DE2321678A1 - Neue acetamidinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

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PATENTANWÄLTE

DTpL-lng. P. WIRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK Dipl.-lng. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL

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Paris 8e

Frankreich

Heue Aoetamidinderivate, Yerfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzünden.

409S07/1107

Die vorliegende Erfindung "bezieht sich auf heterozyklische Verbindungen, insbesondere auf Acetamidinderivate mit pharmakologischer Wirksamkeit und auf diese enthaltende pharmazeutisehe Zusammensetzungen sowie auf ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Acetamidinderivate. · . -

Die erfindungsgemäßen Acetamidinderivate werden durch die folgende allgemeine .Formel dargestellt:

/^(CH2^}n\

CH_p-C-N Y

worin A-B eine HC-CH- oder C=C-Gruppe, R ein Wasser stoff atom oder eine gerad- oder verzweigtkettige niedere Alkylgruppe qjü etwa 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Y ein Sauerstoffatom, eine CH^- oder CH-CH^-Gruppe oder .eine NH- oder substituierte HB-Gruppe, wie z.B. eine Methylamine--, Äthylamino-, n-Propylaiaino-, Isopropylamino-, n-Butylamino-, 2-Hydroxy-äthylamino-, 2-Hydroxyn-propylamino-, Carbäthoxyamino-, Phenylamino-, Chiorphenylamino-, Pluorphenylamino-, Trifluormethylphenylamino-, Benzylamino-, 2-Pyridylamino- oder 4-Pyridylaminogruppe, η eine ganze Zahl von etwa 1 bis 3 und m die ganze Zahl 2 oder 3 bedeuten.

Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die pharmazeutisch verwendbaren Mono- und Di-säureadditionssalze der Aeetamidin- derivate gemäß Formel I.

Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden, indem man ein Iminoestersalz der allgemeinen Formel:

KH A ^ir

X-R * ■ ^r .HX ^B

- 3 409807/110?

worin A-B und R dieselbe Bedeutung wie in Formel I haben, R₁ eine geradkettige niedere Alkylgruppe mit etwa 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und X das Anion einer starken anorganischen Säure j vorzugsweise Br", Cl"" oder SO,H~, bedeuten,

in einem inerten organischen Medium, vorzugsweise einem -alkoholischen Medium, wie Methanol oder Äthanol, bevorzugt bei Zimmertemperatur mit einem sekundären cyclischen Amin der allgemeinen Formel:

■ /<^CH2>n\ HH Ϊ

/ ^Ιΐτ

worin Y, η und m dieselbe Bedeutung wie in Formel I haben,

umsetzt, um das entsprechende Salz der erwünschten Verbindung der Formel I herzustellen, welches dann entweder durch Um- ■ setzen mit der erforderlichen Menge der geeigneten Säure in ein Doppelsalz umgewandelt werden kann, oder aber mit einer Base, z.B. einem Natriumalkoholat, in einem wasserfreien alkoholischen Medium umgesetzt werden kann, um die Verbindung der Formel I in Form der freien Base zu bilden, die dann gegebenenfalls mit einer stöchiometrischen Menge einer organischen oder anorganischen Säure umgesetzt werden kann, um ein anderes pharmazeutisch verwendbares Einzel- oder Doppelsäureadditionssalz zu erhalten.

Die Verbindungen der Formel II kann man herstellen, indem man ein Nitrilderivat .der allgemeinen Formel: «. ^: -

worin A-B und R dieselbe Bedeutung wie in Formel I haben,

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" 232T678

unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen und in Anwesenheit einer starken anorganischen Säure mit einem normalen Alkohol mit etwa 1 bis 4 Kohlenstoffatomen umsetzt.

Von den Verbindungen der Formel IV ist diejenige, in welcher ■ A-B die C=C-Gruppe bedeutet und R in der 3-Stellung Wasserstoff bedeutet, bereits«bekannt; sie wurde von R. Gaertner in ·

J. Am. Chem. Soc, 72» 44°° (1951) beschrieben. Die übrigen Benzofuranverbindungen der Formel IV, in welchen R in der 3-Stellung eine gerad- oder verzweigtkettige niedere Alkylgruppe mit etwa 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

> .können..durch Ryiführungv der Cyangruppe in die 2—Halogenmethvl-3-R-benzofurane, die man dur^ch Chlormethylierung der bereits

•bekannten und von G-. Rosseeis et al. in Jng. ßhim. (Brüssel), 5j5f" 37 (1971) beschriebenen 3-R-Benzofurane -erhalten hat, hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel 'IV, worin A-B die C=C-Gruppe bedeutet und R in der 2-Stellung Wasserstoff bedeutet, sind bereits bekannt und wurden von G-. Hallmann und K. Haegele in Ann., 662, 147 (1963) beschrieben. Die Verbindungen der Formel IV,worin A-B die C=C-Gruppe bedeutet und R in der 2--Stellung eine niedere Alkylgruppe mit etwa 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, können durch Umsetzung von bekannten 2-Alkyl-benzofuranverbindungen mit Chlorwasserstoff in Anwesenheit von Trioxan hergestellt werden, wie es von G-aertner in J.Am.Chem.Soc., 74» 5319 (1952) beschrieben worden ist. Die auf diese Weise erhaltenen 2-Alkyl-3-chlormethyl-benzofuranverbindungen können dann mit Kaliumcyanid in Anwesenheit von Kaliumiodid umgesetzt werden, wie es ebenfalls in derselben Literatursteile in J.Am.Chem.Soc. beschrieben worden ist.

Die Verbindungen der Formel IV,worin A-B die HC-CH-Gruppe bedeutet, können durch Dehydratisierung der entsprechenden .2- oder 3-Carboxamidomethyl-2,3-dihydro-benzofuranverbindungen hergestellt werden, wobei die letzteren synthetisiert werden können, indem man beispielsweise Ammoniak mit den entsprechenden 2,3-Dihydro-

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benzofuranyl-essigsäuren oder einem Derivat von diesen, wie z.B. einem Ester oder dem Chlorid, umsetzt.

