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Verfahren zur Herstellung von Tetracyclin-Antibiotika enthaltenden
Zusammensetzungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von verbesserten Zusammensetzungen, welche Tetracyclin-Antibiotika und weitere Substanzen enthalten, die als Adjuvantien wirken und zur Salz- bzw.
Komplexbildung mit dem Antibiotikum befähigt sind. Die erfindungsgemäss herstellbaren Produkte, welche diese Salze bzw. Komplexe enthalten, gestatten es, höhere Konzentrationen des Blutspiegels des Antibiotikums zu erreichen, als es mit bekannten Zusammensetzungen möglich war.
Die Verwendung von Tetracyclin-Antibiotika wirft bei oraler Verabreichung einige Probleme auf, falls es gewünscht ist, dass das Antibiotikum in die Blutbahn eintritt, da in vielen Fällen dabei ein beträchtlicher Verlust an Antibiotikum eintritt und nur ein Teil im Blut in Erscheinung tritt.
Bisher wurden verschiedene Versuche unternommen, um den Blutspiegel, der durch orale Zufuhr von Tetracyclin-Antibiotika erreicht wird, mittels verschiedener Substanzen, welche dem Fachmann im allgemeinen unter dem Namen Adjuvantien geläufig sind, zu steigern. Derartige Substanzen sind Zitronensäure und ihre Salze, verschiedene chelatbildende Mittel, wie die Salze der Äthylendiamintetraessigsäure, verschiedene Phosphate u. dgl. Vor kurzem wurde Terephthalsäure als Adjuvans vorgeschlagen, insbesondere, falls die Tetracycline dem Tierfutter zugemischt sind und Glucosamin wurde für Anwendung beim Menschen vorgeschlagen.
Erfindungsgemäss wurden eine Reihe von Phosphorverbindungen gefunden, welche eine weit kräftiger adjuvierende Wirkung aufweisen, als diejenigen, welche vorher dazu verwendet wurden. Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass ein Tetracyclin-Antibiotikum mit 0, 1-10 Gew.-Teilen einer Phosphorverbindung der allgemeinen Formel
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worin 1). und R gleich sind und niedere Alkyl-hydroxycarboxygruppen oder Alkylgruppen bedeuten oder worin R, Hydroxy- und R2 niedere Alkyl-hydroxycarboxy-, Phenyl-, Xylyl- oder Benzylgruppen bedeutet
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(Z-carb-Salzen dieser Verbindungen vermischt wird.
Die wichtigsten erfindungsgemäss verwendbaren Adjuvantien sind mit ihren chemischen Formeln unten aufgeführt und mit 1 - 11 numeriert. In der weiteren Beschreibung werden diese Adjuvantien einfachheitshalber an Stelle ihrer chemischen Bezeichnung mit diesen Bezifferungen angeführt :
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O Bis- (l-carboxy-l-hydrcxyäthyl)-Für das Verfahren kann jedes Tetracyclin-Antibiotikum verwendet werden, einschliesslich Tetracyclin selbst (abgekürzt TC) und dessen Salze, wie z. B. Tetracyclinhydrochlorid (abgekürzt TC. HCI) Chlor- tetracyclin (abgekürzt CTC) und dessen Salze, wie z. B. das Hydrochlorid, und verschiedene Tetracyclinderivate und Ghlortetracyclinderivate, wie z. B. 7-Chlor-6-desmethyltetracyclin (abgekürzt CDMTC), 9-Amino-6-desoxytetracyclin, 9-Amino-7-brom-6-desoxytetracyclin, 9-Amino-7-nitro-6-desoxy-tetra- cyclin, 6-Desmethyltetracyclin (abgekürzt DMTC), Oxytetracyclin (abgekürzt OTC), 6-Desoxytetracyclin,
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Tetracyclin-Antibiotika.
Obwohl es nicht zu erwarten gewesen war, dass ein Adjuvans genau den glei- chen Anstieg des Blutspiegels mit jedem Tetracyclin-Antibiotikum geben würde, findet der Steigerungs- effekt bezüglich des Blutspiegels ganz allgemein statt, weshalb die Erfindung nicht auf Zusammensetzun- gen begrenzt ist, bei welchen ein spezielles Tetracyclin-Antibiotikum verwendet wird. Ebenso tritt na- türlich der Steigerungseffekt auf den Blutspiegel oder der adjuvierende Effekt ein, falls Mischungen von
Tetracyclin-Antibiotika verwendet werden, doch werden für die meisten Zwecke die normalen Tetracyc- lin-Antibiotika, welche vorwiegend aus einer chemischen Verbindung bestehen, angewendet.
