DE1293761B

DE1293761B - Verfahren zur Herstellung von Aminoketonen

Info

Publication number: DE1293761B
Application number: DEST20790A
Authority: DE
Inventors: Stevens Calvin L
Original assignee: Parke Davis and Co LLC
Current assignee: Parke Davis and Co LLC
Priority date: 1962-06-29
Filing date: 1963-06-28
Publication date: 1969-04-30
Also published as: BR6350196D0; FR2973M; DE1793315B1; DE1793315C2; US3254124A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Aminoketonen der allgemeinen Formel in der R, R1, R2 und R3 niedere Alkylgruppen mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen und R bzw.
R1 und R2 auch Phenylreste, die gegebenenfalls durch Halogenatome, Hydroxyl-, Methyl-, Methoxy- oder Benzyloxygruppen substituiert sein können, bedeuten und zwei beliebige Gruppen R, R1 und R2 unter Bildung einer Alkylenbrücke von 4 oder 5 Kohlenstoffatomen verbunden sein können.
Aus der japanischen Patentschrift 751611961 ist es bekannt, p-Aryl-oxy-a-alkylamino-propiophenon dadurch herzustellen, daß zunächst das p-Oxyarylpropiophenon mit Brom in a-Stellung bromiert wird und dann mit einem sekundären Alkylamin oder einem cyclischen Alkylamin unter Bildung eines a-Aminopropiophenons umgesetzt wird. Auf diese Weise entsteht ein Aminoketon mit einer tertiären Aminogruppe, dessen a-Kohlenstoffatom noch 1 Wasserstoffatom trägt und sich auch dadurch von den nach vorliegender Erfindung herstellbaren Aminoketonen unterscheidet.
Nach dem Verfahren der deutschen Auslegeschrift 1159 431 wird vorgeschlagen, 1-Cyclohexyl-2-aminopropanon-(1) durch Aminierung des entsprechenden a-Halogenketons oder des Cyclohexyläthylketons herzustellen. Dieses Verfahren führt zu Aminoketonen mit primärer Aminogruppe und einem Wasserstoffatom an dem a-Kohlenstoffatom.
Die Aufgabe der Erfindung besteht in der Schaffung eines neuartigen Verfahrens zur Herstellung von a-Aminoketonen der oben angegebenen Struktur.
Die Herstellung dieser a-Aminoketone bereitet teilweise erhebliche Schwierigkeiten; aus diesem Grund sind diese a-Aminoketone in der Technik nur wenig bekannt.
Es wurde nun gefunden, daß man bisher schwierig zugängliche a-Aminoketone der oben angegebenen Struktur in der Weise herstellen kann, daß man erfindungsgemäß eine einfacher zugängliche Verbindung der allgemeinen Formel in der R, R1, R2 und R : niedere Alkylgruppen mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen, R bzw. R1 und R2 auch Phenylreste, die gegebenenfalls durch Halogenatome, Hydroxyl-, Methyl-, Methoxy- oder Benzyloxygruppen substituiert sein können, bedeuten und zwei beliebige Gruppen R, R1 und R2 unter Bildung einer Alkylbrücke von 4 oder 5 Kohlenstoffatomen verbunden sein können, oder eine Mischung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R, R1 und R2 die vorstehende Bedeutung besitzen, mit wenigstens 1 Äquivalent einer Verbindung der allgemeinen Formel R, - NH2, in der R3 die vorstehende Bedeutung besitzt, bzw. das daraus als Zwischenprodukt erhältliche a-Hydroxyimin der allgemeinen Formel in der R, R1, R2 und R3 die vorstehende Bedeutung besitzen, durch Erhitzen in einem Druckgefäß oder in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von 180 bis 250"C umlagert.
Mit Hilfe dieser Umlagerung gelingt es, bisher schwer erhältliche a-Aminoketone aus leichter verfügbaren a-Aminoketonen herzustellen. Die bevorzugte Umlagerungstemperatur liegt zwischen 210 und 230"C. Das a-Aminoketon kann zur Umlagerung allein erwärmt werden oder zusammen mit einem Amin der Formel R9. - NH2 als Lösungsmittel. Es ist dies das gleiche Amin, das auch in dem Ausgangs-a-Aminoketon vorhanden ist. Bei der Umsetzung des a-Oxyketons wird vorzugsweise ein zwei- bis dreifacher Uberschuß des Amins der Formel R3-NH2 verwendet. Das als Zwischenprodukt erhältliche a-Hydroxyimin kann zur Umlagerung in einem Lösungsmittel, vorzugsweise Dekahydronaphthalin, erwärmt werden.
Nach der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Umlagerung durch 10- bis 20stündiges Erhitzen durchgeführt. Vorzugsweise wird die Umlagerungszeit auf 12+2 Stunden begrenzt.
Die erfindungsgemäße Umlagerung führt zu einer einfachen Alkyl- oder Arylwanderung oder entweder zu einer Ringerweiterung oder einer Ringverengung.

Wenn zwei beliebige Reste R, R1 und R2 in der Ausgangsverbindung zu einem Ring verbunden sind, enthält die durch Umlagerung erhaltene Verbindung einen Ring mit unterschiedlicher Anzahl von Kohlenstoffatomen. Die folgenden Beispiele zeigen die verschiedenen Umlagerungen, die stattfinden können.

1. Alkyl-Aryl-Wanderung n

00

II C I/

| C2Hs | C2Hs

NH NH-CH3

CH3

2. Aryl-Alkyl-Wanderung , 4

0 » CHNH y' 0 ¼)