Wenn sich R in 2-Stellung "befindet und entweder Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit etwa 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, können die benötigten 3-(2-R-2,3-Dihydro-benzofurmiyl)-essig-· säuren durch Hydrierung der entsprechenden Benzofuranylessigsäuren erhalten werden, und diese letzteren können durch Hydrolyse aus dem geeigneten A*thyl-2-R-(3~Benaofuranyl)-iminoestersalz der Formel II, welches man durch das oben in Zusammenhang mit den Verbindungen der Formel II beschriebene Verfahren erhält, synthetisiert werden. .

Wenn R in der 3-Stellung Wasserstoff, bedeutet, wird 2-(2,3-Dihydro-benzofuranyl)-essigsäure als Ausgangsprodukt verwendet. Diese Säure ist bereits bekannt und wurde von D. Misiti et al. in Gazz. Chim. Ital. 93, 52 (1963) beschrieben. Diese Säure wird zuerst durch die Einwirkung von beispielsweise Thionylchlorid in ihr Chlorid umgewandelt, und das erhaltene Chlorid wird dann mit Ammoniak umgesetzt, um das Acetamid zu erhalten. Diese letztere Verbindung wird mit Hilfe von Phosphorpentoxyd dehydratisiert, um das erwünschte 2-Acetonitril der Formel IV zu bilden.

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Einige von ihnen besitzen beispielsweise eine starke antihypertensive Wirksamkeit in Verbindung mit einer sehr nützlichen diuretischen Wirksamkeit, während bei anderen entweder eine antihypertensive oder eine diuretische Wirksamkeit festgestellt wurde, was darauf schließen läßt, daß zwischen den beiden Eigenschaften, wenn sie auf ein und dasselbe Molekül zurückzuführen sind, nicht notwendigerweise eine Beziehung besteht.

Aufgrund ihrer antihypertensiven Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur klinischen Behandlung von

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Störungen des eardiovaskulären Systems, die durch.hohen Blutdruck gekennzeichnet sind, während die diuretische Wirksamkeit zur Bekämpfung von Ödem-Zuständen im allgemeinen und kongestiver Herzinsuffizienz im "besonderen wertvoll sein wird.

Viele der bisher bekannten antihypertensiven Mittel üben eine ganglioplegische Wirkung aus, indem sie die sympathikotonischen Impulse unterbrechen und dadurch eine Erschlaffung der Gefäßwände verursachen. Dieses Phänomen kann in jenen Fällen gefährlich sein, in denen der Patient infolge einer Veränderung der Lage eine erhöhte Tonizität der«Gefäßwände benötigt. Andere bekannt e_ Mittel- haben eine dermaßen plötzliche und starke antihypertensive Wirkung, daß sie schwierig zu steuern ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen diese Nachteile, dagegen nicht auf·.· Es wurde beobachtet, daß diese Verbindungen zwap? eine beträchtliche hypertensive-Wirksamkeit besitzen', daß'diess jedoch leicht zu steuern ist. Diesel· Vorteil ist darauf zurückzuführen, daß die antihypertensive Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen anfänglich geringer ist und dann allmählich gemäß den verabreichten Dosen in der Intensität zunimmt. Dadurch wird die Gefahr eines plötzlichen Abfalls des Blutdrucks ausgeschaltet, wie er auftreten kann, wenn man Mittel verwendet, die eine zu plötzliche antihypertensive Wirkung ausüben. Außerdem ist die antihypertensive Wirksamkeit der er findung ögemäß en Verbindungen von keinen oder nur geringen unerwünschten Nebenwirkungen begleitet, und der Grad der Toxizität ist außerordentlich gering. Auch'wurde bisher noch kein Nachlassen der Wirkung infolge von Gewöhnung beobachtet.

Die diuretische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist durch einen sehr vorteilhaften Natriumausscheidungsindex gekennzeichnet. Da man annimmt, daß bei der Entstehung von Hyperten-» sion das Zurückhalten von Natrium in den Arterienwänöen eine bedeutende Rolle spielt, können die erfindungsgemäßen Verbindungen - unabhängig von ihrer Wirkung auf Ödeme - wertvolle Hilfsmittel für die Behandlung derartiger Zustände sein.

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Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen wertvolle Dienste als Ersatzmedikamente leisten. Wenn einem Patienten ü"ber eine längere Zeit hinweg ein und dasselbe therapeutische Mittel verabreicht worden ist, kommt es häufig vor, daß.der Arzt es vorzieht - sei es aus psychologischen oder aus anderen Gründen *-, das Mittel zu wechseln und ein anderes Medikament mit den gleichen therapeutischen Indikationen zu verwenden. Es kommt auch manchmal vor, daß ein bestimmtes therapeutisches Mittel in einer Reihe von !Fällen wirksam ist und aus völlig unerklärlichen Gründen in änderen Fällen mit identischen Symptomen nur schwach wirksam oder sogar jröllig unwirksam ist, Das bedeutet, daß ein ständiger Bedarf an neuen Medikamenten besteht,.: die entweder anstelle von Medikamenten verwendet werden-können, die dem gleichen Patienten über eine längere Zeit hinweg verabreicht worden sind, oder die zur Behandlung von solchen ^: Fällen verwenast werden können, in denen bisher verfügbare Medikamente nicht die erwünschte Wirkung erzielt haben. Unter solchen Umständen können die erfindungsgemäßen Verbindungen, wie oben bereits erwähnt, außerordentlich wertvolle Ersatzmittel darstellen.

Es wurden pharmakologisehe Versuche durchgeführt, um die antihypertensiven und diuretischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen, und zwar sowohl getrennt als auch kombiniert, zu veranschaulichen.

In allen Versuchen wurde die folgende Werteskala angewendet, um das Sinken des Blutdrucks in chronisch hypertensiven Ratten und den Anstieg der Urinausscheidung auszudrücken:

Wert Sinken des . Anstieg der

Blutdrucks Urinausscheidung

1 entspricht 5 - 10 mm Hg 40 - 60 $>

2 entspricht 10 - 20 mm Hg 60 - 80 #

3 entspricht . 20 - 30 mm Hg 80 - 100 $>

4 entspricht 30 - 40 mm Hg 100 - 160 %

Der erste pharraakologische Versuch, der im folgenden als Versuch A "bezeichnet wird, v/urde zur Bestimmung der antihypertensiven Wirksamkeit jener erfindungsgemäßen Verbindungen durchgeführt, die "bei den verabreichten Dosen keine diuretischen Eigenschaften aufwiesen.

