DE1102148B

DE1102148B - Verfahren zur Herstellung von wasserloeslichen 21-Estersalzen des 16a-Methyl-9a-fluor-prednisolons

Info

Publication number: DE1102148B
Application number: DEM42097A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Klaus Brueckner
Original assignee: E Merck AG
Current assignee: Merck KGaA
Priority date: 1959-07-11
Filing date: 1959-07-11
Publication date: 1961-03-16

Description

Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen 21-Estersalzen des 16 a-Methyl-9 a-fluor-prednisolons Das 16a-Methyl-9a-fluor-11ß,17a,21-triol-3,20-dion-1,4-pregnadien(16a-Methyl-9a-fluor-prednisolon) hat in der letzten Zeit wegen seiner außerordentlichen therapeutischen Wirksamkeit große Bedeutung erlangt. Die Herstellung wasserlöslicher Derivate dieses praktisch wasserunlöslichen Steroids ist besonders für die Schocktherapie, die intravenös applizierbare Zubereitungen erfordert, von sehr großem Interesse.
An wasserlöslichen Estersalzen des 16a-Methyl-9a-fluorprednisolons sind bisher das Phosphat und das Hemisuccinat bekanntgeworden.
Es wurde gefunden, daß die Estersalze des 16a-Methyl-9a-fluor-prednisolons der allgemeinen Formel I worin R1 und R2 = H oder Alkyl mit zusammen 1 bis 6 C-Atomen bedeuten, die, gegebenenfalls über ein Heteroatom, vorzugsweise ein O- oder N-Atom, miteinander verbunden sein können, R3 = H oder niederes Alkyl und Z = Anion einer »physiologisch unbedenklichen Säure« ist, sehr gut wasserlöslich sind. Ein besonderer Vorteil der Estersalze der Formel I liegt in dem schnellen Wirkungseintritt nach der Applikation. In Vergleichsversuchen zwischen dem Diäthylaminoacetat-hydrochlorid des 16a-Methyl-9a-fluor-prednisolons und dem entsprechenden Hemisuccinat hat sich z. B. gezeigt, daß das Maximum der Wirkung bei dem erfindungsgemäß hergestellten Estersalz gegenüber dem Hemisuccinat in weniger als einem Viertel der Zeit erreicht wird. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten quaternären Ammoniumverbindungen der Formel I sind ganz besonders stabil und überstehen in wäßriger Lösung ohne weiteres auch ein längeres Erhitzen auf 100°C bei der Sterilisierung. Diese Tatsache war überraschend und konnte nicht vorausgesehen werden.
Durch das erfindungsgemäße Verfahren ist es somit erstmals möglich, 16a-1Zethyl-9a-fluor-prednisolon-derivate zur intravenösen Applikation in Monoampullen zur Verfügung zu stellen.
Gegenstand der Erfindung ist dementsprechend ein Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen 21-Estersalzen des 16a-ll:ethyl-9a-fluor-prednisolons, welches darin besteht, daß man 16a-Methyl-9a-fluor-prednisolon bzw. dessen 21-Acylate in an sich bekannter Weise in ein Salz eines Aminosäureesters der allgemeinen Formel I überführt.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können die neuen Verbindungen z. B. durch Umsetzung von 16a-Methyl-9a-fluor-prednisolon mit Chloracetylchlorid oder Chloracetanhydrid und anschließende Behandlung mit Ammoniak oder einem Amin, zuletzt gegebenenfalls mit einer Säure, hergestellt werden. Bei Verwendung eines tertiären Amins entsteht dabei in direkter Reaktion eine quatemäre Ammoniumverbindung.
Die Umsetzung des 16a-Methyl-9a-fluor-prednisolons mit Chloracetylchlorid erfolgt zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, sowie gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Pyridin oder Collidin. Die Kondensation von 16a-Methyl-9a-fluor-prednisolon mit Chloracetanhydrid kann vorteilhaft in Pyridin als Lösungsmittel durchgeführt werden.
Die anschließende Reaktion der so hergestellten 16a-Methyl-9a-fluor-prednisolon-21-chloracetate mit Ammoniak oder Aminen kann ebenfalls zweckmäßig in inerten Lösungsmitteln durchgeführt werden. Besonders geeignet sind vor allem Dimethylformamid, Aceton, Dioxan oder Tetrahydrofuran. Vorzugsweise werden Diäthyl- oder Dimethylamin in die Reaktion eingesetzt. Es sind jedoch ebenfalls Amine mit cyclischer Struktur, z. B. Piperidin, t@lorpholin, Thiazolidin oder Piperazin, für die Umsetzung geeignet.
