzo(a] 32 azuleno-3-carbonil)-amino]-propiônico ácido {[7-(6-Cloro-p jridina-3{arbonü)-2-hidróxjA-Qxo-5,6,7,.8-tetmhidroAH-9- 33 tia-l ,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino }-acético

N Q B & lCdo Nome Químico Composto ácido [(2-Hidróxi-7,7-dimeti|-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidrQ-4H-9-tjam ,4a-diaza- 34 fluoreno-3-carbonil)amino]-acético ácido {[7-{6-C|oro-pirjdazin-3-i|)-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tk- 35 1,4a,7-triaza41uoreno-3-carbonil]-amino }-acético ácido {[7-(3-CianQ-piridin-2-i|)-2-hidróxiA-oxo-5,6,7,8-tetrahjdro-4H-9-tia- 36

1.4a,7-trjazaÁ|uQrénò-3mrboni]]-amino}-acétjcQ ácido {[7-(3-C|oro-4-metoxi-benzoil)-2-hidróxi-4-Qxn5,6,7,8-tehahidro-4H-9-tia- 37 1,4a,7-triaza-nuoreno-3-carboni|]-amino}-acético ácido [(2-H idróxi-4-oxo-5,6,7,8,9,1O-hexahidro-4H-11-tia-1 ,4a-d iaza-

W cicloocta[a]indeno-3-carbonil)-amino]-acético [(2-Hidróxi-7-indan-5-ilmeti|-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidroAH-9.-tiã-1 ,4a,7- 39 triaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-acético ácido 2-[(2-Hidróxi-7,7-dimetj|-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a-diaza- 40 fluoreno-3-carbonil)-amino]-propiônico ãcido {[7-(3,&Dimetoxi-benzoi|)-2-hidróxÍ4oxó-5,6,7,8-tetrah'idro-4H-Ztia- 41 1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino}-acético ácido {[2-Hidróxi-7-(4-metanosulfonil-benzo il)-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia- 42 1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-arnino}-acético ác·ido 2-[(2-Hidróxi-7,7-dimeti!-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1 ,4a-diaza- " 43 fluoreno-3-carbonil)-amino]-3-metil-butirico (isõmero L) ácido 2-[(2-Hidróxi-7,7-dimetil-4-axo-5,6,7,8-tetrahidr+4H-9-tia-1 ,4a-d iaza- 44 fluoreno-3-carbonil)-amino]-propiônico (isômero D) ácido {[7-(3,5-Diclor+4-metoxi-benzQi|)-2-hidrõxi-4-Qx0-5,6,,7,8-tetrahidro-4H-9- 45 tia-l ,4a,7-triazaAuoreno-3-carboniÍ]-amlno}-acético ácido {[7-(3,5-Bis-trif|LIorometi|-benzil)-2-hidróxi-4©xo-5,6,7,8-tetmhjdro-4H-9- 46 tia-l ,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino}-acético a " + a N2 do Nome Quimico Com posto ácido {[2-Hidróxi-4-oxo-7-(4-propij-benzoi|)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1 ,4a.,7- 47 triaza-f|uQrenQ-3-carboni|]-amino}-acético ácido {[713,5-BÍsTtrif|uorometj|-benzoj|)-2-hidróxj-4©xo-5,6,7,8-tetrah idro-4H-9- 48 tia-l ,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino}-acético ácido {[7-(3,4-Dic|orQ-benzi|)-2-hidróxj-4--oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1 ,4a,7- 49 triazamuoreno-3-carboni|]-amino»acético sal de cloridrato de ácido [(2-Hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7- 50 triaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-acético ácido {[2-Hídróxj-7-(7-metoxi-6-meti|-indan-4-i|meti|)-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidFo- 51 4H-9-tia-1 ,4a,7-trjazamuoreno-3-carboni|]-am ino }-acético ácido {[2-Hidróxi-4-oxo-7-{4-trif|uorometi]-benzil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia- 52 1 ,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino }-acé'tico ácido [(7,7-Dietil-2-hidròxi-4-oxo-5,6,7,&tetrahidro4H-9-tia-1 ,4a-diaza- 53 f|uoreno-3-carbQni|)-amino]-acético ácido 2-[(2-Hidróxi-7,7-dimetil-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1 ,4a-diaza- 54 f|uoreno-3-carboni|)-amino]-2-meti|-propiônico lsõmero L de ácido [(2-Hidróxi-7,7-dimetil-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia- 55 1,4a:diaza-f|uoreno-3-carbònil)-amino]-feni|-acéticQ ácido !(7-BeRzoi|amino-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1 ,4a-díaza- 56 f|uoreno-3-carbQni|)-amino]-acético ácido [(2-Hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-oxa-1 ,4a-diaza-fluoreno-3- 57 carbonil)-amino]-acético ácido [(2-Hidróxi-7-meti|-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9Ttja-1 ,4a-diaza-fluQreno-

N 3-carbon il)-amino]-acético ácido [(2-Hidróxi-4-oxo-7-prQpi|-5,6,7,8-tewahidroAH-9-tia-1,4a-diaza-nuoreno- 59 3-carboni|)-amino]macético

* W &. —. = Nome Quimico Composto ácido [(2-Hidróxi-6,6-dimetil-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidrHH-9-tia-1 ,4a-diaza- 60 f|uoreno-3-carboni|)-amino]-acético ácido I(2-Hidróxi-7,7-dimetj|-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1 ,4a-d iaza- 61 f|uoreno-3-carbQni|)-meti|-amino]-acético ácidcz 1-I('2-Hidróxj-7,7-dimeti|-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidroAH-9-tia-1 ,4a-diaza- 62 f|uorenQ-3-carboni|)-amino]-ciclohexanõcarboxi|ico ácido 1-(7,7-Dimetil-2-meti|su|fani|A-oxQ-5,6,7,8-tetrahidr~H-9-tia-1,4á-diam- 63 f|uòreno-3-carboni|)-piperidina-4-carboxÍ|ico ácido [(2-Hidróxi-4-oxo-7-feni|-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a-diaza-f|Uoreno-3- 64 carbonil)-amino]-acético ácido [(2-Hidróxi4-oxo-5,8-dihidmAH,6H-7-oxa-9-tia-1 ,4a-diaza-fluoreno-3- 65 carbonil)-amino]-acético ácido K2-Hidróxi-5,7,7-trimeti|A-oxo-5,6,7,&tetrahidrQAH-9-tÍa-1,4a-djaza- 66 fluoreno-3-carbonil)-amino]-acético ácido I(2-Hidróxi-4,7,7-trioxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-7|ambda*6",9-diHa-1,4a- 67 diaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-acético ácido [(2-Met||sU|fanj|-4-oxo-5,8-dihidro-4H,6H-7,9-ditia-1 ,4a-diaza-fluoreno-3- 68 carbonil)-amino]-acético éster etílico de ácido -[(5-Ethoxy-2-metilsU|fanji-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9- 69 tia-l ,4a-diaza-f|L|oreno-3-carboni|)-amino)-acético N-[(2'-hidróxi-4'-oxo-6',9'-dihidro-4'H,7' H-spiro[ciclopropano-1,8'-pirimido [2,1-

ME b][1.3]benzotiazol)-3'-i|)carboni|]g|icina ácido [(7-|sopropil-2-meti|su|fani|4-Qxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1 ,4a,7- 71 trjaza-f|uoreno-3-carboni|)-amino]-acético ácido 3-(Carboximeti|Tcarbamoi|)-2-hidróxiA-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia- 72 1 ,4a-diaza-ftuoreno-7-earboxi|ico

W W

-b a N9 do Nome Químico Composto ácido {[7-(3,5-Dirnetij-pyrazo|-1-i|)-2-metiisuItani]-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidroAÍ4-9- 73 tia-l ,4a-diaza4luoreno-3-carbonil]-amino}-acético ácido 2-[(2-F|idróxj4Toxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tja-1 ,4a-diaza-f1uoreno-3- 74 carbonil)-amino]-3-metj[-pentanoico (isômero L)

ácido 3-(1F|-|ndo|-2-i|)-2-[(2-meti|sL||fani|A-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1 ,4a- 75 daza-f|uoreno3-garboni|)-amino]-propiònico (isômero L)

ácido 3-(3Hr[midazol-4-i|)-2-[(2-meti|su|fani|-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tja- 76 1,4a-diazà-fluoreno-3-carboniI)-amino]-propiônico (isômero L)

ácido 3-(4-Hidróxi-feni|)-2-[(2-meti|su|fani|-4-·oxQ-5,6,7,8-tetrahid.ro-4H-9-tia- 77 1,4a-diaza-Auoreno-3-carbonil)-amino]-propiônico (isômero L)

ácido [(2-HidróxiA-oxo-7-piridin-4-i|meti|-5,6,7,8-tetrahidroA|4-9-tia-1,4a,7- 78 triaza-Huoreno-3-carbonil)-amino]-acético

(2-oxo-2-pirrolidin-14l-etil)-amida de ácido 2-Metj|sulfani|-4-oxo-6,7,8,g- 79 tetrahidro-4H,5H-1 O-tia-l ,4a-diaza-benzo[a]azdeno-3-carboxÍlico sal dissódico de ácido [(2-Hidróxi-7,7-dimeti|-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia- 80 1 ,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-acético ácido [(2-Ethoxy-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-1O-tia-1 ,4a-diaza- 81 benzo[a]azuleno-3-carbonil)-a niino]-acét ico sal dissód ico de ácido [(2-HidFóxi-4-0xo-6,7,8,9-tetrahidro4H,5H-10-tia-1,4a- " 82 diaza-benzo[a]azuleno-3-carboni|)-a mirto]-acético sal de arginina de ácido [(2-Hidróxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-1O-tia-1 ,4a- 83 diaza-benzo[a]azuleno-3-carbon il)-am ino]-acético (2:1)

sal de lisina de ácido [(2-Hidróxi-4-oxo-6,7,8,9-teWahidro-4H,5H-1O-tia-1,4a- 84 diaza-' benzo[a]azu|eno-3-carbonj|)-amino]"acético sal dipotássico de áddo ((2-Hidróxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidroAH,5H-10-tia-1,4a- 85 diaza-benzo[a]azuleno-3-carbonil)-amino]-acêtico b m Nq do Nome Químico Composto sal de cálcio de ácido ((2-Hidróxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahídro-4H,5H-1O-tia-1,4a- 86 diaza-benzo[a]azuleno-3-carbonil)-amino]-acético (2:1 )

sal de magnésio de ácido [(2-Hidróxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-1O-tia- 87 1,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carbonil)-amino]-acético (2:1)

sal de amônio de ácido [(2-Hidróxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-1O-tia-1,4a- 88 diaza-benzo[a jazuleno-3-carbonii)-amino]-acético sal de dietilamina de ácido [(2-Hidróxi4-oxo-6j,8,9-tehahidro-4H,5H-10-tia- 89 1 ,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carbonil)-amino]-acético sal de colina de ácido [(2-Hidróxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-1O-tia-1,4a- m diaza-benzo[a]azuleno-3-carbonil)-amino]-acético sal de trometamina de àcido [(2-Hidróxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-1O-tia- 91 1 ,4a-diaza-ber]zo[a]azu|er1o-*arbonin-amino]-acético sal de histidina de ácido [(2-Hidróxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-10-tia-1,4a- 92 c!iaza-benzo[a]azdeno-3-carbonil)-amino]-acético carbamoilmetikamida de ácido 2-Meti|su|fani|-4-oxo-6.7,8,9-tetrahidro-4H,5H- 93 1O-tia-1 ,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carboxÍIico hidroxicarbamoi|meti|-amida de ácido 2-Meti|sU|fani|4oxo-6,7,8,9-tetrahidm- 94 4H,5H-10-tia-1,4a-diaza-ben.zo[a]azuleno-3-carboxÍlico ácido [(4-C|orQ-benzi|)-(2-metjlsu|fani|-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-1 O-tía- 95 1,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carbon il)-amino}-acético ácido 4-[Cic|openti1-(2-meti|su|fani|-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5HB10-t.ia-1 ,4a- 96 diaza-benzo[a]azu|eno-3-carboni|)-amino]-butÍrico

(2©x0-2-pirrQ|jdin-1-ij-eti|)-amida de ácido 2-Hidróxi-4-oxa-6,7,8,9-tetrahidro- 97 4H,5H-1O-tia-1,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3 carboxilico ciclohexi|carbamoi|meti|-amida de ácido 2-Hidróxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro- 98 4H,5H-1 O-tia-l ,4a-diaza-benzo [a]azuleno-3 carboxílico

4, ·

"N ¶ N2 do

Composto

(benzilcarbamoü-metil)-amido de ácido 2-Hjdróxi-4-Qxor6,7,8,9-tetrahidra- 99 4H,5H-1 O-tia-l ,4a-diaza-benzo[ã]azuleno-3 carboxÍlico ácido 4-[Ciglopentil-(2-hidróxiA-oxo-6,7,8,9-tetrahi"droAH,5|d-1btia·1,4+diaz* 100 benzo[a]azdeno-3-carbonil)-amino]-butÍrico ácido [Benzi|-(2-hidróxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-1 O-tia-l ,4a-diaza- 101 benzo[a]azu|eno-3-carbonil)-amino]-acético

DEFlN|çÕES:

As definições a seguir se aplicam aos termos conforme usado por toda essa especificação, exceto se forem limitados de outra forma em casos específicos:

5 O termo "composto" empregado no presente documento refere-se a qualquer composto abrangido através da fórmula genérica apresentada no presente documento.

Os compostos descritos no presente documento podem conter uma ou mais ligações duplas e, portanto, podem existir como isômeros,

estereoisômeros, como isômeros geométricos, isômeros E e Z, e podem ter átomos de carbono assimétricos (centros ópticos) e, portanto, podem existir como enantiômeros, diastereoisômeros.

Consequentemente, as estruturas químicas descri'tas no presente documento abrangem todos os estereoisômeros possÍveis dos- compostos ilustrados, incluindo a forma estereoisomericamente pura (por exemplo, geometricamente pura) e misturas estereoisoméricas (racematos). O composto descrito no presente documento pode existir como isômeros adaptáveis como forma de cadeira oli barco.

Os compostos também podem existir em diversas formas tautoméricas, incluindo a forma de enol, a forma de ceto e misturas dos mesmos.

Consequentemente, as estruturas químicas descritas no presente documento abrangem todas as formas tautoméricas possÍveis dos compostos ilustrados.

Os compostos

* « "" descritos também incluem compostos marcados isotopicamente em que um ou mais átomos tem uma massa atômica diferente da massa atômica convencionalmente encontrada na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da presente invenção incluem, mas não se 5 limitam às 2H, 3H, 13Ç, "'4C, '5N, '8q, "O, etc. Os compostos podem existir em formas não solvatadas assim como formas solvatadas, incluindo formas hidratadas. Em geral, os compostos podem ser hidratados ou solvatados. Alguns compostos podem existir em formas múltiplas cristalinas ou amorfas.

Em geral, todas as formas fisicas são equivalentes para os usos contemplados 10 no presente documento e destinarn-se a estarem dentro do escopo da presente invenção.

O uso dos termos "um" e "uma" e "o/a" e referências similares no contexto da descrição da presente invenção (especialmente no contexto das reivindicações a seguir) devem ser construidas por cobrir tanto o singular e o plural, exceto se indicado de outra forma no presente documento ou claramente contradito através do contexto.

Adicionalmente, deve-se entender que, quando estruturas parciais dos compostos são ilustradas, um traço ("-") indica o ponto de Iigação da estrutura parcial ao restante da molécula.

A nomenclatura dos compostos da presente invenção conforme .indicado no presente documento está de acordo com o desenho de lSiS® (versão 2.2) jun.to à mdl & ACD/Labs versão Pro 12.0- "Sal fàrrnaceuticamente aceitável" refere-se a um sal de um composto, que tem a atividade farmacológica desejada do composto precursor.

Tais sais incluenr (1) sais de adição ácida, formados com ácidos inorgânicos como ácido c1orjdrico,, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido carbônico, ácido fosfôMco, e similares; ou formados com ácidos orgânicos como ácido acêtico, áeido ptopiônico, ácido isobutirico, ácido hexanoico, ácido

V W· "" ciclopentanopropiônico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido lático, ácido malônico, ácido succínico, ácido subérico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cÍtrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil) benzoico, ácido ftálico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, 5 ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etanodissulfônico, 2-ácido hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4-clorobenzenossulfônico, ácido 2- naftalenossulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido 4- metilbicic!o[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxilico, ácido glucoheptônico, ácido 3- fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido sulfúrico de Iaurila, ácido glucônico, ácido glicurônico, ácido galactunórico, ácido glutâmico, ác.ido hidroxinaftoico, ácido salicÍlico, ácido esteárico, ácido mucônico, e similares: Qlj (2) sais formados quando um próton ácido presente no composto precursor é substituído por um Íon metálico, por exemplo, um ion de metal de álcali, um Íon de metal alcalino-terroso, ou um Íon de aluminio; ou coordenadas com uma base orgânica como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina e similares. Também estão incluídos sais de aminoácidos como arginato e similares (consulte, por exemplo, Berge, S.M., et al., "Pharmaceutical Salts", Joumal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1 a 19).

Conforme usado no presente documento, o termo "polimorfo" pertence aos compostos que tem a mesma fõrmula química, o mesmo tipo de sal e que tem a mesma forma de hidrato/solvato, mas que tem propriedades " cristalográficas diferentes.

Conforme usado no prese-nte documento, o termo "hidrato'° pertence a um composto que tem um número de moléculas de água ligado ao composto.

Conforme usado no presente documento, o termo "solvato" pertence a um composto que tem um número de moléculas solventes ligadas ao composto.

