JP3377856B2 - 骨吸収抑制・骨形成促進化合物 - Google Patents

骨吸収抑制・骨形成促進化合物

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JP3377856B2 JP07786494A JP7786494A JP3377856B2 JP 3377856 B2 JP3377856 B2 JP 3377856B2 JP 07786494 A JP07786494 A JP 07786494A JP 7786494 A JP7786494 A JP 7786494A JP 3377856 B2 JP3377856 B2 JP 3377856B2
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    • C07J71/0047—Nitrogen only at position 2(3)

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な骨吸収抑制・骨
形成促進作用を有する化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】骨の正常な維持は骨吸収と骨形成とのバ
ランスにより達成されており、骨吸収が促進されれば骨
成分が溶解・減少し、骨粗しょう症等の骨疾患の原因と
なる。エストロゲン等の性ホルモンが骨吸収を抑制する
作用を有することが知られており、このため骨粗しょう
症の予防・治療剤として欧米においては使用されてい
る。しかしながら、これらのホルモンは骨に集中するこ
とは確認されていない。これらのホルモンの単独投与に
起因する発癌の危険も否定できない。
【０００３】他方、テトラサイクリン系抗生物質は骨に
集中する性質を有するが、骨吸収抑制作用及び骨形成促
進作用のいずれも有していない。わずかに、米国特許第
４９２５８３３号にはテトラサイクリンが、細胞レベル
の実験において、骨蛋白質の合成を促進することが記載
されている。しかしながら、骨蛋白質の合成は骨形成の
ために必要ではあるが、骨蛋白質の合成のみによって骨
形成が促進されるものではない。現在まで、骨形成促進
作用を有し、骨疾患予防又は治療剤として使用すること
ができる物質は知られていない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】従って本発明は、好ま
しくは相剰的に、骨吸収抑制作用及び骨形成促進作用を
有し、且つ骨に集中することができる骨疾患治療剤を提
供しようとするものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決すべく種々検討した結果、テトラサイクリン系
抗生物質とエストロゲン等のステロイド系性ホルモンを
リンカーにより共有結合させてることにより得られる化
合物が、骨吸収抑制作用に加えて骨形成促進作用をも有
し、しかも骨に集中する性質を有することを見出し、本
発明を完成した。
【０００６】従って、本発明は、次の式（Ｉ）： Ｘ−Ｙ−Ｚ （Ｉ） 〔式中、Ｘは次の式（II）：
【０００７】
【化４】
【０００８】（式中、Ｒ1 は水素又はヒドロキシル基で
あり；Ｒ2 は水素又はヒドロキシル基であり；Ｒ3 は水
素又はメチル基であり；そしてＲ4 は水素、ハロゲン、
又はジメチルアミノ基である）により表わされる１価基
であり； Ｙは次の式（III ），（IV）又は（Ｖ）：
【０００９】
【化５】
【００１０】（式中、ｎは０〜４であり、そして−Ｘ−
は直接結合、−Ｏ−又は−ＮＨ−である）により表わさ
れる２価基又は３価基であり；そして Ｚは次の式（VI）：
【００１１】
【化６】
【００１２】（式中、Ｒ1 ′はＨＯ−又はＯ＝であり；
Ｒ2 ′は水素原子又はメチル基であり；Ｒ3 ′は水素原
子、フェニル基又は置換フェニル基であり；Ｒ4 ′はメ
チル基又はエチル基であり；Ｒ5 ′はヒドロキシル基、
ケトン基又はアセチル基であり；Ｒ6 ′は水素、ヒドロ
キシ基、メチル基、エチニル基又はプロピニル基であ
り；あるいはＲ5 ′とＲ6 ′は一緒になって＝Ｏを構成
し；Ｒ7 ′は水素、ヒドロキシル基、又は＝Ｏであり、
あるいはＲ6 ′とＲ7 ′は２，２−ジオキシプロピル基
の酸素に結合しており；そして は単結合又は二重結合
を表わす）で表わされる化合物の水素又はヒドロキシル
基が除去された１価基であり、この結合基は式（VI）の
化合物の２位、３位、４位、６位、７位又は１７位、あ
るいは１１位に結合したフェニル基に存在し；式（II）
の（１）と式（III ）〜（Ｖ）の（２）とは直接連結さ
れており、そして式（III ）〜（Ｖ）の（３）と式（V
I）の前記結合基のいずれかとが直接連結されている〕
により表わされる化合物を含んで成る骨吸収抑制・骨形
成促進剤を提供する。上記式（II）においてハロゲンは
例えば弗素、塩素、臭素、又はヨウ素であり、好ましく
は塩素である。
【００１３】
【具体的な説明】本発明の医薬の活性成分である式
（Ｉ）の化合物を構成する式（II）の１価基としては、
例えば次のものが挙げられる。 次の式（II−１）：
【００１４】
【化７】
【００１５】（式（II）中の、Ｒ1 が水素であり、Ｒ2
がヒドロキシル基であり、Ｒ3 がメチル基であり、そし
てＲ4 が水素である）により表わされるテトラサイクリ
ンの１価基。 次の式（II−２）：
【００１６】
【化８】
【００１７】（式（II）中のＲ1 がヒドロキシル基であ
り、Ｒ2 がヒドロキシル基であり、Ｒ3 がメチル基であ
り、そしてＲ4 がメチル基である）により表わされるテ
ラマイシンの１価基。 次の式（II−３）：
【００１８】
【化９】
【００１９】（式（II）中のＲ1 が水素であり、Ｒ2 が
ヒドロキシル基であり、Ｒ3 がメチル基であり、そして
Ｒ4 が塩素である）により表わされるクロロテトラサイ
クリンの１価基。 次の式（II−４）：
【００２０】
【化１０】
【００２１】（式（II）中のＲ1 がヒドロキシル基であ
り、Ｒ2 が水素であり、Ｒ3 がメチル基であり、そして
Ｒ4 が水素である）により表わされるデオキシテトラサ
イクリン１価基。 次の式（II−５）：
【００２２】
【化１１】
【００２３】（式（II）中のＲ1 が水素であり、Ｒ2 が
水素であり、Ｒ3 が水素であり、そしてＲ4 がジメチル
アミノ基である）により表わされるアミノテトラサイク
リンの１価基。本発明の医薬の活性成分である式（Ｉ）
の化合物を構成する式（VI）の化合物の１価基として
は、例えば次のものが挙げられる。 次の式（VI−１）：
【００２４】
【化１２】
【００２５】（式（VI）中のＲ5 ′とＲ6 ′が一緒にな
って＝Ｏを表わし、そしてＲ7 ′が水素である）により
表わされるエストロンの１価基。 次の式（VI−２）：
【００２６】
【化１３】
【００２７】（式（VI）のＲ5 ′がヒドロキシル基であ
り、Ｒ6 ′が水素であり、そしてＲ7′が水素である）
により表わされるエストラジオールの１価基。 次の式（VI−３）：
【００２８】
【化１４】
【００２９】（式（VI）中のＲ5 ′がヒドロキシル基で
あり、Ｒ6 ′がエチニル基であり、そしてＲ7 ′が水素
である）エストロアルキノールの１価基。 次の式（VI−４）：
【００３０】
【化１５】
【００３１】（式（VI）中のＲ5 ′がヒドロキシル基で
あり、Ｒ6 ′が水素であり、そしてＲ7 ′がヒドロキシ
ル基である）エストリオールの１価基。上記式（VI）〜
（VI−４）の化合物の結合基はそれらの３位、６位又は
１７位に存在する。（VI）はさらに、例えば次の化合物
の水素又はヒドロキシル基を除去した１価基であること
ができる。
【００３２】
【化１６】
【００３３】
【化１７】
【００３４】
【化１８】
