WO1994021667A1 - Compound for inhibiting bone resorption and accelerating osteogenesis - Google Patents
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Definitions
- R in the formula (II) is a hydroxyl group
- R 2 is hydrogen
- R is a methyl group
- R 4 is hydrogen, a monovalent group of a deoxytetracycline represented by .
- R in the formula ( ⁇ ⁇ ) is hydrogen, R 2 is hydrogen, R 3 is hydrogen, and R is a dimethylamino group
- Examples of the monovalent group of the compound of the formula (VI) constituting the compound of the formula (I) which is the active ingredient of the medicament of the present invention include the following.
- R 5 ′ in the formula (I) is a hydroxyl group, R 6 ′ is hydrogen and R 7 ′ is hydrogen
- R 5 ′ is a hydroxyl group
- R 6 ′ is an ethynyl group
- R 7 ′ is hydrogen.
- the medicament of the present invention can take a usual dosage form depending on the administration route.
- it in the case of oral administration, it can be in the form of capsules, tablets, granules, powders and liquids. These can be manufactured according to a conventional method.
- a liquid preparation may be prepared by dissolving or suspending the active substance of the present invention in a suitable liquid medium such as an aqueous buffer. Dusts are also prepared by mixing the active ingredient of the present invention with a powdery extender, for example, starch, for example, corn starch, and Z or sugar, for example, lactose.
- Parenteral preparations are prepared by dissolving or suspending the active ingredient in an injectable medium such as a physiological saline solution, a buffer solution such as a phosphate buffer and the like.
- the parenteral preparation may also be a freeze-dried product to be dissolved or suspended before use, and may be used as a carrier for freeze-drying, for example, sugars such as lactose, or other conventional products.
- a lyophilized carrier can be used.
- Example 4 The compound of Example 4 (4-1) 6. Dissolve 6 lg in 100 ml of tetrahydrofuran and 1.0 g of lithium hydroxide powder, stir vigorously, and adjust to 0 ° C. Below, acetylene gas is introduced and reacted completely. Then neutralize to pH 4 with acid and evaporate the solvent. Then, wash with water and dry. It is recrystallized with alcohol and black form to give a white solid (6-1). The yield is 78%, the mp is 201 to 205 ° C, and the elemental analysis is C79.21H8.58N2.18. Its structure is represented by the following molecular formula. CH
- the amount of drug in the tissue was determined as follows.
- Sample Compounds 13 to 13 are pale yellow crystalline powders, and have a port number of 931 1 13.
- the solution is a pale yellow clear liquid, concentration: 50 mg / ml, pH: about 5. It is provided by the Institute for Osteoporosis of the Faculty of Pharmaceutical Sciences, Huaxi Medical University.
- the maximum tolerable dose (MTD) for a single dose of XW-630 in mice is 6 gZkg or more, and the toxicity is extremely low.
- Activity declines after intravenous injection, then jumps out, convulsions, protruding eyes, turns white, has incontinence in stool and urine, majority of addicts die immediately, but only a few Those who died in time and survived for more than 24 hours did not die in 7 days. No gender differences were found in the animals that died, and the anatomy of the animals that died showed no visible lesions.
- the room temperature of the test room was 17 ° C.
- the primary culture system of osteoblasts derived from the calvaria of Wistar rat was used as experimental cells.
- 1 0 - between 9 test compound M compound 1 one 3
- 4 days 7 days after initiation of culture - 6 M, 1 0 - 8 M or 1 0
- the above amount of compound 13 was added to the medium once a day.
- Cells were stained with von Kossa on the 14th day from the start of culture, and phosphate was detected to visually confirm the area of the dark brown stained bone nodules, which was used as an index of bone formation.
- the results are as follows.
- Horizontal arrow indicates absence of bone formation, and upward arrow indicates promotion of bone formation.
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Description
明 細 書 骨吸収抑制 · 骨形成促進化合物 技術分野
本発明は、 新規な骨吸収抑制 · 骨形成促進作用を有する化合物に 関する。 背景技術.
骨の正常な維、持は骨吸収と骨形成とのバラ ンスにより達成されて おり、 骨吸収が促進されれば骨成分が溶解 ， 減少し、 骨粗しょ う症 等の骨疾患の原因となる。 エス トロゲン等の性ホルモンが骨吸収を 抑制する作用を有することが知られており、 このため骨粗しょ う症 の予防 · 治療剤と して欧米においては使用されている。 しかしなが ら、 これらのホルモンは骨に集中することは確認されていない。 こ れらのホルモンの単独投与に起因する発癌の危険も否定できない。 他方、 テ トラサイ ク リ ン系抗生物質は骨に集中する性質を有する 力 骨吸収抑制作用及び骨形成促進作用のいずれも有していない。 わずかに、 米国特許第 4 9 2 5 8 3 3号にはテ トラサイ ク リ ンが、 細胞レベルの実験において、 骨蛋白質の合成を促進することが記載 されている。 しかしながら、 骨蛋白質の合成は骨形成のために必要 ではあるが、 骨蛋白質の合成のみによって骨形成が促進される もの ではない。
