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Verfahren zum Herstellen von neuen Chloramphenicolsuccinatsalzen
Aufgabe dieser Erfindung ist es, neue basische Aminosäuresalze des Chloramphenicolsuccinates zur
Verfügung zu stellen, die wenig oder keine Beschwerden verursachen, wenn diese intramuskulär dem
Menschen verabreicht werden.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zum Herstellen von Chloramphenicolsuccinatsalzen, da- durch gekennzeichnet, dass man Chloramphenicolsuccinat und eine basische Aminosäure in stöchiometri- schen Mengen umsetzt.
Es ist bekannt, dass Chloramphenicol selbst in einer Form der Suspension für eine intramuskuläre Injektion verwendet werden kann, welche keine grossen Beschwerden verursacht und welche einen höheren und verlängerten Blutspiegel an Chloramphenicol aufrecht erhält. Jedoch die Suspension hat den Nachteil, dass das Ansteigen des Blutspiegels sehr langsam ist. Was bedeutet, dass die Suspension keine schnelle terapeutische Wirkung aufweist.
Anderseits wird das Natriumsalz des Chloramphenicolsuccinates in weitem Umfange für intravenöse Injektionen verwendet, da es sich leicht in Wasser löst und weil es, nachdem es verabreicht ist, sich schnell zersetzt, so dass der Blutspiegel an Chloramphenicol schnell ansteigt.
Dieses Natriumsalz des Chloramphenicolsuccinates kann nicht für intramuskuläre Injektionen verwendet werden, denn des verursacht heftige Schmerzen, welche selbst, wenn Lokalanästheticazuder Injektionslösung zugefügt sind, nicht ausreichend herabgesetzt sind. Dies ergibt, dass die Verwendung des Natriumsalzes des Chloramphenicolsuccinates für intramuskuläre Injektionen undurchführbar ist.
Ausserdem bestehen hiebei auch noch Gefahren wie solche, dass es unerwarteten Schock bei überempfindlichen Patienten verursacht.
Es wurde nun gefunden, dass das Salz des Chloramphenicolsuccinates mit einer basischen Aminosäure, ausgesucht aus der Gruppe bestehend aus Arginin, Lysin und Ornithin nicht nur leicht in Wasser lös- lich ist, sondern auch bei intramuskulärer Verabreichung wenig oder keine Schmerzen verursacht.
Das basische Aminosäuresalz des Chloramphenicolsuccinates kann nach dieser Erfindung hergestellt werden durch Mischen einer Lösung oder einer Suspension des Chloramphenicolsuccinates mit einer Lösung einer stöchiometrischen Menge einer basischen Aminosäure. Als Lösungsmittel können Wasser und/oder Alkohol verwendet werden.
Das basische Aminosäuresalz des Chloramphenicolsuccinates kann entweder durch Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum oder durch Zugabe mindestens eines organischen Lösungsmittels, in welchem das Salz nur schwer löslich ist und darauffolgendes Abfiltrieren des ausgefallenen Salzes isoliert werden.
Das basische Aminosäuresalz des Chloramphenicolsuccinates kann als trockenes festes Medikament für Injektionszwecke hergestellt werden, indem es in destilliertem Wasser aufgelöst, danach durch ein Bakterienfilter filtriert und schliesslich gefriergetrocknet wird. Die Menge des basischen Aminosäuresalzes des Chloramphenicolsuccinates, die dem Menschen verabreicht werden soll, kann gemäss den Angaben in "The Pharmacopeia of the United States of America", XVII S. 117 erfolgen.
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Die neuen Chloramphenicolsuccinatsalze der basischen Aminosäuren sind zur Herstellung intramuskulär zu injizierender Arzneimittel verwendbar. Diese sind zur Behandlung von gegen Chloramphenicol empfindlichen Bakterieninfektionen beim Menschen bei intramuskulärer Verabreichung geeignet, wobei man zweckmässig täglich das Äquivalent von 50 mg Chloramphenicol pro kg Körpergewicht des Menschen, nämlich 92 mg Argininsalz des Chloramphenicolsuccinates oder 85 mg Ornithinsalz des Chloramphenicolsuccinates oder 88 mg Lysinsalz des Chloramphenicolsuccinates in unterteilten Dosen alle 6 h verabreicht.