【００３５】従って、本発明の医薬の活性成分は、例え
ば次の式により表わされる。〔II−１〕−〔III 〕−
（３）〔VI−１〕（（ ）内の数字は式〔VI−１〕の
基の結合基の位置を示す。以下同じ）、〔II−１〕−
〔III 〕−（６）〔VI−１〕、〔II−１〕−〔III 〕−
（１７）〔VI−１〕、〔II−１〕−〔III 〕−（３）
〔VI−２〕、〔II−１〕−〔III 〕−（６）〔VI−
２〕、〔II−１〕−〔III〕−（１７）〔VI−２〕、〔I
I−１〕−〔III 〕−（３）〔VI−３〕、〔II−１〕−
〔III 〕−（６）〔VI−３〕、〔II−１〕−〔III 〕−
（１７）〔VI−３〕、〔II−１〕−〔III 〕−（３）
〔VI−４〕、〔II−１〕−〔III 〕−（６）〔VI−
４〕、〔II−１〕−〔III 〕−（１７）〔VI−４〕、
〔II−１〕−〔IV〕−（３）〔VI−１〕、〔II−１〕−
〔IV〕−（６）〔VI−１〕、〔II−１〕−〔IV〕−（１
７）〔VI−１〕、〔II−１〕−〔IV〕−（３）〔VI−
２〕、〔II−１〕−〔IV〕−（６）〔VI−２〕、〔II−
１〕−〔IV〕−（１７）〔VI−２〕、〔II−１〕−〔I
V〕−（３）〔VI−３〕、〔II−１〕−〔IV〕−（６）
〔VI−３〕、〔II−１〕−〔IV〕−（１７）〔VI−
３〕、〔II−１〕−〔IV〕−（３）〔VI−４〕、〔II−
１〕−〔IV〕−（６）〔VI−４〕、〔II−１〕−〔IV〕
−（１７）〔VI−４〕、
【００３６】〔II−１〕−〔Ｖ〕−（３）〔VI−１〕、
〔II−１〕−〔Ｖ〕−（６）〔VI−１〕、〔II−１〕−
〔Ｖ〕−（１７）〔VI−１〕、〔II−１〕−〔Ｖ〕−
（３）〔VI−２〕、〔II−１〕−〔Ｖ〕−（６）〔VI−
２〕、〔II−１〕−〔Ｖ〕−（１７）〔VI−２〕、〔II
−１〕−〔Ｖ〕−（３）〔VI−３〕、〔II−１〕−
〔Ｖ〕−（６）〔VI−３〕、〔II−１〕−〔Ｖ〕−（１
７）〔VI−３〕、〔II−１〕−〔Ｖ〕−（３）〔VI−
４〕、〔II−１〕−〔Ｖ〕−（６）〔VI−４〕、〔II−
１〕−〔Ｖ〕−（１７）〔VI−４〕、〔II−２〕−〔II
I 〕−（３）〔VI−１〕、〔II−２〕−〔III 〕−
（６）〔VI−１〕、〔II−２〕−〔III 〕−（１７）
〔VI−１〕、〔II−２〕−〔III 〕−（３）〔VI−
２〕、〔II−２〕−〔III 〕−（６）〔VI−２〕、〔II
−２〕−〔III 〕−（１７）〔VI−２〕、〔II−２〕−
〔III 〕−（３）〔VI−３〕、〔II−２〕−〔III 〕−
（６）〔VI−３〕、〔II−２〕−〔III 〕−（１７）
〔VI−３〕、〔II−２〕−〔III 〕−（３）〔VI−
４〕、〔II−２〕−〔III 〕−（６）〔VI−４〕、〔II
−２〕−〔III 〕−（１７）〔VI−４〕、
【００３７】〔II−２〕−〔IV〕−（３）〔VI−１〕、
〔II−２〕−〔IV〕−（６）〔VI−１〕、〔II−２〕−
〔IV〕−（１７）〔VI−１〕、〔II−２〕−〔IV〕−
（３）〔VI−２〕、〔II−２〕−〔IV〕−（６）〔VI−
２〕、〔II−２〕−〔IV〕−（１７）〔VI−２〕、〔II
−２〕−〔IV〕−（３）〔VI−３〕、〔II−２〕−〔I
V〕−（６）〔VI−３〕、〔II−２〕−〔IV〕−（１
７）〔VI−３〕、〔II−２〕−〔IV〕−（３）〔VI−
４〕、〔II−２〕−〔IV〕−（６）〔VI−４〕、〔II−
２〕−〔IV〕−（１７）〔VI−４〕、〔II−２〕−
〔Ｖ〕−（３）〔VI−１〕、〔II−２〕−〔Ｖ〕−
（６）〔VI−１〕、〔II−２〕−〔Ｖ〕−（１７）〔VI
−１〕、〔II−２〕−〔Ｖ〕−（３）〔VI−２〕、〔II
−２〕−〔Ｖ〕−（６）〔VI−２〕、〔II−２〕−
〔Ｖ〕−（１７）〔VI−２〕、〔II−２〕−〔Ｖ〕−
（３）〔VI−３〕、〔II−２〕−〔Ｖ〕−（６）〔VI−
３〕、〔II−２〕−〔Ｖ〕−（１７）〔VI−３〕、〔II
−２〕−〔Ｖ〕−（３）〔VI−４〕、〔II−２〕−
〔Ｖ〕−（６）〔VI−４〕、〔II−２〕−〔Ｖ〕−（１
７）〔VI−４〕、
【００３８】〔II−３〕−〔III 〕−（３）〔VI−
１〕、〔II−３〕−〔III 〕−（６）〔VI−１〕、〔II
−３〕−〔III 〕−（１７）〔VI−１〕、〔II−３〕−
〔III 〕−（３）〔VI−２〕、〔II−３〕−〔III 〕−
（６）〔VI−２〕、〔II−３〕−〔III 〕−（１７）
〔VI−２〕、〔II−３〕−〔III 〕−（３）〔VI−
３〕、〔II−３〕−〔III 〕−（６）〔VI−３〕、〔II
−３〕−〔III 〕−（１７）〔VI−３〕、〔II−３〕−
〔III 〕−（３）〔VI−４〕、〔II−３〕−〔III 〕−
（６）〔VI−４〕、〔II−３〕−〔III 〕−（１７）
〔VI−４〕、〔II−３〕−〔IV〕−（３）〔VI−１〕、
〔II−３〕−〔IV〕−（６）〔VI−１〕、〔II−３〕−
〔IV〕−（１７）〔VI−１〕、〔II−３〕−〔IV〕−
（３）〔VI−２〕、〔II−３〕−〔IV〕−（６）〔VI−
２〕、〔II−３〕−〔IV〕−（１７）〔VI−２〕、〔II
−３〕−〔IV〕−（３）〔VI−３〕、〔II−３〕−〔I
V〕−（６）〔VI−３〕、〔II−３〕−〔IV〕−（１
７）〔VI−３〕、〔II−３〕−〔IV〕−（３）〔VI−
４〕、〔II−３〕−〔IV〕−（６）〔VI−４〕、〔II−
３〕−〔IV〕−（１７）〔VI−４〕、
【００３９】〔II−３〕−〔Ｖ〕−（３）〔VI−１〕、
〔II−３〕−〔Ｖ〕−（６）〔VI−１〕、〔II−３〕−
〔Ｖ〕−（１７）〔VI−１〕、〔II−３〕−〔Ｖ〕−
（３）〔VI−２〕、〔II−３〕−〔Ｖ〕−（６）〔VI−
２〕、〔II−３〕−〔Ｖ〕−（１７）〔VI−２〕、〔II
−３〕−〔Ｖ〕−（３）〔VI−３〕、〔II−３〕−
〔Ｖ〕−（６）〔VI−３〕、〔II−３〕−〔Ｖ〕−（１
７）〔VI−３〕、〔II−３〕−〔Ｖ〕−（３）〔VI−
４〕、〔II−３〕−〔Ｖ〕−（６）〔VI−４〕、〔II−
３〕−〔Ｖ〕−（１７）〔VI−４〕、〔II−４〕−〔II
I 〕−（３）〔VI−１〕、〔II−４〕−〔III 〕−
（６）〔VI−１〕、〔II−４〕−〔III 〕−（１７）
〔VI−１〕、〔II−４〕−〔III 〕−（３）〔VI−
２〕、〔II−４〕−〔III 〕−（６）〔VI−２〕、〔II
−４〕−〔III 〕−（１７）〔VI−２〕、〔II−４〕−
〔III 〕−（３）〔VI−３〕、〔II−４〕−〔III 〕−
（６）〔VI−３〕、〔II−４〕−〔III 〕−（１７）
〔VI−３〕、〔II−４〕−〔III 〕−（３）〔VI−
４〕、〔II−４〕−〔III 〕−（６）〔VI−４〕、〔II
−４〕−〔III 〕−（１７）〔VI−４〕、
【００４０】〔II−４〕−〔IV〕−（３）〔VI−１〕、
〔II−４〕−〔IV〕−（６）〔VI−１〕、〔II−４〕−
〔IV〕−（１７）〔VI−１〕、〔II−４〕−〔IV〕−
（３）〔VI−２〕、〔II−４〕−〔IV〕−（６）〔VI−
２〕、〔II−４〕−〔IV〕−（１７）〔VI−２〕、〔II
−４〕−〔IV〕−（３）〔VI−３〕、〔II−４〕−〔I
V〕−（６）〔VI−３〕、〔II−４〕−〔IV〕−（１
７）〔VI−３〕、〔II−４〕−〔IV〕−（３）〔VI−
４〕、〔II−４〕−〔IV〕−（６）〔VI−４〕、〔II−
４〕−〔IV〕−（１７）〔VI−４〕、〔II−４〕−
〔Ｖ〕−（３）〔VI−１〕、〔II−４〕−〔Ｖ〕−
（６）〔VI−１〕、〔II−４〕−〔Ｖ〕−（１７）〔VI
−１〕、〔II−４〕−〔Ｖ〕−（３）〔VI−２〕、〔II
−４〕−〔Ｖ〕−（６）〔VI−２〕、〔II−４〕−
〔Ｖ〕−（１７）〔VI−２〕、〔II−４〕−〔Ｖ〕−
（３）〔VI−３〕、〔II−４〕−〔Ｖ〕−（６）〔VI−
３〕、〔II−４〕−〔Ｖ〕−（１７）〔VI−３〕、〔II
