KR101710430B1 - 융합된 티아졸로 및 옥사졸로 피리미디논 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이의 이성질체, 입체이성질체, 형태 이성질체, 호변이성질체, 다형체, 수화물 및 용매화물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 조성물 및 신규 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 약학제로서 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

융합된 티아졸로 및 옥사졸로 피리미디논 {FUSED THIAZOLO AND OXAZOLO PYRIMIDINONES}
본 발명은 식 (I)의 신규한 티아졸로 및 옥사졸로 피리미디논 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이의 이성질체, 입체이성질체, 형태 이성질체, 호변이성질체, 다형체, 수화물 및 용매화물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 조성물 및 신규 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 약학제로서 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
전사 인자 HIF (저산소증 유도 인자)는 산소 항상성에 중요한 역할을 한다. 조직 저산소증에 대한 초기 반응은, 세포의 산소 농도 변화에 반응하여 유전자의 발현 변화를 매개하는 염기성 나선-루프-나선 (bHLH) PAS (Per/Arnt/Sim) 전사 활성인자인, 저산소증 유발 인자 (HIF)를 유도하는 것이다. HIF는 항상 발현되는 β 서브유닛과 2개의 α 서브유닛 HIFα1 및 HIFα2 중 하나로 이루어진 이형이량체이다.1
산소를 공급받은 (정상 산소 상태) 세포에서는, HIFα 서브유닛이 본 히펠-린도 종양 억제자(pVHL) E3 리가제 컴플렉스에 의한 유비퀴틴화를 수반하는 기전에 의해 신속하게 분해된다. 저산소증인 상황에서는, HIFα는 분해되지 않고 활성형 HIFα/β 컴플렉스로 핵내에 축적되어, 당분해 효소, 글루코스 수송체(GLUT)-1, 에리트로포이에틴(EPO), 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 아데노메둘린(adrenomedullin) 등의 몇가지 유전자들의 발현을 활성화한다.1
즉, HIF의 활성화는 저산소증/허혈증과 관련있는 중요한 적응성 기전들 중 하나이다. 언급한 바와 같이, HIF의 활성화를 통해 저산소증/허혈증 증상에 대처하여 그러한 증상으로부터 회복하기 위한 여러가지 기능들을 수행하는 유전자들의 발현이 강화된다.2
산소를 공급받은 세포 (정상 산소 상태)에서는, HIFα 서브유닛의 보존적인 프롤린 잔기 2개가 하이드록시화된다. 이 반응은 HIF 프롤릴-하이드록실레이즈(PHD)에 의해 촉매된다. 프롤릴 하이드록시화된 HIFα는 pVHL과 상호작용하고, 프로테아좀 기구에 의해 신속하게 분해된다. 또한, 정상 산소 상태인 세포에서는, HIFα의 보존적인 아스파라긴 잔기 1개가 하이드록시화된다. 이 반응은 HIF 아스파라길 하이드록실레이즈(FIH)에 의해 촉매된다. 아스파라길 하이드록시화된 HIFα는 전사 공동-활성자인 CBP/p300과 상호작용할 수 없다.
저산소증/허혈증인 상황에서는, 산소 분자의 양적 제한으로 인해, HIF 프롤릴 하이드록실레이즈와 HIF 아스파라길 하이드록실레이즈 2종은 활성이 급격하게 낮아진다. 그 결과, HIFα는 프로테아좀을 통해 분해될 운명에 처해지지 않게 되고 안정화된다. 나아가, HIFα는 전사 공동-활성자인 CBP/p300와 상호작용할 수 있다. 그래서, 안정화되고 전사 활성을 가진 HIFα는 HIFβ 서브유닛과 이형이량체를 형성하고, 핵으로 전위되어 HIF 타겟 유전지의 전사를 촉진시킨다1.
따라서, HIF 프롤릴 하이드록실레이즈와 HIF 아스파라길 하이드록실레이즈를 저해하는 것이 HIF를 산소-비의존적인 방식으로 활성화시키는 강력한 방법이 될 수 있다. 약리학적인 수단에 의한 이러한 HIF의 활성화를 통해, 저산소증/허혈증 증상에 대처하여 이를 회복시키기 위한 다중 기능을 수행하는 유전자들의 발현을 강화시킨다. HIF 타겟은 강력한 혈관운동 조절 (예, 아드레노메둘린, eNOS, 햄 옥시그레네이즈), 에너지 대사 (예, Glut-1, 탄소 탈수효소-9), 혈관신생 시그널링 (예, VEGF, VEGF 수용체-1) 및 적혈구 형성 (예, 에리트로포이에틴, 트랜스페린, 트랜스페린 수용체)을 담당하는 유전자를 포함한다1. 따라서, HIF 활성화는 다양한 유형의 빈혈과, 급성 신장 손상, 심근 경색, 뇌졸증, 간 허혈증-재관류 손상, 말초 혈관 질환 및 간이나 신장 이식과 같은 상황에서의 저산소증/허혈증으로 인해 유발되는 조직 손상 등의 다양한 질환 상태에, 상당한 치료학적 이점을 제공할 수 있다3,4,5,6,7,8.
빈혈은 적혈구 세포의 정상 수치가 감소되는 것이 특징적이며, 일반적으로 혈액 유실(출혈), 적혈구 세포의 과다 파괴(용혈) 또는 결함성 적혈구 세포의 생산(비효과적인 조혈)에 의해 야기된다. 헤모글로빈이 정상적으로는 산소를 폐에서 조직으로 운반하기 때문에, 빈혈은 장기에 저산소증을 발생시킨다. 인간의 모든 세포는 생존이 산소에 의해 좌우되기 때문에, 빈혈은 광범위한 임상적인 결과를 초래할 수 있다.
빈혈은 노년층, 암 환자, 특히 화학치료 및 방사선 치료 중인 암 환자, 신장병 환자 및 만성 질환과 관련된 매우 다양한 증상들에서 흔히 발생한다. 대부분 빈혈의 원인은 적혈구 형성을 저해하는 결과를 초래하는 에리트로포이에틴(EPO)의 생산 감소이다.
에리트로포이에틴(EPO)은 HIFα에 반응하여 생산되는 천연 호르몬으로서, 적혈구 생산을 자극한다. EPO는 정상적으로는 신장에서 분비되며, 내인성 EPO는 산소가 감소된 상황(저산소증)에서 증가한다9.
EPO를 외부에서 투여하는 방법은 특히 만성 신부전 환자, 방사선 치료 및/또는 화학치료 중인 암 환자에서 빈혈을 치료하는 방법으로서 일반적으로 용인된 방법들 중 하나이다. 그러나, EPO의 사용은 고비용과 높은 혈전 및 고혈압 발병 위험성으로 인해 제한적이다10.
허혈증은 조직이나 장기에서의 절대적인 또는 상대적인 산소 부족으로 정의되며, 동맥경화증, 당뇨병, 혈전색전증, 저혈압 등과 같은 장애가 원인일 수 있다. 심장, 뇌 및 신장이 특히 혈액 공급 감소로 인한 허혈성 스트레스에 민감한 편이다.
허혈증은 급성 (갑자스러운 발병 및 짧은 지속 기간) 또는 만성 (서서히 발병하여 장기간 지속되거나 또는 빈번하게 재발병함)일 수 있다. 급성 허혈증은 대부분 국지적인 비가역적인 조직 괴사(경색)와 관련있는 반면, 만성 허혈증은 통상적으로 일시적인 저산소성 조직 손상과 관련있다. 그러나, 관류 감소가 지속되거나 또는 심각하면, 만성 허혈증도 경색을 동반할 수 있다. 경색은 일반적으로 장 경색, 폐 경색, 허혈성 뇌졸증 및 심근 경색과 같은 질환이 발생하는 비장, 신장, 폐, 뇌 및 심장에서 나타난다.
허혈성 장애와 저산소성 장애는 이환율 및 사망률의 주된 요인이다.
현재, 허혈성 장애와 저산소성 장애의 치료는 증상 완화와 원인 장애의 치료에 초점이 맞추어져 있지만, 이러한 치료법들은 허혈증과 저산소증으로 인해 발생되는 조직 손상을 직접 해결하진 않는다.
에리트로포이에틴, VEGF, 아드레노메둘린과 같은 일부 HIF 타겟 유전자를 외부에서 투여하면, 허혈증과 심장, 신장, 뇌 및 간에서의 허혈증-재관류 손상이 유의하게 기능적으로 회복되는 것으로 확인되고 있다11,12,13,14.
저산소증과 허혈증으로 인한 질환 & 빈혈에 대한 현재의 치료법이 부족한 부분들로 인해, 노년층의 빈혈 또는 만성 질환, 신 부전, 암, 감염, 투석, 수술 또는 화학요법과 관련된 빈혈과 같은 다양한 타입의 빈혈, 및 급성 신장 손상, 심근 경색, 뇌졸증, 간 허혈증-재관류 손상 및 말초 혈관 질환과 같은 허혈성/저산소성 장애를 치료하는데 효과적인 화합물이 필요한 실정이다.
본 발명의 화합물은 HIF 하이드록실레이즈를 저해하는 수단을 제공함으로써 HIF를 활성화시키며, 그에 따라 에리트로포이에틴(EPO), 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 아드레노메둘린 등을 비롯한 광범위한 타겟 유전자들의 발현을 강화시켜, 다양한 유형의 빈혈과 허헐증/저산소증과 관련된 증상 등의 다양한 상태를 치료하는데 유용하다.
EP 661269에는 치환된 헤테로사이클릭 카르복시산 아미드와 이의 프롤릴-4-하이드록실레이즈의 저해제로서, 그리고 콜라겐 생합성의 저해제로서의 용도가 개시되어 있다.
아울러, WO2003049686, WO2003053997, WO2004108121, WO2007146425, WO2007146438 등의 다양한 특허 공개공보들에서도, HIFα를 안정화하는 화합물 및 이의 허혈증 & 저산소증 관련 증상과 빈혈 및 신경학적 장애와 같은 EPO 관련 증상을 예방 및 치료하기 위한 용도가 개시되어 있다.
JP 5039293에는 면역조절제로서 유용한, 융합 및 치환된 다양한 티아졸로피리미딘 유도체 및 이의 염이 개시되어 있다.
국제 특허 공개공보 WO2009039321 및 WO2009039322에는 HIF 프롤릴 하이드록실레이즈의 길항제이며 빈혈과 같은 상기 효소를 저해하는 것이 유익한 질환들을 치료하는데 유용한, 2환식 헤테로방향족 N-치환된 글리신 유도체가 개시되어 있다.
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일 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 신규 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 이성질체, 입체이성질체, 형태 이성질체, 호변이성질체, 다형체, 수화물 및 용매화물을 제공한다.
