Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung neuer Derivate des Rifamycins S- und -SV mit hoher antibiotischer Wirksamkeit. Es handelt sich um in 3-Stellung durch eine aliphatisch substituierte Aminogruppe substituierte Rifamycin S-Verbindungen (I) der folgenden Formel
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und ihre entsprechenden Hydrochinone, die Rifamycin-SV Derivate (Verbindungen II), worin A einen gegebenenfalls im Piperazinring niederalkyl-substituierten 4R-l-Piperazinylrest bedeutet, wo R für einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest der folgenden Formel
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steht, in welchem Zl eine niedere Alkyl- oder niedere Alkenylgruppe, oder eine unsubstituierte oder durch Halogen oder Niederalkylgruppen substituierte Phenylgruppe,
Z2 Wasserstoff oder eine niedere Alkyl- oder niedere Alkenylgruppe und Z3 eine niedere Alkyl- oder niedere Alkenylgruppe bedeuten und Z2 und Z3 zusammen auch eine nieder-Alkyliden- oder niedere Alkenylidengruppe darstellen.
Niederalkyl-, Niederalkenyl- und Niederalkyliden- oder Niederalkenylidengruppen sind solche mit bis zu 7 C-Atomen, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylgruppen, Vinyl-, Allyl- oder Methallyl-, -1 Propenyl-, Methylen-, Äthyliden-, Propyliden-, Butyliden-, Isopropyliden- oder Isobutyliden-Gruppen. Stellt Zl einen Phenylrest dar, so kann dieser unsubstituiert oder durch Halogen, wie z.B. Chlor, Fluor oder Brom, oder durch niedere Alkylreste, d.h. solche mit 1-7 C-Atomen, insbesondere durch Methylgruppen, substituiert sein.
Gegebenenfalls vorhandene niedere Alkylgruppen an den C-Atomen des Piperazinrestes besitzen 1-7 C-Atome; es sind vor allem Methylgruppen, wobei in erster Linie 1 oder 2 solcher Gruppen vorhanden sind.
Unter den Verbindungen (I) und (II) sind besonders solche hervorzuheben, in welchen die Gruppe A einen an den C Atomen unsubstituierten 4R-l-Piperazinylrest bedeutet, worin R eine in 2-Stellung durch zwei Niederalkyl- oder Niederalkenylgruppen mit je bis zu 4 C-Atomen substituierte Äthylgruppe bedeuten, ferner Verbindungen, in welchen die Gruppe A einen an den C-Atomen unsubstituierten 4R-1-Piperazinylrest bedeutet, worin R eine in 2-Stellung durch einen unsubstituierten oder durch Methylgruppen oder durch Chlor- oder Bromatome substituierten Phenylrest und durch eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkylidengruppe mit je bis zu 4 C Atomen, insbesondere durch eine Methylgruppe, substituierte Äthylgruppe, oder eine durch eine niedere Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1-4 C-Atomen und eine niedere Alkylidengruppe mit 1-4 C-Atomen in 2-Stellung substituierte Äthylgruppe, darstellt.
In diesen Verbindungen sind im Rest R die genannten niederen Alkylgruppen insbesondere Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppen, die niederen Alkenylgruppen insbesondere Vinyl- oder Allylgruppen und die niederen Alkylidengruppen eine Methylen-, Äthyliden-, Propyliden- oder Isopropylidengruppe.
Unter den neuen Verbindungen (I) und (II) sind z.B.
das 3-(4-Isobutyl-1-piperazinyl)-rifamyÅan S- und -SV das 3-[4-(2-Äthyl-butyl)-1-piperazinyl]-rifamycin S- und -SV das 3 -[4-(2-Methyl-butyl)- 1-piperazinyl]-rifamycin S- und -SV das 3-[4-(2-Methyl-pentyl)-1-piperazinylj-rifamycin S- und -SV das 3-[4-(2-Phenyl-propyl)-1-piperazinyl]-rifamycin S-und -SV das 3-[4-Methallyl-l-piperazinyl)-rifamycin S- und -SV das 3-[4-(2-Methyl-3-butenyl)-1-piperazinyl]-rifamycin S- und -SV zu erwähnen.
