DE2627933A1 - Derivate von 5-amino-1,2,4-oxadiazolen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelzubereitungen - Google Patents
Derivate von 5-amino-1,2,4-oxadiazolen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelzubereitungenInfo
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Description
Derivate von 5-Amino-1,2,4-oxadiazolenf Verfahren zu
ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittelzubereitungen
Die Erfindung betrifft neue Derivate von 5-Amino-l,2,4-oxadiazolen,
Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittelzubereitungen.
Eine gewisse Zahl von 5-Amino-l,2,4-oxadiazolderivaten ist
bereits bekannt. Beispielsweise werden Derivate von 3-Phenyl-5-amino-l,2,4-oxadiazolen
in den FR-PSen 2023 M, 1 575 5^4, 1 559 629 und 1 506 232 beschrieben. Die beiden
erstgenannten Patente befassen sich mit den vasodilatatorischen und anästhetischen Eigenschaften der beschriebenen
Produkte. Die FR-PS 1 559 629 beschreibt im wesentlichen die anaigetischen und entzündungshemmenden Eigenschaften.
Die Verbindungen der FR-PS 1 506 232 beschreiben die Verbindungen im wesentlichen als Härtemittel für Epoxyharze.
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Telefon: (0221) 234541-4 · Telex: 8882307 dopa d · Telegramm: Dompalent Köln
Die neuen 5-Amino-l,2,4-oxadiazolderivate gemäss der
Erfindung haben die Formel
Ar—
I Il
-N-CH2-CH-CH2-N^
OH "
Hierin bedeuten Ar einen Phenylrest, Pyridylrest, Isoxazolylrest, Qxazolylrest oder Pyrazolylrest, wobei
diese Reste mit Halogenatomen, Hydroxylgruppen, C, -C^-
Alkylresten oder Ο-,-C^-Alkoxyresten einfach oder mehrfach
subsituiert sein können; R ein Wasserstoffatom, ein C-^-Cjj-Alkylrest, ein Cg-C^-Alkenylrest, einen C2-C^-Alkinylrest,
einen C-^-C^-Hydroxyalkylrest, einen
Mono- oder Dialkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylrest,
einen Aminoalkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylrest oder einen Phenylrest, und R^ und Rg unabhängig
voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C-,-Ch-Alkylrest,
oder R, und R2 bilden gemeinsam und mit
dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten
oder ungesättigten Fünfring oder Sechsring, der gegebenenfalls als zweites Heteroatom ein Sauer- .
stoffatom oder Stickstoffatom sowie einen C-, -Ch-Alkylrest
enthalten kann. Die Erfindung umfasst ferner die therapeutisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen
mit Säuren.
Eine vorteilhafte Gruppe bilden Verbindungen der Formel (I), in der
Ar ein Phenylrest oder Pyridylrest ist, wobei diese Reste mit einem Halogenatom substituiert sein
können,
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R für ein Wasserstoffatom, einen C1-C^
rest oder C2-C^-Alkenylrest steht,
R, und Rp unabhängig voneinander ein Sauerstoffatom oder C-^-Ch-Alkylrest sind oder gemeinsam
einen N-C1-C^ alkylsubstituierten Piperazinrest
bilden.
Als Säureadditionssalze kommen insbesondere die mit Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure,
Maleinsäure, Bernsteinsäure, 4,4'-Methylen-bis-(3-hydroxy-2-napththoesäure),
Essigsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Asparaginsäure und Citronensäure gebildeten Salze lnfrage.
Es ist zu bemerken, dass die Erfindung sowohl die racemischen
als auch die enantiomorphen Formen der Verbindungen der Formel I umfasst.
Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden durch Umsetzung
1) eines Propanoldiamins der Formel
HN-CH2-CH-CHp-N
I I
R OH 2
mit
a) einer chlorierten Verbindung der Formel
(III)
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b) einer Trichlormethylverbindung der Formel
(IV)
CCl
c) einer Verbindung der Formel Ar.