In der bevorzugten Ausführungsform liegen die basischen Aminosäuren in der L-Form vor.
Im folgenden wird ein Bericht von Testen wiedergegeben, die den Schmerz betreffen, der durch die intramuskuläre Verabreichung der basischen Aminosäuresalze des Chloramphenicolsuccinates dieser Erfindung hervorgerufen wird und ihre Ergebnisse.
Test 1
Der Grad an Schmerzen, der durch die intramuskuläre Verabreichung des Chloramphenicolsuccinates an Hunde verursacht worden ist, ist durch die verschiedenen Grade von Verhaltensweisen wie Bellen, Beissversuche und Kopfdrehen bestimmt worden.
Jeweils eine wässerige Lösung des Natriumsalzes des Chloramphenicolsuccinates, abgekürzt hiernach als CPS-Na, Argininsalz des Chloramphenicolsuccinates, abgekürzt hienach als CPS-Arg bezeichnet, das Lysinsalz des Chloramphenicolsuccinates und Ornithinsalz des Chloramphenicolsuccinates, jedes mit einer Konzentration von 250 mg/ml, wurden intramuskulär in den Musculus femoralis des Hinterschenkels von 10 männlichen Bastardhunden, deren Durchschnittsgewicht 10 kg betrug, mit einer Dosierung von 50 mg pro kg Körpergewicht, injiziert und deren Wirkungen geprüft. Als Vergleich wurde eine physiologische Kochsalzlösung verwendet. Die Ergebnisse der Teste zeigt Tabelle 1.
Die Angaben -, +,-H-,-m-in der Tabelle haben folgende Bedeutung : - : keine Schmerzen feststellbar : 1 : : Schmerzreaktion unklar + : Anzeichen für leichte Schmerzreaktion +1- : Anzeichen für deutliche Schmerzreaktion
Anzeichen für heftige Schmerzreaktion
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Tabelle 1
EMI3.1
<tb>
<tb> Zahl <SEP> Lysinsalz <SEP> Ornithinsalz <SEP> des
<tb> der <SEP> Physiologische <SEP> des <SEP> Chloramphe- <SEP> Chlorampheni- <SEP>
<tb> Tiere <SEP> Kochsalzlösung <SEP> CPS-Na <SEP> CPS-Arg <SEP> nicolsuccinates <SEP> colsuccinates
<tb> während <SEP> nach <SEP> während <SEP> nach <SEP> während <SEP> nach <SEP> während <SEP> nach <SEP> während <SEP> nach
<tb> der <SEP> der <SEP> der <SEP> der <SEP> der <SEP> der <SEP> der <SEP> der <SEP> der
<SEP> der
<tb> Injektion <SEP> Injektion <SEP> Injektion <SEP> Injektion <SEP> Injektion <SEP> Injektion <SEP> Injektion <SEP> Injektion <SEP> Injektion <SEP> Injektion
<tb> 1 <SEP> + <SEP> - <SEP> +++ <SEP> +++ <SEP> + <SEP> - <SEP> + <SEP> - <SEP> + <SEP> -
<tb> 2 <SEP> ¯ <SEP> - <SEP> ++ <SEP> +++ <SEP> ¯ <SEP> - <SEP> + <SEP> - <SEP> + <SEP> -
<tb> 3 <SEP> + <SEP> - <SEP> +++ <SEP> ++ <SEP> + <SEP> - <SEP> + <SEP> - <SEP> + <SEP> -
<tb> 4 <SEP> + <SEP> - <SEP> +++ <SEP> +++ <SEP> + <SEP> - <SEP> ¯ <SEP> - <SEP> + <SEP> -