3-Aminorifamycin -S- und -SV-Verbindungen mit antiobiotischer Wirkung sind bereits bekannt. So werden im Patent Nr. 512 510 Rifamycin-S- und -SV-Verbindungen, die in 3 Stellung durch eine Aminogruppe aliphatischen Charakters substituiert sind, beschrieben. Jene Verbindungen besitzen eine hohe antibiotische Wirkung und weisen insbesondere auch einen antituberkulösen Effekt auf. Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung zeichnen sich nun gegenüber den genannten Verbindungen des französischen Patentes durch eine erhöhte antibakterielle und antituberkulöse Wirkung sowie durch geringere Toxizität aus, wie sich sowohl in vitro wie in vivo nachweisen lässt.
So ist z.B. die minimale Hemmkonzentration in vitro gegen Tuberkelbazillen beim obengenannten 3-(4-Isobutyl-1-piperazinyl)-rifamycin SV 30mal geringer als beim bekannten tuberkulostatischen Rifamycin Heilmittel Rifampicin, dem 3-(4-Methyl-1-piperazinyl-imino- methyl)-rifamycin SV.
Die hohe antituberkulöse Wirkung der neuen Verbindungen kann auch im Tierversuch, z.B. an der Maus, nachgewiesen werden. So zeigen die Verbindungen bei peroraler Verabreichung an mit Mycobacterium bovis infizierten Mäusen eine ausgesprochene tuberkulostatische Wirkung (ED 50) in Dosen zwischen 0,5 mg/kg und 40 mg/kg. Z. B. weist das 3-(4-Isobutyl-1-piperazinyl)-rifamycin SV in diesem Test eine EDso von
1 mg/kg auf. Die Verbindungen zeichnen sich zudem durch eine sehr grosse therapeutische Breite ab, indem eine nennenswerte Toxizität erst bei sehr hoher Dosis auftritt. So beträgt z.B. die LDso bei der obengenannten spezifischen Verbindung einen Wert über 1000 mg/kg.
Die Verbindungen besitzen auch eine gute antibakterielle Wirkung, wie sich ebenfalls im Tierversuch, z.B. an der Maus, nachweisen lässt. So zeigen sie an Mäusen, die mit Staphylokokken infiziert wurden, eine ausgesprochene antibakterielle Wirkung in Dosen zwischen 0,2 und 40 mg/kg bei der peroralen Verabreichung.
Die neuen Verbindungen können daher als Heilmittel, in erster Linie für tuberkulöse Infektionen, aber auch für andere Infektionen, wie z.B. Lepra, oder bei solchen, die z.B. durch grampositive Mikroorganismen, wie Staphylokokken, hervorgerufen sind, verwendet werden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen. Sie können ferner als Futtermittelzusätze und zur Konservierung von Nahrungsmitteln verwendet werden.
Gemäss dem Verfahren der vorliegenden Erfindung werden die neuen Verbindungen I und II dadurch hergestellt, dass man 3-(1-Piperazinyl)-rifamycin S oder -SV, das an einem oder mehreren der C-Atome des 1-Piperazinyl-Restes auch durch Niederalkyl substituiert sein kann, mit einem geeigneten, den Rest R einführenden Mittel umsetzt und, wenn erwünscht, ein erhaltenes Chinon in das entsprechende Hydrochinon oder ein erhaltenes Hydrochinon in das entsprechende Chinon umwandelt, und/oder eine erhaltene Verbindung in ein Salz überführt.
Bei der Umsetzung des 3-1-Piperazinyl-rifamycins S bzw.
-SV bzw. seiner genannten C-Alkyl-Homologen mit dem erwähnten, den Rest R einführenden Mittel verwendet man insbesondere Verbindungen der Formel XR, worin X ein Halogen, wie z.B. Chlor, Brom oder Jod, oder den Rest einer sauerstoffhaltigen anorganischen Säure, wie einer Schwefelsäure oder der schwefligen Säure, einer Halogenschwefelsäure, wie insbesondere der Fluorsulfonsäure, bedeuten. Solche Alkylierungsmittel sind also z.B. Halogenalkyle, wie z.B. die Bromide, Jodide oder Chloride des Kohlenwasserstoffrestes R oder die R-mono- oder di-Ester der Schwefelsäure oder der Fluorsulfonsäure.