Figure 112012034102838-pct00001
(I)
상기 식 (I)에서,
Y가 NR4, O, S 또는 SO2이면, m은 1 내지 2이고, Y가 C(R5)(R6)이면, m은 1 내지 4이고;
n은 1 내지 6이고;
P는 -OH, -OR7, -NH2, -NHR7, -NR7R7', -NHS02R7, -NHCOR7, -NHOH 또는 -NHOR7이고;
X는 -OH, -OR7, -SR7, -SOR7, -S02R7, -NHR7 또는 -NR7R7'이고;
Z는 S 또는 O이고;
R은 수소, 선형 또는 분지형의 (C1-C8)알킬, -(C1-C8)알킬아릴 또는 -(C1-C8)알킬헤테로아릴이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 선형 또는 분지형의 -(C1-C8)알킬, - (C3-C7)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -CH2-아릴 및 -CH2-헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는
R1 및 R2는 서로 연결되어 3-6원의 일환식 또는 9-12원의 이환식 고리를 형성할 수 있으며;
R은 인접 탄소 원자의 R1 또는 R2 중 하나와 함께 3-6원의 일환식 또는 8-11원의 이환식 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성할 수 있으며;
R3 및 R3'은 각 경우에 독립적으로 수소, 선형 또는 분지형의 (C1-C8)알킬, (C1-C5)알콕시 및 할로로부터 선택되며;
R3 및 R3'은 gem 디-할로, gem 디-알킬 또는 스피로사이클로알킬 배열로 존재할 수도 있으며;
R4는 수소, 선형 또는 분지형의 (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(C1-C8)알킬-아릴, -(C1-C8)알킬-헤테로아릴, -(C1-C2)알킬-헤테로사이클릴, -C(0)R8, -C(0)OR8, -C(0)NR8R9, -C(S)NR8R9 및 -SO2R8으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 -(C1-C8)알킬, -(C3-C7)사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OH, -알콕시, 할로, CN, -CF3, -OCF3, -O-아릴, -S02-(C1-C8)-알킬, -S02-아릴, -NH2, -NHR10, -NR10R10', -NH-CO-(C1-C8)알킬, -NH-S02-(C1-C8)알킬, -NH-S02-아릴, -COOH, -C(0)NH-알킬, -CONH-아릴, -CONH-헤테로아릴, -C(0)0-(C1-C8)알킬, -C(0)0-아릴, -S02NH-(C1-C8)알킬, -S02NH-아릴 및 -S02NH-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R5 및 R6는 독립적으로 수소, 선형 또는 분지형의 (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 플루오로, -COOH, -CONH-(C1-C8)알킬, -NHCO-(C1-C8)알킬, -NHCO-아릴, -NHCO-헤테로아릴, -NH-S02(C1-C8)알킬, -NH-S02-아릴 및 -NH-S02-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5 및 R6는 함께 연결되어 3-6원의 카보사이클릭, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성할 수 있으며;
R7, R7', R10 및 R10'은 독립적으로 선형 또는 분지형의 (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬 및 -(C1-C8)알킬아릴로부터 선택되며;
R7과 R7' 또는 R10과 R10'은 이들과 연결된 질소 원자와 함께 5-6원의 일환식 또는 8-14원의 이환식 포화 또는 부분 포화 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 N, S 및 O로부터 선택되는 1-3개의 이종원자를 포함할 수 있으며, 상기 포화 및 일부 포화 고리는 -(C1-C8)알킬, -(C3-C7)사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OH, -알콕시, 할로, -CN, -CF3, -OCF3, -O-아릴, -S02-(C1-C8)-알킬, -S02-아릴, -NH2, -NHR10, -NR10R10', -NH-CO-(C1-C8)알킬, -NH-S02-(C1-C8)알킬, -NH-S02-아릴, -COOH, -C(0)NH-알킬, -CONH-아릴, -CONH-헤테로아릴, -C(0)0-(C1-C8)알킬, -C(0)0-아릴, -S02NH-(C1-C8)알킬, -S02NH-아릴 및 -S02NH-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
R8은 선형 또는 분지형의 (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C8)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, -(C1-C8)알킬-아릴, -(C1-C2)알킬-헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 -(C1-C8)알킬-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 선형 또는 분지형의 (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C8)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -OH, 알콕시, 할로, -CN, -CF3, -OCF3, -O-아릴, -S02-(C1-C8)알킬, -S02-아릴, -NH2, -NHR10, -NR10R10', -NH-CO-(C1-C8)알킬, -NH-S02-(C1-C8)알킬, -C(0)OH, -C(0)NH-(C1-C8)알킬, -CONH-아릴, -CONH-헤테로아릴, -NHCONH-(C1-C8)알킬, -NHCONH-아릴, -S02NH-(C1-C8)알킬, -S02NH-아릴 및 -S02NH-헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R9은 수소, 선형 또는 분지형의 (C1-C8)알킬 또는 -(C1-C8)알킬아릴이고;
R8 및 R9은 이들이 연결된 질소 원자와 함께 5-6원의 포화 고리를 형성할 수 있다.
다른 구현예에서, 본 발명은 전술한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염만을 포함하는 전술한 화합물을 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물의 제조에 유용한 합성 중간 산물 및 상기 중간 간물의 제조 방법을 포함한다.
본 발명의 다른 구현예는 반응식 A, B, C, D & E에 기술된 바와 같이 식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구현예는, 선택적으로 약학적으로 허용가능한 보강제, 희석제 또는 담체와 혼합된, 식 (I)의 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구현예는 식 (I)의 화합물을 치료학적 유효량으로 이를 필요로하는 포유류에게 투여함으로써 빈혈을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구현예는, 식 (I)의 화합물을 치료학적 유효량으로 이를 필요로하는 포유류에게 투여함으로써, 만성 질환, 신부전, 암, 감염, 투석, 수술 및 화학요법과 같은 증상과 관련있는 빈혈 또는 노년층의 빈혈을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구현예는, 식 (I)의 화합물을 치료학적 유효량으로 이를 필요로하는 포유류에게 투여함으로써, 신장 허혈증, 심혈관 허혈증, 뇌혈관 허혈증, 간 허혈증 또는 말초 혈관 허혈증으로 인해 유발되는 조직 손상을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구현예는, 식 (I)의 화합물을 치료학적 유효량으로 이를 필요로하는 포유류에게 투여함으로써, 급성 신장 손상, 심근 경색, 뇌졸증, 간 허혈증-재관류 손상 및 말초 혈관 질환으로 인해 유발되는 조직 손상을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구현예는, 식 (I)의 화합물을 치료학적 유효량으로 이를 필요로하는 포유류에게 투여함으로써, 간 또는 신장과 같은 장기의 이식 시술시 허혈증-재관류 손상으로 인해 유발되는 조직 손상을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구현예는 빈혈 치료용 약제를 제조하기 위한 식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구현예는 만성 질환, 신부전, 암, 감염, 투석, 수술 및 화학요법과 같은 증상과 관련있는 빈혈 또는 노년층의 빈혈을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구현예는 신장 허혈증, 심혈관 허혈증, 뇌혈관 허혈증, 간 허혈증 또는 말초 혈관 허혈증으로 인해 유발되는 조직 손상을 예방 또는 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구현예는 급성 신장 손상, 심근 경색, 뇌졸증, 간 허혈증-재관류 손상 및 말초 혈관 질환 등의 허혈성 장애로 인한 조직 손상을 예방 또는 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구현예는 간 또는 신장과 같은 장기의 이식 시술시 허혈증-재관류 손상으로 인해 유발되는 조직 손상을 예방 또는 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 신규 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 이성질체, 입체이성질체, 형태 이성질체, 호변이성질체, 다형체, 수화물 및 용매화물을 제공한다.
Figure 112012034102838-pct00002
상기 식 (I)에서, R, R1, R2, R3, R3', X, Y, Z, m, n 및 P는 전술한 정의와 동일하다.
상기 식 (I)에 포함되는 특히 관심있는 특정 화합물들의 패밀리는 하기와 같이 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된:
화합물 번호 화합물명
1 [(2-하이드록시-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
2 3-(카르복시메틸-카바모일)-2-하이드록시-4-옥소-5,8-디하이드로-4H,6H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-7-카르복시산 에틸 에스테르
3 [(2-하이드록시-7-메탄설포닐-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
4 {[2-하이드록시-7-(3-메틸-부티릴)-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
5 {[2-하이드록시-4-옥소-7-(프로판-2-설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
6 1-[(2-하이드록시-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-사이클로펜탄카르복시산
7 {[2-하이드록시-4-옥소-7-(톨루엔-4-설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
8 [(2-하이드록시-4-옥소-7-페닐카바모일-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
9 [(7-사이클로프로판카르보닐-2-하이드록시-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
10 [(2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-1,4a-디아자-벤조[[a]아줄렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
11 [(2-하이드록시-4-옥소-7,8-디하이드로-4H,6H-사이클로펜타[4,5]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
12 [(2-하이드록시-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, 소듐 염
13 [(7-tert-부틸-2-하이드록시-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
14 3-[(2-하이드록시-4-옥소-7,8-디하이드로-4H,6H-사이클로펜타[4,5]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산
15 3-[(7-tert-부틸-2-하이드록시-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산
16 {[7-(4-플루오로-벤조일)-2-하이드록시-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
17 {[7-(5-클로로-티오펜-2-설포닐)-2-하이드록시-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
18 {[2-하이드록시-4-옥소-7-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
19 {[2-하이드록시-4-옥소-7-(4-트리플루오로메톡시-벤젠설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
20 {[7-(2,2-디메틸-프로피오닐)-2-하이드록시-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
21 {[7-(4-부틸-벤조일)-2-하이드록시-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
22 {[2-하이드록시-4-옥소-7-(4-트리플루오로메톡시-벤조일)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
23 {[7-(4-클로로-벤질)-2-하이드록시-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
24 {[7-(4-플루오로-페닐티오카바모일)-2-하이드록시-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
25 [(2-하이드록시-7-이소프로필티오카바모일-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
26 3-(카르복시메틸-카바모일)-2-하이드록시-4-옥소-5,8-디하이드로-4H,6H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-7-카르복시산 벤질 에스테르
27 {[7-(2-사이클로프로필-아세틸)-2-하이드록시-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
28 ({7-[2-(4-클로로-페닐)-아세틸]-2-하이드록시-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐}-아미노)-아세트산
29 {[7-(2-사이클로펜틸-아세틸)-2-하이드록시-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
30 3-[(2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-1,4a-디아자-벤조[a]아줄렌-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산
31 {[2-하이드록시-7-(4-메톡시-벤질)-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
32 2-[(2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-1,4a-디아자-벤조[[a]아줄렌-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산
33 {[7-(6-클로로-피리딘-3-카르보닐)-2-하이드록시-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
34 [(2-하이드록시-7,7-디메틸-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
35 {[7-(6-클로로-피리다진-3-일)-2-하이드록시-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
36 {[7-(3-시아노-피리딘-2-일)-2-하이드록시-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
37 {[7-(3-클로로-4-메톡시-벤조일)-2-하이드록시-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
38 [(2-하이드록시-4-옥소-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로-4H-11-티아-1,4a-디아자-사이클로옥타[a]인덴-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
39 [(2-하이드록시-7-인단-5-일메틸-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
40 2-[(2-하이드록시-7,7-디메틸-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산
41 {[7-(3,5-디메톡시-벤조일)-2-하이드록시-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
42 {[2-하이드록시-7-(4-메탄설포닐-벤조일)-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
43 2-[(2-하이드록시-7,7-디메틸-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티르산 (L-이성질체)
44 2-[(2-하이드록시-7,7-디메틸-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산 (D-이성질체)
45 [7-(3,5-디클로로-4-메톡시-벤조일)-2-하이드록시-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
46 [{7-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-2-하이드록시-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
47 {[2-하이드록시-4-옥소-7-(4-프로필-벤조일)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
48 {[7-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-하이드록시-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
49 {[7-(3,4-디클로로-벤질)-2-하이드록시-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
50 [(2-하이드록시-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, 하이드로클로라이드염
51 {[2-하이드록시-7-(7-메톡시-6-메틸-인단-4-일메틸)-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
52 {[2-하이드록시-4-옥소-7-(4-트리플루오로메틸-벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
53 [(7,7-디에틸-2-하이드록시-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
54 2-[(2-하이드록시-7,7-디메틸-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피온산
55 [(2-하이드록시-7,7-디메틸-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-페닐-아세트산, L-이성질체
56 [(7-벤조일아미노-2-하이드록시-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
57 [(2-하이드록시-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-옥사-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
58 [(2-하이드록시-7-메틸-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
59 [(2-하이드록시-4-옥소-7-프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
60 [(2-하이드록시-6,6-디메틸-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
61 [(2-하이드록시-7,7-디메틸-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐)-메틸-아미노]-아세트산
62 1-[(2-하이드록시-7,7-디메틸-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-사이클로헥산카르복시산
63 1-(7,7-디메틸-2-메틸설파닐-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐)-피페리딘-4-카르복시산
64 [(2-하이드록시-4-옥소-7-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
65 [(2-하이드록시-4-옥소-5,8-디하이드로-4H,6H-7-옥사-9-티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
66 [(2-하이드록시-5,7,7-트리메틸-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
67 [(2-하이드록시-4,7,7-트리옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-71ambda*6*,9-디티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
68 [(2-메틸설파닐-4-옥소-5,8-디하이드로-4H,6H-7,9-디티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
69 [(5-에톡시-2-메틸설파닐-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 에틸 에스테르
70 N-[(2'-하이드록시-4'-옥소-6',9,-디하이드로-4'H,7'H-스피로[사이클로프로판-1,8'-피리미도[2,1-b][1,3]벤조티아졸]-3'-일)카르보닐]글리신
71 [(7-이소프로필-2-메틸설파닐-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
72 3-(카르복시메틸-카바모일)-2-하이드록시-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a-디아자-플루오렌-7-카르복시산
73 {[7-(3,5-디메틸-피라졸-1-일)-2-메틸설파닐-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
74 2-[(2-하이드록시-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸-펜탄산 (L-이성질체)
75 3-(1H-인돌-2-일)-2-[(2-메틸설파닐-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산 (L-이성질체)
76 3-(3H-이미다졸-4-일)-2-[(2-메틸설파닐-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산 (L-이성질체)
77 3-(4-하이드록시-페닐)-2-[(2-메틸설파닐-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산 (L-이성질체)
78 [(2-하이드록시-4-옥소-7-피리딘-4-일메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
79 2-메틸설파닐-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-1,4a-디아자-벤조[a]아줄렌-3-카르복시산(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드
80 [(2-하이드록시-7,7-디메틸-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, 디소듐염
81 [(2-에톡시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-1,4a-디아자-벤조[a]아줄렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
82 [(2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-1,4a-디아자-벤조[a]아줄렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, 디소듐 \염
83 [(2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-1,4a-디아자-벤조[[a]아줄렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, 아르기닌 염 (2:1)
84 [(2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-1,4a-디아자-벤조[a]아줄렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, 라이신 염
85 [(2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-1,4a-디아자-벤조[a]아줄렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, 디포타슘염
86 [(2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-1,4a-디아자-벤조[a]아줄렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, 칼슘염 (2:1)
87 [(2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-1,4a-디아자-벤조[a]아줄렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, 마그네슘염 (2:1)
88 [(2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-1,4a-디아자-벤조[[a]아줄렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, 암모늄염
89 [(2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-1,4a-디아자-벤조[a]아줄렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, 디에틸아민 염
90 [(2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-1,4a-디아자-벤조[[a]아줄렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, 콜린 염
91 [(2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-1,4a-디아자-벤조[[a]아줄렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, 트로메타민 염
92 [(2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-1,4a-디아자-벤조[[a]아줄렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, 히스티딘 염
93 2-메틸설파닐-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-1,4a-디아자-벤조[a]아줄렌-3-카르복시산 카바모일메틸-아미드
94 2-메틸설파닐-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-1,4a-디아자-벤조[a]아줄렌-3-카르복시산 하이드록시카바모일메틸-아미드
95 [(4-클로로-벤질)-(2-메틸설파닐-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-1,4a-디아자-벤조[a]아줄렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
96 4-[사이클로펜틸-(2-메틸설파닐-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-1,4a-디아자-벤조[a]아줄렌-3-카르보닐)-아미노]-부티르산
97 2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-1,4a-디아자-벤조[[a]아줄렌-3-카르복시산(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드
98 2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-1,4a-디아자-벤조[[a]아줄렌-3-카르복시산 사이클로헥실카바모일메틸-아미드
99 2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-1,4a-디아자-벤조[[a]아줄렌-3-카르복시산(벤질카바모일-메틸)-아미드
100 4-[사이클로펜틸-(2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-1,4a-디아자-벤조[a]아줄렌-3-카르보닐)-아미노]-부티르산
101 [벤질-(2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-1,4a-디아자-벤조[[a]아줄렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산.