Die Verabreichungsverfahren der erfindungsgemässen Zusammensetzung an Säugetieren können sehr variieren. Es können wässerige Lösungen verwendet werden, wobei bei dieser Modifikation Zusatz der er- findungsgemässen Zusammensetzungen zu dem Wasser für den Fall einzubeziehen ist, dass Tiere ihr Was- ser aus einer zentralen Quelle erhalten. Die Mischung der beiden Substanzen als Suspension oder Disper- sion in hoch schmackhaften Extrakten oder in fester Form ist ebenso brauchbar.
Lösungen zur intravenösen
Verabreichung oder Lösungen oder Suspensionen zur intramuskulären Verabreichung sind möglich. Zum
Beispiel können das Adjuvans und das Tetracyclin-Antibiotikum, gewünschtenfalls mit einem inerten
Trägerstoff, in Gelatinekapseln mit harten oder weichen Schalen eingeschlossen werden oder sie können zu Tabletten gepresst oder dem Tierfutter einverleibt werden. Im allgemeinen weichen die Verabreichungsverfahren der erfindungsgemässen Zusammensetzungen nicht von den gebräuchlichen Verabreichungsmitteln für Tetracyclin-Antibiotika ab. Dies ist ein weiterer Fortschritt der Erfindung und die ververbesserten Ergebnisse sind erreichbar, ohne dass eine spezielle Verabreichungstechnik erforderlich ist.
Das Verhältnis Tetracyclin-Antibiotikum zu Adjuvans kann innerhalb weiter Grenzen variieren. Zum Beispiel kann das Adjuvans in Mengen gleich der Hälfte des Gewichtes des Tetracyclin-Antibiotikums oder noch weniger vorliegen oder die Menge des Adjuvans kann diejenige des Tetracyclin-Antibiotikums übersteigen, z. B. vom 1 1/2fachen bis zum 3fachen oder mehr. Da die Adjuvantien im allgemeinen weit billiger sind als die Tetracyclin-Antibiotika ist es vorzuziehen, mit einem gewissen Überschuss der Adjuvantien zu arbeiten. Optimale Ergebnisse werden gewöhnlich erhalten mit Mengen an Adjuvantien von gleichen Mengen bis zum 1 1/2fachen des Gewichtes des Tetracyclin-Antibiotikums.
Es ist ein bedeutender Fortschritt der Erfindung, dass das Verhältnis der beiden Komponenten in weiten Grenzen variieren kann und dass kein kritisches Einzelverhälmis benötigt wird. Das Verfahrensprodukt enthält dann neben dem jeweils gebildeten Salz bzw. Komplex aus Antibiotikum und Adjuvans noch einen Überschuss an der einen oder andern Komponente, wodurch der angestrebte Effekt jedoch nicht beeinträchtigt wird.
Was die Dosierung der erfindungsgemässen Zusammensetzung betrifft, so variiert diese mit der Art der Krankheit und der Art des Säugetieres. Hier wiederum ist es ein Fortschritt der Erfindung, dass Dosierungen vergleichbar mit denjenigen, wie sie mit dem Tetracyclin-Antibiotika selbst verwendet werden, angewendet werden können. In einzelnen Fällen können die mit den erfindungsgemässen Zusammensetzungen erreichbaren höheren, Blutspiegel etwas geringere Dosierungen erlauben. Anderseits können die Fortschritte nach dieser Erfindung erzielt werden, indem man die Dosierung gleich hoch hält, aber den gesteigerten Blutspiegel erzielt.
Beispiel l : Herstellung von Desmethyltetracyclin-phosphinicodilactat.
Ein Gemisch von 8,6 g 6-Desmethyltetracyclin in 350 ml Isopropanol wurde zum Sieden erhitzt und
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durch ein erhitztes Filter filtriert. Dem klaren Filtrat wurde eine Lösung von 10, 4 g 2, 2'-Phosphinico- - di-Milchsäure in 50 ml heissem Isopropanol zugesetzt. Die Mischung wurde im Eisbad gekühlt, wobei sich ein Feststoff abschied, der abfiltriert, mit 50 ml kaltem Isopropanol und danach dreimal mit je
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> CHNgP <SEP> : <SEP> C <SEP> 48, <SEP> 2 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 9 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 2 <SEP> ; <SEP> P <SEP> 4, <SEP> 6 <SEP> ; <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 47, <SEP> 5 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 6 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 2 <SEP> ; <SEP> P <SEP> 4,6.