Der Umsatz der genannten Rifamycin-Verbindung mit diesen Mitteln erfolgt vorzugsweise in Anwesenheit einer Base, insbesondere eines stark basischen, nicht nucleophilen tertiären Amins, insbesondere eines Amins der Formel
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worin X eine Niederalkylgruppe und Xl und X2 je einen raumerfüllenden aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten.
Die Gruppen Xl und X2 sind z. B. Niederalkylgruppen mit 1-12 C-Atomen, vorzugsweise mit 1-7 C-Atomen, die eine verzweigte Kohlenstoffkette aufweisen, während X vorzugsweise eine nieder-Alkylgruppe mit 1-7 C-Atomen bedeutet.
In erster Linie benützt man die sogenannte Hünig'sche Base, d.h. das Äthyl-diisopropyl-amin. Man führt die Reaktion vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, insbesondere einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, oder einem Alkohol, wie Methanol, bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und ca. 100 , aus, wobei je 1 Mol der Rifamycin-Verbindung und des Alkylierungsmittels angewendet werden, und auch die Base vorzugsweise im einmolaren Verhältnis zugesetzt wird. Die Reaktionsdauer variiert je nach den Reaktionskomponenten und kann von einer halben Stunde bis zu 24 oder 48 Stunden betragen.
Die Ausgangsstoffe für das Verfahren der vorliegenden Anmeldung sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Das 3-(1-Piperazinyl)-Rifamycin SV oder das 3-(1-Piperazinyl)-Rifamycin S bzw. ihre im Piperazinring niederalkyl-substituierten Derivate können nach dem Verfahren des oben zitierten französischen Patentes 1 490 183 hergestellt werden.
Die Isolierung des gewünschten Verfahrensproduktes aus dem Reaktionsgemisch erfolgt z.B. in an sich bekannter Weise, z.B. durch Verdünnen mit Wasser und/oder, gegebenenfalls, durch Neutralisieren mit einer wässrigen Säure, z.B. Mineralsäure oder vorteilhaft Zitronensäure, und Zugabe eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels, wie z.B. eines chlorierten Kohlenwasserstoffs, z.B. Chloroform oder Methylenchlorid, wobei das Reaktionsprodukt in die organische Phase übergeht, aus welcher es durch die üblichen Methoden, d. h.
Trocknen, Abdampfen und Kristallisation und/oder Chromatographie oder anderen üblichen Reinigungsmethoden, in reiner Form erhalten werden kann.
Die solchermassen gewonnenen Chinone bzw. Hydrochinone können leicht ineinander übergeführt werden, z.B. durch Behandlung mit den obengenannten Reduktions- bzw. Oxydationsmitteln.
Die Chinone sind meist violettrot gefärbte Verbindungen.
Die Hydrochinone sind meist gelbgefärbt und kristallisieren gut. Die Hydrochinone bilden Metallsalze, von denen besonders die Alkalisalze wegen deren Wasserlöslichkeit Bedeutung haben. Mit Säuren bilden die Chinone und die Hydrochinone Säureadditionssalze und gegebenenfalls auch quaternäre Ammoniumsalze, insbesondere mit Estern niederer Alkanole mit Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren oder Sulfonsäuren. Zur Herstellung der Säureadditionssalze verwendet man vor allem Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind.
Als solche seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B.
die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen Basen dienen, indem man die Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht.
Infolge der engen Beziehung zwischen den Basen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden. Diese-enthalten die Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale, topische oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Laktose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykol, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Salben, Cremen, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die Präparate werden nach üblichen Methoden erhalten.
Die Erfindung betrifft auch jene Ausführungen des oben beschriebenen Verfahrens zur Herstellung der neuen 3-Aminorifamycin-Verbindungen, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt oder die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z.B. in einer der oben genannten Formen, verwendet werden.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
730 mg iso-Butyltosylat, 930 mg N-Äthyldiisopropylamin in 11 ml abs. Methanol und 3,12 g 3-(1-Piperazinyl)-rifamycin SV werden unter einer Stickstoffatmosphäre 48 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dieser Zeit wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand durch 200 g Kieselgel (Merck 70-230 mesh) chromatographiert. Man verwendet als Eluiermittel Chloroform-Methanol 9:1.