Ii *1 I
(V)
oder durch Umsetzung
2) einer Verbindung der Formel
-N - CH0 - CH - CH0
-ο- ι 2 \/2
R2
(VI)
R 0
mit einem Amin der Formel
HIT (VII)
oder durch Umsetzung
3) einer Verbindung der Formel Ar.
ι **
Il il
NH (VIII>
R mit einem Epoxypropylamin der Formel
CH2-CH- CHp - N (IX)
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Ar, R, R1 und R2 haben in den Formeln II bis IX die
gleichen Bedeutungen wie in der Formel I.
Die Umsetzung eines Propanoldiamins der Formel II mit einer Verbindung der Formel III kann vorteilhaft in
einem heterogenen Wasser-Methylenchlorid-Medium bei Raumtemperatur oder in deren Nähe durchgeführt werden.
Die Reaktionszeit kann einige Minuten bis zu einigen Stunden betragen.
Die Umsetzung eines Propanoldiamins der Formel II mit einer Verbindung der Formel IV kann vorteilhaft in
einem polaren Lösungsmittel, z.B. Acetonitril oder in einem Alkohol bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur
bis zur Rückflusstemperatur durchgeführt werden. Die Reaktionszeit kann im Bereich von einigen
Minuten bis zu mehreren Stunden liegen.
Die Reaktion eines Propanoldiamins der Formel II mit einer Verbindung der Formel V kann vorteilhaft mit oder
ohne Lösungsmittel bei Normaldruck oder Überdruck bei massiger oder relativ hoher Temperatur durchgeführt
werden.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel VI mit einem
Amin der Formel VII kann vorteilhaft mit oder ohne Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder massig erhöhter
Temperatur durchgeführt werden. Sie ist in einigen Stunden praktisch beendet.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel VIII mit einem Epoxypropylamin der Formel LX kann vorteilhaft in aprotischen
oder aromatischen Lösungsmitteln bei massiger
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Temperatur durchgeführt werden. Die Reaktionszeit beträgt einige Stunden.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel (i) wird
in den folgenden Beispielen beschrieben.
In einen 2 Liter-Dreihalskolben werden unter Rühren 500 ml Wasser und 80 g l-Diäthylamino^-hydroxy^-
methylaminopropan und anschliessend 50 ml Natriumhydroxyd
(d = 1,33) gegeben. Anschliessend wird in 10
Minuten eine Lösung von 90 g 5-Chlor-3-phenyl-l,2,4-oxadiazol
in 500 ml Methylenchlorid zugesetzt. Hierbei findet ein starker Temperaturanstieg statt. Das Gemisch
wird 2 Stunden gerührt. Man dekantiert die organische Phase, extrahiert die wässrige Phase mit
250 ml Methylenchlorid und vereinigt die organischen Phasen und dampft zur Trockene ein. Das erhaltene
gelbe öl wird in 520 ml Isopropanol gelöst. Zur Lösung werden 26,6 g Fumarsäure gegeben, worauf das Gemisch
am Rückflusskühler erhitzt wird. Durch Kühlen wird Kristallisation ausgelöst. Der Feststoff wird aus 500 ml
Isopropanol umkristallisiert. Hierbei werden 149 g des
Fumarathydrats von N0-Diäthylamino-2-hydroxypropyl)-5-N-methylamino-3>-phenyl-l,2,4-oxadiazol
erhalten. Ausbeute 82 %. Schmelzpunkt 141 bis 142°C (Kapillare).
Das unter diesen Bedingungen erhaltene Produkt entspricht der Versalzung von zwei Molekülen N(3-Diäthyl-
N-amino-2-hydroxypropyl )-5-»methylamino-3-phenyl-l, 2, 4-oxadiazol
durch 1 Molekül Fumarsäure mit 1 Molekül Hydratwasser.
