DE2328061A1

DE2328061A1 - Neue acetamidinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

Info

Publication number: DE2328061A1
Application number: DE2328061A
Authority: DE
Inventors: Alex Areschka; Marcel Descamps
Original assignee: Labaz SA
Current assignee: Labaz SA
Priority date: 1972-06-01
Filing date: 1973-06-01
Publication date: 1973-12-13
Also published as: NO137693B; CA1003834A; YU90473A; IE37579B1; ES415267A1; FR2186254A1; IE37579L; YU35020B; SE396078B; AR197137A1; HU165378B; BE799718A; FR2186254B1; IN139164B; NO137693C; AT325042B; US3891648A; DK142173C; AU468544B2; CH572052A5

Description

PATENTANWÄLTE

dr. W. Schalk · dipl.-ing.p.Wirth · dipl.-ing. G. Dannenberc DR. V. SCHMIED-KOWARZIK · DR. P. WEiNHpLD * DR.D.GUDEL

6 FRANKFURT AM MAIN

CR. ESCHENHEIMER STRASSE 39

Br

LABAZ

59, avenue Pierre 1er de Serble

Paris 8e, Frankreich

Heue Acetamidinderivate, Verfahren- zii deren Herstellung rtnd diese enthaltende pharmazeutische Präparate_v -

Die vorliegende Erfindung bezieht sich aufheterocyclische Verbindungen, und sie betrifft insbesondere neue Acetainidinelerivate mit pharmakologischer Wirksanüceit sowie pharmazeutische Präparate, die diese Derivate enthalten, unü ein Verfahren zur Herstellung der neuen Aeetamidinderivate.

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- 2 Die erfindungsgemässen Acetamidinderivate können aurch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden: 2 328061

(CH₉),

In dieser Formel steht Y für Sauerstoff, eine Gruppe CH₂ oder CH-CH- oder eine IiH- oder substituierte HH-Gruppe, v/ie ζ.ΰ. eine Methylamino-, Ätnylamino-, n-Propylamino-, Isopropylamino-, n-Butylamino-, 2-Hyaroxyätü.ylamino-, -g-Jiyüroxy-n-propylamino-, Carbäthoxyamiho-, Phenylamino-, Chlorphenylamino-, Fiuorphenyiämino-, Trifluormethylphenylamino-, Benzylamino-, 2-Pyridylamino- oder 4-Pyi'idylaminogruppe; η ist eine ganze Zahl" τοη Τ "bis 3 und m eine ganae Zahl von.Z oder 3»

Bevorzugte Substituenten der NH-Gruppe sind also gegebenenfalls mit einer Hydroxygruppe substituierte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls vorzugsweise in 3- oder 4-Stellung halogen- oder mit dem Trifluorraethylrest substituierte Phenylgruppe.

JJie vorliegende Erfindung umfasst auch die pharmazeutisch brauchbaren einfachen (Mono-) und doppelten (Di-; Säure-Additionssalze Von Acetamidinderivaten der Formel I.

Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden, indem man "in einein inerten organischen Medium, zweckmässigerweise einem alkoholischen Meaitua, wie z.B. liethanol oder Äthanol, und vorzugsweise bei Zimmertemperatur ein Imino ester salz der l'olgenden allgemeinen Formelι

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NH.HX CH₂-G-OR₁

in eier R₁ für einen gerad-kettigen niederen Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen und X für das Anion einer starken anorganischen Säure, vorzugsweise Br", Gl*"-oder SO.H*", steht, mit einem sekundären cyclischen Amin der folgenden allgemeinen Formal umsetzt:

III

HH

in der ϊ,η und m die gleichen Bedeutungen besitzen wie in Formel I. Das so erhaltene Salz der Verbindung der Formel I kann dann entweder in ein Doppelsalz umgewandelt werden, indem man es mit der entsprechenden Menge an geeigneter Säure umsetzt, oder es kann mit einer Base, z.B. einem ITatriumalkoholät in einem wasserfreien alkoholischen Medium, umgesetzt werden, wodurch die Verbindung der Formel I in Form einer freien Base erhalten wird, die dann gegebenenfalls mit einer stöchiometrischen Menge einer organischen oder anorganischen Saure zu einem anderen, pharmazeutisch brauchbaren einfachen oder doppelten Säure-Additionssalz umgesetzt werden kann. . "

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Die Verbindungen der Formel II können hergestellt, werden indem man unter praktisch wasserfreien Bedingungen und in Anwesenheit einer starken anorganischen Säure 2-CyanoBiethyl-1,4-benzodioxan mit einem Formal- Alkohol, der 1 "bis 4 Kohlenstoffatome enthält, umsetzt. 2-Cyanoraethyl-1 ,4-benzodioxan ist eine bekannte Verbindung, die z.B. in J.Med.Chein. S, Seiten 446-456 (1965), beschrieben wird.

Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen wertvolle pharma- -kologische Eigenschaften; einige von ihnen üben einen deutlichen anti-hypertensiven Effekt zusammen mit einer sedativen Wir-

kung auf die Motorik aus, während bei anderen nur eine sedative Wirkung auf die Motorik festzustellen ist. Daraus kann geschlossen v/erden, dass nicht unbedingt ein direkter Zusammenhang zwischen diesen beiden Eigenschaften besteht, wenn sie in ein und demselben Molekül anzutreffen sind*

Die anti-hypertensiven Eigenschaften- der erfindungsgemässen Verbindungen machen diese zu wertvollen Mitteln für die klinische Behandlung von' Störungen des cardio-vasculären Systems, die durch hohen Blutdruck gekannzeichnet sind. Die Tatsache, dass die Verbindungen ausserdem sedativ auf die Motorik wirken, kann diesen anti-hypertensiven Effekt noch verstärken. Es ist bekannt, dass ein Zustand, der Hypertension aufrechterhalten und sogar intensiviert v/erden kann, wenn die Teile des zentralen nervensystems, die normalerweise die Aktivität der bulbären Zentren, einschliesslich des vasomotorischen Systems,

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steuern, überaktiv sind. Hierdurch wird unmittelbar der Tonus der Arterienwande und folglich auch die Höhe des arteriellen Blutdruckes beeinflusst.

Die fundamentalen Ursachen der Hypertension bei Menschen sind unbekannt, und. es wurden viele l'heorien entwickelt, von denen jedocn keine eine völlig zufriedenstellende Antwort gibt. Es ist jedoch sicher, dass die Hypertension nicht auf irgendeine einzelne Ursache zurückzuführen ist, sondern auf einer Kombination verschiedener Faktoren beruht, die von Pail zu .Fall variieren können. '

Es sind bereits zahlreiche Mittel zur Senkung des hohen Blutdruckes bekannt. Viele dieser Mittel zeigen zwar in bezug auf die eigentliche Hypertension zufriedenstellende Ergebnisse·, sind jedoch nicht frei von unerwünschten Nebenwirkungen. Die Diure-

Eörpers führen, während tica z,B.können zu einer Erschöpfung der Kaliumreserven des 7 die Anti-Adrenergica — und insbesondere die ot-antiadrenergischen Mittel, die adrenolytisch wirken — orthos tatische Hypertension, Bradycardie, Hyperaktivität des gastro-intestinalen Systems und sogar schwere Depressionen hervorrufen können. Die auf Alanin basierenden Mittel können Salz und V/asser zurückhalten, nasale Congestion und, in bestimmten Fällen, ortho— statische Hypertension verursachen,während die ß-Rezeptorblockierenden Mittel zu Müdigkeit, Lethargie und Schwindelgefühl führen können. Die Hydrazinophthalazine können Kopfschmerzen, Übelkeit und Anorexia bewirken.

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Bestimmte, bekannte anti-hypertensive Mittel üben einen ganglioplegischen Effekt aus, da sie die sympathicotonischen Impulse unterbrechen und ein Jfirschlaffen der Gefässwände bewirken. Dieses Phänomen kann in den Fällen gefährlich sein, in denen der Patient eines erhöhten !onus der Gefässwände bedarf, weil er z.B. die Lage änderte. Andere bekannte Mittel üben eine so plötzliche und starke antihypertensive V/irkung aus, dass sich ihr .einfluss nur schwer regulieren lässt.

• Viele dieser Nachteile werden durch die erfindungsgeraässen Verbindungen vermieden oder wenigstens verringert-, ins-

besondere durch die bevorzugten Verbindungen, nämlich 2-^Ό ,4-Benzodioxan)-2-yl7--N ,N-( 3-n-propy±-';5"-aza-pentamethylen)-acetamidin und

2-/£i ,4-Benzodioxanj-2-yl7-ll,lir-(3-methyl-'3-aza-pentamethylen)-acetamidin;

diese Verbindungen werden zweckmässigerweise in Form ihrer pharmazeutiscn brauchbaren Säure-Additionssalze verwendet, z.B. als Hydrochloride, die nachstehend als Verbindung A bezw. Verbindung B bezeichnet werden.

So zeigen z.B. die erfindungsgemässen Verbindungen keinen ganlioplegischen oder adrenolytischen Effekt, und ihre antihypertensive Wirkung lässt sich leicht regeln. Dieser zuletzt genannte Vorzug beruht auf der Tatsache, dass die anti-hypertensive Wirkung zu Beginn massig ist und allmählich, je nach *

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verabreichter Dosis, an Intensität zunimmt, so dass nie die Gefahr eines plötzlichen Abfallens des arteriellen Druckes besteht, die bei Mitteln, welche eine zu rasche anti-hypertensive Wirkung ausüben, leicht auftritt. Ausserdem*sind bei der anti-hypertensiven . Wirkung der erfincmngsgemässen Verbindungen keine oder nur geringfügige Nebenwirkungen sowie eine ungewöhnlich niedrige Toxizität festzustellen, und es konnte bisher a,ueh noch kein Verlust an Wirksamkeit durch Gewöhnung beobachtet werden.

Da die Ursachen der Hypertension unbekannt jedoch zweifellos zahlreich und sehr unterschiedlich sind, ergibt es sich, dass keine einzelne Substanz in allen Fällen eine maximale Wirksamkeit zeigen kann. Es werden daher stets neue v/irksame Substanzen ,wie die oben beschriebenen erfindungsgemässen Verbindungen ,benöt igt.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind weiterhin wertvolle Austausch-Medikamente, \7urde ein Patient längere Zeit mit dem gleichen therapeutischen Mittel behandelt, so zieht es der behandelnde Arzt häufig vor, dieses Mittel aus psychologischen oder anderen Gründen durch ein anderes Medikament mit gleicher therapeutischer Indikation zu ersetzen. In diesen Fällen sind -die erfindungsgemässen Verbindungen, wie oben ausgeführt, sehr gute Austausch-Medikamente.

