DE1545714C - 4 eckige Klammer auf 1 Benzylpipendyl (2) eckige Klammer zu 2,2 diphenyl 1,3 dioxolane und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
4 eckige Klammer auf 1 Benzylpipendyl (2) eckige Klammer zu 2,2 diphenyl 1,3 dioxolane und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
a) das a-Racemat,
b) das /3-Racemat oder
c) eine optisch aktive Form des 4-[Piperidyl
- (2')] - 2,2 - diphenyl- 1,3 - dioxolans mit einem Benzylhalogenid in an~ sich bekannter
Weise zum entsprechenden 4-[1 '-Benzylpiperidyl -(2')] -2,2-diphenyl- 1,3-dioxolan umsetzt
und dieses gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.
-CH-CH2
O O
O O
H5Q
QH5
Die Erfindung bezieht sich auf 4-[l'-Benzylpiperidyl-(2')]-2,2-diphenyl-l,3-dioxolane
der Formel ridyl - (2')] - 2,2 - diphenyl -1,3 - dioxolans besitzt die
angegebenen Eigenschaften am ausgeprägtesten.
Imipramin potenziert in Mäusen Dopa (Dihydroxyphenylalanin) und antagonisiert Reserpin, falls es
Mäusen vor der Verabreichung von Reserpin wiederholt verabreicht worden ist. Demgegenüber potenziert
das erfindungsgemäße (+)-a-4-[l'-Benzylpiperidyl - (2')] - 2,2 - diphenyl -1,3 -dioxolan - hydrochlorid
Dopa nicht und wirkt in anderer Weise gegenüber Reserpin, da es bereits bei nur einmaliger Verabreichung
vor der Verabreichung von Reserpin wirkt. Ein grundlegender Unterschied des erfindungsgemäßen
( + )-a-4-[l'-Benzylpiperidyl-(2')]-2,2-diphenyl-1,3-dioxolan-hydrochlorids
gegenüber Imipramin besteht darin, daß es für "sich allein verabreicht die
gewollte spontane Aktivität von Mäusen (Reaktionsfähigkeit) erhöht, wogegen Imipramin diese spontane
Aktivität verringert. Es gibt hierbei keinerlei Anzeigen dafür, daß die stimulierende Wirkung des erfindungsgemäßen
(+)-a-4-[l'-Benzylpiperidyl-(2')]-2,2-diphenyl-1,3-dioxolan
- hydrochloride auf ein Zusammenwirken mit Katecholaminen zurückzuführen ist, so daß anzunehmen ist, daß dessen stimulierende
Wirkung ausschließlich auf dessen chemische Konstitution zurückzuführen ist.
Für die beiden verglichenen Verbindungen hat die LD50 bei oraler Verabreichung bei Mäusen folgenden
Wert:
Imipramin ..: 300 mg/kg
(+)-a-4-[l'-Benzylpiperidyl-(2')]-2,2-diphenyl-l,3-di-
oxolan · HCl ■. 635 ± 66" mg/kg
Bezogen auf die Beeinflussung der spontanen motorischen Aktivität von Mäusen besitzt die ED50 für
die beiden Verbindungen folgenden Wert:
(+ )-a-4-[r-Benzylpiperidyl-(2')]-2,2-diphenyl-l,3-di-
oxolan ■ HCl 50 mg/kg
^ Imipramin > 100 mg/kg
und zwar auf das n- und /f-Racemat, deren optisch
aktive Isomeren sowie deren Säureadditionssalze.