정의:
아래 정의들은 특정 상황에서 다르게 한정되지 않는 한 명세서 전체에 사용되는 용어에 대해 적용된다.
본원에서 용어 "화합물"은 본원에 기술된 일반식에 포함되는 임의 화합물을 지칭한다. 본원에 기술된 화합물은 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있어 이성질체, 입체이성질체, 예컨대 기하 이성질체, E 및 Z 이성질체로 존재할 수 있으며, 비대칭적인 탄소 원자 (광학 센터)를 가질 수 있어 따라서 거울상이성질체, 부분이성질체로서 존재할 수 있다. 즉, 본원에 기술된 화학 구조물들은 입체이성질체 측면에서 순수한 (예, 기하학적으로 순수) 형태를 포함하는 예시된 화합물의 가능성 있는 모든 입체이성질체 및 입체이성질체 혼합물(라세메이트)을 포괄한다. 본원에 기술된 화합물은 체어 또는 보트 형태 등의 형태 이성질체로서 존재할 수 있다. 또한, 화합물은 에놀 형태, 케토 형태 및 이의 혼합물 등의 몇가지 호변이성질체 형태로도 존재할 수 있다. 이에, 본원에 기술된 화학 구조물들은 기술된 화합물의 가능성 있는 모든 호변이성질체 형태들을 포괄한다. 또한, 기술된 화합물은, 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자량과는 상이한 원자량을 가진 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 화합물은 비용매화된 형태 뿐만 아니라 수화된 형태 등의 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 화합물은 수화되거나 용매화될 수 있다. 특정 화합물은 다중 결정 형태 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태들은 본원에서 고려되는 용도에 상응하며, 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.
용어 "하나(a 또는 an)" 및 "그(the)"와 본 발명을 설명하는 문맥에서 비슷하게 언급되는 용어는, 본원에서 다르게 기재되거나 문맥상 자명하게 모순되지 않은 한, 단수형과 복수형 모두를 포괄하는 것으로 이해된다.
아울러, 화합물들의 부분 구조들이 예시된 경우, 대시("-")는 부분 구조체가 분자의 나머지 부분에 접촉되는 포인트를 나타낸다.
본원에 기술된 발명의 화합물들에 대한 명명은 MDL & ACD/Labs Pro-version 12.0의 ISIS® draw (version 2.2)에 따른다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 모 화합물의 바람직한 약리학적 활성을 가지고 있는 화합물의 염을 지칭한다. 이러한 염으로는, (1) 하이드로클로르산, 하이드로브롬산, 황산, 질산, 탄산, 인산 등과 같은 무기산; 또는 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 헥사논산, 사이클로펜탄프로피온산, 옥살산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 서베르산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드로시벤조일)벤조산, 프탈산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-oct-2-엔-1-카르복시산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 터셔리 부틸아세트산, 라우릴 설푸르산, 글루콘산, 글루쿠론산, 갈락투노르산, 글루탐산, 하이드록시나프톨산, 살리실릭산, 스테아르산, 무콘산 등과 같은 유기산과 형성된, 산 부가염, 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 프로톤이 금속 이온, 예컨대 알칼리 금속 이온, 알칼리토류 이온 또는 알루미늄 이온으로 치환되었을 때 형성된 염; 또는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에타올 아민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기와의 코디네이트(coordinate)를 포함한다. 또한, 아르기네이트 등과 같은 아미노산의 염도 포함한다(예, Berge, S.M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19).
본원에서, 용어 "다형체"는 동일한 화학식, 동일한 염 형태를 가지며 동일한 수화물/용매화물 형태를 가지지만 결정학적 특성은 상이한 화합물을 포함한다.
본원에서, 용어 "수화물"은 화합물에 다수의 물 분자가 결합된 화합물을 포함한다.
본원에서, 용어 "용매화물"은 화합물에 다수의 용매가 결합된 화합물을 포함한다.
또한, 본 발명은 프로드럭 형태의 화합물을 포함한다. 본원에 기술된 화합물의 프로드럭은 생리학적 조건(생체내)에서 신속하게 화학적으로 변화되어 본 발명의 화합물이 되는 화합물이다. 부가적으로, 프로드럭은 생체외 환경에서의 화학적 또는 생화학적 방법에 의해, 예컨대 적정 효소 또는 화합물이 포함된 경피 패치 저장체에 의해 본 발명의 화합물로 변환될 수 있다. 프로드럭은, 일부 상황에서, 모 약물보다 투여하기 용이하다. 프로드럭은, 예컨대, 경구 투여에 의해 생체이용가능하지만, 모 약물은 그렇지 않다. 또한, 프로드럭은 모 약물에 비해 약학 조성물내에서 개선된 용해성을 가질 수 있다. 본 발명의 프로드럭의 예는 화합물의 에스테르, 펩티딜 유도체 등이다. 카르복시기를 포함하는 본 발명에 따른 화합물의 생체내 가수분해가능한 (또는 절단가능한) 에스테르로는, 예컨대, 인간 또는 동물의 신체에서 가수분해되어 모 산 화합물이 되는 약학적으로 허용가능한 에스테르이다.
본원에서, 용어 "치환된"은, 화학적으로 하나 또는 다중 치환(동일 부위에서의 다중 치환 포함)이 가능한 수준으로 표기된 치환기에 의한 단일- 및 다중-치환을 포함하며, 지정된 원자 상의 임의의 하나 이상의 수소가 표시된 기들로부터 선택된 기로 치환되나, 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않으며 치환으로 안정적인 화합물이 형성되는 것을, 예컨대, 치환이 케토이면 원자 상의 수소 2개가 치환되는 것을 의미한다. 본원에 기술된 모든 치환기 (R, R1, R2 ....) 및 이의 다른 치환기들은 메인 구조에서 임의의 이종원자 또는 탄소 원자에 결합하여 안정적인 화합물을 형성할 수 있다.
본원에서, "할로" 또는 "할로겐" 치환기는 클로로, 브로모, 요오도 및 플루오로로부터 선택되는 1가 할로겐 라디칼이다.
단독으로 또는 다른 기와 부착하여 사용되는 용어 "알킬"은 명시된 수의 탄소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알킬에 아래 첨자를 사용하는 경우, 아래 첨자는 기를 포함할 수 있는 탄소 원자수이다. 예를 들어, "C1-C6"는 구조에 1-6개의 탄소를 포함하는 임의의 알킬기를 지칭한다. 알킬은 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭일 수 있다. 상기 알킬은 본 발명의 범위에 포함되는 화합물의 제조를 현저하게 간섭하지 않는 위치에서 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 상기 알킬은 C1-3 알콕시, 아미노, 모노(C1-3 알킬)아미노, 디(C1-3 알킬)아미노, C1-3 알킬 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
용어 "알콕시"는 전술한 임의의 알킬기가 산소 결합을 통해 모 분자 모이어티에 결합된 것을 지칭한다.
용어 "아릴"은 방향족기, 예컨대 치환 또는 비치환될 수 있는, 6 - 10원의 일환식 또는 이환식 탄소-함유 고리 시스템을 지칭한다.
용어 "헤테로아릴"은 치환 또는 비치환될 수 있는, 하나 이상의 이종 원자를 포함하는 방향족 기, 예컨대, 5 내지 14원의 일환식 또는 이환식 고리 시스템을 지칭한다.
용어 "헤테로사이클릴"은 치환 또는 비치환될 수 있는, 하나 이상의 이종원자를 포함하는 완전 또는 부분 포화된 사이클릭기, 예컨대 5 내지 14원의 일환식 또는 이환식 고리 시스템을 지칭한다. 용어 "이종원자"는 본원에서 산소, 황 및 질소를 포함한다.
본원에서, "실온"은 25℃ 내지 35℃의 온도를 지칭한다. 본원에서, 용어 "포유류"는 원숭이, 영장류, 개, 고양이, 말, 소 등의 동물 또는 인간을 의미한다.
본원에서 임의의 질환 또는 장애를 "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 필요한 포유류에게 화합물을 투여한다는 의미이다. 화합물을 투여함으로써 질병 또는 장애, 또는 이의 신호나 증상의 개시를 완전히 또는 부분적으로 예방 또는 지연시키는 측면에서 예방학적 효과를 제공할 수 있거나, 및/또는 화합물을 투여함으로써 질병 또는 장애, 및/또는 장애로 인한 부작용에 대한 완전한 또는 부분적인 치유를 제공할 수 있다.
"약학적 유효량"은, 환자에게 질병을 치료하기 위해 투여하였을 때 질환에 대한 치료를 달성하는데 충분한, 화합물의 양을 의미한다. "치료학적 유효량"은 화합물, 투여 방식, 질병과 중증도, 및 치료할 환자의 연령, 체중 등에 따라 다를 것이다.
본 명세서와 첨구된 청구항 전반에 걸쳐, 용어 "포함한다(comprise 또는 include)" 및 변형어, 예컨대 "포함한다", "포함하는", "함유한다", "함유하는"은 문맥상 다르지 않은 한 포괄적인 것으로 해석되는 것으로 이해된다. 즉, 이들 용어의 사용은 구체적으로 인용되지 않은 요소 또는 요소들을 포괄하는 것으로 내포될 수 있다.
놀랍게도 하나 이상의 이종원자를 포함하는 부분 포화된 삼환식 화합물이 보다 우수한 시험관내 활성 프로파일을 나타내는 것으로 발견하게 되었다.
다른 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
아래 반응식들은 본 발명에 따른 화합물의 합성을 설명하기 위해 제공된다.
즉, 본 발명에 따른 식 (I)의 화합물은 아래 반응식에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다.
식 (I)은, 비제한적인 예로서, 식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) 및 (Ik)의 화합물들을 포함하며; 식 (Ia)의 화합물은, 비제한적인 예로서, 식 (Ia-1) 및 (Ia-2)의 화합물을 포함하며; 식 (Ic)의 화합물은, 비제한적인 예로서, 식 (Ic-1), (Ic-2) 및 (Ic-3)의 화합물을 포함하며; 식 (Id)의 화합물은, 비제한적인 예로서, 식 (Id-1) 및 (Id-2)의 화합물을 포함한다.