Dieser Versuch wurde mit männlichen Ratten durchgeführt, die etwa HO bis 170 g wogen und in denen mit Hilfe des Grollman-Verfahrens (Proc. Soc. exp. Biol. Med., 57., 102 (1944)) chronische renale Hypertension hervorgerufen worden war. Gemäß diesem Verfahren werden die Tiere mit Äther anästhesiert, und eine Niere wird aus ihrer Lage entfernt, ohne vom Körper, abge-.. trennt zu werden, nachdem zuvor die Nebenniere' von der Niere getrennt, ansonsten jedoch intakt gelassen worden ist. Dann wird die Niere mit einem Eaden in die Eorm einer 8 gebunden,· und zwar gerade nur fest genug, um die ellipsoide !Form des Organs geringfügig zu verändern. Zehn Tage später wird die andere Niere zusammen mit der Nebenniere vollständig entfernt. Etwa vier Wochen nach der zweiten Operation entwickelt sich bei den meisten Tieren eine ernste Hypertension; in den meisten Fällen übersteigt der systolische Druck 180 mm Hg.

Gruppen von Ratten, die auf diese Weise behandelt worden waren, wurden die erfindungsgemäßen Verbind ung-en auf intragastrischem Weg verabreicht, und zwar in einer Dosis von 100 mg/kg. Der Blutdruck wurde sofort und 1, 2, 3, A, 5 und 6 Stunden nach der Verabreichung gemessen.

Mit den folgenden zwei Verbindungen erhielt man die angegebenen Werte:

Verbindung Wert

2-(2-Methyl-3-benzofuranyl)-N,N-tetramethylenacetamidin»HCl 2

2-(3-Äthyl-2-benzofuranyl)-N,N-(3-aza-penta-Tnethylen)-acetamidin«HOT - 2

^09507/1107 ~⁹~

Als der gleiche Versuch mit einem bekannten Antihypertensionsmittel, nämlich mit oc-Methyl-(3,5-dihydroxy-phenyl)-alanin, durchgeführt wurde, wurde gefunden, daß man eine intragastrisch verabreichte Dosis von 400 mg/kg "benötigte, um einen Wirkungswert von 3 zu erhalten. Ein anderes Mittel, dem antihypertensive Eigenschaften zugeschrieben werden, nämlich Hydrochlorthiazid, erwies sich in diesem Versuch bei einer intragastrisch verabreichten Dosis von 200 mg/kg als wirkungslos.

Der zweite pharmakologische Versuch, der im folgenden mit B bezeichnet wird, wurde zur Bestimmung der diuretischen Eigenschaften jener erfindungsgemäßen Verbindungen durchgeführt, die bei den verwendeten Dosen keine antihypertensive Wirksamkeit besaßen.

Dieser Versuch wurde mit Ratten von einem Gewicht von etwa i50 bis 200 g durchgeführt, die in Gruppen zu je 20 Tieren aufgeteilt wurden. Mehrere Tage vor dem Versuch wurden jeder Ratte 50 ml/kg einer 0,9 $igen Hatriumchloridlösung auf intragastrischem Wege verabreicht. Die Urinausscheidung wurde gemessen und für jedes Tier als Vergleichszahl notiert. Bei der Durchführung des Versuchs wurden jedem Tier nochmals 50 ml/kg einer 0,9 #igen Uatriumchloridlösung auf intragastrischem Weg, gefolgt von 50 mg/kg der zu untersuchenden Verbindung - ebenfalls auf intragastrischem Weg - verabreicht. Die Urinausscheidung wurde gemessen und mit den bereits notierten Vergleichszahlen verglichen.

Man erhielt die folgenden Ergebnisse mit den nachstehend genannten Verbindungen, die alle in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes, wie z.B. dem Hydrochlorid oder Dihydrochlorid, verwendet wurden:

- 10 409807/1107

- ίο -

Verbindung Wert

2- (2-Methyl-3-benz of ur anyl) -N, N-pentamethylen-.
aeetamidin 2

2-(2-Methyl-3-benzo furanyl)-N,N-(3-methyl-3-aza-pentamethylen)-acetamidin 2

2- ( 2-Äthyl-3-benz ofur anyl) -N, N- (3-a za-pent amethylen)-acetamidin 3

2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-N,N-(3-äthyl-3-azapentamethylen)-acetamidin 4

2-(2-Xthyl-3-benzofuranyl)-N,N-(3-benzyl--3-azapentamethylen)-acetamidin " 2

2- { 2-lthyl-3-"benz of uranyl) -N, N- (3-earbäthoxy-3-aza-pentamethylen)-acetamidin 4

2-( 2-n-Propyl-3-t>enzof uranyl)-N, N-(3-methyl-3-aza-pentamethylen)-acetamidin 2

2-(2-n-Propyl-3-T3enzof uranyl )-N,N-pentamethylenaeetamidin 2

Der Durchschnittswert der Urinausscheidang lag "bei den Vergleichszahlen derselben Ratten unter 1, d.h. zwischen etwa 20 und 40 Jd,

Zu Vergleichs zwecken wurde der gleiche Versuch mit einem sehr bekannten diuretischen Mittel, nämlich Hydro chlorthiazid, durchgeführt. Man erhielt hei einer Dosis von 100 mg/kg j die intragastriseh. verabreicht wurde, einen Wirksamkeitswert von 2.

Die phanaakologischen Versuche A und B wurden auch mit anderen erfindungsgemäßen Verbindungen durchgeführt, um nachzuweisen, daß sie sowohl antihypertensive als auch diuretische Eigenschaften besitzen.

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In diesem Doppel versuch wurden alle Verbindungen in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes , wie "beispielsweise dem Hydrochlorid öder DihydroChlorid, verwendet.