現在まで、 骨形成促進作用を有し、 骨疾患予防又は治療剤と して 使用することができる物質は知られていない。
従って本発明は、 好ま しく は相剰的に、 骨吸収抑制作用及び骨形 成促進作用を有し、 且つ骨に集中することができる骨疾患治療剤を
提供しょう とする ものである。 発明の開示
本発明者らは、 上記の課題を解決すべく種々検討した結果、 テ ト ラサイ ク リ ン系抗生物質とエス ト ロゲン等のステロイ ド系性ホルモ ンをリ ンカーにより共有結合させてるこ とにより得られる化合物が 骨吸収抑制作用に加えて骨形成促進作用をも有し、 しかも骨に集中 する性質を有することを見出し、 本発明を完成した。
従って、 本発明は、 次の式 （ I ) ：
X - Y - Z ( I )
〔式中、 Xは次の式 （II) ：
(式中、 は水素又はヒ ドロキシル基であり ； R 2 は水素又はヒ ドロキシル基であり ； R 3 は水素又はメチル基であり ： そして R 4 は水素、 ノ、ロゲン、 又はジメチルァ ミ ノ基である）
により表わされる 1価基であり ；
Yは次の式 （III ) ， （IV) 又は （V) ：
(2)-CH2-N N— (CH2CH20)n - CH2CH2 - X— (3) (III)
CH3
I
(2)-CH2-N- (CH2CH20)n-CH2CH2-X - (3) (IV)
(式中、 nは 0〜 4であり、 そ して— X—は直接結合、 - 0—又は 一 N H—である）
により表わされる 2価基又は 3価基であり ； そして
Zは次の式 （VI) ：
(式中、 R , ' は H 0—又は 0 =であり ； R 2 ' は水素原子又はメ チル基であり ； R 3 ' は水素原子、 フ ヱニル基又は置換フ ヱニル基 であり ； R , ' はメチル基又はェチル基であり ； R 5 ' はヒ ドロキ シル基、 ケ ト ン基又はァセチル基であり ； R 6 ' は水素、 ヒ ドロキ シ基、 メチル基、 ェチニル基又はプロ ピニル基であり ； あるいは R と R6 ' は一緒になつて = 0を構成し ； R, ' は水素、 ヒ ドロキン ル基、 又は = 0であり、 あるいは R 6 ' と R 7 ' は 2， 2 —ジォキ シプロ ピル基の酸素に結合しており ； そして二は単結合又は二重結 合を表わす）
で表わされる化合物の水素又はヒ ドロキシル基が除去された 1 価基 であり、 この結合基は式 （VI) の化合物の 2位、 3位、 4位、 6位. 7位又は 1 7位、 あるいは 1 1位に結合したフヱニル基に存在し ； 式 （II) の （ 1 ) と式 （III ) 〜 （V) の （ 2 ) とは直接連結さ れており、 そして式 （III ) 〜 （V) の （ 3 ) と式 （VI) の前記結 合基のいずれかとが直接連結されている〕
により表わされる化合物を含んで成る骨吸収抑制 . 骨形成促進剤を 提供する。
上記式 （II) においてハロゲンは例えば弗素、 塩素、 臭素、 又は
ヨウ素であり、 好ま し く は塩素である。 図面の簡単な説明
図 1 は実験 3の結果を示す写真である。
図 2は実験 3の結果を示す写真である。
図 3は実験 3の結果を示す写真である。
図 1 3 は同じ実験は 3回反復して実施した結果を示している 発明を実施するための具体的な形態
本発明の医薬の活性成分である式 （ I ) の化合物を構成する式 (II) の 1価基と しては、 例えば次のものが挙げられる。
次の式 （II一 1 ) ：
(式 （Π) 中の、 R , が水素であり、 R 2 がヒ ドロキシル基であり R がメチル基であり、 そして R 4 が水素である） により表わされ るテ トラサイ ク リ ンの 1価基。
次の式 （II一 2 ) ：
(式 （II) 中の R , がヒ ドロキシル基であり R 力《ヒ ド口キシル 基であり、 R 3 がメチル基であり、 そして R がメ チル基である） により表わされるテラマイ シンの 1価基。
次の式 （ II— 3 ) ：
(式 （II) 中の R , が水素であり、 R 2 がヒ ドロキシル基であり、 R がメ チル基であり、 そして R 4 が塩素である） により表わされ るク ロロテ トラサイ ク リ ンの 1価基。
次の式 （Π— 4 ) ：
(式 （II) 中の R , がヒ ドロキシル基であり、 R 2 が水素であり、 R がメチル基であり、 そして R4 が水素である） により表わされ るデォキシテ トラサイク リ ン 1価基。
次の式 （II一 5 ) ：
(式 （Π) 中の R が水素であり、 R 2 が水素であり、 R 3 が水素 であり、 そして R がジメチルァ ミ ノ基である） により表わされる ァ ミ ノテ トラサイク リ ンの 1価基。
本発明の医薬の活性成分である式 （ I ) の化合物を構成する式 (VI) の化合物の 1価基と しては、 例えば次のものが挙げられる。 次の式 （VI— 1 ) ：
(式 （VI) 中の R5 ' と R6 ' が一緒になつて = 0を表わし、 そ し て R7 ' が水素である） により表わされるエス ト ロ ンの 1価基。 次の式 （VI— 2 ) ：
(式 （ I ) の R 5 ' がヒ ドロキシル基であり、 R 6 ' が水素であり そ して R7 ' が水素である） により表わされるエス トラ ジオールの 1価 o
次の式 （VI— 3 ) ：
(式 （VI) 中の R5 ' がヒ ドロキシル基であり、 R6 ' がェチニル 基であり、 そ して R 7 ' が水素である） エス トロアルキノ一ルの 1 価基。
次の式 （VI— 4 ) ：
(式 （VI) 中の R 5 ' がヒ ドロキシル基であり、 R 6 ' が水素であ り、 そして R 7 ' がヒ ドロキシル基である） エス ト リオールの 1価 上記式 （VI) 〜 （VI— 4 ) の化合物の結合基はそれらの 3位、 6 位又は 1 Ί位に存在する。
(VI) はさ らに、 例えば、 次の化合物の水素又はヒ ドロキシル基 を除去した 1価基であることもできる。
OAV卜
(H3O2N OH 一
C= C— CHs
〔II 1 〕 一 〔III 〕 — （ 3 ) cvi- n ( ( ) 内の数字は式 〔VI 1 〕 の基の結合基の位置を示す。 以下同じ） 、 〔II一 1 〕 一 〕 - （ 6 ) 〔VI - 1 〕 、 〔Π- 1 〕 - 〔UI 〕 - （ 1 7 )
〔VI - 1 〕 〔II - 1 〕 - 〔III 〕 一 （ 3 ) 〔VI - 2〕 〔II - 1 〕 - 〔III 〕 ( 6 ) 〔V卜 2〕 、 〔II - 1 〕 ) ( 1 7 ) 〔VI - 2〕 〔Π- 1 〕 - 〔III 〕 - ( 3 ) 〔VI 3〕 〔II - 1 〕
- cm 〕 ( 6 ) 〔VI - 3〕 、 〔II一 1 〕 ) ( 1 7 )
CVI- 3 ) 〔Iト 1 〕 - 〔III 〕 - ( 3 ) 〔VI 4 ) (II- 1 )
( 6 ) CVI- 4 ) , CII- 1 ) 3 ( 1 7 )
CVI- 4 ) 、
〔II一 1 〕 一 〔IV〕 一 （ 3 ) 〔VI— 1 〕 、 〔II一 1〕 一 〔IV〕
( 6 ) 〔VI - 1 〕 、 〔II - 1 〕 - 〔IV〕 - （ 1 7 ) 〔VI - 1 〕 、 〔II一 1 〕 一 〔IV〕 一 （ 3 ) 〔VI - 2〕 、 〔Π— 1 〕 一 〔IV〕 -
( 6 ) CVI - 2 ) 、 II- ： 一 〔IV、 一 ( 1 7 ) 〔VI、二 ：フ 〕 、 en- n 一 〔IV〕 一 ( 3 ) VI— 3〕 、 〔11— 1〕 - UV〕 一
( 6 ) 〔VI - 3〕 、 11- 1 ] - 〔IV〕 一 ( 1 7 ) [VI- - 3〕 、 〔11— 1〕 一 〔IV〕 一 ( 3 ) 〔VI - 4〕 、 〔11— 1〕 ― 〔IV〕 一 ( 6 ) 〔VI - 4〕 、 II- 1 ] - 〔IV〕 一 ( 1 7 ) [VI- - 4〕 、 [II- 1 ) 一 〔V〕 一 （ 3 ) 〔VI - 1〕 〔11- 1〕 - - 〔V〕 一 ( 6 ) 〔VI - 1 ] 、 II- 1 ] 一 〔V〕 一 ( 1 7 ) [VI- - 、 〔II一 1〕 一 〔V〕 一 ( 3 ) 〔V1_ 2〕 、 [II- 1 ] - 〔v〕 一 ( 6 ) 〔VI - 2〕 、 II- n 一 〔v〕 一 ( 1 7 ) 〔Vト - 2〕 、 〔II一 1〕 一 〔V〕 一 ( 3 ) 〔VI - 3〕 、 [II- n - 〔V〕 一 ( 6 ) 〔VI - 3〕 、 II- 1 ] 一 〔V〕 - ( 1 7 ) [VI- - 3〕 、 [II- 1 ) 一 〔V〕 - ( 3 ) 〔VI— 4〕 、 [11- 1〕 - 〔V〕 一 ( 6 ) 〔VI - 4〕 、 II— 1〕 一 〔V〕 一 ( 1 7 ) [VI- - 4〕 、
(II- 2 ) 一 〔III 〕 一 （ 3 ) 〔VI - 1 、 〔II一 2〕 - 〔III 〕
- ( 6 ) 〔VI一 1〕 、 〔11— 2〕 一 〔III - ( 1 7 ) 〔VI— 1 〕 、 CII- 2 ) 一 〔III 〕 — （ 3 ) [VI- 2 ] 〔II一 2〕 - - 〔III 〕
- ( 6 ) 〔VI — 2〕 、 〔II一 2〕 一 〔III - ( 1 7 ) [VI- 2 ) 、 〔II一 2〕 ― 〔III 〕 一 （ 3 ) (VI- 3 ] 〔11— 2〕 - - 〔III 〕
- ( 6 ) 〔VI — 3〕 、 〔II一 2〕 — 〔III - ( 1 7 ) [VI- 3 、 〔II一 2〕 - 〔III 〕 — （ 3 ) 〔VI - 4〕 (II- 2 ) - - 〔III 〕