CH3C CHRNHs X > ~~~~~

II CI-NH

½

NHCH3

OI-I

3. Ringverengung

o

jl O CH,

,, \,/, ~=, CHNHX, O CC CH2

xx CI-I2 -

C CH2CH

1I-OH

H2C, CH2 CH3

Ckl2s l2

4. Ringerweiterung C /<½

<, CH2 Cl H2 H2C | \NHC2H5

In H2C Cll2

c -c I Cf-12

I \\ ½

; .CH2 CH2

0 Cl

5. Ringerweiterung ° Cl

½ /

Cl NCll3 CH2 CH2 H2C

Dekahvdronaphthalin CH3

l90C

CH2 CH2 112C C1-12

OH

Cld2

Die erfindungsgemäß hergestellten. X-Aminoketone sind verwendbar als chemische Zwischenprodukte, Beispielsweise ist es möglich, die Ketogruppe mit hilfe bekannter chemischer Verfähren zur Hydroxylgruppe zu reduzieren, um um,-Aminoalkohole zu erzeugen. Außerdem sind die hier beschriebenen a-Aminoketone gegenüber dem zentralen Nervensystem wirksam. insbesondere hat das 3-Methylamino-3-phenyl-2-butanon eine anregende Wirkung und 4-Methylamino-4-phenyl-3-hexanon eine krampflösende Wirkung. Auch das α-Methylamino-α-Meihylcyclohexanon hat eine Wirkung auf das zentrale Nervensystem. Das l-Methylamino-cyclohexyl-phenylketon kann durch in der Technik bekannte Verfahren in sein Oxim (Schmelzpunkt 145 bis 146-C) iibergeführt werden, das eine Wirkung auf das zentrale Nervensystem hat. Die erfindungsgemäß hergestellten a-Aminoketone der allgemeinen t, ormel in der X Wasserstoff, Halogen, eine 1-Iydroxy-, Iviethyl- oder Methoxygruppe und Y eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutel, zeigen eine kataleptoide Wirkung.