Mit den unten angegebenen Verbindungen erhielt man die folgenden Ergebnisse:

Verbindung Versuch A Versuch B

2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-N,N-

tetramethylen-acetamidin 1 2

2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-N,N-(3-methyl-3-aza-pentamethylen)-acetamidin 3 4

2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-N,N-(3-npropyl-3-aza-pentamethylen)-acetamidin 3 2

2-(2-lthyl-3-benzofuranyl) -N,N-(3-i sopropyl-3-aza-pentamethylen)-acetamidin 2 4

2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-N,N-(3-nbutyl-3-aza-pentamethylen)-acetamidin 2 1

2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-N,N-/~3-(2-hy dr oxy-1 -propyl) -3-aza-pent atnethylenj-

acetamidin 1 3

2-(2-Isopropyl-3-benzofuranyl)-N,N-pentamethylen-aeetamidin 2 2

2-(2-Isopropyl-3-benzofuranyl)-N,N-(3-methyl-3-aza-pentamethylen)-acetamidin 1 1

2-(3-lthyl-2^benzofuranyl)-N,N-(3-me thyl-3-aza-pentamethylen)-acetamidin 1 1

Es wurden vier weitere pharmakologische Versuche (C, D, E und I?) durchgeführt, um die antihyp er tensive Wirksamkeit einer der

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bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen, nämlich

2-(2-lthyl-3--'benzofuranyl)-N,N-(3-n-propyl-3--aza-pentamethylen)-acetamidin-dihydrochlorid (im folgenden als Verbindung X bezeichnet),

zu bestimmen.

Bei jedem dieser Versuche wurde ein Zustand von starker Hypertension in Ratten hervorgerufen.

Im Versuch C wurde die Hypertension, durch Ablation einer Niere und der entsprechenden Nebenniere hervorgerufen, worauf vier Wochen lang täglich Desoxycorticosteronacetat subkutan verabreicht wurde. Während dieser Zeit enthielt das Trinkwasser der Ratten 1 fo NaCl. Unter diesen Umständen stieg der Blutdruck auf 200 mm Hg. -

Im Versuch D enthielt das Futter, das jungen Ratten während der ersten sechs Wochen nach der Entwöhnung gegeben wurde, 6 fo NaCl, was zu »inem systolischen Druck von 180 mm Hg führte.

Im Versuch E wurde an jungen Ratten sofort nach der Entwöhnung eine einseitige Nephrektomie vorgenommen, wonach die Ratten normale Nahrung erhielten, die zusätzlich 6 ^ NaCl enthielt. Nach 5 oder 6 Wochen erreichte der Blutdruck 180 mm Hg oder mehr.

Im Versuch P wurde in männlichen Ratten mit einem Gewicht von etwa 200 bis 25Og durch sino-karotide und aortische Denervierung eine Hypertension hervorgerufen, und zwar nach dem von E.M. Krieger in Circulation Research, Band XV, Dezember 1964, beschriebenen Verfahren. ,

In diesen vier Versuchen erhielt man mit der Verbindung X die folgenden Ergebnisse:

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Versuch G: Eine auf intragastrischem Wege verabre5.ch.te Dosis von 1Ö0 mg/kg bewirkte ein Sinken des Blutdrucks um 26 trnn Hg.

Versuch D; Eine auf intragastrischem Wege verabreichte Dosis von 100 mg/kg bewirkte ein Sinken des Blutdrucks um 24 mm Hg.

Versuch E: Eine auf intragastrischem Wege verabreichte Dosis von 100 mg/kg bewirkte ein Sinken des Blutdrucks um 24 mm Hg.

Versuch P: Eine auf intragastrischem Wege verabreichte Dosis von 200 mg/kg bewirkte ein Sinken des.Blutdrucks um 28 mm Hg.

Mit fünf Gruppen von Ratten, deren Blutdruck durch eines der Verfahren gemäß Versuch A, C, D, E oder P chronisch erhöht worden war, wurden 11 Tage lang fortlaufende Versuche mit der Verbindung X durchgeführt. Jede Gruppe wurde nach einem anderen Verfahren behandelt, so daß alle fünf Verfahren angewendet wurden. Jede Gruppe bestand aus 10 Ratten, und für jede Versuchsart gab es eine Vergleichsgrüppe von 10 nicht behandelten Tieren» Jeder Ratte der Versuchsgruppen wurde jeweils zu Beginn jedes der 11 Tage, gleich nachdem der Blutdruck gemessen worden war, eine Dosis der Verbindung X intragastrisch verabreicht, Es wurde gefunden, daß die Verbindung X in jeder Versuchsgruppe eine dauerhafte Senkung des Blutdrucks entsprechend dem Wert 3 bewirkte, und zwar bei einer täglichen Dosis von 50 mg/kg im Versuch C, 100 mg/kg im Versuch A, D und E und 200 mg/kg im Versuch P. ■

Es wurde auch ein pharmakologischer Versuch mit einer anästhesierten Katze durchgeführt, um nachzuweisen, daß die Verbindung X keine ganglioplegische Wirksamkeit besitzt. Zuerst wurde der Tonus der Blinzhaut festgestellt,

-H-

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und danach wurde die kontraktile Reaktion der Membrane auf elektrische Stimulation der prägangiionischen Faser dös zervikalen Sympathikusnerves getestet* Es wurde gefunden, daß eine intravenös verabreichte !Dosis "bis zu etwa 4 mg/kg der Yer"bindung X die Intensität der Kontraktionen der Membrane, die durch die elektrische Stimulation hervorgerufen wurden, nicht veränderte. Das beweist, daß die Verbindung X keine ganglioplegisohe Wirkung'ausübt.

Schließlich wurde noch ein pharmakologischer Versuch durchgeführt, um die Werte der Na - und E -Iönenäusscheidung einer weiteren bevorzugten etfindungsgemäßen Verbindung^' nämlich

2- (2-ithyl-3-b'enzof üranyl) -N, N- (3-äthyl-3-aza-pent\imethylen)-aeetämidin in Form ihres Dihydro Chlorids, · . ■

zu bestimmen.

Diese bevorzugte Verbindung wird im folgenden Verbindung Y genanntjund sie wurde bereits im vorangegangenen wegen ihrex ausgesprochen guten diuretischen Eigenschaften erwähnt. Das ideale diuretische Mittel bewirkt eine erhöhte Ausscheidung der liatriumionen, während es die Ausscheidung der Kaliumionen auf einem normalen Maß erhält.

In diesem Versuch wurden die Aüsseheidungswerte der Na⁺- und K⁺-Ionen der Verbindung Ϋ mit denen von Hydrochlorthiazid verglichen.

