DE2627933A1

DE2627933A1 - Derivate von 5-amino-1,2,4-oxadiazolen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelzubereitungen

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Publication number: DE2627933A1
Application number: DE19762627933
Authority: DE
Inventors: Auf Nichtnennung Antrag
Original assignee: BIEVRE
Current assignee: BIEVRE
Priority date: 1975-06-23
Filing date: 1976-06-22
Publication date: 1977-01-13
Also published as: FR2315269B1; CH611610A5; IL49824A0; IL49824A; JPS5231076A; ZA763600B; BE842950A; AU496965B2; NL7606875A; AU1520976A; US4089966A; AT350051B; ATA454476A; GB1538438A; FR2315269A1

Description

Derivate von 5-Amino-1,2,4-oxadiazolen_f Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittelzubereitungen

Die Erfindung betrifft neue Derivate von 5-Amino-l,2,4-oxadiazolen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittelzubereitungen.

Eine gewisse Zahl von 5-Amino-l,2,4-oxadiazolderivaten ist bereits bekannt. Beispielsweise werden Derivate von 3-Phenyl-5-amino-l,2,4-oxadiazolen in den FR-PSen 2023 M, 1 575 5^4, 1 559 629 und 1 506 232 beschrieben. Die beiden erstgenannten Patente befassen sich mit den vasodilatatorischen und anästhetischen Eigenschaften der beschriebenen Produkte. Die FR-PS 1 559 629 beschreibt im wesentlichen die anaigetischen und entzündungshemmenden Eigenschaften. Die Verbindungen der FR-PS 1 506 232 beschreiben die Verbindungen im wesentlichen als Härtemittel für Epoxyharze.

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Telefon: (0221) 234541-4 · Telex: 8882307 dopa d · Telegramm: Dompalent Köln

Die neuen 5-Amino-l,2,4-oxadiazolderivate gemäss der Erfindung haben die Formel

Ar—

I Il

-N-CH₂-CH-CH₂-N^

OH "

Hierin bedeuten Ar einen Phenylrest, Pyridylrest, Isoxazolylrest, Qxazolylrest oder Pyrazolylrest, wobei diese Reste mit Halogenatomen, Hydroxylgruppen, C, -C^- Alkylresten oder Ο-,-C^-Alkoxyresten einfach oder mehrfach subsituiert sein können; R ein Wasserstoffatom, ein C-^-Cjj-Alkylrest, ein Cg-C^-Alkenylrest, einen C₂-C^-Alkinylrest, einen C-^-C^-Hydroxyalkylrest, einen Mono- oder Dialkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylrest, einen Aminoalkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylrest oder einen Phenylrest, und R^ und Rg unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C-,-Ch-Alkylrest, oder R, und R₂ bilden gemeinsam und mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Fünfring oder Sechsring, der gegebenenfalls als zweites Heteroatom ein Sauer- . stoffatom oder Stickstoffatom sowie einen C-, -Ch-Alkylrest enthalten kann. Die Erfindung umfasst ferner die therapeutisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen mit Säuren.

Eine vorteilhafte Gruppe bilden Verbindungen der Formel (I), in der

Ar ein Phenylrest oder Pyridylrest ist, wobei diese Reste mit einem Halogenatom substituiert sein können,

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R für ein Wasserstoffatom, einen C₁-C^ rest oder C₂-C^-Alkenylrest steht,

R, und Rp unabhängig voneinander ein Sauerstoffatom oder C-^-Ch-Alkylrest sind oder gemeinsam einen N-C₁-C^ alkylsubstituierten Piperazinrest bilden.

Als Säureadditionssalze kommen insbesondere die mit Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, 4,4'-Methylen-bis-(3-hydroxy-2-napththoesäure), Essigsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Asparaginsäure und Citronensäure gebildeten Salze lnfrage.

Es ist zu bemerken, dass die Erfindung sowohl die racemischen als auch die enantiomorphen Formen der Verbindungen der Formel I umfasst.

Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden durch Umsetzung

1) eines Propanoldiamins der Formel

HN-CH₂-CH-CHp-N

I I

R OH 2

mit

a) einer chlorierten Verbindung der Formel

(III)

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b) einer Trichlormethylverbindung der Formel

(IV)

CCl

c) einer Verbindung der Formel Ar.

Ii *1 I

(V)

oder durch Umsetzung

2) einer Verbindung der Formel

-N - CH₀ - CH - CH₀

-ο- ι ² \/²

R₂

(VI)

R 0

mit einem Amin der Formel

HIT (VII)

oder durch Umsetzung

3) einer Verbindung der Formel Ar.

ι **

Il il

NH (^VIII>

R mit einem Epoxypropylamin der Formel

CH₂-CH- CH_p - N (IX)

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Ar, R, R₁ und R₂ haben in den Formeln II bis IX die gleichen Bedeutungen wie in der Formel I.

Die Umsetzung eines Propanoldiamins der Formel II mit einer Verbindung der Formel III kann vorteilhaft in einem heterogenen Wasser-Methylenchlorid-Medium bei Raumtemperatur oder in deren Nähe durchgeführt werden. Die Reaktionszeit kann einige Minuten bis zu einigen Stunden betragen.

Die Umsetzung eines Propanoldiamins der Formel II mit einer Verbindung der Formel IV kann vorteilhaft in einem polaren Lösungsmittel, z.B. Acetonitril oder in einem Alkohol bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur durchgeführt werden. Die Reaktionszeit kann im Bereich von einigen Minuten bis zu mehreren Stunden liegen.

Die Reaktion eines Propanoldiamins der Formel II mit einer Verbindung der Formel V kann vorteilhaft mit oder ohne Lösungsmittel bei Normaldruck oder Überdruck bei massiger oder relativ hoher Temperatur durchgeführt werden.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel VI mit einem Amin der Formel VII kann vorteilhaft mit oder ohne Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder massig erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Sie ist in einigen Stunden praktisch beendet.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel VIII mit einem Epoxypropylamin der Formel LX kann vorteilhaft in aprotischen oder aromatischen Lösungsmitteln bei massiger

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Temperatur durchgeführt werden. Die Reaktionszeit beträgt einige Stunden.

Die Herstellung von Verbindungen der Formel (i) wird in den folgenden Beispielen beschrieben.

Beispiel 1 (Verfahren la)

In einen 2 Liter-Dreihalskolben werden unter Rühren 500 ml Wasser und 80 g l-Diäthylamino^-hydroxy^- methylaminopropan und anschliessend 50 ml Natriumhydroxyd (d = 1,33) gegeben. Anschliessend wird in 10 Minuten eine Lösung von 90 g 5-Chlor-3-phenyl-l,2,4-oxadiazol in 500 ml Methylenchlorid zugesetzt. Hierbei findet ein starker Temperaturanstieg statt. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt. Man dekantiert die organische Phase, extrahiert die wässrige Phase mit 250 ml Methylenchlorid und vereinigt die organischen Phasen und dampft zur Trockene ein. Das erhaltene gelbe öl wird in 520 ml Isopropanol gelöst. Zur Lösung werden 26,6 g Fumarsäure gegeben, worauf das Gemisch am Rückflusskühler erhitzt wird. Durch Kühlen wird Kristallisation ausgelöst. Der Feststoff wird aus 500 ml Isopropanol umkristallisiert. Hierbei werden 149 g des Fumarathydrats von N0-Diäthylamino-2-hydroxypropyl)-5-N-methylamino-3>-phenyl-l,2,4-oxadiazol erhalten. Ausbeute 82 %. Schmelzpunkt 141 bis 142°C (Kapillare).

Das unter diesen Bedingungen erhaltene Produkt entspricht der Versalzung von zwei Molekülen N(3-Diäthyl-

N-amino-2-hydroxypropyl )-5-»methylamino-3-phenyl-l, 2, 4-oxadiazol durch 1 Molekül Fumarsäure mit 1 Molekül Hydratwasser.