R A

· + A presente invenção também abrange os compostos que estão em uma forma de pró-fármaco.

Pró-fármacos dos compostos descritos no presente documento são aqueles dos compostos que prontamente são submetidos a mudanças químicas em condições fisiológicas (in vivo) para

5 fornecer os compostos da presente invenção.

Além disso, os pró-fármacos podem ser convertidos nos compostos da presente invenção através de rnétodos qúimicos ou bioquimicos em um ambiente ex vivo, por exemplo, reservatório de emplastro transdermal com uma enzima ou produto químico adequado.

Pró-fármacos são, em algumas situações, mais fáceis de administrar do que o fármaco precursor.

Os mesmos podem, por exemplo, estar biodisponiveis através de administração oral enquanto que o fármaco precursor não está.

O pró-fármaco pode ter, também, solubilidade aprimorada na composição farmacológica em relação ao fármaco precursor.

Ésteres,

derivados de peptidila e similares dos compostos são os exemplos de pró-

fármacos da presente invenção.

O éster hidrolisável (ou clivável) in vivo de um composto da presente invenção que contém um grupo carbóxi é, por exemplo, um éster farmaceuticamente aceitável que é hidrolisado no corpo humano ou animal para produzir o ácido precursor.

O termo "substituído", conforme usado no presente documento,

inclui substituição mono- e poli- através de um substituinte nomeado na medida em que tal substituição única e múltipla (incluindo substituição múltipla no mesmo" sitio) é quimicamente permitida e significa que qualquer um ou mais hidmgênios no átomo designado são substituidos com uma seleção a partir do grupo indicado, desde que a valê'ncia normal do átomo designado não seja excedida, e que a substituição resulta em um composto estável, por exemplo, quando um substituinte é ceto, então os dois hidrogênios no átomo são substituidos.

Todos os substituintes (R, R1, R2) e seus substituintes adicionais descritos no presente documento podem ser Iigados à estrutura piincipal em qualquer heteroátomo ou

^" átomo de carbono que resulta na formação de composto estável Conforme usado no presente documento, um substituinte "halo" ou "halogênio" é um radical de halogênio monovalente escolhido a partir de cloro, bromo, iodo e flúor.

5 O termo "alquila" usado seja sozinho ou em ligação com outro grupo refere-se a um radical de hidrocarboneto alifático saturado que tem o número indicado de átomos de carbono e que é não substituido ou substituldo.

Quando um subscrito é usado com referência a uma alquila, o subscrito refere- se ao número de átomos de carbono que aquele grupo pode conter. Por exemplo, um "C1-C6" iria se referir a qualquer grupo alquila que contém um a seis carbonos na estrutura. A alquila pode ser cadeia linear, cadeia ramificada ou cÍclica. A dita alquila pode ser opcionalmente substituida por substituintes em posições que não interferem de modo significativo com a preparação dos compostos que se encaixam dentro do escopo da presente invenção. A dita alquila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independenternente selecionados a partir do grupo que consiste em alcóxi C1-3, amino, mono(a|quj|c1-3)amino, di(a|qui|C1-3)amino, alquila C1-3, e hidróxi.

O termo "alcóxi" refere-se a qualquer grupo alquila conforme definido no presente documento acima, ligados à porção quimica molecular precursora através de uma ponte de oxigênio. O termo "arila" refere-se a um grupo aromático, por exemplo, que é um si'stema de anel que contém carbono bicíclico ou monocíclico com 6 a 10 membros, que pode ser não substituldo Olj substituído.

O termo "heteroarila" refere-se a um grupo aromático, por exemplo, que é um sistema de anel bicíclico ou monociclico com 5 a 14 membros, que tem pelo menos um heteroátomo, que podem ser não substituido ou substituído. O termo "heteroátomo" conforme usado no presente documento inclui oxigên io, enxofre e nitrogênio,

¥ b b q O termo "heterociclila" refere-se a um grupo ciclico totai ou parcialmente saturado, por exempio, que é um sistema de anel bicíchco ou monociclico com 3 a 14 membros, que tem pelo menos um heteroátomo, que pode ser não substituido ou substituído. O termo "heteroátomo" conforme 5 usado no presente documento inclui oxigênio, enxofre e nitrogênio. Conforme usado no presente documento, "temperatura ambiente" refere-se a uma temperatura entre 25° C e 35" C.

Conforme usado no presente documento, o termo "mamifero" significa um humano ou um animal como macacos, primatas, cães, gatos, cavalos, bovinos, etc. Os termos "tratar" ou "tratamento" de qualquer doença ou distúrbio conforme usado no presente documento significa administrar um composto em um mamlfero que precisa dos mesmos. O composto pocle ser administrado, fornecendo desse modo um efeito profilático em termos de prevenir ou atrasar por completo ou parcialmente o inicio da doença ou distúrbio ou sinal ou sintoma dos mesmos; e/ou o composto pode ser administrado, fornecendo desse modo uma cura completa ou parcial para a doença ou distúrbio e/ou efeito adverso atribuivel ao distúrbio.

A frase "uma quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quantidade de um composto que, quando administrado em um paciente para 'tratar a- doença, é suficiente para realizar um efeito tal tratamento para a" doença- A "quantidade terapeuticamente eficaz" irá variar dependendo do composto, modo de administração, da doença e sua severidade e a idade, peso, etc., do paciente a ser tratado.

Ao longo de toda esta especificação e reivindicações em anexo deve ser entendido que as palavras "compreendem" e "incluem" e variações como "compreendem", "que con1preende", "inclui", "incluindo" devem ser interpretadas de modo inclusivo, exceto se o contexto requer de outro modo.

F 0 "" Isto é, o uso dessas palavras pode implicar a inclusão de um elemento ou elementos não especificamente recitados.

Constatou-se, surpreendentemente, que conipostos tricíclicos parcialmente saturados que contém um ou mais heteroátomos exibem melhor 5 perfil de atividade in vitro. Em outra realização, a presente invenção fornece o processo para preparar os compostos da fórmula (I). Os esquemas de reação a seguir são dados para divulgar a sÍntese dos compostos de acordo com a presente invenção.

Consequentemente, os compostos da fórmula (I) da presente invenção podem ser preparados conforme descrito nos esquemas abaixo.

A fórmula (I) inclui, mas não se limita a, os compostos da fórmula (la), (l"b), (lc), (ld), (le) (lf), (lg), (lh), (li), (lj) e (lk): o composto da fórmula (Ia) inclui, mas não se limita a, os compostos da fórmula (la-l) e (la-2); o composto da fórmula (lc) inclui, mas não se limita a, os compostos da fórmula (lc-l ), (lc-2) .e (1c-3k o composto da fórmula (ld) inclui, mas não se limita a, os compostos da fórmula (ld- 1) e (ld-2).

O composto da fórmula (la-lk), que pertence à fórmula geral (I), pode ser preparado através dos métodos a seguir descritos nos esquemas A, B, C, D e E.

ESQUEMAA l=aY:='=lf '¢À' :c:7'=j-N' ,,?Êl°" R3 Ry IV R, R3· R, Rj ^ R, R3' ' Y= NR,/S'. Ií III la R, = ari|a/hEte(Qari|a/CH,-arila/BOç Y = C(R,)(R,)/O/SO,/NR, I l " n R R R4 não é hidrogéni'o !, :,,,?t,'Hzt4:°'z't::,,.t-:' yc°= 'íily:' ;gg°" ld, Y= NR, lS k Ib R, = ari!a/heteroari|a/Ch2-ar|]a/Boc Y = C(R,)(R6)/O/SO,/NR,

» 0 b + Os compostos que pertencem à fórmula geral (I) como composto da fórmula (la), (lb), (lc) e (ld), podem ser sintetizados a partir do composto da fórmula (lll) e (lV) conforme mostrado no esquema A, sendo que R, R1, R2, R3, R3', Z, m e n são conforme definido acima enquanto que Y e m são definidos 5 no esquema A. Em geral, o composto da fórmula (Ia) pode ser preparado através da reação do compósto da fórmula (Ill) com diversos amino-ésteres que tem a seguinte fórmula geral, )<2 RHN<jm(°~

O em que, n, R, R1, R2 são conforrne definido acima, com o uso de 10 reagentes acoplantes adequados como carbodiimidas, CDl (1,1'- Carbonildiimidazol) ou Py8op (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il- oxitripirrolidinofosfônio) na presença de aminas terciárias similares a base como trietilamiria e em solventes apróticos como tetraidrofurano, diclorometano, etc.

O composto da fõrmula (lb) pode ser preparado através da oxidação dos compostos da fórmula (la) com reagentes oxidantes adequados como perácido ou peróxido de hidrogênio em dioxano similar a solverite, tetraidrofurano ou diclorometano em temperatura ambiente por 2 a 6 horas. O composto da fórmula (Ib), mediante a hidrólise alcalina na presença de base incluindo hidróxido de álcali como hidróxido de sódio e em solvente inerte como tetraidrofurano, água ou mistura dos mesmos, fornece o composto da fórmula (lc).

O composto da fórmula (lll) pode ser preparado através do aquecimento de aminas adequadas da fórmula (ll) com 5-(bis-etilsulfanil- metjleno)-2,2-djmetj|-[1 ,3]dioxano-4,6-diona em um solvente adequado como

'" solvente alcoólico ou dimetilformamida a 80 a 85 °C por 2 a 24 horas.

O composto da fórmlj|a (ld) pode ser preparado através da reação do composto da fórmula (lV) com diversos amino ésteres que tem a seguinte fórmula geral, r' RHN1ÁMi·°~ o 5 em que, n, R, R1, R2 são conforme definido acima, em um solvente e base adequados como piridina a 100 a 11O°C por2 a 6 horas.

O composto da fórmula (lc) pode ser, também, preparado através de h idrólise alcalina do composto da fórmula (ld) na presença de base incluindo hidróxido de álcali como hidróxido de sódio e em solvente inerte como tetraidrofurano, água ou mistura dos mesmos.

O composto da fórmu|a (lV) pode ser preparado através da reação das aminas adequadas da fórmula (ll) com metano tricarboxilato de trietil em um soIvente adequado como xileno, tolueno ou bromobenzeno em temperatura elevada.

O composto da fórmula (ll) como tiazol-2-aminas (Z é S) ou oxazol-2-aminas (Z é O) é tanto sintetizado com o uso de um método descrito na literatura (US 2006/0252837, US 4423048 e J.Med.Chemistry, 2002, 45(23), 5090 a 5097) quanto comercialmente disponivel.

Esquema B Boc!N=í-: :iyi"°" - k;-' ,jl:'!,z5°"' R, R3· R, R,. Ie laj,y =NBoc e z= S l ,jk,)-!! , A N) ,°g:í°", _ ,!í¢?a5y Ic-l Rj R30 Ia-2 R, = -SO,R,/ -CORJ -C(O)OR,/ -C(O)NHRJ -C(O)NR,R,/ -C(S)NR,R,/ -C(S)NHR,

b + & © Diversos derivados não substituidos por N e substituídos por N pertencem à fórmula (I), como os compostos da fórmula (le), (la-2) e (lc-l) podem ser preparados a partir do composto da fórmula (la-l), conforme mo'strado no esquema B, sendo que R, R1, R2, R3, R3', R4, R8, R9, m e n são 5 conforme definido acima. O composto da fórmula (lc-l ) pode ser preparado através da oxidação dos compostos da fórmula (la-2) com perácido ou peróxido de hidrogêniodic|orometano ou tetraid rofurano similar a solvente em temperatura ambiente por 2 a 6 horas, seguido de hidrólise básica na presença de base incluindo hidróxido de álcali como hidróxido de sódio e em solvente inerte como tetraidrofurano, água ou mistura dos mesmos em temperatura ambiente por 2 a 6 horas. O composto da fórmula (Ia-2) pode ser preparado ao introduzir diversos grupos R4 no composto da fórmula (le), através da reação do mesmo com reagente adequados como cloretos de sulfonila, cIoretos de carbonila, cIoroformatos, isocianatos, cloretos de carbamoila, isotiocianatos e cloreto carbamotioico na presença de base orgânica como trietilamina, piridina ou N-metilmorfolina e em tetraidrofurano similar a solvente, diclorometano ou mistura dos mesmos em temperatura ambiente por2 a 8 horas.

O composto da fórmula (le) pode ser preparado através da desproteção do grupo Boc nos compostos da fórmula (Ia-l) com o ljSO de ácido trifluoroacético similar a reagente ácido em solvente inerte como tetraidrofurano ou diclorometano em temperatura ambiente por 2 a 6 horas.

O composto da fómula (la-l) pode ser preparado a pãrtir do composto da fórmula (lll) conforme descrito no Esquema A.

¥ '" K § Esquema C Boc-LA g' ,j?$:°" Bo,!sdiyrii°" R, R3' R, R" Icj-[,Y = NBOC f Z = S / [c-2,Y = NBOC e Z - S j:' 11!" É)i!)n' :,2y«"-R4L?K-'-:!C,l"":,:oH If, Y=NH Ld-2, Y = NR, k-3, Y =N& R, =CH,- arila R, =CH,- arita Em um modo alternativo, diversos derivados N-não substituído e N-substituído pertencem à fórmu|a (I), como os compostos da fórmula (If), (ld- 2) e (lc-3) podem ser preparados a partir do composto da fórmula (ld- 1 ) ou (lc- 5 2), conforme mostrado no esquema C. sendo que R, R1, R2, R3, R3', R4, m e n são conforme definido acima.

O composto da fónnula (Ic-3) pode ser preparado através de hidrólise alcalina dos compostos da fórmula (ld-2) na presença de base incluindo hidróxido de álcali como hidróxido de sódio e em solvente inerte como tetraidrofurano, água ou mistura dos mesmos em temperatura ambiente por 2 a 6 horas.

O composto da fórmula (ld-2) pode ser preparado ao introduzir diversos grupos R4 em nitrogênio dos compostos da fórmula (lf) através da reação com RrHàlo, sendo que R4 é -CH2-ari[a. na presença de trietilamina, piridina ou N-meti|morfo|jna e solvente sjmiÍar à base adequada como diclorometano ou tetraidrofurano em temperatura arnbiente por 5 a 12 horas, Os compostos da fórmula (lf) poclem ser obtidos através da esterificação dos compostos da fórmula (lc-2) com etanol na presença de carbodiimida seguida da remoção do grupo Boc com o uso de ácido trifluoroacético similar a reaqente ácido em um solvente inerte como

'" tetraidrofurano ou diclorometano.

Em um modo alternativo, o composto da fórmula (lf) pode ser preparado através da desproteção de Boc dos compostos da fórmula (ld-l) com o uso de condições similares conforme descrito no esquema B.

5 Esquema D ,, - 'E-çt, ] , j!$ç°"— 'L'AÍ!!N" ! R3 "' Ii R, R3' lj k — 'íl?y:]á,\' '[, °"— ',,jy- I ,,jYó·' Ig Ih, P = NR,R,'. NHOR, Diversos compostos da fórmula (I) como os compostos da fórmula (lg), (lh) (li) e (lj) podem ser preparados a partir do composto da fórmula (la) ou (lb), conforme mostrado no esquema D, sendo que R, R1, R2, R3, R3', R7, R7',Y, Z, m, e n são confome definido acima.

10 O composto da fórmula (lh) pode ser preparado através da reação do composto da fórmula (lg) com amina adequada com o uso de reagente de acoplamento como carbodiimidas, CDl ou Py8op.

O composto da fórmula (lj) pode ser preparado através de hidrólise alcalina do composto da fórmula (Ii) na presença de base incluindo - - 15 hidróxido de álcali- como hidróxido de sódio e em solvente inerte como tetra idrofurano, água ou mistura dos mesmos.

O composto da fórmula (li) pode ser obtido através da reação dos compostos da fórmula (lb) com alcóxido de sódio como etóxido de sódio em um solvente adequado como tetraidrofurano em temperatura 20 ambiente.

O composto da fórmula (lg) pode ser preparado através de hidrólise alcalina do composto da fórmula (la).

Esquema E 'y,F-:,,zXY2}$"°" — 'Y6%j' ,°N 1,¢ Ik, P =NH,, NR,R,', NHOH, NHOR, Diversos compostos da fórmula (I), como os compostos da fórmula (lk) podem ser preparados conforme mostrado no esquema E, sendo que R, R1, R2, R3, R3', Y, z, m e n são conforme definido acima. Os compostos 5 pertencem à fórmula (lk), em que P é -NH2, -NHR7, -NR7R,, -NHOH e NHOR7 podem ser obtidos através do acoplamento da fórmula (Ic) com amina adequada em condições adequadas corno com o uso de reagente de acop|amento como carbodiimidas em solvente aprótico adequado.

Adicionalmente, os compostos pertencem à fórmula (j), em que P é NF|SO2R7 e NHCOR, podem ser obtidos através do acoplamento da fórmula (lV) ou (Ill) ou (lc) com reagentes e condições adequados.

Um método sintético geral é fornecido para cada um dos grupos apresentados dos compostos quimicos. Uma pessoa de habilidade comum reconhecerá que pode substituir apropriadamente material de partida modificado que contém os diversos substituintes. Uma pessoa de habilidade comum irá sintetizar prontamente os compostos apresentados de acordo_com a . - · - presente- invenção côm o'uso de técnicas orgânicas sintéticas convencionais e técnicas de micro-ondas a partir de material de partida que são ou comprados ou podem ser prontamente preparados com o uso de métodos do estado da técnica. Os compostos da presente invenção podem ter centros quirais e ocorrem como racematos, misturas racêmicas e como enantiômeros ou diastereômeros individuais com todas as formas isoméricas incluldas na

'q presente invenção. Portanto, onde um composto é quiral, os enantiômeros > separados, substancialmente livres um do outro, são incluidos dentro do escopo da presente invenção; estão incluÍdas adicionalmente todas as misturas dos dois enantiômeros.