Der.Versuch wurde mit Ratten durchgeführt, die man 18 Stunden lang hatte hungern lassen. Die zu untersuchende Substanz wurde auf intragastrischem Wege verabreicht, und zwar unmittelbar nach" einer intragastrisehen Injektion von 50 ml/kg destillierten Wassers. Einer Vergleichsgruppe wurde lediglich das destillierte Wasser verabreicht. Die Gesamtmenge an Urin, das während der folgenden 4 Stunden ausgeschieden wurde, wurde gesammelt und die Gesamtaus scheidungswerte der Na⁺- und K⁺-Ionen "bestimmt. Diese Werte wurden dann in Milliäquivalente pro Liter

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(mXqu./l) umgerechnet, um die richtigen Na⁺- und K⁺-Ionenausscheidungszahlen, unabhängig von der Zunahme der ürinmeuge, zu erhalten.

Es wurde gefunden, daß sich bei Verabreichung der Verbindung Y in einer^ Dosis von 20 mg/kg die Ausscheidung der Na⁺-Ionen, · ausgedrückt in mÄqu./l, mehr als vervierfachte, während die Ausscheidung der K⁺-Ionen, ebenfalls in mlqu./l ausgedrückt, nicht einmal um 50 # stieg. Die gleiche Dosis an Hydrochlorthiazid bewirkte nur eine Verdreifachung der Na⁺-Ionenausscheidung, jedoch eine Verdopplung der K -Ionenausscheidung.

Mit'den folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen wurden Toxizitätsversuche mit Ratten bei intragastrischer Verabreichung durchgeführt. Man erhielt folgende Ergebnisse:

2- ( 2-A*thyl-3-benzof uranyl) -N, N- (3-n-propyl-3-asa-pentamethylen }-acetamidin-dihydrochlorid (Verbindung X) LD₅₀-¥ert: 700 mg/kg.

2-(2-lthyl-3-benzofuranyl)-lT,N-(3-äthyl~3-aza-pentamethyleij}-acetamidin—dihydrochlorid (Verbindung Y) LD₅₀-Wert: 750 mg/kg.

2-(2-Äthyl-3-benzof uranyl )-N,N-(3-raethy l-3-aza-pentamethylen)~ acetamidin-hydrochlorid (im folgenden mit Verbindung Z be-' zeichnet) -

750 mg/kg.

Da man festgestellt hat, daß unter den gleichen Bedingungen (bei Ratten, Verabreichung auf intragastrischem Wege) die wirk samen Dosen der Verbindungen X, Y und Z bei 100 mg/kg, 50 mg/kg beziehungsweise 100 mg/kg liegen, ist zu ersehen, daß -die toxischen Dosen weit über den Mengen liegen, die zur Erreichung einer pharmakologischen Wirkung notwendig sind, und daß die genannten Verbindungen eine große Sicherheitsspanne haben.

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■ ' - 16 -

Für therapeutische Zwecke werden die erfindungsgemäßen Verbindungen normalerweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, die in für die beabsichtigte Verabreichungsart geeigneten Dosierungseinheiten hergestellt werden kann. So kann die pharmazeutische Zusammensetzung beispielsweise als'Tablette mit oder ohne Überzug, als Hart- oder Weich-Gelatinekapoel oder ölige Suspension zur oralen Verabreichung, als Suppositorium zur rektalen Verabreichung oder als nichtwässrige Lösung zur Verabrei chung durch Injektion vorliegen.

Unabhängig von der äußeren Form, in der die Zusammensetzung .vorliegt, umfaßt sie normalerweise mindestens eine dßr-.Ver- __: .-.. bindungen der Formel I oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von dieser, in Verbindung mit einem pharmazeutischen 'Träger. Als Träger eignen sich zum Beispiel Milchzucker, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Alginsäure oder kolloidales Siliziumoxyd. Die Zusammensetzung kann auch ein.Glasurmittel,wie Zelluloseacetophthalat, und/ oder einen.Weichmacher,wie Diäthylphthalat, und gegebenenfalls einen Geschmacksstoff enthalten.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen und der die erfindungsgemäßen Verbindungen enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen.

Beispiel 1

2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-U,N-(3-n-propyl-3-aza-pentaraethylen)-acetamidin

a) 2-Xthyl-5-chlormethyl-benzofuran

In einen 3-1-Dreihalskolben, der mit einer Rührvorrichtung,■ .-einem Tauchthermometer und einem Tropftrichter ausgestattet war, wurden 100 g Trioxan (1,1 Mol) und 1,5 1 konzentrierter Chlorwasser stoff säure gegeben. Nachdem kräftig gerührt worden war,

- 17 -

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. - 17 -

um die Reaktionsmisehung zu emulgieren, wurden 292 g (2 Mol) 2-Äthyl-"benzofuran tropf emveise zugegeben, während die Temperatur auf etwa 25 "bis 30⁰C gehalten wurde. Der Vorgang dauerte etwa 45 Minuten; danach wurde 3 1/2 Stunden kräftig gerührt. Der Inhalt des Kolbens wurde nun in ein 3-1-Dekantiergefäß geschüttet, die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht zweimal mit insgesamt 600 ml Petroläther (Siedepunkt: 30 - 60⁰C) extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden zusammengegeben, zwei-oder dreimal mit Wasser und dann nochmals mit einer wässrigen Lösung τοη Natriumbicarbonat gewaschen, "bis die Lösung neutral wurde* Danach v/urde die Lösung über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet, abfiltrier"&, da-s Lösungsmittel unter vermindertem Druck ent- ' fernt und das restliche λ-Äthyl-benzofuran schließlich mrfrer Hochvakuum entfernt . Der rohe Rückstand an 2-lthyl-3-chloimethyl-benzofuran wog 345 g» was einer Ausbeute von 88,6 $> der theoretischen Ausbeute entspricht. Er siedete bei 92 - 99°C bei 0,4 mm Hg und zeigte leichte Zersetzungserscheinungen dabei.