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In derfolgenden Tabelle sind die Endzahlen der gemäss Beispiel 1 hergestellten Verbindung sowie anderer Verbindungen« die in entsprechender Weise hergestellt worden sind (Beispiele 2 bis 12) genannt. In dieser Tabelle entsprechen die Fumarate der Salzbildung von 2 MolekUl Base pro Molekül Fumarsäure.

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[Bei sp.	Ar	R	CH₃	- 8 -	262' Salz	7933 Schmelz punkt i (Kapillare)
1	^C6^H5	H	Nj₂H₅	Pumarat hydrat	141-2 ·
2	C₆H₅	H		HCl	IO3-5
3	3Cl-C₆H₄	H	-N^ ^{2 5} ■ °2^H5	Pumarat	110-2
4	4 F-C₆H₄	C₂H₅		Pumarat	173-4
5	C/jHr	CH CH ^D ^CH₃		Pumarat	114-6
6	^C6^H5	HC₃H₇	"C₂H₅	Pumarat-' hydrat -	II8-9
7	C₆H₅	CH₂CH=CH₂	-N_vC ² _H ⁵	Pumarat hydrat	104-6
8	ο 5	CH₃		Pumarat	IO5-IO6
9	/ι £T o 5	H		Pumarat hydrat	*·
10	^₅	CH₃		Pumarat	168 Zers. 208 (KQf- lerblock)
11		C₂H₅	XT ^ O -N	2 HCl	197-9
12		-NH-C₃H₅	Pumarat	157-8 ;

κ Schmelzpunkt in der Kapillare nach Einführung bei 10⁰C unter dem Schmelzpunkt und Erhitzen mit 2°C/Minute.

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Beispiel 13 (Verfahren 1 b)

Zu einer Lösung von 28,1 g 3-P--Fluorphenyl-5-trichlormethyl-l,2,4-oxadiazol in 100 ml Methanol wird eine Lösung von 14,6 g l-Diäthylamino-jH2-propanol in 50 ml Methanol gegeben. Die Temperatur steigt auf 35°C. Das Gemisch wird zwei Stunden am Rückflusskühler erhitzt, worauf das Methanol unter vermindertem Druck abgedampft wird. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser aufgenommen, angesäuert und mit Äther extrahiert. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenextrakt wird getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Hierbei werden 23,5 g einer Base erhalten, die in 120 ml Isopropanol gelöst und mit 4,5 g Fumarsäure extrahiert wird. Nach Umkristallisation aus Isopropanol werden 18,7 g (3-Diäthylamino-2-hydroxypropyl)-5-amino-3-(4-fluorphenyl)-l,2,4-oxadiazolfumarat vom Schmelzpunkt 173 bis 174°C (Kapillare) erhalten.

Beispiel 14 (Verfahren 1 c)

In einem zugeschmolzenen Rohr werden 9,6 g 3-Phenyl-5-thiomethyl-l,2,4-oxadiazol und l8,8 g 1-Diäthylamino-3-propylamino-2-propanol 2 Stunden bei 100⁰C gehalten. Man lässt abkühlen, gießt den Inhalt des Rohres in 200 ml Wasser, dekantiert die organische Schicht und extrahiert die wässrige Phase mit Methylenchlorid. Man wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat.

Anschliessend treibt man das Methylenchlorid und das restliche Amin unter vermindertem Druck von 1 mm Hg ab.

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Man erhält 6 g einer Base, die man mit 1 g Fumarsäure und 0,5 ml Wasser in 50 ml Isopropanol behandelt; Nach Umkristallisation aus Isopropanol erhält man 3,2 g /~N-(3-diäthylamino-2-hydroxypropyl)-N-propyl7-5-amino-3-phenyl-l,2,4-oxadiazolfumarathydrat vom Schmelzpunkt 104 bis "106°C (Kapillare).

