DE69426684T2 - Verbindung zur hemmung der knochenresorption und zur beschleunigung der knochenbildung - Google Patents
Verbindung zur hemmung der knochenresorption und zur beschleunigung der knochenbildungInfo
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- C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
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- C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
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Description
- Diese Erfindung betrifft Verbindungen mit neuer Wirkung hinsichtlich Hemmung von Knochenresorption/Förderung von Knochenbildung. Außerdem betrifft die Erfindung Arzneimittel, die derartige Verbindungen enthalten.
- Die normale Erhaltung von Knochen wird erreicht durch das Gleichgewicht von Knochenresorption und Knochenbildung, und wenn die Knochenresorption gefördert wird, lösen sich die Knochenbestandteile auf und nehmen ab, was zu Knochenkrankheiten wie Osteoporose führt. Es ist bekannt, daß Sexualhormone, wie Estrogen, die Wirkung haben, die Knochenresorption zu unterdrücken, und daher werden sie in Europa und Amerika als vorbeugende Mittel und Heilmittel gegen Osteoporose verwendet. Dennoch wurde bis jetzt nicht bestätigt, daß sich diese Hormone an den Knochen anreichern, und die Möglichkeit der Krebsentstehung als Folge einer einzelnen Verabreichung dieser Hormone kann nicht geleugnet werden.
- JP-A-4352795 (entspricht US-A-5183815) offenbart Mittel zur Behandlung von Knochen-Erkrankungen, die mit einer Verringerung der Knochenmasse und Abnormalitäten bei der Knochenresorption oder Knochenbildung verbunden sind. Die Mittel bestehen aus einem Hydroxyl-enthaltenden Steroidhormon, das beim Menschen Knochenresorptions-Antagonistaktivität oder die Knochenbildung stimulierende Aktivität besitzt, und einem Amino- oder Hydroxy-alkyl-1, 1-bisphosphonat-Rest, der beim Menschen Knochenaffinität besitzt, und das Steroidhormon und der Phosphonat-Rest sind durch eine Carbamat-, Carbonat-, Thiocarbamat- oder Thiocarbonat-Gruppe kovalent verbunden. Die Mittel enthalten keinen Tetracyclin-Bestandteil. Andererseits haben Antibiotika vom Tetracyelin-Typ eine derartige Eigenschaft, daß sie sich an den Knochen anreichern, aber sie haben weder die Knochenresorptions-Hemmfunktion noch die Knochenbildungs-Funktion.
- Nur die US-Patentbeschreibung Nr. 4 925 833 beschreibt, daß Tetracyclin in den Experimenten auf Zellebene die Synthese von Knochenproteinen fördert. Die Synthese der Knochenproteine ist zwar für die Osteogenese notwendig, die Synthese der Knochenproteine alleine kann jedoch die Osteogenese nicht fördern.
- JP-A-6226256 (entspricht EP-A-0 201 057) offenbart eine für die Behandlung und Prophylaxe degenerativer Knochenerkrankungen brauchbare Verbindung, die das Reaktionsprodukt eines Knochen-Suchmittels und eines Hemmstoffs des Enzyms Carboanhydrase oder eines Knochenresorptions- Hemmstoffs aufweist. Das "Knochen-Suchmittel", d. h. ein Mittel mit der Fähigkeit, Calcium zu binden, mit einer Tendenz zur Anreicherung im Knochen und zum Einbau in sein Kristallgitter, kann ein Tetracyclin sein. Die Verbindung kann außerdem ein Verbrückungsmittel enthalten, enthält aber keinen Steroid-Bestandteil.
- JP-A-236145 (entspricht EP-A-0 341 961) offenbart Polymalonsäuren, die als Knochen-Affinitätsmittel wirken und die bei der Behandlung und Verhinderung von Krankheiten unter Beteiligung von Knochenresorption Ber sind als die Meßperiode, damit die Maßnahmen effektiv sind. Die Nützlichkeit dieser Einrichtungen ist also beschränkt.
- Aus der JP-A-62/5136 ist eine Überwachungseinrichtung für ein Lager bekannt, die aufweist: einen Kondensatormikrofon-Sensor zum Erfassen von Schall aus dem Lager; eine Signalverarbeitungsschaltung mit einem Verstärker zum Verstärker eines von dem Sensor erfaßten Signals, ein Filter zum Ausfiltern von Rauschen aus einem Ausgangssignal des Verstärkers, wobei das Rauschen Teil eines Bereichs der Eigenfrequenz des Lagers ist, und ein Gleichrichter zum Gleichrichten des Ausgangssignals nach dem Durchgang durch das Filter; eine Schaltung zum Feststellen, ob das Lager verschlechtert ist oder nicht, abhängig von dem von der Verarbeitungsschaltung kommenden Signal.
- Aus der US-A-3 582 928 ist eine Anzeige für anstehende Störungen für Lager bekannt. Diese bekannte Überwachungseinrichtung besitzt ein Thermopaar, welches an das Lager angekoppelt ist, weiterhin einen Vergleicher, der mit dem Thermopaar über Verstärker verbunden ist, um die an dem Lager herrschende Temperaturdifferenz zu erfassen. Das zum Stand der Technik gehörige Gerät überwacht die Temperatur eines Schmieröls an zwei Stellen: Wenn das Öl in das Lagergehäuse strömt (vergleiche Position 18 in der Schrift) und wenn das Öl aus dem Lagergehäuse herausströmt (vergleiche Position 19 in der Schrift). Die bekannte Vorrichtung berechnet die Temperaturänderung des Öls und vergleicht den Wert mit einem vorgegebenen Temperaturbereich. Liegt der Wert oberhalb des vorbestimmten Temperaturbereichs, was auf einen abnormalen Zustand in dem Lager hinweist, so wird im Cockpit eine Warnleuchte eingeschaltet.
- Aus der JP-A-57154834 ist eine Lagerüberwachungseinrichtung bekannt, die zumindest eine der folgenden Größen erfaßt: Ölfilmdruck, Lagermetalltemperatur sowie ein akustisches Signal an mehreren Punkten des Lagers. Eine Abnormalität des Lagers wird ermittelt auf der Grundlage einer der folgenden Größen: Druckdifferenz eines Ölfilmdrucks, Temperaturdifferenz der Lagermetalltemperatur, Temperaturdifferenz zwischen Lagermetalltemperatur und Lageröltemperatur, akustisches Signal sowie Kombinationen mit einem Abnormalitäts-Ermittlungsergebnisses aus der Temperatur und dem Druck.
- Bedarf besteht an einem Lageranordnungs-Überwachungssystem, welches für eine kontinuierliche Echtzeitüberwachung des Betriebszustands von Stützlageranordnungen sorgt, insbesondere Stützlageranordnungen, die Hubschrauber-Heckrotor-Antriebsstränge enthalten. Das System sollte so arbeiten, daß es Echtzeit-Warnungen von Lagerverschlechterungen und/oder anstehenden katastrophalen Störungen liefert. Das System sollte Fehlalarme wirksam ausschließen. Das System sollte Betriebsbedingungsparameter verwenden, die möglicherweise leicht korreliert und genormt werden können, um eine Lagerverschlechterung und/oder eine anstehende katastrophale Störung spezifischer Stützlageranordnungen zu signalisieren.
- Ein Ziel der Erfindung ist die Schaffung eines Lageranordnungs-Überwachungssystems für eine kontinuierliche Echtzeitüberwachung des Betriebszustands von Antriebsstrang-Stützlagern.
- Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Schaffung eines Lageranordnungs- Überwachungssystems, welches eine Echtzeit-Meldung einer Lagerverschlechterung und/oder einer anstehenden katastrophalen Störung derartiger Antriebsstrang-Stützlager liefert.
- Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Schaffung eines Lageranordnungs- Überwachungssystems mit einer funktionellen Charakteristik, die wirksam Fehlalarmsignale bezüglich des Lagerbetriebszustands ausschließt.
- Diese und weitere Ziele werden erfindungsgemäß durch ein Lageranordnungs-Überwachungssystem in Verbindung mit einer Stützlageranordnung für eine drehende Welle mit Hilfe der Merkmale des Anspruchs 1 oder des Anspruchs 8 erreicht. Abhängige Ansprüche 2 bis 7 beinhalten weitere verbesserte Ausgestaltungen.
- Das erfindungsgemäße Lageranordnungs-Überwachungssystem besitzt die besondere Fähigkeit eine Echtzeit-Frühwamung einer Lagerverschlechterung und/oder einer anstehenden katastrophalen Störung der Duplexlageranordnung und/oder von Hangar-Lageranordnungen eines Hubschrauber- Heckrotor-Antriebsstrangs zu liefern.
- Ein Lageranordnungs-Überwachungssystem arbeitet so, daß es eine kontinuierliche Echtzeitüberwachung des Betriebszustands der Antriebsstrang- Stützlager liefert, und daß es Echtzeit-Alarmsignale liefert, welche eine Lagerverschlechterung und/oder eine anstehende katastrophale Störung signalisieren. Das Lageranordnungs-Überwachungssystem sorgt für eine kontinuierliche Echtzeitüberwachung ausgewählter komplexer Vibrationen und/oder Temperaturen einer Stützlageranordnung, und es liefert eine Echtzeit-Frühwarnung einer Lagerbeeinträchtigung und/oder einer anstehenden katastrophalen Störung aufgrund von Lagerdefekten und/oder überhöhten Lagerbetriebstemperaturen. Die funktionellen Merkmale des Lageranordnungs-Überwachungssystems schließen Fehlalarmsignale wirksam aus.
- Das Lageranordnungs-Überwachungssystem enthält eine Vibrationssensoreinrichtung sowie eine oder mehrere Primärtemperatursensoreinrichtungen, die in Verbindung mit der Stützlageranordnung angebracht sind, um für eine kontinuierliche Echtzeitüberwachung ihres Betriebszustands zu sorgen, ferner eine Umgebungstemperatur-Sensoreinrichtung individuelle Signalverarbeitungsschaltungen für Vibrations- und Temperaturparameter, und ein Alarmteilsystem, welches eine Echtzeit-Frühwarnung einer Lagerbeeinträchtigung und/oder einer drohenden katastrophalen Störung der Stützlageranordnung sorgt.
- Die Vibrationssensoreinrichtung arbeitet so, daß sie komplexe Schwingungen oder Vibrationen erfaßt, die aus der Stützlageranordnung stammen, und dementsprechende Signale erzeugt. Die Vibrationssignal-Verarbeitungsschaltung wandelt eine vorbestimmte Bandbreite dieser komplexen Vibrationssignale in stabilisierte Gleichspannungssignale um, vergleicht diese stabilisierten Gleichspannungssignale mit einer oder mehreren Referenzspannungen, die repräsentativ sind für Vibrationspegel in der Stützlageranordnung, die höher als normal sind und/oder exzessiv hoch sind, und erzeugt entsprechende Vibrationsalarmsignale, kennzeichnend für eine Beeinträchtigung und/oder eine mögliche drohende katastrophale Störung der Stützlageranordnung, falls die stabilisierten Gleichspannungssignale diese Referenzspannungen übersteigen.