In ähnlicher. Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt :

2-n-Propyl-3-chlormethyl-benzofuran Siedepunkt: 90 - 98⁰C

0,15 mm Hg "

2-Isopropyl-3-chlormethyl-benzofuran Siedepunkt: 97 - 102°C

0,5 mm Hg

2-n-Butyl-3-chlormethyl-benzofuran Siedepunkt: 104 - 124⁰C

0,25 mm Hg

b) 2-Xthyl-3-cyanomethyl-benzofuran

In einen 3-1-Dreihalskolben, der mit einem Rührer, einem -Tropftrichter und einem. Tauchthermometer ,ausgestattet war, wurden 115 g (1,77 Mol) Kaliumcyanidpulver zusammen mit 8 g Kaliumiodid und 300 ml Dimethylformamid gegeben. Zu dieser Lösung wurden 344,2 g (1,77 Mol) 2-Ä'thyl-3-chlormethyl-benzole 403807/1107

- 18 - . ■ ■ .

furan im rollen Zustand unter Rühren gegeben, und zwar mit solch einer Geschwindigkeit, daß die Temperatur des Reaktionsmediums auf 50⁰C gehalten wurde* Danach wurde das Rühren 18 Stunden lang hei 20⁰C fortgesetzt, wonach 1,5 1 Eiswasser zugegeben wurden. Die organische Phase wurde nun abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit 250 ml Benzol extrahiert,— Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet. Fach dem Abfiltrieren wurde das Lösungsmittel· unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch fraktionierte Destillation gereinigt. Man erhielt 201,9 g 2-Äthyl-3-cyano-methyl-benzofuran; Siedepunkt: 108 110⁰C unter 0,1. mm Hg; Ausbeute: 61,6 $». Das Produkt wurde \ . fest und schmolz bei etwa 30⁰C.

In ähnlicher Weise .wurden die folgenden Verbindungen erhalten ?

ä-n-Eropyl-^-eyanomethyl-benzöfuran -Siedepunkt; 123 - 130⁰C

0,2 mm Eg

^-Isopropyl-^-cyanomethyl-benzofuran Siedepunkt: 104 - 107⁰C

0,2 mm Hg .

2-n-Butyl-3-cyanomethyl-benzofuran Siedepunkt: 135 - 148⁰C

0,5 mm Hg

c) lthyl-C2-äthyl-3-benzofuranyl)-iminoaoetat-hydrochlorid

In einen 2-1-Dreihalskolben, der mit einem Rührer, einem Tauchthenaometer und einem Gaseinleitungsrohr ausgestattet war, wurden 203,5 g (1,1 Mol) 2-lthyl-3-cyanomethyl-'benzofuran zusammen-iait fö2 ml absolutem Äthanol und 420 ml wasserfreiem Xther ♦ gegeben. Die Lösung wurde auf -15⁰C abgekühlt, und unter Rühren . wurde 6 Stunden lang trockenes Chlorwasserstoff gas durchgebissen. Während dieses gesamten Vorgangs wurde die Temperatur auf -5°C gehalten. Danach wurden weitere 420 ml Äther zugegeben, und man liefi die lösung 12 Stunden bei 20⁰C stehen* Das ausfallende ithyl-(2-atnyl-3^benzufuranyl)-iminoa cetat-hydro cnlorid -warde

ι -. - 19 -

409B07/1107

■ft

abfiltriert, rait Äther gewaschen und getrocknet. Man erhielt 279,5 g; Schmelzpunkt: etwa 140⁰G (Zersetzung); Ausbeute: 95 56»

In derselben Weise wurden aus den ent ,sprechenden - 2-Alkyl-3-cyano~ raethyl-benzofuranen die folgenden Verbindungen hergestellt:

1 t-hyl- ( 2*-inethyl-3-benzOf uranyl) -

irainoacetat—hydrochlorid Schmelzpunkt: 118 G

Άthyl—(2-n—propyl~3-bensofuranyl)~

iminoacetat—hydrochlorid ' Schmelzpunkt: I40 C

lthyl-(2-isopropyl-3~benzofuranyl)-

iminoaeetat—hydroehlorid Schmelzpunkt: 175 — 176 C

Äthyl-(2-n-butyl-3-bensofuranyl)-

iminoacetat—hydrochlorid Schmelzpunkt: 122 - 124°G

d) 2-(2-Äthyl-5-benzo.furanyl)-Έ,N-(3~n-propyl-3-aga-pentamethylen)-acetamidin

Zu einer Lösung von 55 g (0,43 Mol) 1-n~Propyl-piperazin in 370 ml Methanol wurden 114,5 g (0/428 Mol) Äthyl-(2-äthyl-3-bensofuranyl)-iminoacetat-hydrochlorid gegeben. Dann ließ man das Reaktionsmedium 48 Stunden bei 20 - 24°C stehen. Danach wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in 55 ml Isopropanol aufgenommen.

Dann wurde die Lösung mit 550 ml trockenem Äthyläther verdünnt, 12 Stunden bei Zimmertemperatur und dann nochmals 2 Stunden in einem Kühlschrank bei etwa 5°C stehengelassen.

Der sich bildende Niederschlag wurde abfiltriert und mit Äthyläther gewaschen,

Auf diese Weise erhielt man 117,5 g 2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-H, IT- (3-n-prop'yl~5-aza-pentaTBethylen) -acetamidin-hydrochlorid,

- 20 409807/1107

was einer Ausbeute τοη 78_t5 % des theoretischen Werts entspricht. Schmelzpunkt: 151 - 152 C«

Eine Lösung von 9,66 g (0,025 Mol) 2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-N,K-(3--n-propyl"-3-3za— pentamethylen)-acetamidin~hydrochlorid in einer Mischung von 100 ml absolutem Äthanol und 100 ml Methanol wurde unter Rühren zu Natriumäthylat (hergestellt aus 0_sG9 g (0,03 g-at·) Natrium in 100 tnl trockenem Äthanol)gegeben.Haeh dem der anorganische Niederschlag abfiltriert worden war, wurde das lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit 200 ml trockenem Athylätlier aufgenommen. Die so erhaltene Lösung wurde mit Tierkohle behandelt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Nachdem der Rückstand unter Hochvakuum getrocknet worden war, erhielt ^v man- 7,8 g eines ölartigen Rückstands aus 2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)—IT,Ii-(3-n-propyl-3-aza~pentamethylen)-acetamidin, was einer Ausbeute von 100 $ des theoretischen Werts entspricht.