Beispiel 15 (Verfahren 2)

23*1 g /~N-(2,3-epoxypropyl)-N-methyl7-5-amino-3-phenyl-l,2,4-oxadiazol werden 3 Stunden in 50 ml reinem Dipropylamin am Rückflusskühler erhitzt. Nach ' Abkühlung des Gemisches wird das überschüssige Dipropylamin unter vermindertem Druck abdestilliert. Hierbei werden 22 g einer Base erhalten, die mit 3*8 S Fumarsäure und 1 ml Wasser in 100 ml Äthanol behandelt wird. Nach Umkristallisation aus Äthanol werden 15*5 g N-(3-dipropylamino-2-hydroxypropyl)-5-N-methylamino-3-phenyl-l,2,4-oxadiazolfumarathydrat vom Schmelzpunk't 78⁰C (Kapillare) erhalten.

Beispiel I5 (Verfahren 3)

19*5 g 3-(3-Chlorphenyl)-5-amino-l,2,4-oxadiazol und 3*9 g Natriumamid werden 5 Stunden in 200 ml Toluol erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend auf 65 bis 70⁰C gekühlt, worauf eine Lösung von 12,9 g l-Diäthylamino-2,3-epoxypropan in 50 ml Toluol zugesetzt werden. Das Gemisch wird 3 Stunden am Rückflusskühler erhitzt.

Nach Abkühlung wird mit 100 ml 2n-Salzsäure angesäuert. Die saure wässrige Phase wird dekantiert, alkalisch gemacht und zweimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenextrakte werden getrocknet, und das Methylenchlorid wird unter ver-

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minderten! Druck abgedampft. Hierbei werden 12 g einer Base erhalten, die mit 2 g Fumarsäure in 80 ml Äthanol behandelt werden. Hierbei werden nach Umkristallisation aus Äthanol 6,8 g (3-Diäthylamino-2-hydroxypropyl)-5-amino-O-(3-chlorphenyl)-l,2,4-oxadiazolfumarat vom Schmelzpunkt 110 bis 112°C (Kapillare) erhalten.

Es wurde festgestellt, dass die Verbindungen der Formel (I) wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen. Insbesondere vermindern sie oder beseitigen sie aurikuläre und ventrikuläre Arhythmien· und können in der Therapie für die Behandlung von Arhythmien verwendet werden.

Die Ergebnisse von toxikologischen und pharmakologischen Versuchen, die diese Eigenschaften veranschaulichen, werden nachstehend genannt.

Akute Toxizität der verschiedenen Verbindungen ist in der folgenden Tabelle genannt. Jeder Wert stellt die DLp-Q in mg/kg dar, ermittelt nach der halb logarithmischen Methode von Lichfield und Wilcoxon. '

Verbindung von

Beispiel Nr. 1 2 4 5 ' 7 9 10 U

DL₅₀ oral 280 700 750 200 250 250 750 750

mg/kg intra un- un

venös 30 55 - l8 lösl. 50 lösl.lOO

Chronische Toxizität

Die gemäss Beispiel 1 hergestellte Verbindung wurde 3 Monate jungen erwachsenen Ratten des Sprague Dawley-Stamms (Charles River) oral in Dosen von 25, 75 und 150 mg/kg verabreicht. Die hämatologischen, biochemischen

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Blutuntersuchungen sowie die Urinanalysen ergaben keine Anomalie. Die Autopsien ergaben keine Änderungen des Gewichts der Organe. Die anatomisch-pathologischen Untersuchungen ließen keinerlei histologische Anomalie und insbesondere keine. Leber-, Nieren- und Hirnläsionen erkennen.

Die gemäss Beispiel 1 hergestellten Verbindungen wurden jungen erwachsenen männlichen Ratten ebenfalls intravenös in Dosen von 1 bis 5 mg/kg während einer Zeit von 1 Monat verabreicht.