일반식 (I)에 속하는 식 (Ia-Ik)의 화합물은 반응식 A, B, C, D & E에 기술된 아래 방법으로 제조할 수 있다.
반응식 A
Figure 112012034102838-pct00003
식 (Ia), (Ib), (Ic) 및 (Id)의 화합물과 같이 일반식 (I)에 속하는 화합물들은 반응식 A로 나타낸 바와 같이 식 (III) 및 (IV)의 화합물로부터 합성할 수 있으며, 이때 R, R1, R2, R3, R3', Z, m 및 n은 전술한 정의와 동일하며, Y와 R4는 반응식 A에 정의된 바와 같다.
일반적으로, 식 (Ia)의 화합물은, 식 (III)의 화합물을, 아래 일반식을 가진 다양한 아미노 에스테르와, 카보디이미드, CDI(1,1'-카르보닐디이미다졸) 또는 PyBop(벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트)와 같은 적합한 커플링제를 이용하여, 트리에틸아민과 같은 3차 아민과 같은 염기의 존재 하에, 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄 등의 비양성자성 용매 중에서, 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure 112012034102838-pct00004
상기 식에서, n, R, R1, R2는 전술한 바와 같이 정의된다.
식 (Ib)의 화합물은, 식 (Ia)의 화합물을, 디옥산, 테트라하이드로퓨란 또는 디클로로메탄과 같은 용매 중에서, 과산 또는 과산화수소와 같은 적합한 산화제를 이용하여, 실온에서 2-6시간 동안 산화시켜, 제조할 수 있다. 소듐 하이드록사이드와 같은 알칼리 하이드록사이드 등의 염기의 존재 하에, 테트라하이드로퓨란, 물 또는 이의 혼합물과 같은 무활성 용매 중에서, 알칼리 가수분해로, 식 (Ib)의 화합물은 식 (Ic)의 화합물이 된다.
식 (III)의 화합물은, 식 (II)의 적정 아민을, 5-(비스-에틸설파닐-메틸렌)-2,2-디메틸-[1,3]디옥산-4,6-디온과, 알코올성 용매 또는 디메틸포름아미드와 같은 적정 용매 중에서, 80-85℃에서 2-24시간 동안 가열 처리하여, 제조할 수 있다.
식 (Id)의 화합물은, 식 (IV)의 화합물을, 아래 일반식을 가진 다양한 아미노에스테르와, 적정 용매 및 피리딘과 같은 염기 중에서, 100 내지 110℃에서 2-6시간 동안 반응시켜, 제조할 수 있다:
Figure 112012034102838-pct00005
상기 식에서, n, R, R1, R2는 상기 정의와 동일하다.
식 (Ic)의 화합물 역시 식 (Id)의 화합물을 소듐 하이드록사이드와 같은 알칼리 하이드록사이드 등의 염기의 존재 하에 테트라하이드로퓨란, 물 또는 이의 혼합물과 같은 무활성 용매 중에서 알칼리 가수분해시켜, 제조할 수 있다.
식 (IV)의 화합물은, 식 (II)의 적정 아민을 트리에틸 메탄트리카르복실레이트와 크실렌, 톨루엔 또는 브로모벤젠과 같은 적정 용매 중에서 승온된 조건에서 반응시켜 제조할 수 있다.
티아졸-2-아민(Z는 S) 또는 옥사졸-2-아민(Z는 O)과 같은 식 (II)의 화합물은 문헌 (US 2006/0252837, US4423048 and J.Med.Chemistry, 2002, 45(23), 5090-5097)에 기술된 방법으로 합성하거나 상업적으로 구입한다.
반응식 B
Figure 112012034102838-pct00006
식 (Ie), (Ia-2) 및 (Ic-1)의 화합물과 같이 식 (I)에 속하는 수개의 N-비치환된 및 N-치환된 유도체는 반응식 B에 나타낸 바와 같이 식 (Ia-1)의 화합물로부터 제조할 수 있으며, 이때 R, R1, R2, R3, R3', R4, Rg, R9, m 및 n은 전술한 정의와 동일하다.
식 (Ic-1)의 화합물은 테트라하이드로퓨란 또는 디클로로메탄과 같은 용매 중에서, 식 (Ia-2)의 화합물을 과산 또는 과산화수소로 실온에서 2-6시간 동안 산화시킨 다음 소듐 하이드록사이드와 같은 알칼리 하이드록사이드 등의 염기의 존재 하에 테트라하이드로퓨란, 물 또는 이의 혼합물과 같은 무활성 용매 중에서 실온에서 2-6시간 동안 염기성 가수분해를 수행함으로써, 제조할 수 있다.
식 (Ia-2)의 화합물은, 식 (Ie)의 화합물을 설포닐 클로라이드, 카르보닐 클로라이드, 클로로포르메이트 이소시아네이트, 카바모일 클로라이드이소티오시아네이트 및 카바모티오익 클로라이드와 같은 적합한 시약과, 트리에틸아민, 피리딘 또는 N-메틸모르폴린과 같은 유기 염기의 존재 하에서 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄 또는 이의 혼합와 같은 용매 중에서 실온에서 2-8시간 동안 반응시켜, 식 (Ie)의 화합물에 다양한 R4 기를 도입함으로써 제조할 수 있다.
식 (Ie)의 화합물은, 트리플루오로아세트산과 같은 산성 시약을 테트라하이드로퓨란 또는 디클로로메탄과 같은 무활성 용매 중에서 이용하여 실온에서 2-6시간 동안 식 (Ia-1)의 화합물에서 Bco 기를 탈보호화함으로써, 제조할 수 있다.
식 (Ia-1)의 화합물은 반응식 A에 기술된 바와 같이 식 (III)의 화합물로부터 제조할 수 있다.
반응식 C
Figure 112012034102838-pct00007
다른 예로, 식 (If), (Id-2) 및 (Ic-3)의 화합물과 같이, 식 (I)에 속하는 다양한 N-치환된 및 N-비치환된 유도체들은 반응식 C에 나타낸 바와 같이 식 (Id-1) 또는 (Ic-2)의 화합물로부터 제조할 수 있으며, 이때 R, R1, R2, R3, R3', R4, m 및 n은 전술한 정의와 동일하다.
식 (Ic-3)의 화합물은, 식 (Id-2)의 화합물을, 소듐 하이드록사이드와 같은 알칼리 하이드록사이드 등의 염기의 존재 하에 테트라하이드로퓨란, 물 또는 이의 혼합물과 같은 무활성 용매 중에서 실온에서 2-6시간 동안 알칼리 가수분해함으로써, 제조할 수 있다.
식 (Id-2)의 화합물은, R4-할로(R4 = -CH2-아릴)와 트리에틸아민, 피리딘 또는 N-메틸모르폴린과 같은 적정 염기의 존재 하에 디클로로메탄 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 중에서 실온에서 5-12시간 동안 반응시켜, 식 (If)의 화합물의 질소에 다양한 R4 기를 도입함으로써 제조할 수 있다.
식 (If)의 화합물은, 식 (Ic-2)의 화합물을 에탄올을 이용하여 카르보디이미드의 존재하에 에스테르화한 다음, 트리플루오로아세트산과 같은 산성 시약을 이용하여 테트라하이드로퓨란 또는 디클로로메탄과 같은 무활성 용매 중에서 Boc 기를 제거함으로써, 수득할 수 있다.
다른 예로, 식 (If)의 화합물은 반응식 B에 기술된 바와 같은 유사한 조건을 이용하여 식 (Id-1)의 화합물에서 Boc를 탈보호화함으로써 제조할 수 있다.
반응식 D
Figure 112012034102838-pct00008
식 (Ig), (Ih) (Ii) 및 (Ij)의 화합물과 같은 식 (I)의 다양한 화합물들은 반응식 D에 기술된 바와 같이 식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로부터 제조할 수 있으며, 이때 R, R1, R2, R3, R3', R7, R7', Y, z, m 및 n은 전술한 정의와 동일하다.
식 (Ih)의 화합물은, 식 (Ig)의 화합물을 적정 아민과 카르보디이미드, CDI 또는 PyBop와 같은 커플링제를 이용하여 반응시켜 제조할 수 있다.
식 (Ij)의 화합물은, 식 (Ii)의 화합물을 소듐 하이드록사이드와 같은 알칼리 하이드록사이드 등의 염기의 존재 하에 테트라하이드로퓨란, 물 또는 이의 혼합물과 같은 무활성 용매 중에서 알칼리 가수분해함으로써 제조할 수 있다.
식 (Ii)의 화합물은, 식 (Ib)의 화합물을 소듐 에톡사이드와 같은 소듐 알콕사이드와 테트라하이드로퓨란과 같은 적정 용매 중에서 실온에서 반응시켜 수득할 수 있다.
식 (Ig)의 화합물은 식 (Ia)의 화합물을 알칼리 가수분해함으로써 제조할 수 있다.
반응식 E
Figure 112012034102838-pct00009
식 (Ik)의 화합물과 같은 식 (I)의 다양한 화합물들은 반응식 E에 기술된 바와 같에 제조할 수 있으며, 이때 R, R1, R2, R3, R3', Y, z, m 및 n은 전술한 정의와 동일하다. 식 (Ik)(P = -NH2, -NHR7, -NR7R7, NHOH 및 NHOR7)에 속하는 화합물들은, 식 (Ic)를 적정 아민과 카보디이미드와 같은 커플링제를 적정 비양성자성 용매 중에서 이용하는 등의 적정 조건 중에서 커플링시켜, 수득할 수 있다.
아울러, 식 (I)(P = NHS02R7 및 NHCOR7)에 속하는 화합물들은 식 (IV) 또는 (III) 또는 (Ic)를 적정 시약과 적정 조건 하에서 커플링하여 수득할 수 있다.
화합물의 기술된 기들 각각에 대해 일반적인 합성 방법이 제공된다. 당업자는 다양한 치환기를 포함하는 적절하게 변형된 출발 물질들로 치환할 수 있음을 인지할 것이다. 당업자는 통상적인 합성 유기 기법과 마이크로웨이브 기법을 이용하여 구입하거나 또는 종래 기술 방법으로 쉽게 제조할 수 있는 출발 물질로부터 쉽게 합성할 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물은 키랄 센터를 가질 수 있으며, 라세메이트, 라세믹 혼합물 또는 개별 부분입체이성체 또는 거울상이성체로서 형성될 수 있으며, 모든 이성체 형태가 본 발명에 포함된다. 따라서, 화합물이 키랄인 경우, 개별 거울상이성체, 실질적으로 다른 것이 결여된 거울상이성체도 본 발명의 범위에 포함되며, 아울러 2종의 거울상이성질체의 모든 혼합물도 포함된다.
그러나, 본 발명의 신규한 화합물은 본 발명으로서 간주되는 종(genus)으로만 형성되는 것으로 해석되지 않으며, 화합물들의 임의 조합 또는 이의 모이어티들 자체가 종을 형성할 수 있다.
본 발명의 신규 화합물들은, 적정 물질을 이용하여, 전술한 반응식의 공정에 따라 제조하였고, 아래 구체적인 실시예로 예시된다. 실시예들은 기술된 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되거나 간주되지 않는다.
실시예:
실시예-1 : [(2-하이드록시-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 (화합물 1)의 제조
Figure 112012034102838-pct00010
공정-1 : 2-메틸설파닐-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르복시산의 합성.