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Es wurden pharmakologische Versuche durchgeführt, um die antihypertensive Eigenschaften der erfindungsgemässen Verbindungen und. ihre sedative · Wirkung auf die Motorik zu "beweisen und etwaige garg|.ioplegische oder adrenolytische Wirkungen festzustellen.

Bei diesen Versuchen wurde die anti-hypertensive Wirksamkeit wie folgt bewertet:

Reduzierung des arteri-Wert eilen Druckes

1 entspricnt 5 bis 10 mm Hg

2 entspricht " 10.bis ZO mm Hg

3 entspricht 20 bis 50 mm Hg

4 entspricht 30 bis 40 mm Hg

*
Bei allen blutdrucksenkenden Versuchen wurde die zu prüfende Verbindung — wenn nicht anders angegeben — intragastrisch verabreicht. Bei den akuten Versuchen wurde eine einzelne Dosis gegeben,und der Blutdruck sechs Stunden lang jede Stunde gemessen. Bei den chroniscnen Versuchen wurde der Blutdruck jeden Tag kurz vor Verabreichung der täglichen Dosis gemessen.

Der erste blutdrucksenkende Versuch wurde mit männlichen Ratten (Körpergewicht zwischen 140 g und 170 g) durchgeführt, bei denen mittels des Grollman-Verfahrens (Proc.Soc.exp.Biol.Med., 57 Seite 102, 194-4-)eine chronische Nieren-Hypertension hervorgerufen worden war. Bei diesem Verfahren werden die Tiere mit Äther anaesthe-

*antihypertensive

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siert, und eine Niere wird von ihren/ jedoch nicht aus dem Körper entfernt, nachdem zuerst die Nebenniere von der Niere getrennt, aber intakt belassen wurde. Dann wird die Niere mit einem

Faden zu einer 8 gebunden, gerade fest genug, um die Ellipsen-Form des Organs leicht zu ändern. Nach Ί0 Tagen wird die andere Niere zusammen mit ihrer Hebenniere vollständig entfernt. Etwa 4 Wochen nach der zweiten Operation zeigen die meisten Tiere eine schwere Hypertension, und der systolische Druck übersteigt in fast allen Fällen 180 mm Hg.

Gruppen der so behandelten liatten erhielten auf intragastrischem V/ege die erfindungsgemässen Verbindungen in einer Dosis von 100 mg/kg Körpergewicht. Der arterielle Drück wurde sofort und 1, 2, 3, 4, 5 und 6 Stunden nach Verabreichung des Medikamentes gemessen. .

^xDie obengenannten bevorzugten Verbindungen lieferten die nachstehenden maximalen Ergebnisse innerhalb der angeführten Zeiten.

^/ Verbindung Wert

A 4 nach 5 Stunden

B 3 nach 4 Stunden

Bei dem gleichen Versuch wurde die Verbindung A ausserdem intragastrisch in Dosierungen von 12,5 mg/kg, 25 mg/kg und 50 mg/kg gegeben, was zu Druckredüzierungswerten von 1 nach

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vier Stunden, 2 nach fünf Stunden bezw. 3 nach fünf Stunden führte.

Wurde die Verbindung Λ bei diesem Versuch auf duodenalera Wege in einer Dosis von 50 mg/kg verabreicht, so wurden Druckreduzäerungswerte von 3 nach einer Stunde und von 4 nach, drei, vier, fünf und sechs Stunden erzielt.

Wurde der Versuch mit einem bekannten anti-hypert ensiven Mittel, nämlichoC -Methyl-(3,4-dihyaroxyphenyl)-alanin, wieder- " holt, wo wurde eine intragastriscne Dosis von 400 mg/kg benötigt, um einen Wirkungswert . von 3 zu erreichen. Ein weiteres, als anci-hypertensivesbekanrites Mittel, nämlich Hydrochlorothiazid, erwies sich bei intragastrischer Verabreichung in einer Dosis von 200 mg/kg als unwirksam.

Die Verbindung A wurde weiterhin bei chronischen VersucJien Ratten 11 Tage lang intragastrisch in täglichen Mengen von 12,5 mg/kg, 25 rag/kg und 50 mg/kg verabreicht. Der für jede Dosis erzielte maximale Seduzierungswert ist nachstehend aufgeführt:

Dosis Wert

12,5 mg/kg pro Tag 1 nach 7 Tagen

25to mg/kg pro Tag 2 nach 8 Tagen

50,0 mg/kg pro Tag 4 nach 8 Tagen

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Bei einem zweiten blutdrucksenkenden Versuch wurde in weiblichen Jiatten (Körpergewicht etv/a 100 gj eine deutliche Hypertension hervorgerufen. Es wurde eine liiere mit der dazugehörigen Nebenniere unter Anaesthesie entfernt, una dann wurde den Tieren vier

täglich Wochen lang an fünf Tagen in der Woche/eine Dosis von 50 mg/kg Desoxycorticosteronacetat subcutan verabreicht;. Während dieser Zeit enthielt das Trinkwasser der Tiere 1 ⁰Jo NaCl. Nach Ende der Behandlung war der arterielle Druck auf etv/a 200 min Hg gestiegen.

Bei den akuten und eh.ron.is cnen Versuchen wurde den Hatten die Verbindung k in Mengen von 12,5 mg/kg, 25 mg/kg und 50 mg/kg gegeben.