Die hämatologischen Untersuchungen ergaben keine nenenswerten Veränderungen. Der BlutZuckergehalt und der Gehalt an Trahsaminasen im Serum waren bei den Vergleichstieren und bei den behandelten Tieren vergleichbar. Die Autopsien ließen keinerlei histologische Anomalie, insbesondere keine nachteiligen Veränderungen der Zellen der Leber, der Nieren, der Bauchspeicheldrüse, des Herzens und des Gehirns erkennen. Ferner wurden die Injektionen örtlich gut vertragen.

Pharmakologische Untersuchungen

Sämtliche Verbindungen der Formel (I) üben in unter-, schiedlichem Grade je nach der Verbindung eine korrigierende Wirkung auf verschiedene Arten von Anomalien des Herzrhythmus aus. Sie haben bei intravenöser und oraler Verabreichung eine starke präventive und heilende Wirkung insbesondere bei den klassischen Methoden, bei denen Arhythmien bei Versuchstieren hervorgerufen werden.

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a) Zwei Beispiele veranschaulichen die präventive Wirkung bei intravenöser Verabreichung:

1. beim Meerschweinchen bei Arhythmien, die durch Strophantin oder in Kombination mit Adrenalin hervorgerufen werden;

2. bei der Ratte bei Rhythmusstörungen, die durch Aconitin hervorgerufen werden.

Das Auftreten dieser Störungen wird durch die Verbindungen der Formel (I) bei den folgenden Dosen verzögert :

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CX)
CO

1 Pharmakologischa¹ Test	Prä- ventiv-	Zehntel-	Ver gleichs-	1	Verbindung von Beispiel Nr.	5	7	9	-	11	-	H 4=· I
(Perfusion von)	dosen d. Verbind. mg/kg	minuten	werte		2		2,85*0,1		1,77*0,08
	2,5	1 ^SA		3,27*0,4		3,43*0,51					1,3*0,3
K-Strophantin	5	Zehntel	2,45*0,22	3,18*0,33		-	-	-	-
(0,15mg/ml 0,5 ml/Min.)	10	minuten		_	3,04*0,52		1,74*0,16		-
K-Strophantin	2,5								-
(0,15mg/ml 0,5 ml/mn)	•	+ SA		-		1.60*0,35	-	-	129*21
+ Adrenalin	5		1,21*0,33	1,62*0,42	-			-
ü,5ml/Min.)	10	Sekunden		-	2,73*0,5	-	185*48	-
	2,5	* ^SA		141*28	—	119*15,5	-
Aconitin	5		85*15	126*23	-	-	-
(50 mg/1 0,2ml/. Min.)	10		-	155*32	-	-
	20		-

CD Ca) CO

Die in der vorstehenden Tabelle genannten verschiedenen Verbindungen werden unmittelbar vor der Perfusion der die Arhythmien hervorrufenden Verbindungen (K-Strophantin, K-Strophantin-Adrenalin,
Aconitin) verabreicht. Die Zahlen stellen die Verzögerung + SA (Standardabweichung) bis zum Auftreten der ersten Arhytmien dar.

Das folgende Beispiel veranschaulicht die heilende Wirkung bei oraler Verabreichung.

Die gemäss Beispiel 1 hergestellte Verbindung beseitigt die Herzrhythmusstörungen beim nicht anästhesierten Hund 24 Stunden nach Ligatur einer Coronararterie (Harris-Methode). Wie die Werte in der folgenden Tabelle zeigen, ist die Wirkung von der Dosis abhängig.

Verbindung Zahl d. Prozentsatz des Sinusrhythmus von Beisp. 1, Versuche vor Verabrei- nach Verabrei-Dosis i.mg/kg chung d.Verb. chung d.Verb. oral 24 Std. nach Ligatur

10 3 5 % (0-15 %) 25 % (0-65 %)

25 8 5,6 (0-18 %) 59 % (5-100 %) 50 6 7,6 (0-20 %) 71,6 (25-100 %)

χ Die Werte in Klammern sind die in Prozent des Sinusrhythmus ausgedrückten Extremwerte.