- Jede Primär-Temperatursensoreinrichtung arbeitet so, daß sie die Betriebstemperatur eines individuellen Lagers der Stützlageranordnung erfaßt, während die Umgebungstemperatur-Sensoreinrichtung die Umgebungstemperatur in der Nachbarschaft der Lageranordnung ermittelt. Die Temperatursignal-Verarbeitungsschaltung arbeitet so, daß sie für jedes individuelle Lager ein Temperatur-Differenzsignal erzeugt, dieses Signal mit einer Referenzspannung vergleicht, die eine Temperaturdifferenz definiert, welche eine drohende katastrophale Störung der Stützlageranordnung signalisiert, und ein Temperaturalarmsignal erzeugt, welches eine drohende katastrophale Störung der Stützlageranordnung signalisiert, falls das Temperatur-Differenzsignal die Referenzspannung übersteigt.
- Das Alarmteilsystem spricht an auf die Vibrations- und/oder Temperaturalarmsignale von den Vibrations- und/oder Temperatursignal-Verarbeitungsschaltungen, um eine oder mehrere entsprechende Anweisungsgeräte im Cockpit und/oder der Kabine zu aktivieren und dadurch eine Warnung über die Verschlechterung und/oder die drohende katastrophale Störung der Duplex-Lageranordnung zu vermitteln. Die Gesamt-Funktionscharakteristika des Lageranordnungs-Überwachungssystems beseitigt in effizienter Weise Fehl-Vibrations- und/oder -Temperaturalarmsignale und steigert damit die Zuverlässigkeit des Überwachungssystems.
- Ein umfassenderes Verständnis der Erfindung und der dazugehörigen Merkmale und Vorteile läßt sich durch Bezugnahme auf die nachstehende detaillierte Beschreibung erlangen, wenn deren Lektüre in Verbindung mit den begleitenden Zeichnungen erfolgt. Es zeigen:
- Fig. 1 eine Seiten-Draufsicht eines CH-53E-Hubschraubers;
- Fig. 2 eine perspektivische Ansicht des Heckrotor-Antriebsstrangs des in Fig. 1 gezeigten CH-53E-Hubschraubers;
- Fig. 3A eine Front-Draufsicht der Duplex-Lageranordnung des CH-53E-Heckrotor-Antriebsstrangs;
- Fig. 3B eine Seiten-Draufsicht der in Fig. 3A gezeigten Duplex- Lageranordnung;
- Fig. 3C eine Querschnittansicht einer beispielhaften Hangar-Lageranordnung für den CH-53E-Heckrotor-Antriebsstrang;
- Fig. 4 ein Blockdiagramm eines Lageranordnungs-Überwachungssystems gemäß der Erfindung;
- Fig. 5 eine beispielhafte Darstellung des Vibrationsfrequenz- Spektrums des Gehäuses der Duplexlageranordnung nach Fig. 3A, 3B;
- Fig. 6 ein schematisches Blockdiagramm einer Ausführungsform einer Vibrationssignal-Verarbeitungsschaltung für das erfindungsgemäße Lageranordnungs-Überwachungssystem;
- Fig. 7A und 7B Schaltungsskizzen der Vibrations- und Temperatursignal- Verarbeitungsschaltungen der beschriebenen Ausführungsform des Lageranordnungs-Überwachungssystems;
- Fig. 8 eine graphische Darstellung des Vibrationsverlaufs einer CH-53E-Duplex-Lageranordnung, die einer katastrophale Störung entgegenläuft;
- Fig. 9 eine Halterung für eine Temperatursensoreinrichtung;
- Fig. 10 ein schematisches Blockdiagramm einer Ausführungsform einer Temperatursignal-Verarbeitungsschaltung für das Lageranordnungs-Überwachungssystem gemäß der Erfindung;
- Fig. 11 eine graphische Darstellung der Temperaturverläufe der CH-53E-Duplex-Lageranordnung, die einer katastrophalen Störung entgegenläuft;
- Fig. 12 eine Ausführungsform eines Alarmteilsystems für das Lageranordnungs-Überwachungssystem;
- Fig. 13 eine weitere Ausführungsform eines Alarmteilsystems für das Lageranordnungs-Überwachungssystem.
- Detaillierte Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen Nunmehr auf die Zeichnungen Bezug nehmend, in denen gleiche Bezugszeichen für identische oder gleichwertige Elemente in sämtlichen Ansichten stehen, zeigen Fig. 1 und 2 einen Sikorsky-CH-53E-Hubschrauber 100 und dessen Triebwerk 102 sowie dessen Heckrotor-Antriebsstrang 104. Leistung wird von dem zweiten Motor 106 für den Antrieb des (nicht dargestellten) Heckrotors abgeleitet, der die Gegendrehmomentkräfte aufbringt, die für den Betrieb des Hubschraubers 100 benötigt werden. Der Heckrotor-Antriebsstrang 104 überträgt Kraft von dem Motor 106 zu der Heckrotor-Getriebebox 108, die den Heckrotor antreibt, und zwar über eine Primär-Heck-
- Beispiele für die einwertige Gruppe der Formel (II), die ein Bestandteil der Verbindung der Formel (I) als der Wirkstoff des Arzneimittels der vorliegenden Erfindung ist, sind wie folgt
- Einwertige Tetracyclin-Gruppe, dargestellt durch die Formel (II-1) (wobei in der Formel (I) R&sub1; Wasserstoff ist, R&sub2; eine Hydroxylgruppe ist, R&sub3; eine Methylgruppe ist und R&sub4; Wasserstoff ist:
- Einwertige Terramycin-Gruppe, dargestellt durch die Formel (II-2) (wobei in der Formel (II) R&sub1; eine Hydroxylgruppe ist, R&sub2; eine Hydroxylgruppe ist, R&sub3; eine Methylgruppe ist und R&sub4; eine Methylgruppe ist):
- Das Lageranordnungs-Überwachungssystem gemäß der Erfindung wird im folgenden anhand einer Ausführungsform beschrieben, die in betrieblicher Verbindung mit der einzelnen Duplexlageranordnung 120 des CH-53E-Hubschraubers 100 angeordnet ist. Der Fachmann sieht, daß das erfindungsgemäße Lageranordnungs-Überwachungssystem auch in betrieblicher Verbindung mit den Hängelageranordnungen 130 des CH-53E-Hubschraubers 100 eingesetzt werden kann. Außerdem läßt sich das erfindungsgemäße Lageranordnungs-Überwachungssystem für den Einsatz in betrieblicher Verbindung mit anderen drehbar gelagerten Wellen einsetzen, so zum Beispiel der Eingangswelle des Motors Nr. 2 des CH-53-E-Hubschraubers 100, den Motor-Antriebswellen von Sikorsky-S-70-Hubschraubem (den unter den Handelsbezeichnungen der Sikorsky Aircraft Division der United Technologies Corporation BLACK HAWK® registrierten Hubschrauber), den Heckrotor-Antriebswellen-Hängelagern der S-70-Hubschrauber, den Ölkühlergebläsen der S-70-Hubschrauber, der lösbaren Klauenlager der JAYHAWK- Hubschrauber (der JAYHAWK-Hubschrauber ist die Küstenwachen-Variante des S-70-Hubschraubers) und der Motor-Antriebswellen der S-62- Hubschrauber.
- Der Fachmann sieht außerdem, daß das Lageranordnungs-Überwachungssystem gemäß der Erfindung auch in Verbindung mit anderen Typen von Lageranordnungen eingesetzt werden kann, welche drehende Wellen abstützen. Dementsprechend erkennt der Fachmann, daß das im folgenden beschriebene erfindungsgemäße Lageranordnungs-Überwachungssystem auch anders in die Praxis umgesetzt werden kann, als es hier beschrieben ist. Es versteht sich folglich, daß das erfindungsgemäße Lageranordnungs-Überwachungssystem nicht durch die folgende Beschreibung beschränkt ist, sondern der Schutzumfang nur durch die beigefügten Ansprüche definiert ist.
- Die Ausführungsform des Lageranordnungs-Überwachungssystem 10 gemäß der Erfindung für die Duplexlageranordnung 120 des CH-53E-Hubschraubers 100 ist schematisch in Fig. 4 dargestellt; sie enthält eine Vibrati
- Beispiele für die einwertigen Gruppen der Verbindung der Formel (VI), die ein Bestandteil der Verbindung der Formel (I) als der Wirkstoff des Arzneimittels der vorliegenden Erfindung ist, sind wie folgt.
- Einwertige Estron-Gruppe, dargestellt durch die Formel (VI-1) (wobei in der Formel (VI) R&sub5;' und R&sub6;' zusammen =O bilden und R&sub7;' Wasserstoff ist):
- Einwertige Estradiol-Gruppe, dargestellt durch die Formel (VI-2) (wobei in der Formel (I) R&sub5;' eine Hydroxylgruppe ist, R&sub6;' Wasserstoff ist und R&sub7;' Wasserstoff ist):
- Einwertige Estroalkinol-Gruppe, dargestellt durch die Formel (VI-3) (wobei in der Formel (VI) R&sub5;' eine Hydroxylgruppe ist, R&sub6;' eine Ethinylgruppe ist und R&sub7;' Wasserstoff ist):
- Einwertige Estriol-Gruppe, dargestellt durch die Formel (VI-4) (wobei in der Formel (VI) R&sub5;' eine Hydroxylgruppe ist, R&sub6;' Wasserstoff ist und R&sub7;' eine Hydroxylgruppe ist):
- Die Bindungsgruppe der oben beschriebenen Verbindungen der Formeln (VI) bis (VI-4) liegt an ihrer Position 3, Position 6 oder Position 17 vor.
- Die Verbindung (VI) kann außerdem jene einwertigen Gruppen sein, die erhalten werden durch Entfernen von Wasserstoff oder der Hydroxylgruppe von den folgenden Verbindungen:
- Dementsprechend kann der Wirkstoff des Arzneimittels der vorliegenden Erfindung beispielsweise durch die folgenden Formeln ausgedrückt werden:
- [II-1] - [III] - (3) [VI-1] (die Ziffer in Klammern () steht für die Position der Bindungsgruppe der Gruppe der Formel [VI-1]: hierin im folgenden ebenso);
- [II-1] - [III] - (6) [VI-1], [II-1] - [III] - (17) [VI-1], [II-1] - [III] - (3) [VI-2], [II-1] - [III] - (6) [VI-2], [II-1] - [III] - (17) [VI-2], [II-1] - [III] - (3) (3) [VI-3], [II-1] - [III] - (6) [VI-3], [II-1] - [III] - (17) [VI-3], [II-1] - [III] - (3) [VI-4], [II-1] - [III] - (6) [VI-4], [II-1] - [III] - (17) [VI-4].