에탄올 (60 ml) 중의 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일-아민 (8 gm, 0.0519 mol) 및 5-(비스-에틸설파닐-메틸렌)-2,2-디메틸-[1,3]디옥산-4,6-디온 (14.2gm, 0.0572 mol)의 현탁물을 10시간 동안 85-90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 반응 온도로 냉각시켜, 여과하였다. 이렇게 수득한 고형물을 에탄올 (20 ml)로 헹군 다음 디에틸 에테르 (50 ml)로 헹구고, 건조하여, 표제 화합물 7.2 gm을 고형물로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.55 (1H, s), 3.30-3.34 (2H, m), 2.68-2.72 (2H, m), 2.48(3H, s), 1.88-1.92 (4H, m)
ESMS: 296.9(M++1)
공정-2 : [(2-메틸설파닐-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 에틸 에스테르의 합성
디클로로메탄 (250 ml) 중의 공정-1에서 수득한 산성 화합물의 용액(7.0 gm, 0.0236 mol)에, 트리에틸아민 (9.85 ml, 0.070 mol)과 글리신 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 (4.93 gm, 0.0354 mol)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (6.81 gm, 0.0354 mol)를 소량씩 10-15℃에서 첨가하고, 14시간 동안 실온에서 교반하였다. 진공 하에 디클로로메탄을 증류 제거하였다. 잔류물에, 물 (200 ml)을 첨가하여, 15분간 교반하였다. 이로써 형성된 고형물을 여과하고 물로 헹구었다. 에틸 아세테이트 (20 ml) 및 디에틸 에테르 (30 ml)의 혼합물 중에서 슬러리화한 다음, 여과하였다. 이렇게 수득한 고형물을 흡입 건조시켜, 표제 화합물 6.2 gm을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.78 (1H,bs), 4.18-4.25 (4H, m), 3.31-3.36 (2H, m), 2.64-2.69(2H,m), 2.43(3H,s), 1.85-1.90 (4H,m), 1.28(3H,t)
ESMS: 382(M++1)
공정-3 : [(2-메탄설포닐-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 에틸 에스테르의 합성
디클로로메탄 (60 ml) 중의 공정-2에서 수득한 에스테르 화합물 (6.0 gm, 0.0157 mol)의 냉각시킨 용액에, 디클로로메탄 (80 ml) 중의 m-클로로 퍼벤조산(50-60%, 8.13 gm) 용액을 5-10℃에서 첨가하여, 1시간 동안 동일 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물로 층분리하였다. 수집한 유기층을 소듐 바이카보네이트로 헹구고, 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 후 진공으로 증발시켜 조산물 잔류물을 수득하였고, 이를 1% 메탄올-디클로로메탄을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수집한 분획들을 증발시켜, 표제 화합물 2.5 gm을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.42 (1H, bs), 4.18-4.27 (4H, m), 3.36-3.37 (2H, m), 3.33 (3H,s), 2.72-2.76 (2H,m), 1.87-1.91 (4H,m), 1.30 (3H,t)
ESMS: 413.9 (M++1)
공정-4 : [(2-하이드록시-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산의 합성.
테트라하이드로퓨란 중의, 공정-3에서 수득한 설폰 유도체 (2.5 gm, 0.006 mol)의 용액에, 소듐 하이드록사이드 (0.75 gm, 0.0187 mol) 수용액 (15 ml) 을 첨가하여, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 진공 하에 테트라하이드로퓨란을 증발시키고, 나머지 용액을 1N 염산으로 산성화하여, 30분간 교반하였다. 이렇게하여 형성되는 고형물을 여과하고, 에틸 아세테이트 (25 ml)로 헹군 다음 60℃에서 8시간 동안 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물 1.45 gm을 고형물로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.70(1H,t), 4.06 (2H,d), 3.15-3.21 (2H,m), 2.60-2.70(2H,m), 1.76-1.80(4H,m)
ESMS: 322 (M+-1)
IR (KBr, CM-1): 3267.9, 1734.5, 1679.9
실시예-2 : [(2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-1,4a-디아자-벤조[a]아줄렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 (화합물 10)의 제조
Figure 112012034102838-pct00011
공정-1 ; 2-메틸설파닐-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-1,4a-디아자-벤조[a]아줄렌-3-카르복시산의 합성.
표제 화합물은 실시예 1의 공정-1에 기술된 바와 유사한 방법으로 수행하여 5,6,7,8-테트라하이드로-4H-사이클로헵타티아졸-2-일-아민으로부터 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.56-3.59 (2H, m), 2.82-2.85 (2H, m), 2.42 (3H,s), 1.70-1.83 (6H,m)
ESMS: 310.9 (M++1)
공정-2 : [(2-메틸설파닐-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-1,4a-디아자-벤조[a]아줄렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 에틸 에스테르의 합성.
표제 화합물은 실시예 1의 공정-2에 기술된 바와 유사한 방법으로 수행하여 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 6 9.78 (1H,bs), 4.19-4.25 (4H,m), 3.66-3.69 (2H,m), 2.72-2.75 (2H,m), 2.42 (3H, s), 1.73-1.89 (6H,m), 1.27 (3H,t)
ESMS: 396 (M++1)
공정-3 : [(2-메탄설포닐-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-1,4a-디아자-벤조[a]아줄렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 에틸 에스테르의 합성.
디클로로메탄 (60 ml) 중의, 공정-2에서 수득한 화합물의 냉각시킨 용액 (3.0 gm, 0.0076 mol)에, 디클로로메탄 (60 ml) 중의 m-클로로 퍼벤조익산 (50-60%, 4.50 gm) 용액을 5-10℃에서 첨가하고, 3시간 동안 동일 온도에서 교반하였다. 디클로로메탄 (100 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 디클로로메탄과 물로 층분리하였다. 유기층을 소듐 바이카보네이트로 헹구고, 소듐 설페이트로 건조 후 진공에서 증발시켜, 조산물 잔류물을 수득하고, 이를 디에틸 에테르 (100 ml)에서 교반하였다. 이렇게하여 수득되는 고형물을 여과에 의해 수집한 다음 흡입 건조시켜, 표제 화합물 2.5 gm을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36 (1H,bs), 4.19-4.27 (4H,m), 3.68-3.71 (2H,m), 3.33 (3H, s), 2.80-2.83 (2H,m), 1.78-1.91 (6H,m), 1.30 (3H,t)
ESMS: 428(M++1)
공정-4 : [(2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-1,4a-디아자-벤조[a]아줄렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산의 합성.
표제 화합물은 실시예-1의 공정-4에 기술된 방법과 유사한 방법으로 이용하여 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 16.2 (1H, bs), 9.74 (1H, t), 4.06 (2H, d), 3.55-3.60 (2H, m), 2.75-2.80 (2H, m), 1.70-1.84 (6H, m)
ESMS: 335.9(M+-1)
IR (KBr, CM-1): 3268.2, 1739.6, 1674.6
실시예-3 : 3-(카르복시메틸-카바모일)-2-하이드록시-4-옥소-5,8-디하이드로-4H,6H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-7-카르복시산 에틸에스테르 (화합물 2)의 제조
Figure 112012034102838-pct00012
공정-1 : 2-메틸설파닐-4-옥소-5,8-디하이드로-4H,6H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3,7-디카르복시산 7-에틸 에스테르의 합성.
표제 화합물은 실시예-1의 공정-1에 기술된 방법과 유사한 방법으로 이용하여 2-아미노-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘e-5-카르복시산 에틸 에스테르로부터 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.52(1H, s), 4.60 (2H, bs), 4.09(2H, q), 3.69(2H, bs), 3.27(2H, bs), 2.43(3H, s), 1.22((3H, t)
ESMS: 370.1 (M++1)
공정-2 : 3-(에톡시카르보닐메틸-카바모일)-2-메틸설파닐-4-옥소-5,8-디하이드로-4H,6H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-7-카르복시산 에틸 에스테르의 합성.
표제 화합물은 실시예-1의 공정-2에 기술된 방법과 유사한 방법으로 이용하여 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.50(1H,t), 4.58 (2H,bs), 4.03-4.15(6H, m), 3.67(2H,t), 3.24-3.34(2H, 물 분자의 신호와 일부 겹쳐짐), 2.34(3H,s), 1.18-1.23 (6H,m)
ESMS: 455.2 (M++1)
공정-3 : 3-(에톡시카르보닐메틸-카바모일)-2-메탄설포닐-4-옥소-5,8-디하이드로-4H,6H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-7-카르복시산 에틸 에스테르의 합성
표제 화합물은 실시예-2의 공정-3에 기술된 방법과 유사한 방법으로 이용하여 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.59 (1H,t), 4.62-4.68 (2H,m), 4.02-4.15 (4H, m), 3.97 (2H,d), 3.65-3.70 (2H,m), 3.34 (2H, 물 분자 신호에 가져짐), 3.23 (3H,s), 1.18-1.28 (6H,m)
ESMS: 4872 (M++1)
공정-4 : 3-(카르복시메틸-카바모일)-2-하이드록시-4-옥소-5,8-디하이드로-4H,6H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-7-카르복시산 에틸 에스테르의 합성.
표제 화합물은 실시예-1의 공정-4에 기술된 방법과 유사한 방법으로 이용하여 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 16.24 (1H,s), 12.9 (1H,bs), 9.66(1H,t), 4.55(2H,bs), 4.07-4.11(4H,m), 3.67(2H,t) 3.23-3.35 (2H, 물 분자 신호와 일부 겹쳐짐), 1.21(3H,t)
ESMS: 395 (M+-1)
IR (KBr, CM-1): 3260.2, 1741, 1672.8
실시예-4 : {[2-하이드록시-4-옥소-7-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-yI)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐]-아미노}-아세트산(화합물 18)의 제조
Figure 112012034102838-pct00013
공정-1 : (5-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c] 피리딘-2-일아민)의 합성.
사이클로헥산 (50 ml) 중의, 1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페리딘-4-온 (9.9 gm,0.0405 mol), 피롤리딘 (3.53 ml, 0.0445 mol) 및 p-톨루엔설폰산 (100 mg)의 혼합물을, 3시간 환류시킨 후, Dean-Stark 장치를 이용하여 물을 제거하였다. 수득되는 혼합물을 감압 농축시키고, 잔류물을 메탄올 (100 ml)에 용해하였다. 황 분말 (1.05 gm, 0.0405 mol)과 신나미드 (1.37 gm, 0.0405 mol)를 용액에 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 수득되는 고형물을 여과에 의해 수집하고, 이를 메탄올 (10 ml)로 헹구어, 표제 화합물 6.0 gm을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.43 (1H,s), 7.82 (1H,dd), 7.04 (1H,d), 6.82 (2H,s), 4.62 (2H,s), 3.96 (2H,t), 2.55 (2H,t)
ESMS: 301(M++1)
공정-2 : 2-하이드록시-4-옥소-7-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르복시산 에틸 에스테르의 합성.
크실렌 (100 ml) 중의, 5-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일아민(5.7 gm, 0.019 mol) 및 트리에틸메탄트리카르복실레이트 (16.1 ml, 0.076 mol) 혼합물을, 6시간 동안 140-150℃로 가열하였다. 크실렌을 증발시키고, 디에틸 에테르를 첨가하여, 현탁물을 15분간 교반하였다. 이를 여과하고 에테르로 헹구었다. 조산물 고형물을 디클로로메탄 (200 ml)로 분해하고, 여과하여, 불용성 잔류물을 제거하였다. 디클로로메탄 층을 진공 하에 증발시켜, 표제 화합물 1.3 gm을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.96 (1H,s), 8.44 (1H,s), 7.72 (1H,dd), 6.79 (1H,d), 4.80 (2H,s), 4.47 (2H, q), 3.94 (2H,t), 3.53-3.56 (2H,m), 1.44 (3H,t)
ESMS: 440.9 (M++1)
공정-3 : {[2-하이드록시-4-옥소-7-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐]-아미노}-아세트산에틸 에스테르의 합성.
공정-2에서 수득한 화합물 (1.2 gm, 0.0272 mol)과 글리신 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 (0.42 gm, 0.0030 mol)의 혼합물을 드라이 피리딘 (10 ml) 중에서 5시간 동안 100℃로 가열하였다. 피리딘을 증발시켜 건조하고, 잔류물을 디에틸 에테르 (50 ml) 중에서 교반하였다. 그렇게 수득되는 고형물을 여과에 의해 수집하여, 에탄올 (10 ml) 및 디에틸 에테르 (10 ml)로 헹구었다. 이를 흡입 건조하여, 표제 화합물 260 mg을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 15.99 (1H,s), 9.74 (1H,t), 8.45 (1H,s), 7.72 (1H,dd), 6.79 (1H,d), 4.80 (2H,s), 4.18-4.26 (4H, m), 3.97(2H,t), 3.53 (2H,t), 1.30 (3H,t)
ESMS: 498 (M++1)
공정-4 : {[2-하이드록시-4-옥소-7-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐]-아미노}-아세트산의 합성.
표제 화합물은 실시예-1의 공정-4에 기술된 방법과 유사한 방법으로 이용하여 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.67 (1H,t), 8.48 (1H,s), 7.91 (1H,dd), 7.14 (1H,d), 4.85 (2H,s), 4.07 (2H,d), 4.01 (2H,t), 3.34 (2H, 수 분자 신호에 가려짐)
ESMS: 467.9 (M+-1)
IR (KBr, CM-1): 3292.7, 1725.7, 1677.7
실시예-5 : {[7-(5-클로로-티오펜-2-설포닐)-2-하이드록시-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐]-아미노}-아세트산(화합물 17)의 제조
Figure 112012034102838-pct00014
공정-1 : 2-메틸설파닐-4-옥소-5,8-디하이드로-4H,6H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3,7-디카르복시산 7-tert-부틸 에스테르의 합성.