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In derfolgenden Tabelle sind die Endzahlen der gemäss
Beispiel 1 hergestellten Verbindung sowie anderer Verbindungen« die in entsprechender Weise hergestellt
worden sind (Beispiele 2 bis 12) genannt. In dieser Tabelle entsprechen die Fumarate der Salzbildung von
2 MolekUl Base pro Molekül Fumarsäure.
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[Bei sp. |
Ar | R | CH3 | - 8 - | 262' Salz |
7933 Schmelz punkt i (Kapillare) |
1 | C6H5 | H | Nj2H5 | Pumarat hydrat |
141-2 · | |
2 | C6H5 | H | HCl | IO3-5 | ||
3 | 3Cl-C6H4 | H | -N^ 2 5 ■ °2H5 |
Pumarat | 110-2 | |
4 | 4 F-C6H4 | C2H5 | Pumarat | 173-4 | ||
5 | C/jHr | CH CH D ^CH3 |
Pumarat | 114-6 | ||
6 | C6H5 | HC3H7 | "C2H5 | Pumarat-' hydrat - |
II8-9 | |
7 | C6H5 | CH2CH=CH2 | -NvC 2 H 5 | Pumarat hydrat |
104-6 | |
8 | ο 5 | CH3 | Pumarat | IO5-IO6 | ||
9 | /ι £T o 5 |
H | Pumarat hydrat |
*· | ||
10 | ^5 | CH3 | Pumarat | 168 Zers. 208 (KQf- lerblock) |
||
11 | C2H5 | XT ^ O -N |
2 HCl | 197-9 | ||
12 | -NH-C3H5 | Pumarat | 157-8 ; |
κ Schmelzpunkt in der Kapillare nach Einführung bei 100C unter
dem Schmelzpunkt und Erhitzen mit 2°C/Minute.
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Zu einer Lösung von 28,1 g 3-P--Fluorphenyl-5-trichlormethyl-l,2,4-oxadiazol
in 100 ml Methanol wird eine Lösung von 14,6 g l-Diäthylamino-jH2-propanol in 50 ml
Methanol gegeben. Die Temperatur steigt auf 35°C. Das Gemisch wird zwei Stunden am Rückflusskühler erhitzt,
worauf das Methanol unter vermindertem Druck abgedampft wird. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser aufgenommen,
angesäuert und mit Äther extrahiert. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, alkalisch gemacht und mit
Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenextrakt wird getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft.
Hierbei werden 23,5 g einer Base erhalten, die in 120 ml Isopropanol gelöst und mit 4,5 g Fumarsäure
extrahiert wird. Nach Umkristallisation aus Isopropanol werden 18,7 g (3-Diäthylamino-2-hydroxypropyl)-5-amino-3-(4-fluorphenyl)-l,2,4-oxadiazolfumarat
vom Schmelzpunkt 173 bis 174°C (Kapillare) erhalten.
In einem zugeschmolzenen Rohr werden 9,6 g 3-Phenyl-5-thiomethyl-l,2,4-oxadiazol
und l8,8 g 1-Diäthylamino-3-propylamino-2-propanol
2 Stunden bei 1000C gehalten. Man lässt abkühlen, gießt den Inhalt des Rohres in
200 ml Wasser, dekantiert die organische Schicht und extrahiert die wässrige Phase mit Methylenchlorid. Man
wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat.
Anschliessend treibt man das Methylenchlorid und das restliche Amin unter vermindertem Druck von 1 mm Hg ab.
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Man erhält 6 g einer Base, die man mit 1 g Fumarsäure und 0,5 ml Wasser in 50 ml Isopropanol behandelt;
Nach Umkristallisation aus Isopropanol erhält man 3,2 g /~N-(3-diäthylamino-2-hydroxypropyl)-N-propyl7-5-amino-3-phenyl-l,2,4-oxadiazolfumarathydrat
vom Schmelzpunkt 104 bis "106°C (Kapillare).
23*1 g /~N-(2,3-epoxypropyl)-N-methyl7-5-amino-3-phenyl-l,2,4-oxadiazol
werden 3 Stunden in 50 ml reinem Dipropylamin am Rückflusskühler erhitzt. Nach '
Abkühlung des Gemisches wird das überschüssige Dipropylamin unter vermindertem Druck abdestilliert.