Die erfindungsgemäß hergestellten α-Aminoketone bilden Oxoniumsalze (Sä ureadditionssalze) durch Umsetzung mit einer Reihe von Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure Essigsäure, Citronensäure, Weinsäure und p-Toluolsulfonsäure. Diese ungiftigen pharmakologisch verträglichen Oxoniumsalze können durch Behandlung mit einer Base, wie Natriumhydroxyd oder Natriumcarbonat, wieder in die freien Basen umgewandelt werden.
Beispiel 1 a-Hydroxyphenylcyclohexylketon (10,0 g) wird mit einem Anilinüberchuß 15 Stunden bei einer Temperatur von 200°C in einer Stahlbombe erwärmt.
Beim Eindampfen der Reaktionsmischung bis zur Trockne bleibt α-Anilino-α-pheylcycloheptanon in 20%iger Ausbeute zurück; Schmelzpunkt 136 bis 138'C. Es wird eine analytisch reine Probe durch Umkristallisierung aus Äther-Petroläther hergestellt.
Beispiel 2 Es wird ein verschlossenes Rohr mit 1, 83 g (0,0089 Mol) 2-Athyl-2-methylaminobutyrophenon in einen Autoklav gebracht und mit 15 ml Toluol umgeben, um jedem Druck, der im Rohr entstehen könnte, entgegenzuwirken. Der Autoklav wird 10 Stunden auf 250°C erhitzt. Das Produkt wird nach einer Entspannungsdestillation in verdünnter Salzsäure gelöst und mit Ather gewaschen. Die salzsaure Lösung wird basisch gemacht und mit Ather ausgezogen. Die Atherschicht wird getrocknet und der Ather im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mikrodestilliert und ergibt eine blaßgelbe Flüssigkeit, deren Infrarotspektrum bei 1730 cm eine starke Absorption zeigt. Das rohe 4-Methylamino-4-phenyl-3-hexanon wird als Hydrochlorid isoliert. Das ausgefällte Hydrochlorid wird aus Äthanol und Ather umkristallisiert, um 0, 75 g (350/0) farblose Kristalle zu erhalten; Schmelzpunkt 209 bis 210°C. Eine Umkristallisierung ergab eine analytisch reine Probe; Schmelzpunkt 210,5 bis 211°C.
Ein Teil des 4-Methylamino-4-phenyl-3-hexanonhydrochlorids wird in das freie Amin umgewandelt; Siedepunkt 60 bis 650C/0,03 mm Hg; n- 1,5135, D. 25 = 0,9972; Ausbeute 980/o.
Dd"s konjugierte a-Aminoketon, welches als Ausgangsmaterial verwendet wird, wird wie folgt hergestellt: Es wird ein Stahlautoklav, der 15, 8 g (0,08 Mol) 1,2-Epoxy-2-äthyl-1-methoxy-1-phenylbutan und 60 ml Methylamin enthält, 12 Stunden auf 140" C erwärmt. Nachdem das überschüssige Methylamin verdampft worden ist, wird der Rest mit 30 ml 3 n-Salzsäure erhitzt. Die erhaltene Lösung wird getrocknet, der Äther verdampft und der Rest destilliert. Man erhält 2-Äthyl-2-methylaminobutyrophenon; Siedepunkt 74 bis 76°C/0,12 mm Hg; n025 = 1,5227; Ausbeute 9,9 g (630/o).
Beispiel 3 Es wird 2-Athyl-2-hydroxybutyrophenon in einen Autoklav eingebracht, und zwar mit einem Uberschuß an Methylamin, und 14 Stunden auf 240 C erhitzt. Aus der Umsetzungsmischung kann 4-Methylamino-4-phenyl-3-hexanon als Hydrochlorid isoliert werden; Schmelzpunkt 208 bis 210 C;Ausbeute 10%.
Beispiel 4 Es wird ein verschlossenes Rohr mit 2, 31 g (0.0114 Mol) Muthylaminocyclopentylphenylketon 10 Stunden bei 220 C erwärmt. Bei Anwendung des zuvor beschriebenen Isolierverfahrens nach Bei spiel 2 wird 2-Methylamino-2-phenylcyclohexanon als Hydrochlorid in einer Ausbeute von 0, 54 g (20('/,) isoliert; Schmelzpunkt 256 C. Das in der obigen Umsetzung verwendete l-Methylaminocyclopentylphenylketon wird wie folgt hergestellt : Cyclopentylphenylketon wird bromiert; man erhält l-Bromcyclopentylphenylketon in 64%iger Ausbeute; Schmelzpunkt 29 bis 30 C. Eine Behandlung des Bromketons mit trockenem Natriummethylat ergibt 96"k, 2-Methoxy-2-phenyl-1-oxaspiro-(2,4)-heptan.
Siedepunkt 62 bis 64 C10,05 mm Hg; n2D = 1.5136.
Der Epoxyäther wird mit einem Uberschuß an Methylamin bei 130 C 10 Stunden in einem Autololas-behandelt und ergibt 57% l-Methylaminocyclopentylphenylketon: Siedepunkt 74 bis 76 C/ 0.03 min Hg: n@29 = 1.5441.
Beispiel 5 Es wird ein verschlossenes Rohr mit 5,0 g (0,026 Mol) 2-Methyl-2-methylaminobutyrophenon bei 185°C 10 Stunden erhitzt und wie im Beispiel 2 aufgearbeitet. Es wird rohes 2-Methylamino-2-phenyl-3-pentanon (4,26 g) isoliert; Siedepunkt 59 bis 60°C/0, 1 mm Hg. Das Aminoketon wird in das Hydrochlorid umgewandelt, das aus Äthanol-Äther kristallisiert wird. Man erhält 1,93 g (32,40/o) weiße Kristalle; Schmelzpunkt 192 bis 193°C. Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Methyl-2-methylaminobutyrophenon wird wie folgt hergestellt: a-Bromo-a-methylbutyrophenon wird unter Anwendung von Natriummethylat in Methanol in einer Ausbeute von 97% in 1,2-Epoxy-1-methoxy-2-methyl-1-phenylbutan umgewandelt. Der Epoxyäther hat einen Siedepunkt von 49°C/0,1 mm Hg; n2D = 1,4890.
Der Epoxyäther wird mit einem Methylaminüberschuß in einer Stahlbombe bei 1500C innerhalb von 10 Stunden in einer Ausbeute von 66010 in 2-Methyl-2-methylaminobutyrophenon umgewandelt.
Das Aminoketon hat einen Siedepunkt von 94°C/ 0,95 mm Hg; 1126 = 1,5212.
Beispiel 6 Es wird ein verschlossenes Rohr mit 1, 22 g (0,0069 Mol) 2-Methyl-2-methylaminopropiophenon 10 Stunden auf 240'C erwärmt. Eine Isolierung der Rückstandsfraktion nach dem Verfahren gemäß Beispiel 2 ergibt ein Aminoketon (0,45 g; 37%).
Das Infrarotspektrum dieses Produktes zeigt eine Absorption bei 1685 und 1725 cm'. Diese Absorption ist annähernd gleichmäßiger Intensität und deutet auf eine mögliche Mischung konjugierter und nicht konjugierter Aminoketone hin. Eine wiederholte Kristallisation des Hydrochlorids dieser Mischung erhöht den Schmelzpunkt auf 198 bis 201 C, und das Infrarotspektrum dieses Produktes zeigt eine hauptsächlich nicht konjugierte Carbonylbande. Eine weitere Kristallisation ergibt reines 3-Methylamino-3- phenyl-2- butanonhydrochlorid; Schmelzpunkt 213,5C. Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Methyl-2-methylaminopropiophenon wird wie folgt hergestellt: Eine Behandlung von 1,2-Epoxy-1-methoxy-2-methyl-1-phenylpropan mit einem Uberschuß an Methylamin in einem verschlossenen Rohr bei einer Temperatur von 150 C und innerhalb von 24 Stunden liefert in einer Ausbeute von 58010 2-Methyl-2-methylaminopropiophenon; Siedepunkt 70 bis 71 C/0,3 mm Hg; ills = 1,5246.
