DE2013668A1

DE2013668A1 - Neue Oxazolidin-2-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Info

Publication number: DE2013668A1
Application number: DE19702013668
Authority: DE
Inventors: Jacques G. Paris. P C07d 87-54 Maillard
Original assignee: Laboratoires Jacques Logeais, Issy-Les-Moulineaux, Seine (Frankreich)
Priority date: 1969-03-25
Filing date: 1970-03-21
Publication date: 1970-10-01
Also published as: US3721675A; SE363834B; FR2081558A2; GB1244814A; FR2081558B2; FR2035780A1; CH522675A

Description

Köln, den 20.3.1970 Kl/Ax

71, Avenue de Clarmart, 92 Issy-les-Moulineaux (Frankreich).

§::2£ϊ£?]}Γ5 zu_ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Die Erfindung-"betrifft neue Oxazolidinon-2-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendungen, insbesondere in der Therapie.

Die Erfindung "betrifft insbesondere Derivate von (Piperidin~4 spiro)5-oxazolidinonen-2 der Formel

⁰ - ^co . (ι)

in der R ein'Wasserstoffatom, ein Alkylrest oder Arylrest, R₁ ein Alkylrest und R₂ ein Wasserstoffatom ist oder R₁ und R₂ gemeinsam eine Methylen- oder Äthylenbrücke bilden, R^ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest und R^ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein Alkoxyrest oder eine Hydroxylgruppe ist, wobei R, R₂ und R. nicht gleichzeitig für V/asserstoff stehen, und Additions-

0098A0/225B

salze dieser Derivate rait Säuren.

Bei der vorstehenden Definition sind die Alkylreste und die Alkylteile der Alkoxyreste vorzugsweise niedere Reste, insbesondere solche mit 1 bis 6 C-Atomen.

Wenn R- ein Halogenatom ist, ist dieses vorteilhaft ein Chloratom, Bromatom oder Fluoratom, Insbesondere ein Chloratom.

Von den Salzen der Derivate (I) sind die Additionssalze mit Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Kalein^ -..ure, Milchsäure und Weinsäure zu erwähner..

Die neuen Derivate haben pharmakoiogische Eigenschaften, die sie in der Therapie wertvoll machen. "Die Derivate, in denen R^ und Rp gemeinsam eine Äthylenbrücke bilden, erwiesen sich als besonders wertvoll, aber die Derivate mit einer Methylenbrücke und die Derivate mit einer verzweigten Phenylalkylseitenkette sind ebenfalls wirksam.

Die Erfindung umfaßt ferner die Anwendung der neuen Derivate in der Therapie, insbesondere als Analgetika und hypotensive Mittel, in Form von Zubereitungen, die den Wirkstoff in Verbindung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthalten»

Zur Herstellung der neuen Derivate gemäß der Erfindung können Ketone der Formel

O II

J₁

^V2

mit einem (Piperidin-4 spiro)oxazolidinon der Formel

fomO/2258

-NH'

O - CO

GH - NH k

(in)

wobei R, R₄, Η,

R., und R. die oben genannten Bedeutungen

^L1 ' 2''
haben, kondensiert werden, worauf das gebildete Kondensationsprodukt reduziert wird.

Das. Herstellungsverfahren gemäß der Erfindung wird durch die nachstehende Folge von Reaktionsgleichungen veranschaulicht: ■ "

-NH

(I)

Die Kondensation wird im allgemeinen in einem wasserfreien Lösungsmittel-, vorzugsweise in Gegenwart einer Säure wie Essigsäure oder p-Ioluolsulfonsäure, durchgeführt, indem unter Bedingungen, unter denen das frei werdende Wasser verdampfen kann, zum Sieden erhitzt wird. Man kann unter vermindertem Druck^-arbeiter. oder das V.'asse-r in Form eines azeotropen Gemisches entfernen. ·

Die Reduktion des als Kcndensationsprodukt erhaltenen Enamins wird katalytisch, insbesondere in Gegenwart von Falladiunkchle,. odsr mit einer. AlkalibcrhydriS oder nach

00984072258

BAD

einem beliebigen anderen Verfahren zur Reduktion von Enaminen durchgeführt.