- [II-1] - [IV] - (3) [VI-1], [II-1] - [IV] - (6) [VI-1], [II I] - [IV) - (17) [VI-1], [II-1] - [IV] - (3) [VI-2], [II-1] - [IV] - (6) [VI-2], [II-1] - [IV] - (17) [VI-2], [II-1] - [IV] - (3) [VI-3], [II-1] - [IV] - (6) [VI-3], [II-1] - [IV] - (17) [VI-3], [II-1] - [IV] - (3) [VI-4], [II-1] - [IV] - (6) [VI-4], [II-1] - [IV] - (17) [VI-4],
- [II-1] - [V] - (3) [VI-1], [II-1] - [V] - (6) [VI-1], [II-1] - [V] - (17) [VI-1], - [V] - (3) [VI-2], [II-1] - [V] - (6) [VI-2], [II-1] - [V] - (17) [VI-2], [II-1] - [V] - (3) [VI-3], [II-1] - [V] - (6) [VI-3], [II-1] - [V] - (17) [VI-3], [II-1] - [V] - (3) [VI-4], [II-1] - [V] - (s) [VI-4), [II-1] - [V] - (17) [VI-4],
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- [II-4] - [IV] - (3) [VI-1], [II-4] - [IV] - (6) [VI-1], [II-4] - [IV] - (17) [VI-1], (II-4] - [IV] - (3) [VI-2], [II-4] - [IV) - (6) [VI-2], [II-4] - [IV] - (17) [VI-2], [II-4] - [IV) - (3) [VI-3], [II-4] - [IV] - (6) [VI-3], [II-4] - [IV) - (17) [VI-3], [II-4] - [IV] - (3) [VI-4], [II-4] - (IV] - (6) [VI-4], [II-4] - [IV] - (17) [VI-4],
- [II-4], [V] - (3) [VI-1], [II-4] - [V] - (6) [VI-1], [II-4] - [V] - (17) [VI-1], [II-4] - [V] - (3) [VI-2], [II-4] - [V] - (6) [VI-2], [II-4] - [V] - (17) [VI-2], [II-4] - [V] - (3) [VI-3], [II-4] - [V] - (6) [VI-3], [II-4] - [V] - (17) [VI-3], [II-4] - [V] - (3) [VI-4], [II-4] - [V] - (6) [VI-4]), [II-4] - [V] - (17) [VI-4],
- [II-5] - [III] - (3) [VI-1], [II-5] - [III] - (6) [VI-1], [II-5] - [III] - (17) [VI-1], [II-5] - [III] (3) [VI-1], [II-5] - [III] - (6) [VI-2], [II-5] - [III] - (17) [VI-2], [II-5] - [III] - (3) [VI-3], [II-5] - [III] - (6) [VI-3], [II-5] - [III] - (17) [VI-3], [II-5] - [III] - (3) [VI-4], [II-5] - [III] - (6) [VI-4], [II-5] - [III] - (17) [VI-4],
- [II-5] - [IV] - (3) [VI-1], [II-5] - [IV] - (6) [VI-1], [II-5] - [IV] - (17) [VI-1], [II-5] - [IV] - (3) [VI-2], [II-5] - [IV] - (6) [VI-2], [II-5] - [IV] - (17) [VI-2], [II-5] - [IV) - (3) [VI-3], [II-5] - [IV] - (6) [VI-3], [II-5] - [IV] - (17) [VI-3], [II-5] - [IV] - (3) [VI-4], [II-5] - [IV] - (6) [VI-4], [II-5] - [IV] - (17) [VI-4],
- [II-5] - [V] - (3) [VI-1], [II-5] - [V] - (6) [VI-1], [II-5] - [V] - (17) [VI-1], [II-5] - [V] - (3) [VI-2], [II-5] - [V) - (6) [VI-2], [II-5] - [V] - (17) [VI-2], [II-5] - [V] - (3) [VI-3], [II-5] - [V] - (6) [VI-3], [II-5] - [V] - (17) [VI-3], [II-5] - [V] - (3) [VI-4], [II-5] - [V] - (6) [VI - 4], [II - 5] - [V] - (17) [VI - 4].
- Die oben beschriebenen Verbindungen an sich können nach den bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise wird zuerst der durch die Formeln (III) bis (V) dargestellte Linker an die durch die Formel (VI) dargestellte Steroid-Verbindung gebunden, und dann wird das sich ergebende Bindungsprodukt an das Material vom Tetracyclin-Typ gebunden.
- Die Bindung des Linkers der Formeln (III) bis (V) an die 3-Position der Steroid-Verbindung der Formel (VI) wird gemäß der folgenden Reaktionsvorschrift durchgeführt, beispielsweise:
- Außerdem kann die Verbindung, in der R&sub5;' eine Hydroxylgruppe ist und R&sub6;' Wasserstoff oder eine Ethinylgruppe ist, beispielsweise durch die folgende Reaktion erhalten werden:
- oder
- Zur Bindung des Linkers der Formeln (III) bis (V) an die Position 6 der durch die Formel (VI) dargestellten Steroid-Verbindung wird zuerst eine =O-Gruppe in die Position 6 der Steroid-Verbindung eingeführt, und dann kann die folgende Reaktion durchgeführt werden:
- Als nächstes kann die Tetracyclin-Verbindung an das Reaktionsprodukt zwischen dem Linker und der Steroid-Verbindung gebunden werden, indem das N-Atom des Linkers durch Formaldehyd mit dem N-Atom der Amidgruppe der Tetracyclin-Verbindung verknüpft wird.
- Das Arzneimittel gemäß der vorliegenden Erfindung kann durch perorale oder parenterale Verabreichung wie intravenöse Injektion, subkutane Injektion, intramuskuläre Injektion, intraabdominale Injektion und so weiter, verabreicht werden. Eine wirksame tägliche Dosis für Menschen beträgt bei peroraler Verabreichung 0,2 bis 200 mg und bei parenteraler Verabreichung 0,1 bis 100 mg. Die Verbindung der vorliegenden Erfindung hat eine extrem geringe Toxizität, und die LD&sub5;&sub0; bei peroraler Verabreichung der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung 1, beispielsweise, beträgt etwa 143 mg/kg bei Mäusen.
- Das Arzneimittel der vorliegenden Erfindung kann gebräuchliche Zubereitungsformen entsprechend dem Verabreichungsweg annehmen. Im Falle peroraler Verabreichung kann das Arzneimittel beispielsweise die Formen einer Kapsel, einer Tablette, von Körnchen, Pulver, einer flüssigen Zubereitung und so weiter, annehmen. Sie können in üblicher Weise hergestellt werden. Die flüssige Zubereitung beispielsweise kann durch Auflösen oder Suspendieren des Wirkstoffs der vorliegenden Erfindung in einem geeigneten Medium wie einem wässrigen Puffer oder dergleichen hergestellt werden. Die Pulver-Zubereitung kann durch Mischen des Wirkstoffs der vorliegenden Erfindung mit einem pulverförmigen Füllstoff wie einer Stärke, z. B. Maisstärke, und/oder einem Saccharid wie Lactose hergestellt werden.
- Die Tablette wird hergestellt durch Mischen des Wirkstoffs mit dem Füllstoff, wie dem oben beschriebenen Füllstoff, und einem Bindemittel wie Stärkepaste, und Pressen des Gemisches mittels einer Tablettenherstellungsmaschine. Das Körnchen kann hergestellt werden durch Mischen des Wirkstoffs mit dem Füllstoff, dem Bindemittel, etc., Kneten des Gemisches mit einer Flüssigkeit wie Wasser und/oder Glyzerin, Passieren des sich ergebenden Produkts durch ein Sieb, um es zu granulieren, und trocknen der sich ergebenden Granula. Die Kapsel kann hergestellt werden durch Verkapseln von Pulver oder Körnchen, wie oben beschrieben, in einer Kapsel mit einer geeigneten Größe.
- Die parenteralen Dosen können hergestellt werden durch Auflösen oder Suspendieren des Wirkstoffs in physiologischer Kochsalzlösung oder einem Puffer, wie beispielsweise einem Phosphorsäure-Puffer. Die parenteralen Dosen können gefriergetrocknete Produkte sein, die vor der Verwendung aufgelöst oder suspendiert werden müssen, und Träger zum Gefriertrocknen können Saccharide wie Lactose oder gebräuchliche Gefriertrocknungs- Träger sein.
- Nachfolgend werden hierin konkrete Beispiele der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung beschrieben werden. Der primäre Umfang der vorliegenden Erfindung ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.
- Eine NaOH-Lösung wurde zu einer Toluol-Lösung, die hergestellt worden war durch Mischen von 27,1 g Estron, 22,2 g 3-Chlorethoxy-17-oxyestra- 1,3,5 (10)-trien und einer kleinen Menge Triethylanilin-chlorid, zugegeben. Nachdem der pH auf etwa 10 eingestellt worden war, wurde die Reaktion 4 Stunden lang durchgeführt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Feststoff wurde aus Alkohol umkristallisiert, und es wurde eine Verbindung (1-1, R&sub7; = H) erhalten. Die Ausbeute war 79%.
- Schm.p. = 86 bis 88ºC
- Elementaranalyse: C 72,40, H 43, Cl 70,71
- 7,8 g der oben beschriebenen Verbindung (1-1), 46,6 g wasserfreies Piperazin und 120 ml Dimethyl-formamid (DMF) wurden 5 Stunden lang bei 80 bis 100ºC zur Reaktion gebracht. Nachdem DMF verdampft und entfernt worden war, wurde der sich ergebende Feststoff wiederum aus Alkohol und Aceton umkristallisiert, um eine weiße kristalline Verbindung (VI) zu erhalten. Die Ausbeute war 85%.
- Schm.p. = 140 bis 142ºC
- Elementaranalyse: C 75,10, H 9,20, N 7,40
- 3,8 g der oben beschriebenen Verbindung (1-2), 0,03 g Metaformaldehyd und 15 ml Isopropanol wurden 2 Stunden lang bei 40ºC zur Reaktion gebracht. Nachdem 3,5 g Tetracyclin zugegeben worden waren, wurde das Gemisch 5 Stunden lang gerührt und zur Reaktion gebracht. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde das Reaktionsprodukt filtriert und mit Isopropanol und Ethylether gewaschen. Danach wurde ein gelber Feststoff (Verbindung 1-3) erhalten (R&sub1; = R&sub4; = H, R&sub2; = OH, R&sub3; = CH&sub3;). Die Ausbeute war 95%.