Diejenigen Fraktionen, welche nach dünnschichtchromatographischer Analyse die Anwesenheit des gewünschten Reaktionsproduktes anzeigen, werden vereinigt, in 15 ml Methanol und 15 ml Chloroform gelöst und unter Stickstoff mit 3 ml Natriumascorbat-Lösung (10%mg) versetzt. Man rührt noch 15 Minuten weiter und schüttelt dann mit Chloroform und Wasser aus. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus wenig Chloroform und 80%igem Methanol umkristallisiert. Man erhält so 3-(4-Isobutyl-1-piperazinyl)-rifamycin SV in gelben Kristallen, die bei 1700 schmelzen. UV-Spektrurnin0,01nalk. HCI, Maxima in nm (10 g e): 228 (4,53), 298 (4,28), 433 (3,90).
Beispiel 2
Durch 48stündiges Kochen am Rückfluss von je 1/100 Mol (7,95 g) 3-(1-Piperazinyl)-rifamycin SV mit 1/100 Mol + 10% Überschuss eines der in der untenstehenden Tabelle angeführten organischen Bromide in 250 ml Äthanol und in Gegenwart von 1,3 g N-Äthyl-diisopropylamin erhält man die entsprechenden in N'-Stellung des Piperazinrestes substituierten 3-(1-Piperazinyl)-rifamycin-SV-Verbindungen, die die in der Tabelle in der zweiten und dritten Spalte angegebenen physikalischen Daten haben. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt jeweils so, dass man zur Trockne eindampft und den Rückstand dreimal aus Methanol umkristallisiert.
Reaktionsprodukte Org. UV- in 0.01 n
Smp. alkoh. HC1 Bromid Maxima in nm (logo) (2-Phenyl-.propyl)-bromid 157-158" 226 (4.59), 298 (4.32),
434 (3.93) (2-Methyl-pentyl)-bromid 163 229 (4.59), 300 (4.32),
437 (3.93) (3-Methyl-pentyl)-bromid 173 226 (4.58), 298 (4.30),
433 (3.90) (2-Benzyl-propyl)-bromid 149-150 228 (4.57), 299 (4.32),
435 (3.93) Neopentyl-tosylat* 1800 227 (4.56),
430 (3.86),
295 (Schulter) (3,3-Dimethylbutyl)-bromid 178" (3-Methyl-butyl)-bromid 178-179" (3-Phenyl-2-propenyl)-bromid 165-166" 206 (4.71), 211 (4.73),
230 (4.63), 249 (4.60),
295 (4.32), 435 (3.93) Methallylbromid 172-174" 229 (4.59), 298 (4.31),
435 (3.90) 2-Methyl-2-pentenyl-bromid 164-166 228 (4.58), 298 (4.30),
435 (3.92) 2-Äthyl-2-butenyl-bromid 174-175 229 (4.60)298 (4.33),
435 (3.93) 2-Äthyl-2-hexenyl-bromid 153-156" 229 (4.61), 298 (4.33),
435 (3.94)
Reaktionsprodukte
Org. UV- in 0.01 n alkoh.
Smp. HCl Maxima in nm
Bromid (loge)
2,3-Dimethyl-2-butenyl-bromid 171-174" 230 (4.60), 300 (4.33),
435 (3.93)
2-Äthylbutyl-bromid 1681700 228 (4.47), 299 (4.32) 435 (3-94)
435 (3.94)
The subject of the present invention is the production of new derivatives of rifamycins S and -SV with high antibiotic effectiveness. They are rifamycin S compounds (I) of the following formula which are substituted in the 3-position by an aliphatically substituted amino group
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and their corresponding hydroquinones, the rifamycin-SV derivatives (compounds II), in which A denotes a 4R-1-piperazinyl radical optionally substituted in the piperazine ring by lower alkyl, where R denotes an optionally substituted hydrocarbon radical of the following formula
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in which Zl is a lower alkyl or lower alkenyl group, or an unsubstituted or substituted phenyl group by halogen or lower alkyl groups,
Z2 signifies hydrogen or a lower alkyl or lower alkenyl group and Z3 signifies a lower alkyl or lower alkenyl group and Z2 and Z3 together also represent a lower alkylidene or lower alkenylidene group.