Der Rest R. kann als solcher in der Formel des Ketons (II) oder, wenn er eine Hydroxylgruppe ist, in blockierter Form, z.B. in Form eines Alkoxyrestes, vorliegen.

Beispiel 1-t R = C₂H₁- R₁R₂ = -(CH₂ )₂ R₅ = R. = H (Tetrahydro-1,2,3,4 naphthalin-2 : i-piperidin-4 spiro)5 äthyl-4 oxazolidinon-2

11,1 g (0,069 Mol) Tetralon-2 und 6,8 g (0,040 Mol) Äthyl-4 (piperidin-4 spiro) 5 oxazolidinon-2 werden in 200 ml Xylol gelöst. Die Lösung läßt man 16 Stunden sieden, wobei das gebildete Wasser entfernt wird. Das Xylol wird anschließend abgedampft und der in 400 ml Äthanol gelöste Rückstand in Gegenwart von 5$iger Paaladiumkohle bei Normaldruck und 5O⁰C 8 Stunden hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird mit heißer Essigsäure gewaschen. Die Lösungsmittel werden abgedampft und der Rückstand in einem Gemisch von Äther und 2n-Salzsäure aufgenommen. Die saure wässrige Phase wird zweimal mit Äther extrahiert und dann alkalisch gemacht. Die Fällung wird erneut in In-HCl gelöst, über Aktivkohle entfärbt, durch Alkalischmachen erneut ausgefällt, getrocknet und durch Auflösung in Benzol und Abdampfendes Lösungsmittels gereinigt. Hierbei werden 6 g des gewünschten Derivats erhalten. Ausbeute 48^. Scharfer Schmelzpunkt 200⁰C.

Analyse: ^c-|q^H26'^T2°2 Berechnet Gefunden

0 72,58 73,04

H 8,33 7,8Π

N 8,91 8,85

009840/2258

25

— 5 —

Beispiel 2 R = C₃H₅ ^"^2 ⁼ ~^CIi2" % ^{= R}4 ^=H (Dihydro-2,3 inden-2 : i-piper'idin-4 spiro)5 äthyl-4 oxazolidinon-2

Dieses Derivat wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise durch Erhitzen von Indanon-2 und Äthyl-4 (piperidin-4 spiro)5 oxazolidinon-2 in Toluol und anschließende katalytische Hydrierung hergestellt. Das Produkt wird aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 70$. Scharfer Schmelzpunkt 254⁰C.

10 Analyse;

	Berechnet	20	Gefunden	R₃ = R₄	,10
C	72,	74	72	,43
H	7,	36	8	,33
Έ	9,		9	— TT
R₁-R₂ =	-(CH₂

Beispiel 3: R=H
(Tetrahydro-1,2,3,4-naphthalin-2: 1-piperidin-4 spiro)5 oxazolidinon-2 -

Dieses Derivat wird auf· die in Beispiel 1 tieschrielDene Weise durch Erhitzen von Tetralon-2 und (Piperidin-4 spiro)5 oxazolidinon-2 in Toluol in Gegenwart einer geringen Menge p-Toluolsulfonsäure und anschließende katalytische Hydrierung hergestellt. Das Produkt wird aus Isopropanol umkristallisiert. Scharfer Schmelzpunkt 211⁰C,

Analyse: C.	7^Η2ί	,F₂O₂	C	Berechnet	Gefunden
			H	71,29	71,43
			N	7,74	7,89
			R₁-R₂	9,78	9,98
Beispiel 4:	R	= C₆H₅	= -(CH₂)₂-	R₃=R₄=H

(Tetrahydro-1,2,3,4 naphthalin-2 : 1-piperidin-4 spiro)5 _ phenyl-4 oxazolidinon-2 '

Dieses Derivat wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise durch Erhitzen von Tetralon-2 und Phenyl-4 (piperidin-4 spiro)5 oxazolidi^on-2 in Toluol in Gegenwart

einer geringen Menge-Essigsäure und anschließende katalytische Hydrierung hergestellt. Das Produkt wird aus Isopropanol umkristallisiert. Scharfer Schmelzpunkt 212 G.