- Schm.p. = 160ºC (Zers.)
- Elementaranalyse: C 67,21, H 7,12, N 6,67
- 3,8 g der Verbindung (1-2) von Beispiel 1 wurden in Methylalkohol gelöst. Nachdem 0,5 g Kalium-borhydrat unter alkalischen Bedingungen zugegeben worden waren, wurde das Reaktionsgemisch 3 Stunden lang unter Erhitzen und Umlaufströmung zur Reaktion gebracht. Die Reaktionslösung wurde mit einer Säure neutralisiert, und Methylalkohol wurde abgedampft. Der sich ergebende Feststoff wurde aus Alkohol umkristallisiert. Schließlich wurde ein weißer Kristall (Verbindung 2-1, R&sub7; = H) erhalten. Die Ausbeute war 91%.
- Schm.p. = 141 bis 142ºC
- Elementaranalyse: C 75,21, H 9,23, N 7,14.
- 3,84 g der oben beschriebenen Verbindung (2-1), 0,03 g Metaformaldehyd und 20 ml Isopropanol wurden 2 Stunden lang bei 40ºC zur Reaktion gebracht. Nachdem 3,5 g Tetracyclin zugegeben worden waren, wurde das Reaktionsgemisch 5 Stunden lang gerührt und zur Reaktion gebracht. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde das Reaktionsprodukt filtriert und mit Isopropanol und Ethylether gewaschen. Danach wurde ein blaßgelber Feststoff (Verbindung 2-2) (R&sub1; = R&sub4; = H, R&sub2; = OH, R&sub3; = OH&sub3;) erhalten. Die Ausbeute war 95%.
- Schm.p. = 165ºC (Zers.)
- Elementaranalyse: C 67,30, H 7,34, N 6,54
- 3,8 g der Verbindung von Beispiel 2 (2-1), 0,03 g Metaformaldehyd und 20 ml Isopropanol wurden 2 Stunden lang bei 40ºC zur Reaktion gebracht. Nachdem 3,5 g Tetramycin zugegeben worden waren, wurde das Reaktionsgemisch 5 Stunden lang gerührt und zur Reaktion gebracht. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde die Behandlung in derselben Weise wie im Beispiel 1-3 durchgeführt, und es wurde ein blaßgelber Feststoff (Verbindung 3) (R&sub1; = R&sub2; = OH, R&sub3; = CH&sub3;, R&sub4; = H) erhalten. Die Ausbeute war 93%.
- Schm.p. = 171ºC (Zers.)
- Elementaranalyse: C 65,62, H 7,10, N 6,67
- Eine NaOH-Lösung wurde unter Rühren zu einem Gemisch aus 3,6 g Mastagenchlorid, 12 g Estron, 4 g Triethylanilin, Wasser und Toluol zugegeben. Nachdem die gemischte Lösung 5 Stunden lang einem Umlauffluß unterzogen worden war, wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Feststoffgehalt wurde aus Alkohol umkristallisiert und das gewünschte Produkt wurde erhalten. Die Ausbeute war 72%.
- Schm.p. = 256 bis 259ºC
- Elementaranalyse: C 78,50, H 8,60, N 2,31
- 6,1 g der oben beschriebenen Verbindung (4-1), 0,03 g Metaformaldehyd und 20 ml Isopropanol wurden 2 Stunden lang bei 40ºC zur Reaktion gebracht. Nachdem 3,5 g Tetracyclin zugegeben worden waren, wurde das Reaktionsgemisch 8 Stunden lang gerührt und zur Reaktion gebracht. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde ein blaßgelber Feststoff (Verbindung 4-2) (R&sub1; = R&sub4; = H, R&sub2; = OH, R&sub3; = CH&sub3;) erhalten. Die Ausbeute war 68%.
- Schm.p. = 183ºC (Zers.)
- Elementaranalyse: C 71,10, H 7,21, N 3,89
- Die Struktur wurde dargestellt durch die folgende Molekülformel:
- Methylalkohol wurde zu 6,1 g der oben beschriebenen Verbindung (4-1) zugegeben, und nachdem 0,5 g Kalium-borohydrat unter alkalischen Bedingungen zugegeben worden waren, wurde die Reaktion 5 Stunden lang unter Umlauffluß durchgeführt. Als nächstes wurde die Reaktionslösung mit einer Säure neutralisiert, und Methylalkohol wurde abgedampft. Der Feststoff wurde in einer Acetonlösung und einer Alkohollösung gereinigt. Estron-17-keton in der sich ergebenden Verbindung (4-1) wurde zu einem weißen Produkt mit -17β-Hydroxyl-Gruppe reduziert. Die Ausbeute war 82%.
- Schm.p. = 193 bis 197ºC
- Elementaranalyse: C 78,41, H 8,51, N 2,33
- 5,4 g der oben beschriebenen Verbindung (5-1), 0,03 g Metaformaldehyd und 20 ml Isopropanol wurden 2 Stunden lang bei 40ºC zur Reaktion gebracht. Nachdem 3,5 g Tetracyclin zugegeben worden waren, wurde das Reaktionsgemisch 8 Stunden lang gerührt und zur Reaktion gebracht.
- Nachdem die Reaktion beendet war, wurde in derselben Weise wie in Beispiel 1-3 ein blaßgelber Feststoff (Verbindung (5-2) (R&sub1; = R&sub4; = H, R&sub2; = OH, R&sub3; = CH&sub3;) erhalten. Die Ausbeute war 94%.
- Schm.p. = 171ºC (Zers.)
- Elementaranalyse: C 71,02, H 7,02, N 3,98
- Die Struktur wurde dargestellt durch die folgende Molekülformel:
- 6-1 g der Verbindung (4-1) von Beispiel 4 wurden in 100 ml Tetrahydrofuran und 1,0 g Kaliumhydroxid-Pulver gelöst, und das Gemisch wurde unter heftigem Rühren bei 0ºC unter Einführung von Acetylen-Gas vollständig zur Reaktion gebracht. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer Säure auf pH 4 neutralisiert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Dann wurde das Reaktionsprodukt mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurde außerdem aus Alkohol und Chloroform umkristallisiert, und es wurde ein weißer Feststoff (6-1) erhalten. Die Ausbeute war 78%.
- Schm.p. = 201 bis 205ºC
- Elementaranalyse: C 79,21, H 8,58, N 2,18
- Die Struktur wurde ausgedrückt durch die folgende Molekülformel:
- 6-2. 6,6 g der oben beschriebenen Verbindung (6-1), 0,03 g Metaformaldehyd und 20 ml Isopropanol wurden 2 Stunden lang bei 60º zur Reaktion gebracht, und dann wurden 3,4 g Tetracyclin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 8 Stunden lang gerührt und zur Reaktion gebracht. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde in derselben Weise wie in Beispiel 1-3 ein blaßgelber Feststoff (Verbindung 6-2), d. h. Bis-N,N-[17βhydroxy-17α-ethinyl-estra-1,3,5 (10)-trien-3-oxyethyl]aminomethylentetracyclin (R&sub1; = R&sub4; = H, R&sub2; = OH, R&sub3; = CH&sub3;), erhalten. Die Ausbeute war 93%.
- Schm.p. = 178ºC (Zers.)
- Elementaranalyse: C 72,1, H 7,12, N 3,90
- Die Struktur wurde dargestellt durch die folgende Molekülformel:
- 2,7 g Estron, 1 g Chlorethylmethylamin und eine kleine Menge Triethylanilin wurden mit einer Toluol-Lösung gemischt, und es wurde eine Natriumhydroxid-Lösung zugegeben. Nachdem der pH auf etwa 10 eingestellt worden war, wurde das Reaktionsgemisch 4 Stunden lang zur Reaktion gebracht. Danach wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Feststoff wurde aus Alkohol umkristallisiert, um eine Verbindung (7-1, R&sub7; = H) zu erhalten. Die Ausbeute war 71%.
- Schm.p. = 262 bis 266ºC
- Elementaranalyse: C 75,24, H 9,41, N 4,28
- 7-2. 3,3 g der oben beschriebenen Verbindung (7-2), 0,03 g Metaformaldehyd und 20 ml Isopropanol wurden 2 Stunden lang bei 60ºC zur Reaktion gebracht, und dann wurden 3,5 g Tetracyclin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 8 Stunden lang gerührt und zur Reaktion gebracht. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde in derselben Weise wie in Beispiel 1-3 ein blaßgelber Feststoff (Verbindung 7-2), d. h. N-[17-Oxyestra-1,3,5 (10)-trien-3-oxyethyl]-N-methylaminomethylen-tetracyclin (R&sub1; = R&sub4; = H, R&sub2; = OH, R&sub3; = CH&sub3;), erhalten. Die Ausbeute war 90%.
- Schm.p. = 190ºC (Zers.)
- Elementaranalyse: C 68,8, H 7,22, N 3,62
- Die Struktur wurde ausgedrückt durch die folgende Molekülformel:
- 5,2 g der Verbindung (8-0) wurden in 120 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 3,2 g Aminoethyl-piperazin wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde einem Umlauffluß unterzogen und 2 Stunden lang zur Reaktion gebracht. THF wurde abgedampft und entfernt, und es wurden 100 ml Methylalkohol und 2,8 g Ameisensäure zugegeben. Außerdem wurde ein Umlauffluß erzeugt und das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang zur Reaktion gebracht. Methylalkohol wurde abgedampft und entfernt, und der Rückstand wurde aus Alkohol umkristallisiert, um eine Verbindung 8-1 zu erhalten.
- Schm.p. = 172 bis 177ºC
- 4,1 g der oben beschriebenen Verbindung (8-1), 0,03 Metaformaldehyd und 20 ml Isopropanol wurden gemischt und 2 Stunden lang bei 50ºC zur Reaktion gebracht. Nachdem 3,5 g Tetracyclin zugegeben worden waren, wurde das Reaktionsgemisch 5 Stunden lang gerührt und zur Reaktion gebracht. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde das Reaktionsprodukt filtriert, mit Isopropanol und Ethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet, um einen blaßgelben Feststoff (Verbindung 8-2) zu erhalten. Der Schmelzpunkt war 167ºC (Zers.) und die Ausbeute war 81,2%.
- Die Verbindung (8-0) wurde in der folgenden Weise hergestellt.