<tb> 5 <SEP> ¯ <SEP> - <SEP> +++ <SEP> +++ <SEP> + <SEP> - <SEP> ¯ <SEP> - <SEP> + <SEP> -
<tb> 6 <SEP> + <SEP> - <SEP> ++ <SEP> +++ <SEP> ¯ <SEP> - <SEP> ¯ <SEP> - <SEP> + <SEP> -
<tb> 7 <SEP> + <SEP> - <SEP> +++ <SEP> ++ <SEP> ¯ <SEP> - <SEP> + <SEP> - <SEP> + <SEP> -
<tb> 8 <SEP> + <SEP> - <SEP> +++ <SEP> +++ <SEP> + <SEP> - <SEP> + <SEP> - <SEP> ¯ <SEP>
-
<tb> 9 <SEP> + <SEP> - <SEP> +++ <SEP> +++ <SEP> + <SEP> - <SEP> ¯ <SEP> - <SEP> + <SEP> -
<tb> 10 <SEP> + <SEP> - <SEP> ++ <SEP> ++ <SEP> + <SEP> - <SEP> + <SEP> - <SEP> + <SEP> -
<tb>
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Aus der vorstehenden Tabelle 1 ist ersichtlich, dass die Hunde, denen CPS-Na intramuskulär ver- abreicht wurde, heftige und oder deutliche Schmerzen während und nach der Injektion zeigten und wenn das Verfahrensprodukt des Gegenstandes dieser Erfindung intramuskulär verabreicht wurde, nur geringe oder keine Schmerzen während und nach der Injektion auftraten.
Test 2
Injektionen von CPS-Na, welches verschiedene Typen von Lokalanästhetica enthielt und Injektionen von CPS-Arg wurden intramuskulär an Menschen verabreicht und ihre Reaktionen geprüft und aufgezeichnet. 4 ml einer wässerigen Lösung von 1, 49 g CPS-Na und 1, 85 g CPS-Arg (in jedem Falle 1, 0 g Chloramphenicol entsprechend) wurden intramuskulär in den Oberarm der menschlichen Versuchspersonen injiziert und der Schmerz wurde während und nach der Injektion registriert und zusammengefasst in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2
EMI4.1
<tb>
<tb> Anzahl
<tb> der <SEP> Typ <SEP> des <SEP> benutzten <SEP>
<tb> getesteten <SEP> Pa- <SEP> An stheticums <SEP> und
<tb> tienten <SEP> Substanz <SEP> dessen <SEP> Menge <SEP> Beobachtungen
<tb> Nach <SEP> Verabreichung <SEP> von
<tb> 6 <SEP> CPS-Na <SEP> 0, <SEP> 2-0, <SEP> 4 <SEP> ml <SEP> wurde <SEP> die
<tb> Injektion <SEP> abgebrochen
<tb> wegen <SEP> heftigen <SEP> Schmerzes
<tb> 2-α
-Butoxychinchonin- <SEP> Nach <SEP> Verabreichung <SEP> von
<tb> 1 <SEP> CPS-Na <SEP> säurediäthyläthylen-0, <SEP> 5 <SEP> ml <SEP> wurde <SEP> die <SEP> Injekdiamid <SEP> Hydrochlorid <SEP> tion <SEP> abgebrochen <SEP> wegen
<tb> 0, <SEP> 510 <SEP> heftigen <SEP> Schmerzes
<tb> Benzylalkohol <SEP> 2, <SEP> olo <SEP> Patient <SEP> empfand <SEP> Schmerz
<tb> zum <SEP> Zeitpunkt <SEP> der
<tb> 1 <SEP> CPS-Na <SEP> Injektion <SEP> und <SEP> der <SEP> nahm
<tb> zu <SEP> nach <SEP> 15 <SEP> min. <SEP> Berührungsempfinden <SEP> an <SEP> den
<tb> Fingerspitzen <SEP> war <SEP> erloschen.