표제 화합물은 실시예-1의 공정-1에 기술된 방법과 유사한 방법으로 수행하여 2-아미노-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-카르복시산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.38 (1H,bs), 4.56 (2H,bs), 3.76(2H,t) 3.42(2H, bs), 2.49 (3H, s), 1.50 (9H,s)
ESMS: 398.2 (M++1)
공정-2 : 3-(에톡시카르보닐메틸-카바모일)-2-메틸설파닐-4-옥소-5,8-디하이드로-4H,6H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-7-카르복시산 tert-부틸 에스테르의 합성
표제 화합물은 실시예-1의 공정-2에 기술된 방법과 유사한 방법으로 이용하여 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.71 (1H,t), 4.52 (2H,bs), 4.18-4.25 (4H,m), 3.72(2H,t), 3.37-3.44(2H, m), 2.43 (3H, s), 1.50 (9H,s), 1.27(3H,t)
ESMS: 483.2 (M++1)
공정-3 : [(2-메틸설파닐-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 에틸 에스테르의 합성.
디클로로메탄 (60 ml) 중의, 공정-2에서 수득한 N-Boc 유도체 (19.0 gm, 0.0394 mol)의 용액에, 트리플루오로아세트산 (60 ml)을 0-5℃에서 0.5시간에 걸쳐 투입하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증류시키고, 물 (100 ml)을 첨가하였다. 이를 소듐 바이카보네이트 용액을 이용하여 염기성화한 다음, 제조되는 고형물을 여과에 의해 수집하였다. 고형물은 디에틸 에테르 (50 ml)로 재차 헹군 후, 진공 하 60℃에서 6시간 동안 건조하여, 표제 화합물 11.0 gm을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.74 (1H, bs), 4.18-4.25 (4H, m), 3.94 (2H,s), 3.34-3.37 (2H,m), 3.17 (2H,t), 2.43(3H,s), 1.28(3H,t)
ESMS: 382.9 (M++1)
공정-4 : {[7-(5-클로로-티오펜-2-설포닐)-2-메틸설파닐-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐]-아미노}-아세트산에틸 에스테르의 합성.
디클로로메탄 중의, 공정-3에서 수득한 아민 유도체 (1.0 gm, 0.0026 mol)와 피리딘 (0.31 ml, .0039 mol)의 혼합물에, 5-클로로-티오펜-2-설포닐 클로라이드 (0.62 gm, 0.00287 mol)의 디클로로메탄 (5 ml) 용액을 0-5℃에서 첨가하고, 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 ml)에 투입하여, 디클로로메탄 (50 ml x 2)으로 추출하였다. 유기층을 조합하여, 소듐 설페이트 상에서 건조한 다음 진공에서 증발시켜, 고형물을 수득한 후, 이를 에틸아세테이트 (10 ml) 중에서 슬러리화하였다. 이를 여과하고, 흡입 건조시켜, 표제 화합물 980 mg을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.42-9.48 (1H,m), 7.68(1H,d), 7.39(1H,d), 4.32-4.36(2H, m), 4.02-4.13(4H,m), 3.38-3.51(4H, 물 분자의 신호에 가려짐), 2.34-2.36 (3H,m), 1.15-1.22(3H,m)
ESMS: 564.8 (M++1)
공정-5 : {[7-(5-클로로-티오펜-2-설포닐)-2-메탄설포닐-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐]-아미노}-아세트산에틸 에스테르의 합성.
디클로로메탄 (20 ml) 중의, 공정-4에서 수득한 화합물 (950 mg, 0.0017 mol)의 차가운 용액에, 디클로로메탄 (30 ml) 중의 m-클로로 퍼벤조익산 (50-60%, 0.72 gm)을 5-10℃에서 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 ml)에 투입하여, 디클로로메탄 (50 ml x 2)으로 추출하였다. 유기층을 소듐 바이카보네이트로 헹구고, 소듐 설페이트 상에서 건조한 다음 진공에서 증발시켜, 조산물 고형물 800 mg을 수득한 후, 이를 정제없이 다음 공정에 사용하였다.
공정-6 : {[7-(5-클로로-티오펜-2-설포닐)-2-하이드록시-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐]-아미노}-아세트산의 합성.
테트라하이드로퓨란 (20 ml) 중의, 공정-5에서 수득한 화합물 (0.8 g, 0.0013 mol)의 용액에, 수 (20 ml) 중의 소듐 하이드록사이드 (160 mg, 0.004 mol) 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 용매는 진공 하에 증발시키고, 남은 잔사는 염산 희석물로 산성화한 다음, 형성되는 침전물을 여과를 통해 수집한 후, 디에틸 에테르 (40 ml)로 헹구었다. 고형물을 진공 하 건조하여, 표제 화합물 220 mg을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 16.28 (1H,s), 12.9(1H,bs), 9.64 (1H,t), 7.65 (1H,d), 7.39 (1H,d), 4.30-4.40 (2H,m), 4.08 (2H,d), 3.40-3.50(2H,m), 3.34 (2H, 물 분자의 신호에 가려짐)
ESMS: 502.9(M+-1)
IR (KBr, CM-1): 3304.8, 1714.3, 1682.3
실시예-6 : 2-메틸설파닐-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-1,4a-디아자-벤조[a]아줄렌-3-카르복시산(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드(화합물 79)의 제조
Figure 112012034102838-pct00015
공정-1 : [(2-메틸설파닐-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-1,4a-디아자-벤조[a]아줄렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산의 합성.
표제 화합물은 실시예-1의 공정-4에 기술된 바와 같이 유사한 가수분해 조건을 이용하여 [(2-메틸설파닐-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-1,4a-디아자-벤조[a]아줄렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 에틸 에스테르 (실시예-2의 공정-2)로부터 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.50(1H,t), 3.97(2H,d), 3.58-3.61(2H,m), 2.79-2.81 (2H,m), 2.32 (3H,s), 1.81-1.82 (2H,m), 1.70-1.71 (4H,m)
ESMS: 368.1(M++1)
공정-2 : 2-메틸설파닐-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-1,4a-디아자-벤조[a]아줄렌-3-카르복시산 (2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드의 합성
디클로로메탄 (20 ml) 중의, 공정-1에서 수득한 화합물 (1.0 gm, 0.0027 mole)의 교반한 용액에, 트리에틸아민 (1.13 ml, 0.0082 mole)과 피롤리딘 (0.29 gm, 0.0040 mole)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (0.78 gm, 0.0040 mole)를 첨가하여, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 유기층을 1N 염산 (50 ml)과 소듐 바이카보네이트 용액으로 헹구었다. 유기 용매를 증발시켜 고형물을 수득한 후, 이를 메탄올 (20 ml) 중에서 교반한 다음 여과 및 흡입 건조시켜, 표제 화합물 0.35 gm을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.07 (1H,bs), 4.18(2H,d), 3.69-3.71(2H,m), 3.53 (2H,t), 3.42 (2H,t),; 2.70-2.73 (2H,m), 2.41 (3H,s), 1.96-2.04 (2H,m), 1.75-1.90 (8H,m)
ESMS: 421.1 (M++1)
IR (KBr, CM-1): 3297.3, 1650.9, 1601.8
실시예-7 : [(2-에톡시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-1,4a-디아자-벤조 [a]아줄렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 (화합물 81)의 제조
Figure 112012034102838-pct00016
공정-1 : [(2-에톡시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-1,4a-디아자-벤조[a]아줄렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 에틸 에스테르의 합성.
에탄올 (20 ml) 중의, 실시예-2의 공정-3에서 수득한 화합물 (1.00 gm, 0.0023 mole) 및 소듐 에톡사이드 (0.318 gm, 0.0046 mole)의 혼합물을 15분간 80℃에서 교반한 다음, 실온에서 10시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 1N HCl에 붓고, 에틸 아세테이트 (50 ml x 2)로 추출하였다. 에틸 아세테이트는 증발시키고, 조산물 잔류물을 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트를 이용하여 정제하였다. 분획을 증발시쿄, 표제 화합물 150 mg을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.20(1H,t), 4.49(2H,q), 4.18-4.24 (4H,m), 3.65-3.68 (2H,m), 2.70-2.73 (2H,m), 1.78-1.88 (6H,m), 1.43 (3H,t), 1.26(3H,t)
ESMS: 394.1 (M++1)
공정-2 : [(2-에톡시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-1,4a-디아자-벤조[a]아줄렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산의 합성
표제 화합물은 실시예-1의 공정-4에 기술된 바와 유사한 가수분해 조건을 이용하여 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.50 (1H,bs), 8.61 (1H,t), 4.34(2H,q), 3.88 (2H,d), 3.59-3.61(2H,m), 2.76-2.79 (2H,m), 1.68-1.81 (6H,m), 1.27 (3H,t)
ESMS: 364.3(M+-1)
IR (KBr, CM-1): 3316.2, 1711.9, 1655.8
실시예-8 : 2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-1,4a-디아자-벤조[a]아줄렌-3-카르복시산 사이클로헥실카바모일메틸-아미드 (화합물 98)의 제조
Figure 112012034102838-pct00017
디클로로메탄 (20 ml) 중의, [(2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-1,4a-디아자-벤조[a]아줄렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 (0.70 gm, 0.0020 mole)의 교반한 현탁액에, 트리에틸아민 (0.85 ml, 0.0062 mole)과 사이클로헥실아민 (0.29 ml, 0.0025 mole)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, 하이드록시벤조트리아졸 (0.28 gm, 0.0020 mole)과 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (0.60 gm, 0.0031 mole)를 첨가하여, 실온에서 12시간 교반하였다. 디클로로메탄을 증발시키고, 1N 염산 (50 ml)을 잔류물에 첨가한 다음, 분리되는 고형물을 여과에 의해 수집하였다. 이렇게 수득되는 고형물을 메탄올 (20 ml) 중에서 60℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 이를 여과한 후, 흡입 건조시켜, 표제 화합물 0.60 gm을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 15.74 (1H,s), 9.94(1H,t), 5.86(1H, d), 4.05 (2H,d), 3.75-3.82 (1H,m), 3.63-3.65 (2H,m), 2.69-2.72 (2H,m), 1.78-1.93 (8H,m), 1.66-1.71 (2H,m), 1.58-1.61(2H,m), 1.34-1.37 (2H,m), 1.14-1.16 (2H,m).
ESMS: 417.2 (M+-1)
IR (KBr, CM-1): 2929.3, 1671.4, 1653.4
본 발명의 대표적인 하기 화합물들은 전술한 합성 방법을 이용하여 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112012034102838-pct00018
Figure 112012034102838-pct00019
Figure 112012034102838-pct00020
Figure 112012034102838-pct00021
Figure 112012034102838-pct00022
Figure 112012034102838-pct00023
Figure 112012034102838-pct00024
Figure 112012034102838-pct00025
Figure 112012034102838-pct00026
Figure 112012034102838-pct00027
Figure 112012034102838-pct00028
병용 요법(Combination Therapy)
본 발명의 화합물은 식 (I)의 화합물이 유용한 질환 또는 상태를 치료/예방/억제 또는 완화하는데 사용되는 다른 약물과 조합하여 투여할 수 있다. 이러한 다른 약물들은 식 (I)의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여할 수 있다. 식 (I)의 화합물을 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용하는 경우, 식 (I)의 화합물의 화합물과 더불어 그러한 다른 약물을 포함하는 약학 조성물이 바람직하다. 즉, 본 발명의 약학 조성물은 식 (I)의 화합물과 더불어 하나 이상의 다른 활성 성분을 함유하는 조성물을 포함한다.
약학 조성물
다른 구현예로, 본 발명은 하나 이상의 식 (I)의 화합물을 치료학적 유효량으로 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 식 (I)의 화합물들을 각각 또는 조합하여 치료학적 유효량으로 임의의 제형화(formulation)없이 직접 투여하는 것도 가능하지만, 화합물을 약학적으로 허용가능한 부형제(들)와 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 약학적인 제형의 형태로 투여하는 것이 일반적인 관행이다. 이러한 제형은 경구, 국소, 경피, 피하, 근육내, 정맥내, 복막내, 비내, 폐 등의 다양한 경로를 통해 투여할 수 있다.