Beispiel 7 Es werden 6110 g (0,0027 Mol) 1,1-Diphenyl-1-hydroxy-2-propanon und 5 ml Methylamin in einem Pyrexrohr gut verschlossen und in einen Autoklav mit 50 ml Toluol gebracht, um jedem Druck entgegenzuwirken, der sich in dem verschlossenen Rohr entwickelt. Der Autoklav wird bei 200 C 10 Stunden erwärmt, und es wird 2-Methylamino-2-phenylpropiophenon als Hydrochlorid (Ausbeute 0,27 g; 36%) isoliert; Schmelzpunkt 215 bis 216 C. Das Infrarotspektrum des Aminoketons zeigt die Absorption von konjugierten Carbonylgruppen.
Beispiel 8 Es werden in eine Bombe 24, 31 g eines frisch destillierten a-Methylaminocyclopentylmethylketons eingebracht. Die Bombe wird bei 215'C 10 Stunden erwärmt, abgekühlt, mit Äther ausgezogen und mit verdünnter Säure extrahiert. Die Säureschicht wird basisch gemacht und mit Äther und Methylenchlorid extralliert. Die Lösung wird getrocknet, der Äther abdestilliert und der Rückstand fraktioniert destilliert. Man erhält 3,1 g 2-Methylamino-2-methylcyclohexanon; Siedepunkt 55 bis 57'DC/2 mm Hg ; I/25= 1,4710. Das freie a-Aminoketon wird dann in das 2-Methylamino-2-methylcyclohexanon-hydrochlorid umgewandelt; Schmelzpunkt 188 bis l90CC.
Es wird durch Umkristallisation aus Aceton eine analytisch reine Probe hergestellt; Schmelzpunkt 191,4 bis 191.8°C. pKa (50°/0 CH3'OH) 8,40.
Das als Ausgangsmaterial verwendete t-Methylaminocyclopentylmethylketon wird wie folgt hergestellt: Cyclopentylmethylketon wird mit N-Bromsuccinimid bromiert. Man erhält in 34,5% 770/0iger Ausbeute (10,55 g) 2-Bromcyclopentylmethylketon ; Siedepunkt 75 bis 77-Q'8 mm Hg; nD25 = 1,4900, welches bei der Behandlung mit einem Uberschuß an Methylamin in einer Benzollösung innerhalb von 4 Tagen bei Raumtemperatur 76% 2-Methylaminocyclopentylmethylketon, Siedepunkt 49 bis 50 C/1,5 mm Hg; nD25 = 1,4642, liefert. Das Hydrochlorid schmilzt bei 117 bis 119 C.
Beispiel 9 Es wird ein verschlossenes Rohr mit 2,7 g (0,014 Mol) 4- I-Iydroxy-4-phenyl -3-hexanon mit einem Uberschuß an Methylamin bei 200°C 10 Stunden erwärmt. Aus dieser Umsetzungsmischung wird 4-Methylamino-4- phenyi-3-hexanon als Hydrochlorid isoliert; Ausbeute 1, 09 g (37%>); Schmelzpunkt 211 bis 212 C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Hydroxy-4-phenyl-3-hexanon kann wie folgt hergestellt werden: Es wird 2-Äthyl-2-llydrnxybutyrophenon in wasserfreiem Äther gelöst, ein 5- bis 6facher Uberschuß an fein pulverisiertem wasserfreiem Kaliumhydroxyd zugesetzt, die Mischung 1 bis 2 Stunden gerührt und dann auf Eis gegossen. Die Ätherschicht wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 4-Hydroxy-4-phenyl-3-hexanon : Siedepunkt 67 C/ 0,22 mm Hg.
Beispiel 10 Es werden 5 g (0,030 Mol) 3-Hydroxy-3-phenyl-2-butanon und 25 ml Methylamin in einem Autoklav bei einer Temperatur von 200 C 10 Stunden erhitzt. Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 2 wird 3-Methylamino-3-phenyl-2-butanon als Hydrochlorid gewonnen; Ausbeute 2, 50 g (39"/0).
Schmelzpunkt 211 bis 212 C. Eine Umkristallisation aus Äthanol Äther ergibt eine analytisch reine Probe: Schmelzpunkt 213,5 C.
Beispiel 11 Wcnn 7-Hydroxy-2-phenylcycloheptanon bei 200 C mit einem Uberschuß an Methylamin 15 Stunden in einer Stahlbombe erhitzt wird, dann wird α-Methylaminophenylcyclohenxuylketon in 12%oiger Ausbeute Isoliert Siedepunkt 104 bis 106 C/0,09 mm Hg; = = 1,5438; Schmelzpunkt des Hydrochlorids 225 bis 226'C.
Beispiel 12 Es wird α-Äthylaminophenylcyclopentylketon (10,0 g) bei 230"C 20 Stunden in Gegenwart eines Uberschusses an Äthylamin erhitzt. Aus der Umsetzungsmischung wird 2-Äthylamino-2-phenylcyclohexanon in 360/oiger Ausbeute isoliert; Siedepunkt 108 bis 1095°C/0,5 mm Hg; nD25 = 1,5373.
Das als Ausgangsmaterial verwendete a-Äthylaminocyclopentylphenylketon wird wie folgt hergestellt: Es wird ein 2-Methoxy-2-phenyl-1-oxaspiro-(2,4)-heptan (10,0 g) mit einem Uberschuß an Äthylamin bei 130°C 10 Stunden in einem Autoklav behandelt. Man erhält a-Äthylaminocyclopentylphe nylketon in 85°/(iger Ausbeute; Siedepunkt 94°C/ 0,1 mm Hg; n2D = 1,5325; Schmelzpunkt des Hydrochlorids 183°C.
Beispiel 13 Es wird 1-Hydroxcyclopenmtylphenylketon-N-methylimin (2,95 g) in 30 ml Dekahydronaphthalin unter Rückfluß 2 Stunden erhitzt. Durch Zusatz einer Isopropanol-Salzsäurelösung zur Umsetzungsmischung wird rohes 2-Methylamino-2-phenylcyclohexanon-hydrochlorid erhalten. Eine Umkristallisation aus Äthanol Äther ergibt 2,18 g (62%) reines 2-Methylamino-2-phenylcyclohexanon-hydrochlorid; Schmelzpunkt 255 bis 257°C.
Durch Natriumborhydridreduktion kann man daraus 2-Methylamino - 2 - phenylcyclohexanol in 65%iger Ausbeute herstellen. Das Hydrochlorid davon hat einen Schmelzpunkt von 232°C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Hydroxycyclopentylphenylketon-N-methylimin wird wie folgt hergestellt: Es wird l-Bromocyclopentylphenylketon (12,0 g) mit 30 ml flüssigem Methylamin behandelt und die Umsetzungsmischung 1 Stunde stehengelassen, so daß sie auf Raumtemperatur kommt.
Der Umsetzungsmischung wird Äther (50 ml) zugesetzt, das Methylaminhydrobromid wird entfernt und der Äther verdampft, so daß 1-Hydroxycyclopentylphenylketon -N-methylimin zurückbleibt; Schmelzpunkt 72 bis 74°C; Ausbeute 6301(1.
Beispiel 14 Es wird l-Hydroxycyclopentylphenylketon (10,0 g) in einem Uberschuß von flüssigem Methylamin gelöst und die Lösung in einem Autoklav 5 Stunden auf 200 C erhitzt. Sodann wird Äther (50 ml) zugesetzt und die Ätherlösung 3mal mit drei Teilen 6 n-Salzsäure von je 50 mol extrahiert. Beim Eindampfen der Säurelösung bleibt 2-Methylamino-2-phenylcyclohexanon als Hydrochlorid in 20%iger Ausbeute zurück; Schmelzpunkt 255 bis 256 C, nach Kristallisation aus Äthanol Äther.
Die freie Base, nämlich 2-Methylamino-2-phenylcyclohexanon, kann durch Neutralisation ihres Hydrochloridsalzes mit verdünntem Natriumhydroxyd, durch Extrahieren mit Äther und Entfernung des Äthers isoliert werden.