Analyse; C₂-ZH₂^NpO₉ Berechne t Gefunden

C 76,21 76,02

H 7,23 7,54

N 7,73 7,70

jjeispiei ρ ι κ — ο₉Π|- π.^ — οπ-ζ η₂—rt-7—π..—π (Phenyl-isopropyl-1 piperidin-4 spiro) 5 äthyl-4 oxazolidinon-2

Dieses Derivat wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise durch Erhitzen von Phenylaceton und Äthyl-4 (piperidin-4 spiro)5 oxazolidinon-2 in Toluol in Gegenwart einer geringen Menge Toluolsulfcnaäure und anschließende katalytische Hydrierung hergestellt« Das Produkt wird aus verdünntem Methanol und dann aus Äthylacetat umkristallisiert. Scharfer Schmelzpunkt 174°G.

Analyse:	C₁₈H₂₇N₂O₂	C	ρ	Berechnet	Gefunden	80
		H	87	71,48	71,	97
		N		8,67	8,	36
		R₁-R	9,26	9,
Beispiel	6 R = CH,	I 185-1	= -(CH₂)-	Ό Ό TT
Scharfer	Schmelzpunkt		C- °c.	J f	Gefunden
Analyse:			Berechnet

C 71,97 71,88

H 8,05 8,12 N 9,33 9,28

Beispiel 7 R = C₂H₅ R₁-R₂ = (CH₂)₂ R, = H, R₄ = OCH₅ in 7-Stellung Schmelzpunkt .194⁰C

009840/2258

Analyse:	C	176°C	Berechnet	H₂	Gefunden	h	Gefunden
	H		69,74		69,7		7-0,3
	N	C	8,.19		8,0		8,7
	R = C₂H₅	H	8,13		8,0	8,0
Beispiel 8:	_{ = OC₂H₅ in	N	Ό X> — (Γ·' K₁-Ko - \V/j		R,- = H
R₃ = H, ■ R^	i65-i66°C	Cl	I C. 7-Stellung		j
Schmelzpunkt		XV — VqIIc *c. D*
Analyse:	C	Berechnet	h	Gefunden
	H	70,55		69,7
	N	8,18		8,5
	D —. f^ TJ*	7,84		8,2
Beispiel 9'	5-Stellung	R₁-Rq = (CHq		R, = H
R. = OCH₃ in	238⁰G			j
Schmelzpunkt
Analyse:	G	Berechnet		Gefunden
	H	69,74		65,2
	N	8,19		7,6
	R = C_OH_K	8,13 ,		8,1
Beispiel 10:	R. = Cl ih 6-Stellung	Tjk TJ ^_ f ^tTT' ^ I\ λ ^^- X\Q ^" y vll r\ J		' 10,6
	Schmelzpunkt			:. ^R3=H
Analyse:
	Berechnet
	65,4	)₂
-	7,22
	8,03
Beisriel 11:	10,16
R₁-R₂ = (GH₂

R. = GH in 7-Steilung

30 6,5 g (18,9 Millimol) des in Beispiel 7 "beschriebenen

■ Derivats und 25 ail 48^ige Brorawasserstoffsäure werden im geschlossenen Gefäß zum Siedenerhitzt_s bis sieh-ein Druck einstellt, der der theoretischen Menge des gebildeten BrCH-2; entspricht. Oie Brcnrwasserstöffsäure wird

0 09840/22 5 8

BAD OfttäiWU.

anschließend unter vermindertem Druck bis zur Trockene abdestilliert. Der Rückstand wird in siedendem Wasser gelöst und auf p„ 7,3 neutralisiert. Die Fällung wird in das Hydrochlorid umgewandelt, in der Mindestmenge siedenden Wassers gelöst und durch Abkühlung kristallisiert. Das ernaltene Hydrochlorid wird durch Kochen mit 20 ml Äthanol gereinigt und dann bei p™ 7,3 in heißer wässriger Lösung in die Base umgewandelt, abgenatscht und getrocknet. Schmelzpunkt 210⁰C.