- ( 6 ) 〔VI — 4〕 、 (II- 2 ) - [III - ( 1 7 ) 〔VI— 4〕 、
〔II一 2〕 一 〔IV〕 — （ 3 ) 〔VI - 1〕 〔II一 2〕 - - 〔IV〕 一 ( 6 ) 〔VI - 1〕 、 〔II一 2〕 一 〔IV〕 — ( 1 7 ) [VI- - 1〕 、 〔II一 2〕 ― 〔IV〕 一 （ 3 ) 〔VI - 2〕 、 〔II一 2〕 一 〔IV〕 一 ( 6 ) [VI- 2〕 、 〔II一 2〕 一 〔IV〕 一 ( 1 7 ) [VI- - 2〕 、 〔11一 2〕 一 〔IV〕 — （ 3 ) 〔VI - 3〕 、 〔II一 2〕 一 〔IV〕 一 ( 6 ) 〔VI— 3〕 、 〔II一 2〕 _ 〔IV〕 一 ( 1 7 ) [VI- - 3〕 、
〔II一 2〕 一 〔IV〕 一 （ 3 ) 〔VI - 4〕 、 〔11— 2〕 — 〔IV〕 - ( 6 ) [VI- 4〕 、 〔II一 2〕 — 〔IV〕 一 ( 1 7 ) 〔V卜 4〕 、
〔 I卜 2〕 一 〔 V〕 一 （ 3 ) 〔VI - 1〕 > 〔11— 2〕 一 〔V〕 - ( 6 ) (VI- 1〕 、 〔11— 2〕 — 〔V〕 一 ( 1 7 ) [VI- 13 , 〔II一 2〕 - 〔 V〕 — （ 3 ) 〔VI - 2〕 、 〔11— 2〕 一 〔V〕 - ( 6 ) [VI- 2〕 、 〔11— 2〕 — 〔V〕 ― ( 1 7 ) [VI- 2 ] , 〔11— 2〕 一 〔V〕 一 （ 3 ) 〔VI - 3〕 、 〔11— 2〕 一 〔V〕 - ( 6 ) [VI- 3〕 、 〔II一 2〕 一 〔V〕 — ( 1 7 ) 〔VI - 3〕 、 〔11— 2〕 - 〔V〕 - ( 3 ) 〔VI— 4 ) 、 〔11— 2〕 - 〔V〕 - ( 6 ) (VI- 4〕 、 (II- 2 ) - 〔V〕 一 ( 1 7 ) 〔VI - 4〕 、 〔11— 3〕 一 [II 〕 一 （ 3 ) [VI- 1 、 〔II一 3〕 — 〔III 〕 一 （ 6 ) 〔VI一 1〕 〔11— 3〕 - 〔III - ( 1 7 ) 〔VI— 1 〕 、 〔11— 3〕 - 〔III — ( 3 ) (VI- 2 ) 〔11— 3〕 一 [III 〕
- ( 6 ) 〔VI一 2〕 〔II一 3〕 一 〔III - ( 1 7 ) 〔VI - 2〕 〔11— 3〕 一 （ 3 ) [VI- 3 ) 〔II一 3〕 一 〔III 〕
— ( 6 ) 〔VI — 3〕 、 〔11— 3〕 — 〔III - ( 1 7 ) 〔VI— 3〕 〔11— 3〕 - 〔III 〕 — （ 3 ) [VI- 4 〔11— 3〕 一 〔III 〕 一 （ 6 ) 〔VI — 4〕 、 [II- 3 } - [III - ( 1 7 ) 〔VI - 4〕
(II- 3 ] 一 〔IV〕 — （ 3 ) [VI- 1 ] 〔II一 3〕 一 〔IV〕 - ( 6 ) 〔VI - 1〕 、 〔11— 3〕 — 〔IV〕 一 ( 1 7 ) 〔VI— 1 〕 、 〔II一 3〕 - 〔IV〕 一 （ 3 ) 〔VI - 2〕 、 〔11— 3〕 - 〔IV〕 一 ( 6 ) [VI- 2〕 、 〔11— 3〕 — 〔IV〕 一 ( 1 7 ) 〔V1— 2〕 、 (II- 3 一 〔IV〕 一 （ 3 ) [VI- 3 ] , 〔II一 3〕 一 〔IV〕 ― ( 6 ) 〔VI— 3〕 、 〔II一 3〕 — 〔IV〕 一 ( 1 7 ) 〔VI— 3〕 、
[II- 3 ) 一 〔IV〕 一 （ 3 ) 〔VI— 4〕 、 〔II一 3〕 - 〔IV〕 ― ( 6 ) [VI- 4〕 、 〔11— 3〕 一 〔IV〕 一 ( 1 7 ) 〔VI - 4〕 、
〔II一 3〕 — 〔V〕 一 （ 3 ) [VI- 1 ] 〔II一 3〕 一 〔V〕
( 6、 [VI- 1〕 、 〔II一 3〕 - 〔V〕 - 1 7 ) [VI - 1〕 、 〔Ii - 3〕 一 〔V〕 - ( 3 ) 〔VI— 2〕 、 11- 33 - 〔V〕 一 ( 6 ) 〔VI - 2〕 、 [II- 3 ) - 〔V〕 一 1 7 ) 〔VI - 2〕 、 〔11— 3〕 一 〔 V〕 - ( 3 ) 〔VI - 3〕 、 II一 3〕 一 〔V〕 一 ( 6 ) 〔VI - 3〕 、 〔11— 3〕 一 〔V〕 - 1 7 ) 〔VI - 3〕 、 〔1ト 3〕 一 〔V〕 - ( 3 ) 〔VI - 4〕 、 II— 3〕 - 〔V〕 一 ( 6 ) [VI- 4〕 、 〔11— 3〕 - 〔V〕 一 1 7 ) 〔VI— 4〕 、 〔II一 4〕 〕 — （ 3 ) 〔VI - 1 、 [II- 4 ] - [III
- ( 6 ) 〔VI一 1〕 、 〔11— 4〕 一 (III - ( 1 7 ) 〔VI - 1〕 〔II一 4〕 一 〔III 〕 - ( 3 ) [VI- 2 ] 〔II一 4〕 - 〔III 〕 一 （ 6 ) 〔VI一 2〕 、 〔11— 4〕 - 〔III - ( 1 7 ) CVI- 2 ) (II- 4 ― 〔III 〕 一 （ 3 ) 〔VI - 3〕 〔11— 4〕 - 〔III 〕 一 （ 6 ) 〔VI一 3〕 、 〔II一 4〕 一 (III - ( 1 7 ) 〔VI - 3〕 〔II一 4〕 - 〔III 〕 - ( 3 ) 〔VI - 4〕 〔Π— 4〕 - UII 〕
— ( 6 ) 〔VI— 4〕 、 〔II一 4〕 一 〔III - ( 1 7 ) CVI- 4 ) 〔II一 4〕 一 〔IV〕 - ( 3 ) 〔VI - 1〕 , 〔11— 4〕 — 〔IV〕 _ ( 6 ) 〔VI - 1 ] 、 II— 4〕 一 〔IV〕 一 ( 1 7 ) [VI- 1 ) . 〔11— 4〕 一 〔IV〕 - ( 3 ) 〔VI— 2〕 、 〔II一 4〕 一 〔IV〕 一 ( 6 ) 〔VI - 2〕 、 II- 4 ] 一 〔IV〕 - ( 1 7 ) 〔VI— 2〕 、 [II- 4 ] 一 〔IV〕 - ( 3 ) 〔VI - 3〕 、 〔II一 4〕 一 〔IV〕 一 ( 6 ) 〔VI - 3〕 、 II一 4〕 一 〔IV〕 ― ( 1 7 ) 〔V卜 3〕 、 [II- 4〕 一 〔IV〕 - ( 3 ) 〔VI - 4〕 、 (II- 4 ) 〔IV〕 一 ( 6 ) 〔VI - 4〕 、 II— 4〕 一 〔IV〕 一 ( 1 7 ) 〔VI— 4〕 、
〔II一 4〕 一 〔V〕 一 （ 3 ) [VI- 1 ] , 〔11— 4〕 一 〔V〕 一 ( 6 ) 〔VI— 1〕 、 11— 4〕 一 〔V〕 一 ( 1 7 ) 〔VI - 1〕 、
[11- 43 一 〔V〕 - ( 3 ) (VI- 2〕 、 [II- 4 ] 一 〔V〕 一 ( 6 ) [VI- 2〕 、 II一 4〕 一 〔V〕 一 ( 1 7 ) 〔VI— 2〕 、
\ I
― 〔Λ〕 一 〔 S - II〕 、 〔ト ΙΛ〕 ( ε ) 〔Λ〕 一 〔 S - I〕
、 一 ΙΛ〕 ( I T ) 一 〔Λ〕 一 C 9 -I 、 〔 ε— ΙΛ〕 9 ) 一 〔八〕 - eg -in 、 〔 s— I八〕 ( ε ) 一 〔Λ〕 一 I〕
C 2 -ΙΛ] ( A I ) — 〕 — 〔 S - I 、 C 2 -ΙΛ] 9 ) ― 〔Λ〕 - 〔 S - II〕 C 2 -ΙΛ] ( ε ) 一 〔Λ〕 一 〔 S - I〕
〔 ΐ 一 ΙΛ〕 （ 丄 I ) — 〕 一 〔 S - 1 ν 〔 I 一 ΙΛ〕 9 )
- 〔Λ〕 - 〔 S— II〕 c I -ΙΛ] - 〕 ― c s -II
、 — ΙΛ〕 ( I I ) 一 〔八 I〕 - [ 9 -1 〔 — I八〕 9 ) 一 〔八 I〕 一 [ 9 -II] 、 — I八〕 ( ε ) - 〔ΛΙ〕 — 一 I〕
C 8 -ΙΛ) ( ム I ) 一 〔八】〕 - 〔 S — I 〔 ε— ΙΛ〕 9 ) 一 〔ΛΙ〕 一 [ 9 -II) 、 〔 ε— ΙΛ〕 ( ε ) - 〔ΛΙ〕 — 〔 S — I〕 、 〔 S — I八〕 （ 丄 I ) - 〔ΛΙ〕 一 C 2 -I 、 〔 2 - I八〕 9 ) ― [ΛΙ3 - [ 9 -II) 、 〔 s—ΙΛ〕 （ ε ) - 〔ΛΙ〕 — 〔 S — I〕
C ΐ -ΙΛ] ( i, ΐ ) - 〔ΛΙ〕 - 〔 S — I 、 Π — ΙΛ〕 9 )
一 〔ΛΙ〕 - 〔 S— II〕 〔 I — ΙΛ〕 ( 8 ) - 〔ΛΙ〕 一 C 9 -II
、 〔 一 ΙΛ〕 ( I I ) - ιπ〕 一 c s -in 、 〔 ー ΙΛ〕 ( 9
〔 III〕 一 〔 S — II〕 〔 一 ΙΛ〕 co 〔 III〕 一 〔 S - I〕 、 — 1八〕 ( I ΐ ) - nn 一 〔 S —11〕 、 〔 ε— ΙΛ〕 （ 9
〔 III〕 ― 〔 S - II〕 〔 ε— ΙΛ〕 ( ε ) - 〔 III〕 - [ 9 - I〕 、 一 ΙΛ〕 ( 1 ΐ ) - ιιι〕 一 c 9 -in 、 〔 2 - ΙΛ〕 （ 9
〔 III] - 〔 S - II〕 C 2 -ΙΛ] ( ε ) - 〔 III〕 — 〔 s— η
C ϊ -ΙΛ) ( L I ) - III〕 - c g -in 、 〔 I 一 ΙΛ〕 （ 9
〔 m〕 一 〔 s— II〕 、 I 一 ΙΛ〕 （ ε ) — 〔 III〕 一 ( 9 -11
、 — I八〕 ( A T ) ― 〔Λ〕 一 〔 ー II〕 、 〔 — I八〕 ( 9 ) 一 〔Λ〕 - 〔 ー II〕 、 〔 ー I八〕 ( ε ) - - 〔Λ〕 一 〔ト I〕
、 — 1Λ〕 ( I T ) - 〔Λ〕 - 〔 一 II〕 、 〔 ε— ΙΛ〕 ( 9 )
- 〔八〕 .一. 〔，一 1门 、 一 I八〕 ( ε ) - - 〔Λ〕 一 一 I〕
68f00/f6df/ID<I L991Z/P6 ΟΛ\