Bei dem akuten Versuch konnten folgende maximale Reduzierungswerte festgestellt werden:

Dosis Wert

12,5 mg/kg - 1 nach 4 Stunden

25,0 mg/kg 2 nach 5 Stunden

50,0 mg/kg 3 nach 4 Stunden

Die entsprechenden Y/erte des chronischen Versuches waren:

Dosis ¥/ert

12,5 mg/kg pro Tag 1 nach '5 Tagen

25,0 mg/kg pro Tag 2 nach 5 Tagen

50,0 mg/kg pro Tag 3 nach 8 Tagen '

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In dem dritten "blutdrucksenkenden "Versuch erhielten männliche Ratten (.21 bis z3 l'age alt; Gewicht etwa 55 E) während der ersten 6 Wochen nach der Entwöhnung normales Putter, α em 6 fo NaCl beigemischt worden waren. Nach dieser Zeit "betrug der durchschnittliche systolische Druck der Ratten 180 ram Hg.

Auch hier wurden akute und chronische Versuche mit der Verbindung A in Dosierungen .von 1^,5 mg/kg, Z5 mg/kg unü 5u mg/kg durchgerührt.

Bei dem akuten Versuch wuraen die folgenden maximalen üeduzierungswerte erhalten:

Dosis . ^ Wert

12,5 mg/kg 1 nach 4 Stunden

25,0 mg/kg 2 nach 3 Stunden

50,U mg/kg 4 nach 3 Stunden

Der chronische Versuch lieferte folgende Ergebnisse:

Dosis Wert

12,5 mg/kg pro Tag ' 1 nach 6 Tagen

25,0 mg/kg pro Tag "' 2 nach 4 Tagen

50,0 mg/kg pro Tag 3 nach 6 Tagen

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Bei dem vierten blutdruclcs enkenden Versuch wurden junge Hatten sofort nach der Entwöhnung einer einseitigen Nephrektomie unter, zogen, und sie erhalten dann normales Putter, dem 6 fi NaCl zugesetzt worden waren. ITach 5 oder 6 Wochen betrug der durchschnittliche arterielle Druck aller Tiere 180 mm Hg.

Die Verbindung A wurde in akuten und chronischen Versuchen in Dosierungen von 12,5 mg/kg, 25 mg/kg und 50 mg/kg gegeben. -

Bei dem akuten Versuch wurden folgende maximale Reduzierungswerte erhalten:

Dosis Wert

12,5 mg/kg T nach 4 Stunden

25,0 mg/kg 2 nach 5 Stunden

50,0 mg/kg . " 5 nach 5 Stunden

Die entsprechenaen Ergebnisse bei dem chronischen Versuch Waren:

Dosis . Wert

12,5 mg/kg pro Tag 2 nach 8 Tagen

25,0 mg/kg pro Tag 2 nach 8 Tagen

50,0 mg/kg pro Tag 3 nach 9 Tagen

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Bei dem fünften "blutdrucksenkenden Versuch wurde in männlichen Ratten (Körpergewicht zwischen 200 g und 250 g) durch sinocarotide und aortische Denervation gemäss dem Verfahren von JE.M. Krieger in "Circulation Research", Band XV, Dezember 1964» eine Hypertension hervorgerufen.

Auch hier wurde die Verbindung A bei akuten und chronischen Versuchen in Mengen von 1^,5 mg/kg, 25?0 mg/kg und 50,0 mg/kg verabreicht.

Bei den akuten Versuchen wurden folgende Ergebnisse erzielt:

Dosis Wert

12,5 mg/kg 2 nach 4 Stunden

25.,0 mg/kg 3 nach 5 Stunden

50,0 mg/kg - 4 nach 3 Stunden

Die entsprechenden Ergebnisse des chronischen Versuchs waren:

Dosis Wert

12,5 mg/kg pro lag 1 nach 8 Tagen

25_fÜ mg/kg pro Tag 2 nach 9 Tagen

gO,υ mg/kg pro Tag . 4 nach 4 Tagen

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Der sechste "blutdrucksenkende Versuch, erfolgte mit männlichen Ratten aus einer SpezialZüchtung, die Tiere mit hohem Blutdruck lieferte. Die bei diesem Versuch verwendeten Tiere waren etwa 10 AYochen alt und hatten einen Blutdruck von etwa 180mm Hg.

In diesen Versuchen wurde die Verbindung A bei den akuten Tests in Mengen von 25 mg/kg, 50 mg/kg und 1U0 mg/kg und bei den chronischen Tests in Mengen von 25 mg/kg, 100 mg/kg und 200 mg/kg gegeben.

Dosis
25 mg/kg
50 mg/kg
100 mg/kg

Akuter Versuch

Wert

2 nach 4 Stunden

3 nach 4 Stunden

4 nach 4 Stunden

Chronischer Versuch

Dosis

25 mg/kg pro Tag

100 mg/kg pro Tag

200 mg/kg pro Tag

Wert
0

3 nach 8 Tagen

4 nach 6 Tagen

Bei den sechs oben beschriebenen, chronischen, blutdrucksenkenden Versuchen wurde festgestellt, dass die erzielten maximalen Reduzierungswerte des arteriellen Druckes wenigstens Ms zum Ende des Vei-suches gehalten werden konnten.