<tb>
N-Methylpipecolin-Patient <SEP> empfand <SEP> Schmerz
<tb> säure-2,6-xylidid <SEP> zum <SEP> Zeitpunkt <SEP> der <SEP> Injek-
<tb> 1 <SEP> CPS-Na <SEP> Hydrochlorid <SEP> 1, <SEP> olo <SEP> tion. <SEP> Die <SEP> Injektionsstelle
<tb> wurde <SEP> rot. <SEP> Der <SEP> Schmerz
<tb> nahm <SEP> heftig <SEP> zu
<tb> N-Diäthylamino-Patient <SEP> empfand <SEP> heftigen
<tb> aceto-2,6-xylidid <SEP> Schmerz <SEP> zur <SEP> Zeit <SEP> der
<tb> Hydrochlorid <SEP> 0, <SEP> 50/0 <SEP> Injektion. <SEP> Nach <SEP> 1 <SEP> h <SEP> war
<tb> das <SEP> Berührungsempfinden
<tb> am <SEP> injizierten <SEP> Arm <SEP> erloschen. <SEP> Der <SEP> Schmerz
<tb> hielt <SEP> an
<tb> N-Diäthylamino-Patient <SEP> empfand <SEP> heftigen
<tb> aceto-2,6-xylidid <SEP> Schmerz <SEP> zur <SEP> Zeit <SEP> der
<tb> Hydrochlorid <SEP> 0, <SEP> 5% <SEP> Injektion.
<SEP> Nach <SEP> 30 <SEP> min
<tb> 1 <SEP> CPS-Na <SEP> Nesselausschlag <SEP> im <SEP> Sinne
<tb> eines <SEP> flüchtigen <SEP> roten
<tb> Hautausschlages <SEP> im <SEP> Nacken
<tb> und <SEP> auf <SEP> der <SEP> Brust
<tb>
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Tabelle 2 (Fortsetzung)
EMI5.1
<tb>
<tb> Anzahl
<tb> der <SEP> Typ <SEP> des <SEP> benutzten
<tb> getesteten <SEP> Pa-Anästheticums <SEP> und
<tb> tienten <SEP> Substanz <SEP> dessen <SEP> Menge <SEP> Beobachtungen
<tb> 2- <SEP> Methyl-2- <SEP> propyl- <SEP> Die <SEP> Verabreichung <SEP>
<tb> aminopropyl <SEP> Benzoat <SEP> wurde <SEP> abgebrochen
<tb> 2 <SEP> CPS-Na <SEP> Hydrochlorid <SEP> 0, <SEP> 5% <SEP> nach <SEP> Injektion <SEP> von
<tb> 1 <SEP> - <SEP> 1,
<SEP> 3 <SEP> ml <SEP> wegen <SEP> des <SEP>
<tb> heftigen <SEP> Schmerzes
<tb> Zur <SEP> Zeit <SEP> der <SEP> Injektion
<tb> 6 <SEP> CPS-Arg <SEP> und <SEP> selbst <SEP> 24 <SEP> h <SEP> später
<tb> keine <SEP> Schmerzempfindung
<tb> Physiolologi-Zur <SEP> Zeit <SEP> der <SEP> Injektion
<tb> sehe <SEP> Koch-und <SEP> selbst <SEP> 24 <SEP> h <SEP> später
<tb> salzlö-keine <SEP> Schmerzsung <SEP> empfindung
<tb>
Test 3
Bezüglich der Schmerzzeitdauer, die erhalten wurde, wenn Injektionen des CPS-Na (mit einem Gehalt an Lokalanästhetica) und Injektionen des CPS-Arg an menschliche Versuchspersonen erfolgten, wurde wie folgt verfahren :
Zehn gesunde Versuchspersonen wurden in zwei gleiche Gruppen eingeteilt.
Einer Gruppe wurden 5 ml einer wässerigen Lösung von 1, 85 g CPS-Arg (entsprechend 1, 0 g Chloramphenicol) intramuskulär verabreicht und der andern Gruppe wurden 5,0 ml einer wässerigen Lösung von l, 49 g CPS-Na (entsprechend 1, 0 g Chloramphenicol), welches N-Diäthylaminoaceto-2, 6-xylididenthielt, in denMuskulus deltoideus des Oberarmes injiziert und der Grad des Schmerzes verglichen. Die Ergebnisse zeigt Tabelle 3.