−４〕−〔Ｖ〕−（３）〔VI−４〕、〔II−４〕−
〔Ｖ〕−（６）〔VI−４〕、〔II−４〕−〔Ｖ〕−（１
７）〔VI−４〕、
【００４１】〔II−５〕−〔III 〕−（３）〔VI−
１〕、〔II−５〕−〔III 〕−（６）〔VI−１〕、〔II
−５〕−〔III 〕−（１７）〔VI−１〕、〔II−５〕−
〔III 〕−（３）〔VI−２〕、〔II−５〕−〔III 〕−
（６）〔VI−２〕、〔II−５〕−〔III 〕−（１７）
〔VI−２〕、〔II−５〕−〔III 〕−（３）〔VI−
３〕、〔II−５〕−〔III 〕−（６）〔VI−３〕、〔II
−５〕−〔III 〕−（１７）〔VI−３〕、〔II−５〕−
〔III 〕−（３）〔VI−４〕、〔II−５〕−〔III 〕−
（６）〔VI−４〕、〔II−５〕−〔III 〕−（１７）
〔VI−４〕、〔II−５〕−〔IV〕−（３）〔VI−１〕、
〔II−５〕−〔IV〕−（６）〔VI−１〕、〔II−５〕−
〔IV〕−（１７）〔VI−１〕、〔II−５〕−〔IV〕−
（３）〔VI−２〕、〔II−５〕−〔IV〕−（６）〔VI−
２〕、〔II−５〕−〔IV〕−（１７）〔VI−２〕、〔II
−５〕−〔IV〕−（３）〔VI−３〕、〔II−５〕−〔I
V〕−（６）〔VI−３〕、〔II−５〕−〔IV〕−（１
７）〔VI−３〕、〔II−５〕−〔IV〕−（３）〔VI−
４〕、〔II−５〕−〔IV〕−（６）〔VI−４〕、〔II−
５〕−〔IV〕−（１７）〔VI−４〕、
【００４２】〔II−５〕−〔Ｖ〕−（３）〔VI−１〕、
〔II−５〕−〔Ｖ〕−（６）〔VI−１〕、〔II−５〕−
〔Ｖ〕−（１７）〔VI−１〕、〔II−５〕−〔Ｖ〕−
（３）〔VI−２〕、〔II−５〕−〔Ｖ〕−（６）〔VI−
２〕、〔II−５〕−〔Ｖ〕−（１７）〔VI−２〕、〔II
−５〕−〔Ｖ〕−（３）〔VI−３〕、〔II−５〕−
〔Ｖ〕−（６）〔VI−３〕、〔II−５〕−〔Ｖ〕−（１
７）〔VI−３〕、〔II−５〕−〔Ｖ〕−（３）〔VI−
４〕、〔II−５〕−〔Ｖ〕−（６）〔VI−４〕、〔II−
５〕−〔Ｖ〕−（１７）〔VI−４〕。
【００４３】前記の化合物は、それ自体既知の方法によ
り製造することができる。例えば、まず、式（III ）〜
（Ｖ）で示されるリンカーを式（VI）で示されるステロ
イド化合物と結合せしめ、次にその結合生成物とテトラ
サイクリン系物質とを結合させればよい。式（III ）〜
（Ｖ）のリンカーと式（VI）のステロイド化合物の３位
と結合は、例えば次の反応式により行われる。
【００４４】
【化１９】
【００４５】さらに、Ｒ5 ′がヒドロキシル基であり、
Ｒ6 ′が水素又はエチニル基である化合物は例えば次の
反応により得ることができる。
【００４６】
【化２０】
【００４７】また、式（III ）〜（Ｖ）のリンカーと式
（VI）のステロイド化合物の６位とを結合させるには、
ステロイド化合物の６位に＝Ｏ基を導入した後、次の反
応を行えばよい。
【００４８】
【化２１】
【００４９】次に、リンカーとステロイド化合物との反
応生成物に、テトラサイクリン化合物を結合せしめるに
は、リンカーのＮ原子とテトラサイクリン化合物のアミ
ド基のＮ原子とをホルムアルデヒドにより架橋すればよ
い。本発明の医薬は、経口投与、又は非経口投与、例え
ば静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射、腹腔内注射、等
により投与することができる。ヒトに対する有効日用量
は、経口投与において０．２〜２００mgであり、非経口
投与において０．１〜１００mgである。本発明の化合物
は毒性が極めて低く、例えば、実施例１において製造さ
れる化合物１のマウスでの経口投与におけるＬＤ50は約
１４３mg／kgである。
【００５０】本発明の医薬は、投与経路に応じた常用の
剤形をとることができる。例えば、経口投与の場合は、
カプセル剤、錠剤、顆粒剤、粉剤、液剤等の形態をとる
ことができる。これらは常法に従って製造することがで
きる。例えば、液剤は、本発明の活性物質を適当な液体
媒体、例えば水性緩衝液等に溶解又は懸濁すればよい。
また、粉剤は、本発明の活性成分を粉末状増量剤、例え
ば、澱粉、例えばトウモロコシ澱粉、及び／又は糖、例
えばラクトース等と混合することにより製造される。
【００５１】錠剤は、増量剤、例えば上記の増量剤及び
結合剤、例えば澱粉糊と混合した後、錠剤形成機により
圧縮することにより製造される。顆粒剤は、活性成分
を、増量剤、結合剤等と混合して、液体、例えば水及び
／又はグリセリン等と共にこね合わせた後、篩を通して
顆粒化し、それを乾燥することにより製造される。カプ
セル剤は、前記の粉末又は顆粒剤を適当な大きさのカプ
セルに封入することにより製造される。
【００５２】非経口投与剤は、活性成分を注射用媒体、
例えば生理食塩水、緩衝液、例えばリン酸緩衝液、等に
溶解又は懸濁することにより製造される。非経口投与剤
はまた、使用前に溶解又は懸濁するための凍結乾燥物で
あってもよく、凍結乾燥のための担体として、例えばラ
クトース等の糖類、あるいはその他の常用の凍結乾燥担
体を用いることができる。
【００５３】
【実施例】以下に、本発明による化合物の具体的な実施
例を述べる。但し、本発明の主体範囲はこれらの実施例
に限定されるものではない。合成例１ ： １−１．３−クロルエトキシ−１７−オキシエストラ−
１，３，５（１０）−トリエン（化合物１−１）の合
成：エストロン２７．１ｇ、３−クロロエトキシ−１７
−オキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン２
２．２ｇ及び少量のトリエチルアニリン塩酸塩を混合し
た、トルエン溶液の中に、ＮａＯＨ溶液を加え、pHを約
１０に調整し、４時間反応させ、溶剤を蒸発させる。固
型物をアルコールで結晶させ、化合物（１−１、Ｒ7 ＝
Ｈ）が得られる。その時の収率は７９％、ｍｐ８６−８
８℃、元素分析はＣ７２．４０ Ｈ．４３ Ｃ１１０．
７１である。
【００５４】１−２．Ｎ−〔１７−オキシ−エストラ−
１，３，５（１０）−トリエン−３−オキシエチル〕ピ
ペラジン（化合物１−２）の合成：上記化合物（１−
１）７．８ｇ、無水ピペラジン４６．６ｇ及びジメチル
・ホルムアミド（ＤＭＦ）１２０mlを、８０〜１００℃
で５時間反応させ、ＤＭＦを蒸発、除去させ、得られた
固型物を、アルコールとアセトンで再び結晶させ、白色
結晶性化合物（VI）を得る。収率は８５％、ｍｐは１４
０−１４２℃、元素分析はＣ７５．１０ Ｈ９．２０
Ｎ７．４０である。
【００５５】１−３．Ｎ−４−〔１７−オキシ−エスト
ラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オキシエチ
ル〕−ピペラジン−１−メチレン−テトラサイクリン
（化合物１−３）の合成：上記化合物（１−２）３．８
ｇ、メタホルムアルデヒド０．０３ｇ、イソプロパノー
ル１５mlを、４０℃で２時間反応させ、テトラサイクリ
ン３．５ｇを加え、撹拌し、５時間反応させる。反応が
終わった後、濾過し、イソプロパノール及びエチルエー
テルで洗浄する。その後黄色の固型物（化合物１−３）
（そのＲ1＝Ｒ4 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝ＯＨ，Ｒ3 ＝ＣＨ3 ）が
得られる。収率は９５％、ｍｐは１６０℃（ｄｅｃ）、
元素分析はＣ６７．２１ Ｈ７．１２ Ｎ６．６７であ
る。
【００５６】
【化２２】
【００５７】合成例２： ２−１．Ｎ−〔１７β−ヒドロキシ−エストラ−１，
３，５（１０）−トリエン−３−オキシエチル）ピペラ
ジン（化合物２−１）の合成：実施例１の化合物（１−
２）３．８ｇをメチルアルコール中に溶かし、アルカリ
条件下で、ポタシウムボロハイドレート０．５ｇを加え