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Die sechs beschriebenen blutdrucksenkenden Versuche zeigen, dass die Verbindung A gegenüber allen sechs Arten einer experimentell hervorgerufenen chronischen Hypertension blutdrucksenkend wirkt. Da Hypertensioreahlreiche und unterschiedliche Ursachen hat, muss ein brauchbares anti-hypertensives Mittel gegenüber

en
Hypertension unterschiedlich/Ursprungs wirksam sein. Diese wirK.-samkeit wurde insbesondere im Hinblick auf die Verbindung A bewiesen. Ausserdem konnte bei den chronischen Versuchen festgestellt werden, dass die durch die Veroindung Λ hervorgerufene Senkung des Blutdruckes solange beibenalten wird, wie die Verbindung eingenommen wird; nach Einstellung der Behandlung stieg der Druck sehr allmählich wieder an und erreichte erst nach mehreren Tagen wieder die ursprüngliche Höhe.

Y/eiterhin wurde ein pharmakologischer Test an einer anaesthesierten Katze durchgeführt, um zu beweisen, dass die Verbindung A keine ganglioplegische Wirkung ausübt. Ha wurde zuerst der Tonus der Netzhaut ("nictitating membrane") aufgezeichnet, und dann wurden die Kontraktionen dieser McIchaut untersucht, die durch elektrische Stimulierung der präganglionischen Paser des zervikalen Sympathicusnervs hervorgerufen. wurden. Es zeigte sicn, dass bei intravenöser Verabreichung von bis zu 10 mg/kg der Verbindung A die Intensität der Kontrak- , tionen dieser Mckhaut die durch die elektrische Stimulierung verursacnt wurden, nicht modifiziert wurden. Dies beweist, dass die Verbindung A keine ganglioplegische Wirkung zeigt.

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Ein v/eiterer pharmakologischer Versuch, der an einem mit Natriumpentobarbital anaesthesierten und atropinisierten Hund durchgeführt wurde, ergab, dass zwei intravenöse Dosen von 10,0 mg/kg der Verbindung A nicht aen hypertensiven Effekt von Epinephrin modifizierten, das in die Vene injiziert worden war. Daraus ergibt sich, dass die Verbindung A keine adrenolytischen Eigenschaften aufweist. ■

Schliesslich wurden pharmakologische Versuche mit Mäusen durchgeführt, um die sedative V/irkung der erfindungsgemässen Verbindungen auf die Motorik zu ermitteln.

Die Tiere wurden in zwei Gruppen getrennt, von aenen eine Gruppe 50 mg/kg der zu untersuchenden Verbindung auf intragastrischem Wege erhielt, während die zweite Gruppe als Kontrollgruppe diente und eine äquivalente Menge des mit der Verbindung verwendeten Tragermaterials erhielt. ITach 50 Minuten wurde jede Gruppe in einen zylindrischen Behälter gesetzt, 'durch den ein

,Lichtstrahl geleitet wurde. Mit Hilfe einer photoelektrischen Zelle wurde aufgezeichnet, wie oft die Tiere der einzelnen Gruppen innerhalb, von Tb Minuten durch diesen Lichtstrahl liefen. Nach Ablauf uieser Zeit wurcie der bei aer behandelten Gruppe erzielte Wert mit dem Wert der Kontrollgruppe verglichen. Die bei der Kontrollgruppe ernaitene Zahl wurde als 100 $ angesehen. Die bei der behandelten Gruppe erhaltene Zahl, die angab, wie oft die Tiere durch diesen Lichtstrahl gelaufen wa-

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ren, wurde dann mittels dor gleichen Berechnungsart, mit der die bei der Eontrollgruppe ernaltene ZaJiI in 100 ^ umgerechnet worden war, in einen v/ert umgerechnet. Der Wert der behandelten Gruppe vrarde dann von den 100 fo der Kontrollgruppe abgezogen, uno. die so erhaltene Differenz v/urde als der die Motorik verminderte Effekt der Verbindung, die den Tieren verabreicht"worden war, aufgezeichnet, wird der die Motorik vermindernde Effekt (M.D.E.) als H.D»E. 63 angegeben., so bedeutet dies, dass die betreffende "Verbindung die .Motorik der behandelten Tiere um ^cß> herabsetzte, verglichen mit den Kontrolltieren.

Bei diesem "Versuch wurden folgende Verbindungen geprüft: Verbindung'A,
Verbindung B,

2.-/Jl »4-Benzodioxan)-2-jlJ—IT,IT-(3-äthyl-5^%-aza-pentamethylen)-äeetamxdin (Verbindung C), · .

2-/^*1,4-Benzodioxan )-2-yl7-lT, IT-(3-isopropyl-3-aza-pentamethylen)-acetanidin (Verbindung D), 2-/X^,4-Benzodioxan)-2-yl7-¥,K-(3-n-butyl-3-aza-pentamethylen)—acetamidin (Verbindung E),

2-/1*1,4-3enzodioxan) -2-ylJ—IT, H-pentame thyienac e tamidin (Verbindung F),

2-^Γ¹> 4-Benzodioxan)-2-yl7-N,N-(3-oxa-pentamethylen)-acetamidin (Verbindung G),

2-^Ti,4-Benzodioxan) -2-yl7-ii,IT—^5— (4-chlorphenyl)-3-azapentamethylen/-acetaniidin (Verbindung H),

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,4-Benzodioxan;-Z-ylJ-N,ΪΓ-^3-(4-fluorphenyl)-3-azapentamethylen7-acetamidin (Verbindung I), 2-/Γ1 *4-BenzodioxaH)-2-yl7-N, ]J-£5-( 2-pyridyl)-3-aza-pentamethylenj-acetamidin (Verbindung J),

2-ΖΓ1> 4-Benzodioxan)-2-yl7-N,H-^3-(3-trifluormethylphenyl)- ^-aza-pentamethylenZ-acetamidin (Verbindung K), 2-^Ti,4-Benzodioxan)-2-yl7_N,W-heptanethylenacetamidin (Verbindung L)

.2-/Ti ,4-Benzodioxan)-2-yl7-N,N-(3-inethylp entametnylen)-acetamidin (Verbindung M) und

2-/Ό _>4-Benzodioxan)-2-yl7-li,U-(3-inethyl-3-aza-hexametliylen)· ac et amid in (Verbindung Ii).