( 6 ) 〔VI - 4〕 、 〔11— 5〕 — 〔 V〕 _ ( 1 7 ) 〔VI-' 4〕 。 前記の化合物は、 それ自体既知の方法により製造することができ る。 例えば、 まず、 式 （III ) 〜 （V) で示される リ ンカ一を式 (VI) で示されるステロイ ド化合物と結合せしめ、 次にその結合生 成物とテ ト ラサイ ク リ ン系物質とを結合させればよい。
式 （III ) 〜 （V) のリ ンカ一と式 （VI) のステロイ ド化合物の 3位と結合は、 例えば次の反応式により行われる。
さ . 二、 R 5 ' がヒ ドロキシル基であり、 R6 ' が水素又はェチ ル基である化合物は例えば次の反応により得るこ とができる。
/ ~ \
R' は HN NCH2CH2-
\ _ /
又は
HNCH2CH2- また、 式 （III ) 〜 （V) のリ ンカ一と式 （VI) のステロイ ド化 合物の 6位とを結合させるには、 ステロイ ド化合物の 6位に = 0基 を導入した後、 次の反応を行えばよい。
H
本発明の医薬は、 経口投与、 又は非経口投与、 例えば静脈内注射. 皮下注射、 筋肉内注射、 腹腔内注射、 等により投与するこ とができ る。 ヒ トに対する有効日用量は、 経口投与において 0 . 2〜 2 0 0 mgであり、 非経口投与において 0 . 1 〜 1 0 0 mgである。 本発明の 化合物は毒性が極めて低く、 例えば、 実施例 1 において製造される 化合物 1 のマウスでの経口投与における L D 5。は約 1 4 3 mg/ kgで
ある。
本発明の医薬は、 投与経路に応じた常用の剤形をとるこ とができ る。 例えば、 経口投与の場合は、 カプセル剤、 錠剤、 顆粒剤、 粉剤 液剤等の形態をとることができる。 これらは常法に従って製造する ことができる。 例えば、 液剤は、 本発明の活性物質を適当な液体媒 体、 例えば水性緩衝液等に溶解又は懸濁すればよい。 また、 粉剤は. 本発明の活性成分を粉末状増量剤、 例えば、 澱粉、 例えば トウモロ コ シ澱粉、 及び Z又は糖、 例えばラク トース等と混合することによ り製造される。
錠剤は、 増量剤、 例えば上記の増量剤及び結合剤、 例えば澱粉糊 と混合した後、 錠剤形成機により圧縮することにより製造される。 顆粒剤は、 活性成分を、 増量剤、 結合剤等と混合して、 液体、 例え ば水及び Z又はグリセリ ン等と共にこね合わせた後、 篩を通して顆 粒化し、 それを乾燥することにより製造される。 カプセル剤は、 前 記の粉末又は顆粒剤を適当な大きさのカプセルに封入することによ り製造される。
非経口投与剤は、 活性成分を注射用媒体、 例えば生理食塩水、 緩 衝液、 例えばリ ン酸緩衝液、 等に溶解又は懸濁することにより製造 される。 非経口投与剤はまた、 使用前に溶解又は懸濁するための凍 結乾燥物であってもよく、 凍結乾燥のための担体と して、 例えばラ ク トース等の糖類、 あるいはその他の常用の凍結乾燥担体を用いる ことができる。 実施例
以下に、 本発明による化合物の具体的な実施例を述べる。 但し、 本発明の主体範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。
合成例 1
1 — 1 . 3 —ク ロルェ 'トキシ一 1 7 —ォキシエス ト ラ 一 1， 3， 5 ( 1 0 ) — ト リ ェン （化合物 1 — 1 ) の合成 ：
エス ト ロ ン 2 7. l g、 3 —ク ロ 口エ トキシー 1 7 —ォキシエス トラ— 1 , 3， 5 ( 1 0 ) — ト リ ェン 2 2. 2 g及び少量の ト リ ェ チルァ二リ ン塩酸塩を混合した、 トルエン溶液の中に、 N a O H溶 液を加え、 PHを約 1 0 に調整し、 4 時間反応させ、 溶剤を蒸発させ る。 固型物をアルコールで結晶させ、 化合物 （ 1 — 1 、 R 7 = H) が得られる。 その時の収率は 7 9 %、 m p 8 6 - 8 8 °C、 元素分析 は C 7 2. 4 0 H. 4 3 C 1 1 0. 7 1 である。
1 — 2. N - 〔 1 7 —ォキシ一エス トラ一 1， 3， 5 ( 1 0 ) - ト リ ェンー 3 —才キシェチル〕 ピぺラ ジ ン （化合物 1 — 2 ) の合成 ： 上記化合物 （ 1 一 1 ) 7. 8 g、 無水ピぺラ ジン 4 6. 6 g及び ジメ チル ' ホルムア ミ ド （DM F) 1 2 0 mlを、 8 0〜 1 0 0 °Cで 5 時間反応させ、 DM Fを蒸発、 除去させ、 得られた固型物を、 ァ ルコールとアセ ト ンで再び結晶させ、 白色結晶性化合物 （VI) を得 る。 収率は 8 5 %、 m pは 1 4 0 — 1 4 2 °C、 元素分析は C 7 5. 1 0 H 9. 2 0 N 7. 4 0である。
1 — 3. N— 4 — 〔 1 7 —ォキシ一エス ト ラ一 1， 3， 5 ( 1 0 ) - ト リ ェンー 3 —ォキシェチル〕 一 ピペラ ジ ン一 1 —メ チ レ ン一テ ト ラサイ ク リ ン （化合物 1 一 3 ) の合成 ：
上記化合物 （ 1 — 2 ) 3. 8 g、 メ タホルムアルデヒ ド 0. 0 3 g、 イ ソプロパノール 1 5 mlを、 4 0 °Cで 2時間反応させ、 テ トラ サイク リ ン 3. 5 gを加え、 撹拌し、 5時間反応させる。 反応が終 わった後、 濾過し、 イ ソプロパノール及びェチルエーテルで洗浄す る。 その後黄色の固型物 （化合物 1 一 3 ) (その R , = R , = H, R 0 H, R = C H ) が得られる。 収率は 9 5 %、 m p は 1
6 0 °C ( d e c ) 、 元素分析は C 6 7. 2 1 H 7. 1 2 N 6 6 7である。
合成例 2 ：
2 — 1 . N - 〔 1 7 3—ヒ ドロキシーエス トラー 1 ， 3 , 5 ( 1 0 ) 一 ト リェン 3 —才キシェチル） ピぺラ ジン （化合物 2 — 1 ) の合成 ：
実施例 1 の化合物 （ 1 一 2 ) 3. 8 gをメ チルアルコール中に溶 かし、 アルカ リ条件下で、 ポタ シゥムボロハイ ドレー ト 0. 5 gを 加えて、 加熱回流して、 3時間反応させる。 反応液を酸で中和させ. メ チルアルコールを蒸発し、 得られた固型粗成分を、 アルコールで 再結晶させる。 最後に白色の結晶 （化合物 2 — 1 、 R r = H) が得 られる。 収率は 9 1 %、 m pは 1 4 1 一 1 4 2 °C、 元素分析は C 7 5. 2 1 H 9. 2 3 N 7. 1 4である。
2 — 2. N— 4 一 〔 1 7 ー ヒ ドロキシーエス トラー 1 , 3， 5 ( 1 0 ) 一 ト リ ェンー 3 —才キシェチル〕 ーピペラ ジン一 1 —メ チ レン一テ トラサイ ク リ ン （化合物 2 — 2 ) の合成 ：
上記化合物 （ 2 — 1 ) 3. 8 4 g、 メ タホルムアルデヒ ド 0. 0 3 g、 イ ソプロパノール 2 0 mlを、 4 0 °Cで 2 時間反応させ、 テ ト ラサイ ク リ ン 3. 5 gを加えて、 撹拌し、 5時間反応させる。 反応
終了後、 濾過し、 イ ソプロパノ ール及びェチルエーテルで洗浄する その後淡黄色の固型物 （化合物 2 — 2 ) (R , = R , = H, R 0 H, R = C H ) を得る。 収率は 9 5 %、 m pは 1 6 5 °C ( d e c ) 、 元素分析は C 6 7. 3 0 H 7. 3 4 N 6. 5 4 である
N— 4 一 〔 1 7 — ヒ ドロキシ一エス ト ラ 一 1， 3， 5 ( 1 0 ) — ト リ ェンー 3 —才キシェチル〕 一 1 ー ピペラ ジン一 1 一メ チ レン —ォキシテ ト ラサイ ク リ ン （化合物 3 — 1 ) の合成 ：
実施例 2 の化合物 （ 2 — 1 ) 3. 8 g、 メ タホルムアルデヒ ド 0 0 3 g、 イ ソプロパノール 2 0 mlを、 4 0 °Cで 2時間反応させ、 テ ラマイ シ ン 3. 5 gを加え、 撹拌し、 5時間反応させる。 反応後は 実施例 1 一 3 と同様に処理して、 淡黄色の固型物 （化合物 3 ) (R = R = 0 H, R = C H ， R . = H) を得る。 収率は 9 3 %、 m pは 1 7 1 °C ( d e c ) 、 元素分析は C 6 5. 6 2 H 7. 1 0 N 6. 6 7である。
H3C OH OH N(CH3)2 合成例 4 ：
4 — 1 . ビス一 N, N— 〔 1 7—ォキシ一エス トラー 1 , 3 , 5 ( 1 0 ) — ト リェンー 3—才キシェチル〕 ァ ミ ン （化合物 4一 1 ) の合成 ：
塩化マス夕ゲン 3. 6 g、 エス トロン 1 2 g、 ト リェチル了ニリ ン 4 g、 水、 トルエン等を、 撹拌しながら、 N a OH溶液を加える, その後 5時間回流させた後、 溶剤を蒸発させる。 その固型分をアル コールで再結晶させた後、 目的物を得る。 収率は 7 2 %、 m pは 2
5 6〜 2 5 9。C、 元素分析は C 7 8. 5 0 H 8. 6 0 N 2. 3 1 である。
4 — 2. ビス一 N, N— 〔 1 7—ォキシ一エス トラー 1 , 3， 5 ( 1 0 ) — ト リェン一 3—才キシェチル〕 ア ミ ノ メチレン一テ トラ サイ ク リ ン （化合物 4一 2 ) の合成 ：
上記化合物 （ 4一 1 ) 6. 1 g、 メタホルムアルデヒ ド 0. 0 3 g、 イ ソプロパノール 2 0 mlを、 4 0 °Cで 2時間反応させた後、 テ トラサイ ク リ ン 3. 5 gを加え、 撹拌して 8時間反応させる。 反応 終了後、 例 1 一 3の如く、 淡黄色の固型物 （化合物 4一 2 ) (R , = R 4 = H, R 2 = 0 H, R 3 = C H3 ) が得られる。 収率は 6 8 %、 m pは 1 8 3。C ( d e c ) 、 元素分析は C 7 に 1 0 H 7.