경구 조성물은 고체 또는 액체 제형의 형태일 수 있다. 고체 제형은 펠렛, 파우치(pouch), 포(sachet), 또는 정제와 같은 개별 단위(discrete unit), 다입자 단위(multiparticulate unit), 캡슐제 (연질 & 경질 젤라틴) 등을 포함할 수 있다. 액체 제형은 엘릭서제, 현탁제, 에멀젼제, 용제, 시럽제 등의 형태일 수 있다. 경구 용도로 의도된 조성물은 조성물의 제조에 대한 당해 기술 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조할 수 있으며, 이러한 약학 조성물은 활성 구성 외에도 희석제, 붕해제, 결합제, 가용화제, 윤활제, 활택제, 계면활성제, 현탁화제, 유화제, 킬레이트제, 안정화제, 향료, 감미제, 색소 등을 포함할 수 있다. 적합한 부형제에 대한 일부 예로는, 락토스, 셀룰로스 및 이의 유도체, 예컨대 미세결정 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시 프로필메틸셀룰로스 & 에틸셀룰로스, 디칼슘 포스페이트, 만니톨, 스타치, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 아카시아, 트라가칸트, 잔탄, 알기네이트 & 이의 유도체와 같은 다양한 검, 소르비톨, 덱스트로스, 자일리톨, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이드형 실리콘 디옥사이드, 미네랄 오일, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 소듐 스타치 글리콜레이트, 크로스 포비돈, 가교된 카르복시메틸셀룰로스, 다양한 유화제들, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 소르비톨, 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 알킬에테르, 슈거 에스테르, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필 블럭 코폴리머, 폴리에톡시화된 지방산 모노에스테르, 다이에스테르 및 이들의 혼합물을 포함한다.
주입용 멸균 조성물은, 활성 성분을 주입하기 위한 용수(water), N-메틸-2-피롤리돈, 프로필렌 글리콜 및 그외 글리콜, 알코올, 천연 식물성 오일, 예컨대 참깨 오일, 코코넛 오일, 피넛 오일, 면실유 또는 에틸 올레이트 등의 합성 지방성 비히클과 같은 비히클에 용해 또는 현탁시킴으로써, 통상적인 약학 실무에 따라 제형화할 수 있다. 필요에 따라, 완충제, 항산화제, 보존제, 셀룰로스 유도체와 같은 착화제(complexing agent), 펩타이드, 폴리펩타이드, 사이클로덱스트린 등도 포함시킬 수 있다.
제형은 즉방형 제형(immediate release dosage form)일 뿐 아니라 활성 성분의 느린, 지연된 또는 조절된 방출성을 가질 수 있다.
치료학적 효과를 달성하는데 필요한 활성 성분의 양은 구체적인 화합물, 투여 경로, 치료 중인 대상 및 치료되는 구체적인 장애 또는 질환에 따라 물론 달라질 것이다. 본 발명의 화합물은 0.001 - 1500 mg/kg/day, 바람직하게는 0.01 - 1500 mg/kg/day, 보다 바람직하게는 0.1 - 1500 mg/kg/day, 가장 바람직하게는 0.1 - 500 mg/kg/day의 용량으로 경구 또는 비경구로 투여할 수 있다. 성인의 경우, 용량 범위는 일반적으로 5 mg - 35 g/day이며, 바람직하게는 5 mg - 2 g/day이다.
개별 단위로 제공되는 제시되는 제형은 편리하게는 이러한 투여량에서 효과적인 함량으로 본 발명의 화합물을 포함하거나, 또는 상기한 투여량을 복수로 포함할 수 있으며, 예컨대 단위는 5 mg - 500 mg일 수 있다.
약학 조성물의 예
번호 성분 함량(%)
1 화합물 10번 0.005 - 0.5
2 포스페이트 완충액 염수 pH 7.4 Q.S.
화합물 10번의 무게를 정확하게 측정하여 포스페이트 완충액 염수 (pH 7.4)에 무균 조건 하에서 용해시켰다. 이 용액을 0.22 ㎛ 필터를 통과시켜 여과하고, 사전멸균처리된 유리 바이얼에 충전하였다. 이 용액은 가공 진행하는 동안에 질소를 퍼징하였다. 이 바이얼을 자동멸균에 의해 최종적으로 멸균처리하였다.
생물학적 검사:
시험관내 에리트로포이에틴 유도:
Hep3B 세포주 (ATCC HB8064)를 사용하였다. 에리트로포이에틴의 유도는 정해진 용량의 화합물에 대해 16시간 동안 수행하였다. 16시간이 경과한 후, 세포 배양 배지를 모아 원심분리하여 모든 파편들을 제거하였다. 수득한 상청액은 ELISA (R&D systems, USA)에 의해 에리트로포이에틴을 분석하였다. 그 결과는 비히클 대조군 대비 유도 배수로서 나타내었다.
Figure 112012034102838-pct00029
Figure 112012034102838-pct00030
Figure 112012034102838-pct00031
비히클 대조군 대비 에리트로모이에틴의 유도가 각각 +: < 2배 ; ++: 2-4배; +++: 5-8배; ++++: 9-16배; +++++: >16배임을 표시한다.
상기 데이타는, 본 발명의 화합물들이 세포내에서의 에리트로포이에틴의 발현을 현저하게 증가시킴을 보여준다.
시험관내 아드레노메둘린의 유도:
Hep3B 세포주 (ATCC HB8064)를 사용하였다. 아드레노메둘린의 유도는 지정된 용량의 화합물에 대해 6시간 동안 수행하였다. 6시간이 경과한 후, 세포를 용혈시켜, 총 RNA를 분리하였다. 아드레노메둘린 mRNA의 발현은 18S RNA의 발현과 더불어 실시간 PCR로 모니터링하였다. 아드레노메둘린 mRNA의 발현은 18S RNA의 발현을 기준으로 표준화하였다. 그 결과는 비히클 처리한 대조군 대비 아드레노메둘린 mRNA의 유도 배수로서 표시하였다.
Figure 112012034102838-pct00032
비히클 대조군 대비 아드레노메둘린 mRNA의 유도가 각각 +: < 2배 ; ++: 2-4배; +++: 5-8배; ++++: >8배임을 표시한다.
상기 데이타는, 본 발명의 화합물들이 세포내에서의 아드레노메둘린의 발현을 현저하게 증가시킴을 보여준다.
시험관내 혈관 내피 성장 인자(VEGF)의 유도:
Hep3B 세포주 (ATCC HB8064)를 사용하였다. VEGF 유도는 지정된 용량의 화합물에 대해 16시간 동안 수행하였다. 16시간이 경과한 후, 세포 배양 배지를 모아 원심분리하여 모든 파편들을 제거하였다. 수득한 상청액은 ELISA (R&D systems, USA)에 의해 VEGF를 분석하였다. 그 결과는 비히클 대조군 대비 유도 배수로서 나타내었다.
Figure 112012034102838-pct00033
비히클 대조군 대비 VEFG의 유도가 각각 +: < 2배 ; ++: 2-4배임을 표시한다.
상기 데이타는, 본 발명의 화합물들이 세포내에서의 VEGF의 발현을 현저하게 증가시킴을 보여준다.
본 발명의 화합물의 만성 신장병(CKD)성 빈혈에 대한 효과:
시험 화합물이 CKD성 빈혈 교정(anemia correction)에 미치는 영향을 동물 빈혈 모델에서 연구하였다 - 5/6 신장 절제된 (5/6 NX) 랫15,16,17. 동물들을 빈혈과 신장 기능 부전 파라미터를 기초로 무작위 분류하여, 2개의 그룹으로 나누었다. 한가지 그룹에는 7일간 화합물 10을 복용 (20 mg/kg; b.i.d. i.p)시켰고, 대조군에는 해당 비히클만 복용시켰다. 약물을 1차 투여한 후 3일 및 7일째에 채혈하여, 빈혈 교정의 조기 마커들을 체크하였다.
결과:
시험 화합물을 처리하면 순환성 EPO 수치가 115 - 3900 pg/ml의 범위로 현저하게 증가되었지만, 비히클 대조군에서는 순환성 EPO가 검출되지 않는 수준 (<45 pg/ml)이었다. 대조군과 비교하여, 시험 화합물 처리시, 3일 및 7일째에 각각 망상적혈구의 생산 지수가 3 및 5.6배로 증가하였다. 마찬가지로, 처리 7일째에 헤모글로빈 함량, 헤마토크릿 퍼센트 및 적혈구 수는 대조군 대비 각각 30%, 25% 및 24%로 증가하였다.
허혈증-재관류로 인한 신장 손상에 대한 보 발명의 화합물의 효과:
시험 화합물이 신장 기능을 개선시키는 효능을 랫의 신장 허혈증 및 재관류 유발성 급성 신장 손상 모델에서 평가하였다. 화합물의 유익한 효과는 2가지의 다른 치료 프로토콜을 이용하여 평가하였다. 첫번째 프로토콜에서는 시험 화합물을 허혈증이 발병되기 전에(전처리) 제공하였고, 다른 프로토콜에서는 시험 화합물을 허혈증이 발병된 후에 (후처리) 제공하였다.
허혈증-발병 전 개입 프로토콜: 랫을 2개의 그룹, 즉 화합물 처리군과 비히클 대조군으로 무작위 추출하였다. 양쪽 신장 허혈증(bilateral renal ischemia)이 발병되기 전에, 화합물 처리군의 동물에게 화합물 10번을 다중 투약하였고(즉, 전처리), 대조군에는 비히클을 i.p 경로로 투여하였다.
허혈증-발병 후 개입 프로토콜: 랫을 2개의 그룹, 즉 화합물 처리군과 비히클 대조군으로 무작위 추출하였다. 양쪽 신장 허혈증(bilateral renal ischemia)이 발병된 후, 화합물 처리군의 동물에게 화합물 10번을 다중 투약하였고(즉, 후처리), 대조군에는 마찬가지로 비히클을 i.p 경로로 투여하였다.
랫에서의 신장 허혈증 및 재관류 유도: 동물들 모두 펜토바르비탈 소듐 (50 mg/kg(체중))으로 마취시켰다. 항온 담요(Homeothermic blanket)를 사용하여 수술 및 허혈증 발병 동안에 체온을 37℃로 일정하게 유지시켰다. 신장에 접근하기 위해 복부측에서 정중선을 절개하고, 양쪽 신경(renal pedicle)를 분리하여, 신장의 색 변화를 확인하기 위해 마이크로클립으로 35분간 폐쇄하였다. 35분간의 허혈증 기간이 끝난 후, 마이크로클립을 제거하여 재관류를 개시하였다. 복부를 받고, 피부와 근육을 봉합한 다음, 동물이 회복되게 두었다. 혈액 샘플 300 ㎕를 설하 정맥 천공을 통해 다양한 사전 결정된 시간대에 채혈하였다.
결과:
조사한 2가지 프로토콜들, 즉 허혈증 발병 전 개입 및 허혈증 발병 후 개입 프로토콜들에서, 신장의 기능 개선은 혈청 크레아티닌과 BUN(혈액 유레아 질소)를 허혈증 발병 후 다양한 시간대에 측정함으로써 평가하였다. 결과는 허혈증 발병 후 24시간째에 대조군을 기준으로 감소율%로 아래에 나타내었다.
