DE1793315B1 - 2-Methylamino-2-(o-chlorphenyl)-cyclohexanon und seine pharmakologisch vertraeglichen Saeureadditionsverbindungen - Google Patents

Description

H,C

^Io

CH, — CH,

i C-ri?

(III)

OH

aus, setzt es mit wenigstens 1 Äquivalent von Methylamin der Formel IV

NH,CH,

(IV)

zu 1 - Hydroxycyclopenty] - (o - chlorphenyl) - methylimin der Formel V

und seine pharmakologisch verträglichen Säureadditionsverbindungen.

NCH, CH, — CH,

C-C

Die Erfindung betrifft 2-Methylamino-2-(o-chlorphenyl)-cyclohexanon der Formel

CH, — CH,

OH

Cl

NHCH,

(D

und seine pharmakologischen Säureadditionsverbindungen.

Es ist gefunden worden, daß das neue Aminoketon und seine Säureadditionsverbindungen besonders gute kataleptoide Wirkung auf den menschlichen und tierischen Organismus ausüben. Unter »kataleptoider Wirkung« ist die Eigenschaft zu verstehen, bei Mensch und Tier einen Zustand der Bewußtlosigkeit hervorzurufen, der sich dadurch auszeichnet, daß keine willensbestimmten Bewegungen ausgeführt werden; die Muskeln arbeiten nicht und bleiben in der Stellung, in die sie gebracht worden sind. Das neue Aminoketon und seine Säureadditionsverbindungen sind daher als Anästhetika hervorragend geeignet.

Darüber hinaus stellen diese Verbindungen für die pharmazeutische und chemische Industrie vielseitig verwendbare Ausgangsprodukte dar.

Das neue Aminoketon dieser Erfindung läßt sich nach einem Verfahren, das im deutschen Patent 1 293 761 beschrieben ist, auf überraschend einfache Weise, nämlich durch Umlagerung leichter zugänglicher Verbindungen unter der Einwirkung von Hitze und Druck herstellen. Man geht von dem einfacher zugänglichen 1 - Methylamino - cyclopentyl - (o - chlorphenyl)-keton der Formel II

^CI O CH₂

um und lagert dieses bei 180 bis 250" C unter Druck oder in einem Lösungsmittel, wie Dekahydronaphthalin, 2¹Z₂ Stunden unter Rückfluß zum gewünschten u-Aminoketon um. oder man behandelt 2-Hydroxy-2-phenyl-cycloheptanon der Formel VI

35

40

Ii C

Cl

H₂C
H,C
H,C

CH₂
CH,

(VI)

c—c

CH,

CH, — CH,

(H)

NHCH₃

aus und lagert es durch Erhitzen unter Druck in das gewünschte Aminoketon der Formel I um, oder man mit überschüssigem Methylamin unter Druck.

2 - Methylamino - 2 - (o - chlorphenyl) - cyclohexanon kann also aus l-HydroxycyclopentyHo-chlorphenyl)-N-methylketimin durch z. B. 2y2Stündiges Erhitzen in Dekahydronaphthalin unter Rückfluß oder aus 1 - Methylamino - cyclopentyl - (o - chi orphenyl) - keton durch Umlagerung gewonnen werden. Es hat einen Schmp. von 92 bis 93° C. Sein Hydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von 262 bis 263⁰C.

An das erfindungsgemäße Aminoketon lassen sich ohne weiteres eine ganze Reihe von pharmakologisch verträglichen Säuren, wie Salz-, Brom- und Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Weinsäure und p-Toluolsulfonsäure, addieren. Diese sind ungiftig und pharmakologisch verträglich. Durch Behandlung mit einer Base, wie Natriumhydroxyd oder -carbonat, läßt sich wieder das freie Aminoketon zurückerhalten.

Zum Nachweis der guten kataleptoiden Wirkung der Verbindungen gemäß dieser Erfindung wurden Versuche mit dem Hydrochlorid von 2-Methylamino-2-(o-chlorphenyl)-cyclohexanon (Verbindung A) und im Vergleich dazu mit dem Hydrochlorid des 2-Amino-2-phenyl-cyclohexanons (Verbindung B) und 1-(1-Phe-

nylcyclohexyty-piperidin, einem bekannten Anästhetikum (Verbindung C), durchgeführt. Diese Versuche werden nachstehend beschrieben und ihre Ergebnisse in Form einer Tabelle wiedergegeben.

I. Teste an Affen

Es wurden junge gesunde Tiere eines Gewichtes zwischen 3,0 und 6,0 kg für die Teste verwendet. Die drei zu prüfenden Verbindungen wurden in physiologischer Kochsalzlösung gelöst, so daß, wenn 1 ml pro Kilogramm Körpergewicht injiziert wurde, jedes Tier die gleiche Menge dieser Verbindung (Base) erhielt. Die Injektionen wurden in einer Zeit von 1 Minute ausgeführt, danach wurde das Tier auf den Boden auf die Seite gelegt, wo es ungestört blieb, ausgenommen das Umlegen von einer Seite auf die andere in Abständen von 10 Minuten und Prüfung der Tiefe und der Qualität der Narkose.