Nach einer weiteren Methode zur Herstellung von Verbindungen der Formel I wird 16a-Methyl-9a-fluorprednisolon mit N,N-dialkyliertem Aminoacetylchloridhydrochlorid umgesetzt. Für diese Reaktion sind alle für die Umsetzung von 16a-Methyl-9a-fluor-prednisolon mit Chloracetylchlorid angegebenen Verfahrensmaßnahmen anwendbar.
Die Verbindungen der Formel I können weiterhin durch an sich übliche Umesterungsreaktionen hergestellt werden., So kann z. B. das 16a-Methyl-9a-fluor-prednisolon-21-acetat in saurem Medium mit einem Überschuß an Chloressigsäure in das entsprechende 21-Chloracetat übergeführt werden, das dann mit Ammoniak oder Aminen, wie bereits beschrieben, in Verbindungen der Formel I übergeführt werden kann. Es ist ferner möglich, diese Umesterungsreaktion mit 16a-Methyl-9a-fluor-prednisolon und einem niederen Chloressigsäure-alkylester durchzuführen. Auch diese Reaktion findet in saurem Medium statt.
Die Aminoacetate des 16a-Methyl-9a-fluor-prednisolons können durch Behandlung mit »physiologisch unbedenklichen Säuren« in Estersalze übergeführt werden. Hierfür kommen z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Methylschwefelsäure, Bernsteinsäure, Schwefelsäure, Milchsäure, Phosphorsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Salicylsäure in Frage.
Zur Darstellung der quatemären Verbindungen kann das 21-Chloracetat des 16a-Methyl-9a-fluor-prednisolons direkt mit einem tertiären Amin, wie Trimethylamin, umgesetzt werden. Für diese Reaktion ist als Lösungsmittel z. B. Dimethylformamid geeignet. Andererseits können die Aminoacetate des 16a-Methyl-9a-fluor-prednisolons durch Urisetzung mit z. B. Alkylhalogeniden oder Alkylsulfaten in die quatemären Ester der Formel I, worin R3 = Alkyl ist, übergeführt werden. Die Komponenten werden bei dieser Reaktion zweckmäßig einige Zeit in Lösungsmitteln, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, stehengelassen; gegebenenfalls kann man die Umsetzung auch unter Erwärmen durchführen.
Wenn man in Verbindungen der Formel I, in denen R1 und/oder R2 = H ist, durch an sich übliche Alkylierungsmethoden den an das Stickstoffatom gebundenen Wasserstoff durch Alkylreste ersetzt, erhält man, da bei der Reaktion in alkalischem Medium ein Teil des Steroids zersetzt wird, nur geringe Ausbeuten.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Estersalze übertreffen zum Teil in ihrer Wirksamkeit noch das 16a-Methyl-9a-fluor-prednisolon. Darüber hinaus ist zum Beispiel das 16a-Methyl-9a-fluor-prednisolon 21-diäthylamino-acetatsalz nach Injektion in den Granulombeutel ebenso wirksam wie bei oraler Gabe. Diese von der Applikationsart unabhängige gleichbleibende Wirkung besitzen weder das 21-Phosphat oder 21-Hemisuccinat des 16a-Methyl-9a-fluor-prednisolons noch das 21-Diäthylaminoacetat des Prednisolons selbst. Eine derartige Eigenschaft der erfindungsgemäß herstellbaren Ester war daher auch vom Fachmann nicht vorauszusehen.
Die neuen Ester sollen als Arzneimittel Verwendung finden. Eine bevorzugte Zubereitungsform der erfindungsgemäß herstellbaren Estersalze sind wäßrige Injektionslösungen, da derartige Lösungen ohne Zersetzung sterilisierfähig sind. Die Estersalze können aber auch zu allen anderen pharmazeutischen Zubereitungen, wie Tabletten, Dragees, Suppositorien, Puder, Salben, Ölemulsionen, Sprays, Kapseln oder Lösungen, die in Tropfenform verabreicht werden, verarbeitet werden.
Beispiel 1 a) 50g 16a-Methyl-9a-fluor-prednisolon werden in 1,1251 absolutem Dioxan gelöst, mit 15,5 ml Chloracetylchlorid und 5 ml Pyridin versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene 16a-Methyl-9a-fluor-prednisolon-21-chloracetat hat einen Schmelzpunkt von 198 bis 200°C. Es kann ohne weitere Reinigung in die weiteren Reaktionen eingesetzt werden.