て、加熱回流して、３時間反応させる。反応液を酸で中
和させ、メチルアルコールを蒸発し、得られた固型粗成
分を、アルコールで再結晶させる。最後に白色の結晶
（化合物２−１、Ｒ7 ＝Ｈ）が得られる。収率は９１
％、ｍｐは１４１−１４２℃、元素分析はＣ７５．２１
Ｈ９．２３ Ｎ７．１４である。
【００５８】２−２．Ｎ−４−〔１７β−ヒドロキシ−
エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オキシ
エチル〕−ピペラジン−１−メチレン−テトラサイクリ
ン（化合物２−２）の合成：上記化合物（２−１）３．
８４ｇ、メタホルムアルデヒド０．０３ｇ、イソプロパ
ノール２０mlを、４０℃で２時間反応させ、テトラサイ
クリン３．５ｇを加えて、撹拌し、５時間反応させる。
反応終了後、濾過し、イソプロパノール及びエチルエー
テルで洗浄する。その後淡黄色の固型物（化合物２−
２）（Ｒ1 ＝Ｒ4 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝ＯＨ，Ｒ3 ＝ＣＨ3 ）を
得る。収率は９５％、ｍｐは１６５℃（ｄｅｃ）、元素
分析はＣ６７．３０ Ｈ７．３４ Ｎ６．５４である。
【００５９】
【化２３】
【００６０】合成例３： Ｎ−４−〔１７β−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５
（１０）−トリエン−３−オキシエチル〕−１−ピペラ
ジン−１−メチレン−オキシテトラサイクリン（化合物
３−１）の合成：実施例２の化合物（２−１）３．８
ｇ、メタホルムアルデヒド０．０３ｇ、イソプロパノー
ル２０mlを、４０℃で２時間反応させ、テラマイシン
３．５ｇを加え、撹拌し、５時間反応させる。反応後は
実施例１−３と同様に処理して、淡黄色の固型物（化合
物３）（Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ＯＨ，Ｒ3 ＝ＣＨ3 ，Ｒ4 ＝Ｈ）
を得る。収率は９３％、ｍｐは１７１℃（ｄｅｃ）、元
素分析はＣ６５．６２ Ｈ７．１０ Ｎ６．６７であ
る。
【００６１】
【化２４】
【００６２】合成例４： ４−１．ビス−Ｎ，Ｎ−〔１７−オキシ−エストラ−
１，３，５（１０）−トリエン−３−オキシエチル〕ア
ミン（化合物４−１）の合成：塩化マスタゲン３．６
ｇ、エストロン１２ｇ、トリエチルアニリン４ｇ、水、
トルエン等を、撹拌しながら、ＮａＯＨ溶液を加える。
その後５時間回流させた後、溶剤を蒸発させる。その固
型分をアルコールで再結晶させた後、目的物を得る。収
率は７２％、ｍｐは２５６〜２５９℃、元素分析はＣ７
８．５０ Ｈ８．６０ Ｎ２．３１である。
【００６３】４−２．ビス−Ｎ，Ｎ−〔１７−オキシ−
エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オキシ
エチル〕アミノメチレン−テトラサイクリン（化合物４
−２）の合成：上記化合物（４−１）６．１ｇ、メタホ
ルムアルデヒド０．０３ｇ、イソプロパノール２０ml
を、４０℃で２時間反応させた後、テトラサイクリン
３．５ｇを加え、撹拌して８時間反応させる。反応終了
後、例１−３の如く、淡黄色の固型物（化合物４−２）
（Ｒ1 ＝Ｒ4 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝ＯＨ，Ｒ3 ＝ＣＨ3 ）が得ら
れる。収率は６８％、ｍｐは１８３℃（ｄｅｃ）、元素
分析はＣ７１．１０ Ｈ７．２１ Ｎ３．８９である。
その構造は以下の分子式であらわされる。
【００６４】
【化２５】
【００６５】合成例５： ５−１．ビス−Ｎ，Ｎ−〔１７β−ヒドロキシ−エスト
ラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オキシエチ
ル〕アミン（化合物５−１）の合成：上記化合物（４−
１）６．１ｇにメチルアルコールを加え、アルカリ条件
下で、ポタシウムボロハイドレート０．５を加え、回流
して、５時間反応させる。次に酸で中和させ、メチルア
ルコールを蒸発する。固体はアセトンとアルコールの溶
液で精製する。得た化合物（４−１）中の、エストロン
−１７−ケトンは、−１７β−水酸基の白色物に還元す
る。収率は８２％、ｍｐは１９３〜１９７℃、元素分析
はＣ７８．４１ Ｈ８．５１ Ｎ２．３３である。
【００６６】５−２．ビス−Ｎ，Ｎ−〔１７β−ヒドロ
キシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−
オキシエチル〕アミノメチレン−テトラサイクリン（化
合物５−２）の合成：上記化合物（５−１）５．４ｇ、
メタホルムアルデヒド０．０３ｇ、イソプロパノール２
０mlを、４０℃で２時間反応させた後、テトラサイクリ
ン３．５ｇを加え、撹拌して８時間反応させる。反応終
了後、実施例１−３の如く、淡黄色の固型物（化合物５
−２）（Ｒ1 ＝Ｒ4 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝ＯＨ，Ｒ3 ＝ＣＨ3 ）
が得られる。収率は９４％、ｍｐは１７１℃（ｄｅ
ｃ）、元素分析はＣ７１．０２ Ｈ７．０２ Ｎ３．９
８である。その構造は以下の分子式であらわされる。
【００６７】
【化２６】
【００６８】合成例６： ６−１．ビス−Ｎ，Ｎ−〔１７β−ヒドロキシ−１７α
−エチニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン
−３−オキシエチル〕アミン（化合物６−１）の合成：
実施例４の化合物（４−１）６．１ｇをテトラヒドロフ
ラン１００ml及び水酸化カリウム末１．０ｇの中に溶解
し、激しく撹拌して、０℃の条件下で、アセチレンガス
を導入し、完全に反応させる。それから、酸でpH４に中
和させ、溶剤を蒸発する。その後、水で洗浄し、乾燥さ
せる。また、アルコール及びクロロホルムで再結晶さ
せ、白色固型物（６−１）を得る。収率は７８％、ｍｐ
は２０１〜２０５℃、元素分析はＣ７９．２１ Ｈ８．
５８ Ｎ２．１８である。その構造は以下の分子式であ
らわされる。
【００６９】
【化２７】
【００７０】６−２．上記の化合物（６−１）６．６
ｇ、メタホルムアルデヒド０．０３ｇ、イソプロパノー
ル２０mlを、６０℃で２時間反応させた後、テトラサイ
クリン３．４ｇを加え、撹拌して８時間反応させる。反
応終了後、例１−３の如く、淡黄色の固型物（化合物６
−２）ビス−Ｎ，Ｎ−〔１７β−ヒドロキシ−１７α−
エチニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−
３−オキシエチル〕アミノメチレン−テトラサイクリン
（Ｒ1 ＝Ｒ4 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝ＯＨ，Ｒ3 ＝ＣＨ3 ）を得
る。収率は９３％、ｍｐは１７８℃（ｄｅｃ）、元素分
析はＣ７２．１ Ｈ７．１２ Ｎ３．９０である。その
構造は以下の分子式であらわされる。
【００７１】
【化２８】
【００７２】合成例７： ７−１．Ｎ−〔１７−オキシ−エストラ−１，３，５
（１０）−トリエン−３−オキシエチル〕−Ｎ−メチル
アミン（化合物７−１）の合成：エストロン２．７ｇ、
クロロエチルメチルアミン１ｇ、及び少量のトリエチル
アニリンを、トルエン溶液に混和し、水酸化ナトリウム
溶液を加え、pHを約１０にし、４時間反応させる。その
後、溶剤を蒸発させ、アルコールで固型物を再結晶さ
せ、化合物（７−１、Ｒ7 ＝Ｈ）を得る。収率は７１
％、ｍｐは２６２〜２６６℃、元素分析はＣ７５．２４
Ｈ９．４１ Ｎ４．２８である。その構造は以下の分
子式であらわされる。
【００７３】
【化２９】