Durch Zusatz einer ausreichenden Menge an Schwefelsäure zum 2-Methylamino-2-phenylcyclohexanon erhält man 2-Methylamino-2-phenylcyclohexanonsulfat.
Wenn an Stelle der Schwefelsäure Citronensäure verwendet wird, dann erhält man 2-Methylamino-2-phenylcyclohexanoncitrat.
Wenn an Stelle der Schwefelsäure Essigsäure verwendet wird, dann erhält man 2-Methylamino-2-phenylcyclohexanonacetat.
Wenn an Stelle der Schwefelsäure p-Toluolsulfonsäure verwendet wird, dann erhält man 2-Methyl-@@@@@@-2-phenylcyclohexanon-p-toluolsulfonat.
Beispiel 15 Es wird @@@@droxycyclopentyl-(o-chlorphenyl)-keton-N-methylimin (2,0 g) in 15 ml Dekahydronaphthalin gelöst und 21/2 Stunden unter Rückfluß behandelt. Nach dem Abdampfen des Dekahydronaphthalins unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit verdünnter Salzsäure extrahiert, die Lösung zur Entfärbung mit Holzkohle behandelt und die gebildete saure Lösung basisch gemacht. Man erhält 2-Methylamino-2-(o-chlorphenyl)-cyclohexanon in 850/0iger Ausbeute, das nach Kristallisation aus PentanDiäthyläther einen Schmelzpunkt von 92 bis 93°C besitzt. Das Hydrochlorid dieser Verbindung hat einen Schmelzpunkt von 262 bis 263°C; Ausbeute 950/0.
Das in der obigen Umsetzung benutzte 1-Hydroxycyclopentyl-(o-chlorphenyl)-keton-N-methyliminwird wie folgt hergestellt: Zu dem Grignard-Reagenz, welches aus 119,0g Cyclopentylbromid und 19,4 g Magnesium hergestellt wird, werden 55,2 g o-Chlorbenzonitril zugesetzt. Die Umsetzungsmischung wird 3 Tage gerührt und anschließend in der üblichen Weise hydrolysiert. Man erhält o-Chlorphenylcyclopentylketon in 510/oiger Ausbeute (43 g), Siedepunkt 96 bis 97 CZ0, 3 mm Hg; nD25 = 1,5452. Zu 21,0 g dieses Ketons werden 10,0 g Brom in 80 ml Tetrachlorkohlenstoff zugesetzt. Es wird in der üblichen Weise 1 - Bromcyclopentyl - (o - chlorphenyl) - keton isoliert, Siedepunkt 111 bis 114"C/0,1 mm Hg; Ausbeute 900/0. Da dieses nicht stabil ist, muß es sofort weiterverarbeitet werden. Das Bromketon (29,0 g) wird in 50 ml flüssigem Methylamin gelöst. Nach einer Stunde läßt man das überschüssige Methylamin abdampfen. Der organische Rückstand wird in Pentan gelöst und nach Verdampfung des Lösungsmittels 1-Hydroxycyclopentyl-(o-chlorphenyl)-keton-N-methylimin mit einem Schmelzpunkt von 62-C isoliert; Ausbeute 900/0.
Wenn an Stelle des 1-Hydroxycyclopentyl-(o-chlorphenyl)-keton-N-methylimins l-Hydroxycyclopentyl-(p-chlorphenyl)-keton-N-methylimin in Dekahydronaphthalin durchgeführt wird, dann erhält man 2-Methylamino-2-(p-chlorphenyl)-cyclohexanon.
Das Hydrochlorid dieses Aminoketons hat einen Schmelzpunkt von 221 bis 222°C.
Das bei der Herstellung des 2-Methylamino-2 - (p - chlorphenyl) - cyclohexanons als Ausgangsmaterial verwendete l-Hydroxycyclopentyl-(p-chlorphenyl)-keton-N-methylimin wird in derselben Weise hergestellt wie das 1-Hydroxycyclopentyl-(o-chlorphenyl)- keton-N-methylimin. Das Cyclopentyl-(p-chlorphenyl)-keton wird zum 1-Bromcyclopentyl-(p-chlorphenyl)-keton mit einem Schmelzpunkt von 57 bis 58"C bromiert, das bei der Behandlung mit flüssigem Methylamin 2-Hydroxycyclopentyl-(p-chlorphenyl)-keton-N-methylimin, Schmelzpunkt 64 bis 65 C, liefert. Die Ausbeute war die gleiche wie oben.
Wenn man an Stelle des 1-Hydroxycyclopentyl-(o-chlorphenyl)-keton-N-methylimins 1- Hydroxycyclopentyl- (m-chlorphenyl)- keton-N-methylimin verwendet, so erhält man 2-Methylamino-2-(m-chlorphenyl)-cyclohexanon. Die Ausbeute war die gleiche wie oben.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Hydroxycyclopentyl- (m-chlorphenyl)- keton-N-methylimin wird in einer ähnlichen Weise bereitet, wie sie bereits oben für das 1 -Hydroxycyclopentyl-( o-chlorphenyl)-keton-N-methylimin und 1- Hydroxycyclopentyl- (p-chIorphenyl)- keton-N-methylimin beschrieben wurde. Das Cyclopentyl-(m-chlorphenyl)-keton wird bromiert und das erhaltene l-Bromcyclopentyl- (m - chlorphenyl) - keton mit flüssigem Methylamin zu 2 - Hydroxycyclopentyl - (m-chlorphenyl) - keton - N - methylimin umgesetzt. Die Ausbeute war die gleiche wie oben.
Beispiel 16 Es wird 1-Äthylaminocyclopentyl-(p-metjhylphenyl)-keton (10,0 g) 8 Stunden in einem Autoklav in Gegenwart eines Uberschusses von Äthylamin auf 200'C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird nach einer Entspannungsdestillation in verdünnter Salzsäure gelöst und mit Äther gewaschen. Die saure Lösung wird mit verdünntem Natriumhydroxyd basisch gemacht und mit Ather extrahiert. Die Atherschicht wird über Natriumsulfat getrocknet, das Natriumsulfat entfernt und der Ather im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird dann destilliert, wobei 2-Äthylamino-2-(p-methylphenyl)-cyclohexanon in 35ofoiger Ausbeute entsteht. Die freie Base wird in Äther gelöst und als Hydrochlorid gefällt; Schmelzpunkt 234 bis 235 C; Ausbeute 3004).
Das in der obigen Umsetzung verwendete l-Äthylaminocyclopentyl-(p-methylphenyl)-keton wird wie folgt hergestellt: Cyclopentyl-(p-methylphenyl)-keton wird in der üblichen Weise zu l-Brom-cyclopentyl-(p-methylphenyl)-keton bromiert; Siedepunkt 114"C/ 0,01 mm Hg; n2-' = 1, 5724 ; Ausbeute 95%. Eine Behandlung des Bromketons mit trockenem Natriummethylat ergibt den Epoxyäther, 2-Methoxy-2-(p-methylphenyl)-1-oxaspiro-(2,4)-heptan in 90%iger Ausbeute; Siedepunkt 64'C/0,1 mm Hg. Der Epoxyäther wird mit einem Uberschuß an ethylamin in einem Autoklav 10 Stunden auf 1300C erhitzt und liefert 1-Äthylaminocyclopentyl-(p-methylphenyl)-keton in 80°l"iger Ausbeute; Siedepunkt 96-C/ 0,07 mm Hg. Dieses Keton wird in der üblichen Weise in sein Hydrochlorid übergeführt; Schmelzpunkt 196 bis 197'C.
Wenn der im Absatz 2 dieses Beispiels beschriebene Epoxyäther mit einem Uberschuß an Propylamin anstatt Äthylamin behandelt wird, erhält man 1-Propylaminocyclopentyl-(p-methylphenyl)-keton.
Dieses kann man dann entsprechend dem ersten Absatz dieses Beispiels umlagern und erhält 2-Propylamino-2-(p-methylphenyl)-cyclohexanon ; Ausbeute wie oben.