Tabelle 3
EMI5.2
<tb>
<tb> Probe <SEP> CSP-Arg <SEP> CPS-Na
<tb> (5 <SEP> Versuchs- <SEP> (5 <SEP> VersuchsBeobachtungen <SEP> personen) <SEP> personen)
<tb> Nach <SEP> Verab- <SEP> 1. <SEP> wenig <SEP> oder <SEP> kein <SEP> Schmerz
<tb> reichung <SEP> der <SEP> beobachtet <SEP> 1 <SEP> 0
<tb> Probe <SEP> 2. <SEP> etwas, <SEP> aber <SEP> unbestimmter
<tb> Schmerz <SEP> beobachtet <SEP> 4 <SEP> 1
<tb> 3. <SEP> starke, <SEP> aber <SEP> erträgliche
<tb> Schmerzen <SEP> beobachtet <SEP> 0 <SEP> 2
<tb> 4. <SEP> heftiger <SEP> Schmerz <SEP> beobachtet. <SEP> Patient <SEP> bat, <SEP> 0 <SEP> 2
<tb> die <SEP> Injektion <SEP> nicht <SEP> zu
<tb> wiederholen.
<tb>
Zeit <SEP> bis <SEP> zum <SEP> 1. <SEP> Zur <SEP> Zeit <SEP> der <SEP> VerabBeginn <SEP> der <SEP> reichung <SEP> 0 <SEP> 5
<tb> Schmerzen <SEP> 2. <SEP> gerade <SEP> nach <SEP> der
<tb> Verabreichung <SEP> 1+ <SEP> 0 <SEP>
<tb> 3. <SEP> 5 <SEP> - <SEP> 7 <SEP> min <SEP> nach <SEP> der
<tb> Verabreichung <SEP> 4+ <SEP> 0 <SEP>
<tb>
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Tabelle 3 (Fortsetzung)
EMI6.1
<tb>
<tb> Probe <SEP> CSP-Arg <SEP> CPS-Na
<tb> (5 <SEP> Versuchs- <SEP> (5 <SEP> VersuchsBeobachtungen <SEP> personen) <SEP> personen) <SEP>
<tb> Dauer <SEP> des <SEP> 1. <SEP> Zur <SEP> Zeit <SEP> der
<tb> Schmerzes <SEP> Verabreichung <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 2. <SEP> 0-10 <SEP> min <SEP> 0 <SEP> 3
<tb> 3. <SEP> 10 <SEP> - <SEP> 20 <SEP> min <SEP> 1+ <SEP> 0 <SEP>
<tb> 4. <SEP> 20 <SEP> - <SEP> 30 <SEP> min <SEP> 2+ <SEP> 1 <SEP>
<tb> 5.
<SEP> 30-60 <SEP> min <SEP> l <SEP> l <SEP>
<tb>
bedeutet festgestellter leichter Schmerz
Aus den Ergebnissen der Tabelle 2 und 3 ergibt sich, dass CPS-Na heftige Schmerzen zur Zeit der intramuskulären Verabreichung und danach verursacht. Selbst wenn ein Lokalanästheticum zugefügt ist, ist der verbleibende Schmerz während der Verabreichungszeit recht heftig. Anderseits, wenn das Salz dieser Erfindung (beispielsweise CPS-Arg) verwendet wird, zeigen die Versuchspersonen wenig oder keine Schmerzen zur Zeit der intramuskulären Injektion und danach, selbst wenn Lokalanästhetica nicht benutzt wurden. Als Mass des empfundenen Schmerzes wurde als Vergleich eine physiologische Kochsalzlösung injiziert.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Salze können durch die folgenden Konstitutionsformeln wiedergegeben werden :
CPS-Arg :
EMI6.2
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CPS-L-Arg :
EMI7.1
Die Zeichnung zeigt das Infrarot-Spektrum des CPS-Arg, welches gemäss Beispiel 1 hergestellt worden ist.