Alle diese Verbindungen wurden in Form eines pharmazeutisch brauchbaren Säure-Ädditionssa.lzes, wie z.B. des-Hydrocnlorids, verwendet.

Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:

,Verbindung M.D.E.

A 42

B 41

■ C 39

D 63

E 57

F 60

G-" . 50

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	2328061
M.D.E.
58
61
34
47
29
45
10

Verbindung H I J K L M N

Es wurden akute 'Doxizitäts-Versucjj.e durchgeführt; die Verbindungen wurden Ratten und Mäusen intragastrisch verabreicht, und die Tiere wurden dann sieben i'age lang unter Beobachtung gehalten. Es wurde gefunden, dass bei der Verbindung A der LDc^ für Hatten 1900 mg/kg una für Mäuse 'IbOO mg/kg betrug. Verglichen mit der oben beschriebenen v/irksamen Dosis von 50 mg/kg bezw. 1oO mg/kg, liegen diese Werte sehr günstig, und es besteht ein grosser Sicherheitsabstand zwischen der toxischen Dosis und der therapeutischen Dosis.

!Für therapeutische Zwecke werden die erfindungsgemässen Verbindungen normalerweise in Form eines pharmazeutischen Präparates verwendet, -das dem gewünschten Verabreichungsmodus angepasst ist. Das Präparat kann oral,rektal oder durch Injektion verabreiciit werden; zur oralen Verabreichung eignen sich überzogene oder nicht-überzogene Tabletten, Hart- oder Weich-G-elatine-Kapseln oder ölige Suspensionen, zur rektalen Verab-

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reichung Suppositorien und für Injektionszwecke nicht-wässrige Lösungen.

Unabhängig von seiner Form umfaßt das pharmazeutische Präparat 'im/ allgemeinen wenigstens eine der Verbindungen der Formel I oder eines ihrer pharmazeutisch brauchbaren Säure-Additionssalze und einem pharmazeutischen Träger für diese Verbindungen. Beispiele für solche Trägermaterialien sind Milchzucker, Starken, Talkum, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Alginsäure- und kolloidales Siliziumoxyd. Das Präparat kann ausserdem ein Laekiermittel, wie z.B. Celluloseacetophthalat, und/oder einen Weichmacher, wie Diäthylphthalat, sowie gegebenenfalls einen Aromatisierungszusatz enthalten.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen und die Herstellung pharmazeutischer Präparate, die aie erfindungsgemassen Verbindungen enthalten.

Beispiel 1: 2-/Ti ,4-.Benzodioxan)-2-yl7-.N ,ίΊ-(3-n-propyl-3-aza- - pentamethylen^cetamidinhydrocnlorid

Zu einer Lösung von 12,6 g tO»1 Mol) 1-n-Propylpiperazln in 100 ecm Methanol wurden 25,7 g (0,1 Mol) Athyl-(1,4-benzodioxanjii-yl-iminoacetathydrochiorid gegeben. Die Mischung wurde 72 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, worauf das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgedampft wurde. Der so erhal-

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tene, sehr viskose, ölige Stielest and wurde in YU bis 1.υΟ ecm Aceton aufgenommen. JJanri wurae die Mischung auf einem Wasserbad sanft erhitzt und die sich bildende Ausfällung nach dem Abkühlen abfiltriert.

Auf diese V/eise wurden 17,7 g 2-</(Ί,4-Benzodioxan)-2-yl7-ir,l\T-(3-n-propyl-5-aza-pentamethylen)-acetamidinhydrochlorid (F= 178-182°) erhalten? die Ausbeute an rohem Produkt betrug t>2 f> der Theorie.

Dihydrochlorid:

Das auf die oben beschriebene V.'eise erhaltene 2-^fI , 4-Benzodioxan)-2-yl7-N,Ii-(3-n-propyl-3-aza-pentamethylen)-acetamidinhydrochlorid wurde wie folgt in das Dihydrochloridsalz umgewandelt j

Unter heftigem Rühren wurde eine Lösung von 156 g 2-Benzodioxan) -2-yl7-N, IT- (' 3-n-pr opyl-3-aza-pent ame thylen) acetamidinhydrochlorid in etwa 900 ecm Isopropanol mit einer Atherlösung von trockenem Chlorwasserstoff angesäuert.Das Rühren wurde fortgesetzt, bis der grösste Teil des Dihydrochlorids des obigen Amidinderivates ausgefällt war. Es wurde 12 Stunden bei 0 stehengelassen. Dann wurde die Ausfällung abfiltriert, mit frischem Isopropanol und mit Äthyläther gewaschen. Das rohe Produkt wurde unter einem Vakuum im Trockenofen bei 50° getrocknet..

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Es wurden 155 g 2-^X"· ,4-Benzodioxan)-2-yl7-N,l\^T-(3-n-propyl-3-aza-pentamethylen)-acetamidindihydrochlorid erhalten; P = 198-202°. ' . . .