Als Aufwachen wurde der Zeitpunkt angesehen, in welchem sich das Tier mit dem vorderen Teil seines Körpers hochziehen und Kopf und Schultern auf den vorderen Gliedmaßen stützen konnte. Die Zeit vom Einspritzen bis zum Erwachen wurde für jede Dosis an acht Tieren bestimmt. In der Figur ist die durchschnittliche Dauer der Narkose gegen den Logarithmus der verwendeten Dosis aufgetragen und der log Dosis/Dauer der Narkose wurde nach der Methode der kleinsten Quadrate über alle Beobachtungen berechnet. Die Dosis für den Narkosebeginn jeder Verbindung wurde durch Extrapolieren der Kurve zur Null-Minuten-Narkose berechnet.

'5 Ergebnisse

Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt.

Dauer der Narkose in Minuten bei den angegebenen Dosen (Mittel von acht Tieren ± S. E.)

Verbindung	1 mg/kg	2 mg/kg	4 mg/kg	8 mg/kg	16 mg/kg
C	35 ± 2,7	74 ± 7,7	127 ± 17,5 8 ± 1,2 5 ± 1,4	21 ± 1,9 13 ± 1,6	37 ± 3,6 31 ± 2,8
A
B

Die Extrapolation der log Dosis/Wirkungszeit-Kurven zur Nullzeit ergibt als Schwellwerte für die Dosen, bei denen Narkose eintritt, für

Verbindung A 2,7 mg pro Kilogramm

Körpergewicht

Verbindung B 3,4 mg pro Kilogramm

Körpergewicht

Verbindung C 0,6 mg pro Kilogramm

Körpergewicht

Ein Vergleich der Stärke der drei Verbindungen, auf den Dosis-Schwellwerten basierend, ergibt für

Verbindung A 0,22

Verbindung B 0,18

Verbindung C 1,00

Die Regressionskoeffizienten sind für

Verbindung A 49,0

Verbindung B 43,0

Verbindung C 153,0

Ein Vergleich der Wirkungsdauer, basierend auf diesen Regressionskoeffizienten, ergibt für

Verbindung A 0,32

Verbindung B 0,28

Verbindung C 1,00

Die Qualität der Narkosen, die von den drei Verbindungen erzeugt wurden, waren voneinander verschieden. Verbindung A gab eine bessere Narkose als Verbindung B, indem eine Reaktion auf nociceptive Reize über die längste Zeit der Narkose ausblieben oder nur sehr schwach waren.

Beide Verbindungen A und B waren im Hinblick auf die Muskelrelaxation der Verbindung C überlegen, indem willkürliche Gliedmaßenbewegungen während der Narkose völlig ausblieben. Außerdem rief Verbindung C bei den Versuchen mit höherer Dosis, intravenös in einer Zeit von einer Minute injiziert, Krämpfe hervor. Die beiden anderen Verbindungen verursachten dagegen, in gleich hohen Dosen und mit gleicher Geschwindigkeit injiziert, bis zu den tödlichen Dosen hinauf nur selten krampfartige Bewegungen der Gliedmaßen. Wenn ein solcher Effekt beobachtet wurde, so war er nur schwach und von kurzer Dauer.

Zusammenfassend ist zu sagen, daß die Verbindungen A und B weniger stark sind als Verbindung C. Beide erstgenannten Verbindungen haben den wesentlichen Vorteil, eine bessere Narkose von kürzerer Dauer zu geben. Zeitliche Kürze der pharmakologischen Wirksamkeit bedeutet kürzere Gesamtdauer und damit schnelleres klinisches Erwachen aus der Narkose.

Die qualitativ beste Narkose gab die Verbindung A.

II. Versuche an Mäusen mit den Verbindungen A, B und C zur Bestimmung der narkotischen Wirkung

und der Toxizität

Die drei Verbindungen wurden den Mäusen, in physiologischer Kochsalzlösung gelöst, intraperitoneal injiziert. In höheren Dosen gegeben erzeugten nur die Verbindungen A und B Narkose, während die Verbindung C bei hohen Dosen Krämpfe verursachte. Wie die Werte in Tabelle II zeigen, besteht zwischen den Verbindungen A und B ein sehr deutlicher Unterschied in der Grenze zwischen narkoseverursachender und tödlicher Dosis. Der Bereich der narkosebewirkenden Dosen der Verbindung A ist etwa 150 mg pro Kilogramm, von 100 bis 250 mg pro Kilogramm (Salz). Bei der Verbindung B liegt die Grenze der narkotischen Dosis sehr nahe bei der unteren letalen Dosis von 188 mg pro Kilogramm.

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Somit ist hier keine Sicherheit gegeben, wenn diese Schluß zu ziehen, daß nur diese Verbindung als

Verbindung zum Narkotisieren von Mäusen ver- Anästhetikum geeignet ist.

wendet wird. Der Tabelle sind außerdem die Werte Aus dem Vorstehenden ergibt sich eindeutig, daß

für die Narkosedauer und der LD₅₀-Wert für die die erfindungsgemäßen Verbindungen einen wesent-

Verbindung A und B zu entnehmen. Der LD₅₀-Wert 5 liehen technischen Fortschritt darstellen. Durch die

der Verbindung C ist 79 ± 1,3 mg pro Kilogramm. Erfindung werden auf einfache Weise herstellbare,

Von allen drei Verbindungen zeigt die Verbindung A ungiftige Verbindungen geschaffen, die insbesondere

die geringste Toxizität. Aus den Werten ist der als Anästhetikum hervorragend geeignet sind.

OAQtHALtNSPECTEO

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   2- Methylamino - 2- (ο - Chlorphenyl) - cyclohexanon der Formel

   Cl geht von dem dem «-Aminoketon der Formel II entsprechenden «-Hydroxyketon der Formel III