AT381024B - Verfahren zur herstellung eines pharmazeutischen mittels zur rekonstitution mit wasser - Google Patents
Verfahren zur herstellung eines pharmazeutischen mittels zur rekonstitution mit wasserInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Über das Acridin-Derivat m-AMSA [4'- (9-Acridinyl)-amino)-methansulfon-m-anisidid] berichteten Cain et al. in Europ. J. Cancer 10 : 539 bis 549 dass es bei Tumoren bei Tieren eine bedeutende Antitumorwirkung aufweise. Seither wurde diese Verbindung mit guten Anfangsergebnissen klinisch getestet.
Wird ein Antitumormittel wie m-AMSA klinisch in der Humanmedizin verwendet, ist oft die Löslichkeit des Mittels der bestimmende Faktor für die Verabreichungsart und die Dosierungsformen. Beispielsweise kann eine wasserlösliche Substanz im allgemeinen intravenös verabreicht werden, während ein wasserunlösliches Material auf andere Formen der parenteralen Verabreichung, z. B. die intramuskuläre oder subkutane, beschränkt ist. Ein therapeutisches Mittel mit hoher Wasserlöslichkeit erleichtert auch die Herstellung oraler und nichtintravenöser parenteraler Dosierungsformen zur Verabreichung an den Menschen.
So ist es entschieden von Vorteil, wenn ein therapeutisches Mittel wasserlöslich ist, insbesondere wenn man in Betracht zieht, dass die direkteste Verabreichungsart zur Erzielung von therapeutischen Blutspiegeln eines Präparates beim Menschen, die intravenöse Verabreichung ist. m-AMSA in Form der freien Base hat eine sehr begrenzte Löslichkeit in Wasser und kann somit nicht als Dosierungsform zur intravenösen Verabreichung verwendet werden. Es wurden Versuche unternommen, Säureadditionssalze herzustellen, um dieses Löslichkeitsproblem zu überwinden, aber die Monohydrochlorid- und Monomethansulfonat-Salze erwiesen sich für die klinische Verwendung ebenfalls als unzureichend wasserlöslich. Das derzeit verwendete klinische Präparat besteht aus zwei sterilen Flüssigkeiten, welche vor der Anwendung vereinigt werden müssen.
Eine Lösung
EMI1.1
Mischen wird die erhaltene m-AMSA-Lösung durch intravenöse Infusion verabreicht.
Das derzeitig verwendete klinische Präparat stellt zwar eine intravenöse Dosierungsform dar, weist jedoch verschiedene Nachteile auf. Zusätzlich zu den offensichtlichen Schwierigkeiten bei der Herstellung und Verabreichung der Dosierungsform enthält diese Dimethylacetamid als Träger. Dimethylacetamid zeigt bei Tieren verschiedene toxische Symptome und kann sich als pharmazeutischer Träger ungeeignet oder unerwünscht erweisen.
Viele herkömmliche pharmazeutisch verträgliche Säureadditonssalze von m-AMSA sind nur geringfügig wasserlöslich und somit zur intravenösen Verabreichung ungeeignet. Dies zeigt sich aus Literaturhinweisen bezüglich der Hydrochlorid- und Methansulfonatsalze sowie bei Löslichkeitsversuchen, welche mit Salzen, wie Sulfat-, Lävulinat- und Citratsalzen durchgeführt wurden.
Bei der Untersuchung der Löslichkeitseigenschaften von m-AMSA-Säureadditionssalzen wurde überraschend gefunden, dass die kristallinen Acetonsolvate von m-AMSA L (+)-Monolaetat, D (-)-Mono- lactat und DL-Monolaetat bei Raumtemperatur eine ausreichende Wasserlöslichkeit besitzen, um brauchbare intravenöse Dosierungsformen für den klinischen Gebrauch herstellen zu können.
Darüber hinaus haben diese drei kristallinen Salze
1. sowohl in fester Form als auch nach der Rekonstitution mit Wasser eine ausgezeichnete
Stabilität und können
2. mit Wasser rekonstituiert werden, wobei man verdünnte Lösungen (z. B. 3 bis 5 mg/ml) m-AMSA zur intravenösen Verabreichung erhält, welche mindestens einige Stunden klar bleiben (keine Salzausfällung).
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines stabilen, festen, wasserlöslichen pharmazeutischen Mittels zur Rekonstitution mit Wasser oder wässerigen Trägern als stabile m-AMSA- - Lösung [m-AMSA = 4'- (9-Acridinyl-amino)-methansulfon-m-anisidid].
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man
1. eine wässerige Lösung von kristallinem L (+)-Monolactathemiacetonat von m-AMSA, kristal- linem m-AMSA DL-Monolactat-acetonsolvat, welches 0, 6 bis 0, 7 Mol Aceton/Mol Lactatsalz enthält, oder von kristallinem m-AMSA D (-)-Monolactat-hemiacetonat herstellt, indem man eine Lösung von m-AMSA und Aceton-Milchsäure, nämlich L (+)-Milchsäure, DL-Milchsäure bzw. D (-)-Milchsäure, im Molverhältnis Milchsäure zu m-AMSA von 1 : 1 bis 4 : 1 herstellt, und das gewünschte Lactat-acetonat-Solvat aus der so hegestellten Lösung kristallisiert, in Wasser löst und
2. die so hergestellte wässerige Lösung lyophilisiert.