Freie Base:

Unter Rühren wurde eine Lösung von 16,98 g (0,05 MoI) 2-Benzodioxan)-2-yl7-E,H-(3-n-propyl-3-aza-pentaraethylen)-acetamidinhydrochlorid in 150 ecm trockenem Äthanol zu Natriumäthylat gegeben, das aus 1,1b g (0,05 g-at.) Natrium in 100 ecm trockenem ütnanol hergestellt worden war. Nachdem die anorganische Ausfällung abfiltriert worden war, wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgedampft und der Rückstand in 300 ecm trockenem Äthylätlier aufgenommen. Die so erhaltene Lösung wurde mit Tierkohle behandelt und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgedampft. Nach dem Trocknen unter einem hohen Yakuum wurden 15,1 g eines öligen Rückstandes erhalten, der aus 2-^O-f4-Benzodioxan)-2-yl7-N,N-(3-n-propyl-3-aza-penta- ' methylen)-acetamidin bestand; die Ausbeute betrug 1üO ^cß> der Theorie.

Pumarat:

Aus der oben beschriebenen freien Base wurde das Pumarat hergestellt:

Unter xiühren wurde eine Lösung von 1,16 g (0,01'Mol') Fumarsäure in 50 ecm Isopropanol zu einer Lösung von 3,04 g (0,01 Mol)

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acetamidin in 25 ecm Isopropanol gegeben. Nachdem die Heaktionsraischung 24 Stunden bei 20° stehengelassen worden war, wurde die erhaltene Ausfällung abfiltriert und mit Isopropanol und Äthyläther gewaschen.

Auf diese.V/eise wurden 3 g 2-/Ji , 4-Benzodioxan)-2--yl7-li,Ei-(3-n-propyl-3-aza-pentamethylen)-acetamidinfuinarat erhalten, das nach der Umkristallisation aus einer Isopropanol-Xtiianol-Mischung einen Schmelzpunkt von 155-158° besass.

Unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsprodukte wurden mit dem oben beschriebenen Verfahren folgende Verbindungen der Formel 1 hergestellt: ■ ·

Scliraelz-Ve rb indung en , ρunkt, ü

,4-Benzodioxan;-2-yl7-N,F-pentarnethylen- 220-224 acetamidinhydrochlorid

2-ZTi _J4-SenzoüioxanJ-2-yi7-l\ⁱ,iJ-(3-methylpenta- 180-104 metlry-ienj -acetamidinhydrochlorid

2-^Ti ,4-Benzodioxan)-2-yl7-i^li,N-h-eptamethylen- 184-187 acetamidinhydrochlorid

2-Zl"¹,4--Benzodioxan)-2-yl7-l·T,l^r-(3-oxa-penta- 224-227 methylen)-acetamidinliydrocjilorid

2-ZT¹,4-Benzodioxan;-2^17-11, Έ-/3-{ 4-chlor- 192-195 phenyl)-5-aza-pentamethylen7-acetamidinhydrochlorid

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Verbindungen

»4-Benzodxoxan) -2-yl7-N ,M-^3-( 4-f luor phenyl) -j5-aza-pentaIlletllyien7-aceΐamidin

W,I^-Z3-( 2-pyridyl)- ^-aza-pentamethylenZ-acetamidinhydrochlorid

,4-Benzodioxan;-2-yl7-i'i,H-(3-methyl-3-aza-pentamethyleri)-acetamidin]aydrochlorid

pen"bametliylen)-acetamidinhydrocnlorid

,4-±senzodioxanj-2-yl7-N,ii-C3-n-butyl-3-aza-pent ame thylen)-acetamidinj:iydro chlor id

,4-Benzodioxanj-Z-ylJ-K,N-(3-methy1-3-aza-hexamethylen)-acetamidinhydrochlorid

4-Benzodioxan)-2-yl7-lT,l·Γ-(3-isopropy±- * J-aza-pentamethjrlenJ-acetamidinhydrochlorid

Ti, 4-Benzodioxan) -2-yl7-iJ ,^-^.3- C 3-trif luormethy!phenyl)-^-aza-pentamethylenj-acetaiiiidiniiydrochlorid

Schmelz-

o.

p-unkt, C 205-208

(unter Zersetzung J

185-188 212-214 172-174 178-181 161-164 150-154

Beispiel 2

Es wurden Tabletten hergestellt, indem ungekörnte Pulver der nachstehenden Zusammensetzung in bekannter Weise gepreßt wurden: -

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Zusammensetzung mV; pro Tablette

T,4-Benzodioxan)-2-yl7-W,H-(J-n-propyl-i-aza-peniametnylen;-

acetamidinhydrochlorid 50

Milchzucker 125

Getreidestärke 50 .

Polyvinylpyrrolidon 11

Natriumcarboxymexhylstärke ' 7

Talkum · . . 5

Kolloidales Sili'ziumoxyd - 0,5

Magnesiumstearat I ,5

2^0,U mg

Beispiel 5

Durch Pressen von nicht-granulierten Pulvern₍der folgenden Zusammensetzung wurden durch bekannte pharmazeutische Verfahren'

Tabletten hergestellt:

ZusammenseTzung

_f4-Benzodioxan;-ii-yl7-N,ir-(3-n-propyl-3-aza-pentamethylen)-ace'camidinhydrochlorid

Milchzucker

Getreidestärke Polyvinylpyrrolidon Natriumcarboxymetliylstärke Talkum

Kolloidales Siliziumoxyd Magnesiumstearat

ra£ pro	Tablette
100
ΐυο
25
12
7
4
0	,5
1	,5
250	,0 mg

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Beispiel 4

Es wurden Hart-Gelatine-Kapsein mit verdaubarem Überzug aus folgenden Komponenten durch bekannte pharmazeutische Verfahren

hergestellt:

Komponenten .' . mg pro Kapsel

2-ZTI»4-Benzodioxan)-2-yl7-lT,3i-( 3-npropyl-3-aza-pentamethylen)-aeet-

amidinhydrochlorid ' . 200

Milchzucker 110

Getreidestärke 43

Polyvinylpyrrolidon 16

Polyäthylenglykol 400 - 3 .