Die Verbindungen gemäss der Erfindung sind ferner als Antispasmodika und anästhetische Mittel wirksam. In der folgenden Tabelle ist die Wirkung mit derjenigen von Papaverin (Kontraktion des Duodenum mit BaCl₂), XyIocain (Leitungsanästhesie beim Meerschweinchen) und Butacain (Oberflächenanästhesie beim Kaninchen) verglichen.

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	Verhältnis zw. der Dosis von Papaverin und der Dosis der Verbind., die die gleiche antispasmodische Wirkung hervor rufen	ι ---	Verhältnis zw. der . Wirkung d. Verb. u. der Aktivität von Xylocain bei d. Lei tungsanästhesie nacl Verabreichung der gleichen Dosis
I Verbin dung von Beispiel Nr.	1,5	Verhältnis zw. der Wirkung d.Verb. u. der Wirkung v. Buta· 'cain bei d. Ober flächenanästhesie nach Verabreichg. der gleichen Dosis	1
1	1	1,5	1,4
2	o,8	1	1,5
4	3	1,4	1,7
5	2,5	1,7	1
8	4	1,5	1,6
9	0,2	1,65	1
11	0,8	1,5	1,65
12	1	1	-
Papaverin	-	-	-
Butacain	-	1	1
Xylocaln'	-

Klinische Versuche

Bei Kranken mit Herzrhythmusanomalien wurde eine günstige Wirkung bei oraler Verabreichung der Verbindung von Beispiel 1 in Dosen von 200, 400 und 600 mg festgestellt. Bei diesen Dosen war die Verträglichkeit gut.

Die Verbindungen der Formel (I) können für die Behandlung und/oder für die Prophylaxe von Herzrhythmusanomalien bei Menschen verwendet werden:

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Supraventrikuläre Arhythmien

Aurikuläre und gehäufte (jonctionnelles) Extrasystolen,

anfallsweise auftretende Tachycardien, vollständige Arhythmien.

Ventrikuläre Arhythmien:

ventrikuläre Extrasystolen, ventrikuläre Tachycardien. ^;

Nebenwirkungen: Es wurde eine Verlängerung der Zeit der aurikuventrikulären Leitung festgestellt, die bei Kranken mit aurikuventrikulärem Block nachteilig sein kann.

Die Erfindung umfasst ferner Arzneimittelzubereitungen, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Additionssalze mit therapeutisch unbedenklichen Säuren insbesondere in Mischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff enthalten. Diese Arzneimittel können insbesondere oral oder parenteral verabreicht werden.

Pur die orale Verabreichung können diese Verbindungen die Form von Tabletten, Kapseln, Dragees usw. haben, die 100 bis 1000 mg Wirkstoff enthalten können. Die Tagesdosis kann 100 mg bis 4 g betragen.

Für die parenterale Verabreichung können diese Arzneimittel die Form einer Injektionslösung haben, die 5 bis 1000 mg Wirkstoff in Ampullen von 1 bis 50 ml enthält.

Nachstehend werden Beispiele für Arzneimittelzubereitungen gegeben.

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1. Kapseln

Verbindimg von Beispiel 1 100 mg

Aerosil 2 mg

Magnesiumstearat 5

2. Injektionslosung	50 mg
Verbindung von Beispiel 1	38 mg
NaCl	ad 5 ml
Wasser für Injektion
3. Tabletten	200 mg
Verbindung von Beispiel 1	70 mg
Staubzucker	40 mg
Lactose	25 mg
Maisstärke	5 mg
Magnesiumstearat

für eine Tablette von 340 mg

4. orale Form mit Langzeitwirkung

Verbindung von Beispiel 1 400 mg

Methylcellulose 40 mg

Gummilack 30 mg

Methacrylpolymerisate 50 mg

Talkum Io mg

Saccharose 80 mg

Lactose 40 mg

Magnesiumstearat 10 mg

Äthanol QSP)

destilliertes Wasser QSP) eine Tablette

Aceton QSP)

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Bei oraler Verabreichung kann die in 24 Stunden zugeben- ' de Dosis 100 bis 4000 mg Wirkstoff betragen.