Wenn der Epoxyäther mit einem Uberschuß an Butylamin an Stelle von Athylamin behandelt wird, so erhält man l-Butylaminocyclopentyl-(p-methylphenyl)-keton. Dieses kann entsprechend dem ersten Absatz dieses Beispiels in 2-Butylamino-2-(p-methylphenyl)-cyclohexanon umgelagert werden; Ausbeute wie oben.
Wenn der Epoxyäther mit einem Uberschuß an Pentylamin an Stelle von Ethylamin behandelt wird, so erhält man l-Pentylaminocyclopentyl-(p-methylphenyl )-keton. Dieses kann dann entsprechend dem ersten Abschnitt dieses Beispiels in 2-Pentylamino-2-(p-methylphenyl)-cyclohenxanon utngelagert werden; Ausbeute wie oben.
Wenn man an Stelle des 1-Äthylamincoyclopentyl-(p-methylphenyl)-ketons l-Methylan1inocyclopen tyl-(o-methylphenyl)-keton verwendet so erhält man 2-Methylamino-2-(o - methylphenyl) - cyclohexanon.
Diese Verbindung bildet leicht ein Hydrochlorid; Schmelzpunkt 263 bis 264°C; Ausbeute wie oben.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Methylaminocyclopentyl-(o-methylphenyl)-keton wird wie Folgt hergestellt: Es wird o-Methylphenylcyclopentylketon zu 1-Bromcyclopentyl-(o-methylphenyl)-keton bromiert. Obwohl dieses Bromketon instabili ist, kann es doch bei 0,005 mm Hg und einer Badtemperatur von 90 bis 95 C destilliert werden, um eine analytisch reine Probe zu ergeben. Eine Behandlung des Bromketons mit trockenem Natriummethylat ergibt 2-Methoxy-2-(o-methylphenyl)-1-oxasprio-(2,4)-heptan. Eine l0stFindige Behandlung des Epoxyäthers mit einem Uberschuß an Methylamin in einem Autoklav bei 130 C ergibt 1 1-Methylaminocyclopentyl-(o-methylpllenyl)-keton. Das Hydrochlorid dieser Verbindung wird in der t üblichen Weise hergestellt und hat einen Schmelzpunkt von 161 bis 162°C; Ausbeute wie oben.
Wenn man an Stelle des 1-Äthylaminocyclopentyl-(p-niethylphenyl)-ketons I-Isopropylaminocyclopentylketon verwendet, so erhält man 2-Isopropylamino-2-phenylcyclohexaon. Das Hydlochlorid des 1-Isopropylamino-2-pyenylcyclohenxanons wird in delüblichen Weise gebildet; Ausbeute wie oben.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Isopropylaniinocyclopentylphenylketon wird durch 20stündige Behandlung von 2-Methoxy-2-phenyl-1 1-oxaspiro-(2,4)-heptan (10,0 g) mit einem Uberschuß von Isopropylamin in einem Autoklav bei 130 C in 25%iger Ausbeute hergestellt. Wenn 2-Methoxy-2-phenyl-1-oxaspiro-(2,4)-heptna 15 Stunden in einem Autoklav bei 130 C mit n-Butylamin umgesetzt wird, dann entsteht l-Butylaminocyclopentyl-phenylketon in 80%iger Ausbeute. Dieses Aminoketon liefert entsprechend Abschnitt 1 dieses Beispiels 2-Butylamino-2-phenylcyclohexanon in 30%iger Ausbeute.
Das Hydrochlorid des 2-Butylamino-2-phenylcyclohexanons wird in der üblichen Weise gebildet.
Wenn man an Stelle des 1-Äthylaminocyclopentyl-(p-methylphenyl)-ketons 1-Isopropylaminocyclpentyl-(m-niethylphenylj-keton umsetzt, so erhält man I-Isopropylamino-3-(m-methylphenyl)-cycl Ausbeute wie oben.
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Isopropylaminocyclopentyl-(m-methylphenyl)-keton wird wie folgt hergestellt: Es wird m-Methylphenyclclopentylketon bromiert und das erhaltene l-Bromcyclopentyl-(m-methylphenyl)-keton in 95%iger Ausbeute mit trockenem Natriummethylat zu 2-Methoxy-2-(m-methylphenyl)-1-oxaspiro-(2,4)-heptan in 90%iger Ausbeute umgesetzt. Der Epoxyäther wird 20 Stunden in einem Autoklav bei 130°C mit einem Uberschuß an Isopropylamin behandelt und liefert 1-Isopropylaminocyclopentyl - (m - methylphenyl) - keton in 20%iger Ausbeute.
Wenn man an Stelle des l-Äthylaminocyclopentyl-(p-methylphenyl)-ketons I-Methylaminocyclopentyl- (p-methoxyphenyl)-keton verwendet, so erhält man 2-Methylamino-2-(p-methoxyphenyl)-cyclohexanon (Ausbeute 35%), dessen Ilydrochlorid einen Schmelzpunkt von 216 bis 218 C aufweist. Dieses Aminoketon kann zu 2-Methylamino-2-(p-methoxyphenyl)-cyclohexanol mit einem Schmelzpunkt von 107 bis 117 C reduziert werden.
Das als Ausgangsmaterial benutzte 1-Methylaminocyclopentyl-(p-methoxyphenyl)-keton wird wie folgt hergestellt: Es wird p-Methoxyphenylcyclopentylketon bromiert, und man erhält l-Bromcyclopentyl-(p-methoxyphenyl)-keton ; Schmelzpunkt 36 bis 36,5 C. Es ist auch möglich, p-Methoxyphenylcyclopentylketon in ähnlicher Weise zu chlorieren, und man erheilt 1-Chlorcyclpentyl-(p-methoxyphenyl)-keton; Schmelzpunkt 37 bis 38 C. Eine Behandlung entweder des Bromketons oder Chlorketons mit trockenem Natriummethylat ergibt 2 Methoxy-2-(p-methoxyphenyl)-1-oxaspiro-(2,4)-heptihan; Siedepunkt 90 bis 91°C/0,1 mm Hg; bzw 1,5237; Schmelzpunkt 45 bis 48 C. Eine lOstündige Behandlung des Expoxyäthers mit einem Uberschuß an Methylamin in einem Autoklav bei 130 C ergibt 1 -Methylaminocyclopentyl-(p-methoxyphenyl)-keton; Siedepunkt 115 bis 116 C/0,1 mm I-lg; nA = 1,5565. Das Hydrochlorid dieses Aminoketons hat einen Schmelzpunkt von 167 bis 168 C; Ausbeute wie oben.
Wenn an Stelle des 1-Äthylaminocyclopentyl-(p-methylphenyl)-ketons 1-Methyalminocyclopentyl-(p-chlorphenyl)-keton verwendet wird, so erheilt man 2-Methylamino-2-(p-chlorphenyl)-cyclohexanon, dessen Hydrochlorid einen Schmelzpunkt von 221 bis 222-C hat; Ausbeute 42%.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Methylaminocyclopentyl -(p-chlrophenyl)-keton wird wie folgt hergestellt: Es wird p-Chorphenylcyclopentylketon bromiert und das erhaltene l-Bromcyclopentyl-(p-chlorphenyl)-keton (Schmelzpunkt 57 bis 58 C; Ausbeute 96%) mit trockenem Natriummethylat behandelt. Man erhält 2-Metlloxy-2-(p-chlorphenyl)-1-oxaspiro-(2,4)-heptan; Siedepunkt 82°C/0,2mm Hg; nD25 = 1,5623; Ausbeute 92%. Eine 10stündige Behandlung des Epoxyäthers mit einem Uberschuß an Methylamin in einem Autoklav bei 130°C ergibt 1-Methylaminocyclopentyl-(p-chlorphenyl)-keton in 87%iger Ausbeute, dessen Hydrochlorid einen Schmelzpunkt von 153 bis 155 C hat.
Beispiel 17 Es wird 1-Hydroxcyclopen tyl-(p-methoxyphenyl)-keton-N-methylirnin (10,0 g) unter Riickfluß in 30 ml Dekahydronaphtnalin 2 Stunden umgesetzt.