- 4 g Estron wurden in Methylalkohol gelöst, und eine gemischte Lösung von 0,8 g Kalium-borohydrat, 1,76 g Natriumhydroxid und 8,8 ml Wasser wurde dann bei etwa 30ºC tropfenweise zugegeben. Danach wurde die Reaktion 2 Stunden lang durchgeführt und die Reaktionslösung wurde mit verdünnter Essigsäure zur Neutralität neutralisiert und dann mit Wasser verdünnt. Nachdem so der Feststoff gebildet worden war, wurde er filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Produkt wurde aus Wasser enthaltendem Alkohol umkristallisiert, um einen weißen Kristall zu erhalten. Der Schmelzpunkt war 173 bis 174ºC und die Ausbeute war 97,2%.
- 10 g 17β-Estroalkinol wurden in Pyritein gelöst, und 35 ml Essigsäure wurden eingebracht. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde lang unter Umlauffluß zur Reaktion gebracht und in Eiswasser gegossen, um einen Feststoff zu bilden. Der sich ergebende Feststoff wurde filtriert und getrocknet, und das Reaktionsprodukt wurde aus absolutem Alkohol umkristallisiert, um einen weißen Kristall zu erhalten. Der Schmelzpunkt war 126 bis 128ºC und die Ausbeute war 97%.
- 5 g 17β-Estroalkinol-diacetat wurden in Benzol gelöst, und im gekühlten Zustand wurden tropfenweise 0,45 g Chromtrioxid zugegeben, und dann wurde das Gemisch in einer Benzol-Mischlösung aus 30 ml Eisessig, 20 ml Essigsäure und 30 ml Benzol gelöst. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde die Reaktionslösung eine Zeit lang gerührt und dann in Wasser gegossen. Das Reaktionsprodukt wurde mit Ethylether extrahiert, mit einer gesättigten Natrium-hydrogencarbonat-Lösung, dann mit Wasser, gewaschen, getrocknet und konzentriert, und danach mittels Silicagel abgetrennt, um ein Produkt zu erhalten. Der Schmelzpunkt war 173 bis 175ºC und die Ausbeute war 40%.
- Synthese von N-4-[17-Oxy-estra-1,3,5 (10)-trien-3-oxyethyl]-1-piperazin-1- methylen-doxycyclin HCl (Verbindung 9):
- 2,2 g der Verbindung (1-2), 0,20 g Polyformaldehyd und 100 ml Isopropanol wurden erhitzt und bei 60ºC 1,5 Stunden lang gerührt, und 3 g Doxycyclinhydrochlorid wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 60ºC gehalten und 2,5 Stunden lang gerührt. Nachdem die Reaktion beendet war wurde das Reaktionsprodukt filtriert, mit Isopropanol und Ethylether gewaschen und getrocknet, um einen blaßgelben Feststoff (Verbindung 9) mit einem Schmelzpunkt von 172ºC (Zers.) zu erhalten. Die Ausbeute war 87%.
- Synthese von N-4-[17-Oxy-estra-1,3,5 (10)-trien-3-oxyethyl]-piperazin-1- methylen-oxytetracyclin (Verbindung 10):
- 0,91 g der Verbindung (1-2), 80 mg Polyformaldehyd und 50 ml Isopropanol wurden 2 Stunden lang geruhrt und bei 60ºC zur Reaktion gebracht. Nachdem 1,0 g Terramycin zugegeben war, wurde das Reaktionsgemisch bei 60ºC gehalten und 3 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde filtriert, mit Isopropanol und Ethylether gewaschen und getrocknet, um einen blaßgelben Feststoff (Verbindung 10) mit einem Schmelzpunkt von 175ºC (Zers.) zu erhalten. Die Ausbeute war 89%.
- Synthese von N-4-[17-Hydroxy-estra-1,3-5 (10)-trien-3-ethoxyethyl]- piperazin-1-methylen-tetracyclin (Verbindung 11):
- 4,1 g N-(17-Hydroxyestron-1,3,5 (10)-trien-3-oxyethyl)piperazin, 0,5 g Polyformaldehyd und 50 ml Isopropanol wurden bei 60ºC gerührt und 2 Stunden lang zur Reaktion gebracht. Nachdem 4 g Tetracyclin zugegeben worden waren, wurde das Reaktionsgemisch bei 40 bis 45ºC gehalten und 3 Stunden lang zur Reaktion gebracht. Das Reaktionsprodukt wurde filtriert und mit Isopropanol und Ethylether gewaschen, um einen blaßgelben Feststoff (Verbindung 11) mit einem Schmelzpunkt von 154ºC (Zers.) zu erhalten. Die Ausbeute war 68,6%. Synthesebeispiel 12 Synthese von 17-Hydroxy-androst-4-en-3-oxyethylaminomethylentetracyclin:
- 3,3 g 3-Aminoethoxy-17-hydroxy-androst-4-en, 0,3 g Metaformaldehyd und 40 ml Isopropanol wurden 4 Stunden lang bei 60ºC zur Reaktion gebracht. Nachdem 4,5 g Tetracyclin zugegeben worden waren, wurde das Reaktionsgemisch S Stunden lang gerührt und zur Reaktion gebracht. Das Reaktionsprodukt wurde filtriert und mit Isopropanol und Ehtylether gewaschen, um einen gelben Feststoff zu erhalten. Die Ausbeute war 92% und die Elementaranalyse war wie folgt: C 66,78, H 7,41, N 5,38. Synthesebeispiel 13 Synthese von 17-Hydroxy-androst-4-en-3-on-6-methylenoxyethylaminomethylen-tetracyclin:
- 3,6 g 6-Aminoethoxymethylen-17-hydroxy-androst-4-en-3-on, 0,3 g Metaformaldehyd, 4,5 g Tetracyclin und 30 ml Aceton wurden unter Lichtausschluß bei normaler Temperatur 24 Stunden lang gerührt und zur Reaktion gebracht. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde das Reaktionsprodukt flitriert und mit Aceton und Ethylether gewaschen, um einen gelben Feststoff zu erhalten. Die Ausbeute war 86%, und die Elementaranalyse war wie folgt:
- C 67,90, H 7,67, N 5,18. Synthesebeispiel 14 Synthese von 17-Hydroxy-androstan-3-oxyethylaminomethylen-tetracyclin:
- 3,35 g 3-Aminoethoxy-17-hydroxy-androstan, 0,3 g Metaformaldehyd, 4,5 g Tetracyclin und 30 ml Aceton wurden unter Lichtausschluß 30 Stunden lang bei normaler Temperatur gerührt und zur Reaktion gebracht. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde das Reaktionsprodukt filtriert und mit Aceton und Ethylether gewaschen, um einen gelben Feststoff zu erhalten. Die Ausbeute war 85%, und die Elementaranalyse war wie folgt:
- C 66,61, H 7,68, N 5,40. Synthesebeispiel 15 Synthese von 17β-Hydroxy-18-methyl-19-norandrost-4-en-3-on-17αbutinylenaminomethylen-tetracyclin:
- 3,7 g 17α-Aminoethylethinyl-17β-hydroxy-18-methyl-19-norandrost-4-en- 3-on, 0,3 g Metaformaldehyd und 30 ml Isopropanol wurden 4 Stunden lang bei 60ºC zur Reaktion gebracht. Nachdem 4,5 g Tetracyclin zugegeben worden waren, wurde das Reaktionsgemisch 6 Stunden lang gerührt und zur Reaktion gebracht. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde das Reaktionsprodukt filtriert und mit Isopropanol und Ethylether gewaschen, um einen gelben Feststoff zu erhalten. Die Ausbeute war 85%, und die Elementaranalyse war wie folgt:
- C 68,61, H 7,11, N 5,17. Synthesebeispiel 16 Synthese von 16α, 17β-Dihydroxy-estra-1,3,5 (10)-trien-3- oxyethylaminomethylen-tetracyclin:
- 3,3 g 3-Aminoethoxy-16α, 17β-dihydroxy-estra-1,3,5 (10)-trien, 0,3 g Metaformaldehyd und 50 ml Isopropanol wurden 2 Stunden lang bei 80ºC zur Reaktion gebracht und dann auf 40ºC abgekühlt. Nachdem 4,5 g Tetracyclin zugegeben worden waren, wurde das Reaktionsgemisch 6 Stunden lang zur Reaktion gebracht. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde das Reaktionsprodukt filtriert und mit Isopropanol und Ethylether gewaschen, um einen gelben Feststoff zu erhalten. Die Ausbeute war 85% und die Elementaranalyse war wie folgt:
- C 65,48, H 6,82, N 5,13. Synthesebeispiel 17 Synthese von 18-Methyl-17-oxy-estra-1,3,5 (10)-trien-3- oxyethylaminomethylen-tetracyclin:
- 3,3 g 3-Aminoethoxy-18-methyl-estra-1,3,5 (10)-trien-17-on, 0,3 g Metaformaldehyd und 50 ml Aceton wurden unter Lichtausschluß 48 Stunden lang bei 30ºC zur Reaktion gebracht. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde das Reaktionsprodukt filtriert und mit Isopropanol und Ethylether gewaschen, um einen gelben Feststoff zu erhalten. Die Ausbeute war 82% und die Elementaranalyse war wie folgt:
- C 67,45, H 6,86, N 5,27. Synthesebeispiel 18 Synthese von 17α-Hydroxy-pregna-4-en-20-on-3-oxyethylaminomethylentetracyclin:
- 3,8 g 3-Aminoethoxy-17α-hydroxypregna-4-en-20-on, 0,3 g Metaformaldehyd und 50 ml Isopropanol wurden auf 60ºC erhitzt und 2 Stunden lang zur Reaktion gebracht. Das Reaktionsgemisch wurde auf 40ºC abgekühlt, und es wurden 4,5 g Tetracyclin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden lang bei 60ºC zur Reaktion gebracht. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde das Reaktionsprodukt filtriert und mit Aceton und Ethylether gewaschen, um einen gelben Feststoff zu erhalten. Die Ausbeute war 87%, und die Elementaranalyse war wie folgt:
- C 66,52, H 7,37, N 5,01. Synthesebeispiel 19 Synthese von Pregna-5-en-20-on-3-oxyethylaminomethylen-tetracyclin:
- 3,6 g 3-Aminoethoxy-pregna-5-en-20-on, 0,6 g Metaformaldehyd und 40 ml Isopropanol wurden auf 80ºC erhitzt und 2 Stunden lang zur Reaktion gebracht. Das Reaktionsgemisch wurde auf 40ºC abgekühlt, und es wurden 4,5 g Tetracyclin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 6 Stunden lang bei 40ºC zur Reaktion gebracht. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde das Reaktionsprodukt flitriert und mit Isopropanol und Ethylether gewaschen, um einen Feststoff zu erhalten. Die Ausbeute war 93%, und die Elementaranalyse war wie folgt:
- C 67,70, H 7,36, N 5,05. Synthesebeispiel 20 17-Hydroxy-androst-1,4-dien-3-oxyethylaminomethylen-doxycyclin:
- 3,3 g 3-Amino-ethoxy-17β-hydroxyandrost-1,4-dien, 0,3 g Metaformaldehyd und 50 ml Isopropanol wurden 2 Stunden lang bei 80ºC zur Reaktion gebracht. Das Reaktionsgemisch wurde auf 40ºC abgekühlt, und dann wurden 4,5 g Doxycyclin-hydrochlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang zur Reaktion gebracht. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde das Reaktionsprodukt mit Isopropanol und Ethylether gewaschen, um einen gelben Feststoff zu erhalten. Die Ausbeute war 89%, und die Elementaranalyse war wie folgt:
- C 67,23,H7,25, N 5,28. Synthesebeispiel 21 Synthese von 17α-Methyl-17β-hydroxy-androst-4-en-3-on-6- methylenoxyethylaminomethylen-doxycyclin:
- 3,8 g 6-Amino-ethoxymethylen-17α-methyl-17β-hydroxy-androst-4-en-3- on, 0,3 g Metaformaldehyd und 25 ml Isopropanol wurden bei 60ºC 4 Stunden lang zur Reaktion gebracht. Nachdem das Reaktionsgemisch erhitzt und zur Reaktion gebracht worden war, wurde es auf 40ºC abgekühlt, und es wurden 4,5 g Doxycyclin-hydrochlorid zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 8 Stunden lang zur Reaktion gebracht. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde das Reaktionsprodukt mit Isopropanol und Ethylether gewaschen, um einen gelben Feststoff zu erhalten. Die Ausbeute war 86%, und die Elementaranalyse war wie folgt:
- C 63,62, H 7,02, N 5,13. Synthesebeispiel 22 Synthese von 17α-Methyl-17β-hydroxy-androstan-3-on-2- oxyethylaminomethylen-doxycyclin:
- 3,6 g 2-Aminoethoxy-17α-methyl-17β-hydroxy-androstan-3-on, 0,3 g Metaformaldehyd und 30 ml Isopropanol wurden bei 60ºC 2 Stunden lang zur Reaktion gebracht, und dann wurden 4,5 g Doxycyclin-hydrochlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weiter zur Reaktion gebracht. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde das Reaktionsprodukt mit Isopropanol und Ethylether gewaschen, um einen gelben Feststoff zu erhalten. Die Ausbeute war 91%, und die Elementaranalyse war wie folgt:
- C 65,91, H 7,51, N 5,07. Synthesebeispiel 23 Synthese von 17α-Methyl-17β-hydroxy-19-norandrost-4-en-3-on-6- methylenoxyethyl-doxycyclin:
- 3,7 g 6-Aminoethoxymethylen-17α-methyl-17β-hydroxy-19-norandrost-4- en-3-on, 0,3 Metaformaldehyd und 50 ml Aceton wurden bei 30ºC 2 Stunden lang zur Reaktion gebracht, und es wurden 4,5 g Doxycyclinhydrochlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Stunden lang weiter zur Reaktion gebracht. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde das Reaktionsprodukt filtriert und mit Isopropanol und Ethylether gewaschen, um einen gelben Feststoff zu erhalten. Die Ausbeute war 87% und die Elementaranalyse war wie folgt:
- C 63, 64, H 7,03, N 5,18. Synthesebeispiel 24 Synthese von 17α-Ethinyl-17β-hydroxy-androst-5-(10)-en-3-on-6- methylenoxyethylaminomethylen-doxycyclin:
- 3,7 g 6-Amino-ethoxymethylen-17α-ethinyl-17β-hydroxy-androst-5-(10)- en-3-on, 0,3 g Metaformaldehyd und 50 ml Isopropanol wurden bei 60ºC 2 Stunden lang zur Reaktion gebracht, und es wurden 4, 5 Doxycyclinhydrochlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 8 Stunden lang bei 40ºC zur Reaktion gebracht. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde das Reaktionsprodukt flitriert und mit Isopropanol und Ethylether gewaschen, um einen gelben Feststoff zu erhalten. Die Ausbeute war 87%o, und die Elementaranalyse war wie folgt:
- C 66,81, H 7,06, N 5,01. Synthesebeispiel 25 17α-Propylen-17β-hydroxy-11-dimethylaminophenyl-androst-4,9-dien-3- on-6-methylenoxyethylaminomethylen-doxycyclin:
- 5 g 6-Amino-ethoxymethylen-11-(4'-dimethylaminophenyl)-17α-propylen- 17β-hydroxy-androst-4,9-dien-3-on, 0,3 g Metaformaldehyd und 40 ml Isopropanol wurden erhitzt und 2 Stunden lang bei 80ºC zur Reaktion gebracht. Nachdem das Reaktionsgemisch auf 40ºC abgekühlt worden war, wurden 4,5 g Doxycyclin-hydrochlorid zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden lang zur Reaktion gebracht. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde das Reaktionsprodukt filtriert und mit Isopropanol und Ethylether gewaschen, um einen gelben Feststoff zu erhalten. Die Ausbeute war 90%, und die Elementaranalyse war wie folgt:
- C 68,76, H 6,88, N 5,72. Synthesebeispiel 26 Synthese von 16,17-Isopropyliden-16,17-dioxyestra-1,3,5 (10)-trien-3- oxyethylaminomethylen-doxycyclin:
- 3,7 g 16,17-Isopropyliden-16,17-dioxyestra-1,3,5 (10)-trien-3- aminoethylether, 0,3 g Metaformaldehyd und 50 ml Isopropanol wurden 2 Stunden lang bei 60ºC zur Reaktion gebracht, und es wurden 4,5 g Doxycyclin-hydrochlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 8 Stunden lang zur Reaktion gebracht. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde das Reaktionsprodukt filtriert und mit Isopropanol und Ethylether gewaschen, um einen gelben Feststoff zu erhalten. Die Ausbeute war 95%, und die Elementaranalyse war wie folgt:
- C 66,61, H 6,90, N 5,18. Synthesebeispiel 27 Synthese von 3,17-Dihydroxy-estra-1,3,5 (10)-trien-17-acetat-7- methylenoxyethylaminomethylen-doxycyclin:
- 3,8 g 7-Aminoethyloxyethylen-estra-3,17-dien-17-acetat, 0,3 g Metaformaldehyd und 50 ml Isopropanol wurden bei 60ºC 4 Stunden lang zur Reaktion gebracht, und es wurden 4,5 g Doxycyclin-hydrochlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 4 Stunden lang zur Reaktion gebracht. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde das Reaktionsprodukt filtriert und mit Isopropanol und Ethylether gewaschen, um einen gelben Feststoff zu erhalten. Die Ausbeute war 88%, und die Elementaranalyse war wie folgt:
- C 65,34, H 6,68, N 4,95. Synthesebeispiel 28 Synthese von 17-Hydroxy-pregna-4-en-20-on-3-oxyethylaminomethylendoxycyclin:
- 3,7 g 3-Aminoethoxy-17α-hydroxypregna-4-en-20-on, 0,3 g Metaformaldehyd und 40 ml Isopropanol wurden erhitzt und bei 60ºC 2 Stunden lang zur Reaktion gebracht, und es wurden 4,5 g Doxycyclin-hydrochlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 4 Stunden lang zur Reaktion gebracht. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde das Reaktionsprodukt filtriert und mit Isopropanol und Ethylether gewaschen, um einen gelben Feststoff zu erhalten. Die Ausbeute war 92%, und die Elementaranalyse war wie folgt:
- C 66,41, H 7,40, N 5,14. Synthesebeispiel 29 Synthese von Pregna-4-en-3,20-dion-6-methylen-oxyethylaminomethylendoxycyclin:
- 3,9 g 6-Aminoethoxymethylen-pregna-4-en-3,20-dion, 0,3 g Metaformaldehyd und 50 ml Isopropanol wurden 3 Stunden lang bei 60ºC zur Reaktion gebracht, und es wurden 4,5 g Doxycyclin-hydrochlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang weiter zur Reaktion gebracht. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde das Reaktionsgemisch filtriert und mit Isopropanol und Ethylether gewaschen, um einen gelben Feststoff zu erhalten. Die Ausbeute war 93%, und die Elementaranalyse war wie folgt:
- C 67,77, H 7,36, N 4,59. Synthesebeispiel 30 Synthese von 3,17-Dihydroxy-estra-1,3,5 (10)-trien-11-(4-phenoxyethylamino)-methylen-doxycyclin:
- 4 g 11-(4'-Aminoethoxyphenyl)-3,17-dihydroxy-estra-1,3,5 (10)-trien, 0,3 g Metaformaldehyd und 50 ml Isopropanol wurden bei 60ºC 2 Stunden lang zur Reaktion gebracht, und es wurden 4,5 g Doxycyclin-hydrochlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 8 Stunden lang weiter reagieren lassen. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde das Reaktionsprodukt filtriert und mit Isopropanol und Ethylether gewaschen, um einen gelben Feststoff zu erhalten. Die Ausbeute war 89%, und die Elementaranalyse war wie folgt:
- C 68,13, H 6,69, N 4,73. Synthesebeispiel 31 Synthese von 17β-Hydroxy-17α-methyl-androstano-(3,2-C)-pyrazol-Nmethylen-tetracyclin:
- 3,29 g 17β-Hydroxy-17α-methyl-androstano-(3,2-C)-pyrazol, 0,3 g Metaformaldehyd und 30 ml Isopropanol wurden bei 40ºC 2 Stunden lang zur Reaktion gebracht, und es wurden 4,5 g Tetracyclin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden lang gerührt und zur Reaktion gebracht. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde das Reaktionsprodukt filtriert und mit Isopropanol und Ethylether gewaschen, um einen gelben Feststoff zu erhalten. Die Ausbeute war 89%, und die Elementaranalyse war wie folgt:
- C 67,48, H 7,07, N 7,30.