Hierbei werden 22 g einer Base erhalten, die mit 3*8 S
Fumarsäure und 1 ml Wasser in 100 ml Äthanol behandelt wird. Nach Umkristallisation aus Äthanol
werden 15*5 g N-(3-dipropylamino-2-hydroxypropyl)-5-N-methylamino-3-phenyl-l,2,4-oxadiazolfumarathydrat
vom Schmelzpunk't 780C (Kapillare) erhalten.
19*5 g 3-(3-Chlorphenyl)-5-amino-l,2,4-oxadiazol und
3*9 g Natriumamid werden 5 Stunden in 200 ml Toluol erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend auf
65 bis 700C gekühlt, worauf eine Lösung von 12,9 g
l-Diäthylamino-2,3-epoxypropan in 50 ml Toluol zugesetzt werden. Das Gemisch wird 3 Stunden am Rückflusskühler
erhitzt.
Nach Abkühlung wird mit 100 ml 2n-Salzsäure angesäuert.
Die saure wässrige Phase wird dekantiert, alkalisch gemacht und zweimal mit je 100 ml Methylenchlorid
extrahiert. Die Methylenextrakte werden getrocknet, und das Methylenchlorid wird unter ver-
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minderten! Druck abgedampft. Hierbei werden 12 g einer
Base erhalten, die mit 2 g Fumarsäure in 80 ml Äthanol behandelt werden. Hierbei werden nach Umkristallisation
aus Äthanol 6,8 g (3-Diäthylamino-2-hydroxypropyl)-5-amino-O-(3-chlorphenyl)-l,2,4-oxadiazolfumarat
vom Schmelzpunkt 110 bis 112°C (Kapillare) erhalten.
Es wurde festgestellt, dass die Verbindungen der Formel (I) wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.
Insbesondere vermindern sie oder beseitigen sie aurikuläre und ventrikuläre Arhythmien· und können in der
Therapie für die Behandlung von Arhythmien verwendet werden.
Die Ergebnisse von toxikologischen und pharmakologischen Versuchen, die diese Eigenschaften veranschaulichen,
werden nachstehend genannt.
Akute Toxizität der verschiedenen Verbindungen ist in der folgenden Tabelle genannt. Jeder Wert stellt die
DLp-Q in mg/kg dar, ermittelt nach der halb logarithmischen
Methode von Lichfield und Wilcoxon. '
Verbindung von
DL50 oral 280 700 750 200 250 250 750 750
mg/kg intra un- un
venös 30 55 - l8 lösl. 50 lösl.lOO
Die gemäss Beispiel 1 hergestellte Verbindung wurde 3
Monate jungen erwachsenen Ratten des Sprague Dawley-Stamms
(Charles River) oral in Dosen von 25, 75 und 150 mg/kg verabreicht. Die hämatologischen, biochemischen
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Blutuntersuchungen sowie die Urinanalysen ergaben keine Anomalie. Die Autopsien ergaben keine Änderungen
des Gewichts der Organe. Die anatomisch-pathologischen Untersuchungen ließen keinerlei histologische Anomalie
und insbesondere keine. Leber-, Nieren- und Hirnläsionen erkennen.
Die gemäss Beispiel 1 hergestellten Verbindungen wurden jungen erwachsenen männlichen Ratten ebenfalls
intravenös in Dosen von 1 bis 5 mg/kg während einer Zeit von 1 Monat verabreicht.
Die hämatologischen Untersuchungen ergaben keine nenenswerten Veränderungen. Der BlutZuckergehalt und
der Gehalt an Trahsaminasen im Serum waren bei den Vergleichstieren
und bei den behandelten Tieren vergleichbar. Die Autopsien ließen keinerlei histologische
Anomalie, insbesondere keine nachteiligen Veränderungen der Zellen der Leber, der Nieren, der Bauchspeicheldrüse,
des Herzens und des Gehirns erkennen. Ferner wurden die Injektionen örtlich gut vertragen.
Sämtliche Verbindungen der Formel (I) üben in unter-, schiedlichem Grade je nach der Verbindung eine korrigierende
Wirkung auf verschiedene Arten von Anomalien des Herzrhythmus aus. Sie haben bei intravenöser und
oraler Verabreichung eine starke präventive und heilende Wirkung insbesondere bei den klassischen
Methoden, bei denen Arhythmien bei Versuchstieren hervorgerufen werden.