2 1 N 3. 8 9である。 その構造は以下の分子式であらわされる
5 — 1 . ビス一N, N - 〔 1 7 δ— ヒ ドロキシーエス トラー 1 , 3， 5 ( 1 0 ) — ト リェンー 3 -ォキシェチル〕 ァ ミ ン （化合物 5 一 1 ) の合成 ：
上記化合物 （ 4 — 1 ) 6. l gにメチルアルコールを加え、 ァル カ リ条件下で、 ポタシゥムボロハイ ドレー ト 0. 5 を加え、 回流し て、 5時間反応させる。 次に酸で中和させ、 メチルアルコールを蒸 発する。 固体はアセ ト ンとアルコールの溶液で精製する。 得た化合 物 （ 4 — 1 ) 中の、 エス トロン一 1 7 —ケ トンは、 — 1 Ί β—水酸 基の白色物に還元する。 収率は 8 2 %、 m pは 1 9 3〜 1 9 7 °C、 元素分析は C 7 8. 4 1 H 8. 5 1 N 2. 3 3である。
5 - 2. ビス一 N， N— 〔 1 7 ；5— ヒ ドロキシーエス トラー 1 , 3 , 5 ( 1 0 ) — ト リェンー 3 —ォキシェチル〕 ア ミ ノ メチレン一 テ トラサイ ク リ ン （化合物 5 — 2 ) の合成 ：
上記化合物 （ 5 — 1 ) 5. 4 g、 メタホルムアルデヒ ド 0. 0 3 g、 イ ソプロパノール 2 0 mlを、 4 0でで 2時間反応させた後、 テ
トラサイ ク リ ン 3. 5 r を加え、 撹拌して 8 時間反応させる。 反応 終了後、 実施例 1 一 3 く、 淡黄色の固型物 （化合物 5 — 2 )
(R , = R = H , R 0 H, R = C H ) が得られる。 収率 は 9 4 %、 .m p は 1 7 1 °C ( d e c ) 、 元素分析は C 7 1 . 0 2
H 7. 0 2 N 3. 9 8である。 その構瑋は以下の分子式であらわ される。
6 — 1 . ビス一 N， N— 〔 1 7 —ヒ ドロキン一 1 7 な一ェチニ ル一エス トラー 1 , 3 , 5 ( 1 0 ) — ト リェンー 3 —ォキシェチル〕 ァ ミ ン （化合物 6 — 1 ) の合成 ：
実施例 4 の化合物 （ 4 — 1 ) 6. l gをテ トラ ヒ ドロフラ ン 1 0 0 ml及び水酸化力 リ ウム末 1 . 0 gの中に溶解し、 激しく撹拌して、 0 °Cの条件下で、 アセチレンガスを導入し、 完全に反応させる。 そ れから、 酸で pH4 に中和させ、 溶剤を蒸発する。 その後、 水で洗浄 し、 乾燥させる。 また、 アルコール及びク ロ口ホルムで再結晶させ、 白色固型物 （ 6 — 1 ) を得る。 収率は 7 8 %、 m pは 2 0 1 〜 2 0 5 °C、 元素分析は C 7 9. 2 1 H 8. 5 8 N 2. 1 8である。 その構造は以下の分子式であらわされる。
CH
6 — 2. 上記の化合物 （ 6 — 1 ) 6. 6 g、 メタホルムアルデヒ ド 0. 0 3 g、 イ ソプロパノール 2 0 mlを、 6 0。Cで 2時間反応さ せた後、 テ トラサイ ク リ ン 3. 4 gを加え、 撹拌して 8時間反応さ せる。 反応終了後、 例 1 - 3の如く、 淡黄色の固型物 （化合物 6 - 2 ) ビス一 N, N— 〔 1 7 9—ヒ ドロキシー 1 7 ひ一ェチニルーェ ス トラー し 3 , 5 ( 1 0 ) — ト リェン一 3 —才キシェチル〕 ア ミ ノ メチレン一テ トラサイク リ ン （R , = R 4 = H, R 2 = O H, R = C H3 ) を得る。 収率は 9 3 %、 m pは 1 7 8。C ( d e c ) 、 元 素分析は C 7 2. 1 H 7. 1 2 N 3. 9 0である。 その構造は 以下の分子式であらわされる。
OH
7 — N— 〔 1 7 —ォキシ一エス トラー し 3 , 5 ( 1 0 ) - ト リェン一 3 —才キシェチル〕 — N—メチルァ ミ ン （化合物 7— 1 ) の合成 ： .
エス トロン 2. 7 g、 クロロェチルメチルァミ ン l g、 及び少量 の ト リェチルァニリ ンを、 トルエン溶液に混和し、 水酸化ナ ト リウ ム溶液を加え、 PHを約 1 0にし、 4時間反応させる。 その後、 溶剤 を蒸発させ、 アルコールで固型物を再結晶させ、 化合物 （ 7— 1、 R 7 =H) を得る。 収率は 7 1 %、 m pは 2 6 2〜 2 6 6 eC、 元素 分析は C 7 5. 2 4 H 9. 1 4. 2 8である。 その構造は 以下の分子式であらわされる。
7 - 2. 上記の化合物 （ 7— 2 ) 3. 3 g、 メタホルムアルデヒ ド 0 · 0 3 g、 イソプロパノール 2 0 mlを、 6 0 °Cで 2時間反応さ せた後、 テ トラサイク リ ン 3. 5 gを加え、 撹拌して 8時間反応さ せる。 反応終了後、 例 1 一 3の如く、 淡黄色の固型物 （化合物 7— 2 ) N— 〔 1 7—ォキシ一エス トラー し 3 , 5 ( 1 0 ) — ト リエ ン一 3 —ォキシェチル〕 一 N—メチルァ ミ ノ メチレンーテ トラサイ ク リ ン （R , = R 4 = H, R 2 = OH, R 3 = C H3 ) を得る。 収 率は 9 0 %、 m pは 1 9 0。C ( d e c ) 、 元素分析は C 6 8. 8 H 7. 2 2 N 3. 6 2である。 その構造は以下の分子式であらわ される。
合成例 8 ：
8 — 1 . N - 〔 3， 1 7 —ジ ヒ ドロキシ一エス ト ラ ー 1 , 3， 5 ( 1 0 ) — ト リ ェンー 6 —ア ミ ノ エチル〕 ピぺラ ジ ン （化合物 8 - 1 ) の合成 ：
ィ匕合物 （ 8 — 0 ) 5. 2 gをテ トラ ヒ ドロフラ ン 1 2 0 mlの中に 溶かし、 ア ミ ノエチル ' ピペラ ジン 3. 2 gを加え、 回流し、 2 時 間反応させる。 T H Fを蒸発し、 除去させ、 メ チルアルコール 1 0 0 mlとぎ酸ア ンモニゥム 2. 8 g加え、 更に回流し、 3時間反応さ せ、 メ チルアルコールを蒸発し、 除去させ、 残りをアルコールで再 結晶させ、 化合物 8 — 1 を得る。 m p ： 1 7 2〜 1 7 7 °C。
8 — 2. N— 4 一 （ 3 , 1 7 S—ジ ヒ ドロキシーエス ト ラ ー 1， 3， 5 ( 1 0 ) — ト リ ェンー 6 —ア ミ ノ エチル〕 ー ピペラ ジ ン一 1 ーメ チレン一テ ト ラサイ ク リ ン （化合物 8 — 2 ) の合成 ：
上記化合物 （ 8 — 1 ) 4. 1 g、 メ タホルムアルデヒ ド 0. 0 3 g、 イ ソプロノール 2 0 mlを混合し、 5 0 °Cで 2時間反応させ、 テ トラサイ ク リ ン 3. 5 gを加え、 撹拌し、 5時間反応させる。 反応 が終了後、 濾過し、 イ ソプロパノールとェチルエーテルで洗浄し、 真空で乾燥させ、 淡黄色の固形物 （化合物 8 — 2 ) を得る。 m p は
1 6 7。C ( d e c ) 、 収率は 8 1 . 2 %である
1 . —エストロアルキノールの調製
エス ト ロ ン 4 gをメチルアルコールに溶かし 3 0 °C位の状態に、 ポ夕シゥムポロハイ ドレー ト 0. 8 g、 水酸化ナト リウム 1 . 7 6 g、 水 8. 8 mlの混合液を点滴して入れる。 それを終わったご 2時 間反応させ、 稀酢酸で中和し、 中性までさせ、 水で薄める。 固体を 生成した後、 濾過、 水洗い、 乾燥を行う。 また、 含水アルコールで 再結晶させ、 白色の結晶体を得る。 m p 1 7 3〜 1 7 4 °C、 収率は 9 7. 2 %である。
2. 1 7 /5—エス トロアルキノール ' ジアセテー トの調製
1 7 /5—エス トロアルキノール 1 0 gをピリティンに溶かし、 3 5 ml酢酸カンを入れ、 1 時間回流、 反応させ、 氷水に流して固体を 生成した後、 濾過、 乾燥を行う。 無水アルコールで再結晶をさせ、 白色の結晶体を得る。 m p 1 2 6〜 1 2 8 °C、 収率は 9 7 %である 3. 6 —カルボ二ルー 1 7 yS—エス トロアルキノ一ル . ジァセテ一 ト （化合物 （ΧΠ)) の調製
1 7 S—エス トロアルキノール ' ジァセテー ト 5 gをベンゼンに
溶かし、 冷却の状態に 0. 4 5 g三酸化ク ロムを点滴して入れ、 3 0 mlの氷酢酸、 2 0 mlの酢酸と 3 0 mlのベンゼン混合液に溶かす。 終了後、 暫く撹拌を行い、 水の中に流して行き、 ェチルェ一テルで 抽出し、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム溶液で洗い、 また、 水洗を行う。 乾燥、 濃縮した後、 シ リ カゲルで分離させ、 産物を得る。 m p 1 7 3 ~ 1 7 5 °C、 収率は 4 0 %である。
合成例 9 ：