<tb>
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Eine warme Lösung von 22, 2 g Tetracyclin (freie Base) in 500 ml Isopropanol wurde mit 26 g 2, 2' -Phosphinico-di-Milchsäure in 100 ml warmem Isopropanol versetzt. Beim Abkühlen schied sich ein Feststoff aus ; Ausbeute 25,3 g.
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<tb>
<tb>
Analyse: <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> C28H35N2O16P <SEP> :C <SEP> 49,0; <SEP> H <SEP> 5,1; <SEP> N <SEP> 4,1; <SEP> P <SEP> 4,5;
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 48,4; <SEP> H <SEP> 5,8; <SEP> N <SEP> 3,3; <SEP> P <SEP> 4,8.
<tb>
Beispiel3 :HerstellungvonDesmethylchlortetracyclin-phosphinico-dilactat.
500 mg Desmethylchlortetracyclin wurden in 5 ml Isopropanol, und 500 mg 2, 2'-Phosphinico-di- - Milchsäure in 4 ml Isopropanol gelöst, wobei je nach Bedarf erwärmt wurde. Die Lösungen wurden miteinander vermischt ; nach Kühlen in Eis wurde das Produkt abfiltriert und mit kaltem Isopropanol und Äther gewaschen. Ausbeute 350 mg.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> CHgClOP <SEP> : <SEP> C <SEP> 45, <SEP> 9 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 6 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> ; <SEP> P <SEP> 4, <SEP> 4 <SEP> ; <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 45, <SEP> 96 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 40 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 4, <SEP> 73 <SEP> ; <SEP> P <SEP> 4,26.
<tb>
In ähnlicher Weise können durch Umsetzung von im wesentlichen äquivalenten Mengen Oxytetracyc- lin oder Chlortetracyclin und 2, 2'-Phosphinico-di-Milchsäure Oxytetracyclin-phosphinico-dilactat bzw.
Chlortetracyclin-phosphinico-dilactat erhalten werden.
In diesen Beispielen wurden in jedem Fall verschiedene Kontrollen angewendet, da die Vergleichstechniken für Tetracyclin-Antibiotika für sehr genau gehalten werden, wenn sie in demselben Zeitraum gegeben werden. Es wurde nach diesem Standardverfahren in den Beispielen vorgegangen. Dies ist auch die Erklärung dafür, warum eine Variation in der Höhe des Blutspiegels der Tiere, die in den Kontrollversuchen verwendet wurden, auftritt. Bei jedem Beispiel ist die Hauptsache nicht der absolute numerische Wert des Blutspiegels, sondern der Wert des Blutspiegels bezogen auf den Kontrollwert des speziellen Beispieles. In den Beispielen sind die oben gebrachten Abkürzungen für die verschiedenen Tetracyclin-Antibiotika angewendet, um die Tabellen übersichtlicher zu machen.
Die Adjuvantien sind abgekürzt mit "Adj" und der Nummer der adjuvierenden Substanz.
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aufwiesen, wurde eine Lösung oder Suspension von 500 mg/kg Tetracyclin-Hydrochlorid mittels einer Fütternadel verabreicht.Ähnliche Gruppen erhielten eine Mischung von 50 mg/kg TC. HC1 plus 140 mg/kg bekannter Adjuvantien.
Die 4 h nach der Verabreichung erzielten Serumspiegel sind in folgender Tabelle aufgeführt :
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<tb>
<tb> Serumspiegel
<tb> Substanz <SEP> Dosierung
<tb> @ <SEP> g/ml
<tb> TC. <SEP> HCI <SEP> 50 <SEP> mglkg <SEP> 4,98
<tb> TC. <SEP> HC1 <SEP> plus <SEP> Terephthalsäure <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> + <SEP> 140 <SEP> mg/kg <SEP> 5,37
<tb> TC. <SEP> HCl <SEP> plus <SEP> Citronensäure <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> + <SEP> 140 <SEP> mg/kg <SEP> 7, <SEP> 18 <SEP>
<tb> TC. <SEP> HC1 <SEP> plus <SEP> Glucosamin <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> + <SEP> 140 <SEP> mg/kg <SEP> 4, <SEP> 49 <SEP>
<tb>
Es ist ersichtlich, dass Citronensäure und Terephthalsäure einen wesentlichen Anstieg im Serumspiegel verursachen, dass jedoch Glucosamin, welches verbreitet verwendet wurde, keinen irgendwie signifikanten Unterschied ergibt.
