DE2244179A1

DE2244179A1 - D-threo-1-p-substituierte phenyl-2dichloracetamidopropan-1,3-diol-ester, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2244179A1
Application number: DE19722244179
Authority: DE
Inventors: Hisao Akiyama; Toshiaki Komatsu; Katsuichi Yasunaga
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1971-09-17
Filing date: 1972-09-08
Publication date: 1973-03-29
Also published as: FR2154510A1; GB1361733A; DE2244179B2; CA995237A; JPS4836136A; DE2244179C3; FR2154510B1; JPS5136742B2

Description

D-threo-1-p-substituierte Phenyl^S-dichloracetamidopropan-l^- didtester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Priorität: 17. September 1971, Japan, Nr. 72 589/Tl

Die Erfindung betrifft D-threo-1-p-substituierte Phenyl-2-dichloracetamidopropan-l₎3-diol-ester der Formel I

KHCOCHGl,

(D

in dor R₁ ein oi-Halogenalkylrest oder ein gegebenenfalls substltuierter Phenylrest und R₀ ein von R. verschiedenen a-Halogenalkylroat oder ein gegebenenfalls substituierter Phonylrest ist

309813/119»

8AÖ

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und R., eine Nitro- oder Methylsulf onylgruppe gedeutet.

Spei2ielle Ester der Erfindung leiten sich von ■D(-)-threo-l-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-l,3-diol (Chloramphenicol) und DC-J-threo-l-p-Methylsulfonyl-S-dichloracetamidopropan-ljJ-diol (Thiamphenicol) ab.

In der allgemeinen Formel I bedeuten die Alkylreste Reste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Hexyl- und Octylgruppe. Der Substituent bzw. die Substituenten, die an den Phenylrest gebunden sein können, sind Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- und Pentylgruppe, Alkoxyreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- und Butoxygruppe, ferner Halogenatome und die Nitrogruppe. Der Aus-' druck Halogenatome bedeutet Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome.

Chloramphenicol und Thiamphenicol sind bekannte Antibiotika, die gegen die verschiedensten Bakterien und Kokken sowie Spirochäten, Rickettsien und einzelne große Virus-Arten wirksam sind. Die zunehmende Resistenz gegenüber den Krankheitserregern auf Grund ihrer fortgesetzten Verabfolgung ist seit kurzem ein ernstliches Problem. Ferner führt der bittere Geschmack dieser Antibiotika häufig zu Schwierigkeiten, insbesondere in der Kinderheilkunde, da diese Verbindungen wegen ihrer schlechten Wasserlöslichkeit gewöhnlich oral verabfolgt v/erden.

9&Ί3/1198 bau GffiG»NAL

■*■"■·■

Zur Verbesserung dieser Kachteile wurde vorgeschlagen, Chloramphenicol und Thiamphenicol an einer oder beiden Hydroxylgruppen zu acylieren, m den meisten Fällen wird jedoch durch diese Acylierung die antiblotische Aktivität von Chloramphenicol und Thiamphenicol stark herabgesetzt. Von .den im: Händel erhältlichen Estern des Chloramphenicols und Thiamphenicols, z.B. Chloramphenicol-Palmitat und Thiamphenicol-Glycinat, nimmt man an, daß sie unter der Einwirkung von Enzymen.im Körper zu Chloramphenicol bzw. Thiamphenicol hydrolysiert werden und diese Verbindungen· die eigentlichen Wirkstoffe darstellen.

Experimentelle Untersuchungen haben ergeben, daß. die Verbindungen der allgemeinen Formel I eine starke antibiotische Wirkung selbst in vivo gegen Chloramphenicol- oder·Ihiamphenicol-resistente Mikroorganismen ausüben. Es wurde ferner festgestellt, daß diese Verbindungen keinen bitteren Geschmack haben. Schließlich wurde festgestellt, daß bei gleichzeitiger Verabfolgung einer Verbindung der allgemeinen Formel I zusammen mit 'Chloramphenicol oder Thiamphenicol eine synergistische Wirkung hinsichtlich der antibiotischen Aktivität gegenüber zahlreichen Krankheitserregern erreicht wird.

In Tabelle I sind die Versuehsergebnisse hinsichtlich der antibiotischen Aktivität von Verbindungen der allgemeinen Formel I gegenüber Staphylococcus aureus und Proteus mirabilis zusammengestellt, die gegenüber Chloramphenicol resistent sind. Aus dieser Tabelle ist ersichtlich, daß die Verbindungen- der Erfindung sowohl allein.als auch zusammen mit Chloramphenicol eine

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ausgeprägte antibiotische Wirkung bzw. eine deutliche synergistische Wirkung zeigen.