Lower alkyl, lower alkenyl and lower alkylidene or lower alkenylidene groups are those with up to 7 carbon atoms, e.g. Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, straight or branched butyl, pentyl, hexyl or heptyl groups connected in any position, vinyl, allyl or methallyl, -1 propenyl, methylene, ethylidene, propylidene, Butylidene, isopropylidene or isobutylidene groups. If Zl represents a phenyl radical, this can be unsubstituted or substituted by halogen, e.g. Chlorine, fluorine or bromine, or by lower alkyl radicals, i.e. those with 1-7 carbon atoms, in particular by methyl groups, may be substituted.
Any lower alkyl groups present on the C atoms of the piperazine radical have 1-7 C atoms; they are mainly methyl groups, with 1 or 2 such groups being present in the first place.
Among the compounds (I) and (II), special mention should be made of those in which the group A denotes a 4R-1-piperazinyl radical unsubstituted on the C atoms, where R is one in the 2-position by two lower alkyl or lower alkenyl groups, each with up to 4 C atoms substituted ethyl group, also compounds in which the group A is a 4R-1-piperazinyl radical unsubstituted on the C atoms, where R is substituted in the 2-position by an unsubstituted or by methyl groups or by chlorine or bromine atoms Phenyl radical and by a lower alkyl, alkenyl or alkylidene group each with up to 4 C atoms, in particular by a methyl group, substituted ethyl group, or by a lower alkyl or alkenyl group with 1-4 C atoms and a lower alkylidene group with 1 4 C atoms in the 2-position substituted ethyl group.
In these compounds, in the radical R, the lower alkyl groups mentioned are in particular methyl, ethyl or propyl groups, the lower alkenyl groups are in particular vinyl or allyl groups and the lower alkylidene groups are methylene, ethylidene, propylidene or isopropylidene.
Among the new compounds (I) and (II) are e.g.
the 3- (4-isobutyl-1-piperazinyl) -rifamycin S- and -SV the 3- [4- (2-ethyl-butyl) -1-piperazinyl] -rifamycin S- and -SV the 3 - [4- (2-methyl-butyl) -1-piperazinyl] -rifamycin S- and -SV the 3- [4- (2-methyl-pentyl) -1-piperazinylj-rifamycin S- and -SV the 3- [4- ( 2-phenyl-propyl) -1-piperazinyl] -rifamycin S- and -SV the 3- [4-methallyl-l-piperazinyl) -rifamycin S- and -SV the 3- [4- (2-methyl-3- butenyl) -1-piperazinyl] -rifamycin S- and -SV.
3-aminorifamycin -S- and -SV compounds with antibiotic action are already known. Thus, in Patent No. 512 510, rifamycin-S and -SV compounds which are substituted in the 3 position by an amino group of aliphatic character are described. Those compounds have a high antibiotic effect and in particular also have an anti-tubercular effect. The compounds of the present application are now distinguished from the cited compounds of the French patent by an increased antibacterial and anti-tuberculous effect and by lower toxicity, as can be demonstrated both in vitro and in vivo.
E.g. the minimum inhibitory concentration in vitro against tubercle bacilli with the above-mentioned 3- (4-isobutyl-1-piperazinyl) -rifamycin SV is 30 times lower than with the known tuberculostatic rifamycin remedy rifampicin, 3- (4-methyl-1-piperazinyl-imino-methyl) rifamycin SV.
The high anti-tuberculous effect of the new compounds can also be demonstrated in animal experiments, e.g. on the mouse. When administered orally to mice infected with Mycobacterium bovis, the compounds show a pronounced tuberculostatic effect (ED 50) in doses between 0.5 mg / kg and 40 mg / kg. For example, the 3- (4-isobutyl-1-piperazinyl) -rifamycin SV has an ED 50 of in this test
1 mg / kg. The compounds are also characterized by a very large therapeutic range, in that a significant toxicity only occurs at a very high dose. E.g. the LD 50 for the above-mentioned specific compound has a value above 1000 mg / kg.
The compounds also have a good antibacterial effect, as has also been shown in animal experiments, e.g. on the mouse. In mice that have been infected with staphylococci, they show a pronounced antibacterial effect in doses between 0.2 and 40 mg / kg when administered orally.
The new compounds can therefore be used as remedies, primarily for tuberculous infections, but also for other infections, e.g. Leprosy, or those who e.g. caused by gram-positive microorganisms such as staphylococci. However, the new compounds are also valuable intermediates for the preparation of other useful substances, in particular pharmacologically active compounds. They can also be used as feed additives and for the preservation of food.