Beispiel 5: Es wurden wieder die experimentellen Bedingungen von Beispiel 4 angewendet, wobei frische Gruppen von Ratten verwendet wurden und ebenso eine frische Kontrollgruppe. Die Resultate sind in folgender Tabelle aufgeführt :
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<tb>
<tb> Substanz <SEP> Dosierung <SEP> Blutspiegel
<tb> g/ml
<tb> TC. <SEP> HCI <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> 4,70
<tb> TC. <SEP> HCl <SEP> plus <SEP> Terephthalsäure <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> + <SEP> 140 <SEP> mg/kg <SEP> 7,29
<tb> TC. <SEP> HCl <SEP> plus <SEP> Adj <SEP> 1 <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> + <SEP> 140 <SEP> mg/kg <SEP> 13,73
<tb>
Es ist ersichtlich, dass Adjuvans 1 einen weit höheren Anstieg des Blutspiegels ergibt, als Terephthal- säure und einen etwa 3fach so hohen Blutspiegel als die Kontrolle. e i s p i e l 6:
Das Verfahren nach Beispiel 4 wurde wiederholt, wobei weitere Adjuvantien unter- ) sucht wurden. Die Resultate sind in folgender Tabelle aufgeführt :
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<tb>
<tb> Blutspiegel
<tb> Substanz <SEP> Dosierung <SEP> Blutspiegel
<tb> @ <SEP> g/ml
<tb> TC. <SEP> HCL <SEP> 50 <SEP> mglkg <SEP> 6,38
<tb> TC. <SEP> HCI <SEP> plus <SEP> Adj <SEP> 4 <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> + <SEP> 140 <SEP> mg/kg <SEP> 13, <SEP> 24
<tb> TC.HCl <SEP> plus <SEP> Adj <SEP> 7 <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> + <SEP> 140 <SEP> mg/kg <SEP> 13, <SEP> 37
<tb>
Es ist ersichtlich, dass die beiden Adjuvantien 4 und 7 im wesentlichen eine Verdoppelung des Blutspiegels ergeben, auch wenn hier ebenso die Kon trollen unublich hoch lagen.
Beispiel 7: Das Verfahren nach Beispiel 4 wurde wiederholt, wobei Adjuvans 1 und geringere Mengen Adjuvans 4 bzw. 7 in Beispiel 6 verwendet wurden. Die Resultate sind in folgender Tabelle aufgeführt.
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<tb>
<tb>
Blutspiegel
<tb> Substanz <SEP> Dosierung <SEP> Blutspiegel <SEP>
<tb> @ <SEP> g/ml
<tb> TC. <SEP> HCI <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> 4,87
<tb> TC. <SEP> HCI <SEP> plus <SEP> Adj <SEP> 7 <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> + <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> 8,20
<tb> TC.HCl <SEP> plus <SEP> Adj <SEP> 1 <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> + <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> 13,94
<tb> TC.HCl <SEP> plus <SEP> Adj <SEP> 4 <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> + <SEP> 50 <SEP> mgAg <SEP> 9,93
<tb>
Es ist ersichtlich, dass hier mit sämtlichen Adjuvantien ein wesentlicher Anstieg erreicht wird und dass wiederum Adj 1 eine grössere Aktivität als jedes der andern zeigt.
Beispiel 8 : Es wurde wieder nach den experimentellen Bedingungen von Beispiel 4 gearbeitet, wobei grössere Gruppen von Ratten verwendet wurden und eine grosse Anzahl Adjuvantien zusammen mit der bekannten Citronensäure, Terephthalsäure und Glucosamin zur Verwendung kam. Die Ergebnisse sind in folgender Tabelle aufgeführt :
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<tb>
<tb> Substanz <SEP> Dosierung <SEP> Blutspiegel <SEP> Vergleichsverhältnis <SEP>
<tb> Substanz <SEP> Dosierung <SEP> g/ml <SEP> TC <SEP> = <SEP> 1
<tb> TC. <SEP> HCl <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> 1,38 <SEP> 1
<tb> TC. <SEP> HCl <SEP> plus <SEP> Citronensäure <SEP> jeweils <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> 1,35 <SEP> 0,9
<tb> TC.HCl <SEP> plus <SEP> Terephthalsäure <SEP> jeweils <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> 1, <SEP> 60 <SEP> 1,20
<tb> TC. <SEP> HCl <SEP> plus <SEP> Glucosamin.HCl <SEP> jeweils <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> 1,87 <SEP> 1,35
<tb> TC. <SEP> HCl <SEP> plus <SEP> Adj <SEP> 7 <SEP> jeweils <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> 2,06 <SEP> 1, <SEP> 49 <SEP>
<tb> TC.