Ein Zusatz von Isopropanolchlorwasserstoff zu der Umsetzungsmischung ergibt rohes 2-Methylamino-2-(p-methoxyphenyl )-cyclohexanonhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 216 bis 218CC; Ausbeute 90%. Dieses Aminoketon kann leicht mit einer alkoholischen Lösung von Natriumborhydrid zum 2-Methylamino-2-(p- methoxyphenyl)- cyclohexanol reduziert werden; Ausbeute 98%; Schmelzpunkt 107 bis 117 C.
Das Ausgangsmaterial, nämlich das l-Hydroxycyclopentyl-(p-methoxyphenyl)-keton-N-methylimin wird wie folgt hergestellt: Es wird p-Methoxyphenylcyclopentylketon bromiert, das erhaltene l-Bromcyclopentyl-(p-methoxyphenyl)-keton in 95%igerA usbeute, Schmelzpunkt 36 bis 36,5'C (12,0 g), I Stunde mit 30 ml flüssigem Methylamin umgesetzt, das überschüssige flüssige Methylamin verdampft, der Rückstand in Pentan gelöst und anschließend das Lösungsmittel abgedampft. Man erhält 1 -Hydroxycyclopentyl-(p-methoxyphenyl)-keton-N-methylimin; Schmelzpunkt 38 bis 39'C; Ausbeute 85%.
Wenn an Stelle des 1-Hydroxycyclopentyl-(p-methoxyphenyl)-ketons 1- Hydroxycyclopentyl- (o-methoxyphenyl)-keton-N-methylimin verwendet wird, dann erhält man 2-Methylamino-2-(o-methoxyphenyl)-cyclohexanon, dessen Hydrochlorid einen Schmelzpunkt von 211 bis 212'C hat; Ausbeute wie oben.
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Hydroxycyclopentyl-(o-methoxyphenyl)-keton-N-methylimin wird wie folgt hergestellt: Es wird o-Methoxyphenylcyclopentylketon bromiert und das erhaltene l-Bromcyclopentyl-(o-methoxyphenyl)-keton, Schmelzpunkt 26 bis 27 C, mit einem Uberschuß an flüssigem Methylamin gemäß der Beschreibung in Absatz 2 dieses Beispiels behandelt. Es wird 1-Hydroxycyclopentyl-(o-methoxyphenyl)-keton-N-methylimin mit einem Schmelzpunkt von 78 bis 79 C erhalten; Ausbeute wie oben.
Wenn man an Stelle des l-Hydroxycyclopentyl-(p-methoxyphenyl)- ketons 1 - Hydroxycyclopentyl-(m-methoxyphenyl)-keton verwendet, so erhält man 2-Methylamino-2-(m-methoxyphenyl).cyclohexanon.
Ausbeute wie oben.
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Hydroxycyclopentyl-(m -methoxyphenyl)-keton-N-methylimin wird wie folgt hergestellt: Es wird m-Methoxyphenylcyclopentylketon bromiert und das erhaltene l-Bromcyclopentyl-(m-methoxyphenyl)-keton entsprechend der obigen Beschreibung mit einem Uberschuß an Methylamin behandelt. Man erhält 1-Hydroxycyclopentylqm-methoxyphenyl)-keton-N-methylimin : Ausbeute wie oben.
Wenn an Stelle des l-Hydroxycyclopentyl-(p-methoxyphenyl)-keton-N-methylimins 1- Hydroxycyclopentyl-(o-methylphenyl)-keton-N-methylimin verwendet wird. so erhält man 2-Methylamino-2-(o-methylphenyl)-cyclohexanon, dessen Hydrochlorid einen Schmelzpunkt von 263 bis 264 C hat; Ausbeute wie oben.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt: Es wird o-Methylphenylcyclopentylketon bromiert und das erhaltene l-Bromcyclopentyl-(o-methylphenyl)-keton mit einem Uberschuß an Methylamin gemäß der obigen Beschreibung behandelt. Man erhält 1 -Hydroxycyclopentyl-(o-methylphenyl )-keton-N-methylimin: Ausbeute wie oben.
Beispiel 18 Es wird 2-Methylamino-2-(o-benzyloxyphenyl)-cydohexanon (1.0g) 0 g) mit 16 ml einer 4 n-Salzsäurelösung 3 Stunden unter Rückfluß behandelt. Nach Verdampfung des Lösungsmittels. an die sich eine Neutralisierung mit 6 n-Natriumhydroxyd und eine Extraktion mit Äther anschließt, erhält man eine Ätherlösung von 2-Methylamino-2-(o-hydroxyphemy@@@@yclohexanon. Eie Entfernung des Äthers erdibhtadas reine Keton in 92%iger Ausbeute. Es kann sowohl in der Ketonform als auch in Form des Halbacetals vorliegen.
Das als Ausgangamterial verwendete 2-Methylamino-2-(o-benzyloxyphenyl)-cyclohexanon wird wie folgt hergestellt: Es wird o-Benyzloxyphenylclopentylketon bromiert und das erhaltene 1-Brom- cyclopentyl - (o - benzyloxyphenyl) - keton (Ausbeute 68%) mit einem Uberschuß au flüssigem Methylamin behandelt. Die Isolierung nach Beispiel 17 ergibt 1-Hydroxyclopentyl-(o-benzyloxyphenyl)-keton-N-methylimin in 95%iger Ausbeute. Eine 2stündige Behandlung dieses Iminoalkohols (10,0 g) mit 50 ml Dekahydronaphthalin unter Rückfluß, an den sich eine Verdampfung des Dekahydronaphthalins unter vermindertem Druck anschließt, sowie ein Extrahieren des Rückstandes mit verdünnter Salzsäure, Behandlung der Salzsäurelösung mit entfärbender Kohle und anschließend ein Basischmachen der sauren Lösung mit Natriumhydroxyd liefert 2-Methylamino-2-(o-benzyloxyphenyl)-cyclohexanon, dessen Hydrochlorid einen Schmelzpunkt von 227 bis 228 C hat; Ausbeute 81% Wenn 2-Methylamino-2- (m-benzyloxyphenyl)-cyclohexanon (1,0 g) 3 Stunden mit 16 ml einer 4 n-Salzsäurelösung unter Rückfluß behandelt und die Umsetzung gemäß Abschnitt 1 dieses Beispiels durchgeführt wird, so erhält man 2-Methylamino-2-(m-hydroxyphenyl)-cyclohexanon; Ausbeute wie oben. Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Methylamino-2-(m-benzyloxyphenyl)-cyclohexanon wird wie folgt hergestellt: Es wird m-Benzyloxyphenylcyclopentylketon bromiert und das erhaltene Bromcyclopentyl-(m-benzoyloxyphenyl)-keton mit einem Uberschuß an flüssigem Methylamin behandelt. Man erhält 1 -Hydroxycyclopentyl-(m-benzyloxyphenyl)-keton-N-methylimin. Eine Umlagerung dieses Iminoalkohols gemäß Abschnitt 2 dieses Beispiels ergibt 2-Methylamino-2im-benzyloxypl7enyl) <yc] ohexanon ; Ausbeute wie oben.
Beispiel 19 Es wird 2-M ethylamino-2-(p-methoxyphenyl)-cy dohexanon (5,0 g) 12 Stunden in 15 Mol einer mit gasförmiger Bromwasserstoffsäure gesättigten Essigsäurelösung unter Rückfluß behandelt. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand auf eine stark basische, quaternäre Ammoniumhydroxydionen-Austauschäuel gebracht. Eine Elution mit Methanol entfernt das gesamte Ausgangsmaterial.
Eine anschließende Elution mit einer Methanollösung, die 1% Salzsäure enthält. ergibt 2-Methylamino-210 phydroxyphenyl)-cyclohexanon in 81%iger Aus beute. Schmelzpunkt 157 bis 158 C (Zerfall), dessen Hydrochlorid einen Schmelzpunkt von 213 bis 214 C hat. Die Herstellung des Ausgangsmaterials, nämlich des --Methylamino-2-(p-methoxyphenyl )-cyclohexanons ist in den Beispielen 16 und 17 beschrieben.
Für die Herstellung des Ausgangsmaterials wird Schutz im Rahmen der vorliegenden Erfindung nicht beansprucht.