Tabelle I

Verbindung	Minimale Hemmkonzentration (Uf5/ml).¹⁾	Proteus rairabilia
Chloramphenicol (CP)	Staphylococcus aureus	100
Verb.Nr. 1 Verb.Nr. 1 + CP ²^	100	>200 50
Verb,Nr. 2 Verb.Nr. 2 + CP ²⁾	3,13 1,56	>200 50
Verb.Nr. 3 Verb.Nr. 3 + CP ²V	25 1,56	>200 50
Verb.Nr. H Verb.Nr. k + CP ²^	25 12,5	>200 50
12,5 . 1,56

Anmerkungen:

Die minimale Hemmkonzentration wird durch den Verdünnungsreihentest mit Trypticase-Sojabrühe durchgeführt. Die Züchtung erfolgt während 24 Stunden bei 37⁰C. Das Gewichtsverhältnis beträgt 1 : 1 und der Wert für die minimale Hemmkonzentration bezieht sich auf jeden Bestandteil.

Die Verbindungen Nr. 1 bis 4 haben folgende Struktur;

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Verbindung Nr.

Strukturformel

NHCOCHCl,

//-OXl- Uli—UJi

OCO-CH-CH₂CH₃ Br

NO.

NHCOCHCl,

K \

OCO

NO₂ Br

NHCOCHCl,

VGH-GH-CH₂OOO-CH-Ch₂CH₅

000

NHCOCHCl

OCO-CH₀ Cl

d.

OCO-CH-CH₂CH₃

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Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein D-threo-1-p-substituiertes Phenyl-2-dichloracetamidopropan-l,3-diol der allgemeinen Formel II

NHCOCHCl₂

IL·-/ VCH-CH-CH₂OH (II)

OH

in der R, die vorstehende Bedeutung hat, zunächst mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel; III

R₁COOH (III)

t .■ ■ ■

in der R. die vorstehende Bedeutung hat, acyliert und anschließend die erhaltene O -acylierte Verbindung der allgemeinen Formel IV

MHCOCHCl₂

(IV )

in der R₁ und R, die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel V

R₂COOH (V)

in der Rp die vorstehende Bedeutung hat, acyliert.

Für die Acylierungsreaktionen können die Carbonsäuren der allge·

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— -7 —

■' ■ ,- - · ' 22/-4179

meinen FormelnIII und V entweder als solche oder in Form ihrer reaktionsfähigen Derivate j z.B. der Säurehalogenide, Säureanhydride und gemischten Säureanhydride_? verwendet werden. Besonders bevorzugt ist die Verwendung der Säurehalogenide.

Die erste Acylierung und" die zweite Acylierung können in praktisch gleicher Weise, jedoch unter Verwendung verschiedener Acylierungsmittel,in jeder Stufe durchgeführt werden. Die Acylierungsreaktionen werden vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B, einem cyclischen Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran;, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Dichloräthan, oder einem alkylierten Formamid, wie Dimethylformamid, durchgeführt. Bei Verwendung von Säurehalogeniden als Acylierungsmittel wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie einem Alkalimetallhydroxid _s einem niederen Alkylamin oder einem tertiären Amin, wie Pyridin/ als Halogenwasserstoffakzeptor_s durchgeführt. Die Reaktionstemperatur hängt von der Art des verwendeten Acylierungsmittels und dem verwendeten inerten Lösungsmittel ab. Gewöhnlich liegt die Reaktionstemperatur im Bereich von 0 C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.

Das bei der ersten Acylierung anfallende Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel IV muß nicht unbedingt isoliert werden, das Reaktionsgemisch kann als solches sofort weiter acyliert werden. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches und die Isolierung der Verbindung der allgemeinen Formel I kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. Beispielsweise wird das Reaktbns-

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ORIGINAL INSPECTED

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gemisch mit Wasser verdünnt und anschließend filtriert oder mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert, Gegebenenfalls kann das Reaktionsgemisch vor dem Verdünnen mit Wasser eingeengt werden, um die Aufarbeitung zu erleichtern.

Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I neben üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen enthalten. Diese Arzneimittel können zur Bekämpfung von Infektionskrankheiten in der Human- und Tiermedizin verwendet werden. Die Arzneimittel können öi?al in Form üblicher Verabreichungsformen, wie Tabletten, Kap-

sein oder als Sirup verwendet werden. Die Dosis hängt von der Art des Arzneistoffes, der Schwere der Erkrankung und dem Alter der Patienten ab. Im allgemeinen werden die Arzneimittel in einem Abstand von 4 bis 6 Stunden und in einer Tagesdosis von 2 bis 6g an Erwachsene verabfolgt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch allein verabfolgt werden. Gewöhnlich wenden sie im Gemisch mit üblichen Trägerstoffen konfektioniert. Erforderlichenfalls können die Arzneimittel Chloramphenicol oder Thiamphenicol sowie andere . verträgliche Arzneistoffe enthalten. Beim Zusatz von Chloramphenicol oder Thiamphenicol kann deren Menge von 10 bis '90 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gewicht der Verbindung der allgemeinen Formel I, ^betragen.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