Analyse:	•	R =	C	H	C	Berechnet	Gefunden
		= H	H		H	69,06	69,0
			N		N	7,93	8,1
			C₂H₅	8,48	8,4
Beispiel 12:				R₁-R. = (CHp)₉
R«Z ^s CH^r R.				\ C CC Schmelzpunkt 185⁰C
Analyse:		R	C	Berechnet	Gefunden
	R₄ =	H	73,13	73,0
	67⁰C	N	8,59	8,7
			8,53	8,65
Beispiel 13:		5 R₁-R₂ = (CH₂)₂
R₃ = nC₃H₇		y \ c cc
Schmelzpunkt 1
Analyse:		Berechnet	Gefunden
74,11	73,8
9,05	9,2
7,86	7,8

Beispiel 14:	R	= H	C
R₄ = H			H
Schmelzpunkt	168⁰C		N
Analyse:

R₁-R₂ «? CH,

R, =

Berechnet	Gefunden
72,81	72,71
8,04	8,57
8,94	9,15

009840/2258

Beispiel 15:

R = C₂H,

R. = CH,

Ro ⁼ R^z — H

R. = OCH_x in m-Stellung Schmelzpunkt 117-119°C

Analyse:	C	C	C	Berechnet	Gefunden
	H	H	H	68,64	69,3
	H	N	N	8,49	8,8
	R=H	"D /"I¹ TT	8,43	8,2
Beispiel 16:	7-Stellung	7-Stellung	R^-Rq ⁼ C CHq)Q ·	R_x = H
R. = CH₅O in	173-175⁰O	188-192⁰C	*I C- Cc....-.*
Schmelzpunkt
Analyse:	Berechnet	Gefunden
	68,34	68,60
	7,65	7,81
	8,86 -	8,84
Beispiel 17:	R-i ""Ro ⁼ Κ CHrt) ο	Ό TJ Λ_χ — Il
R = CH,0 in	I C- c\ C.
Schmelzpunkt
Analyse:	Berechnet	Gefunden
	74,97	74,78
	7,33	7,35
	7,29	7,16

Nachstehend werden die Ergebnisse von pharmakologischen Versuchen genannt, die die Wirksamkeit der Derivate gemäß der Erfindung veranschaulichen.

Die gemäß den Beispiel 1 und 2 hergestellten Derivate werden Mäusen, hei denen man durch intraperitoneale Injektion von Essigsäure schmerzhafte Kontraktionen hervorgerufen hat, oral verabreicht* (Dieser Test wird nach der Methode durchgeführt, die von E,,Koster und M.Anderson in Fed, Proceed. 1959, 18, Seite 412, ,beschrieben wird.) Die Derivate verringern die Zahl der durch den Schmerz hervorgerufenen Kontraktionen wie folgt: .

009840/2258

- 10 -

Menge des Derivats von Beisp.1 mg /kg

Schutz

Menge des Derivats von Beispiel 2 mg/kg

Schutz

10 20 30

50-60

68 77 bis 90

25 50

44 88

Das gemäß Beispiel 1 hergestellte Derivat verringert die Wahrnehmung des durch Hitze hervorgerufenen Schmerzes bei Mäusen, die auf eine auf 55°C erhitzte Metallplatte gestellt werden (Test nach Eddy, Jacob und Blozowski, Arch.Int. Pharmaco. 1961, 133, Seite 296). Bei intraperitonealer Verabfolgung in einer Menge von 30 mg/kg wird ein Schutz von 51y£ erzielt. Das gemä.3 Beispiel 2 hergestellte Derivat ergibt einen Schutz von 36$ in der gleichen Dosierung.

In der folgenden Tabelle I sind die Ergebnisse von weiteren Versuchen genannt, die an Mäusen nach der, Methoden von Koster und Eddy durchgeführt wurden.

Tabelle I

Produkt gemäß Beispiel	Koster-Test: Dosis, die einen 50pigen Schutz ergibt	Eddy-Test: die einen 5 Schutz ergi	Dosis, Obigen "Dt
7	45 mg/kg oral	15 mg/kg i	• F.
8	—	25 "
9	80 mg/kg oral	50 »
10	25 " "	15 "
11	270 " "	300 »
12	130 " "	-
13	100 " »	20 »

Außer den vorstehend veranschaulichten analgetischen Eigenschaften haben die Derivate gemäß der Erfindung adrenolytische und hypotensive Eigenschaften. Beispielsweise wird durch das gemäß Beispiel 1 hergestellte Deri-

009840/2258

Produk	t	re ma ß
Bei	sr	iel
	7
	8
	9
1	0

- 11 -

vat die blutdruclcsteigernde und gefäßverengende Wirkung des Adrenalins beim Kaninchen, bei der Katze und beim Hund unterdrückt oder umgekehrt, wenn es in einer Dosis von 250 yUg/kg intravenös, oder in einer Dosis von 5 mg/kg intradoudenal verabreicht wird.