N— 4 — 〔 1 7 —ォキシ一エス トラー 1， 3， 5 ( 1 0 ) — ト リ ェンー 3 —ォキシェチル〕 一 1 ー ピペラ ジン一 1 —メ チレン一 ドキ シサイ ク リ ン * H C 1 (化合物 9 ) 合成 ：
ィ匕合物 （ 1 — 2 ) 2. 2 g、 ポリ ホルムアルデヒ ド 0. 2 0 g、 イ ソプロパノール 1 0 0 mlを 6 0 で 1 . 5時間加熱、 撹拌し、 塩 酸 ドキシサイ ク リ ン 3 gを加え、 6 0 °Cで保温し、 2. 5 時間撹拌 する。 反応後、 濾過し、 イソプロパノールとェチルエーテルで洗浄 し、 乾燥させ、 淡黄色の固形物 （化合物 9 )' m p 1 7 2 °C ( d e c . を得る。 収率は 8 7 %である。
N— 4 — 〔 1 7 —ォキシ一エス トラー 1 , 3 , 5 ( 1 0 ) — ト リ ェンー 3 —ォキシェチル〕 一ピペラ ジン一 1 ーメチレン—ォキシテ
ト ラサイ ク リ ン （化合物 1 0 ) の合成 ：
ィ匕合物 （ 1 — 2 ) 0. 9 1 g、 ポリ ホルムアルデヒ ド 8 0 mg、 ィ ソプロパノール 5 0 mlを 6 0 °Cで撹拌し、 2 時間反応させ、 テラマ イ シ ン 1 . 0 gを加え、 6 0 °Cで保温し、 3 時間撹拌する。 濾過し イ ソプロパノ ールとェチルェ一テルで洗浄し、 乾燥させ、 淡黄色の 固形物 （化合物 1 0 ) m p l 7 5 °C ( d e c . ：) を得る。 収率は 8
9 %である。
N— 4一 〔 1 7 — ヒ ドロキシ一エス ト ラ ー 1 ， 3 , 5 ( 1 0 ) - ト リ エン一 3 —ェ トキシェチル〕 ー ピペラ ジ ン一 1 ーメ チ レンーテ ト ラサイ ク リ ン （化合物 1 1 ) の合成 ：
N— （ 1 7ノヽイ ドロキシエス ト ロ ン 1 ， 3， 5 ( 1 0 ) ト リ ェン — 3 —ォキシェチル） ピぺラ ジン 4. 1 g、 ポリ ホルムアルデヒ ト 0. 5 g、 イ ソプロパノール 5 0 mlを 6 0。Cで撹拌し、 2時間反応 させ、 テ トラサイ ク リ ン 4 gを加え、 4 0 °C〜 4 5 °Cで保温し、 3 時間反応させ、 濾過し、 イ ソプロパノールとェチルエーテルで洗浄 し、 淡黄色の固形物 （化合物 1 1 ) m p 1 5 4 °C ( d e c . ) を得 る。 収率は 6 8. 6 %である。
20
合成例 1 2 ：
1 7 — ヒ ドロキシ一ア ン ドロス ト 一 4 一ェン一 3 ォキシェチル ア ミ ノ メチ レ ン一テ ト ラサイ ク リ ンの合成
3 —ア ミ ノ エ トキシー 1 7 — ヒ ドロキシ一ア ン ドロス ト 一 4 —ェ ン 3. 3 g、 メタホルムアルデヒ ド 0. 3 g、 イ ソプロノ、。ノール 4 0 mlを、 6 0 °Cで 4時間反応させ、 テ トラサイ ク リ ン 4. 5 gを加 え、 攪拌し、 5時間反応させ、 濾過し、 イ ソプロパノール及びェチ ルエーテルで洗浄する。 その後黄色の固型物が得られる。 収率は 9 2 %、 元素分析は C 6 6. 7 8 , H 7. 4 1 , N 5. 3 8である。
合成例 1 3 ：
1 7 — ヒ ドロキシーア ン ドロス ト 一 4 一ェン一 3 —オン一 6 — メ
チ レ ンォキシェチルア ミ ノ メ チ レンーテ ト ラサイ ク リ ンの'合成
6 —ア ミ ノ エ トキシメ チ レ ン一 1 7 — ヒ ドロキシ一ア ン ドロ ス ト 一 4 —ェンー 3 —オン 3. 6 g、 メ タホルムアルデヒ ド 0. 3 g、 テ トラサイ ク リ ン 4. 5 g、 アセ ト ン 3 5 mlを、 光を避け、 常温で 2 4 時間攪拌し、 反応させる。 反応終了後、 濾過し、 アセ ト ン及び ェチルエーテルで洗浄する。 その後黄色の固型物が得られる。 収率 は 8 6 %、 元素分析は C 6 7. 9 0， H 7. 6 7， N 5. 1 8であ る
合成例 1 4 ：
1 7 — ヒ ドロキシ一ア ン ドロスタ ン一 3 —ォキシェチルア ミ ノ メ チレンーテ トラサイク リ ンの合成
合成例 1 5 ：
1 7 ；8—ヒ ドロキシー 1 8 —メチルー 1 9 一ノルアン ドロス ト一 4 一ェンー 3 —オン一 1 7 ひ一ブチニレ ンア ミ ノ メチレ ンーテ ト ラ サイ ク リ ンの合成
1 7 α—ア ミ ノエチルェチニルー 1 7 5—ヒ ドロキシー 1 8 —メ チルー 1 9 一ノ ルア ン ドロス ト一 4 一ェンー 3 —オン 3. 7 g、 メ 夕ホルムアルデヒ ド 0. 3 g、 イ ソプロパノール 3 0 mlを、 6 0 °C で 4時間反応させ、 テ トラサイ ク リ ン 4. 5 gを加え、 攪拌し、 6 時間反応させる。 反応終了後、 濾過し、 イ ソプロパノール及びェチ ルエーテルで洗浄する。 その後黄色の固型物が得られる。 収率は 8 5 96、 元素分析は C 6 8. 5 1， H 7. 1 1 , N 5. 1 7である。
合成例 1 6 ：
1 6 α, 1 7 —ジヒ ドロキシーエス トラー 1， 3 , 5 ( 1 0 )
ト リェンー 3 —ォキシェチルア ミ ノ メ チレン一テ トラサイ ク リ ン 合成
3—ア ミ ノエ トキシ一 1 6 α， 1 Ί β -ジ ヒ ドロキシーエス トラ — 1， 3 , 5 ( 1 0 ) —ト リェン 3. 3 g、 メ タホルムアルデヒ ド 0. 3 g、 イ ソプロパノール 5 0 mlを、 8 0 °Cで 2 時間反応させ、 4 0 °Cまで冷却して、 テ トラサイク リ ン 4. 5 gを加え、 6 時間反 応させる。 反応終了後、 濾過し、 イ ソプロパノール及びェチルェ一 テルで洗浄する。 その後黄色の固型物が得られる。 収率は 8 5 %、 元素分析は C 6 5. 4 8， H 6. 8 2 , N 5. 1 3である。
合成例 1 7 ：
1 8—メ チル一 1 7 -ォキシ一エス トラ一 1， 3， 5 ( 1 0 ) — 卜 リエンー 3 —ォキシェチルア ミ ノ メチレンーテ トラサイ ク リ ンの 合成
合成例 1 8 ：
1 7 ー ヒ ドロキシ一プレグナー 4 一ェン一 2 0 —オン一 3 —ォ キシェチルア ミ ノ メ チ レン—テ ト ラサイ ク リ ンの合成
CH3
3 —ア ミ ノ エ トキシ一 1 7 ひ 一 ヒ ドロキシ一プレグナ一 4 ーェン — 2 0 —オン 3. 8 g、 メ タホルムアルデヒ ド 0. 3 g、 イ ソプロ パノール 5 0 mlを、 6 0 °Cまで加熱し、 2時間反応させ、 4 0 °Cま で冷却して、 テ トラサイ ク リ ン 4. 5 gを加え、 6 0 °Cで 5 時間反 応させる。 反応終了後、 濾過し、 アセ ト ン及びェチルエーテルで洗 浄する。 その後黄色の固型物が得られる。 収率は 8 7 %、 元素分析 は C 6 6. 5 2 , H 7. 3 7， N 5. 0 1 である。
合成例 1 9 ：
プレグナ一 5 —ェンー 2 0 —オ ン一 3 —ォキシェチルア ミ ノ メ チ
レン一テ トラサイ ク リ ンの合成
3 —ア ミ ノエ トキシープレダナー 5 —ェンー 2 0 —オン 3. 6 g メタホルムアルデヒ ド 0. 3 g、 イソプロパノール 4 0 mlを、 8 0 でまで加熱し、 2時間反応させ、 4 0。Cまで冷却して、 テ トラサイ ク リ ン 4. 5 gを加え、 4 0 °Cで 6時間反応させる。 反応終了後、 濾過し、 イ ソプロパノ ール及びェチルエーテルで洗浄する。 その後 固型物が得られる。 収率は 9 3 %、 元素分析は C 6 7. 7 0 , H 7 3 6 , N 5. 0 5である。
合成例 2 0 ：
1 7 — ヒ ドロキシーアン ドロス ト一 し 4 一ジェン一 3 —ォキシ ェチルア ミ ノ メチレン一 ドキシサイ ク リ ン
0H
合成例 2 1 ：
1 7 ひ ー メ チルー 1 7 S—ヒ ド πキシ一ア ン ドロス ト一 4 —ェン 一 3 一オン一 6 — メチ レ ンォキシェチルァ ミ ノ メチ レ ン一 ドキシサ イ ク リ ンの合成
6 —ア ミ ノ ーエ トキシメチレン一 1 7 ーメチルー 1 7 /8— ヒ ド 口キシーアン ドロス ト一 4 一ェンー 3 —オン 3. 8 g、 メ タホルム アルデヒ ド 0. 3 g、 イソプロパノ ール 2 5 mlを、 6 0 °Cで 4 時間 反応させ、 加熱反応後、 4 0 °Cまで冷却して、 塩酸 ドキシサイ ク リ ン 4. 5 gを加え、 8時間反応させる。 反応終了後、 イ ソプロパノ ール及びェチルエーテルで洗浄する。 その後黄色の固型物が得られ る。 収率は 8 6 %、 元素分析は C 6 3. 6 2 , H 7. 0 2 , N 5
1 3である。
合成例 2 2 ：
1 7 ひーメチルー 1 7 S—ヒ ドロキシ一アン ドロスタン一 3 —ォ ン一 2 —ォキシェチルア ミ ノ メチレン一 ドキシサイ ク リ ンの合成