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a) Zwei Beispiele veranschaulichen die präventive Wirkung bei intravenöser Verabreichung:
1. beim Meerschweinchen bei Arhythmien, die durch Strophantin oder in Kombination mit Adrenalin
hervorgerufen werden;
2. bei der Ratte bei Rhythmusstörungen, die durch Aconitin hervorgerufen werden.
Das Auftreten dieser Störungen wird durch die Verbindungen der Formel (I) bei den folgenden Dosen verzögert
:
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CX)
CO
CO
1 Pharmakologischa1 Test |
Prä- ventiv- |
Zehntel- | Ver gleichs- |
1 | Verbindung von Beispiel Nr. | 5 | 7 | 9 | - | 11 | - | H 4=· I |
(Perfusion von) | dosen d. Verbind. mg/kg |
minuten | werte | 2 | 2,85*0,1 | 1,77*0,08 | ||||||
2,5 | 1 SA | 3,27*0,4 | 3,43*0,51 | 1,3*0,3 | ||||||||
K-Strophantin | 5 | Zehntel | 2,45*0,22 | 3,18*0,33 | - | - | - | - | ||||
(0,15mg/ml 0,5 ml/Min.) |
10 | minuten | _ | 3,04*0,52 | 1,74*0,16 | - | ||||||
K-Strophantin | 2,5 | - | ||||||||||
(0,15mg/ml 0,5 ml/mn) |
• | + SA | - | 1.60*0,35 | - | - | 129*21 | |||||
+ Adrenalin | 5 | 1,21*0,33 | 1,62*0,42 | - | - | |||||||
ü,5ml/Min.) | 10 | Sekunden | - | 2,73*0,5 | - | 185*48 | - | |||||
2,5 | * SA | 141*28 | — | 119*15,5 | - | |||||||
Aconitin | 5 | 85*15 | 126*23 | - | - | - | ||||||
(50 mg/1 0,2ml/. Min.) |
10 | - | 155*32 | - | - | |||||||
20 | - | |||||||||||
CD Ca) CO
Die in der vorstehenden Tabelle genannten verschiedenen Verbindungen werden unmittelbar vor der Perfusion
der die Arhythmien hervorrufenden Verbindungen (K-Strophantin, K-Strophantin-Adrenalin,
Aconitin) verabreicht. Die Zahlen stellen die Verzögerung + SA (Standardabweichung) bis zum Auftreten der ersten Arhytmien dar.
Aconitin) verabreicht. Die Zahlen stellen die Verzögerung + SA (Standardabweichung) bis zum Auftreten der ersten Arhytmien dar.
Das folgende Beispiel veranschaulicht die heilende Wirkung bei oraler Verabreichung.
Die gemäss Beispiel 1 hergestellte Verbindung beseitigt die Herzrhythmusstörungen beim nicht anästhesierten
Hund 24 Stunden nach Ligatur einer Coronararterie (Harris-Methode). Wie die Werte in der folgenden Tabelle
zeigen, ist die Wirkung von der Dosis abhängig.
Verbindung Zahl d. Prozentsatz des Sinusrhythmus von Beisp. 1, Versuche vor Verabrei- nach Verabrei-Dosis
i.mg/kg chung d.Verb. chung d.Verb. oral 24 Std. nach Ligatur
10 3 5 % (0-15 %) 25 % (0-65 %)
25 8 5,6 (0-18 %) 59 % (5-100 %)
50 6 7,6 (0-20 %) 71,6 (25-100 %)
χ Die Werte in Klammern sind die in Prozent des Sinusrhythmus
ausgedrückten Extremwerte.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung sind ferner als Antispasmodika und anästhetische Mittel wirksam. In der
folgenden Tabelle ist die Wirkung mit derjenigen von Papaverin (Kontraktion des Duodenum mit BaCl2), XyIocain
(Leitungsanästhesie beim Meerschweinchen) und Butacain (Oberflächenanästhesie beim Kaninchen) verglichen.