Das zuvor erhaltene 2-(2-Äthyl-3-"beiizofuranyl)-K,N-(3-n-propyl-3-aza-pentaraethylen)-acetamidiri-hydrochlorid wurde auf folgende Weise in das -Dxhydrochloridsalz umgewandelt:

DihydroChlorid

110 g 2-(2-lth3'l-3-'benzofuranyl)-N,lT~(3-n--propyl-3-aza-penta~. methylen)-acetamidin-hydroChlorid wurden in 250 ml trockenem Äthanol aufgelöst. Unter Rühren und Kühlen wurde die Lösung mittels in Äthyläther aufgelöster trockener Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Dann ließ man das Reaktionsmedium 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur und nochmals 1 Stunde bei 5°G stehen. Der sich dabei bildende Niederschlag wurde abfiltriert und mit absolutem Äthanol und mit Äther gewäsehen. Auf diese Weise erhielt man ' 106 g 2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-K",¥-(3-n-propyl-3-ai5a-penta~ methylen)-acetamidin-dihydrochlorid; Schmelzpunkt: 273 - 275⁰G; was einer Ausbeute von 87 $> des theoretischen Wertes, entspricht.

Aus der zuvor erhaltenen freien Base wurden das Dihydrobromid,

— 21 — 409S07/1107

Disulfat und das saure Oxalatsalz wie folgt hergestellt:

Dihydrobromid

Eine Lösung von 1,57 g (0,005 Mol) 2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-N,N-(3-n-propyl-3-aza-pentamethylen)-acetamidin in 15 ml Isopropanol wurde mit einer ätherischen Bromwasserstofflösung
angesäuert. Das Reaktionsmedium wurde mit trockenem Äther verdünnt und die Kristalle ahfiltriert und aus einer Methanol-Äthanolmischung umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl )-N,liF-(3-n-propyl-3-aza-pentamethylen )-acetamidin-dihydrobromid; Schmelzpunkt: 287 - 289⁰C.

Disulfat

Eine !lösung von 1,57 g (0,005 Mol) 2-(2-Äthyl-3-benzöfuranyi)-N,N-(3-H--propyl-3-aza-pentaraethylen)-acetamidin in 20 ml Äthyläther wurde mit konzentrierter Schwefeleäure (95 $ig, d » 1.83) angesäuert.

Der sich "bildende Niederschlag wurde' ahfiltriert uft aus Methanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 2-(2-Äthyl-3-benzof uranyl) -Ii, IT- ( 3-n-propyl-3-aza-pentamethylen )-acet amidin- · disulfat; Schmelzpunkt: 222 - 225°O.

Saures Dioxalat

Eine Lösung von 1,57 g (0,005 Mol) 2-(2-Äthyl-3-"benzofuranyl)-N,K-(3-n-propyl-3-aza-pentamethylen)-acetamidin in 15 ml Isopropanol wurde mit einer Lösung von 1,35 g (0,015 Mol) Oxalsäure in Äthyläther angesäuert. Der sich bildende niederschlag wurde abfiltriert und aus Methanol, das Spuren von Oxalsäure enthielt, umkristallisiert . Auf aiese Weise erhielt man 2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-]ür,N-(3-n-propyl-3-aza-pentamethylen)-acetamidinhalb -dioxalat; Schmelzpunkt: 216 - 218⁰C.

Nach dem oben beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung der geeigneten Ausgangsprodukte, wurden die nachstehend aufgeführten Verbindungen hergestellt:

■ - 22 -

409807/1107

Verbindung

2- (2-Xtta.yl-3-benzof uranyl) -F, F- (3-äthyl-3-aza—pentamethylen)-acetainidin

Hydrochlorid Dihydrochlorid . Dihydrobromid pisulfat Halbdioxalat

2-(2-Äthyl-3-'benzo:f uranyl)-F,F-(3-isopropyl-3-aza-pentamethylen)-acetamidin-hydrochlorid

2- ( 2-Xthyl-3-henzofuranyl) -IT, F- ( 3-n-butyl-3-aza--peirfcaniethylen)— acetamidin-hydrochlorid

ZOunkt

2- ( 2-1%^1-3-^εηζοΐ uranyl) -IT, F- ( 3-methyl-3-aza-pentamethylen)-acetamidin-hydroehlorid

2- ( 2-1ΐ%1-3-ΐ3βηζο£ uranyl) -F, F-/""3- ( 2-hydroxy-1-äthyl)-3-aza-pentamethylenj-a cetam idin-hydrochlorid

2- ( 2-lthyl-3-i)enzofuranyl) -F, F-/~3- ( 2-hydroxy-1-propyl)-3-aza-pentamethylen7-acetaTnidin- hydroehlorid

2- ( 2-ltnyl-3-l>enzof uranyl) -F, F- ( 3-phenyl-3-sipa-peiitainethylen)-acetainidin-hydrochlorid

2-(2-lthyl-3-benzofuranyl)-F,F-(3-benzyl-3-aza-pentamethylen)-acetamidin-hydroehlorid

2- ( 2-Itiiyl-3-benzof uranyl) -F, F-/~3- ( 2-pyr idyl) 3-aza—pentamethylen7-acetamidin—hydrochlorid

2-( 2-Xthyl-3-benzof uranyl) -F, F- ( 3-car Mthoxy-3-aza-pentamethylen)-acetamidin-hydrochlorid 75 -■■ 78

202 - 204

254 - 257

297 - 299

■·· 191 - 194

222 - 224 (Zersetzung)

204 - 207 167 - 170 179 - 180

168 - 170

206 - 210 226 - 229 197 - 200

237 - 240 (Zersetzung)

267
(Zersetzung)

409807/1107

- 23 -

2- ( 2-lthyl-3-i3enzof uranyl )-N, N- (3-methyl-3-aza-hexainethylen)-acetamidin-hydrochlorid 209 - 213

2-( 2-Äthyl-3-l)enzof uranyl)-N, Ii-( 3-äthyl-3-aza-hexamethylen)-acetamidin-dihydroehlorid 175 - 179

2-(2-!tnyl-3-benzofuränyl )-N, F- (3-n-propyl-3-aza-hexaraethylen)-aeetainidin-hydrochlorid 167 - 170