b) 55 g 16a-Methyl-9a-fluor-prednisolon-21-chloracetat werden in 41 Aceton gelöst und mit 550 ml Diäthylamin und 40 ml Wasser über Nacht bei 0° C stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum bei 20°C eingeengt. Nacheinander fallen mehrere Kristallisate von 16a-Methyl-9a-fluor-prednisolon 21-diäthylaminoacetat an. Das reine Produkt hat nach dem Umkristallisieren aus Aceton einen Schmelzpunkt von 198 bis 200°C.
c) 7,2 g 16a-Methyl-9a-fluor-prednisolon-21-diäthylaminoacetat werden in 170 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und mit 70 ml einer Chlorwasserstofflösung in Chloroform versetzt. Das ausgefallene 16a-Methyl-9a-fluor-prednisolon-21-diäthylaminoacetat-hydrochlorid wird abgesaugt, mit Tetrahydrofuran gewaschen und getrocknet. Schmelzpunkt 241 bis 242°C; [a]D = -[-88° (Wasser). Beispiel 2 5 g des wie vorstehend hergestellten 16a-Methyl-9afluor-prednisolon-21-diäthylaminoacetats werdenin250 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst, mit 15 ml Methylbromid versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das ausgefallene 16a-Methyl-9a-fluor-prednisolon-21-diäthyhnethylammoniumacetatbromid abgesaugt, mit Tetrahydrofuran gewaschen und getrocknet. Schmelzpunkt 238 bis 240°C. Beispiel 3 a) 1 g 16a-Methyl-9a-fluor-prednisolon wird in 5 ml Pyridin gelöst und mit 1 m1 Chloracetanhydrid 12 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen und der Niederschlag des 16a-Methyl-9a-fluor-prednisolon-21-chloracetats abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
b) 5 g 16a-Methyl-9a-fluor-prednisolon-21-chloracetat werden in 250 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 19 g Trimethylamin versetzt. Aus dem Reaktionsgemisch fällt nach kurzer Zeit das 16a-Methyl-9a-fluor-prednisolon-21-trimethylammoniumacetatchlorid aus. Nach Stehen über Nacht wird der Niederschlag abgesaugt, mit Tetrahydrofuran gewaschen und getrocknet. Beispiel 4 3 g des nach Beispiel 1,b) hergestellten 16a-Methyl-9a-fluor-prednisolon-21-diäthylaminoacetat werden in 30 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst, mit 0,37 ml 89°/oiger Phosphorsäure in 14 ml Tetrahydrofuran versetzt, 1 Stunde stehengelassen und danach in 100 ml Äther eingetragen. Der Niederschlag, das ausgefallene 16a-Methyl-9a-fluorprednisolon-21-diäthylaminoacetatorthophosphat, wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet. F. 136 bis 140°C. Beispiel 5 a) 2 g 16a-Methyl-9a-fluor-prednisolon werden in 10 ml Pyridin gelöst, unter Eiskühlung mit 1,11 g Piperidinoacetylchlorid-hydrochlorid versetzt und bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch in Natriumhydrogencarbonatlösung eingerührt, das Gemisch mit Chloroform extrahiert, der Auszug mit Wasser gewaschen und getrocknet. Aus Aceton umkristallisiert, schmilzt das 16a-Methyl-9a-fluorprednisolon -21-piperidinoacetat bei 247 bis 248°C [a]D -r81,5 (Dioxan).
b) 270 mg 16a-1Iethyl-9a-fluor-prednisolon-21-piperidinoacetat werden in 16 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst und mit 1 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtem Chloroform versetzt. Das ausgefallene 16a-Methyl-9a-fluorprednisolon-21-piperidinoacetat-hydrochlorid wird abgesaugt, mit etwas Tetrahydrofuran gewaschen und getrocknet. F. 170 bis 180°C; [a]D -I-93,5° (Wasser).

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen 21-Estersalzen des 16a-Methyl-9a-fluor-prednisolons, dadurch gekennzeichnet, daB man 16a-Methyl-9a-fluor-prednisolon bzw. dessen 21 .4cylate in an sich bekannter Weise in ein Salz eines Aminosäureesters der allgemeinen Formel I überführt, worin R, und R2 = H oder Alkyl mit zusammen 1 bis 6 C-Atomen bedeuten, die gegebenenfalls über ein Heteroatom, vorzugsweise ein O- oder N-Atom, miteinander verbunden sein können, R3 = H oder niederes Alkyl und Z = einwertiges Anion einer »physiologisch unbedenklichen Säure« ist.