5 Os compostos inovadores da presente invenção não devem ser, entretanto, interpretados como formadores do único gênero que é considerado como a presente invenção, e qualquer combinação dos compostos ou suas porções quimicas podem elas mesmas formar um gênero.

Os compostos inovadores da presente invenção foram 10 preparados de acordo com o procedimento dos esquemas conforme descrito no presente documento acima, com o uso de materiais apropriados e são adicionalmente exemplificados através dos exemplos especificos a seguir. Os exemplos não devem ser considerados ou interpretados como limitantes do escopo da presente invenção apresentados.

15 Exemplos: Exemplo 1:- PreparaçÃo de ácido [{2-HlDROX|-4-OXO-5,6,7,8-TETRAH|DROAH-9- TlA-1,4A-DlAZA-FLUORENO-3-CARBON|L)-AMlNO1-ACÉTICO (Composto n° 1).

o o a-, J ):#7oh Etapa 1: SÍntese de ácido 2-MET|LS|LFAN|L-4-OXO-5,6,7,8-TETRAH|DRO-4H-9-TlA- "" 1,4A-DlAzA-FLUoRENo-3-cARBoxjuco 20 A suspensão de 4.5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il-amina (8g, 0,051.9 mol) e 5-(bis-eti|su|fani|-meti|eno)-2,2-dimeti|-[1 ,3]dioxano-4,6-d iona (14,2g, 0,0572 mol) em etanol (60 ml) foi aquecida a 85 a 90"C por 10 horas, A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada. O sólido, assim obtido, foi lavado com etanol (20 ml) seguido por com éter dietilico (50 25 ml) e seco pot sucção para gerar 7,2 g de composto de titulação como um u b ' " sólido. 'H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): Õ 13,55 (IH, S), 3,30 e 3,34 (2H, m), 2,68 e 2,72 (2H, m), 2,48(3H, S), 1,88 a 1,92 (4H, m) ESMS: 296,9(M""1) 5 Etapa 2: SÍntese DE ÉSTER ETÍLICO DE ÁCIDO [(2-MET|LSULFANlL4-OXO-5,6,7,8- TETRAHlDRO-4H-9-T|A-1 ,4A-DlAZA-FLUORENO-3-CARBON|L)-AM|NO]-ACÉTlCO À solução de composto ácido conforme obtido na etapa 1 (7,0 g, 0,0236 mol) em diclorometano (250 ml), trietilamina (9,85 ml, 0,070 mol) e cIoridrato de éster etllico de glicina (4,93 g, 0,0354 mol) foram adicionado à temperatura ambiente. À mistura de reação, cloridrato de 1-(3- dimeti|aminopropi|)-3-eti|carbodiimjda (6,81 g, 0,0354 mol) foi adicionado por porção a 10 a 15°C e foi deixado agitar à temperatura ambiente por 14 horas.

Diclorometano foi removido por destilação a vácuo. Ao residuo, água (200 ml) foi adicionada e agitada por 15 minutos. O sólido, que assim apareceu, foi filtrado e lavado com água. Foi ainda indistinta na mistura de acetato de etila (20 ml) e éter dietílico (30 ml) e filtrado. O sólido, assim obtido, foi seco por sucção para gerar 6,2 g de composto de titulação. 'H-NMR (400 MHZ, CDClj: çj 9,78 (1H,bs), 4,18 e 4,25 (4H, m), 3,31 e 3,36 (2H, m). 2,64 e 2,69(2H,m), 2,43(3H,S), 1,85 e 1,90 (4H,m),1,28(3H,t) ESMS: 382(M"+1) - Etapà 3: SÍntese DE ÉSTER ETjL|co DE ÁCIDO f(2-METANosULFoN|L-4-oxo-5,6,7,8- TETRAH|DRO-4H-9-T|A-1,4A-D|AzA-FLUORENO-3-cARBONlL)-AMjNO1-AcÉT|CO À solução resfriada de composto de éster conforme obtido na etapa 2 (6,0 g, 0,0157 mol) em diclorometano (60 ml), uma solução de ácido perbenzoico de m-cloro (50 a 6Õ°/o, 8,13 g) em diclorometano (80 mi) foi adicionado a 5 a 1O"C e agitado à mesma temperatura por 1 hora. A mistura de reação foi dividida entre diclorometano e água. A camada orgânica coletada foi

'" lavada com bicarbonato de sódio, seca sobre sulfato de sódio e removida por destilação a vácuo para gerar reslduo bruto que foi purificado por cromatografia de coluna com uso de 1°/, de metanol-diclorometano. As frações coletadas foram evaporadas para gerar 2,5 g de composto de titulação.

5 'H-NMR (400 MHZ, CDC13): 6 7,42 (IH, bs), 4,18 e 4,27 (4H, m), 3,36 e 3,37 (2H, m), 3,33 (3H,S), 2,72 e 2,76 (2H,m), 1,87 e 1,91 (4H,m),1,30 (3H,t) ESMS: 413,9 (M""1) Etapa 4: SÍntese De ÁCIDO [(2-HlDRÓXl-4-OXO-5,6,7,8-TETRAHIDRO-4H-9-TlA- 10 1,4A-DlAZA-FLUORENO-3-CARBON|L)-AM|NO]-ACÉT|CO À solução de derivado de sulfona conforme obtido na etapa 3 (2,5 g, 0,006 mol) em tetrahidrofurano, uma solução de hidróxido de sódio (0,75 g, 0,0187 mol) em água (15 ml) foi adicionada e agitada à temperatura ambiente por 4 horas. Tetrahidrofurano foi destilado a vácuo e a solução remanescente 15 foi acidificada por ácído cloridrico a 1N e agitada por 30 minutos. O sólido, que assim apareceu, foi filtrado e lavado com acetato de etila (25 ml) e seco a vácuo a 60°C por 8 horas para gerar 1,45 g de composto de titulação como um sólido. 'H-NMR (400 MHZ, DMSO-d, ): Õ 9,70(1H,t), 4,06 (2H,d), 3,15 e 20 3,21 (2H,m), 2,60 e 2,70(2H,m), 1,76 e 1,80(4H,m) ESMS: 322 (M"-1) - . IR (K8r, CM"'): 3,267,9, 1.734,5, 1.679,9 Exemplo 2: PreparaçÁo DE ÁCIDO [(2A4|DRÓX|-4-OXO-6,7,8,9-TETRAH|DRO- 4H,5H-1 0-TlA-1,4A-D)AzA-BEfqzo[.A.1A:zLj|Erdo-3=cp¶|qBoNlL)-AMlNo1-AcÉTlco 25 (,Composto N"' 1 0) '1L7/'-'\4":i't"ix['"b""ã""')r~" S """QW "" OH ci

'' Etapa 1: SÍntese DE ÁCIDO 2-METlLSULFANlL-4-OXO-6,7,8,9-TETRAH|DRO-4H,5H- 10-TlA-1,4A-D[AZA-BENZO[A]AZULENO-3-CARBQXíL|CO.

O composto de titulação foi preparado a partir de 5,6,7,8- tetrahidro-4H-cicloheptatiazol-2-il- amina com uso de um método similar ao 5 descrito para a etapa 1 do exemplo 1.

'H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 6 3,56 e 3,59 (2H, m), 2,82 e 2,85 (2H, m), 2,42 (3H,S), 1,70 e 1,83 (6H,m) ESMS: 310,9 (M'""1) Etapa 2: SÍntese DE ÉSTER ETÍLICO DE ÁCIDO [(2-METlLslLFANjL-4-oxo-6,7,8,9- 10 TETRAHlDRO-4H,5H-1 0-T|A-1,4A-DlAZA-BENZO[A1AZULENE-3-CARBON|L)-AM|NO]-

ACÉTICO O composto de titulação foi preparado com uso de um método similar ao descrito para a etapa 2 do exemplo 1.

'H-NMR (400 MHZ, CDC13): 6 9,78 (1H,bs), 4,19 e 4,25 (4H,m), 15 3,66 e 3,69 (2H,m), 2,72 e 2,75 (2H,m), 2,42 (3H, S), 1,73 e 1,89 (6H,m), 1,27 (3H,t) ESMS: 396 (M"+1) Etapa 3: SÍntese DE ÉSTER ETÍLICO DE ÁCJDO [(2-METANOSULFON|L-4-OXO-6,7,8,9- TETRAH|DROAH,5H-10-TlA-1,4A-DlAZA-BENZO[A1AZU|ENE-3-CARBON|L)-AMlNO]-

ACÉTICO À solução resfriada de composto conforme obtido na eta·pa 2 - _ " "(3,0 "g, "0",0076mol) em diclorometano (60 ml), uma solução de ácido perbenzoico de m-cloro (50 a 6O°/,, 4,50 g) em dic|orometano (60 ml) foi adicionada a 5 a 1O°C e agitada à mesma temperatura por 3 horas.

Diclorometano (100 ml) fôi adicionado à mistura de reação e dividido entre diclorometano e água. A camada orgânica foi Iavada com bicarbonato de sódio, seca sobre sulfato de sódio e removida por destilação o vácuo pàra gerar residuo bruto que foi agitado em éter dietilico (100 ml). O sólido, assim m "" obtido, foi coletado por filtração e seco por sucção para gerar 2,5 g de composto de titulação.

'H-NMR (400 Mhz, CDCl,): Õ 7,36 (1H,bs), 4,19 e 4,27 (4H,m), 3,68 e 3,71 (2H,m), 3,33 (3H, S). 2,80 e 2,83 (2H,m), 1,78 e 1,91 (6H,m), 1,30 5 (3H,t) ESMS: 428(M""1) Etapa 4: SÍntese DE ÁCIDO [(2-H|DROX|A-OXO-6,7,8,9-TETRAHIDROAH,5H-10-T|A- 1,4A-DIAZA- BENZO[A1AzUlENo-3-CARBON|L)-ANl]NO1-ACÉTICO O composto de titulação foi preparado com uso de um mé'todo similar método similar ao descrito para a etapa 4 do exemplo 1, "'H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 616,2 (IH, bs), 9,74 (IH, t), 4,06 (2H, d), 3,55 e 3,60 (2H, m), 2,75-2,80 (2H, m), 1,70 e 1,84 (6H, m) ESMS: 335,9(M"-1) IR (K8r, CM"'): 3268,2, 1739,6, 1674,6 Exemplo 3: PreparaçÃo DE ÉSTER ETÍLICO DE ÁCIDO 3-(CARBOXlMET|L- cARBAMojL)-2-HlDRox1-4-oxo-5,8-D|HIDRo-4H,6H-9-TlA-1,4A,7-TR]AzA-FLUoRENo- 7-cARBoxiLlco (Composto N" 2) '"'"'""'""°or':E!::"]:Fj::7°' Etapa 1: SiNTEsE DE 7-Éster ETÍLICO IJE ÁCIDO 2-MET|LSULFAN|L-4-OXO-5,8- D|HIDRO-4H,6H-9-T|A-1 ,4A,7-TRlAZA-FLUORENO-3,7-DlCARBOXÍL|CO O composto de titulação foi preparado a partir de éster etílico de ácido 2-amino-6,7-dihidro-4H-tiazo]o[5,4-c]pjridjna-5-carboxÍ|ico com uso de um método similar ao descrito para a etapa 1 do exemplo 1.

'H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): Õ 13,52(1H, S), 4,60 (2H, bs), 4,09(2H, q), 3,69(2H, bs), 3,27(2H, bs), 2,43(3H, S), 1,22((3H, t) ESMS: 370,1 (M"+1)

'" Etapa 2: SÍntese De ÉSTER ETÍLICO DE ÁCIDO 3-(ETOXICARBONILMETIL- CARBAMOiL)-2-METILSULFAN|L-4-OXO-5,8-DIHlDRO-4H,6H-9-T|A-1 ,4A,7-TRlAZA- FLUoRENo-7-cARBoxiL|co O composto de titulação foi preparado com uso de um método 5 similar ao descrito para a etapa 2 do exemplo 1.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): Õ 9,50(1H,t), 4,58 (2H,bs), 4,03 e 4,15(6H, m), 3,67(2H,t), 3,24 e 3,34(2H, parcialmente sobreposto por sinal de água), 2,34(3H,S), 1,18 e 1,23 (6H,m) ESMS: 455,2 (M""1) Etapa 3: SÍntese DE ÉSTER ETÍLÍCO DE ÁCIDO 3-(ETOXICARBONILMETIL- CARBAMO|L)-2-METANOSULFONlL-4-OXO-5,8-DIHlDRO-4H,6H-9-T|A-1 ,4A,7-TRIAZA- FLUoRENo-7-cARBoxiL|co O composto de titulação foi preparado com uso de um método similar ao descrito para a etapa 3 do exemplo 2.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): Õ 8,59 (1H,t), 4,62 e 4,68(2H,m), 4,02 e 4,15(4H, m), 3,97 (2H,d), 3,65-3,70(2H,m), 3,34(2H,ocultado sob sinal de água), 3,23 (3H,S), 1,18 e 1,28 (6H,m) ESMS: 4872 (M"+1) Etapa 4: SÍntese DE ÉSTER ETÍLICO DE ÁCIDO 3-(CARBOX|METlL-CARBAMOlL)-2- H)DROX|-4-OXO-5,8-D1H|DRO- 4H,6H-9-TlA-1 ,4A,7-TRIAZA-FLUORENO-7-

CARBOXÍLICO O composto de titulação foi preparado com uso de um método similar ao descrito para a etapa 4 do exemplo 1.

'H-NMR (400 MHZ, DMSC-d6): Õ 16,24 (1H,s), 12,9 (1H,bs), 9,66(1H,t), 4,55(2H,bs), 4,07 e 4,11 (4H,m), 3,67 (2H,t) 3,23 e 3,35 (2H, parcialmente sobreposto por sinal de água), 1,21(3H,t) ESMS: 395 (M"-l) IR (K8r, CM"'): 3260,2 ,1741,1672,8

P " '" Exemplo 4: PreparaçÃo de Ácido {[2-HlDROXÍ-4-OXO-7-(5-TRlFLUOROMETIL- P[RlDlN-2-li)-5,6,7,8-TETRAHjDRO-4.H-9--TlA-1,4A-,7-TR|AZA-FLUORENO-3-CARBONlLE AMNO}-ACÉTIcO (COMPOSTO n" 18) 'y' />n'""j | jLrY°"' F gn \" ""S À N " "OH O Etapa 1: SÍntese de (5-(5-TRlFLUOROMETlL-PlR|DlN-2-jL)-4,5,6,7-TETRAHlDRO- 5 TlAZO|-O[5,4-C1 P|R|D|N-2-lLAM|NA) A mistura de 1-(5-trif|uorometi|-piridin-2-i|)-pjperidina-4-ona (9,9 g,O,0405 mol), pirrolidina (3,53 ml, 0,0445 mol) e ácido p-toluenosulfônico (100 mg) em cidohexano (50 ml) foram refluídos por 3 horas e água foi removida com aparelho Dean-Stark. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida, e o reslduo foi dissolvido em metanol (100 ml). Enxofre em pó (1,05 g, 0,0405 mol) e cinamida (1,37 g, 0,0405 mol) foram adicionados à solução e agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. O sólido resultante foi coletado por filtração e lavado com nietanol (10 M) para gerar 6,0 g de composto de titulação.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): i5 8,43 (1H,s), 7,82 (iH,dd), 7,04 (1H,d), 6,82(2H,s), 4,62 (2H,S), 3,96 (2H, t), 2,55 (2H,t) ESMS: 301(M""1) Etapa 2: SÍntese de Éster ETÍLICO de Ácido ?-H]DROXI-4-OXO-7-(5- _ " " TRlFlUOROMETlL-PIRlDIN-2-lL)-5,6,7,8-TETRAH|DRO-4H-9-T(A-1 ,4A,7-TRlAZA- FLUORENO-3-CARBOXÍL|CO A mistura 3 5-(5-trifluo rometil-piridin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro- tiazo|[5,4-c]pjridin-2-i[amina (5,7 g, 0,019 mol) e metantricarboxilato de trietila (16,1 ml, 0,076 mol) em xileno (100 ml) foi aquecida a 140 a 150 °C por 6 horas. Xileno foi evaporado e éter dietílico foi então adicionado e a suspensão foi agitada por 15 minutos. Esta foi filtrada e lavada com éter. O sólido bruto foi

"" digerido com diciorometano (200 ml) e filtrado para remover residuo insolúvel.

A camada de diclorometano foi removida por destilação a vácuo para gerar 1,3 g de composto de titulação.

'H-NMR (400 MHZ, CDC13): Õ 13,96 (1H,S), 8,44 (1H,S), 7,72 5 (1H,dd), 6,79 (1H,d), 4,80 (2H,S), 4,47 (2H, q), 3,94 (2H,t), 3,53-3,56 (2H,m), 1,44 (3H,t) ESMS: 440,9 (M""l) Etapa 3: sjNTEsE DE ÉSTER ETÍLICO DE ÁCIDO {[2-H|DROX[-4-OXO-7-(5- TRlFLUOROMET|L-P|RlD|N-2-lL)-5,6,7,8-TETRAH|DRO-4H-9-T]A-1,4A,7-TR|AZA- FLUORENO-3-CARBONlL1-AMjNO}-ACÉTlCO A mistLlra de composto conforme obtido na etapa 2 (1,2 g, 0,0272 mol) com cloridrato de éster etílico de glicina (0,42 g, 0,0030 mol) foi aquecida em piridina seca (10 ml) a 1OO°C por 5 horas. A piridina foi evaporada até a secura e o resíduo foi agitado em éter dietílico (50 ml). O sólido, assim obtido, foi coletado por filtração e lavado por etanol (10 ml) e éter dietílico (10 ml), Este foi seco por sucção para gerar 260 mg de composto de titulação.