Claims

Patentansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung von Aminoketonen der allgemeinen Formel in der R. Rl. R. und R : l niedere Alkylgruppen mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen.

R bzw. R1 und R2 auch Phenylreste, die gegebenenfalls durch Halogenatome, Hydroxyl-, Methyl-Methoxy- oder Benzyloxygruppen substitutiert sein können, bedeuten und zwei beliebige Gruppen R. R1 und R2 unter Bildung einer Alkylen-@@ucke von 4 oder 5 Kohlenstoffatmoen verhunden sein lönnen, dadurch ch gekennz e i c h n e t , daß man eine eionfacher zugängliche Verbindung der allgemeinen formel in der R, R1, R2 und R3 die vorstehende Bedeutung besitzen. oder eine Mischung einer Vei.-bindung der algemeinen Formel in der R. R1 und R2 die vorstehende Bedeutung besitzen. mit wengiestens I Äquivalen einer Verbinduiig der allgeuieiiien Formel R3 R3 - NH2, in der R3 die vorstehende Bedeutung besitzt bzw. dis dir us ils Zwisxchenprodukt erhältliche α-Hydroxyimin der allgemeinen Formel in der R, R1, ! und R3 die vorstehende Bedeutung besitzen durch Erhitzen in einem Druckgefäß oder in einem Lösungsmittel bei einer Temperatut voll 1 180 bis 250 C umlagert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet daß die umlagerung durch 10- bis 20stundiges Erhitzen durchgefûührt wird.

3. VErfabren nach Anspruch l oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß 1-Äthylaminocyclopentylphenylketon bzw. 2-Athyl-2-methylaminobutyrophenuna als ausgangsstoffe everwendet werden. erfahren nach Anspruch 1 oder 2, daduchr gekennzeichnet, daß 1 -Hydroxycyclohexylphenylketon und wenigstens 1 Äquivalent Anilin. 2-Hyd roxy-2-phenylccylohenpanon bzw. 1,1-Diphenyl-1-hydroxy-2-propanon und je wenigstens 1 Aquiidlent Methylamin als ausgansstoffe verwendet werden.

5. Verfahren nach Anspurch 1 oder 2. dadurch gekennzeichnet, daß 1-Hydroxycyclopentyl-(o-chlorophenyl)-N-methylketimin als ausgangsastoff verwendet wird.