According to the process of the present invention, the new compounds I and II are prepared by adding 3- (1-piperazinyl) -rifamycin S or -SV, which is also formed on one or more of the carbon atoms of the 1-piperazinyl radical by lower alkyl can be substituted, reacts with a suitable agent introducing the radical R and, if desired, converts a quinone obtained into the corresponding hydroquinone or a hydroquinone obtained into the corresponding quinone, and / or converts a compound obtained into a salt.
When implementing 3-1-piperazinyl-rifamycin S or
-SV or its mentioned C-alkyl homologues with the mentioned agent introducing the radical R are used in particular compounds of the formula XR in which X is a halogen, such as e.g. Chlorine, bromine or iodine, or the remainder of an oxygen-containing inorganic acid, such as sulfuric acid or sulphurous acid, a halosulphuric acid, such as, in particular, fluorosulphonic acid. Such alkylating agents are e.g. Haloalkyls, e.g. the bromides, iodides or chlorides of the hydrocarbon radical R or the R-mono- or di-esters of sulfuric acid or fluorosulfonic acid.
The reaction of the rifamycin compound mentioned with these agents is preferably carried out in the presence of a base, in particular a strongly basic, non-nucleophilic tertiary amine, in particular an amine of the formula
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in which X is a lower alkyl group and X1 and X2 are each a space-filling aliphatic hydrocarbon radical.
The groups Xl and X2 are e.g. B. Lower alkyl groups with 1-12 C atoms, preferably with 1-7 C atoms, which have a branched carbon chain, while X preferably denotes a lower alkyl group with 1-7 C atoms.
The so-called Hünig's base is used primarily, i.e. the ethyl-diisopropyl-amine. The reaction is advantageously carried out in an inert solvent, in particular a chlorinated aliphatic hydrocarbon, e.g. Methylene chloride, or an alcohol such as methanol, at temperatures between room temperature and about 100, with 1 mol of the rifamycin compound and the alkylating agent being used, and the base is preferably added in a one-molar ratio. The reaction time varies depending on the reaction components and can be from half an hour to 24 or 48 hours.
The starting materials for the process of the present application are known or can be prepared in a manner known per se.
The 3- (1-piperazinyl) -rifamycin SV or the 3- (1-piperazinyl) -rifamycin S or their derivatives which are lower alkyl-substituted in the piperazine ring can be prepared by the process of the above-cited French patent 1,490,183.
The desired process product is isolated from the reaction mixture e.g. in a manner known per se, e.g. by dilution with water and / or, optionally, by neutralization with an aqueous acid, e.g. Mineral acid or advantageously citric acid, and adding a water-immiscible solvent, e.g. a chlorinated hydrocarbon, e.g. Chloroform or methylene chloride, the reaction product passing into the organic phase, from which it can be obtained by the usual methods, d. H.
Drying, evaporation and crystallization and / or chromatography or other conventional purification methods, can be obtained in pure form.
The quinones or hydroquinones obtained in this way can easily be converted into one another, e.g. by treatment with the above-mentioned reducing or oxidizing agents.
The quinones are mostly purple-red colored compounds.
The hydroquinones are mostly yellow in color and crystallize well. The hydroquinones form metal salts, of which the alkali salts are particularly important because of their water solubility. With acids, the quinones and the hydroquinones form acid addition salts and optionally also quaternary ammonium salts, in particular with esters of lower alkanols with hydrohalic acids, sulfuric acids or sulfonic acids. Acids which are suitable for the formation of therapeutically useful salts are mainly used to prepare the acid addition salts.
Examples of these are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid; aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, malic, tartaric, lemon, ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid ; Phenylacetic, benzoic, p aminobenzoic, anthranil, p-hydroxybenzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acids or sulfanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine.
These or other salts of the new compounds, e.g.
the picrates can also be used to purify the bases obtained by converting the bases into salts, separating them off and in turn liberating the bases from the salts.
As a result of the close relationship between the bases in free form and in the form of their salts, in the preceding and in the following, the free bases are meaningfully and appropriately also the corresponding salts.