- Die in Synthesebeispiel 1-3 hergestellte Verbindung 1-3 wurde einer radioaktiven Markierung durch 3H (0,34 mCi/mg) unterzogen und in einer Dosierung von 20 uCi/20 g in die Schwanzvene von Mäusen injiziert. Gruppen von Mäusen, die jeweils fünf Mäuse umfaßten, wurden 1 Minute, 5 Minuten, 15 Minuten, 30 Minuten, 1 Stunde, 4 Stunden, 6 Stunden, 24 Stunden, 48 Stunden und 72 Stunden nach der Injektion getötet, und 50 ul Blut wurden aus der Augenhöhle jeder Maus gesammelt. Außerdem wurden von jeder Maus das Herz, die Gebärmutter, der Dünndarm, Knochen (Schenkelknochen) etc. gesammelt, und 50 mg des Gewebes (50 ul für das Blut) wurden in ein Kunststoff-Teströhrchen gebracht. Außerdem wurden 0,2 ml Perchlorsäure, 0,4 ml Wasserstoffperoxid und ein Tropfen n-Octylalkohol in das Teströhrchen gegeben, und das Teströhrchen wurde 45 Minuten lang bei 75ºC in einem Wasserbad belassen. Als nächstes wurden 0,1 ml dieser Verdauungsflüssigkeit als Probe genommen und in eine eine Szintillations- Lösung enthaltende Flasche gegeben, und außerdem wurden 5 ml 0,5%-ige Szintillations-Lösung gemischt. Nachdem die Lösung durchsichtig wurde, wurde sie in einen FJ2105-Flüssig-Szintillationszähler gebracht, um die Radioaktivität zu messen und die cpm der Probe zu bestimmen. Getrennt wurden dpm von 52 Proben, die von vier Gruppen von Tieren erhalten worden waren, gemessen (Verfahren mit externem Standard).
- Die Menge des Arzneimittels im Inneren des Gewebes wurde in der folgenden Weise bestimmt.
- Arzneimittelmenge im Gewebe (cpmlmg) = (Proben-cpm) ÷ (verdaute Gewebemenge (mg))
- Arzneimittelmenge im Gewebe (ug/mg) = (Proben-cpm/mg · 6) ÷ (Zähl- Effizienz (E) · 2,22 · 10&sup7; · 0,34 mCi/mg (spezifische Radioaktivität)) Die Ergebnisse waren wie folgt. Tabelle 1 Veränderung der Arzneimittel-Konzentration im Blut (Durchschnittswert von 5 Tieren zu jedem Zeitpunkt) Veränderung der Arzneimittel-Konzentration im Blut (cpm/50 ul) nach intravenöser Injektion von ³H-Verbindung 1-3.
- SD = Standardabweichung Tabelle 2 Veränderung der Arzneimittel-Menge im Gewebe (cpm/mg Gewebe)
- * Durchschnittswert von fünf Tieren Tabelle 3 Veränderung der Arzneimittel-Menge im Gewebe (ug/mg Gewebe)
- * Durchschnittswert von fünf Tieren
- Die Verbindung 1-3 war ein blaßgelbes kristallines Pulver und ihre Chargennummer war 930113. Die Lösung war eine blaßgelbe transparente Lösung und hatte eine Konzentration von 50 mg/ml und einen pH von etwa 5. Sie wurde vom Osteoporose-Forschungslabor, Fachbereich für Pharmazie, West China University of Medical Science School (WCUMS) angeboten.
- Mäuse der Kunming-Spezies, Gesundheit: erstklassig, Gewicht: 18 bis 21 g, zur Hälfte männlich und zur Hälfte weiblich. Die Mäuse wurden angeboten vom Tierexperiment-Zentrum von WCUSM.
- Vier bis fünf Dosisgruppen wurden in gleichen Verhältnissen (1 : 0,7 bis 0,8) innerhalb des durch Vorversuche erhaltenen LD-Bereichs von 0 bis 100% hergestellt. Das Arzneimittel für perorale Verabreichung wurde hergestellt durch Suspendieren der festen Verbindung 1-3 in 1%-iger CMCNa&sub2;, um eine Suspension zu bilden. Zur Injektion wurden Arzneimittel-Lösungen mit verschiedenen Konzentrationen durch Auflösen der Verbindung 1-3 in physiologischer Kochsalzlösung mittels eines Verdünnungsverfahrens bei niedriger spezifischer Dichte hergestellt. Die Tiere wurden hungern lassen (aber ohne Beschränkung von Wasser) und 20 Stunden später wurden zehn Mäuse, unabhängig von ihrem Geschlecht und Körpergewicht, wahllos in jede Gruppe gruppiert. Das Arzneimittel wurde einmal am Tag in einer Dosis von 0,2 ml/10 g dosiert, und die Tiere wurden untersucht. Tote Tiere wurden seziert, und irgendeine Veränderung des pathologischen Zustands wurde mit dem bloßen Auge untersucht.
- (a) Messung der maximalen Toleranzdosis der Verbindung 1-3 für Mäuse: Die maximale Toleranzdosis, bei der zur Zeit der Vorversuche kein Tod beobachtet wurde, wurde gemessen. Nachdem die Chemikalie einmal in der maximalen Konzentration und in dem maximalen Fassungsvermögen für perorale Verabreichung 20 Mäusen (10 männlichen und 10 weiblichen) dosiert worden war, wurden die Tiere 7 Tage lang untersucht. Als Ergebnis wurde bei den Mäusen keine Abnormalität gefunden, und es war auch keine Maus tot. Die maximale Toleranzdosis (MTD) war > 6 g/kg.
- (b) Die Ergebnisse, nachdem die Verbindung 1-3 in die Schwanzvene der Mäuse injiziert worden war, waren wie folgt. Tabelle 4
- Berechnungsaufbereitung: mittels Bliss-Verfahren
- LD&sub5;&sub0; = 143,11 mg/kg
- LD&sub5;&sub0; = innerhalb des Bereichs von 95% der Zuverlässigkeitsgrenze:
- 132,95 bis 154,05 mg/kg
- Die maximale Toleranzdosis (MTD) von Verbindung 1-3 für einmalige Verabreichung an die Mäuse war mindestens 6 g/kg und ihre Toxizität war extrem gering. Die LD&sub6;&sub0; für die intravenöse Injektion in die Schwanzvene der Mäuse war 143,11 mg/kg. Nach intravenöser Injektion nahm die Aktivität der Mäuse ab, und dann begannen die Mäuse zu springen und bekamen Krämpfe. Der Augapfel trat heraus und wurde weiß, und es wurde Urin- und Kot-Inkontinenz beobachtet. Obwohl der Hauptteil der vergifteten Mäuse sofort starb, waren extrem wenige Überlebende ebenfalls innerhalb von 24 Stunden tot. Jene, die mehr als 24 Stunden überlebten, wurden innerhalb von 7 Tagen nicht getötet. Zwischen den Geschlechtern der toten Tiere wurde kein Unterschied gefunden, und bei der Sektion der toten Tiere konnte mit bloßem Auge keinerlei Veränderung des pathologischen Zustands beobachtet werden. Die Raumtemperatur des Testraums war 17ºC.
- Ein Inkubationssystem der ersten Generation des von der Schädeldecke von Whister-Ratten (weiblich, 6 Monate alt) stammenden Osteoblasten wurden als die Testzellen verwendet. Nach dem Beginn der Inkubation wurde das Proben-Arzneimittel (Verbindung 1-3) am zweiten und dritten Tag (Vermehrungszeitraum) einmal am Tag in einer Dosis von 10&supmin;&sup6; M, 10&supmin;&sup8; M oder 10&supmin;&sup9; M zu dem Medium zugegeben. Alternativ wurde die Verbindung 1-3 in der oben beschriebenen Menge vom siebten Tag ab dem Beginn der Inkubation an 4 Tage lang (Calzifizierungszeitraum) einmal am Tag dem Medium zugegeben. Am vierzehnten Tag ab dem Beginn der Inkubation wurden die Zellen der von Kossa-Färbung unterzogen, und ein Phosphat-Nachweis wurde durchgeführt. Die Fläche der Knochenknoten, die braun gefärbt waren, wurde mit bloßem Auge bestimmt und als der Hinweis auf Osteogenese verwendet. Die Ergebnisse waren wie folgt. Tabelle 5 Osteogenese-Förderwirkung von Verbindung 1-3
- * Ein Querpfeil zeigt an, daß es keine Osteogenese gab, und ein nach oben gerichteter Pfeil zeigt Förderung von Osteogenese an.
- Die Fig. 1 bis 3 zeigen die Ergebnisse, wenn dasselbe oben beschriebene Verfahren dreimal wiederholt wurde. In den Zeichnungen steht das Symbol A für keine Zugabe des Arzneimittels, B steht für Zugabe von 10&supmin;&sup9; M, C steht für Zugabe von 10&supmin;&sup8; M und D steht für Zugabe von 10&supmin;&sup6; M.
- Wie aus den oben beschriebenen Ergebnissen offensichtlich ist, zeigte die Verbindung der vorliegenden Erfindung die Osteogenese-Förderwirkung.
- Ein Inkubationssystem der ersten Generation der von den Schenkelknochen von Whister-Ratten (weiblich, 6 Monate alt) stammenden Markzellen wurde als die Zellen für die Experimente verwendet, und die Verbindung 1-3 wurde am siebten, neunten und elften Tag ab dem Beginn der Inkubation (Calzifizierungszeitraum) einmal am Tag in einer Menge von 10&supmin;&sup8; M oder 10&supmin;&sup6; M dem Medium zugegeben. Die Auswertung wurde in derselben Weise wie in Experiment 3 durchgeführt. Die Ergebnisse wurden in der folgenden Tabelle tabelliert.
- 10&supmin;&sup8; ↑
- 10&supmin;&sup6; →
- Wie aus der oben angegebenen Tabelle offensichtlich ist, zeigte die Verbindung der vorliegenden Erfindung die Osteogenese-Förderwirkung.
Claims (22)
1. Verbindung, die dargestellt wird durch die folgende Formel (I):
X-Y-Z (I)
in der X eine einwertige Gruppe ist, die dargestellt wird durch die
folgende Formel (II):
(worin R&sub1; Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe ist, R&sub2; Wasserstoff oder
eine Hydroxylgruppe ist, R&sub3; Wasserstoff oder eine Methylgruppe und R&sub4;
Wasserstoff, Halogen oder eine Dimethylaminogruppe ist),
Y eine zweiwertige oder dreiwertige Gruppe ist, die dargestellt wird
durch die folgende Formel (III), (IV) oder (V):
(2)-CH&sub2;-NH-(CH&sub2;CH&sub2;O)n-CH&sub2;CH&sub2;-Q-(3) (IV)
(worin n 0 bis 4 ist und -Q- eine direkte Bindung, -O- oder -NH- ist),
und
Z eine einwertige Gruppe ist, die gebildet wird durch Entfernen eines
Wasserstoffatoms oder einer Hydroxylgruppe aus einer Verbindung, die
dargestellt wird durch eine der folgenden Formeln (VI) bis (VI-G):
(worin R,' HO- oder O= ist, R&sub2;' ein Wasserstoffatom oder eine
Methylgruppe ist, R&sub3;' ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder eine
substituierte Phenylgruppe ist, R&sub4;' eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe
ist, R&sub5;' eine Hydroxylgruppe, eine Ketongruppe oder eine Acetylgruppe
ist, R&sub6;' Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, eine Methylgruppe, eine
Ethinylgruppe oder eine Propinylgruppe ist, oder R&sub5;' und R&sub6;' zusammen
=O bilden, R&sub7;' Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe oder =O ist, oder R&sub6;'
und R&sub7;' zusammen an Sauerstoffatome einer 2,2-Dioxypropylgruppe
gebunden sind, und das Symbol eine Einfachbindung oder eine
Doppelbindung darstellt), wobei diese Bindungsgruppe an der 2-Position, 3-
Position, 4-Position, 6-Position, 7-Position oder 17-Position oder an der
an die 11-Position gebundenen Phenylgruppe oder an der an die 4-, 6-
oder 7-Position gebundenen Methylgruppe vorliegt, wobei es eine direkte
Bindung zwischen Stelle (I) des Bestandteils (II) und Stelle (2) des
Bestandteils (III) oder (IV) oder (V), und eine direkte Bindung zwischen
Stelle (3) des Bestandteils (III) oder (IV) oder (V) und Bestandteil (VI)
oder (VI-A) oder (VI-B) oder (VI-C) oder (VI-D) oder (VI-E) oder (VI-
F) oder (VI-G) gibt,
mit der Maßgabe, daß das N-Atom in Formel (IV) eine Methylgruppe
anstelle des H-Atoms haben kann, wenn R&sub1; ein Wasserstoffatom ist, R&sub2;
eine Hydroxygruppe ist, 1% eine Methylgruppe ist, R&sub4; ein
Wasserstoffatom ist, n = 0, Q eine direkte Bindung ist und Z
ist, (worin die Hydroxygruppe der Position 3 an Stelle (3) der Formel
(IV) gebunden ist).