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Verhältnis zw. der Dosis von Papaverin und der Dosis der Verbind., die die gleiche antispasmodische Wirkung hervor rufen |
ι --- | Verhältnis zw. der . Wirkung d. Verb. u. der Aktivität von Xylocain bei d. Lei tungsanästhesie nacl Verabreichung der gleichen Dosis |
|
I Verbin dung von Beispiel Nr. |
1,5 | Verhältnis zw. der Wirkung d.Verb. u. der Wirkung v. Buta· 'cain bei d. Ober flächenanästhesie nach Verabreichg. der gleichen Dosis |
1 |
1 | 1 | 1,5 | 1,4 |
2 | o,8 | 1 | 1,5 |
4 | 3 | 1,4 | 1,7 |
5 | 2,5 | 1,7 | 1 |
8 | 4 | 1,5 | 1,6 |
9 | 0,2 | 1,65 | 1 |
11 | 0,8 | 1,5 | 1,65 |
12 | 1 | 1 | - |
Papaverin | - | - | - |
Butacain | - | 1 | 1 |
Xylocaln' | - | ||
Bei Kranken mit Herzrhythmusanomalien wurde eine günstige
Wirkung bei oraler Verabreichung der Verbindung von Beispiel 1 in Dosen von 200, 400 und 600 mg festgestellt. Bei diesen
Dosen war die Verträglichkeit gut.
Die Verbindungen der Formel (I) können für die Behandlung und/oder für die Prophylaxe von Herzrhythmusanomalien bei
Menschen verwendet werden:
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Supraventrikuläre Arhythmien
Aurikuläre und gehäufte (jonctionnelles) Extrasystolen,
anfallsweise auftretende Tachycardien, vollständige Arhythmien.
Ventrikuläre Arhythmien:
ventrikuläre Extrasystolen, ventrikuläre Tachycardien. ;
Nebenwirkungen: Es wurde eine Verlängerung der Zeit der aurikuventrikulären Leitung festgestellt, die bei
Kranken mit aurikuventrikulärem Block nachteilig sein kann.
Die Erfindung umfasst ferner Arzneimittelzubereitungen, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) oder
eines ihrer Additionssalze mit therapeutisch unbedenklichen Säuren insbesondere in Mischung mit einem pharmazeutisch
unbedenklichen Hilfsstoff enthalten. Diese Arzneimittel können insbesondere oral oder parenteral
verabreicht werden.
Pur die orale Verabreichung können diese Verbindungen
die Form von Tabletten, Kapseln, Dragees usw. haben, die 100 bis 1000 mg Wirkstoff enthalten können. Die Tagesdosis
kann 100 mg bis 4 g betragen.
Für die parenterale Verabreichung können diese Arzneimittel die Form einer Injektionslösung haben, die 5 bis
1000 mg Wirkstoff in Ampullen von 1 bis 50 ml enthält.
Nachstehend werden Beispiele für Arzneimittelzubereitungen gegeben.
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1. Kapseln
Verbindimg von Beispiel 1 100 mg
Aerosil 2 mg
Magnesiumstearat 5
2. Injektionslosung | 50 mg |
Verbindung von Beispiel 1 | 38 mg |
NaCl | ad 5 ml |
Wasser für Injektion | |
3. Tabletten | 200 mg |
Verbindung von Beispiel 1 | 70 mg |
Staubzucker | 40 mg |
Lactose | 25 mg |
Maisstärke | 5 mg |
Magnesiumstearat | |
für eine Tablette von 340 mg
4. orale Form mit Langzeitwirkung
Verbindung von Beispiel 1 400 mg
Methylcellulose 40 mg
Gummilack 30 mg
Methacrylpolymerisate 50 mg
Talkum Io mg
Saccharose 80 mg
Lactose 40 mg
Magnesiumstearat 10 mg
Äthanol QSP)
destilliertes Wasser QSP) eine Tablette
Aceton QSP)
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Bei oraler Verabreichung kann die in 24 Stunden zugeben- '
de Dosis 100 bis 4000 mg Wirkstoff betragen.