'H-NMR (400 MHZ, cDck,): Õ 15,99(1H,S), 9,74 (1H,t), 8,45 (1H,S), 7,72 (1H,dd), 6,79 (1H,d), 4,80 (2H,S), 4,18 e 4,26 (4H. m), 3,97(2H,t), 3,53 (2H,t), 1,30 (3H,t) ESMS: 498 (M""1) Etapa 4: sjNTEsE DE ÁCIDO {[2-H|DRox|-4-oxo-7-(5-TR]FLUQRoMET|L-p|RjDlN-2-l|)- " 5,6,7,8-TETRAHlDRO-4H-9-T|A-1,4A,7-TR[AZA-FLUQRENO-3-CARBON|l1-AM|NO}-

ACÉTICO O composto de titulação foi preparado com uso de um método similar ao descrito para a etapa 4 do exemplo 1. 'H-NMR (400 MHZ, DMSC-d6): çj 9,67 (1H,t), 8,48 (1H,s), 7,91 (1H,dd), 7,14 (1H,d), 4,85 (2H,S). 4,07 (2H,d), 4,01 (2H,t), 3,34 (2H, ocultado sob sinal de água)

P P "" adi'cjQnado por 0,5 hora a 0 a 5°C e agitado à temperatura ambiente por 4 horas. Os solventes foram destilados a vácuo e água (100 ml) foi adicionada.

Esta foi basificada com solução de bicarbonato de sódio e o sóIido resultante foi coIetado por filtração- O sólido foi ainda lavado por éter dietílico (50 ml) e 5 seco a vácuo a 60"C por 6 horas para gerar 11,0 g de composto de titulação. 'H-NMR (400 MHz, CDC13): ci 9,74 (IH, bs), 4,18 e 4,25 (4H, m), 3,94 (2H,S), 3,34 e 3,37 (2H,m), 3,17 (2H,t), 2,43(3H,S), 1,28(3H,t) ESMS: 382 9 (M+"1) Etapa 4: SÍntese DE ÉSTER ETÍLICO DE ÁCIDO {[7-(5-CLORO-T|OFENO-2-SULFON|L)- 2-MET|LSULFANILA-OXO-5,6,7,8-TETRAHlDROAH-9-T|A-1,4A,7-TRlAZA-FLUORENO- 3-CARBON|l-1-AMlNO}-ACÉTICO À mistura de derivado de amina conforme obtido na etapa 3 (1,0 g, 0,0026 mol) e piridina (0,31 ml, 0,0039 mol) em diclorometano, uma solução de cloreto de 5-cbro-tiofeno-2-sulfonila (0,62 g, 0,00287 mol) em diclorometano (5 ml) foi adicionada a 0 a 5°C e agitada à temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi vertida em água (50 ml) e extraída com diclorometano (50 m) x 2). A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio e removido por destilação a vácuo para render um sólido, que foi indistinta em acetato de etila (10 ml). Esta foi filtrada e seca por sucção para gerar 980 mg do composto de titulação. 'H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): i5 9,42 e 9,48 (1H,m), 7,68(1H,d), " 7,39(1H,d), 4,32 e 4,36 (2H, m), 4,02 e 4j3(4H,m), 3,38 e 3,51(4H,ocultado sob sinal de água), 2,34 a 2,36 (3H,m), 1.15 a i,22(3H,m) ESMS: 564,8 (M""1) Etapa 5: ÉSTER ETjL|co DE ÁCIDO {f7-(5-cLoRo-T|oFENo-2-sULFONlL)-2- METANOSULFONlL-4-OXO-5,6,7,8-TETRAHlDRO-4H-9-T|A-1 ,4A,7-TR|AZA-FLUORENO- 3-carbon|l]-am|noFacÉtico À solução resfriada do composto conforme obtidô na etapa 4 (950

? - '" mg, 0,0017 mol) em diclorometano (20 ml), uma solução de ácido perbenzoico de m-cloro (50 a 6O°/,, 0,72 g) em diclorometano (30 ml) foi adicionada a 5 a 1O"C e agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi vertida em água (100 ml) e extraida com diclorometano (50 ml x 2). A camada 5 orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio, seca sobre sulfato de sódio e removida por destilação a vácuo para gerar 800 mg como um sólido bruto, que foi usado para a etapa seguinte sem purificação.

Etapa 6: SÍntese DE ÁCIDO {f7-(5-cLoRo-TjoFENo-2-sULFoNIL)-2-HlDRox|-4-oxo- 5,6,7,8-TETRAHlDRomH-9-T|A-1,4A,7-TRlAzA-FLUoRENo-3-cARBoN|L1-AMjNo}· 10 ACÉTICO Um mistura do composto conforme obtido na e'tapa 5 (0,8 g, 0,0013 mol) em tetrahidrofurano (20 ml), uma soIução de hidróxido de sódio (160 mg, 0,004 mol) em água (20 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi removido por destilação" a vácuo e a massa remanescente foi acidificada com ácido clorídrico diluido e um precipitado apareceu, que foi coletado por filtração e lavado com éter dietilico (40 ml). O sólido foi seco a vácuo para gerar 220mg do composto de titulação.

W-nmr (400 MHz, DMSO-d6): 0:16,28 (1H,s), 12,9 (1H,bs), 9,64 (1H,t), 7,65 (1H,d), 7,39 (1H,d), 4,30 e 4.40 (2H,m), 4,08 (2H,d), 3,40 e 3,50('2H,m), 3,34 (2H, ocultado sob sinal de água) ESMS: 502,9(M"-1) IR (K8r, CM"'): 3.304,8, 1.714,3, 1.682,3 Exemplo 6: Preparaçao DE (2-OXO-2-P|RROL|DlN-1-IL-ETlL)-AMlDA DE ÁCIDO 2- METjLsL|LFAN|L-4-oxo-6,7,8,9-TETRAHlDRo-4H,5H-10-TlA-1,4A-DlAzA- BENZo[A1AzULENO-3-CARBOXiLlco (Composto N° 79) (j?':]::Y-:'7"·' CHj m « '" Etapa 1: SÍntese de ÁCIDO [(2-MET|LSULFANlL-4-C}XO-6,7,8,9-TETRAHlDRO-4H,5H- 10-T|A-1 ,4A-D|AzA-BENzo[A1AzULENo-3-cARBoN|L)-AMjNo1-AcÉT|co O composto de titulação foi preparado com uso de condições de hidrólise similares às descritas para a etapa 4 do exemplo 1 partindo de 5 éster etílico de ácido [(2-metüsulfanil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-1O-tia- 1,4a-diaza-benzo[a]azuIeno-3-carbonil)-amino]-acético (etapa 2 do exemplo 2).

'H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): õ 9,50 (1H,t), 3,97(2H,d), 3,58 e 3,61 (2H,m). 2,79 e 2,81 (2H,m), 2,32 (3H,s), 1,81 e 1,82 (2H,m), 1,70 e 1,71 10 (4H,m) ESMS: 368,1(M""1) Etapa 2: SÍntese de (2-OXO-2-P|RROLiD|N-1-|L-ETIL)-AM|DA de Ácido 2- MET|LSlLFAN|L-4-OXO-6,7,8,9-TETRAH|DRO-4H,5H-1 0-T|A-1,4A-DlAZA- benzo[a1azulene-3-carboxÍl|co 15 À solução agitada do composto obtido na etapa 1 (1.0 g, 0,0027 mol) em diclorometano (20 ml), trieti)amina (1,13ml, 0,0082 mol) e pirrolidina (0,29gm, 0,0040 mol) foram adicionadas. À mistura de reação, cloridrato de 1- (3-dimetüaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,78 g, 0,0040 mol) foi adicionada e agitada à temperatura ambiente por 12 horas. A camada orgânica foi lavada 20 com ácido cloridrico a 1N (50 ml) e solução de bicarbonato de sódio, O solvente orgânico foi removido por destilação para render um sólido; que foi " " . agitado em metanol (20 ml), filtrado e seco por sucção para gerar 0,35 g do composto de titulação.

'H-NMR (400 MHz, CDCh): i5 10,07 (1H,bs), 4,18 (2H,d), 3,69 e

2.5 3,71 (2H,ni). 3,53 (2H,t), 3,42 (2H,t),; 2,70 e 2,73 (2H,m), 2,41 (3H,S), 1,96 e 2,04 (2H,m), 1,75 e 1,90 (8H,m) l, ESMS: 421,1 (M""1) IR (K8r, CM""): 3-297,3, 1.650,9, 1.601,8

D .

" Exemplo 7: PreparaçÃo de Ácido [(2-ETOX|-4-OXO.-6,7,8,?-TEtrAH|DRO-4H,"\H- 1()-tia ,4A-D|AZA-BENZO[A1AZULENO-3-CA.RBONlL)-AM|NO]-ACÉT|CO (Composto n° 81) — Qjj,L"r")=""":h"°" Etapa 1: SÍntese de ÉSTER ETÍLICO de ÁCIDO [(2-ETOXl-4-OXO-6,7,8,9- 5 TETRAH|DRO-4H,5H-1 0-T|A-1,4A-D|AZA-BENZO[A1AZULENO-3-CARBON|L)-AM1NO1-

ACÉTICO A mistura do composto obtido na etapa 3 do exemplo 2 (1,00 g, 0,0023 mol) e etóxido de sódio (0,318 g, 0,0046 mol) em etanol (20 ml) foi agitada a 80 "C por 15 minutos e então 10 horas à temperatura ambiente. A misturà de reação foi vertida em HCl a 1N e extralda com acetato de etila (50 ml x2). Acetato de etila foi removido por destilação e resíduo bruto foi purificado com uso de acetato de etila a 2O°/, em hexano. As frações foram removidas por destilação para gerar 150 mg do composto de titulação.

'H-NMR (400 MHz, CDCl3): õ 9,20(1H,t), 4,49( 2H,q), 4,18 e 4,24 (4H,m), 3,65 e 3,68 (2H,m), 2,70 e 2,73 (2H,m), 1,78 e 1,88 (6H,m), 1,43 (3H,t), 1,26 (3H,t) ESMS: 394,1 (M""l) Etapa 2: SÍntese de Ácido [(2-ETOXjA-OXO-6,7,8,9-TETRAH|DRO-4H,5H-10-T]A- 1,4A-D.)AZA-BENZO[A1AZULENO-3-CARBON[L)-AMINO]-ACÉTlCO O composto de tituiação foi preparado com uso de condição hidrolitica similar à descrita para a etapa 4 do exemplo 1, 'H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): õ 12,50 (1H,bs), 8,61 (1H,t), 4,34 (2H,q), 3,88 (2H,d), 3,59 e 3,61 (2H,m), 2,76 e 2,79 (2H,m), 1,68 e 1,81 (6H,m), 1,27 (3H,t)

ESMS: 364,3(M"-1) IR (K8r, CM"'): 3.316,2, 1.711,9, 1.655,8 Exemplo 8: PreparaçÃo de c|clohex|lcarbamo]lmet[l-amida de Ácido 2- H|dROX|A-OXO-6,7,8,9-TETRAH1DRO=4H.5H-1 0-T[A-1,4A-DlAZA-BENZO[A1AZULENO- 5 3-carboxÍlico (Con|posto n° 98) Qt~°, \ : :7ktj À suspensão agitada de ácido [(2-hidroxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro- 4H,5H-1 O-tia-l ,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carbonil)-amino]-acético (0,70 g, 0,0020 mol) em diclorometano (20 ml), trietiiamina (0,85 ml, 0,0062 mole) e . ciclohexilamina (0,29 ml, 0,0025 mol) foram adicionadas. À mistura de reação, 10 hidroxibenzotriazol (0,28 g, 0,0020 mol) e cloridrato de 1-(3-djmetj|aminopropi|)-3- etilcarbodiimida (0,60 g, 0,0031 mol) foram adicionados e agitados à temperatura ambiente por 12 horas. Diclorometano foi removido por destilação e ácido clorídrico a 1N (50 ml) foi adicionado ao resíduo, o sólido separado foi coletado por filtração. O sólido assim obtido foi agitado em metanol (20 ml) a 60°C por 0,5 15 hora, filtrado e seco por sucção para gerar 0,60 g de composto de titulação.

'H-NMR (400 MHz, CDC|3): i5 15,74 (1H,s), 9,94 (1H,t), 5,86 (IH, d), 4,05 (2H,d). 3,75 e 3,82 (1H,m), 3,63 e 3,65 (2H,m), 2,89 e 2,72 (2H,m),, " "1,7Ó e 1,93 (8H,m), 1,66 e 1,71 (2H,m), 1,58 e 1,61(2H,m), 1,34 e 1,37 (2H,m), 1,14e1,16 (2H,m)- 20 ESMS:417,2(M"-1) IR (K8r, CM"'): 2.929,3, 1.671,4, 1.653,4 Os seguintes compostos representativos da presente invenção forma preparados de maneira análoga com uso dos esquemas sintéticos descritos abaixo:

% p Tabela 1: ! :: ::. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d, ) MASSA IR (K8r, CM"') 3 õ16,27(1H,s),12,9(1H,bs), 403,1 (M""l) IR (KBr, CM"'): 9,67(1H,t), 4,38 e 4,43(2H.m), 3263,9,1746,3,1625,3 4,.08 (2H,d), 3,52(2H,bs), 3,34(2H, ocultado sob sinal de água) 3,01(3H,S) 4 616,26(114,s),12,9(1H,bs), 409,1(M""1) IR (K8r, CM"'): 9,67{1H,t), 4,61 e 4,68(2H.,m), 3289,2,1731,6,1677,1 4,07 e 4,08(2H,rn), 3,76 (2H,t), 3,28-3, 34(2H, parcialmente sQbre posto por sinal de água) 2,25- 2,33 (2H,m), 1,98-2,04 (1H,m), 0,90 e 0,93 (6H,m) -5. õ16,26(1H,s),12,9(1H,bs), 431,1 (M""1) IR (K8r, CM"'): 9,67(1H.t), 4,46 e 4,50(2H,m), 3302,8,1717,7,1682,6 4,08(2H,d), 3,61 (2H,t), 3,34 e 3,50 (3H, parciàlmente sobre posto por sir)aI de água), 1,25(6H,d) 6 õ15,98(1H,s),12.7(1H,bs), 376,1(M"-1) IR (K8r, CM"'): 9,81(1H,S), 3,15 e 3,25(2H,m), 3228,9,1732,3,1631,2 2,60e2,68(2H,m),2,15e 2,25(2H,m), 1,90 e 2,00(2H,m), 1,68-1,80(8H,m) 7 Õ 12,9(1H,bs),9,62(1H,t), 479,1(M""1) IR (K8r, CM"'): 7,71(2H,d), 7,45 (2H,d), 4,24 3307,2,1716,9,1640,8 (2H,S ), 4,07(2H,d), 3,24 e 3,33 (4H, parcialmente sobreposto por sinal de água), 2,38 (3H,s) g õ12,9(1H,bs), 9,68(1H,t), 8,79 441,9(M'-1) IR (Kl3r, CM"'), (1H,S), 7,45-7,47 (2H,m),7,25 3273,8,1 736,9,,1680,9 - . (2H,t), 6,96 (1H,t) ,-4,.61-4,91 (2H,rn), 4,09 (2H,d), 3,79 (2H,bs).

3,30-3,40 (2H, ocultado sob sinal de água) 9 çj 16,22(1H,s),9,67(1Hj),4,.61- 390,9(M"-1) IR (K8r, CM"'): 3280,4, 4,91(2H,m), 3,77 e 4,09 (4H,m), 1728,0, 1673,,7 3,34 (2H, ocultado sob sinal de água), 1,95 e 2,14 (1H,m),.0,79 (4H,m) 11 õ16,11(1H,bs),9,69(1H,t),4,08 308,0 (M"-1) IR (K8r, CM"'): (2H,d), 3,21 (2H,t), 2,84 (2H, t) , 3241 ,2,1731 ,0,1674,5 2,38 e 2.42 (2H,m)

"i Ç; ::. 'H-NMR (400 MHz, DlWSO-d, ) MASSA I IR (KBr, CM"')

12 õ9,97(1H,t), 3,44 (2H,d), 3,04 e 322,2(M"-1) i IR (K8r, CM"'): 3,12 (2H,m), 2,46(2H, 2941,5,1648,1,1555,9 parcialmente sobre posto por sinal de solvente), 1,65 e 1,80 (4H,m)

13 Õ 9,70(1H,t), 4,.07 (2H,d), 3,47 e 378(M"-1) IR (K8r, CM"'): 3,51 (1H,m), 2,80e 3,00 (1H,m), 3277,9,1 739,8,1684,3 2,62e2,78(1H,m),2,35e2,42

(1H.m),1,95e2,10(1H,m),1,40e

1,551H,m),1,25e1,35(1H,m),

0,92 (9H,S)

14 Õ16,43(1H,S), 12,39(1H,S), 9.58 321,9(M'-1) IR (K8r, CM"'): {1H,t), 3,54(2H,q), 3,19 (2H,t), 3292,5,1722,0,1680,3 2,82 (2H, t), 2,50 e 2,55 (2H,

parcialmente sobre posto po'r sinal de solvente), 2,35 e 2,45(2H,,ni)

15 'H-NMR (400 MHZ, CDCl,) çj 394,1(M"+1) ÍR (K8r, CM"'): 16,21 (1H,S), 9,67(1H,S), 3,68 e 3289,6,1721,8,1635,6 3,72(2H,m), 3,55e 3,60 (1H,m),

2,90-3,10(1H,m), 2,60e2,74

(3H,m),

2,35e2,45(1H,m),2,05.e2,15

(1H,m),1.45e 1,60(1H,m),1,30e

1,40(1H,m)0,95(9H,s)

16 õ16,24(1H,bs),9,67(1H,t),7,55 444,9(M"-1) 1R(k8r, CM"'): e 7,58 (2H.m), 7,32 (2H,t), 4,60 e 3257,1,1725,7,1668,1 4,80 (2H,m), 4,09 (2H,d), 3,80 e

3,90(1H,bs),3,55e3,65(1H,bs),

3,35 (2H, ocultado sob sinal de água)

19 6 9,63 (1H,t), 7,98 (2H,d), 7,62 546,9(M"-1) IR (K8r, CM"'): (2H,d), 4,30 (2H,bs), 3,98 (2H,d), _ ,3289,5,1 739,7,1673,8 - 3,47" e 3,50 (2H,m, parcialmeríte sobreposto por sinal de água),

3,23-3,33 (2H, ocultado sob sinal de água)

20 Õ 9,67 (1H,t), 4,68 (2H,bs), 4,08 407(M"-1) IR (KBr, CM"'): (2H.d). 3,85 (2H,t), 3,34 (2H, 3'275,9,1740,4,1673,8 ocultado sob sinal de água), 1,23

(9H,s)

.'21 D16,24(1H.S), 9,68 ('1H.t), 7,40 483J(M"m1) IR (K8r, CM"'): (2H,d), 7,31 (2H,d), 4,60 e 4,80. 3268,1,1729,5,1683,3 (2H,bs), 4,09 (2H,d), 3,50 e 3,80

. N° do 1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d, ) MASSA IR (iKBr, CM"") Comp. (2H,m), 3,37 (2H, ocultado sob sinal de água), 2,63 (2H,t) 1,58 (2H,m), 1,32 e 1,40 (2H.m), 0,91(3H,t) 22 çj 9,69 (1H,t), 7,64 (2H,d), 7,48 511(M"-1) IR (K8r, CM"'): (2H,d), 4,58 e 4,75(2H,m), 3,76 e 3272,1,1725,4,1683,7 4,03 (4H,m), 3,35e 3,65 (2H, parcialmente sobre posto .sinal de água)) 23 (2H,parcialmente sobre posto por 447(M"-1) IR (K8r.