<SEP> HCI <SEP> plus <SEP> Adj <SEP> 4 <SEP> jeweils <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> 2,50 <SEP> 1, <SEP> 81
<tb> TC.HCl <SEP> plus <SEP> Adj <SEP> 1 <SEP> jeweils <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> 3,88 <SEP> 2,81
<tb>
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Es ist ersichtlich, dass der Anstieg der Blutspiegel nach demselben Schema erfolgt, dass jedochhier
Citronensäure deutlich schwächer als Terephthalsäure wirkt und tatsächlich nicht besser als bei der Kon- trolle, während sich bei Glucosamin ein gewisser Anstieg zeigt.
Beispiel 9 : Dass die Salze von Adjuvans 1 eine ebenso grosse Wirkung wie die freie Säure entfali ten, ist durch die unten aufgeführten Resultate belegt, wobei die Arbeitsweise gleich der in Beispiel 4 war.
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<tb>
<tb>
Substanz <SEP> Dosierung <SEP> Serumspiegel <SEP> nach <SEP> 4 <SEP> h
<tb> substanz <SEP> Dosierung <SEP> g/ml
<tb> TC <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> 2,60
<tb> TC <SEP> plus <SEP> Citronensäure <SEP> jeweils <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> 3,64
<tb> TC <SEP> plus <SEP> Adj <SEP> 1 <SEP> jeweils <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> 6,08
<tb> TC <SEP> plus <SEP> Adj <SEP> 1 <SEP> jeweils <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> 5, <SEP> 17 <SEP>
<tb> Natriumsalz
<tb>
Ersichtlich ist, dass Adj 1 und sein Natriumsalz gleich wirksam zur Steigerung der Absorption von Tetracyclin sind.
Beispiel 10 : Es wurde wiederum nach Beispiel 4 mit Adj 1 und Citronensäure und zwei weiteren Tetracyclinen gearbeitet. Die Resultate sind in folgender Tabelle angeführt :
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<tb>
<tb> Substanz <SEP> Dosierung <SEP> Blutspiegel
<tb> mglmi
<tb> CTC <SEP> 10 <SEP> mg/kg <SEP> 0, <SEP> 67
<tb> CTC <SEP> plus <SEP> Citronensäure <SEP> jeweils <SEP> 10 <SEP> mg/kg <SEP> 0,81
<tb> CTC <SEP> plus <SEP> Adj <SEP> 1 <SEP> jeweils <SEP> lOmg/kg <SEP> 2, <SEP> 07.
<tb>
OTC <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> 0,83
<tb> OTC <SEP> plus <SEP> Citronensäure <SEP> jeweils <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> 0,86
<tb> OTC <SEP> plus <SEP> Adj <SEP> 1 <SEP> jeweils <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> 2, <SEP> 17.... <SEP>
<tb>
Beispiel 11 : Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 4 mit Adj 1 und'verschiedenen weiteren Tetracyclinen gearbeitet. Die Ergebnisse sind in folgender Tabelle angeführt :
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<tb>
<tb> Substanz <SEP> Dosierung <SEP> g/ml
<tb> 1 <SEP>
<tb> CDMTC <SEP>
<tb> 3 <SEP> 5 <SEP> 7CDMTC <SEP> plus <SEP> Adj <SEP> 1 <SEP> jeweils <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> 3,91 <SEP> 6,22 <SEP> 3,77 <SEP> 1,44 <SEP> 0,22
<tb> DMTC <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> 1,58 <SEP> 1,58 <SEP> 0,58 <SEP> 0,66 <SEP> 0,18
<tb> DMTC <SEP> plus <SEP> Adj <SEP> 1 <SEP> jeweils <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> 3,08 <SEP> 2,85 <SEP> 1,94 <SEP> 0,78 <SEP> 0,22
<tb>
Bei diesem Beispiel wurden die Blutspiegel verschiedene Stunden nach Verabreichung bestimmt. Die verschiedenen Tetracycline zeigen einen ganz ähnlichen Verlauf der verbesserten Blutspiegelhöhe bei Zusatz von Adj 1.