Bei intravenöser Verabreichung kann die Dosis bei
direkter Injektion 50 bis 1000 g Wirkstoff pro 24 Stunden und bei langsamer Perfusion 500 bis 4000 mg in 24 Stunden betragen. ;
direkter Injektion 50 bis 1000 g Wirkstoff pro 24 Stunden und bei langsamer Perfusion 500 bis 4000 mg in 24 Stunden betragen. ;
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Claims (9)
- - 20 PatentansprücheAr ein Phenylrest, Pyridylrest, Isoxazolylrest, Oxazolylrest oder Pyrazolylrest ist, wobei diese ' Reste mit Halogenatomen, Hydroxylgruppen, C1-C^- Alkylresten oder C-j-Ch-Alkoxyresten einfach oder mehrfach substituiert sein können, R für ein Wasserstoffatom, einen C^-C^-Alkylrest', einen C2-C^-Alkenylrest, einen C2-C^-Alkinylrest, einen Hydroxyalkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylrest, einen C1-C^-MOnO- oder Dialkylrest, einen C1-Cjii-Aminoalkylrest oder einen Phenylrest steht, R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoff- . atom oder einen Cj-C^-Alkylrest, oder R1 und R2 : gemeinsam und mit dem Stickstoffatom, an das sie ge- ■ bunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Fünf ring oder Sechsring bilden, der gegebenenfalls als zweites Heteroatom ein Sauerstoffatom oder Stickstoffatom sowie einen Cj-C.-Alkylrest enthalten kann.
- 2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin Ar ein Phenylrest oder Pyridylrest ist, wobei diese Reste mit einem Halogenatom substituiert sein können,R ein Wasserstoffatom, ein C1-C^-Alkylrest oder ein Cg-C^-Alkenylrest ist, R1 und R2 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen C1-Ci|-Alkylrest stehen oder gemeinsam einen N-C-^-C^-alkylsubstituierten Piperazinrest bilden,609882/ 1 168und ihre Additionssalze mit therapeutisch unbedenklichen Säuren.
- 3. N(3-Diäthylamino-2-hydroxypropyl)-5-N-methylamino- . j5-phenyl-l,2,4-oxadiazol und seine therapeutisch
unbedenklichen Säureadditionssalze. - 4. N(3-Diäthylamino-2-hydroxypropyl)-5-amino-3-phenyl-i 1,2,4-oxadiazol und seine pharmazeutisch unbedenk- \ liehen Säureadditionssalze.
- 5. N(3-Diäthylamino-2-hydroxypropyl)-5-N-äthylamino-3-phenyl-l,2,4-oxadiazol und seine therapeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
- 6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach
Anspruch 1 bis 5* dadurch gekennzeichnet, dass man
ein Propanoldiamin der Formel^l HIT - CH2 - CH - CH2 - N-^ (II)R OH ^R,.mita) einer Verbindung der Formel" J- Cl · (III)b) einer Trichlormethylverbindung der FormelAr-(IV) CCl609882/1168c) einer Verbindung der FormelAr~T\ ff (ν)-SCH,umsetzt, wobei Ar, R, R1 und R0 in den Formeln II jx ^ ιbis V die für die Formel I genannten Bedeutungen jhaben. ι - 7· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach ! Anspruch 1 bis 5* dadurch gekennzeichnet, dass man ι Verbindungen der FormelΑΊΠ1_ ' "I* Ji-N -CH0-Rmit einem Amin der Formel(VII)umsetzt, wobei Ar, R, R, und R2 die für die Formel I genannten Bedeutungen haben.
- 8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel609882/ 1 168-23-mit einem Epoxypropylamin der FormelR2umsetzt, wobei Ar, R, R, und Rg die für die Formel I genannten Bedeutungen haben.
- 9. Arzneimittelzubereitungen insbesondere für die Behandlung von Herzrhythmusanomalien, enthaltend wenigstens eine Verbindung naoh Anspruch 1 bis 5*609882/ 1 168
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