CM"'): sinal de água), 2,80 (2H, t) 3263,7,1732,1,1682,7 24 çj 9,63-9,69 (2H,m), 7,30-7,34 476(M"-1) IR (KBr, CM"'): (2H,m), 7,16 (2H,t). 5,10 (2H,bs). 3267,2,1720,3,1681,8 4,16(2H,t), 4,06 (2H,d), 3.34 e 3,50 (2H,parcialmente sobre posto por sinal de água) 25 õ16,2(1H,bs)9.67(1H,t),7,63 424 (M"-1) IR (,K8r, CM"'): (1H,d), 5,00 (2H,S), 4,52 e 4,54 3266,4,1718,4,1681,3 (1H,m), 4,02e4,10(4H,m), 3,34 (2H, ocultado sob .q inal de água), 1,17 (6H,d) 26 õ16,26(1H,bs)9,67(1H.t),7,33e 457(M"-1) IR (KBr, CM"'): 7,40 (5H,m), 5,152H,s), 4,59 3282,0,1676,2,1564,9 (2H,bs), 4,07 (2H,d), 3.72 (2H,bs), 3,33 (2H, ocultado sob sinal de

27 õ16,2(1H,bs)9,67(1H,t),4,61e 405,1 (M"-1) IR (KBi; CM"'): " 4,64 (2H,m), 4,082H,d), 3,72 e 3300,5,1728,2,1677,8 3,76 (2H,m), 3,20 e3,'31 (2H,parcialmente sobreposto por sinal de água), 2,32 e 2,40 " (2H,m),0,98e 1,08(1H,m),0,45e 0,47(2H.m),0,13e0,15(2H,m), 28 Õ 9,66(1H,t), 7,24-7,39 (4H,m), 475,1 (M'-l). IR (K8r, CM"'): 4,62-4,72 (2H,m), 4,08 (2H.d), 3287,9,1731,1,1675,3 3,75-3,86 (4H,m), 3,20 e 3,30 (2H,m), 29 016,21 (1H,bs),12,9(1H,bs), 433,0 (M"-1) IR (K8.r, CM"'): 9,67 (1H,t), 4,60 e 4,67(2H,m), 3304,6,1731,2,1675,7 4,08 e 4,09 (2H,m), 3,75 (2H,t), 3,15 e 3,31 (2H,parcialmente sobre posto por sinal de água),

. N" do 'H-NMR (400 MHZ. DMSO-CI,) MASSA IR (KBr, CM"') Comp. 2,39 e 2,47 (2H,m, parcialmente sobre posto por sinal de solvente), 2J4c2,16(1H,m),1,73e1,77 (2H,m), 1,40 e 1,60(4H,m), 1,00 e 1,20 (2H,m) 30 Õ12,5(1H,bs),9,66(1H,t'),3,51e 352 (M"-1) IR (K8r, CM"'): 3,54 (4H,m), 2,72 e ,80 (2H, m), 3198,0,1731,9,1670,1 2,50 e 2,55 (2H,parcialmente sobre posto por sinal de soivente), 1,60 e 1,85(6H,m) 3'1 i5 9,69 (1H,bs), 7,27 (2H,d), 6,91 443,2(M"-1) IR (K8r. CM"'): (2H,d), 4,Õ6 (2H,d), 3,75 (3H,S), 3259,2,1678,9,1611,6 3,64 (2H,bs) ,3,49 (2H,b$), 3,24 (2H, parcialmente sobre posto por sinal de água), 2,78 (2H,bs)

3.2 õ16,09(1Fl,bs),13,1(1H,bs), 349,8(M"-1) IR (K8r, CM '): 9,87(1H,d),4,46e4,49(1H,m), 3261,1,1736,2,1684,0 3,55-3,65 (2H, m), 2,70 e 2,80 (2H,m), 1,77 e 1,85 (2H,m), 1,65.e 1,75 (4H,m), 1,42 (3H,d) 33 69,69(1H,t),8.56 461,9 (M"-1) IR (KBr, CM'): (1H,s),7,99(1H,bs) 7,66 (1H,d), 3262,6,1634,1,1538,8 4,62-4,76(2H,m). 4,03 (2H,d), 3,80-3,95 (2H,m) 3,36-3,65 (2H,parcialmente sobre posto por sinal de água), 34 õ16,17(1H,s),9,72(1ld,t),4,08 349,9(M'-1) IR (K8r, CM"'): (2H,d), 3,19 (2H,t), 2,44 (2H,S), 3256,9,1718,7,1680,8 1,57 (2H.t), 1,00 (6H,S) 35 õ16,24(1H,bs),9,67(1H.t).7,65 434,9(M"-1) IR (K8r, CM"'): (1H,d), 7,571H,d), 4,83 (2H,bs). 3300,7,1716,5,1679,7 4,08 (2H,d), 3,96 (2H,t), 3,34 (2H, ocultado sob sina! de água) 36 çj 16,26(1H,bs). 9,69(1H,t),8,45 4'26,8(M""1) IR (K8r, CM"'): (1H,dd), 8,17 (1H,dd), 7,02 3375,9,1718,6,1675,7 (1H,dd), 4,72 (2H,S), 4,07 (2H.d.), 3,94(2H,t), 3,35-3,46 (2H, parcialmente sobre posto por sinal de água) 37 616,25(1H,s), 9,67(1H,t), 7,'56 490,8 (M'-l) IR (K8r, CM"'): (1H,d), 7,46 (1H,dd), 7,24 (1H.d). 3376,0,1702,0,1647,0

. N° do 'H-NMR (400 MHZ, DMSO-CI, ) MASSA IR (KBr, CW') Comp. 4,68 (2H,bs), 4,09 (2H,d), 3,91 (3H,s), 3,34 (4H, ocultado sob sinal de água) 38 õ16,2Q(1H,s),9,76(1H,t),4,08 350,0 (M"-l) IR (K8r, CM"'): (2H,d), 3,34 (2H, ocultado sob 3267,8,1736,2,1677.8 sinal de água) , 2,80 e 2,82 (2H,m), 1,72,1,74 (2H,m), 1,61 e 1,63 (2Fl,m), 1,49 e 1,51 (2H;m), 1,32 e 1,35 (2H,m) 39 'H-NMR (400 MHz, CDC13) :0 453,1 (M"-1) IR (K8r, CM"'): 16,04 (1H,bs), 9,74 (1H,bs), 7,08 3295,0,1674,8,1633,3 e7,26(3H,m), 4,16e4,18(2Pl,m), 3,73 e 3,75(2H,m), 3.52e 3,54 (2H,m), 3,39 e 3,41 (2H,m), 2,88 e 2,92(6H,m), 2,06e2,1Q(2H,m) 40 õi6.05(1H,s),9,86(1H,d),4,47e 364,2 (M"-1) IR (K8r, CM"'): 4,49 (1H,m), 3,19 (2H,t), 2,44 3254,2,1738,1,1533,3 (2H,S), 1,56 (2H,t), 1,42 (3H,d), 1,00 (6H;s) 41 õ9,67(1H,bs),6,59e6,61 480,O(M""1) IR (K8r, CM"'): (3H,m), 4,58 e 4,73 (2H,m), 4,06 3065,4,1725,1,1629,6 (2H,d), 3.87 e 3,88 (m, 2H). 3,77 (6H,£) , 3,36 e 3,65 (2H,parcialmente sobre posto por sinal de água), 42 õ16,25(1H,s),9,67(1H,t),8,02 505,O(M"-1) IR (,K8r, CM"'): (2H,d), 7,75 (2H,d), 4,79 3284,4,1742,8,1685,0 (1,2H,bs), 4,54 (0,8H, bs), 4,09 (2H,d), 3,95 (0,8H, bs), 3,57 (1,2H, bs), 3,34 (2H, ocultado sob sinal de água), 3,28 (3H,s), " 43 " õ16,0O(1H,s),9,89(1H,d),4,44e 3"92,2 (M" 1) IR (K8r, CM"'): 4,45 (1H,m), 3,20 (2H,t), 2,44 3261,2,1736,1,1682,0 (2H.s), 2,19e2,23(1H,m),1,56 (2H,t), 1,00 (6H,s), 0,92 eO,95 (6H,m) 44 õ16,04(1H,s),9,85(1l-l,d),4,47e 366,0 (M"+1) IR (K8r, CM"'): 4,50 (1H.m), 3,19 (2H,t), 2,44 3265,3,1738,3,1689,8 (2H,S), 1,56 (2H.t), 1,42 (3H,d), 1,00 (6H,S) 45 Õ 9,70 (1H,bs), 7,63(2H,S),4,60 e 526,9 (M'-l) 1R(k8r, CM"'): 4,72 (2H,m), 4,01 (2H,d), 3,77e 3255,7,1741,6,1673,2

- N° d° 'H-NMR (400 MHz, OMSO-d, ) MASSA IR (K8r, CM"') Comp. 3,88(5H,m)3,35e3.60(2jd, parcialmente sobreposto por sinal de água) 46 Õ 9,74 (1H,bs), 8,04-8,07(3H,,m), 549,2 (M"-1) IR (K8r, CM"'): 3,91-3,93 (4H,m), 3,59 e 3,61 3267,6,1 731,4,1679,5 (2H,rn) 3,35 (2H, submerso com sinal de água), 2,86 ('2H,t) 47 Õ 9,67 (1H,bs), 7,40 (2H,d), 7.30 469,1 (M"-'1) IR (K8r, CM"'): (2H,d), 4,70 (2H,bs), 4,08 (2H,d), 3270,1 ,1742,6,1683,5 3,62 e 3,90 (2H,m), 3,34(2H, submerso com sinai de água), 2,61 (2H,t), 1,57 e 1,66 (2H,m), 0,91 (3H,t) 48 õ9,67(1H,t),8,22e8,28(3H,m), 563,1 (M"-1) IR (K8r, CM"'): 4,79 (1H,bs), 4,57 (IH, bs), 4,07 3269,7,1 722.9,1691,7 (2H,d), 3,95 (1H,bs), 3,57 e 3,36 (3H, parcialmente sobre posto por sinal de água) 49 Õ 9,69 (1H,t), 7,61-7,63(2H,m), 481,1 (M"-1) IR (KBr, CM"'): 7,37 (1H,dd), 4,05 (2H,d), 3,72 3247,9,1733,0,1684,3 (2H.S), 3,54 (2Fl,bs) 3,26 (2H, parcialmente sobreposto por sinal de água), 2,82 (2H,t) 52 Õ 9:79 (1H,bs), 7,72 (2H,d), 7,59 482,9 (M'"1) R(k8r, CM"'): (2H,d), 3,81 (2H,bs), 3,76 (2H,d), 3279,6,1734,1,16'81,1 3,38 e 3,52 (2H, parcialmente sobreposto por sinal de água), 3,26 e 3,38 (2H, parcia|mente sobreposto por sinal de água), 2,83(2H,t) 53 616,13(1H,s),9,71(1H,t),4,08 380,0 (M'"1) !R,(KBr, CM"'): (2H,d), 3,14 (2H,t),43 (2H,S), 1..59 23227,6,1741,8,1676,6 (2H,t), 1,30 e 1,37 (4H,m). 0,80 (6H,t) 54 Õ16,05(1H,S),9,95(1H,S),3,18 378,2 IR (K8r, CM"'): (2H,t), 2,44 (2H,S), 1,53 e 1,56 3228,7,1730,4,1688,6 (8H,m), 1,00 (6H,S) 55 015,81 (1H,bs),10,38(1H.d), 428,0 (M""1) IR (K8r, CM"'): 7,32 e7,41 (5H,m), 5,50(1H,d), 29.8,0,1732,1,1683,7 3,20 (2H,t), 2,44 (2H,S), 1,56 (2H,t), 1,0 (6H,s) 56 Õ 16,22(1H,S), 9,72 (1H,t), 8,50 441,1(M"-1) IR (KBr, CM"):

. N° d° 'H-NMR (400 MHZ, DMSO-dj MASSA IR (KBr, CM"') Comp. (1H,d), 7,84 e 7,85 (2H,m), 7.47- 3323,0,1733,9,1670,7 7,54 (3H,ní),4,25-4,35 (1H,m), 4,09 (2H,d), 3,35-3,50 (IH. parcialmente sobre posto por sinal deágua),3,1Oe3,35(1H, parcialmente sobre posto por sinal de água), 2,95 e 3,05 (1H,m), 2,60 e2,70(1H,m),2,00e2,10(1H,m), 1,85e1,95(1H,m) 57 616,391H,s),9,64(1H,t),4,08 306,3 (M"-1) IR (K8r, CM"'): (2H,d), 2,93 e 2,94 (2H,m), 2,60 e 3251,2,1736,7,1676,9 2,62 (2H,m), "1,78 e 1,82 (4H.m). 58 õ16,18(1H,s),9,71(1H,t),4,08 336.1(M"-1) IR (K8r.

CM"'): (2H,d), 3,34 (IH, subnierso com 3256,9,1733,5,1674,4 sinal de água), 2,90 e 3,10 (1H,l"n),2,72e2,80(1H,m),2.20- 2,30(1H,m), 1,85e1,95(2H,m), 1,40 e1,50 (1H,m), 1,04(3H,d), 59 616,16(1H,s),9,70(1H.t),4,08 364,1 (M"-1) IR (K8r, CM"'): (2H,d),3.34e3,40(1H, 3278,8,1732,3,1674,7 parcialmente sobre posto por sinai deágua),2,90e3,10(1H,m),2,70 e2,80(1H,m),2,20e2,30(1H,m), 1,85e1,95(1ld,m),1,60e1,70 (1H,m).1,30e1,40(5H,m),0,90 (3H,t) 60 Õ16,16(1H,S), 9,72(1H,,t),4,07 350,1 (M"-1) IR (K8r, CM_1): (2H,d), 3,01 (2Fl,s), 2,65 (2H,t), 3267,9,1745,4,1682,4 1,56 (2H,t), 1,00 (6H,s) 61 "'H-NMR(400 MHZ, CDCl,) :0 4,15 364.1 (M'-l) IR (K8r, CM"'): (2H,S), 3,27 (2H,t), 3,14 (3H,S), 2937,1,1 722,9,1689,4 2,41 (2H,S), 1,62 (2H,t), 1,06 62 'H-NMR (400 MHz, CDCI, + 418,1(M"-1) IR (K8r, CM"J: 2951,5, CD3OD) :Õ15,61(1H,S), 9,87 1733.3, 1672,8 (1H,s), 3,30 (2H, sL|bmerso com pico de soIvente), 2,41 (2H,s), 2,22 e 2,25 (2H,m), 1,88 e 1,95 (2H,mj 1,42 e L74 (6H,m), 1,22 e 1,37 (2H,m), 1,06 (6H,s) 63 'H-NMR (400 MHZ, CljC13) :0 434,1 (M"-1) IR (K8r, CM"'): 4,4.4e4,60(1H,m),3,68e3,70 2953,3,1727,7,1670,7 (1H,m),3,15e3,31 (4H,m),2,58e

"I Ç; ::. 'H-NMR (400 MHZ, DlWSO-d,) MASSA IR (KBr, CM"') 2,63 (1H,m), 2,51 (3H,S), 2,41

(2H,S), 1,77 e 2,05 (4H, m),

1,60 (2H,t), 1,05 (6H,S)

64 õ9,71(1H,t),7,24e7,35(5H,m), 398,1 (M"-1) IR (K8r, CM"'): 4,08 (2H,d), 2,94 e 3,05 (3H, m), 2925,5,1738,2,1675,1 2,78 e 2,81 (2H,m), 1,97 e 2,07