EMI7.2
2. Dieses Spektrum zeigt die Absorption der COO'-Gruppe bei 1600 und 1400 cm-1.
Beispiel 1 : 13, 1 g Chloramphenicolsuccinat (hienach als CPS abgekürzt) wurde in 13 ml Wasser suspendiert und dann wurden 5, 3 g freie Base des L-Arginin in die Suspension anteilweise unter Rühren gegeben. Die Mischung wurde klar und erhielt eine schwach gelbe Farbe, wenn diese ununterbrochen 5 min gerührt war. Durch allmähliche Zugabe von 500 ml Dioxan zum Reaktionsgemisch wurden Kristalle des CPS-L-Arginin ausgefällt. Die Kristalle wurden dann abfiltriert und mit einer kleinen Menge Dioxan gewaschen und getrocknet.
Ausbeute : 14, 7 g, Schmelzpunkt : 1450C (unter Zersetzung)
EMI7.3
EMI7.4
<tb>
<tb> = <SEP> + <SEP> 8, <SEP> 6 <SEP> : <SEP> I <SEP> : <SEP> 0, <SEP> 50 <SEP> (C <SEP> = <SEP> 10, <SEP> 0C <SEP> b) <SEP> H <SEP> fo) <SEP> N <SEP> (vlo)
<tb> berechnet <SEP> 42,22 <SEP> 5,06 <SEP> 14,07
<tb> gefunden <SEP> 42, <SEP> 61 <SEP> 5, <SEP> 14 <SEP> 13, <SEP> 88 <SEP>
<tb>
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Das Infrarotspektrum des Salzes dieses Beispiels liegt als Zeichnung bei.
Beispiel 2 : 15 ml Wasser wurden zu 13, 1 g CPS gegeben und zu dieser Lösung wurde eine wäs- serige Lösung basischen L-Arginins zugefügt, die durch Durchlaufenlassen der wässerigen Lösung von
6,6 g L-Argininhydrochlorid durch eine Ionenaustauscherharzsäule hergestellt worden ist. Die so erhal- tene klare Lösung des Reaktionsgemisches wurde im Vakuum konzentriert bis etwa 25 ml vorlagen und danach 500 ml Aceton in Anteilen zugefügt, um das CPS-L-Arginin auszufällen, welches abfiltriert und mit einer kleinen Menge Aceton gewaschen und getrocknet wurde.
Ausbeute : 14,9 g
Das Infrarotspektrum des Salzes dieses Beispieles war das gleiche wie das des Salzes von Beispiel 1.
Beispiel-3 : 130, 9 g CPS wurden in 250 ml destilliertem Wasser für Injektionszwecke suspen- diert und unter Rühren 53,8 g L-Arginin freie Base zugefügt. Destilliertes Wasser für Injektionszwecke wurde zu der Lösung zugegeben bis ihr Volumen 400 ml betrug. Es wurde dann durch ein Bakterienfilter filtriert und dann aseptisch in Glasschalen von 4 ml eingefüllt und gefriergetrocknet. Jede Glasschale enthielt 1, 85 g CPS-L-Arg (l, 0 g Chloramphenicol). Das Infrarotspektrum des Salzes dieses Beispie- les war das gleiche wie das von Beispiel l.
Beispiel 4 : Zu 12,7 g CPS wurden 15 ml Wasser zugefügt und dann eine wässerige Lösung von
4, 4gL-Lysin, welches durch Durchlaufenlassen einer wässerigen Lösungvon5, 6gL-Lysin Hydro- chlorid durch eine Ionenaustauscherharzsäule (OH-Type) erhalten worden ist Die so erhaltene klare
Reaktionsmischung wurde im Vakuum bis etwa 25 ml eingeengt und dann 500 ml Aceton in Anteilen zugefügt, um das CPS- L- Lysin auszufällen : dies wurde abfiltriert und mit einer kleinen Menge Aceton gewaschen und getrocknet.