Beispiel 12 : Adjuvans 1 wurde an Hunden getestet, wobei Gruppen von drei Hunden verwendet wurden und eine Anzahl Tetracycline angewendet wurde. Hier sind wiederum, wie im vorhergehenden Beispiel, die Blutspiegel nach verschiedenen Stunden aufgeführt. Es ist zu erwähnen, dass die Dosierung bei den Hunden nur die Hälfte der relativen Dosis bei den Ratten betrug.
Die Resultate sind in folgender Tabelle aufgeführt :
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<tb>
<tb> Substanz <SEP> Dosierung----.-----/ml
<tb> 1 <SEP> 3 <SEP> 5 <SEP> 7 <SEP>
<tb> TC. <SEP> HCI <SEP> 25 <SEP> mg/kg <SEP> 2, <SEP> 17 <SEP> 1, <SEP> 7 <SEP> 1, <SEP> 62 <SEP> 1, <SEP> 32 <SEP>
<tb> TC.
<SEP> HCl <SEP> plus <SEP> Adj <SEP> 1 <SEP> jeweils <SEP> 25 <SEP> mg/kg <SEP> 8, <SEP> 12 <SEP> 6, <SEP> 73 <SEP> 6, <SEP> 12 <SEP> 4, <SEP> 35 <SEP>
<tb> CDMTC <SEP> 25 <SEP> mg/kg <SEP> 0,75 <SEP> 1,12 <SEP> 1,00 <SEP> 0, <SEP> 84
<tb> CDMTC <SEP> plus <SEP> Adj <SEP> 1 <SEP> jeweils <SEP> 25 <SEP> mg/kg <SEP> 3, <SEP> 4 <SEP> 3, <SEP> 34 <SEP> 4, <SEP> 84 <SEP> 3, <SEP> 52 <SEP>
<tb> DMTC <SEP> 25 <SEP> mg/kg <SEP> 0, <SEP> 46 <SEP> 0, <SEP> 55 <SEP> 0, <SEP> 53 <SEP> 0, <SEP> 40 <SEP>
<tb> DMTC <SEP> plus <SEP> Adj <SEP> 1 <SEP> jeweils <SEP> 25 <SEP> mg/kg <SEP> 4,32 <SEP> 7, <SEP> 25 <SEP> 7, <SEP> 22 <SEP> 4, <SEP> 5 <SEP>
<tb>
Beispiel 13 : Es wurde das Verfahren der Beispiele 4 und 5 wiederholt mit der Ausnahme, dass Tetracyclinsulfat an Stelle von Tetracyclinhydrochlorid verwendet wurde.
Es wurden folgende Resultate erhalten :
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<tb>
<tb> Blutspiegel
<tb> Substanz <SEP> Dosierung <SEP> Blutspiegel <SEP>
<tb> g/ml
<tb> TC.H2SO4 <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> 2, <SEP> 93 <SEP>
<tb> TC.H2SO4 <SEP> plus <SEP> Citronensäure <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> plus <SEP> 140 <SEP> mg/kg <SEP> 7, <SEP> 7
<tb> TC.H2SO4 <SEP> plus <SEP> Adj <SEP> 1 <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> plus <SEP> 140 <SEP> mg/kg <SEP> 11, <SEP> 3
<tb>
Es ist ersichtlich, dass Tetracyclinsulfat, falls es unter Zusatz von Adj 1 verwendet wird, im wesentlichen die gleichen Resultate ergibt im Vergleich zu Citronensäure.
Das Anion der Tetracyclinsalze ist demzufolge nicht von spezieller Bedeutung.
Beispiel 14 : Das Verfahren von Beispiel 4 wurde wiederholt, wobei sich die in folgender Tabelle aufgeführten Ergebnisse zeigten :
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<tb>
<tb> Blutspiegel
<tb> Substanz <SEP> Dosierung <SEP> Blutspiegel <SEP>
<tb> g/ml
<tb> TC. <SEP> HCl <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> 3,32
<tb> TC. <SEP> HCl <SEP> plus <SEP> Adj <SEP> 11 <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> plus <SEP> 140 <SEP> mg/kg <SEP> 6,85
<tb> TG. <SEP> HCI <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> 3,30
<tb> TC. <SEP> HCl <SEP> plus <SEP> Adj <SEP> 10 <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> plus <SEP> 140 <SEP> mg/kg <SEP> 6,88
<tb>