(2H,m),

65 Õ 16,22(1H,S), 9,67(1H.t),4,65 324,1(M"-1) IR (K8r, CM"'): (2H,s), 4,08 (2H,d), 3,91 (2H,t), 3294,2,1731,9,1669,6 3,25 (2H,ni)

66 çj 16,20 (1H,S), 9,72(1H,t), 4,07 364,1 (M"-1) IR (K8r, CM"'): (2H,d), 3,20 e 3,24(1H,m),2,77e 3272,8,1 743,6,1682,4 2,82 (2H,m), 1,68 e 1,70(1H,m),

1,22 e 1,27 (4H,m), 1,08 (3H.s),

0,93 (3H,S)

67 Õ 9,(34 (1H,t), 4,60(2H,S), 4,09 372,0 (M'-l) IR (K8r, CM"'): (2H,d), 3,79 (2H.t), 2,30 e 2,32 3277,2,1741,5,1672,5 (2H,m)

68 õ12,67(1H,bs),9,47(1H,t),3,97 372,0 (M"+1) IR (K8r, CM"'): 3260,4, (2H,d), 3,84 (2H,S), 3,49 (2H,t), 1731,0, 1659,6 2,96 (2H,t), 2,34 (3H,"s)

69 'H-NMR (400 MHz, CDC13) ;çj 426,0 (M""1) IR (KBr, CM"'): 3247,9, 9,85(1H,t),5,40(1H,s),4,13e 1748,2, 1667,6 4,30 (4H,m), 3,83-3,87 (1H,m),

3,65e3,69(1H,m),2,72e2,74

(1H,m)2,62e2,66(iH,m),2,42

(3H,S), 2,24e2.28(1H,m),2,07e

2,09(1H,m),1,87e1,89(1H,m),

1,63 e 1,68 (1H,m), 1,29 (3H,t),

1,21 (3 H,t)

_70__._ õ16,18(1H,s),-9,71(1H,t).4,08 348,.1(M"-1) IR (K8r, CM"'): (2H,d), 3,25 (2H,t), 2,54 (2H,S), 3266,4,1716,9,1678,2 1,60 (2H,t), 0,45 e 0,47 (4H,m)

71 Õ9,50 (1H,t), 3,97 (2H,d), 3,62 395,0(M"-1) IR (K8r, CM"'): 3289,6, (2H,s), 3,24 e 1668,4,1628,05 3,34(2H,parcialmente sobre posto por sinal de água) 2,88 e 2,95

(1H,m), 2,78 (2H,t), 2,33 (3H,S),

1,05 (6H,d)

72 616,20(1H.s).9,69(1H,t),4,08 366,1 (M"-1) 1R(kl3r, CM"'): 2976,8, (2H,d), 3,34 (IH, submerso com 1733,1,1684,8 sinal de ág,ua), 3,10 e 3,20

.' N° do 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d, ) MASSA IR (KBr, CM"') Comp.

I (1H,m),2,85e2,95(1H,m),2,75e 2,81 (2H,n)),2,11e2,15(1H,m), 1,78e1,82(1H,m) 73 õ9,50(1H,t),5,82(1H,s),4,54e 446,0(M"-1) IR (K8r, CM"'): 3261,1, 4,56(1H,m),3,98(2H,d),3,35e 1743,2,1663,7 3,60 (2H,parcialmente sobre posto porsinal de água), 3,01 e 3,17 (2H,m), 2,35 (,3H,s), 2,26 (3H,S), 2,09-2,20 (5H,m) 74 016,01 (1H,s),9,88(1Hjj),4,49 379,9 (M"+1) IR (KBr, CM"'): (1H,dd). 3,17e 3,19(2H,m),2,63- 3251,2,1723,3,1678,6 2,65 (2H,m), 1,90 e 2,00 (1H,m), 1,76 e 1,78(4H,m), 1,45 e 1,50 (1H,m),1,20e1,25(1H,m),0,90e 0,92 (6H,m) 75 010,89(1H,S), 9,65(1H,d),7,51 482,8 (M"+1) IR (K8r, CM"'): (1H,d),7,32(1H,d),7,12(1H,d), 3279,2,1669,8,1621,7 7,05 (1H,t) , 6,94 (1H.t), 4,70 (1H,q),3,15e3,27(4H,m),2,63e 2,67 (2H,m), 2,33 (3H,S), 1,75 e 1,79 (4H,m) 76 õ9,63(1H,d),7,59(1H,s),6,84 433,8 (M""1) IR (K8r.

CM"'): (1H,s),4,61(1H,q),3,16e3,22 3235,1,1717,1,1,659,3 (2H,m), 2,89 e 3,08 (2H,m),2,65 e 2,69(2H,m), 2.32 (3H,s). 1,76 e 1,80 (4H,m) 77 õ9,56(1H,d), 9,24(1Fl,s), 6,96 458,0 (M"-l) IR (K8r, CM"'): (2H,d), 6,64 (2H,d), 4,55 e 4,60 3153,8,1717,4,1656,1 (1H,m), 3,17e3,21(2H,m),2,87e 3,02 (2H,m), 2,65-2,69 (2H,m),, 2,32 (3H,s), 1,76 e 1,80 (4H,m) 78 Õ 9,68(1H,t), 8,54 (2H,bs), 7,38 413,9(M"-1) IR (K8r, CM"'):. (2H,d), 4,08 (2H,d), 3,76 (2H,S), 3282,9,1678,2, 1553,9 3,57 (2H,S) 3,20-3,32 (2H, parcialmente sobreposto por sinal de água), 2,82 (2H,t) 80 6 9 96 (1H,t), 3,42 (2H,d). 3,09 350,2 (M'-l) IR (K8r, CM"'): (2H,t), 2,26 (2H,S), 1,48 (2H,t), 3284,1,1658,2,1612,6 0,98 (6H,S) 82 'H-NMR (400 MHZ, D20 ): Õ 3,80 336,1 (M"-1) IR (K8r, CM"'): (2H,S), 3,30 e 3,32 (2H,m), 2,54 e 3247,6,1609,3,1540,9 2,57 (2H.m), 1,60 e 1,72 (6H.m)

N° do " 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d, ) MASSA IR (KBr, CM"') Comp.

I 83 Õ 9,76 (2H,t), 8,99 (1H,bs), 7,85 336,2(M"-1) IR (K8r, CM"'): 3279,4, (4H,bs), 3,88 (4H,d), 3,56 e 3,59 1677,0,1564,2 (5H ,m), 3,31 (2H,t ), 3,08 e 3,10 (2H,m ), 2,75 e 2,77 (4H, m), 1,80 e1,81 (4H,m),1,62e1,64(8H,m), 1,57 e 1,60 (2H,m) 84 'H-NMR (4.00 MHZ, D20 ) : 6 3,75 336,2(M"-1) IR (K8r, CM"'): (2H,bs), 3,63 (1H,t), 3,27 e 3,29 2917,2,1655,4, 1559,1 (2H ,m), 2,90 (2H,t), 2,58 e 2,60 (2H, m), 1,57 e 1,81 (1OH,m), 1,28 e 1,42 (2H,m) 85 'H-NMR (400 MHZ, D20 ): Õ 3,79 336,1(M'-1) IR (K8r, CM"'): (2H,bs), 3,26 e 3,29 (2H, m), 2,50 2921,7,1656,6,1 562,5 e2,52(2H, m), 1,67 e1,68 (2H,m), 1,57 e 1,60 (4H,m) 86 Ci 9,79 (1H.bs), 3,88 (2H,d), 3,55- 336,2(M"-1) IR (KBr, CM""'): 2931,4, 3,57 (2H ,m), 2,66 e 2,68(2H, m), 1662,4, 1550,2 1,79 e 1.80 (2H,m), 1,69e 1,71(4H,m), 87 Õ 4,03-4,07 (2H,m), 3,55-'3,66 (2H 336,2(M"-1) IR (K8r, CM"'): ,m), 2,66 e 2,76 (2H, m') , 1,78- 2933,6,1678,9,1558,7 1,87 (6H,rn), 88 i 'H-NMR(400 MHa D20):õ' 338,0 IR (K8r, CM"'): I 3,78(2H,S), 3,28 e 3,30 (2H ,m), 2743,3,1663,9,1590,0 i 2.54e2,57(2H,m),1,60e1,70 (6H,rn) 89 ) 'H-NMR(400 MHZ, D20 ): Õ 3,80 336,2(M'"1) IR (K8r.

CM"'): I (2H,S), 3,34 e 3,36 (2H, m), 2,96 2933,4,1673,3,1650,6 Í (4H,q), 2,61 e2,64(2H, m),1,67e 1,77(6H,ni), 1,15 (6H,t) 90 -- i õ9,7841-H,s), 3,85 e3,86(2H, - 336,2(M""1) IR (K8r, CM"'): m),3,66 e 3,68 (2H,m), 3,50 2927,5,1675,?,1608,4 ) (2HÀ), 3,42 (2H,t), 3,12 (9H,S),

I 2.70e2,72(2H,m),1,79e1,80 (2H,m), 1,69 e 1,70(4H,m)y 91 i õ9,77(1H,t),3,70(2H,d),3,56e 338,2(M""1) IR (K8r, CM"'): I 3,59 (2H,m), 3,46 (6H,submerso 2925,9,1652,6,1558,9 com pico de água), 2,74 e 2,76 I (2H, m),1,80e1,81 (2H,m),1,69 e 1,71 (4H,m), 92 I 'H-NMR {400 MHz, D,O ): Õ 8,05 338,0(M"+1) IR (K8r, CM"'): i (1HA)_.7,08(1H,d), 3,88(1H,dd). 2949,4,1 740,7,1679,2

. N" do 'H.NMR (400 MHZ, DMSOA, ) MASSA IR (KBr, CM"') Comp. 3,76 (2H,S), 3,28 e 3,30 (2H ,m), 3,06 e 3,23 (2H,m), 2,60 e 2,61 (2H, m), 1,66 e 1,71 (6H,m) 93 õ9,45(1H,t),7,46(1H,s),7,12 367,1(M""1) IR (K8r, CM"'): (1H,S), 3,84 (2H,d), 3,59 e 3355,1,1701,7,1654,6 3,61(2H,m), 2,79 e 2,81 (2H,m), 2,33 (3H,S), 1,81 e 1,82(2H,m). 1,70- 1,71 (4H,m) 94 Õ 10,62 (1H,bs), 9,47 (1H,T), 8,89 383,0 (M"+1) IR (K8r, CM"'): (1H,S), 3,80 (2H,d), 3,59 e 3264,1,1661,3',1605,7 3,61(2H,m), 2.79 e 2,81 (2H,m), 2,33(3H,S), 1,(38 e 1,82 (6H,m), 95 'H-NMR (400 MHZ, CDC13) :6 490,3(M'-1) IR (KBr, CM"'): 7,22e7,39(414,m),5,45e5,49 2928,0,1 742,7,1662,2 (0,4H, m), 4,63 e 4,67 (0,6H,m), 4,39e4,50(1H,m),4,05e 4,07(1H,m), 3,63 e 3,91 (3H;m), 2,75 (2H,bs), 2,55 (3H,d), 1,68 e 1,83 (6H,m), 96 'H-NMR (400 MHZ, CDC13) :0 462,3(M"-1) IR (KBr, CM"'): 4,0Oe4,02(1ld,m),3,74e3,78 2944,7,1717,1, 1674,7 (IH, m), 3,54e 3,59(2H,m), 3,40 e 3,44 (1H;m), 2,71 (2H,t), 2,50 e 2,56(4H,m), 2,05 e 2,07 (2H,m), 1,24e1,91(15H,m), 97 'H-NMR (400 MHZ, CDC13) :,15 391,1 (M"+1) IR (KBr, CM"'): 16,01 (1H,s),10,23(1H,t), 4,16 2931,1,16772J566,0 (2H,d), 3,65 e 3,67 (2H,m), 3,54 (2H,t), 3.44 (2H,t), 2,67 e 2,69 (2H,m), 2,00 e 2,03 (2H,m), 1,87e 1,91 (4H.m), -1,74 e 1,76 (4H,m) 99 'H-NMR (400 MHZ, CDC13) :0 425,3(M"-1) IR (K8r, CM"'): 15,63(1H,s),9,95(1H,t),7,26e 2932,3,1685,,6, 1533,9 7,35 (5H,m), 6,35 (IH, bs), 4,49 (2H,d), 4,14 (2H,d). 3.61-3,64 (2H,m), 2,69-2,72 (2H,m), 1,60 e 1,89 (6H,m), 100 'H-NMR (400 MHZ, CDCl3) ;çj 432,2(M"-1) IR (Wa C'M"'),: 2926,3, ' 4,17e4,21(2H,m),3,62e3,64 1730,5,1678,2 (2H,m), 3,41 e 3,49 (3H,m), 2,69 e 2,71 (2H,rn), 2,43 (2H,t), 1,41 e 2,04 (12H,m),1,19e1,29 (2H,m)

. N" do 'H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6 ) MASSA IR (K8r, CM"') comp. 101 õ12,02-12,52(1H,m),7,26e7,35 426,2(M"-1) IR (KBr, CM"'): 2928,6, (5H,m), 4,71 (1H,S), 4,52 (1H,S), 1737,8,1676,6 3,66 (2H,d), 3,57 e 3,59 (2H,m), 2,67 è 2,73( 2H,m), 1,78 e 1,80 (2H,m), 1,66 e 1,68 (4H,m)

Terapia de Combinação

Os compostos da presente invenção podem ser administrados em combinaçãQ com outros fármacos que são usados no tratamento/prevenção/supressão ou melhora de doenças ou condições para as

5 quais os compostos da Fórmula (I) são úteis.

Tais outros fármacos podem ser administrados contemporaneamente ou sequencialmente com um composto de

Fórmula (I). Quando um composto de Fórmúla (I) é usado contemporaneamente com um ou mais outros fármacos, uma composição farmacêutica que contém tais outros fármacos adicionalmente ao composto de

Fórmula (1) é preferencial.

Desta forma, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem aquelas que também contêm um ou mais ingredientes ativos, adicionalmente a um composto de Fórmula (l)-

Composições FARMACÊUTICAS

Em outra realização da presente invenção, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente

- - efetiva -de um ou mais de um composto de fórmula (j). Enquanto é possÍvel administrar uma quan'tidade terapeuticamente efetiva de compostos de fórmula

(I) ou individualmente ou em combinação, diretamente sem qualquer formulação, é uma prática comum administrar os compostos na forma de formas de dosagem farmacêutica que compreendem excipiente(s)

farmaceuticamente aceitável(is) e ao menos um ingrediente ativo.

Essas formas de dosagem podem ser administradas por uma variedade de rotas incluindo oral, tópica, transdérmica, subcutânea, intramuscular, intravenosa,

5:8 " intraperitoneal, intranasal, pulmQnàr étc. As composições orais podem ser na forma de forma de dosagem sólida ou líquida. A forma de dosagem sõlida pode compreender pe//ets, bolsas, sachês ou unidades discretas tais como tabletes, unidades 5 multiparticuladas, cápsulas (gelatina mole e dura) etc. As formas de dosagem Iíquida podem ser na forma elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, etc. A composição pretendida para uso oral pode ser preparada de acordo com qualquer método conhecido t)o estado da técnica para a fabricação da composição e tais composições farmacêuticas podem conter adicionalmente aos ingredientes ativos, excipientes tais como diluentes, agentes desintegrantes, aglutinantes, so|ubi|jzantes, lubrificantes, antiaderentes, tensoativos, agentes suspensores, emulsificantes, agentes quelantes, estabilizadores, saborizantes, adoçantes, colorantes etc. Alguns exemplos de excipientes adequados incluem lactose, celulose e seus derivados, tais como celulose microcristalina, metilcelulose, hidroxjpFopi|meti|ce]uIose e etilceldose, fosfato de dicécio, manitol, amido, gelatina, polivinil pirrolidona, várias gomas como acácia, tragacanto, xantana, alginatos e seus derivados, sorbitol, dextrose, xilitol, estearato de magnésio, talco, dióxido de silício coloidal, óleo mineral, monoestearato de glicerila, beenato de glicerila, glicolato de amido de sõdio, povidona cruzada, carboximetilcelulose reticulada, vários emulsificantes tais c0mo polietileno glicol, sorbitol, ésteres de ácido graxo, polietileno glicol alquiléteres, ésteres de açúcar, copoIimeros em bloco de polioxietileno polioxipropila, monoèsteres de ácido graxo, diésteres e misturas dos mesmos.

As composições esterilizadas para injeção podem ser formuladas de acordo com a prática farmacêutica convencional por dissolução ou suspensão da substância ativa em um veiculo tal como água para injeção, N- Metil-2-Pirrolidona, propi|enog|ico| e outros glicóis, alcoóis, a óleos vegetais de ocorrência natural como óIeo de gergelim, óleo de coco, óleo de amendoim,

" óleo de semente de algodão ou um veiculo graxo sintético como oleato de etila ou similares. Tampões, antioxidantes, conservantes, agentes complexos como derivados de celulose, peptideos, polipeptideos e ciclodextrinas e similares podem ser incorporados conforme necessário.

5 A forma de dosagem pode ser uma liberação lenta, atrasada ou controlada de ingredientes ativos adicionalmente às formas de dosagem de liberação imediata.

A quantidade de ingrediente ativo que é necessária para atingir um efeito terapêutico variará, é claro, com o composto particular, a rota de administração, o paciente sob tratamento, e o distúrbio ou doença particular sendo tratado. Os compostos da presente invenção podem ser administrados oralmente ou parietalmente em uma dose de 0,001 a 1.500 mg/kg por dia, preferencialmente de 0,01 a 1.500 mg/kg por dia, mais preferencialmente de 0,1 a 1.500 mg/kg por dia, o mais preferencialmente de 0,1 a 500 mg/kg por dia. Essa faixa de dosagem para humanos adultos é de forma geral de 5 mg a 35 g por dia e preferencia|mente 5 mg a 2 g por dia.