【００７４】７−２．上記の化合物（７−２）３．３
ｇ、メタホルムアルデヒド０．０３ｇ、イソプロパノー
ル２０mlを、６０℃で２時間反応させた後、テトラサイ
クリン３．５ｇを加え、撹拌して８時間反応させる。反
応終了後、例１−３の如く、淡黄色の固型物（化合物７
−２）Ｎ−〔１７−オキシ−エストラ−１，３，５（１
０）−トリエン−３−オキシエチル〕−Ｎ−メチルアミ
ノメチレン−テトラサイクリン（Ｒ1 ＝Ｒ4 ＝Ｈ，Ｒ2
＝ＯＨ，Ｒ3 ＝ＣＨ3 ）を得る。収率は９０％、ｍｐは
１９０℃（ｄｅｃ）、元素分析はＣ６８．８ Ｈ７．２
２ Ｎ３．６２である。その構造は以下の分子式であら
わされる。
【００７５】
【化３０】
【００７６】合成例８： ８−１．Ｎ−〔３，１７β−ジヒドロキシ−エストラ−
１，３，５（１０）−トリエン−６−アミノエチル〕ピ
ペラジン（化合物８−１）の合成：化合物（８−０）
５．２ｇをテトラヒドロフラン１２０mlの中に溶かし、
アミノエチル・ピペラジン３．２ｇを加え、回流し、２
時間反応させる。ＴＨＦを蒸発し、除去させ、メチルア
ルコール１００mlとぎ酸アンモニウム２．８ｇ加え、更
に回流し、３時間反応させ、メチルアルコールを蒸発
し、除去させ、残りをアルコールで再結晶させ、化合物
８−１を得る。ｍｐ：１７２〜１７７℃。
【００７７】８−２．Ｎ−４−〔３，１７β−ジヒドロ
キシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−６−
アミノエチル〕−ピペラジン−１−メチレン−テトラサ
イクリン（化合物８−２）の合成：上記化合物（８−
１）４．１ｇ、メタホルムアルデヒド０．０３ｇ、イソ
プロノール２０mlを混合し、５０℃で２時間反応させ、
テトラサイクリン３．５ｇを加え、撹拌し、５時間反応
させる。反応が終了後、濾過し、イソプロパノールとエ
チルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させ、淡黄色の固形
物（化合物８−２）を得る。ｍｐは１６７℃（ｄｅ
ｃ）、収率は８１．２％である。
【００７８】
【化３１】
【００７９】化合物（８−０）は次の様にして製造す
る。 １．１７β−エストロアルキノールの調製 エストロン４ｇをメチルアルコールに溶かし３０℃位の
状態に、ポタシウムボロハイドレート０．８ｇ、水酸化
ナトリウム１．７６ｇ、水８．８mlの混合液を点滴して
入れる。それを終わったご２時間反応させ、稀酢酸で中
和し、中性までさせ、水で薄める。固体を生成した後、
濾過、水洗い、乾燥を行う。また、含水アルコールで再
結晶させ、白色の結晶体を得る。ｍｐ１７３〜１７４
℃、収率は９７．２％である。
【００８０】２．１７β−エストロアルキノール・ジア
セテートの調製 １７β−エストロアルキノール１０ｇをピリテインに溶
かし、３５ml酢酸カンを入れ、１時間回流、反応させ、
氷水に流して固体を生成した後、濾過、乾燥を行う。無
水アルコールで再結晶をさせ、白色の結晶体を得る。ｍ
ｐ１２６〜１２８℃、収率は９７％である。
【００８１】３．６−カルボニル−１７β−エストロア
ルキノール・ジアセテート（化合物（XII)) の調製 １７β−エストロアルキノール・ジアセテート５ｇをベ
ンゼンに溶かし、冷却の状態に０．４５ｇ三酸化クロム
を点滴して入れ、３０mlの氷酢酸、２０mlの酢酸と３０
mlのベンゼン混合液に溶かす。終了後、暫く撹拌を行
い、水の中に流して行き、エチルエーテルで抽出し、飽
和炭酸水素ナトリウム溶液で洗い、また、水洗を行う。
乾燥、濃縮した後、シリカゲルで分離させ、産物を得
る。ｍｐ１７３〜１７５℃、収率は４０％である。
【００８２】合成例９： Ｎ−４−〔１７−オキシ−エストラ−１，３，５（１
０）−トリエン−３−オキシエチル〕−ピペラジン−１
−メチレン−ドキシサイクリン・ＨＣｌ（化合物９）合
成：化合物（１−２）２．２ｇ、ポリホルムアルデヒド
０．２０ｇ、イソプロパノール１００mlを６０℃で１．
５時間加熱、撹拌し、塩酸ドキシサイクリン３ｇを加
え、６０℃で保温し、２．５時間撹拌する。反応後、濾
過し、イソプロパノールとエチルエーテルで洗浄し、乾
燥させ、淡黄色の固形物（化合物９）ｍｐ１７２℃（ｄ
ｅｃ．）を得る。収率は８７％である。
【００８３】
【化３２】
【００８４】合成例１０： Ｎ−４−〔１７−オキシ−エストラ−１，３，５（１
０）−トリエン−３−オキシエチル〕−ピペラジン−１
−メチレン−オキシテトラサイクリン（化合物１０）の
合成：化合物（１−２）０．９１ｇ、ポリホルムアルデ
ヒド８０mg、イソプロパノール５０mlを６０℃で撹拌
し、２時間反応させ、テラマイシン１．０ｇを加え、６
０℃で保温し、３時間撹拌する。濾過し、イソプロパノ
ールとエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、淡黄色の固
形物（化合物１０）ｍｐ１７５℃（ｄｅｃ．）を得る。
収率は８９％である。
【００８５】
【化３３】
【００８６】合成例１１： Ｎ−４−〔１７−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５
（１０）−トリエン−３−エトキシエチル〕−ピペラジ
ン−１−メチレン−テトラサイクリン（化合物１１）の
合成：Ｎ−（１７ハイドロキシエストロン１，３，５
（１０）トリエン−３−オキシエチル）ピペラジン４．
１ｇ、ポリホルムアルデヒト０．５ｇ、イソプロパノー
ル５０mlを６０℃で撹拌し、２時間反応させ、テトラサ
イクリン４ｇを加え、４０℃〜４５℃で保温し、３時間
反応させ、濾過し、イソプロパノールとエチルエーテル
で洗浄し、淡黄色の固形物（化合物１１）ｍｐ１５４℃
（ｄｅｃ．）を得る。収率は６８．６％である。
【００８７】
【化３４】
【００８８】合成例１２： １７−ヒドロキシ−アンドロスト−４−エン−３−オキ
シエチルアミノメチレン−テトラサイクリンの合成
【００８９】
【化３５】
【００９０】３−アミノエトキシ−１７−ヒドロキシ−
アンドロスト−４−エン３．３ｇ、メタホルムアルデヒ
ド０．３ｇ、イソプロパノール４０mlを、６０℃で４時
間反応させ、テトラサイクリン４．５ｇを加え、撹拌
し、５時間反応させ、濾過し、イソプロパノール及びエ
チルエーテルで洗浄する。その後黄色の固型物が得られ
る。収率は９２％、元素分析はＣ６６．７８，Ｈ７．４
１，Ｎ５．３８である。
【００９１】合成例１３： １７−ヒドロキシ−アンドロスト−４−エン−３−オン
−６−メチレンオキシエチルアミノメチレン−テトラサ
イクリンの合成
【００９２】
【化３６】
【００９３】６−アミノエトキシメチレン−１７−ヒド
ロキシ−アンドロスト−４−エン−３−オン３．６ｇ、
メタホルムアルデヒド０．３ｇ、テトラサイクリン４．
５ｇ、アセトン３５mlを、光を避け、常温で２４時間撹
拌し、反応させる。反応終了後、濾過し、アセトン及び
エチルエーテルで洗浄する。その後黄色の固型物が得ら
れる。収率は８６％、元素分析はＣ６７．９０，Ｈ７．
６７，Ｎ５．１８である。
【００９４】合成例１４： １７−ヒドロキシ−アンドロスタン−３−オキシエチル
アミノメチレン−テトラサイクリンの合成
【００９５】
【化３７】
【００９６】３−アミノエトキシ−１７−ヒドロキシ−
アンドロスタン３．３５ｇ、メタホルムアルデヒド０．
３ｇ、テトラサイクリン４．５ｇ、アセトン３０mlを、
光を避け、常温で３０時間撹拌し、反応させる。反応終
了後、濾過し、アセトン及びエチルエーテルで洗浄す
る。その後黄色の固型物が得られる。収率は８５％、元
素分析はＣ６６．６１，Ｈ７．６８，Ｎ５．４０であ
る。
【００９７】合成例１５： １７β−ヒドロキシ−１８−メチル−１９−ノルアンド
ロスト−４−エン−３−オン−１７α−ブチニレンアミ
ノメチレン−テトラサイクリンの合成