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Beispiel 1

16,16 g Chloramphenicol werden unter Rühren in einem Gemisch aus 80 ml Dimethylformamid und 4,78 g Pyridin gelöst. Sodann werden

ο ^g

bei 10 bis 15 C 12,7/3,5-Dinitrobenzoylchlorid zugegeben. Das-· erhaltene Gemisch wird l6 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach in Eiswasser eingegossen. Das Gemisch wird.mit Äthylacetat extrahiert, der Äthylacetatextrakt mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wird das Magnesiumsulfat abfiltriert und das Piltrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 30 g Kristalle als Rohprodukt "erhalten. Nach Umkristallisation aus Äthyläcetat wird das Chloramphenicol-0 -3,5-dinitrobenzoat vom P. 159 bis l6l°C erhalten.

5,17 g dieser Verbindung werden in einem Gemisch aus 25 ml Dimethylformamid und 1,5 ml Pyridin gelöst.· Sodann werden bei

ο ^g -

15 bis 20 C 2,76/a-Brom-n-butyrylbromid eingetropft. Das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden auf 25 bis 3O⁰G erwärmt und sodann in Eiswasser eingegossen. Das Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert, der Äthylacetatextrakt getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 6,2 g Kristalle als Rohprodukt erhalten. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Chloroform und Äthylacetat wird das Chloramphenicol-0 -3,5-dinitrobenzpat-O a-brom-n-butyrat vom P. 173.bis 175°C erhalten.

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Beispiel 2

6,46 g Chloramphenicol werden in einem Gemisch aus 40 ml Dimethylformamid und 5 g Pyridin gelöst. Sodann werden bei 10 bis 15°C 4,62 g 3,5-Dinitroben2Dylchlorid zugegeben. Das Gemisch wird 3.Stunden auf 30 bis ¹IO⁰C erwärmt. Sodann werden bei 15 bis 2O⁰C 5,5 g a-Brom-n-butyrylbromid eingetropft. Die Reaktion wird weitere 3 Stunden bei 30 bis 40⁰C fortgesetzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Es werden 11,8 g Kristalle als Rohprodukt erhalten. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Chloroform und Äthylacetat wird das Chloramphenicol-0 -3,5-dinitrobenzoat-O -ot-brom-butyrat von P. 173 bis 175°C erhalten.

Beispiel 3

6,46 g Chloramphenicol werden mit 4,7 g a-Brom-n-butyrylbromid in einem Gemisch aus Dimethylformamid und Pyridin unter Eiskühlung umgesetzt. Das Reaktionsgernisch wird gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Es werden 6,52 g Chloramphenicol-0 -α-brom-n-butyrat erhalten, das nach Umkristallisation aus Benzol bei 101 bis 103°C schmilzt. .

4,72 g dieser Verbindung werden in einem Gemisch aus Dimethylformamid und Pyridin mit 2,54 g 3,5-Dinitrobenr.oylchlorid während 2 Stunden bei 40 bis 50 C umgesetzt. Danach wird das Reaktionsge-

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ORIGINAL INSPECTED

- ii - ■

misch gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Es werden 4,8 g Chloramphenicol-0 -ot-brom-n-butyrat-O -3> 5-dinitrobenzoat erhalten. Nach Umkristallisation aus Chloroform schmilzt die Verbindung bei i4l bis 143°C ■

Beispiel¹!

17,8 g Thiamphenieol werden mit 12,7 g a-Brom-n-butyrylbromid in Dimethylformamid und in Gegenwart von Pyridin unter Eiskühlung umgesetzt. Sodann wird das.Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Es werden 22,4 g Thiamphenicol-0 -a-brom-n-butyrat vom P. 127 bis 128°C erhalten. ■= '

5j05 g dieses Monoesters werden gemäß Beispiel 3 mit 2,5^ g 3,5-Dinitrobenzoylchlorid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Es werden k_s 63 g Thiamphenicol-0 α-brom-n-butyrat-O -3,5-dinitrobenzoat erhalten, das nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei I76 bis 178⁰C schmilzt. ■

Beispiel 5

8,08 g Chloramphenicol werden in einem Gemisch aus 20 ml Dioxan und 2,2 g Pyridin gelöst. Sodann werden bei 10 bis 15°C 3jl S Ghloracetylchlorid eingetropft. Das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden bei 30 bis 35°C gerührt und sodann unter Vermindertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand wird in Eiswasser suspen-

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tiert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt W/ii*i gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird aus Chloroform umkristallisiert. Es werden 7,8 g Chloramphenicol-

0*-chloraoetat vom F. 104 bis 107°C erhalten.