In Tabelle II sind die Ergebnisse von .ähnlichen Versuchen genannt, die mit anderen Derivaten (I) durchgeführt wurden.

Tabelle II Produkt remäß Adrenolytische Wirkung beim Hund

Wirksame Dosis

20 mg/kg i.d. IO ■" " 0,25 mg/kg i.v. 10 " i.d. 13 1 " i.v.

15 2 " i.v.

Die Derivate (I) sind besonders indiziert bei der Raynaud-Krankheit als Vasodilatatoren für die unteren Gliedmaßen auf Grund ihrer adrenolytischen Eigenschaften; bei paroxystischeci Auftreten von Bluthochdruck auf Grund ,20 ihrer hypotensiven Eigenschaften; bei kardiovasiculären und neurologischen Affektionen, die das Ingangsetzen eines Frozesses der "Deconnexion" und die Schmerzstillung erfordern.

Nachstehend werden als Beispiele einige pharmazeutische Zubereitungen der Derivate (I) genannt, die im allgemeinen 5 bis 200 mg Wirkstoff pro Sinheitsdösis von 0,10 bis 15 g enthalten.

Beisriel 18; Tabletten

Produkt gemäß Seispiel 1 0,10 g

Stärke STA Rx 1500 0,150 g

009640/2258

2	ml
10	ml
0	.03 g
1	0 ml

- 12 -

Beispiel 19? Tropfen zum Einnehmen

Produkt gernäß Beispiel 1 0,05 g

(in Form des Hydrochlorids)

Glycerin
Destilliertes Wasser zur Auffüllung auf

Beispiel 20: Injektionslösung in- Ampullen

Produkt gemäß Beispiel 3 (in Form des Hydrochlorids)

Physiologisches Serum zur Auffüllung auf

k "Ό Beispiel 21; Suppositorium

Produkt gemäß Beispiel 7 0,05 g

Hilfsstoff auf Basis von Estern von

hydrierten Fettsäuren: erforderliche Menge für 1 Suppositorium

Die vorstehenden Beispiele zeigen, daß die Derivate gemäß der Erfindung in der Therapie in allen üblichen Darreichungsformen gegeben werden können. Je nach Produkt werden 20 bis 1000 mg Wirkstoff pro 24 Stunden verabreicht, wobei der Wirkstoff gegebenenfalls in einem Träger enthalten ist, der der gewählten Darreichung angepasst ist. Die ^Additionssalze der Derivate gemäß der Erfindung mit Säuren können sehr einfach durch Auflösen der Derivate in einer Säure, z.B. in einem Äquivalent Salzsäure, hergestellt werden. Diese Additionssalze sind löslich.

Sie ermöglichen somit die leichte Verabreichung des Medikaments in flüssiger Form.

009840/2258

Claims

Patentansprüche y) 5-(Piperidin-4 spiro)-oxazolidin-2-one der allgemeinen Formel

-co I-NH

.in der R ein Wasserstoffatom, ein Alkyl- oder Arylrest, R* ein Alkylrest und R₂ ein Wasserstoffatom ist oder R. und R zusammen eine Methylen- oder Äthylenbrücke bilden, R, ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest und R₂, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein Alkoxyrest oder eine Hydroxylgruppe ist, wobei R, R und Rh nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen. ^c
2) Verbindungen nach Anspruch 1, worin die Alkylreste und die Alkylanteile der Alkoxyreste niedere Alkylreste sind.
3) Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin R* und Rp eine Äthylengruppe bilden. .
^) 5-(l,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2:l-piperidin-i|· spiro)-4-äthylTOxazolidin-2-on sowie seine Säureadditionssalze.
5) 5-(l,2,3,4.-Tetrahydronaphthalin-2:l-piperidin-4 spiro)-oxazolidin-2-on und seine Säureadditionssalze.
6) 5-*(Phenylisopropyl-l-piperidin-4 spiro)-4-ä.thyl-oxazolidin-2-on sowie seine Säureadditionssalze.
7) 5r(1*2,3,4p