Diese Verbindungen beeinflussen die Funktion des parasympathischen Nervensystems. Insbesondere wirken
sie als Antidepressiva und sind in dieser Hinsicht dem bisher am häufigsten verwendeten Antidepressivum
N - (y - Dimethylaminopropyl) - iminodibenzyl hydrochlorid
(Imipramin) überlegen, da sie direkt auf das Zentralnervensystem wirken und in keiner irgendwie
nachweisbaren Art die Aufnahme von Norepinephrin stören. Demgegenüber entfaltet Imipramin
seine Wirkung indirekt durch Inhibition der Aufnahme von Norepinephrin. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
zeichnen sich weiter durch das Fehlen jeder anticholinesterämischen Wirkung aus, wogegen die
anticholinesterämische Wirkung eine der ausgeprägtesten Nebenwirkungen des Imipramins ist. Das
/Mlacemat des erfindungsgemäßen 4-[l'-Benzylpipe-
Für die Antagonisierung von Reserpin bei Mäusen ergeben sich für die beiden Verbindungen folgende
Werte:
(+ )-a-4-[l '-Benzyipiperidyl-(2')]-2,2-diphenyl-l,3-di-
oxolan · HCl 100 bis
200 mg/kg oral
Imipramin 75 mg/kg oral,·
verabreicht in drei gleichen Dosen im Abstand von 6 Stunden
Von den bisher bekannten Dioxolanen sind Dioxolane gemäß der USA.-Patentschrift 2 606 909, insbesondere
das 2,2-Diphenyl-4-(l'-piperidyl)-methyl-1,3-dioxoIan,
den erfindungsgemäßen Verbindungen, und zwar
1. 4-[l'-Benzylpiperidyl-(2')]-2,2-diphenyl-
1,3-dioxolan · HCl (a-Racemat),
'65 2. 4-[l'-Benzylpiperidyl-(2')]-2.2-diphenyl-
1,3-dioxolan · HCl (/;-Racenat),
3. (— )-n-4-[ 1 '-Benzylpiperidyl-(2')]-2,2-diphenyl-1,3-dioxolan
· HCl,
4. ( + )-a-4-[l'-Benzylpiperidyl-(2')]-2,2-diphenyl-
1,3-dioxolan - HCl
am ähnlichsten. Einen pharmakologischen Vergleich der Wirkungen der obenerwähnten erfindungsgemäßen
Verbindungen (Nr. 1 bis 4) und des 2,2-Diphenyl-4-(l'-piperidyl)-methyl-1,3-dioxolane
(Nr. 5) geniäß der USA.-Patentschrift 2 606 909 erlaubt die folgende
Tabelle.
| 1 | 600 | 2 | Verbindung Nr. | 4 | 600 | 5 | 600 | |
| Tod um | >800 < 400 Lp. | 3 | 85 i.V. | 25 Lv. . | ||||
| LD50 | 48 Stunden | keine klar | >800 < 100 i.v. | 50 mg/kg | 200 Kataxie | |||
| verzögert | erkennbare | keine klar | überaktiv | überaktiv | ||||
| 50 mg/kg über | Wirkung | erkennbare | ||||||
| aktiv | Wirkung | |||||||
| > 75, < 150 | 150 ± 18 | >75, <150 | ||||||
| Abnahme etwa | . > 200 . | 50 bis 59% der | 150 bis 106 | |||||
| MESED50 | 50% | 200 | > 200 | Vergleichs | ||||
| Heizplatte | 150 mg/kg | keine Wirkung | 200 | gruppe | ||||
| (Reaktionszeit) | >150 | keine Wirkung | >200 | > 150 | ||||
| 200 | ||||||||
| Strychnin ED50 | > 150 | keine Wirkung | 200 | >200 | > 150 | |||
| verlängert Latenz |
200 | keine Wirkung | ||||||
| Metrazol ED50 | 150 mg/kg | keine Wirkung | 200 | >150 | ||||
| , | keine Wirkung | |||||||
| Rollkäfig ED50 | ± Potenzierung | 200 | 100 | 150 bis 600% | ||||
| 200 | keine Wirkung | deutliche Poten | ||||||
| Hexobarbital | • keine Wirkung | 200 | zierung | |||||
| negativ | keine Wirkung | negativ | 0,1%, 30 Minu | |||||
| negativ | ten wirksam | |||||||
| Lokalanästhesie | 37,5 bis 82% | negativ | 25 bis 300% | |||||
| 75 bis 334% | 50 bis 1000% | |||||||
| Photozelle | — | keine Wirkung | 150 negativ | |||||
| ACh >8 | — | ACh > 8 | ACh 2 | |||||
| Konvulsionen | ACh > 8 | keine Wirkung | (0,01 bis 0,02)*) | |||||
| Spasmolytische | BaCl2 > 8 | ACh > 8 | BaCl2 > 16 | BaCl2 6 (8)*) | ||||
| Wirkung | Hist. > 8 | BaCl2 > 16 | Hist. > 8 | Hist. 3 | ||||
| ED50 pg/ml. | Hist. > 8 | BaCl2 > 16 | (0,01 bis 0,02)*) | |||||
| Ser. > 8 | Hist. > 8 | Ser. > 8 | Ser. 1 (1,5)*) | |||||
| Ser. > 8 | ||||||||
| Ser. > 8 | ||||||||
ACh = Äcetyicholin, Hist = Histamin, Ser. = Serotonin.
*) ED50 fur Atropin bzw. Papaverin.
*) ED50 fur Atropin bzw. Papaverin.