4.0 g dieser Verbindung werden in Dimethylformamid und in Gegenwart von Pyridin bei 40 bis 45°C mit 2,53 g a-Brom-n-butyrylbromtd umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird aus Benzol umkristallisiert. Es werde© 4ι8 g Ghloramphenicol-O^-chloracetat-O -α-brom-n-butyrat vom

P. 105 bis 108⁰C erhalten.

Beispiel 6

Ein Gemisch aus 3_f6 g Itenochloressigsäure, 50 ml Chloroform und

2.1 g Triäthylamin wird unter Eiskühlung und Rühren tropfenweise mit 4,4 g Chlorameisensäiireäthylester versetzt. Mach einstündigem Rühren werden 6,46 g Chloramphenicol zugegeben, und das Gemisch wird weitere 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch tropfenweise mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung versetzt und 30 Minuten gerührt. Die organische Lösung wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 4,9 g Chlorsmphenicol--0^-chlorace|at erhalten.

Ein Gemisch aus 3,3 g a-Brom-n-Buttersüure, 30 ml Chloroform und g Triäthylamin wird unter Elakühlung und Rübren tropfenweise

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mit 2,2 g Chlorameisensäureäthylester versetzt. Nach einstündigem Rühren' werden 4,0 g Chloramphenicol-0 -chloracetat zugegeben. Das Gemisch wird weitere 4 Stunden unter-Eiskühlung und sodann 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Es werden 2,6 g Chloramphenicol-CP-chloracetat-0 -a-brom-n-butyrat vom P. 105 bis 108⁰C erhalten.

Beispiel 7

Eine Lösung von 9,7 g Chloramphenicol in einer Mischung aus 50 ml Dimethylformamid und 20 ml Pyridin wird mit 14,6 g 3*5-Dinitrobenzoesäureanhydrid versetzt und auf 50 bis 55°C erwärmt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in V/asser eingegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit- wässeriger Natriumbicarbonatlösung ge- ' waschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 11,5 g Chloramphenicol-0 -3,5-dinitrobenzoat erhalten.

5,2 g des Monoesters werden in einer Mischung aus 20 ml Dimethylformamid 'und 10 ml Pyridin gelöst und mit 4,8g a-Brom-n-Butter-Säureanhydrid versetzt. Die Umsetzung wird bei 80 bis 85⁰C durchgeführt. Nach beendeter .Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in üblicher V/eise aufgearbeitet. Es werden 4,1 g Chloramphenicol-0 -3>5-dinitrobenzoat-0 -a-brom-n-butyrat vom P. 173 bis 175°C erhalten. .

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Claims

Patentanspr il c h e

■1, D-threo-1-p-substituierte Phenyl-2-dichloracetamidopropan-1,3-diol-ester der allgemeinen Formel I

NHCOCHCl₀

I ²

I? _/ /VCH-CH-CH₀OCOR₁ ? W // I 2 1 _(I)

OCOK₂

in der PL ein α-Halogenalkylrest oder ein gegebenenfalls sub-stituierter Phenylrest und R„ ein von Rv verschiedener a-Halogenalkylrest oder gegebenenfalls substituierter Phenylrest ist und R, eine Nitro- oder Methylsulfony!gruppe bedeutet.
2. Chloramphenicol-O -3,5-dinitrobenzoat-O -α-brom-n-butyrat.
3. Chloramphenicol-O^-ot-brom-n-butyrat-O -3.,5-dinitrobenzoat.

"Z -1
4, Thiamphenicol-0 -ot-brom-n-butyrat-0 -3,5-dinitrobenzoat.
5. Chloramphenicol-O -chloracetat-0 -α-brom-n-butyrat.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man D-threo-1-p-substituiertes Phenyl-2-dichloracetamidopropan-l,3-diol der allgemeinen Formel ΪΓ

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'- 15 -

IiHCoCHeI₂ —v/H_oUil

OH

in der FU eine Nitro- oder Methylsulfonylgruppe bedeutet* zunächst mit einer Carbonsäure der allgemeinen "Formel III

R₁COOU (III)

in der R. ein a-Halögenalkylrest oder ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest ist, oder ihrem reaktionsfähigen Derivat umsetzt und anschließend die erhaltene 0 -äcylierte Verbindung der allgemeinen Formel IV

NHeOGHCl₂

in der R. und R-, die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel V

R₂COOH (V)

in der R„ ein von R^ verschiedener a-Halogenalkylrest oder gegebenenfalls substituierter Phenylrest ist, oder ihrem reaktionsfähigen Derivat, umsetzt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Acylierungsmittel ein Säürehalogenid verwendet.

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8. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem inerten .Lösungsmittel durchführt.
9. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1, gegebenenfalls Chloramphenicol oder Thiamphenicol in einer Menge von 10 bis. 90 Gewichtsprozent, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel I, sowie üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmittels und/oder Hilfsstoffen.

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