【００９８】
【化３８】
【００９９】１７α−アミノエチルエチニル−１７β−
ヒドロキシ−１８−メチル−１９−ノルアンドロスト−
４−エン−３−オン３．７ｇ、メタホルムアルデヒド
０．３ｇ、イソプロパノール３０mlを、６０℃で４時間
反応させ、テトラサイクリン４．５ｇを加え、撹拌し、
６時間反応させる。反応終了後、濾過し、イソプロパノ
ール及びエチルエーテルで洗浄する。その後黄色の固型
物が得られる。収率は８５％、元素分析はＣ６８．５
１，Ｈ７．１１，Ｎ５．１７である。
【０１００】合成例１６： １６α，１７β−ジヒドロキシ−エストラ−１，３，５
（１０）−トリエン−３−オキシエチルアミノメチレン
−テトラサイクリンの合成
【０１０１】
【化３９】
【０１０２】３−アミノエトキシ−１６α，１７β−ジ
ヒドロキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン
３．３ｇ、メタホルムアルデヒド０．３ｇ、イソプロパ
ノール５０mlを、８０℃で２時間反応させ、４０℃まで
冷却して、テトラサイクリン４．５ｇを加え、６時間反
応させる。反応終了後、濾過し、イソプロパノール及び
エチルエーテルで洗浄する。その後黄色の固型物が得ら
れる。収率は８５％、元素分析はＣ６５．４８，Ｈ６．
８２，Ｎ５．１３である。
【０１０３】合成例１７： １８−メチル−１７−オキシ−エストラ−１，３，５
（１０）−トリエン−３−オキシエチルアミノメチレン
−テトラサイクリンの合成
【０１０４】
【化４０】
【０１０５】３−アミノエトキシ−１８−メチル−エス
トラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン３．
３ｇ、メタホルムアルデヒド０．３ｇ、アセトン５０ml
を、３０℃で光を避け、４８時間反応させる。反応終了
後、濾過し、イソプロパノール及びエチルエーテルで洗
浄する。その後黄色の固型物が得られる。収率は８２
％、元素分析はＣ６７．４５，Ｈ６．８６，Ｎ５．２７
である。
【０１０６】合成例１８： １７α−ヒドロキシ−プレグナ−４−エン−２０−オン
−３−オキシエチルアミノメチレン−テトラサイクリン
の合成
【０１０７】
【化４１】
【０１０８】３−アミノエトキシ−１７α−ヒドロキシ
−プレグナ−４−エン−２０−オン３．８ｇ、メタホル
ムアルデヒド０．３ｇ、イソプロパノール５０mlを、６
０℃まで加熱し、２時間反応させ、４０℃まで冷却し
て、テトラサイクリン４．５ｇを加え、６０℃で５時間
反応させる。反応終了後、濾過し、アセトン及びエチル
エーテルで洗浄する。その後黄色の固型物が得られる。
収率は８７％、元素分析はＣ６６．５２，Ｈ７．３７，
Ｎ５．０１である。
【０１０９】合成例１９： プレグナ−５−エン−２０−オン−３−オキシエチルア
ミノメチレン−テトラサイクリンの合成
【０１１０】
【化４２】
【０１１１】３−アミノエトキシ−プレグナ−５−エン
−２０−オン３．６ｇ、メタホルムアルデヒド０．３
ｇ、イソプロパノール４０mlを、８０℃まで加熱し、２
時間反応させ、４０℃まで冷却して、テトラサイクリン
４．５ｇを加え、４０℃で６時間反応させる。反応終了
後、濾過し、イソプロパノール及びエチルエーテルで洗
浄する。その後固型物が得られる。収率は９３％、元素
分析はＣ６７．７０，Ｈ７．３６，Ｎ５．０５である。
【０１１２】合成例２０： １７−ヒドロキシ−アンドロスト−１，４−ジエン−３
−オキシエチルアミノメチレン−ドキシサイクリン
【０１１３】
【化４３】
【０１１４】３−アミノ−エトキシ−１７β−ヒドロキ
シ−アンドロスト−１．４−ジエン３．３ｇ、メタホル
ムアルデヒド０．３ｇ、イソプロパノール５０mlを、８
０℃で２時間反応させ、４０℃まで冷却して、塩酸ドキ
シサイクリン４．５ｇを加え、４時間反応させる。反応
終了後、イソプロパノール及びエチルエーテルで洗浄す
る。その後黄色の固型物が得られる。収率は８９％、元
素分析はＣ６７．２３，Ｈ７．２５，Ｎ５．２８であ
る。
【０１１５】合成例２１： １７α−メチル−１７β−ヒドロキシ−アンドロスト−
４−エン−３−オン−６−メチレンオキシエチルアミノ
メチレン−ドキシサイクリンの合成
【０１１６】
【化４４】
【０１１７】６−アミノ−エトキシメチレン−１７α−
メチル−１７β−ヒドロキシ−アンドロスト−４−エン
−３−オン３．８ｇ、メタホルムアルデヒド０．３ｇ、
イソプロパノール２５mlを、６０℃で４時間反応させ、
加熱反応後、４０℃まで冷却して、塩酸ドキシサイクリ
ン４．５ｇを加え、８時間反応させる。反応終了後、イ
ソプロパノール及びエチルエーテルで洗浄する。その後
黄色の固型物が得られる。収率は８６％、元素分析はＣ
６３．６２，Ｈ７．０２，Ｎ５．１３である。
【０１１８】合成例２２： １７α−メチル−１７β−ヒドロキシ−アンドロスタン
−３−オン−２−オキシエチルアミノメチレン−ドキシ
サイクリンの合成
【０１１９】
【化４５】
【０１２０】２−アミノエトキシ−１７α−メチル−１
７β−ヒドロキシ−アンドロスタン−３−オン３．６
ｇ、メタホルムアルデヒド０．３ｇ、イソプロパノール
３０mlを、６０℃で２時間反応させ、塩酸ドキシサイク
リン４．５ｇを加え、反応させる。反応終了後、イソプ
ロパノール及びエチルエーテルで洗浄する。その後黄色
の固型物が得られる。収率は９１％、元素分析はＣ６
５．９１，Ｈ７．５１，Ｎ５．０７である。
【０１２１】合成例２３： １７α−メチル−１７β−ヒドロキシ−１９−ノルアン
ドロスト−４−エン−３−オン−６−メチレンオキシエ
チルアミノメチレン−ドキシサイクリンの合成
【０１２２】
【化４６】
【０１２３】６−アミノエトキシメチレン−１７α−メ
チル−１７β−ヒドロキシ−１９−ノルアンドロスト−
４−エン−３−オン３．７ｇ、メタホルムアルデヒド
０．３ｇ、アセトン５０mlを、３０℃で２時間反応さ
せ、塩酸ドキシサイクリン４．５ｇを加え、３０時間反
応させる。反応終了後、濾過し、イソプロパノール及び
エチルエーテルで洗浄する。その後黄色の固型物が得ら
れる。収率は８７％、元素分析はＣ６３．６４，Ｈ７．
０３，Ｎ５．１８である。
【０１２４】合成例２４： １７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−アンドロスト
−５（１０）−エン−３−オン−６−メチレンオキシエ
チルアミノメチレン−ドキシサイクリンの合成
【０１２５】
【化４７】
【０１２６】６−アミノ−エトキシメチレン−１７β−
エチニル−１７β−ヒドロキシ−アンドロスト−５（１
０）−エン−３−オン３．７ｇ、メタホルムアルデヒド
０．３ｇ、イソプロパノール５０mlを、６０℃で２時間
反応させ、塩酸ドキシサイクリン４．５ｇを加え、４０
℃で８時間反応させる。反応終了後、濾過し、イソプロ
パノール及びエチルエーテルで洗浄する。その後黄色の
固型物が得られる。収率は８７％、元素分析はＣ６６．
８１，Ｈ７．０６，Ｎ５．０１である。
【０１２７】合成例２５： １７α−プロピニレン−１７β−ヒドロキシ−１１−ジ
メチルアミノフェニル−アンドロスト−４，９−ジエン
−３−オン−６−メチレンオキシエチルアミノメチレン
−ドキシサイクリンの合成
【０１２８】
【化４８】
【０１２９】６−アミノエトキシメチリジン、６−アミ
ノ−エトキシ−メチレン−１１−（４′−ジメチルアミ
ノフェニル）−１７α−プロピニル−１７β−ヒドロキ
シ−アンドロスト−４，９−ジエン−３−オン５ｇ、メ
タホルムアルデヒド０．３ｇ、イソプロパノール４０ml
を、８０℃で２時間加熱反応させ、４０℃まで冷却し
て、塩酸ドキシサイクリン４．５ｇを加え、６時間反応
させる。反応終了後、濾過し、イソプロパノール及びエ
チルエーテルで洗浄する。その後黄色の固型物が得られ