The new compounds can e.g. find use in the form of pharmaceutical preparations. These contain the compounds in a mixture with a pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral, topical or parenteral administration. For the formation of the same, substances come into question that do not react with the new compounds, e.g. Water, gelatin, lactose, starch, stearyl alcohol, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohols, gum, propylene glycol, polyalkylene glycols, petrolatum, cholesterol or other known excipients. The pharmaceutical preparations can e.g. as tablets, dragees, ointments, creams, capsules or in liquid form as solutions, suspensions or emulsions.
If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliary substances such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, solubilizers or salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances. The preparations are obtained by customary methods.
The invention also relates to those embodiments of the above-described process for the preparation of the new 3-aminorifamycin compounds, in which one starts from a compound obtainable at any stage as an intermediate and carries out the missing process steps or forms the starting materials under the reaction conditions.
The new compounds can also be used in veterinary medicine, e.g. in any of the forms mentioned above.
The invention is described in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
730 mg iso-butyl tosylate, 930 mg N-ethyldiisopropylamine in 11 ml abs. Methanol and 3.12 g of 3- (1-piperazinyl) -rifamycin SV are refluxed for 48 hours under a nitrogen atmosphere. After this time the solvent is distilled off and the residue is chromatographed through 200 g of silica gel (Merck 70-230 mesh). The eluent used is chloroform-methanol 9: 1.
Those fractions which indicate the presence of the desired reaction product after analysis by thin-layer chromatography are combined, dissolved in 15 ml of methanol and 15 ml of chloroform, and 3 ml of sodium ascorbate solution (10% mg) are added under nitrogen. The mixture is stirred for a further 15 minutes and then extracted with chloroform and water. The organic phase is dried over sodium sulphate, evaporated and the residue is recrystallized from a little chloroform and 80% methanol. This gives 3- (4-isobutyl-1-piperazinyl) rifamycin SV in yellow crystals which melt at 1700. UV spectrum in 0.01 nalk. HCI, maxima in nm (10 g e): 228 (4.53), 298 (4.28), 433 (3.90).
Example 2
By refluxing for 48 hours 1/100 mol (7.95 g) of 3- (1-piperazinyl) rifamycin SV with 1/100 mol + 10% excess of one of the organic bromides listed in the table below in 250 ml of ethanol and in the presence of 1.3 g of N-ethyl-diisopropylamine, the corresponding 3- (1-piperazinyl) -rifamycin-SV compounds substituted in the N'-position of the piperazine radical, which are those given in the table in the second and third columns have physical data. The reaction mixture is worked up in such a way that it is evaporated to dryness and the residue is recrystallized three times from methanol.
Reaction products org. UV- in 0.01 n
M.p. alcohol HC1 bromide maxima in nm (logo) (2-phenyl-.propyl) -bromide 157-158 "226 (4.59), 298 (4.32),
434 (3.93) (2-methylpentyl) bromide 163 229 (4.59), 300 (4.32),
437 (3.93) (3-methylpentyl) bromide 173 226 (4.58), 298 (4.30),
433 (3.90) (2-benzyl-propyl) bromide 149-150 228 (4.57), 299 (4.32),
435 (3.93) neopentyl tosylate * 1800 227 (4.56),
430 (3.86),
295 (shoulder) (3,3-dimethylbutyl) bromide 178 "(3-methyl-butyl) bromide 178-179" (3-phenyl-2-propenyl) bromide 165-166 "206 (4.71), 211 ( 4.73),
230 (4.63), 249 (4.60),
295 (4.32), 435 (3.93) methallyl bromide 172-174 "229 (4.59), 298 (4.31),
435 (3.90) 2-methyl-2-pentenyl bromide 164-166 228 (4.58), 298 (4.30),
435 (3.92) 2-ethyl-2-butenyl bromide 174-175 229 (4.60) 298 (4.33),
435 (3.93) 2-ethyl-2-hexenyl-bromide 153-156 "229 (4.61), 298 (4.33),
435 (3.94)
Reaction products
Org.UV- in 0.01 n alcohol.
HCl maxima in nm
Bromide (loge)
2,3-dimethyl-2-butenyl bromide 171-174 "230 (4.60), 300 (4.33),
435 (3.93)
2-ethylbutyl bromide 1681700 228 (4.47), 299 (4.32) 435 (3-94)
435 (3.94)