2—ア ミ ノエ トキシー 1 7 ーメチルー 1 7 ;5— ヒ ドロキシーア ン ドロスタン一 3—オン 3. 6 g、 メタホルムアルデヒ ド 0. 3 g イ ソプロパノール 3 0 mlを、 6 0 °Cで 2時間反応させ、 塩酸 ドキシ サイ ク リ ン 4. 5 gを加え、 反応させる。 反応終了後、 イ ソプロパ ノ ール及びェチルエーテルで洗浄する。 その後黄色の固型物が得ら れる。 収率は 9 1 %、 元素分析は C 6 5. 9 1 , H 7. 5 1 , N 5 0 7である。
合成例 2 3 ：
1 7 ひ 一メチルー 1 7 /5—ヒ ドロキシー 1 9 —ノルアン ドロス ト 一 4 一ェンー 3 —オン一 6 —メチレンォキシェチルア ミ ノ ー ドキシ サイ ク リ ンの合成
C0NHCH2CH20CH:
OH N(CH3)2
6 —ア ミ ノエ トキシメチレン一 1 7 ひ 一メチル一 1 7 ー ヒ ドロ キン一 1 9 一ノル一アン ドロス ト一 4 —ェンー 3 —オン 3. 7 g、 メタホルムアルデヒ ド 0. 3 g、 アセ ト ン 5 0 mlを、 3 0 °Cで 2時 間反応させ、 塩酸 ドキシサイ ク リ ン 4. 5 gを加え、 3 0時間反応 させる。 反応終了後、 濾過し、 イ ソプロパノール及びェチルェ一テ ルで洗浄する。 その後黄色の固型物が得られる。 収率は 8 7 %、 元 素分析は C 6 3. 6 4 , H 7. 0 3 , N 5. 1 8である。
合成例 2 4 ：
1 7 ひーェチニル一 1 7 S— ヒ ドロキシーアン ドロス ト一 5 ( 1 0 ) 一ェン一 3 —オン一 6 —メチレンォキシェチルア ミ ノ メチレン 一 ドキシサイ ク リ ンの合成
合成例 2 5 ：
1 7 α—プロ ピレン一 1 7 yS— ヒ ドロキシー 1 1 ージメチルア ミ ノ フ エ二ルーア ン ドロス ト一 4， 9 — ジェン一 3 —オン一 6 —メ チ レン一ォキシェチルア ミ ノ メ チ レン一 ドキシサイ ク リ ン
C≡C一 CHS
CH3 OH N(CH33)ノ 2
6 —ア ミ ノ ーエ トキシメ チ レ ン一 1 1 一 （ 4 ' ー ジメ チルァ ミ ノ フ エニル） 一 1 7 α—プロ ピレン一 1 7 S— ヒ ドロキシーア ン ドロ ス 卜 一 4. 9 一 ジェン一 3 —オン 5 g、 メ タホルムアルデヒ ド 0.
3 g、 イ ソプロパノール 4 0 mlを、 8 0てで 2時間加熱反応させ、
4 0 °Cまで冷却して、 塩酸 ドキシサイク リ ン 4. 5 gを加え、 6 時 間反応させる。 反応終了後、 濾過し、 イ ソプロパノ ール及びェチル
エーテルで洗浄する。 その後黄色の固型物が得られる。 収率は 9 0 %、 元素分析は C 6 8. 7 6， H 6. 8 8 , N 5. 7 2である。
合成例 2 6 ：
1 6， 1 7 —イ ソプロピリ デン一 1 6， 1 7 — ジォキシエス トラ 一 1 ， 3， 5 ( 1 0 ) — ト リェン一 3 —ォキシェチルア ミ ノ メ チレ ンー ドキシサイ ク リ ンの合成
1 6， 1 7 —イ ソプロ ピリデンー 1 6， 1 7 —ジォキシーェス ト ラ一 1， 3 , 5 ( 1 0 ) — ト リェン一 3 —ア ミ ノエチルエーテル 3 . 7 g、 メ タホルムアルデヒ ド 0. 3 g、 イ ソプロノ、。ノール 5 0 ml を、 6 0 °Cで 2 時間反応させ、 塩酸 ドキシサイ ク リ ン 4. 5 gを加 え、 8 時間反応させる。 反応終了後、 濾過し、 イ ソプロパノール及 びェチルエーテルで洗浄する。 その後黄色の固型物が得られる。 収 率は 9 5 %、 元素分析は C 6 6. 6 1， H 6. 9 0， N 5. 1 8で め O
合成例 2 7 ：
3 , 1 7 —ジヒ ドロキシーエス トラー 1， 3 , 5 ( 1 0 ) — ト リ ェンー 1 7 —ァセテ一 トー 7 —メ チレンォキシェチルア ミ ノ メチレ ン一 ドキシサイ ク リ ンの合成
7—ア ミ ノエチルォキシメチレン一エス トラ一 3. 1 7—ジェン — 1 7 —アセテー ト 3. 8 g、 メ タホルムアルデヒ ド 0. 3 g、 ィ ソプロパノ ール 5 0 mlを、 6 0 °Cで 4時間反応させ、 塩酸 ドキシサ イ ク リ ン' 4. 5 gを加え、 4時間反応させる。 反応終了後、 濾過し イ ソプロパノール及びェチルエーテルで洗浄する。 その後黄色の固 型物が得られる。 収率は 8 8 %、 元素分析は C 6 5. 3 4， H 6. 6 8， N 4. 9 5である。
合成例 2 8 ：
1 7 なーヒ ドロキシープレダナ一 4一ェンー 2 0—オン一 3—ォ キシェチルァ ミ ノ メチレン一 ドキシサイ ク リ ンの合成
CH3
I
CO
H 7. 4 0 , N 5. 1 4である。
合成例 2 9 ：
プレグナー 4 —ェンー 3 , 2 0 —ジオン一 6 —メチレン一ォキシ ェチルア ミ ノ メチレン一 ドキシサイ ク リ ンの合成
6 —ア ミ ノエ トキシメチレンープレグナー 4 一ェンー 3， 2 0 - ジオン 3. 9 g、 メタホルムアルデヒ ド 0. 3 g、 イ ソプロ ノくノ ー ル 5 0 mlを、 6 0 °Cで 3時間反応させ、 塩酸 ドキシサイ ク リ ン 4. 5 gを加え、 4 時間反応させる。 反応終了後、 濾過し、 イ ソプロパ ノ ール及びェチルエーテルで洗浄する。 その後黄色の固型物が得ら れる。 収率は 9 3 %、 元素分析は C 6 7. 7 7 , H 7. 3 6 , N 4. 5 9である。
合成例 3 0 ：
, 1 7 —ジヒ ドロキシーエス トラ一 1 ， 3， 5 ( 1 0 )
ェンー 1 1 一 （ 4一フエノキシ一ェチルア ミ ノ） ーメ チレン シサイ ク リ ンの合成
1 1 一 ( 4 ' 一ア ミ ノエ トキシフエ二ル） 一 3， 1 7 —ジヒ ドロ キシーエス トラー 1 ， 3， 5 ( 1 0 ) — ト リェン 4 g、 メ タホルム アルデヒ ド 0. 3 g、 イ ソプロパノール 5 0 mlを、 6 0 °Cで 2 時間 反応させ、 塩酸 ドキシサイ ク リ ン 4. 5 gを加え、 8 時間反応させ る。 反応終了後、 濾過し、 イ ソプロパノール及びェチルエーテルで 洗浄する。 その後黄色の固型物が得られる。 収率は 8 9 %、 元素分 析は C 6 8. 1 '3 , H 6. 6 9， N 4. 7 3である。
合成例 3 1 ：
1 7 3— ヒ ドロキシー 1 7 ーメ チルーアン ドロスタノ （ 3 ,ド卜 2
キリ 一 C) ーピラゾールー N—メチレン一テ トラサイ ク リ ンの合成
実験例 1 . 化合物の体内分布
合成例 1 一 3 において製造した化合物 1 一 3 を 3Hにより放射能 標識し （ 0 . 3 4 mCi/mg) . これを 2 0 CiZ 2 0 gの量でマウ ス尾静脈に注入した。 注射後、 1 分、 5分、 1 5分、 3 0分、 1 時 間、 4時間、 6時間、 2 4時間、 4 8時間、 及び 7 2時間目にマウ スを 5匹ずつ殺し、 眼窩から 5 0 z l の血液を採取し、 さ らに心臓、 卵巣、 子宮、 小腸、 骨 （大腿骨） 等を採取し、 組織 5 0 mg (血液は 5 0 u 1 ) をプラスチッ ク製試験管に入れ、 さ らに過塩素酸 0 . 2 ml、 過酸化水素 0 . 4 ml及び n—ォクチルアルコールを 1 滴加えて 7 5 °Cの水浴に 4 5分間置いた。 この消化液 0 . 1 mlを取り、 閃輝 液を入れたビンに入れ、 さ らに 5 mlの 0 . 5 %閃輝液を混合した。 透明になつてから F J 2 1 0 5液体シンチ レーシ ヨ ンカ ウ ンターに 入れ、 放射能を測定してサンプルの c p mを決定した。 これとは別 に、 4組の動物から得られた 5 2のサンプルの d p mを測定した (外部標準法） 。
組織内薬物量を次の様にして求めた。
サンプル cpm
組織内薬物量（cpm/mg) =
消化組織量 （mg)
サンプル cpm/mg X 6 組織内薬物量 （ g /mg) =
計数効率 X 2.22 X 107 X 0.34mCi/mg ( E ) (比放射能）
結果は次の通りであつた
表 1
血中の薬物濃度の変化 （各時間毎の 5匹の動物の平均値） H—化合物 1 一 3静脈注射後血中薬物濃度変化（cpmZSO 1 )
組織内薬物量の変化（cpmZrng組織）
*五匹の動物の平均値
表 3
組織内薬物量の変化 （/i g /mg組織）
*五匹動物の平均値
実験例 2. 急性毒性試験
( 1 ) サンプル ： 化合物 1 一 3 は淡黄色の結晶性粉末で、 口 ッ ト 番号 9 3 0 1 1 3である。 その溶液は淡黄色の透明液で、 濃度 ： 5 0 mg/ml pH： 約 5。 華西医科大学薬学院骨粗鬆症研究所から提供 されるものである。