る。収率は９０％、元素分析はＣ６８．７６，Ｈ６．８
８，Ｎ５．７２である。
【０１３０】合成例２６： １６，１７−イソプロピリデン−１６，１７−ジオキシ
−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オキ
シエチルアミノメチレン−ドキシサイクリンの合成
【０１３１】
【化４９】
【０１３２】１６，１７−イソプロピリデン−１６，１
７−ジオキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエ
ン−３−アミノエチルエーテル３．７ｇ、メタホルムア
ルデヒド０．３ｇ、イソプロパノール５０mlを、６０℃
で２時間反応させ、塩酸ドキシサイクリン４．５ｇを加
え、８時間反応させる。反応終了後、濾過し、イソプロ
パノール及びエチルエーテルで洗浄する。その後黄色の
固型物が得られる。収率は９５％、元素分析はＣ６６．
６１，Ｈ６．９０，Ｎ５．１８である。
【０１３３】合成例２７： ３，１７−ジヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１
０）−トリエン−１７−アセテート−７−メチレンオキ
シエチルアミノメチレン−ドキシサイクリンの合成
【０１３４】
【化５０】
【０１３５】７−アミノエチルオキシメチレン−エスト
ラ−３．１７−ジエン−１７−アセテート３．８ｇ、メ
タホルムアルデヒド０．３ｇ、イソプロパノール５０ml
を、６０℃で４時間反応させ、塩酸ドキシサイクリン
４．５ｇを加え、４時間反応させる。反応終了後、濾過
し、イソプロパノール及びエチルエーテルで洗浄する。
その後黄色の固型物が得られる。収率は８８％、元素分
析はＣ６５．３４，Ｈ６．６８，Ｎ４．９５である。
【０１３６】合成例２８： １７α−ヒドロキシ−プレグナ−４−エン−２０−オン
−３−オキシエチルアミノメチレン−ドキシサイクリン
の合成
【０１３７】
【化５１】
【０１３８】３−アミノエチルオキシ−１７α−ヒドロ
キシプレグナ−４−エン−２０−オン３．７ｇ、メタホ
ルムアルデヒド０．３ｇ、イソプロパノール４０mlを、
６０℃で２時間加熱反応させ、塩酸ドキシサイクリン
４．５ｇを加え、４時間反応させる。反応終了後、濾過
し、イソプロパノール及びエチルエーテルで洗浄する。
その後黄色の固型物が得られる。収率は９２％、元素分
析はＣ６６．４１，Ｈ７．４０，Ｎ５．１４である。
【０１３９】合成例２９： プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン−６−メチレン
−オキシエチルアミノメチレン−ドキシサイクリン
【０１４０】
【化５２】
【０１４１】６−アミノエトキシメチレン−プレグナ−
４−エン−３，２０−ジオン３．９ｇ、メタホルムアル
デヒド０．３ｇ、イソプロパノール５０mlを、６０℃で
３時間反応させ、塩酸ドキシサイクリン４．５ｇを加
え、４時間反応させる。反応終了後、濾過し、イソプロ
パノール及びエチルエーテルで洗浄する。その後黄色の
固型物が得られる。収率は９３％、元素分析はＣ６７．
７７，Ｈ７．３６，Ｎ４．５９である。
【０１４２】合成例３０： ３，１７−ジヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１
０）−トリエン−１１−（４−フェノキシ−エチルアミ
ノ）−メチレン−ドキシサイクリンの合成
【０１４３】
【化５３】
【０１４４】１１−（４′−アミノエトキシフェニル）
−３，１７−ジヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１
０）−トリエン４ｇ、メタホルムアルデヒド０．３ｇ、
イソプロパノール５０mlを、６０℃で２時間反応させ、
塩酸ドキシサイクリン４．５ｇを加え、８時間反応させ
る。反応終了後、濾過し、イソプロパノール及びエチル
エーテルで洗浄する。その後黄色の固型物が得られる。
収率は８９％、元素分析はＣ６８．１３，Ｈ６．６９，
Ｎ４．７３である。合成例３１ ： １７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−アンドロスタノ
（３，２−Ｃ）−ピラゾール−Ｎ−メチレン−テトラサ
イクリンの合成
【化５４】 １７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−アンドロスタノ
−（３，２−Ｃ）−ピラゾール３．２９ｇ、メタホルム
アルデヒド０．３ｇ、イソプロパノール３０mlを、４０
℃で２時間反応させ、テトラサイクリン４．５ｇを加
え、攪拌し、６時間反応させる。反応終了後、濾過し、
イソプロパノール及びエチルエーテルで洗浄する。その
後黄色の固型物が得られる。収率は８９％、元素分析は
Ｃ６７．４８，Ｈ７．０７，Ｎ７．３０である。
【０１４５】実験例１． 化合物の体内分布 合成例１−３において製造した化合物１−３を 3Ｈによ
り放射能標識し（０．３４ mCi／mg）、これを２０μCi
／２０ｇの量でマウス尾静脈に注入した。注射後、１
分、５分、１５分、３０分、１時間、４時間、６時間、
２４時間、４８時間、及び７２時間目にマウスを５匹ず
つ殺し、眼窩から５０μｌの血液を採取し、さらに心
臓、卵巣、子宮、小腸、骨（大腿骨）等を採取し、組織
５０mg（血液は５０μｌ）をプラスチック製試験管に入
れ、さらに過塩素酸０．２ml、過酸化水素０．４ml及び
ｎ−オクチルアルコールを１滴加えて７５℃の水浴に４
５分間置いた。この消化液０．１mlを取り、閃輝液を入
れたビンに入れ、さらに５mlの０．５％閃輝液を混合し
た。透明になってからＦＪ２１０５液体シンチレーショ
ンカウンターに入れ、放射能を測定してサンプルのｃｐ
ｍを決定した。これとは別に、４組の動物から得られた
５２のサンプルのｄｐｍを測定した（外部標準法）。組
織内薬物量を次の様にして求めた。
【０１４６】
【数１】 結果は次の通りであった。
【０１４７】
【表１】
【０１４８】
【表２】
【０１４９】
【表３】
【０１５０】実験例２． 急性毒性試験 （１）サンプル：化合物１−３は淡黄色の結晶性粉末
で、ロット番号９３０１１３である。その溶液は淡黄色
の透明液で、濃度：５０mg／ml pH：約５。華西医科大
学薬学院骨粗鬆症研究所から提供されるものである。 （２）動物：昆明種マウス、健康一級、体重１８〜２１
ｇ、雄雌それぞれ半数。華西医科大学実験動物センター
から提供されたものである。
【０１５１】（３）半数致死量（ＬＤ50）の測定：予備
試験から得られた０％〜１００％の致死量範囲内に等比
で（１：０．７〜０．８）４〜５つの投与組を作る。経
口投与の薬物は固体薬物を１％ ＣＭＣＮａ2 で懸濁液
を作る。注射投与の薬物はＸＷ６３０を生理食塩水で低
比重希釈法によって濃度の違う溶液を作る。動物は絶食
（水制限しない）２０時間後に性別、体重に拘らず、無
作為配分で１０匹を１組とする。投与容積０．２ml／１
０ｇ、１回投与後７日間観察し、死亡した動物を解剖
し、肉眼で病変を観察する。
【０１５２】（４）試験結果 （ａ）マウスＸＷ６３０経口投与の最大許容量測定：予
備試験時、死亡が見られなかった場合の最大許容量を測
定する。マウス２０匹（雄雌それぞれ１０匹）に１回経
口最大濃度、最大容積の薬物を投与した後、７日間を観
察した結果は動物には何らかの異常もなく、死亡例もな
い。最大許容量（ＭＴＤ）は＞６ｇ／kg。 （ｂ）マウス尾静脈に化合物１−３を注射した後の結果
は次の表の通り：
【０１５３】
【表４】
【０１５４】（５）結論 ＸＷ−６３０のマウスの一回服用量の最大許容量（ＭＴ
Ｄ）は６ｇ／kg以上で、毒性は極めて低い。マウスの尾
静脈注射ＬＤ60は１４３．１１mg／kgである。静脈注射
後、活動が減少、その後飛び跳ねだし、けいれんし、眼