<Desc/Clms Page number 2>
Die Herstellung der lyophilisierten Lactat-acetonate erfolgt durch einfaches Lösen des kristallinen L (+)-Monolactat-hemiacetonats, D (-)-Monolactat-hemiacetonats oder DL-Monolactat-acetonsolvats in so viel Wasser, dass eine vollständige Lösung erhalten wird. Gewünschtenfalls wird filtriert, anschliessend wird in herkömmlicher Weise lyophilisiert. Die lyophilisierten Feststoffe enthalten etwa 1 Mol Milchsäure/Mol m-AMSA und sind frei von Aceton. Sie können leicht mit Wasser oder wässerigen Trägern rekonstituiert werden. Dabei erhält man echte m-AMSA-Lösungen von ausgezeichneter Stabilität, die mindestens 3 bis 5 mg Wirkstoff/ml enthalten.
Die erfindungsgemäss erhältlichen lyophilisierten Produkte weisen im wesentlichen die gleichen Antitumoreigenschaften auf wie die m-AMSA-Formen nach dem Stand der Technik. Wegen ihrer hohen Wasserlöslichkeit können sie jedoch zur Herstellung lyophilisierter klinischer Dosierungsformen zur intravenösen Verabreichung verwendet werden, welche keinen unerwünschten pharmazeutischen Träger, wie Dimethylacetamid, enthalten. Die neuen Dosierungsformen sind alle zur raschen und leichten Rekonstitution mit sterilem Wasser oder sterilen wässerigen Trägern geeignet. Es wurde gefunden, dass eine wässerige Lösung, entsprechend der Wirksamkeit von 3 bis 5 mg/ml m-ASMA, in Form lyophilisierter Produkte eine für intravenöse Verabreichung besonders bevorzugte Dosierungsform darstellt.
Die erfindungsgemäss hergestellten m-AMSA-Salze können sowohl zur Herstellung oraler oder nichtintravenöser parenteraler Dosierungsformen als auch zur Herstellung des bevorzugten, intravenös injizierbaren Produkts verwendet werden.
Bei der Behandlung von Tumoren bei Säugetieren werden bevorzugt parenterale Dosierungsformen in Dosiseinheiten und nach Dosierungsplänen, wie sie in der Literatur vorbeschrieben sind, verabreicht.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Beispiel 1 : a) Herstellung von kristallinem m-AMSA-Mono-DL-lactat-aceton-Solvat
20 g m-AMSA Base werden in 2 l Aceton bei 25 C 10 min lang aufgeschlämmt. Man filtriert die Mischung im Vakuum und wäscht die unlöslichen Bestandteile mit 100 ml Aceton (die Waschflüssigkeit gibt man dann zum Filtrat). Unter raschen Rühren setzt man dem Filtrat während etwa 1 min 11, 45 ml 85%iger DL-Milchsäure zu (2, 5 Äquivalente). Innerhalb von 5 min bilden sich Kristalle. Man rührt die Mischung eine weitere Stunde, entfernt die Kristalle durch Filtrieren im Vakuum und wäscht mit 150 ml Aceton. Nachdem man die Kristalle 24 h bei 500C im Vakuum getrocknet hat, erhält man 25 g der Titelverbindung.
Eigenschaften : Elementaranalyse : C 59, 95% ; H 5, 35% ; N 7, 61% ; S 5, 85%.
Die IR- und NMR-Spektren entsprechend einem m-AMSA-Monolactatsalz von m-AMSA das etwa 0, 67 Mol solvatisiertes Aceton/Mol Lactatsalz enthält. Es sind auch geringe Mengen Lactyllactat als Verunreinigung enthalten.
Löslichkeitstest : Rekonstituierte wässerige Lösungen mit 7, 5 und 10 mg Salz/ml Wasser bleiben bei Raumtemperatur mindestens 24 h lang klar. Eine Lösung von 15 mg/ml bleibt bei Raumtemperatur 6 h klar. b) Lyophilisieren von m-AMSA-Mono-DL-lactat-aceton-Solvat
180 mg m-AMSA-DL-lactat-aceton-Solvat hergestellt nach Stufe a)] löst man unter Rühren in 24 ml sterilem Wasser, gibt die erhaltene klare Lösung (PH 4, 2) über ein 1 inch 0, 45 11 Millipore Filter, füllt 2 ml des Filtrats in eine 8, 3 cm3 Flintglas-Ampulle und lyophilisiert die Lösung 24 h lang.
Setzt man der lyophilisierten Ampulle 2 ml steriles Wasser zu, so erhält man eine klare Lösung von 7, 5 mg/ml. Diese Lösung bleibt bei 17 C mindestens 6 h lang klar. Schüttelt man die Lösung auf einem langsam arbeitenden Horizontal-Rüttler, so bleibt sie bis zu 5 h lang klar.