Natriumcarboxymethy!stärke 15

Talkum 8

Kolloidales Siliziumoxyd 0,b

Magnesiumstearat ~ 1,5

Der verdaubare Überzug besass folgende Zusammensetzung:

Celluloseacetophthalat 20 mg

Diallylphthalat 5 mg

Gelatine 2 mg

Gummi arabicum 2 mg

kristallisierter Zucker 154 rag

pulverisierter Zucker 16 mg

Getreidestärke ^{6 111}S

Talkum · 27 mg

\7eizenstärke 6 mg

*) ("enteric")

3 0 9 8 5 0/1262

Titanoxid \ 6 mg

Kolloidales Siliziumoxyd ' J mg

Natriumdioctylsulfosuccinat 1,2

HartY/aciis U,5 mg

Weisswachs ■ 0,1 mg

- Patentansprüche -

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Claims

Patentansprüche

^: Υ. Neue Acetamidin-d erivate der allgemeinen Formel

in welcher Y ein Sauerstoffatom₉ eine CHp- oder CH-CH^- Gruppe oder eine NH-oder substituierte NH-Gruppe bedeutet, η eine ganze Zahl von 1 bis 3 und m eine ganze Zahl von 2 ocfer 3 darsbeltt und die pharmazeutisch brauchbaren Mono- bzw. Di~Säure-additionssalze von diesen«

2. 2~^Γΐs^-Benzodioxan)-2-YXJ-NjN-(3-n-propyl~3-aza-penta-methylen)-acetamidin und deren pharmazeutisch brauchbare. Mono- bzwo Di-Säureadditionssalze.o ,

3. 2-/"(l₉'4-Benzodioxan)-2-yl7~NpN-(3-niethyl«-3»aza-pentamethylen)-acetamidin und deren pharmazeutisch brauchbare Mono™ bzvfo Di-Säureadditionssalze ο

4ο Verfahren zur Herstellung von neuai Acetamidinderivaten und der pharmazeutisch brauchbaren Mono- bzw» Di-Säureadditionssalze von diesen gemäß Anspruch 1 bis 3$ dadurch gekennzeichnet, daß ein Iminoestersalz der allgemeinen , Formel .

HHoHX

in der R₁ für einen geradkettigen niederen Alkylrest mit etwa 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und X für das Anion einer

starken anorganischen Säure steht, in einem: inerten organischen Medium mit einem sekundären cyclischen Amin der allgemeinen Formel

III

umsetzt, in welcher Y, η und m-die gleichen Bedeutungen besitzen wie in Formel I,v.aäjorchdas entsprechende Salz des gewünschten Acetamidinderivates erhalten wird, das dann entweder in ein Doppelsalz umgewandelt v/erden kann, indem man es mit der entsprechenden Menge an geeigneter Säure ums'etzt, oder mit einer Base umgesetzt werden kann,wodurch .das gewünschte Acetamidinderivat in Form einer freien Base erhalten wird, die dann gegebenenfalls mit einer stöchiometrischen Menge einer organischen oder anorganischen Säure zu einem anderen, pharmazeutisch brauchbaren Kono- bzw. Di-Säureadditionssalz umgesetzt werden kann»

5_a Verfahren nach Anspruch 4₉ dadurch gekennzeichnet, da3 als inertes organisches Medium ein alkoholisches Medium,' vorzugsweise Methanol oder Äthanol \^rerwendet wird»

6. Verfahren nach Anspruch 4 - 5_S dadurch gekennzeichnet, daß das Iminoestersalz der Formel II mit dem sekundären cyclischen Amin der Formel III bei Zimmertemperatur umgesetzt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 4 - G₉ dadurch gekennzeichnet_s ' daß als Iminoestersalz ein solches verwendet wird_? das als Anion X einer starken anorganischen Säure Br™j Cl" oder SO^₁H" aufweist«

3 A" (TA Q P A / Ί O

S. Verfahren nach Anspruch 4 bis 7» dadurch gekennzeichnet, daß als Base ein Natrlumalkoholat in einem nicht wässrigen alkoholischen Medium verwendet wird.

9. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es als aktiven Bestandteil wenigstens ein Acetamidinderivat nach Anspruch i bis 3 oder ein pharmazeutisch brauchbares Mono- bzw. Di-Säurer.dditipnssalz davon in Verbindung mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger ucif aßt.

10. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß es 2-IXx,4-Benzodioxan)~2-ylI7-N,TJ-(3-npropyl-3-aza-pentamethylen)~acetamidin oder ein pharmazeutisch brauchbares Mono- bzw, Di~Säureadditionssalz davon enthält.^

11. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 9, dadurch, gekennzeichnet, daß es 2-/t4._s4-Benzodioxan)-2~y]J^r~N,N-(3-methyl-3~aza-pentinethylen)-acetamidin oder ein pharmazeutisch brauchbares !-iono- bzv/. Di-Säureaddit ions salz davon enthält.

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