spiro)-4-äthyi-Qxa?olidlri-g-pn 5<ΜΪ§. sgiAg Säureadditipns-

salze.
8) 5-(l,2,3,4-Tetrahydro-6-chlornaphthalin-2:l-piperidin-4 spiro)-4-äthyl-oxazolidin-2-on und seine Säureadditionssalze.
9) 5-(l,2,5,4-Tetrahydronaphthalin-2:l-piperidin-4 spiro)-4-phenyl-oxazolidin-2-on sowie seine Säureadditionssalze.
10) 5-(2,3-Dihydroinden-2:l-piperidin-4 spiro)-4-athyl-oxazolidin-2-on sowie seine Säureadditionssalze.
11) 5-(l,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2:l-piperidin-4 spiro)-4-methyl-oxazolidin-2-on sowie seine Säureadditionssalze.
12) 5- (1,2,J)₁ 4-Tetrahydro-7-äthoxynaphthalin-2:1 -piperidin-4 spiro)-4-äthyl-oxazolidin-2-on sowie seine Säureadditions salze.
5-(l,2,3,4-Tetrahydro-5-methoxynaphthalin-3:l-piperidin-4 spiro)-4-äthyl-oxazolidin-2-on sowie seine Säureaddxtionssalze.
14) 5-(l,2,3,4-Tetrahydro-7-hydronaphthalin-2:l-piperidin-4 spiro)-4-äthyl-oxazolidin-2-on sowie seine Säureadditionssalze.
15) 5-(l,2,3,4-Tetrahydro-n-propyl-l-naphthalin-2:l-piperidin-4 spiro)-4-äthyl-oxazolidin-2-on sowie seine Säureadditionssalze.
16) 5- (η-Propyl-1,2,j5-dihydroinden-2:l-piperidin-4 spiro)-oxazolidin-2-on.sowie seine Säureadditionssalze.
17) 5-(^m-Methoxyphenylisopropyl-l-piperldin-4 spiro)~4-äthyloxazolidin-2-on sowie seine Säureadditionssalze.

0098A0/2258

20 r36.6B
18) :5-(1,2,3-,^-Tetrahydro-T-methoxynaphthalin^:l-piperidin-4

spiro)-oxazolidin-2-on und seine Säureadditlonssalze.
19) 5-(lj2₁3_i4-Tetrahydro-7-methoxynaphthalin-2:l-piperidin-4 spiro)-4-phenyloxazolidin-2-on sowie seine Säureadditionssalze.
20) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

CH Ο -C

(D

in der R ein Wasserstoffatom, ein Alkyl- oder Arylrest, ein Alkylrest und Rp ein Wasserstoffatom ist oder R. und

zusammen eine Methylen- oder Äthylenbrücke bilden, R, ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest und R^ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein Alkoxyrest oder eine Hydroxylgruppe ist, wobei R, R₂ und R₁^ nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man Ketone der allgemeinen Formel

worin die Reste R., bis Rj, die obengenannte Bedeutung haben, mit Piperidin-4 spiro-oxazolidinonen der Formel

O - CO

CH- NH R

009840/2258

worin R die obengenannte Bedeutung hat, umsetzt und das erhaltene Kondensationsprodukt reduziert.
21) Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensation in einem wasserfreien Medium in Gegenwart einer Säure, vorzugsweise in Gegenwart von Essigsäure oder p-Toluolsulfonsäure vornimmt.
22) Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensation durch Erhitzen bis zum Sieden unter Verdampfung des freiwerdenden Wassers vornimmt.
23) Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion auf kataly ti sehen Weg vorzugsviel.se In Gegenwart von Pail ad ium - Kohle oder r.i t einem Alkaliborh^drid vornimmt,

;-bindung«;r. v. . .·-prUcheri Ί '/: ζ *<. >\" :

i ur- ■-■ ■ 'j W