Beispiel 2 : a) Herstellung von kristallinem m-AMSA D (-)-Monolactat-hemiacetonat
1. Man schlämmt 1, 0 g m-AMSA-Base in 100 ml Aceton bei 22 bis 28 C auf und erhält nach
10 min eine vollständige oder nahezu vollständige Lösung.
2. Unter Anwendung aseptischer Methoden gibt man die Acetonlösung von m-AMSA über ein steriles Millipore-Fluoropore- oder Mitex-Filter und sammelt das Filtrat in einem sterilen
Glas oder Edelstahlbehälter.
<Desc/Clms Page number 3>
Man wäscht das Filter mit 10 ml Aceton und gibt das über Millipore filtrierte Aceton zum
Filtrat. Dies ergibt Lösung A, welche in Stufe 5 innerhalb von 5 h verwendet werden muss.
3. Man löst 1 g D (-)-Milchsäure in soviel Aceton, dass man 10 ml einer Acetonlösung (100 mg/ml D (-)-Milchsäure) erhält und rührt 5 min lang.
4. Unter aseptischen Bedingungen gibt man die Acetonlösung der D (-)-Milchsäure durch ein Millipore-Fluoropore- oder Mitex-Filter und sammelt das Filtrat in einem sterilen Glas oder Edelstahlbehälter. Dies ergibt Lösung B. Das Filter sollte nicht gewaschen werden.
5. Unter mässigem Rühren gibt man während 1 bis 2 min 5, 8 ml der Lösung B zu der gesam- ten Lösung A. Dies entspricht 2, 5 Äquivalenten (0, 58 g) D (-)-Milchsäure. Nachdem man
10 min gerührt hat, sollten sich Kristalle bilden. Ist dies nicht der Fall, kann man ste- rile m-AMSA D (-)-Laetataceton-Solvat Impfkristalle zugeben oder mit einem sterilen Glas- stäbchen an den Wänden des Behälters kratzen, um die Kristallisation zu induzieren.
6. Nach Einsetzen der Kristallisation rührt man noch 1 h weiter.
7. Man entfernt die Kristalle durch geeignete fussel-freie sterile Filtriertechniken, wäscht die Kristalle mit 10 ml Aceton, das zuvor durch ein steriles Millipore-Fluoropore- oder
Mitex-Filter gegeben worden war.
EMI3.1
(-)-Monolactat-acetonsolvat 1, 1Eigenschaften : NMR : zeigt ungefähr 0, 4 Mol Solvataceton.
Fp. (kapillar, unkorrigiert) : 180 bis 184 C (Zers.).
% m-AMSA im Salz : 78, 4% (auf Grund von HPLC Analyse)
Elementaranalyse : C 59, 47% ; H 5, 20% ; N 8, 41% ; S 6, 46%.
% H20 (KF) = 0, 39. b) Lyophilisation des D (-)-Monolactat-Acetonats von m-AMSA
Ersetzt man in dem Verfahren des Beispiels 1 b) das m-AMSA DL-Lactat-Acetonsolvat durch eine äquimolare Menge m-AMSA D (-)-Monolactat-aceton-solvat, das nach Beispiel l a) hergestellt wurde, so erhält man einen lyophilisierten Feststoff, der mit Wasser rekonstituiert werden kann, wobei er eine Lösung mit mindestens 3 bis 5 mg/ml m-AMSA Aktivität ergibt. Analyse des Feststoffs ergibt 1 Mol m-AMSA/Mol D (-)-Milchsäure und keinen Gehalt an Aceton.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung eines sterilen, festen, wasserlöslichen pharmazeutischen Mittels
EMI3.2
=1. eine wässerige Lösung von kristallinem L (+)-Monolactathemiacetonat von m-AMSA, kristallinem m-AMSA DL-Monolactat-acetonsolvat, welches 0, 6 bis 0, 7 Mol Aceton/Mol
Lactatsalz enthält, oder von kristallinem m-AMSA D (-)-Monolactat-hemiacetonat her- stellt, indem man eine Lösung von m-AMSA und Aceton-Milchsäure, nämlich L (+)-Milch- säure, DL-Milchsäure bzw. D - Milchsäure, im Molverhältnis Milchsäure zu m-AMSA von 1 : 1 bis 4 : 1 herstellt, und das gewünschte Lactat-acetonat-Solvat aus der so herge- stellten Lösung kristallisiert, in Waser löst und
2. die so hergestellte wässerige Lösung lyophilisiert.
Claims (1)
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die wässerige Lösung aus Stufe 1 vor dem Lyophilisieren filtriert wird.
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| AT451383A AT381024B (de) | 1979-11-30 | 1983-12-23 | Verfahren zur herstellung eines pharmazeutischen mittels zur rekonstitution mit wasser |
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|---|---|
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Non-Patent Citations (1)
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| B.F.CAIN, G.J.ATWELL, EUROP.J.CANCER, BAND 10, SEITEN 539-549 * |
Also Published As
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