( 2 ) 動物 ： 昆明種マウス、 健康一級、 体重 1 8〜 2 1 g、 雄雌 それぞれ半数。 華西医科大学実験動物センターから提供されたもの 乙、、め 。
( 3 ) 半数致死量 （L D 5 C) の測定 ： 予備試験から得られた 0 % 〜 1 0 0 %の致死量範囲内に等比で （ 1 : 0 . 7〜 0 . 8 ) 4 〜 5 つの投与組を作る。 経口投与の薬物は固体薬物を 1 % C M C N a で懸濁液を作る。 注射投与の薬物は XW 6 3 0を生理食塩水で低比
重希釈法によって濃度の違う溶液を作る。 動物は絶食 （氷制限しな い） 2 0時間後に性別、 体重に拘らず、 無作為配分で 1 0匹を 1組 とする。 投与容積 0. ZmlZ l O g 1 回投与後 7 日間観察し、 死 亡した動物を解剖し、 肉眼で病変を観察する。
• ( 4 ) 試験結果
( a ) マウス XW 6 3 0経口投与の最大許容量測定 ： 予備試験時- 死亡が見られなかった場合の最大許容量を測定する。 マウス 2 0匹 (雄雌それぞれ 1 0匹） に 1 回経口最大濃度、 最大容積の薬物を投 与した後、 7 日間を観察した結果は動物には何らかの異常もなく、 死亡例もない。 最大許容量 （MT D) は〉 6 gZkg。
( b ) マウス尾静脈に化合物 1一 3を注射した後の結果は次の表 の通り ：
表 4
計算処理 ： Bliss法
LD5 o = 143. llmg/kg
LD5。 95%の信頼限界の範囲 ： 132.95〜154. OSmgZkg
( d 口 δ冊
XW- 6 3 0のマウスの一回服用量の最大許容量 （MT D) は 6 gZkg以上で、 毒性は極めて低い。 マウスの尾静脈注射 L D 6。は 1
4 3. 1 l mgZkgである。 静脈注射後、 活動が減少、 その後飛び跳 ねだし、 けいれんし、 眼球が突出し、 白色に変わり、 大小便の失禁 があり、 中毒者の大多数は即死するが、 ごく 少数の一部は 2 4 時間 内に死亡し、 2 4 時間以上生存したものは 7 日間内には死亡しなか つた。 死亡した動物の性別の差は見られず、 死亡したものの解剖で は、 肉眼ではいかなる病変もみられなかった。 試験室の室温は 1 7 °Cであった。
実験例 3. 骨形成実験 （ 1 )
実験用細胞と して、 ウィスターラ ッ ト （雌、 6 ヶ月齢） の頭蓋冠 由来骨芽細胞初代培養系を用い、 培養開始後、 2 日目及び 3 曰目 (増殖期） に培地に 1 日 1 回、 1 0 — 6M, 1 0 — 8M又は 1 0 — 9Mの 被験化合物 （化合物 1一 3 ) を添加し、 あるいは培養開始後 7 日目 から 4 日間 （石灰化期） に、 培地に 1 日 1 回前記の量の化合物 1一 3 を添加した。 培養開始 1 4 日目に細胞を v o n K o s s a染色 し、 リ ン酸塩の検出を行って茶褐色に染色した骨結節の面積を視覚 により確認し、 骨形成の指標と した。 結果は次の通り となった。
表 5
化合物 1一 3の骨形成促進作用 添加濃度 （M) 増殖期 石灰化期
10 -9 †
10- 8 个 个
10 † 横向きの矢印は骨形成が存在しなかったことを示し、 上向きの矢印は骨形成の促進を示す。
また、 3 回繰返した結果を図 1 〜図 3 に示す。 図中、 Aは無添、 Bは 1 0 _9M添加、 Cは 1 0— 8M添加、 Dは 1 0 _6M添加の結果を
示す。
上記の結果から明らかな通り、 本発明の化合物は骨形成促進作用 を示した。
実験例 4 . 骨形成実験 2
実験用細胞として、 ウィスターラ ッ 卜 （雌、 6 ヶ月齢） の大腿骨 由来骨髄細胞初代培養系を用い、 培養開始後 7 日、 9 日及び 1 1 日 目 （石灰化期） に培地に 1 日 1 回、 1 0 — 8 M又は 1 0— 6 Mの化合物 1 一 3を添加し、 実験例 3の場合と同様に評価を行った。 その結果 は次の表に示す通りとなった。
表 6
化合物 1 一 3の骨形成促進作用 添加量 （M ) 骨形成促進
10" 8 t
10- 6 上記の表から明らかな通り、 本発明の化合物は骨形成促進作用を 示した。
Claims
1. 次の式 （ I ) ：
X - Y - Z ( I )
〔式中、 Xは次の式 （II)
(式中、 R , は水素又はヒ ドロキシル基であり ； R 2 は水素又はヒ ドロキシル基であり ； R は水素又はメチル基であり ； そして R 4 は水素、 ハロゲン又はジメチルァ ミ ノ基である）
により表わされる 1価基であり ；
Yは次の式 （III ) ， （IV) 又は （V) ：
(2)— CH: N -（CH2CH20)n— CH2CH2— X— (3)
\ / (III)
(2)-CH2-N- (CH2CH20)„-CH2CH2-X- (3) (IV) 3)
(3)-CH2-N / (CH2CH20)n— CH2CH2 - X -（
(V)
\(CH2CH20)n - CH2CH2— X— (3)
(式中、 nは 0〜 4であり、 そして— X—は直接結合 0—又は — N H—である）
により表わされる 2価基又は 3価基であり ； そして
Zは次の式 （VI) ：
(式中、 R , ' は HO—又は 0=であり ； R2 ' は水素原子又はメ チル基であり ； R3 ' は水素原子、 フユニル基又は置換フヱニル基 であり ； R < ' はメチル基又はェチル基であり ； R 5 ' はヒ ドロキ シル基、 ケ ト ン基又はァセチル基であり ； R6 ' は水素、 ヒ ドロキ シ基、 メ チル基、 ェチニル基又はプロ ピニル基であり ； あるいは R5 と R6 ' は一緒になつて = 0を構成し ； R7 ' は水素、 ヒ ドロキン ル基、 又は =0であり、 あるいは R6 ' と R7 ' は 2 , 2—ジォキ シプロ ピル基の酸素に結合しており ； そして二は単結合又は二重結 合を表わす）
で表わされる化合物の水素又はヒ ドロキシル基が除去された 1価基 であり、 この結合基は式 （VI) の化合物の 2位、 3位、 4位、 6位、 7位又は 1 7位、 あるいは 1 1位に結合したフヱニル基に存在し ； 式 （Π) の （ 1 ) と式 （III ) 〜 （V) の （ 2 ) とは直接連結さ れており、 そして式 （III ) 〜 （V) の （ 3 ) と式 （VI) の前記の 結合基のいずれかとが直接連結されている〕
により表わされる化合物。
2. 式 （II) で表わされる 1価基が、 R , が水素であり、 R 2 力く ヒ ドロキシル基であり、 R 3 がメチル基であり、 そして R 4 が水素 であるテ トラサイ ク リ ン化合物の 1価基である、 請求項 1 に記載の 化合物。
3. 式 （II) で表わされる 1価基が、 R , がヒ ドロキシル基であ り、 R 2 がヒ ドロキシル基であり、 R 3 がメチル基であり、 そして
R4 がメチルであるテラマイ シンの 1価基である、 請求項 1 に記載 の化合物。
4. 式 （ II) で表わされる 1価基が、 R , が水素であり、 R 2 が ヒ ドロキシル基であり、 R 3 がメチル基であり、 そ して R 4 が塩素 であるク ロロテ トラサイク リ ンの 1価基である、 請求項 1 に記載の 化合物。
5. 式 （II) で表わされる 1価基が、 R , がヒ ドロキシル基であ り、 R2 が水素であり、 R3 がメチル基であり、 そして R4 が水素 であるデォキシテ トラサイク リ ンの 1価基である、 請求項 1 に記載 の化合物。
6. 式 （II) で表わされる 1価基が、 R , が水素であり、 R 2 が 水素であり、 R3 が水素であり、 そして R< がジメチルァ ミ ノ基で あるアミ ノテ トラサイク リ ンの 1価基である、 請求項 1に記載の化 合物。
7. 式 （VI) で表わされる 1価基が、 R5 ' と R6 ' が一緒にな つて =0を表わし、 そして R7 ' が水素であるエス トロンの 1価基 である、 請求項 1〜 6のいずれか 1項に記載の化合物。
8. 式 （VI) で表わされる 1価基が、 R5 ' がヒ ドロキシル基で あり、 R6 ' が水素であり、 そして R7 ' が水素であるエス トラ ジ オールの 1価基である、 請求項 1〜 6のいずれか 1項に記載の化合 物。
9. 式 （VI) で表わされる 1価基が、 R5 ' がヒ ドロキシル基で あり、 R6 ' がェチニル基であり、 そして R7 ' が水素であるエス トロアルキノールの 1価基である、 請求項 1〜 6のいずれか 1項に 記載の化合物。
10. 式 （VI) で表わされる 1価基が、 R 5 ' がヒ ドロキシル基で あり、 R6 ' が水素であり、 そして R7 ' がヒ ドロキシル基である
エス ト リオールの 1価基である、 請求項 1 〜 6のいずれか 1項に記 載の化合物。
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