허혈증 발병 전 개입:
Figure 112012034102838-pct00034
Figure 112012034102838-pct00035

Claims (12)

  1. 식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물:
    Figure 112016079704570-pct00036

    상기 식 (I)에서,
    Y가 NR4, O, S 또는 SO2이면, m은 1 내지 2이고, Y가 C(R5)(R6)이면, m은 1 내지 4이고;
    n은 1 내지 6이고;
    P는 -OH, -OR7, -NH2, -NHR7, -NR7R7', 또는 -NHOH이고;
    X는 -OH, -OR7, 또는 -SR7이고;
    Z는 S 또는 O이고;
    R은 수소, 선형 또는 분지형의 (C1-C8)알킬, 또는 -(C1-C8)알킬(C6-C10)아릴이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 선형 또는 분지형의 -(C1-C8)알킬, (C6-C10)아릴, -CH2-(C6-C10)아릴 및 -CH2-헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 R1 및 R2는 서로 연결되어 3-6원의 일환식 고리를 형성할 수 있으며;
    R은 인접 탄소 원자의 R1 또는 R2 중 하나와 함께 3-6원의 일환식 헤테로사이클릴 고리를 형성할 수 있으며;
    R3 및 R3'은 각각 독립적으로 수소, 선형 또는 분지형의 (C1-C8)알킬, 및 (C1-C5)알콕시로부터 선택되며;
    R3 및 R3'은 gem 디-(C1-C8)알킬 또는 스피로(C3-C7)사이클로알킬 배열로 존재할 수도 있으며;
    R4는 수소, 선형 또는 분지형의 (C1-C8)알킬, 헤테로아릴, -(C1-C8)알킬-(C6-C10)아릴, -(C1-C8)알킬-헤테로아릴, -C(0)R8, -C(0)OR8, -C(0)NR8R9, -C(S)NR8R9 및 -SO2R8로 이루어진 군으로부터 선택되되, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 -(C1-C8)알킬, -(C1-C5)알콕시, 할로, CN, 및 -CF3로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    R5 및 R6는 독립적으로 수소, 선형 또는 분지형의 (C1-C8)알킬, (C6-C10)아릴, 헤테로아릴, -COOH, 및 -NHCO-(C6-C10)아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5 및 R6는 함께 연결되어 3-6원의 카보사이클릭 고리를 형성할 수 있으며;
    R7 및 R7'은 독립적으로 선형 또는 분지형의 (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬 및 -(C1-C8)알킬(C6-C10)아릴로부터 선택되며;
    R7 및 R7'은 이들과 연결된 질소 원자와 함께 5-6원의 일환식 포화된 또는 부분 포화된 고리를 형성할 수 있으며,
    상기 고리는 N, S 및 O로부터 선택되는 1-3개의 이종원자를 포함할 수 있으며;
    R8은 선형 또는 분지형의 (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C8)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, (C6-C10)아릴, -(C1-C8)알킬-(C6-C10)아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 (C6-C10)아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 선형 또는 분지형의 (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C8)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, (C1-C5)알콕시, 할로, -CF3, -OCF3, 및 -S02-(C1-C8)알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    R9은 수소이고;
    상기 헤테로아릴 및 상기 헤테로사이클릴은 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 고리 시스템을 나타내고,
    상기 헤테로아릴은 5 내지 14원의 고리 시스템을 나타냄.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    [(2-하이드록시-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    3-(카르복시메틸-카바모일)-2-하이드록시-4-옥소-5,8-디하이드로-4H,6H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-7-카르복시산 에틸 에스테르;
    [(2-하이드록시-7-메탄설포닐-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    {[2-하이드록시-7-(3-메틸-부티릴)-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    {[2-하이드록시-4-옥소-7-(프로판-2-설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    1-[(2-하이드록시-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-사이클로펜탄카르복시산;
    {[2-하이드록시-4-옥소-7-(톨루엔-4-설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    [(2-하이드록시-4-옥소-7-페닐카바모일-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(7-사이클로프로판카르보닐-2-하이드록시-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-1,4a-디아자-벤조[a]아줄렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(2-하이드록시-4-옥소-7,8-디하이드로-4H,6H-사이클로펜타[4,5]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(2-하이드록시-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 소듐염;
    [(7-tert-부틸-2-하이드록시-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    3-[(2-하이드록시-4-옥소-7,8-디하이드로-4H,6H-사이클로펜타[4,5]티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산;
    3-[(7-tert-부틸-2-하이드록시-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산;
    {[7-(4-플루오로-벤조일)-2-하이드록시-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    {[7-(5-클로로-티오펜-2-설포닐)-2-하이드록시-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    {[2-하이드록시-4-옥소-7-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    {[2-하이드록시-4-옥소-7-(4-트리플루오로메톡시-벤젠설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    {[7-(2,2-디메틸-프로피오닐)-2-하이드록시-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    {[7-(4-부틸-벤조일)-2-하이드록시-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    {[2-하이드록시-4-옥소-7-(4-트리플루오로메톡시-벤조일)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    {[7-(4-클로로-벤질)-2-하이드록시-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    {[7-(4-플루오로-페닐티오카바모일)-2-하이드록시-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    [(2-하이드록시-7-이소프로필티오카바모일-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    3-(카르복시메틸-카바모일)-2-하이드록시-4-옥소-5,8-디하이드로-4H,6H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-7-카르복시산 벤질 에스테르;
    {[7-(2-사이클로프로필-아세틸)-2-하이드록시-4-옥소-5 ,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    ({7-[2-(4-클로로-페닐)-아세틸]-2-하이드록시-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐}-아미노)-아세트산;
    {[7-(2-사이클로펜틸-아세틸)-2-하이드록시-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    3-[(2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-1,4a-디아자-벤조[a]아줄렌-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산;
    {[2-하이드록시-7-(4-메톡시-벤질)-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    2-[(2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-1,4a-디아자-벤조[a]아줄렌-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산;
    {[7-(6-클로로-피리딘-3-카르보닐)-2-하이드록시-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    [(2-하이드록시-7,7-디메틸-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    {[7-(6-클로로-피리다진-3-일)-2-하이드록시-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    {[7-(3-시아노-피리딘-2-일)-2-하이드록시-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    {[7-(3-클로로-4-메톡시-벤조일)-2-하이드록시-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    [(2-하이드록시-4-옥소-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로-4H-11-티아-1,4a-디아자-사이클로옥타[a]인덴-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(2-하이드록시-7-인단-5-일메틸-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    2-[(2-하이드록시-7,7-디메틸-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산;
    {[7-(3,5-디메톡시-벤조일)-2-하이드록시-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    {[2-하이드록시-7-(4-메탄설포닐-벤조일)-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    2-[(2-하이드록시-7,7-디메틸-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티르산 (L-이성질체);
    2-[(2-하이드록시-7,7-디메틸-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산 (D-이성질체);
    {[7-(3,5-디클로로-4-메톡시-벤조일)-2-하이드록시-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    {[7-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-2-하이드록시-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    {[2-하이드록시-4-옥소-7-(4-프로필-벤조일)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    {[7-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-하이드록시-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    {[7-(3,4-디클로로-벤질)-2-하이드록시-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    [(2-하이드록시-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, 하이드로클로라이드염;
    {[2-하이드록시-7-(7-메톡시-6-메틸-인단-4-일메틸)-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    {[2-하이드록시-4-옥소-7-(4-트리플루오로메틸-벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    [(7,7-디에틸-2-하이드록시-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    2-[(2-하이드록시-7,7-디메틸-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피온산;
    [(2-하이드록시-7,7-디메틸-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-페닐-아세트산, L-이성질체;
    [(7-벤조일아미노-2-하이드록시-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(2-하이드록시-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-옥사-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(2-하이드록시-7-메틸-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(2-하이드록시-4-옥소-7-프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(2-하이드록시-6,6-디메틸-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(2-하이드록시-7,7-디메틸-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐)-메틸-아미노]-아세트산;
    1-[(2-하이드록시-7,7-디메틸-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-사이클로헥산카르복시산;
    1-(7,7-디메틸-2-메틸설파닐-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐)-피페리딘-4-카르복시산;
    [(2-하이드록시-4-옥소-7-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(2-하이드록시-4-옥소-5,8-디하이드로-4H,6H-7-옥사-9-티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(2-하이드록시-5,7,7-트리메틸-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(2-하이드록시-4,7,7-트리옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-71ambda*6*,9-디티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(2-메틸설파닐-4-옥소-5,8-디하이드로-4H,6H-7,9-디티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(5-에톡시-2-메틸설파닐-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 에틸 에스테르;
    N-[(2'-하이드록시-4'-옥소-6',9'-디하이드로-4'H,7'H-스피로[사이클로프로판-1,8'-피리미도[2,1-b][1,3]벤조티아졸]-3'-일)카르보닐]글리신;
    [(7-이소프로필-2-메틸설파닐-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    3-(카르복시메틸-카바모일)-2-하이드록시-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a-디아자-플루오렌-7-카르복시산;
    {[7-(3,5-디메틸-피라졸-1-일)-2-메틸설파닐-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐]-아미노}-아세트산;
    2-[(2-하이드록시-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸-펜탄산 (L-이성질체);
    3-(1H-인돌-2-일)-2-[(2-메틸설파닐-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산 (L-이성질체);
    3-(3H-이미다졸-4-일)-2-[(2-메틸설파닐-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산 (L-이성질체);
    3-(4-하이드록시-페닐)-2-[(2-메틸설파닐-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산 (L-이성질체);
    [(2-하이드록시-4-옥소-7-피리딘-4-일메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a,7-트리아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    2-메틸설파닐-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-1,4a-디아자-벤조[a]아줄렌-3-카르복시산 (2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드;
    [(2-하이드록시-7,7-디메틸-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-9-티아-1,4a-디아자-플루오렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, 디소듐 염;
    [(2-에톡시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-1,4a-디아자-벤조[a]아줄렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    [(2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-1,4a-디아자-벤조[a]아줄렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, 디소듐 염;
    [(2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-1,4a-디아자-벤조[a]아줄렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, 아르기닌 염(2:1);
    [(2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-1,4a-디아자-벤조[a]아줄렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, 라이신 염;
    [(2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-1,4a-디아자-벤조[a]아줄렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, 디포타슘염;
    [(2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-1,4a-디아자-벤조[a]아줄렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, 칼슘염 (2:1) ;
    [(2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-1,4a-디아자-벤조[a]아줄렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, 마그네슘염 (2:1);
    [(2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-1,4a-디아자-벤조[a]아줄렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, 암모늄염;
    [(2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-1,4a-디아자-벤조[a]아줄렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, 디에틸아민염;
    [(2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-1,4a-디아자-벤조[a]아줄렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, 콜린염;
    [(2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-1,4a-디아자-벤조[a]아줄렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, 트로메타민염;
    [(2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-1,4a-디아자-벤조[a]아줄렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, 히스티딘염;
    2-메틸설파닐-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-1,4a-디아자-벤조[a]아줄렌-3-카르복시산 카바모일메틸-아미드;
    2-메틸설파닐-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-1,4a-디아자-벤조[a]아줄렌-3-카르복시산 하이드록시카바모일메틸-아미드;
    [(4-클로로-벤질)-(2-메틸설파닐-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-1,4a-디아자-벤조[a]아줄렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    4-[사이클로펜틸-(2-메틸설파닐-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-1,4a-디아자-벤조[a]아줄렌-3-카르보닐)-아미노]-부티르산;
    2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-1,4a-디아자-벤조[a]아줄렌-3-카르복시산 (2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드;
    2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-1,4a-디아자-벤조[a]아줄렌-3-카르복시산 사이클로헥실카바모일메틸-아미드;
    2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-1,4a-디아자-벤조[a]아줄렌-3-카르복시산 (벤질카바모일-메틸)-아미드;
    4-[사이클로펜틸-(2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-1,4a-디아자-벤조[a]아줄렌-3-카르보닐)-아미노]-부티르산;
    [벤질-(2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-1,4a-디아자-벤조[a]아줄렌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; 및
    이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 빈혈 치료용 약학 조성물로서, 제1항에 따른 하나 이상의 화합물을 치료학적 유효량으로, 약학적으로 허용가능한 보강제, 희석제 또는 담체와 조합하여 포함하는 약학 조성물.
  4. 만성 질환, 신부전, 암, 감염, 투석, 수술 및 화학요법과 같은 증상과 관련있는 빈혈 또는 노년층의 빈혈 치료용 약학 조성물로서, 제1항에 따른 하나 이상의 화합물을 치료학적 유효량으로, 약학적으로 허용가능한 보강제, 희석제 또는 담체와 조합하여 포함하는 약학 조성물.
  5. 신장 허혈증, 심혈관 허혈증, 뇌혈관 허혈증, 간 허혈증 또는 말초 혈관 허혈증으로 인해 유발되는 조직 손상의 예방 또는 치료용 약학 조성물로서, 제1항에 따른 하나 이상의 화합물을 치료학적 유효량으로, 약학적으로 허용가능한 보강제, 희석제 또는 담체와 조합하여 포함하는 약학 조성물.
  6. 급성 신장 손상, 심근 경색, 뇌졸증, 간 허혈증-재관류 손상 및 말초 혈관 질환을 비롯한 허혈성 장애로 인해 유발되는 조직 손상의 예방 또는 치료용 약학 조성물로서, 제1항에 따른 하나 이상의 화합물을 치료학적 유효량으로, 약학적으로 허용가능한 보강제, 희석제 또는 담체와 조합하여 포함하는 약학 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 빈혈 치료용 약제의 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 만성 질환, 신부전, 암, 감염, 투석, 수술 및 화학요법과 같은 증상과 관련있는 빈혈 또는 노년층의 빈혈을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 신장 허혈증, 심혈관 허혈증, 뇌혈관 허혈증, 간 허혈증 또는 말초 혈관 허혈증으로 인해 유발되는 조직 손상을 예방 또는 치료하기 위한 약제의 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 급성 신장 손상, 심근 경색, 뇌졸증, 간 허혈증-재관류 손상 및 말초 혈관 질환을 비롯한 허혈성 장애로 인해 유발되는 조직 손상을 예방 또는 치료하기 위한 약제의 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물.
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