Bei intravenöser Verabreichung kann die Dosis bei
direkter Injektion 50 bis 1000 g Wirkstoff pro 24 Stunden und bei langsamer Perfusion 500 bis 4000 mg in 24 Stunden betragen. ;

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Claims

- 20 Patentansprüche

Ar ein Phenylrest, Pyridylrest, Isoxazolylrest, Oxazolylrest oder Pyrazolylrest ist, wobei diese ' Reste mit Halogenatomen, Hydroxylgruppen, C₁-C^- Alkylresten oder C-j-Ch-Alkoxyresten einfach oder mehrfach substituiert sein können, R für ein Wasserstoffatom, einen C^-C^-Alkylrest', einen C₂-C^-Alkenylrest, einen C₂-C^-Alkinylrest, einen Hydroxyalkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylrest, einen C₁-C^-MOnO- oder Dialkylrest, einen C₁-Cjii-Aminoalkylrest oder einen Phenylrest steht, R₁ und R₂ unabhängig voneinander ein Wasserstoff- . atom oder einen Cj-C^-Alkylrest, oder R₁ und R₂ ^: gemeinsam und mit dem Stickstoffatom, an das sie ge- ■ bunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Fünf ring oder Sechsring bilden, der gegebenenfalls als zweites Heteroatom ein Sauerstoffatom oder Stickstoffatom sowie einen Cj-C.-Alkylrest enthalten kann.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin Ar ein Phenylrest oder Pyridylrest ist, wobei diese Reste mit einem Halogenatom substituiert sein können,

R ein Wasserstoffatom, ein C₁-C^-Alkylrest oder ein Cg-C^-Alkenylrest ist, R₁ und R₂ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C_i|-Alkylrest stehen oder gemeinsam einen N-C-^-C^-alkylsubstituierten Piperazinrest bilden,

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und ihre Additionssalze mit therapeutisch unbedenklichen Säuren.
3. N(3-Diäthylamino-2-hydroxypropyl)-5-N-methylamino- . j5-phenyl-l,2,4-oxadiazol und seine therapeutisch
unbedenklichen Säureadditionssalze.
4. N(3-Diäthylamino-2-hydroxypropyl)-5-amino-3-phenyl-i 1,2,4-oxadiazol und seine pharmazeutisch unbedenk- \ liehen Säureadditionssalze.
5. N(3-Diäthylamino-2-hydroxypropyl)-5-N-äthylamino-3-phenyl-l,2,4-oxadiazol und seine therapeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach
Anspruch 1 bis 5* dadurch gekennzeichnet, dass man
ein Propanoldiamin der Formel

^l HIT - CH₂ - CH - CH₂ - N-^ (II)

R OH ^R,.

mit

a) einer Verbindung der Formel

" J- Cl · (III)

b) einer Trichlormethylverbindung der Formel

Ar-

(IV) CCl

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c) einer Verbindung der Formel

^Ar~T\ ff (ν)

-SCH,

umsetzt, wobei Ar, R, R₁ und R₀ in den Formeln II j

^x ^ ι

bis V die für die Formel I genannten Bedeutungen j

haben. ι
7· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach ! Anspruch 1 bis 5* dadurch gekennzeichnet, dass man ι Verbindungen der Formel

^ΑΊΠ1_ ' "

I* Ji-N -CH₀-R

mit einem Amin der Formel

(VII)

umsetzt, wobei Ar, R, R, und R₂ die für die Formel I genannten Bedeutungen haben.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

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-23-mit einem Epoxypropylamin der Formel

^R2

umsetzt, wobei Ar, R, R, und Rg die für die Formel I genannten Bedeutungen haben.
9. Arzneimittelzubereitungen insbesondere für die Behandlung von Herzrhythmusanomalien, enthaltend wenigstens eine Verbindung naoh Anspruch 1 bis 5*

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