球が突出し、白色に変わり、大小便の失禁があり、中毒
者の大多数は即死するが、ごく少数の一部は２４時間内
に死亡し、２４時間以上生存したものは７日間内には死
亡しなかった。死亡した動物の性別の差は見られず、死
亡したものの解剖では、肉眼ではいかなる病変もみられ
なかった。試験室の室温は１７℃であった。
【０１５５】実験例３． 骨形成実験（１） 実験用細胞として、ウイスターラット（雌、６ケ月齢）
の頭蓋冠由来骨芽細胞初代培養系を用い、培養開始後、
２日目及び３日目（増殖期）に培地に１日１回、１０-6
Ｍ，１０-8Ｍ又は１０-9Ｍの被験化合物（化合物１−
３）を添加し、あるいは培養開始後７日目から４日間
（石灰化期）に、培地に１日１回前記の量の化合物１−
３を添加した。培養開始１４日目に細胞をｖｏｎ Ｋｏ
ｓｓａ染色し、リン酸塩の検出を行って茶褐色に染色し
た骨結節の面積を視覚により確認し、骨形成の指標とし
た。結果は次の通りとなった。
【０１５６】
【表５】
【０１５７】また、３回繰返した結果を図１〜図３に示
す。図中、Ａは無添、Ｂは１０-9Ｍ添加、Ｃは１０-8Ｍ
添加、Ｄは１０-6Ｍ添加の結果を示す。上記の結果から
明らかな通り、本発明の化合物は骨形成促進作用を示し
た。実験例４． 骨形成実験２ 実験用細胞として、ウイスターラット（雌、６ケ月齢）
の大腿骨由来骨髄細胞初代培養系を用い、培養開始後７
日、９日及び１１日目（石灰化期）に培地に１日１回、
１０-8Ｍ又は１０-6Ｍの化合物１−３を添加し、実験例
３の場合と同様に評価を行った。その結果は次の表に示
す通りとなった。
【０１５８】
【表６】 上記の表から明らかな通り、本発明の化合物は骨形成促
進作用を示した。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、実験例３における骨形成の結果を示す
写真であって、生物の形態を示す図面に代る写真であ
る。
【図２】図２は、実験例３における骨形成の結果を示す
写真であって、生物の形態を示す図面に代る写真であ
る。
【図３】図３は、実験例３における骨形成の結果を示す
写真であって、生物の形態を示す図面に代る写真であ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07J 43/00 C07J 41/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の式（Ｉ）： Ｘ−Ｙ−Ｚ （Ｉ） 〔式中、Ｘは次の式（II）： 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素又はヒドロキシル基であり；Ｒ2 は
    水素又はヒドロキシル基であり；Ｒ3 は水素又はメチル
    基であり；そしてＲ4 は水素、ハロゲン又はジメチルア
    ミノ基である）により表わされる１価基であり； Ｙは次の式（III ），（IV）又は（Ｖ）： 【化２】 （式中、ｎは０〜４であり、そして−Ｘ L −は直接結
    合、−Ｏ−又は−ＮＨ−である）により表わされる２価
    基又は３価基であり；そしてＺは次の式（VI）： 【化３】 （式中、Ｒ1 ′はＨＯ−又はＯ＝であり；Ｒ2 ′は水素
    原子又はメチル基であり；Ｒ3 ′は水素原子、フェニル
    基又は置換フェニル基であり；Ｒ4 ′はメチル基又はエ
    チル基であり；Ｒ5 ′はヒドロキシル基、ケトン基又は
    アセチル基であり；Ｒ6 ′は水素、ヒドロキシ基、メチ
    ル基、エチニル基又はプロピニル基であり；あるいはＲ
    5 ′とＲ6 ′は一緒になって＝Ｏを構成し；Ｒ7 ′は水
    素、ヒドロキシル基、又は＝Ｏであり、あるいはＲ6 ′
    とＲ7 ′は一緒になって２，２−ジオキシプロピル基を
    構成し；そして実線と点線とから成る二本線は単結合又
    は二重結合を表わす）で表わされる化合物の基であっ
    て、該化合物の水素又はヒドロキシル基が除去されて形
    成された１価の結合基を有し、この結合基は式（VI）の
    化合物の２位、３位、４位、６位、７位又は１７位、あ
    るいはＲ 3 ′がフェニル基又は置換フェニル基である場
    合の当該フェニル基又は置換フェニル基に存在し； 式（II）の（１）と式（III ）〜（Ｖ）の（２）とは直
    接連結されており、そして式（III ）〜（Ｖ）の（３）
    と式（VI）の前記の結合基のいずれかとが直接連結され
    ている〕により表わされる化合物。
  2. 【請求項２】 式（II）で表わされる１価基が、Ｒ1 が
    水素であり、Ｒ2 がヒドロキシル基であり、Ｒ3 がメチ
    ル基であり、そしてＲ4 が水素であるテトラサイクリン
    化合物の１価基である、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 式（II）で表わされる１価基が、Ｒ1 が
    ヒドロキシル基であり、Ｒ2 がヒドロキシル基であり、
    Ｒ3 がメチル基であり、そしてＲ4 が水素であるテラマ
    イシンの１価基である、請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 式（II）で表わされる１価基が、Ｒ1 が
    水素であり、Ｒ2 がヒドロキシル基であり、Ｒ3 がメチ
    ル基であり、そしてＲ4 が塩素であるクロロテトラサイ
    クリンの１価基である、請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 式（II）で表わされる１価基が、Ｒ1 が
    ヒドロキシル基であり、Ｒ2 が水素であり、Ｒ3 がメチ
    ル基であり、そしてＲ4 が水素であるデオキシテトラサ
    イクリンの１価基である、請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 式（II）で表わされる１価基が、Ｒ1 が
    水素であり、Ｒ2 が水素であり、Ｒ3 が水素であり、そ
    してＲ4 がジメチルアミノ基であるアミノテトラサイク
    リンの１価基である、請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 式（VI）で表わされる１価基が、Ｒ5 ′
    とＲ6 ′が一緒になって＝Ｏを表わし、そしてＲ7 ′が
    水素であるエストロンの１価基である、請求項１〜６の
    いずれか１項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 式（VI）で表わされる１価基が、Ｒ5 ′
    がヒドロキシル基であり、Ｒ6 ′が水素であり、そして
    Ｒ7 ′が水素であるエストラジオールの１価基である、
    請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 式（VI）で表わされる１価基が、Ｒ5 ′
    がヒドロキシル基であり、Ｒ6 ′がエチニル基であり、
    そしてＲ7 ′が水素であるエストロアルキノールの１価
    基である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合
    物。
  10. 【請求項１０】 式（VI）で表わされる１価基が、
    Ｒ5 ′がヒドロキシル基であり、Ｒ6 ′が水素であり、
    そしてＲ7 ′がヒドロキシル基であるエストリオールの
    １価基である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化
    合物。
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