Zusammenfassend ergibt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen sich in folgender Weise von
der Vergleichssubstanz unterscheiden:
a) Die erfindungsgemäßen Dioxolane besitzen keinerlei lokalanästhetische Wirkung, wogegen die
Vergleichssubstanz in dieser Hinsicht stark wirksam ist.
b) Die erfindungsgemäßen Dioxolane sind frei von spasmolytischer Wirkung, wogegen die Ver-
-- gleichssubstanz in vitro stark spasmolytisch wirkt.
c) Die Vergleichssubstanz beeinflußt die Reaktionszeit der Mäuse auf der Heizplatte nicht, wogegen
zwei der erfindungsgemäßen Dioxolane, und zwar die Verbindungen Nr. 1 und 4, die Reaktionszeit
verkürzen, wobei ein Stadium von Hyperaktivität durchlaufen wird.
Auf Grund dieser verschiedenen Eigenschaften ergibt sich, daß ein ausgeprägter Unterschied in der
Wirkungsrichtung der erfindungsgemäßen Verbindüngen und jener der bekannten Vergleichsverbindung
besteht.
Aus der französischen Patentschrift 1 186 192 sind 2-Phenyl-2-(2'-piperidyl)-l,3~dioxolane mit stimulierender
Wirkung auf das Zentralnervensystem bekannt, jedoch sind die erfindungsgemäßen Dioxolane
diesen bekannten Dioxolanen überlegen.
Die erfindungsgemäßen Dioxolane der oben angegebenen Formel werden dadurch hergestellt, daß. man
entweder
a) das u-Racemat,
b) das /i-Racemat oder
c) eine optisch aktive Form des 4-[Piperidyl-(2')]-2,2-diphenyl-l,3-dioxolans
mit einem Benzylhalogenid in an sich bekannter Weise zum entsprechenden 4 - [ Γ - Benzylpiperidyl - (2')] - 2,2 - di phenyl-1,3-dioxolan
umsetzt und dieses gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.
Die Ausgangsverbindung für das angegebene Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung
kann durch Kondensation von Piperidyl-1,2-glykol
mit Diphenylketon im sauren Milieu oder durch Alkoholaustausch zwischen Piperidyl-1,2-glykol 5
und einem Ketal des Diphenylketons unter Verwendung stark saurer Katalysatoren, zweckmäßigerweise
unter Verwendung von Chlorwasserstoff, hergestellt werden.
Das erwähnte Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann bei Raumtemperatur, jedoch auch bei Temperaturen von 0 bis 100° C,
durchgeführt werden. In der Regel ist es zweckmäßig, die Reaktionsteilnehmer in einem Lösungsmittel, beispielsweise
Benzol, Toluol, Dioxan oder Tetrahydrofuran, umzusetzen. Im übrigen werden bei Durchführung
dieses Verfahrens die bei der Alkylierung von Aminen üblichen Bedingungen eingehalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise in Form eines Säureadditionssalzes isoliert,
und diese Säureadditionssalze stellen auch die Verabreichungsform dieser Verbindungen für pharmazeutische
Zwecke dar. Diese Säureadditionssalze können in üblicher Weise durch Umsetzung der freien
Base mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure
oder Phosphorsäure, oder organischen Säuren, wie Essigsäure, Zitronensäure oder Tannin, hergestellt
werden. Die Anionen der Säureadditionssalze können gewünschtenfalls in üblicher Weise gegen andere
Anionen ausgetauscht werden. Durch Behandlung der Säureadditionssalze mit anorganischen Basen
werden wieder die freien Basen in Freiheit gesetzt. Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
wird im folgenden durch Beispiele näher erläutert.
4-[l'-Benzylpiperidyl-(2')]-2,2-diphenyU
1,3-dioxolan-hydrochlorid, a-Racemat
1,3-dioxolan-hydrochlorid, a-Racemat
35
40
32g 2,2-Diphenyl-4-[piperidyl-(2')]-l,3-dioxolan (a-Racemat) wurden in Form der freien Base in 250 ml
Benzol gelöst und bei Raumtemperatur innerhalb eines Tages mit 8,5 g Benzylbromid umgesetzt, wobei
sich ein Niederschlag bildete, der abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt,
und der erhaltene ölige Rückstand wurde in trockenem Benzol aufgenommen und mit 1,73 g in
Isopropanol gelöstem Chlorwasserstoff behandelt. Die erhaltene Lösung wurde eingedampft, bis als Rückstand
eine harte glasige Masse verblieb, welche unter trockenem Äther verrieben wurde, wobei ein kalkartiger
Niederschlag erhalten wurde. Dieser Niederschlag wurde aus einem Gemisch von Isopropanol
und Äthylacetat und schließlich aus einer geringen Menge an Isopropanol enthaltendem Äthylacetat umkristallisiert,
wobei 4-[l'-Benzylpiperidyl-(2')]-2,2-diphenyl - 1,3 - dioxolanhydrochlorid (a-Racemat),
Fp. = 172 bis 174° C, erhalten wurde.