2. Verbindung nach Anspruch 1, bei der die durch die Formel (II)
dargestellte einwertige Gruppe eine einwertige Gruppe einer
Tetracyclin-Verbindung ist, worin R&sub1; Wasserstoff ist, 1% eine Hydroxylgruppe ist, 1%
eine Methylgruppe ist und R&sub4; Wasserstoff ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, bei der die durch die Formel (II)
dargestellte einwertige Gruppe eine einwertige Gruppe von Terramycin ist,
worin R&sub1; eine Hydroxylgruppe ist, R&sub2; eine Hydroxylgruppe ist, R&sub3; eine
Methylgruppe ist und R&sub4; Methyl ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1, bei der die durch die Formel (II)
dargestellte einwertige Gruppe eine einwertige Gruppe von Chlortetracyclin
ist, worin R&sub1; Wasserstoff ist, R&sub2; eine Hydroxylgruppe ist, 1% eine
Methylgruppe ist und R&sub4; Chlor ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1, bei der die durch die Formel (II)
dargestellte einwertige Gruppe eine einwertige Gruppe von Deoxytetracyclin
ist, worin R&sub1; eine Hydroxylgruppe ist, R&sub2; Wasserstoff ist, R&sub3; eine
Methylgruppe ist und R&sub4; Wasserstoff ist.
6. Verbindung nach Anspruch 1, bei der die durch die Formel (II)
dargestellte einwertige Gruppe eine einwertige Gruppe von Aminotetracyclin
ist, worin R&sub1; Wasserstoff ist, R&sub2; Wasserstoff ist, R&sub3; Wasserstoff ist und
R&sub4; eine Dimethylaminogruppe ist.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, bei der die durch die
Formel (VI) dargestellte einwertige Gruppe eine einwertige Gruppe von
Estron ist, worin R&sub5;' und R&sub6;' zusammen =O bilden und R&sub7;' Wasserstoff
ist.
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, bei der die durch die
Formel (VI) dargestellte einwertige Gruppe eine einwertige Gruppe von
Estradiol ist, worin R&sub5;' eine Hydroxylgruppe ist, R&sub6;' Wasserstoff ist und
R&sub7;' Wasserstoff ist.
9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, bei der die durch die
Formel (VI) dargestellte einwertige Gruppe eine einwertige Gruppe von
Estroalkinol ist, worin R&sub5;' eine Hydroxylgruppe ist, R&sub6;' eine
Ethinylgruppe ist und R&sub7;' Wasserstoff ist.
10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, bei der die durch die
Formel (VI) dargestellte einwertige Gruppe eine einwertige Gruppe von
Estriol ist, worin R&sub5;' eine Hydroxylgruppe ist, R&sub6;' Wasserstoff ist und ·
R&sub7;' eine Hydroxylgruppe ist.
11. Verbindung, die dargestellt wird durch die Formel:
12. Arzneimittel, das als einen Wirkstoff eine Verbindung aufweist, die
dargestellt wird durch die folgende Formel (I):
X-Y-Z (I)
in der X eine einwertige Gruppe ist, die dargestellt wird durch die
folgende Formel (II):
(worin R&sub1; Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe ist, R&sub2; Wasserstoff oder
eine Hydroxylgruppe ist, R&sub3; Wasserstoff oder eine Methylgruppe und R&sub4;
Wasserstoff, Halogen oder eine Dimethylaminogruppe ist),
Y eine zweiwertige oder dreiwertige Gruppe ist, die dargestellt wird
durch die folgende Formel (III), (IV) oder (V):
(2)-CH&sub2;-NH-(CH&sub2;CH&sub2;O)n-CH&sub2;CH&sub2;-Q-(3) (IV)
(worin n 0 bis 4 ist und -Q- eine direkte Bindung, -O- oder -NH- ist),
und
Z eine einwertige Gruppe ist, die gebildet wird durch Entfernen eines
Wasserstoffatoms oder einer Hydroxylgruppe aus einer Verbindung, die
dargestellt wird durch eine der folgenden Formeln (VI) bis (VI-G):
(worin R&sub1;' HO- oder O= ist, R&sub2;' ein Wasserstoffatom oder eine
Methylgruppe ist, R&sub3;' ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder eine
substituierte Phenylgruppe ist, R&sub4;' eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe
ist, R&sub5;' eine Hydroxylgruppe, eine Ketongruppe oder eine Acetylgruppe
ist, R&sub6;' Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, eine Methylgruppe, eine
Ethinylgruppe oder eine Propinylgruppe ist, oder R&sub5;' und R&sub6;' zusammen
=O bilden, R&sub7;,' Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe oder =O ist, oder R&sub6;'
und R&sub7;' zusammen an Sauerstoffatome einer 2,2-Dioxypropylgruppe
gebunden sind, und das Symbol... eine Einfachbindung oder eine
Doppelbindung darstellt), wobei diese Bindungsgruppe an der 2-Position, 3-
Position, 4-Position, 6-Position, 7-Position oder 17-Position oder an der
an die 11-Position gebundenen Phenylgruppe oder an der an die 4-, 6-
oder 7-Position gebundenen Methylgruppe vorliegt, wobei es eine direkte
Bindung zwischen Stelle (I) des Bestandteils (II) und Stelle (2) des
Bestandteils (III) oder (IV) oder (V), und eine direkte Bindung zwischen
Stelle (3) des Bestandteils (III) oder (IV) oder (V) und Bestandteil (VI)
oder (VI-A) oder (VI-B) oder (VI-C) oder (VI-D) oder (VI-E) oder (VI-
F) oder (VI-G) gibt,
mit der Maßgabe, daß das N-Atom in Formel (IV) eine Methylgruppe
anstelle des H-Atoms haben kann, wenn R&sub1; ein Wasserstoffatom ist, R&sub2;
eine Hydroxygruppe ist, R&sub3; eine Methylgruppe ist, R&sub4; ein
Wasserstoffatom ist, n = 0, Q eine direkte Bindung ist und Z
ist, (worin die Hydroxygruppe der Position 3 an Stelle (3) der Formel
(IV) gebunden ist).
13. Arzneimittel nach Anspruch 12, bei dem die durch die Formel (II)
dargestellte einwertige Gruppe eine einwertige Gruppe einer Tetracyclin-
Verbindung ist, worin R&sub1; Wasserstoff ist, R&sub2; eine Hydroxylgruppe ist, R&sub3;
eine Methylgruppe ist und R&sub4; Wasserstoff ist.
14. Arzneimittel nach Anspruch 12, bei dem die durch die Formel (II)
dargestellte einwertige Gruppe eine einwertige Gruppe von Terramycin
ist, worin R&sub1; eine Hydroxylgruppe ist, R&sub2; eine Hydroxylgruppe ist, R&sub3;
eine Methylgruppe ist und R&sub4; Methyl ist.
15. Arzneimittel nach Anspruch 12, bei dem die durch die Formel (II)
dargestellte einwertige Gruppe eine einwertige Gruppe von
Chlortetracyclin ist, worin R&sub1; Wasserstoff ist, R&sub2; eine Hydroxylgruppe ist, R&sub3; eine
Methylgruppe ist und R&sub4; Chlor ist.
16. Arzneimittel nach Anspruch 12, bei dem die durch die Formel (II)
dargestellte einwertige Gruppe eine einwertige Gruppe von
Deoxytetracyclin ist, worin R&sub1; eine Hydroxylgruppe ist, R&sub2; Wasserstoff ist, R&sub3; eine
Methylgruppe ist und R&sub4; Wasserstoff ist.
17. Arzneimittel nach Anspruch 12, bei dem die durch die Formel (II)
dargestellte einwertige Gruppe eine einwertige Gruppe von
Aminotetracyclin ist, worin R, Wasserstoff ist, R&sub2; Wasserstoff ist, R&sub3; Wasserstoff
ist und R&sub4; eine Dimethylaminogruppe ist.
18. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 12 bis 17, bei dem die durch
die Formel (VI) dargestellte einwertige Gruppe eine einwertige Gruppe
von Estron ist, worin R&sub5;' und R&sub6;' zusammen =O bilden und R&sub1;'
Wasserstoff ist.
19. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 12 bis 17, bei dem die durch
die Formel (VI) dargestellte einwertige Gruppe eine einwertige Gruppe
von Estradiol ist, worin R&sub5;' eine Hydroxylgruppe ist, R&sub6;' Wasserstoff ist
und R&sub7;' Wasserstoff ist.
20. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 12 bis 17, bei dem die durch
die Formel (VI) dargestellte einwertige Gruppe eine einwertige Gruppe
von Estroalkinol ist, worin R&sub5;' eine Hydroxylgruppe ist, R&sub6;' eine
Ethinylgruppe ist und R&sub7;' Wasserstoff ist.
21. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 12 bis 17, bei dem die durch
die Formel (VI) dargestellte einwertige Gruppe eine einwertige Gruppe
von Estriol ist, worin R&sub5;' eine Hydroxylgruppe ist, R&sub6;' Wasserstoff ist ·
und R&sub7;' eine Hydroxylgruppe ist.
22. Arzneimittel, das als einen Wirkstoff eine Verbindung aufweist, die
dargestellt wird durch die folgende Formel:
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