As formas de dosagem de apresentação fornecida em unidades discretas pode convenientemente conter uma quantidade de composto da presente invenção que é efetiva em tal dosagem ou como um múltiplo da mesma, por exemplo, unidades que contêm 5 mg a 500 mg.

Exemplos EJE COMPOSIçÃO FARMACÉUTlCA: - N° lngrediente Quantidade ("/0) ) 1 Composto n° 10 0,005 a 0,5 2 Tampão fosfato-salino pH 7A Q-S.

A quantidade precisamente pesada de composto n' 10 foi dissolvida em tampão fosfato-salino (pH 7,4) sob ambierite asséptico. A solução foi filtrada através de um filtro de 0,22 micron e preenchida em frascos de vidro pré-esterilizado. A solução foi purificada com nitrogênio durante o processo. Esses frascos foram ainda termicamente esterilizados por autoclave.

Teste BIOLÓGlCO: InduçÃo de Erkropoetina In V/trce A linhagem de célula Hep38 (ATCC HB8064) foi empregada. A indução de eritropoetina foi executada para a dose indicada de compostos por 5 16 horas de duração. Ao final das 16 horas, o meio de cultura de células foi coletado e centrifügado para remover quaisquer resíduos. O sobrenadante obtido foi analisado para eritropoetina por ELISA (R&D systems, USA). Os resultados foram expressos como indução múltipla em comparação ao controle de veiculo.

Tabela 2: N° do Concentração uM I lndução múitipía EPO

C 1 50 +++ 2 200 +++ 3 200 ++ 4 200 ++ 5 200 ++ 6 200 + 7 200 ++ 8 200 ++ 9 200 +++ 10 200 ++++ '11 200 +-F+ 12 50 ++ -13 200 + 14 200 ++ 15 200 .+ 16 200 +++ 17 200 ++ 18 200 ++++ 19 200 ++ 20 200 r+± 21 200 ++++ 22 200 +++ 23 200 ++++ 24 200 +++

N° do I Composto Concentração uM i Indução mültipk EPO

25 200 ++

26 20Q ++++

27 200 ++++

28 200 ++++

29 200 ++++

30 200 +

31 200 +++

32 200 ++++

33 200 ++

34 200 ++++ 35 200 +

36 12,5 .+ 37 200 +++

'38 200 ±4++

39 200 ++

40 200 .+++

41 200 ++

42 200 +++

43 200 +

44 200 +

46 50 -F+

49 200 +++

53 200 * 54 200 +

55 200 + 52 200 +++

56 200 +

57 200 +

58 200 +++

59 200 +

60 200 +++

61 200 +

64 200 +

65 200 4++

67 200 ++ 70 200 ++ 72 200 + 80 200 ++++ 82 50 ++++

@ + indica <2 vezes; ++ indica 2 a 4 vezes; +++ indica 5 a 8 vezes; ++++ indica 9 a 16 vezes; ++i-++ indica >16 vezes de indução de eritropoetina respectivamente, em relação ao controle de veiculo. ' Os dados acima indicam que os compostos da presente invenção 5 elevam significantemente a expressão de eritropoetina em células.

InduçÃo in v/tro de ADRENOMEDULlNA: A linhagem de células Hep38 (ATCC HB8064) foi empregada. A indução de adrenomedulina foi executada para a dose indicada de compostos por 6 horas de duração. Ao final das 6 horas, as células sofreram Iise e RNA total foi isolado. A expressão de mRNA de adrenomedulina juntamente com a expressão de rRNA 18S foi monitorada por PCR em tempo real. A expressão de mRNA de adrenomedulina foi normalizada com relação à expressão de rRNA18S. Os resultados foram expressos como indução múltipla de mRNA de adrenomedulina com relação ao controle tratado de veiculo.

Tabela 3: N" de I I mRNA de adrenomedulina i Composto II Concentração (uM) II - (índução mújtipla) 10 I 200 I ++++ 23 ! 200 I ++ 27 i 200 I ++++ 32 200 ++ 34 200 +++ 49 200 +++ 52 200 +++ 82 I 200 I +++ + indica <2 vezes : ++ indica 2 a 4 vezes; +++ indica 5 a 8 vezes: ++-f+ indica > 8 vezes de indução cle mRNA de adrenomedulina respectivamente, com relação ao controle de velculo.

Os dados acima indicam que os compostos da presente invenção elevam significantemente a expressão de adrenomedulina em células.

" InduçÃo /N V/TRO DE FATOR DE CRESCIMENTO E.N.D,OTELIAL VASCULAR (VEGF): A linhagem celular Hep38 (ATCC HB8064) foi empregada. A indução de VEGF foi realizada para a dose indicada de compostos por 16 horas de duração. Ao final de 16 horas, o meio de cultura celular foi coletado e 5 centrifugado para remover quaisquer detritos. O sobrenadante obtido foi analisado quanto ao VEGF por ELISA (R&D systems, EUA). Os resultados foram expressos em vezes de indução em comparação com o controle de velculo.

Tabela 4: composto n9 Concentração (µM) VEGF (vezes de indução) 10 200 ++ 23 200 _ m_ ++ 27 200 ++ 32 200 ++ 34 200 ++ 82 200 ++ + indica <2 vezes; ++ indica indução de VEGF de 2 a 4 vezes em relação ao controle de veículo Os dados acima indicam que os compostos da presente invenção elevam significativamen'te a expressão de VEGF em eélulas.

Efeito DOS COMPOSTOS DA PRESENTE ÍNVENÇÃO SOBRE A ANEMIA ASSOCIADA À doença renal crônica (DRC): A eficácia- do composto de teste na correção da ãnemia associada à DRC fo' estudada em um modelo animal de anem'a - 5/6 ratos15.16,17 nefrectomizados (5/6 NX). Os animais foram randomizados com base em parâmetros de anemia e disfunção renal e foram divididos em dois grupos. Um grupo recebeu o composto 10 (20mg/kg; b.i.d. i-p.) por sete dias, ao passo que o coMrole recebeu o respectivo veículo, As amostras de sangue forarn colhidas nos dias 3 e 7 após a iniciação da administração de fármaco para verificar marcadores precoces de correção da anemia.

4 Resultados: O tratamento com o composto de teste resultou no aumento significativo dos nlveis de EPO circulante que variam de 115 a 3.900 pg/ml em comparação com os níveis não detectáveis ("45 pg/ml) de EPO circulante no 5 controle de veículo. Houve um aumento de 3 e 5,6 vezes no indice de produção de reticulócitos nos d ias 3 e 7, respectivamente, em comparação com o grupo de controle com o tratamento do composto de teste. De maneira similar, houve um aumento de 30%, 25% e 24°/o no teor de hemoglobina, porcentagem de hematócritos e contagem de eritrócitos, respectivamente, no dia 7 de tratamento em comparação com o controle. Efeito do composto da presente INVENçÃO na LESÃO de ISQUEMIA-REPERFUSÃO do r|m: A eficácia do composto de teste na melhoria da função renal foi avaliada em um modelo de lesão renal aguda induzida por isquemia e reperfusão renal em ratos. O efeito benéfico do composto foi avaliado com o LlSO de dois diferentes protocolos de tratamento. Em um protocolo, o tratamento com o composto de teste foi oferecido antes do início da isquemia (pré- tratamento) e outro protocolo envolveu o tratamento com o composto de teste iniciado após o início da isquemia (pós-tratamento).

Protocolo de intervenção pré-isquêmica: Os ratos foram randomizados em dois grupos, composto tratado e controle de velculo. Antes da iniciação da isquemia renal bilateral, os animais no grupo de tratamento de composto receberam múltiplas doses do composto nQ 10 (isto é, pré-tratado) e o grupo de controle recebeu o veiculo por via i.p.

Protocolo de intervenção pós-isquêmica: Os ratos foram randomizados em dois grupos, composto tratado e controle de veicL||o. Após a iniciação da isquemia renal bilateral, os animais no grupo de tratamento de composto receberam múltiplas doses do composto nQ 10 (isto é, pós-tratado) e

" o grupo de controle recebeu o veículo de maneira similar porvia i,p.

Indução de isquemia-reperfusão renal em ratos: Todos os aniniais foram anestesiados com pentobarbital sódico (50 mg/kg de peso corporal).

Uma cobertura homeotérmica foi usada para manter uma temperatura corporal 5 constante de 37°C durante a cirurgia e a isquemia. Uma incisão na linha média foi reajizada no lado ventral para acessar os rins e ambos os pediculos renais foram isolados e oduidos por 35 min com o uso de micropresilhas, o que foi verificado pela mudança da coloração renal. Após um período isquêmico de 35 min, as micropresilhas foram removidas e a reperfusão foi iniciada. O abdômen foi fechado e a pele e os músculos foram suturados e o animal foi deixado em recuperação. Uma amostra de sangue de 300 µ1 foi extraída por meio da punção da veia sublingual em vários instantes precieterminados.

,Resijltados: Em ambos os protocolos testados, isto é, intervenção pré-isquêmica e intervenção pós-isquêmica, a melhoria da função renal foi avaliada por meio da medição da creatinina sérica e do NljS (nitrogênio ljreico sanguíneo) em vários instantes após a isquemia. Os resultados são expressos abaixo còmo °'6 de redução de seu grupo de controle 24 horas após a iniciação da isquemia.

Intervenção PRÉ-ISQUÊMICK Tabela 5: Composto rf Dose i.p. . % de reduçào (mg/kg) Creatinina sérica I NUS Com posto 10 10 33,0 18,0 (múltiplas doses) Intervenção PÓS-)SQUÉMlCA: Tabela 6: Composto rf Dose i.p. % de redução (mg/kg) I Creatinina sérica NUS Composto 10 (dose 0,3 mg/kgcomoal'dose eO,l múltipla) mg/kg como a dose subsequente 31,0 17,0

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Claims (12)

Reivindicações

1. COMPOSTO DA FÓRMULA (I) Í,:J,L ,Ay::'{j" R3 R3· (I) - seus sais farmaceuticamente aceitáveis e seus isômeros, estereoisômeros, confôrmeros, tautômeros, polimorfos, hidratos e solvatos; em que, quandoYéNR4,O,SouSO2,mé1a2equandoYéC(R5)(R6), mé1a4; né1a6; P é -OH, -OR,, -NH, -NHR,, -NR,R,, -NHSO,R,, -NHCOR,, - NHOH ou -NHOR7: X é -OH, -OR7, -SR,, -SOR,, -SO2R,, -NHR, ou -NR7R7ã: ZéSou O: R é hidrogênio, (C1-C8)a|qui|a linear ou ramificada, -(Ci- C8)a|qui|ari|a ou -(C1-C8)a|qui|-heteroari|a; R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, -(C1-C8)a|qui|a Iinear ou ramificada, -(C3-C7)cic|oa|qui|a, arila, heteroari|a, -CH2,-ari|a e -CH2-heteroari|a, ou R1 e R2 podem se unir para formar um anel monoclclico com 3 a 6 membros ou um anel bicíclico com 9 a 12 membros; R, juntamente com R1 ou R2 de um átomo de carbono adjacente, pode formar um anel monocíclico com 3 a 6 membros ou um anel heterociclico ou heteroarila bicíclico com 8 a 11 membros; R3 e R3p em cada ocorrência são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, (C1-C8)a|qui|a linear ou ramificada, (Cj-

" C5)a|cóxi e halo; R3 e R3· também podem estar presentes na disposição de gem di- halo, gem di-aiquila ou espirocic|oa|qui|a:

R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio,

5 (C1-C8)a|quila iinear ou ramificada, (C3-C7)cjc|oalqui|a, arila, heteroarila, -(Cj- C8)a|quj|-ari|a, -(C1-C8)a|qui|-heteroarila, -(C1-C2)a|qui|-heterocic|i|a, -C(O)R8, -

C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -C(S)NR8R9 e -SO2R8, em que os radicais arila e heteroarila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -(C1-C8)a|qui|a, -(Çy

C7)cic|oa|qLli|a, heterociclila, arila, heteroariia, -OH, -aleóxi, halo, CN, -CF3, - OCF3, -O-arila, -SO2-(C1-C8)-a|qui|a, -SO2-ari|a, -NFK, -NHR,0, -NR10R10·, -NH-

CO-(C1-C8)a|qui|a, -NH-SO2-(C1-C8)a]qui|a, -NH-SO2-ari|a, -COOH, -C(O)NH-

alquila, -CONH-arila, -CONH-heteroariia, -C(O)O-(C1-C8)a|qui|a, -C(O)O-arila, - SO2NH-(C1-C8)a]quila, -SO,NH-arila e -SO2NH-heteroari|a:

R5 e R6 são independer)temente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, (C1-CB)alqui|a linear ou ramificada, (C3- C7)cicloa|quila, arila, heteroarila, fluoro, -COOH, -CONH-(C1-C8)a|qui|a, -NHCO-

(C1-C8)a|qui|a, -Nl-lCO-arila, -NHCO-heteroarila, -NH-SO2(C1-C8)alqui|a, -NH- SO2-ari|a e -NH-SO2-heteroariIa;

R5 e R6 podem se unir para formar um anel carbociclico, heteroarila-ou heterociclila com- 3 a 6 membros;

R7, R7', R10 e R10' são independentemente selecionados a partir de (C1-C8)a]qui|a linear ou ramificada, (C3-C7) cicbalquila e -(C1-C8)a|quilari|a:

R7 e R7r ou R10 e R10', juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um anel monocíclico com 5 a 6 membros ou um anel bicíclico com 8 a 14 membros saturado e parcialmente saturado.

O anel pode conter 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, S e O.

Na presente invenção, o anel saturado e parcialmente saturado pode ser

" opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -(C1-C8)a|quj|a, -(Cr C7)cicloa|qui|a, heterociclila, arila, heteroarila, -OH, -alcóxi, halo, -CN, -CF3, - OCF3, -O-arila, -SO2-(C1-C8)-a|qui|a, -SO2-ari]a, -NH2, -NHR10, -NR10R10p, -NH- 5 CO-(C1-C8)alqui|a, -NH-SO2-(C1-C8)a|quila, -NH-SO,-arila, -COOH, -C(O)NH- alquila, -CONH-arila, -CONl-l-heteroarila, -C(O)O-(C1-C8)a|q'ui|a, -C(O)O-arila, - SO2NH-(C1-C8)alqui|a, -SO2NH-arila e -SO2NH-heteroariIa; R8 é selecionado a partir do grupo que consiste em (C1-C8)a[qui|a linear ou ramificada, (C3-C7)cicloalquila, -(C1-C8)a|qui|-(C3-C7)cic!oa|quiIa, heterociclila, arila, -(C1-C8)a|quil-ari|a, -(C1-C2)a|qui|-heterocjc|ila, heteroarila e - (C1-C8)a|qui|-heteroari|a, em que os radicais arila e heteroarila são opciorialmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de (C1-C8)a|qui|a linear ou ramificada, (C3-C7)cic|oa|qui|a, -(C'1-C8)a|quj|-(C3- C7)cic|oa|qui|a, arila, heteroarila, heterociclila, -OH, alcõxi, halo, -CN, -CF3, - OCF3, -O-arila, -SO2-(C1-C8)a|qui|a, -SO2-ari]a, -NH2, -NHR1q, -NR10R107, -NH- CO-(C1-C8)a|qui|a, -NH-SO2-(C1-C8)a|qui|a, -C(O)OH, -C(O)NH-(C1-C8)a|quÍ]a, - CONH-arila, -CONH-heteroarila, -NHCONH-(C1-C8)a|quila, -NHCONH-arila, - SO2NH-(C1-C8)alqui|a, -SO2NH-ari|a e -SO2NH-heteroarj|a: R9 é hidrogênio, (C1-C8)a|qui|a linear ou ramificada ou -(Ci- C8)a|quilari|a; R8 e R9, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um anel saturado com 5 a 6 membros.