Analyse für C27H29NO2 · HCl:
Berechnet .. C 74,38. H 6,94, Cl 8,13%;
gefunden ... C 74,34, H 6,89, Cl 8,21%.
Die so hergestellte Verbindung wirkt auf das Zentralnervensystem antidepressiv.
'-Benzylpiperidyl-(2')]-2,2-diphenyl-1,3-dioxolanhydrochlorid
(/3-Racemat)
Nach der im Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise wurden mit der Abänderung, daß die Umsetzung
unter Rückfluß in 100 ml absolutem Äthanol innerhalb etwa 6 Stunden vorgenommen wurde, 18,5 g 2,2-Diphenyl-4-[piperidyl-(2')]-1,3-dioxolan
(/J-Racemat) in Form der freien Base mit 4,9 g Benzylbromid umgesetzt.
Das so erhaltene Rohprodukt wurde aus Äthanol und dann aus einem Gemisch von Methanol
und Äthylacetat umkristallisiert, wobei 4-[l'-Benzylpiperidyl - (2')] - 2,2 - diphenyl - 1,3 - dioxolanhydrochlorid
.(/S-Racemat), Fp. = 212 bis 215° C, erhalten
wurde.
Analyse für C27H29NO2 · HCl:
Berechnet .. C 74,38, H 6,94, Cl 8,13%;
gefunden ... H2O 0,8, C 73,30, H 7,24, Cl 7,99%.
gefunden ... H2O 0,8, C 73,30, H 7,24, Cl 7,99%.
B e i s ρ i e 1 3
-[l '-Benzylpiperidyl-(2')]-2,2-diphenyl-1,3-dioxolanhydrochlorid
aus dem a-Racemat
Nach der im Beispiel 2 angegebenen Arbeitsweise wurden 195 g ( +)-2,2-Diphenyl-4-[piperidyl-2')]-1,3-dioxolan
(erhalten aus dem chlorwasserstoffsauren Salz durch Behandlung mit Natriumhydroxyd) und
40 g Benzylchlorid in 400 ml Äthanol 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die
Lösung mit 300 ml Äther verdünnt, und das ausgefallene, vom Ausgangsstoff stammende Hydrochlorid
wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther neutralisiert, worauf
der erhaltene Niederschlag aus Äthylalkohol und Äther umkristallisiert und (+)-4-[l'-Benzylpiperidyl
- (2')] - 2,2 - diphenyl - 1,3 - dioxolanhydrochlorid, Fp. = 201,5 bis 203°C, [α]!,5= +16,75° (2% in
Methanol), erhalten wurde.
Analyse für C27H29NO2 -HCl:
Berechnet .. C 74,38, H 6,94, Cl 8,13%;
gefunden ... C 74,16, H 6,75, Cl 8,37%.
gefunden ... C 74,16, H 6,75, Cl 8,37%.
Die so hergestellte Verbindung wirkt antikonvulsiv und auf das Zentralnervensystem antidepressiv.
(- )-4-[ 1'-Benzylpiperidyl-(2')]-2,2-diphenyl-1,3-dioxolanhydrochlorid
aus dem q-Racemat
31 g(-)-2,2-piphenyl-4-[piperidyl-(2')]-1,3-dioxolan
wurden in Form der freien Base in 250 ml trockenem Benzol gelöst und mit 8,5 g Benzylbromid
bei Raumtemperatur 2 Tage lang behandelt. Anschließend wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat
2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei sich eine weitere geringe Menge eines Niederschlages abschied.
Das Filtrat wurde sodann mit in Isopropanol gelöstem
7 8
trockenem Chlorwasserstoff neutralisiert. Die so er- chlorid, Fp. = 205 bis 2060C, [a] I5 = -16,62° (2%
haltene Lösung wurde dann im Vakuum zu einer in Methanol), erhalten wurde.
glasartigen Masse eingeengt, aus welcher durch mehr-
maliges Umkristallisieren aus einem Gemisch von Analyse iur C27H29JNU2 · HCl:
Isopropanol und Äthylacetat (-) - 4 - [I' - Benzyl - 5 Berechnet .. C 74,38, H 6,94, Cl 8,13%;
piperidyl - (2')] - 2,2 - diphenyl - 1,3 - dioxolanhydro- gefunden ... C 74,34, H 6,89, Cl 8,21%.
Claims (2)
1. 4 - [1' - Benzylpiperidyl - (2')] - 2,2 - diphenyl-.1,3-dioxolane
der Formel
ι
I
CH2
I
O
und zwar das α- und /3-Racemat, deren optisch
aktive Isomeren sowie deren Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
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