Ausbeute : 11, 1 g Schmelzpunkt.-115 bis 1180C Be ispiel 5 : 15 ml Wasser wurden zu 12,7 g CPS gegeben und zu dieser Lösung wurde eine wässerige Lösung basischen L- Ornithins gegeben, welche durch Durchlaufenlassen der wässerigen Lösung von 5, 1 g L-Ornifhin Hydrochlorid durch eine Ionenaustauscherharzsäule (OH-Type) erhalten worden ist.
Die so erhaltene klare Reaktionsmischung wurde in der gleichen Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet und CPS- L- Ornithin wurde erhalten.
Ausbeute : 10, 0 g
Schmelzpunkt der Kristalle, die aus einer Mischung aus n-Butanol und Wasser (Volumenverhältnis 100 : 1) umkristallisiert vorlagen 112 bis 114 C.
Beispiel 6 : l, 74 g L-Arginin wurden in Anteilen unter Umrühren in eine Lösung von 4,23 g Chloramphenicolsuccinat in 50 ml Äthanol zugegeben. Nach dem Ende der Zugabe wurde der Ansatz eine gewisse Zeit weitergerührt, wobei sich L-Arginin auflöste und bald nadelförmige Kristalle ausfielen. Danach wurde für 1 h weitergerührt. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert und mit kaltem Äthanol gewaschen und so CPS-L-Arginin erhalten.
Ausbeute : 5, 5 g Schmelzpunkt : 1450C (unter Zersetzung). Das Produkt ist bereits genügend rein, aber falls erforderlich, kann es aus einer Mischung aus Äthanol : Methanol (Volumenverhältnis 8 : 2) umkristallisiert werden.
Beispiel 7 : 365 mg CPS wurden in 10 ml Äthanol aufgelöst und die Lösung wurde in eine Lösung von 113, 8 mg L-Ornithin in Äthanol gegeben, wobei die Lösung leicht wolkig wurde. Wenn eine Mischung aus Äthylacetat und Äther (mit einem Volumenverhältnis 2 : 1) zugefügt wurde, wurde diese Lösung getrübt. CPS-L-Ornithin wurde ausgefällt, wenn die Lösung gekühlt wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert und gewaschen mit einer Mischung aus Äthylacetat und Äther und getrocknet.
Ausbeute : 363 mg
Schmelzpunkt der Kristalle, welche aus einer Mischung aus n-Butanol und Wasser (Volumenverhältnis 100 : 1) 112 bis 1140C umkrjstallisiert worden sind.
ElementaranalysealsC20H28O19N4Cl
EMI8.1
<tb>
<tb> C <SEP> ('/0) <SEP> H <SEP> ('/0) <SEP> N <SEP> ('/0)
<tb> berechnet <SEP> 43,25 <SEP> 5,08 <SEP> 10,09
<tb> gefunden <SEP> 43, <SEP> 24 <SEP> 5, <SEP> 41 <SEP> 9, <SEP> 79 <SEP>
<tb>
EMI8.2
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wurde das Produkt in 1 ml Methanol aufgelöst und dann eine Mischung aus Äthylacetat und Äther (mit einem Volumenverhältnis 2 : 1) zugefügt ; unter Rühren wurde so CPS-L-Lysin erhalten. Dann wurde filtriert und gewaschen mit einer Mischung aus Äthylacetat und Äther und getrocknet.
Ausbeute : 534 mg
Schmelzpunkt : 115 bis l1SoC
EMI9.1
EMI9.2
<tb>
<tb> H... <SEP> N. <SEP> O... <SEP> CLC <SEP> o) <SEP> H <SEP> (lo) <SEP> N <SEP> 60)
<tb> berechnet. <SEP> 44, <SEP> 29 <SEP> 5, <SEP> 31 <SEP> 9, <SEP> 81 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> 43,96 <SEP> 5,61 <SEP> 9,81
<tb>
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zum Herstellen von neuen Chloramphenicolsuccinatsalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Chloramphenicolsuccinat und eine basische Aminosäure in Anwesenheit eines Lösungsmittels in stöchiometrischen Mengen umsetzt.