2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, que é selecionado a partir do grupo que consiste em: ácido [(2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a-diaza- fluoreno-3-carbonil)-amino]-acético; éster etílico de ácido 3-(carboximetil-carbamoil)-2-hidróxi-4-oxo- 5,&diidro-4H,6H-9-tia-1,4a,7-triaza-¶uoreno-7-carboxÍlico;

· ácido [(2-hidróxi-7-metanossulfonik4-oxo-5,6,7,8-tetrahid ro-4H-9- tia-l ,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-acético; ácido {[2-hidróxi-7I3-metiI-butirj|)-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9- tia-l ,4a,7-triaza-fluoreno-3 -carbonil]-amino}-acético;

ácido {[2-hidróxi-4-oxo-7-(propano-2-su|foni|)-5,6,7,8-tetrahidro- 4H-9-tia-1 ,4a,7-triaza-f|Lioreno-3-carboni|]-amjno}-acético; ácido 1-[(2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-i ,4a-diaza- f|uoreno-3-carboni|)-amino]-ciclopentanocarboxÍ|ico; ácido {[2-hjdróxi-4-oxo-7-(to|ueno-4-su|foni|)-5,6,7,8-tetrahidrQ-4H-

9-tia-'1 ,4a.7-triaza-fluoreno-3 -carbonil]-amino}-acético; ácido [(2-hidróxi-4-oxo-7-fenilcarbamoil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia- 1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbon i!)-amino]-acético; ácido [(7-ciclopropanocarbonik2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro- 4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-acético;

ácido [(2-hidróxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-i0-tia-1 ,4a-diaza- benzo[a]azu|eno-3-carboni|)-amino]-acétjco: ácido [(2-hidróxi-4-oxo-7,8-diidro-4H,6H-¢ic|openta[4,5]tiazo|o[3,2- a]pin,midina-3-carboni|)-amino]-acético: sal sódico de ácido [(2-hjdróxj-4-oxo-5,6,7,&tetrahidro-4Hm9-tia-

1 ,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-acético; ácido [(7-terc-butil-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a- diaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-acético;

ácido 3-[(2-hidróxi-4-oxo-7,8-diidro-4H,6H- cic|openta[4,5]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carboni|)-aminQ]-propiõnico;

ácido 3-[(7-terc-butik2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia- 1,4a-d iaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-propiônico; ácido {[7-(4-fluoro-benzoil)-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9- tia-l ,4a,7-triaza-fluoreno-3-carboniI]-amino}-acético;

. ácido {[745-c|om-tiofeno-27suifoni|)-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-

tetrahid ro-4H-9-tia-1 ,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-am ino}-acético;

ácido {[2-hidróxi4-oxo-7-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-5,6,7,8-

tetrahidro-4H-9-tia-1 ,4a,7-triaza-f|uoreno-3-carboni|]-amino}-acético;

5 ácido {[2-hidróxi-4-oxo-7-(4-tnf|uorometóxi-benzenossu|fonj|)- 5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-f|uoreno-3-carboni|]-amino}-acético:

ácido {[7-(2,2-dimetü-propionil)-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-

4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino}-acético;

ácido {[7-(Zbuti|-benzoi|)-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahjdro-4H-9-

tia-l ,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonH]-amino}-acético: ácido {[2-hidróxi-4-oxo-7-(4-trifluorometóxi-benzoil)-5,6,7,8-

tetrahidro-4H-9-tia-1 ,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino}-acético;

ácido {[7-(4-cloro-benzil)-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-

tia-l ,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino}-acético;

ácido {[7-(4-fiuoro-feniltiocarbamoil)-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8- tetrahidro-4H-9-tia-1 ,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino}-acético;

ácido [(2-hidróxi-7-isopropiltiocarbamoü-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-

4H-9-tia-1 ,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-acético;

éster benzilico de ácido 3-(carboximetil-carbamoil)-2-hidróxi-4-

oxo-5,8-diid ro-4H,6H-9-tia-1 ,4a,7-triaza-fluoreno-7-carboxÍKco;

ácido {[7-(2-ciclopropikacetil)-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-

4H-9-tia-1,4a,7-triaza-f|uoreno-3-carboni|]-amino}-acétjco:

ácido ({7-[2-(4-c|oro-feni|)-aceti|]-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-

4H-9-tja-1,4a,7-triaza-f|uoreno-3-carbonj|}-amino)-acético;

ácido {[7-(2-cic|opentjl-aceti|)-2-hidróxj-4-oxo-5,6,7,8-tetrahjdro- 4H-9-t,ia-1,4a,7-triaza-f|uoreno-3-carboni|]-amino}-acétjco:

ácido 3-[(2-hidróxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-1O-tia-1 ,4a-

diaza-benzo[a]azuleno-3-carbonÍl)-amino]-propiônico;

. ácido {[2-hidróxi-7-(4-metóxi-benzil)-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-

tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino}-acético;

ácido 2-[(2-hidróxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-1O-tia-1,4a-

diaza-benzo[a]azu|eno-3-carboni|)-amino]-propiônico:

5 ácido {[7-(6-cIoro-piridina-3-carbonil)-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-

tetrahidro-4H-9-tia-1 ,4a,7-tnaza-f|uoFeno-3-carbon il]-amino}-acético:

ácido [(2-hidróxi-7,7-dimetil-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1 ,4a-

diaza-Huoreno-3-carbonil)-amino]-acético;

ácido {[7-(6-cloro-piridazin-3-i|)-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-

4H-9-tia-i ,4a,7-trjaza-f|uoreno-3-carboni|]-amino}-acético:

ácido {[7-(3-ciano-piridin-2-i|)-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-

4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carboniI]-amino}-acético;

ácido {[7-(3-c|oro-4-metóxi-benzoi|)-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-

tetrahidro-4H-9-tia-1 ,4a,7-tFiaza-f|uoreno-3-carboni|]-amino)-acético:

ácido [(2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8,9,1O-hexahidro-4H-11-tia-1,4a-

diaza-cicloocta[a]indeno-3marbonü)-amino]-acético;

ácido [(2-hidróxi-7-indan-5-ilmetil-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-

tia-.l ,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-acético;

ácido 2-[(2-hidróxi-7,7-dimeti|-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tja-

1,4a-diaza-fIuoreno-3-carbonjl)-amino]-propiõnico;

- ácido {[7-(3,5-dimetóxi-benzoü)-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro- 4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino}-acético;

ácido {[2-hidróxi-7-(4-metanossu|fonj|-benzoi|)-4-oxo-5,6,7,8-

tetrahidro-4H-9-tia-1 ,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino}-acético;

ácido 2-[(2-hidróxi-7,7-dimetil-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-

1,4a-d jaza-fluorer|o-3-carboni|)-amjno]-3-meti!-butírico (L-isômero);

ácido 2-[(2-hidróxi-7,7-dimetil-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-

1,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-propiônico (D-isômero);

|. 7

A " ácido {[7-(3,5-dic|oro-4-metóxj-benzoi|)-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8- tetrahidro-4H-9-tia-1 ,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino}-acético; ácido {[7-(3,5-bjs-trif|uorometi1-benzj|)-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8- tetrahidro-4H-9-tia-1 ,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino}-acético; 5 ácido {í2-hidróxi-4-oxo-7-(4-propi|-berizoi|)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9- tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3 -carbonilj-am ino}-acético; ácido {[7-(3,5-bis-trif|uorometi|-benzoi|µ2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8- tetrahid,ro-4H-9-tia-1 ,4a,7-maza-f|uoreno-.

3-carboni|]-amino}-acétjco; ácido {[7-(3,4-dicloro-benzil)-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H- 10 9-tia-1 ,4a,7-triazamuoreno-3-carborli|]-amino}-acético: sal de cloridrato de ácido [(2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9- tiaj ,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-acético; ácido {[2-hidróxj-7-(7-metóxi-6-meti|-indan-4-ilmeti|)-4-oxo-5,6,7,8- tetrahidro-4H-9-tia-1 ,4a,7-triaza-f|uoreno-3-carboni|]-amino}-acético; 15 ácido {[2-hidróxj-4-oxo-7-(4-trinuorometj|-benzi|)-5,6,7,8-tetrahidro- 4H-9-tia-1 ,4a,7-triaza-Auoreno-3-carbonil]-amino}-acético; ácido [(7,7-dietil-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1 ,4a- diaza-f|uorenQ-3-carboni|)-amino]-acético: ácido 2-[(2-hidróxi-7,7-dimetil-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia- 20 1,4a-diaza-fluoreno-3-carbonü)-amino]-2-metil-propiônico; L-isômero ácido [(2-hidróxi-7,7-dimetil-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H- 9-tia-1,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-feniFacético; ácido [(7-benzoilamino-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrah idro-4H-9-tia- 1,,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-acético; 25 ácido [(2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-oxa4,4a-d iaza- f|uoreno-3-carbonj|)-amino]-acétjco; ácido [(2-hidróxi-7-metil-4-oxo-5,6,7,8-tetrah,idro-4H-9-tia-1 ,4a- djaza-f|uoreno-3-carbonjl)-amÍno]-acético:

- ácido [(2-hi'dróxi-4-oxo-7-propil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1 ,4a-

diaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-acético;

ácido [(2-hid róxi-6,6-dimetil-4-oxo-5,6,7,8-tetmhidro-4'H-9-tia-'1 ,4a-

diaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-acético;

5 ácido [(2-hidróxi-7,7-dimetj|-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro4HK9-tja-1 ,4a-

diaza-f|uoreno-3-carboni))-meti|-amino]-acétjco;

ácido 1-[(2-hidróxi-7,7-dimetil-4-oxo-5,6,7,8-tetrah idro-4H-9-tia-

1,4a-diaza-Huoreno-3-carbonil)-amjno]-ciclohexanocarboxÍ|ico:

ácido 1-(7,7-dimetil-2-metilsulfanik4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-

tia-l ,4aAiaza-fluoreno-3-carbonil)-piperidina-4-carboxÍlico;

ácido [(2-hid róxi-4-oxo-7-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1 ,4a-

diaza-f|uoreno-3-carboni|)-amino]-acético:

ácido [(2-hidróxi-4-oxo-5,8-diidro-4H,6H-7-oxa-9-tia-1 ,4a-diaza-

f|uoreno-3-carboni|)-amino]-acétjco:

ácido [(2-hidróxi-5,7,7-trimetil-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-

1 ,4aDiaza-fluoreno-3-carbonH)-amino]-acético;

ácido [(2-hidróxi-4,7,7-trioxo-5,6,7,8-tetrah id ro-4H-7lambda*.6*,9-

ditia-l ,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-acético;

ácido [(2-metjlsu|fani|-4-oxo-5,8-diid ro-4H,6H-7,9-ditia-1,4a-diaza-

Huoreno-3-carbonil)-aminò]-acético;

éster etílico de ácido [(5-etóxi-2-metilsulfanü-4-axo-5,6,7,8-

tetrahidro-4H-9-tia-i ,4a-diaza-f|uoreno-3-carbonil)-amino1-acético;

N-[(2'-hid róxi-4Loxo-6',9'-diidro-4'H,7'H-espjro[cjdQpropaF)o-1,8L pirimido[2,1-b][1 ,3]benzotiazol]-3'-i1)carbonil]glicina;

ácido [(7-isopropil-2-meti|su|fani|-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidroAH-9-tja-

1 ,4a,7-triaza-f|uoreno-3-carboni|)-amino]-acético;

ácido 3-(carboximetil-carbamoil)-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrah idro-

4H-9-tia-1 ,4a-diaza-fluoreno-7-carboxilico;

- ácido {[7-(3,5-dimetj|-pjrazo|-1-i|)-2-meti|su|fani|-4-oxo-5,6,7,8- tetrah.idro-4H-9-tia-1 ,4a-d iaza-fluoreno-3-carboM]-amino}-acético; ácido 2-[(2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1 ,4a-diaza- fluoreno-3-carbonil)-amino]-3-metii-pentanoico (L-isômero);

5 ácido 3-(1 H-jndo|-2-j|)-2-[(2-metjlsu|fanil-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro- 4H-9-tia-1,4a-daza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-propiônico (L-isômero); ácido 3-(3H-imidazol-4-i|)-2"[(2-meti|su|fani|-4-oxo-5,6,7,8- tetrahidro-4H-9-tia-1,4a-diaza-f|L|oreno-3-carboni|)-amino]-propiônico (L- isômero);

ácido 3-(4-hjdróxi-feni|)-2-[(2-metj|su|fani|-4-oxo-5,6,7,8-tetrahjdro- 4H-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-propiôn ico (L-isômero); ácido [(2-hidróxi-4-oxo-7-piridin-4-ilmetil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9- tia-l ,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-acético: (2-oxo-2-pirro|idin-1-i|-eti|)-amjda de ácido 2-metilsulfanil-4-oxo- 6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-1O-tia-1 ,4a-diaza-benzo[a]azu]eno-3-carboxÍlico; sal dissódico de ácido [(2-hidróxi-7,7-dimetil-4-oxo-5,6,7,8- tetrahidro-4Pl-9-tia-1 ,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-acético; ácido [(2-etóxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-1O-tia-1 ,4a-diaza- benzo[a]azuleno-3-carbonil)-amino]-acético; sal dissódico de ácido [(2-hidróxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H- - lO-tia-l ,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carbonil)-amino]-acético; sal de arginina de ácido [(2-hidróxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro- 4H,5H-1 0-tia-1,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carboniI)-amino]-acético (2:1 ); sal de lisina de ácido [(2-hidróxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H- 10-tia-1,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-cahonil)-amino]-acético; sal dipotássico de ácido [(2-hidróxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro- 4H,5H-1 O-tia-l ,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carbonil)-amino]-acético; sal de cálcio de ácido [(2-hidróxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-

" 1O-tia-1,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carbonil)-amino]-acético (2:1 ); sal de magnésio de ácido [(2-hidróxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro- 4FL5H-i O-tia-l ,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carbonil)-amino]-acético (2:1 ); sa! de amônio de ácido [(2-hidróxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-

1O-tia-1 ,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carbonH)-amino]-acético; sal de dietilamina de ácido [(2-hidróxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro- 4H,5H-1O-tia-1 ,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carbonü)-amino]-acético; sal de colina de ácido [(2-hidróxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H- 1O-tia-1 ,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carbonil)-amino]-acético;

sal de trometamina de ácido [(2-hidróxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro- 4H,5H-1 O-tia-l ,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carbonil)-amino]-acético; sal de histidina de ácido [(2-hidróxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro- 4H,5H-1 O-tia-l ,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carbonil)-amino]-acético; carbamoiimetil-amida de ácido 2-metilsulfanik4-oxo-6,7,8,9-

te.trahidro-4H,5H-1 O-tia-l ,4a-diaza-benzo[a]azu|eno-3-carboxí|ico: hidroxicarbamoilmetil-amida de ácido 2-metilsulfanil-4-oxo-6,7,8,9- tetrahidro-4H,5H-iO-tia-1 ,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carboxÍ|ico; ácido [(4-c|oro-benzi])-(2-meti|su|fani|-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro- 4H,5H-1 O-tia-l ,4a-diaza-benzo[a]azu|eno-3-carbonj|)-amino]-acético;

ácido 4-[cic|openti|-(2-meti|sulfani|-4-oxo-6,7,8,9-tetrah idro-4H,5H- -"10-tia-1,4a-diaza-be{7zo[a]azu|eno-3-carboni|)-amino]-butírico.; (2-oxo-2-pirrdidin-14l-etil)-amida de ácido 2-hidróxi-4-oxo-6,7,8,9- tetrahidro-4H,5H-1 o-tia-l ,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carboxilico; cic|oexi|carbamoi|metj|-amida de ácido 2-hid róxi-4-oxo-6,7,8,9-

tetrahidro-4H,5H-1 O-tia-l ,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carboxílico; (benzilcarbamoikmetil)-amida de ácido 2-hidráxi-4-oxo-6,7,8,9- tetrahidro-4H,5H-1 O-tia-l ,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carboxílico; ácido 4-[ciclopentil-(2-hidróxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-1O-

" tia-1,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carbonil)-amino]-butÍrico; ácido [benzH-(2-hidróxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-1O-tia-1 ,4a- diaza-benzo[a]azu|eno-3-carbonj|)-amino]-acético e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

5 3- COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos conforme definidos na reivindicação 1, em associação a um adjuvante, diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.

4. MÉTODO PARA TRATAR ANEMIA EM UM MAMÍFERO, incluindo ser humano, sendo que o método compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto conforme definido na reivindicação 1.

5. MÉTODO PARA TRATAR ANEMIA DE IDOSO OU ANEMIA associada a condições similares a doenças crônicas, insuficiência renal, câncer, infecção, diálise, cirurgia, e quimioterapia em um mamifero, sendo que o método compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto conforme definido na reivindicação 1.

6. MÉTODO PARA PREVENÇÃO OU TRATAMENTO DE DANO TECIDUAL causado pela isquemia renal, isquemia cardiovascular, isquemia cerebrovascular, isquemia hepática ou isquemia vascular periférica em um mamífero, incluindo ser- humano, sendo que o método compreende . administrar uma quantidade terapeuticamen'te eficaz de um composto conforme definido ria reivindicação 1.

7. MÉTODO PARA PREVENÇÃO OU TRATAMENTO DE DANO TECIDUAL causado por transtornos de isquemia incluindo insuficiência renal aguda, infarto do miocárdio, derrame, Iesão de isquemia-reperfusão hepática e doenças vasculares periféricas em um mamlfero, incluindo ser humano, sendo que o método compreende administrar uma quantidade

" terapeuticamente eficaz de um composto conforme definido na reivindicação 1.

8. USO DE UM COMPOSTO, conforme definido na reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para tratar anemia.

9. USO DE UM COMPOSTO, conforme definido na 5 reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para tratar anemia em idosos ou anemia associada a condições como doenças crônicas, insuficiência renal, câncer, infecção, diálise, cirurgia e quimioterapia.

10. USO DE UM COMPOSTO, conforme definido na rêivindicação 1, para a preparação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de dano tecidual causado por isquemia renal, isquemia cardiovascular, isquemia cerebrovascular, isquemia hepática ou isquemia vascular periférica.

11. USO DE UM COMPOSTO, conforme definido na reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de dano tecidual causado por transtornos de isquemia incluindo lesão renal aguda, infarto do miocárdio, derrame, lesão de isquemia-reperfusão hepática e doenças vasculares periféricas.

12. COMPOSTO DA FÓRMULA (I), seu processo para a preparação e composição farmacêutica, conforme descrito no presente documento com referência aos exemplos que acompanham o relatório descritivo.

P g

A Resumo "COMPOSTO DA FÓRMULA (I), COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO PARA TRATAR ANEMIA EM UM MAMÍFERO, MÉTODO PARA PREVENÇÃO OU TRATAMENTO DE DANO TECIDUAL, E USO DE UM COMPOSTO" A presente invenção refere-se a compostos, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e seus isômeros, esteroisômeros, confôrmeros, tautômeros, pofimorfos, hidratos e solvatos. A presente invenção também abrange composições farmaceuticamente aceitáveis dos d itos compostos e um processo para preparar ditos compostos. A presente invenção refere-se, ainda, ao uso dos compostos supracitados para a preparação de medicamento para uso como produtos farmacêuticos.