Dihydrochlorid 279 - 282

2- (2-Methyl-3-"b enzof uranyl) -N, U- ( 3-me thyl-3-aza-pentamethylen)-aoetamidin-hydrochlorid 220 - 221

2- ( 2-n-Propyl-3-benzofuranyl) -N, IT- (3-methyl-3-aza-pentamethylen-acetamidin-dihydrochlorid 238 - 241

2- ( 2-Isopropyl-3-"benzof uranyl) -U, N- (3-methyl-3-aza-pentamethylen)-acetamidin-hydrochlorid 196 - 198

2- ( 2-n-Butyl-3-benzof uranyl) -H, IT- (3-methyl-3-aza-peritaxnethylen)-acetainidin-hydrochlorid 171 - 173

2-( 2-Methyl-3-benzof uranyl )-lT,iT-tetramethyleiiacetamidin-hydrochlorid 259 - 260

2- ( 2-Methyl-3-"b enzof uranyl) -IT, N-pent amethylenacetainidin-hydrochlorid " 258 - 259

2-r ( 2-Methyl-3-l3enzof uranyl)-H, IT-( 3-oxa-penta-Tnethylen)-acetaniidin-hydroctilorid 226 - 228

2- ( 2-lthyl-3-T3enzof uranyl) -IT, IT-t etramethylenacetamidin-hydrochlorid 256 - 258

2-( 2-lthyl-3-T3 enzof uranyl )-1Τ, IT-pentamethylen-

acetamidin—hydrochlorid 246 — 247

2-( 2-Äthyl-3-"benzof uranyl )-N, N-(3-methyl-

pentaraethylen)—acetamidin-hydrochlorid 196 — 198

- 24 -409807/1107

2- (2-Äthyl-3-'benz of uranyl) -N, IT- (3-oxa-

pentamethylen)-acetamidin-hydrochlorid 244 - 246

■2-(2-n-Propyl-3-T3enzofuranyl)-N,l\T-pentamethylen-acetamidin-hydrochlorid 221 - 224

2-(2-Isopropyl-3-"benzof uranyl )-N₅IT-pentamethylen-acetamidin-hydrochlorid 224 - 225

2^ (2-lthyl-3-l3enzof uranyl)-ET, Ν-Λ3-(4-pyr idyl)-3_aza-pentamethylen7--acetamidin~dihydrochlorid > 300

2- (2-Ithyl-3-benzofuranyl) -N, N-/~3- (4-cblorphenyl>3-aza-pentamethylen7-acetamidin~hydrochlorid 234 - 236

2- (2-lthyl-3-ben zof uranyl) -N, ϊί-/~3- (4-f luor-

phenyl)-3-aza-pentamethylen7-acetamidin-hydro-

chlorid - 210-212

2-( 2-Isopropyl-3-tien.zof uranyl )-Ή, Έ- (3-äthyl-3-aza-pentatnethylen)—acetamidin-hydrochlorid · 180 - 184

2-(2-Äthyl-3-'benzofuranyl)-ir,IT-heptaniethylenacetamidin-hydrochlorid 249 - 253

2-( 2-ithyl-3-benzof uranyl) -N, N-/""3-( 3-trif luor-Tnethyl-phenyl)-3-aza-pentamethylen7-acetamidinhydrochlorid 200 - 203

Beispiel 2

2-(2-Äthyl-3-"benzofuranyl)-N,If-(3-aza-pentaniethylen)-acetamidindihydrοchlorid

Zu einer Suspension von 8g(0,03 Mol) Äthyl-(2-äthyl-3-"benzofuranyl)· iminoacetat-hydrochlorid, das gemäß Beispiel 1 hergestellt
worden war, wurden 3,1 g Triethylamin und 2,65 g 97$iges Piperazin (0,03 Mol) gegeben. Man ließ die Mischung 24 Stunden lang

■ - 25 409807/1107

bei einer Temperatur von 20 - 24⁰C stehen. Danach wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit etwas Wasser aufgenommen. Die Mischung wurde mit einer 10xigen /"tcfsuiig von Katriumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Die gesammelte organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit einer Mischung von η-Hexan und Isopropanol aufgenommen und 4 Stunden bei einer Temperatur von 5°C stehengelassen und dann abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Äthyläther verdünnt, mit Tierkohle behandelt, abfiltriert und mit in trockenem Äthyläther aufgelöster Chlorwasserstoffsäure angesäuert.

Auf diese Weise erhielt man 2,7 g 2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-N,N-(3-aza-pentamethylen)~acetamidin-dihydrochlorid, das durch Umkristallisieren aus einer Isopropanol/Methanol-Mischung, gefolgt von einer Umkristall'isierung aus Methanol, gereinigt wurde. Der Schmelzpunkt des gereinigten Produkts lag bei 263 264⁰C. Ausbeute (an nicht umkristallisierter Verbindung): 26 $ der theoretischen Ausbeute.

Beispiel 3

2-(3-Benzofuranyl)-N,N-(3-methyl-3~a za-pentamethylen)-acetamidin-dihydrochlorid

a) Äthyl-3~benzofuranyl-iminoacetat-hydrochlorid

In einen 250 ml-Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Tauchthermometer, einem Gaseinführungsrohr und einem Auslaßrohr ausgestattet war, wurden 3,4 g (0,0216 Mol) 3-Cyano-methyl-benzofuran, 4 ml wasserfreies Äthanol und 40 ml trockener Äthyläther gegeben. Die Lösung wurde auf -15°C abgekühlt, und dann wurde 6 Stunden lang unter Rühren trockene, gasförmige Chlorwasserstoffsäure durchgeblasen. Während dieses Vorgangs wurde die Temperatur unter -5⁰C gehalten. Dann wurden

- 26 -

-409 3 07/1107

40 ml trockener Äther zugegeben, und man ließ das Reaktionsmediura 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Der sich dabei bildende Niederschlag wurde abfiltriert und mit trockenem Äthyläther gewaschen.

Auf diese Weise erhielt man 3,15 g Äthyl-3-benzofuranyl-iminoacetat-hydrochlorid (Schmelzpunkt: 138 - 141⁰G), was einer Ausbeute von 60 io des theoretischen Viertes entspricht.

"b) 2-(3~Benzofuranyl)-K_T3Sr-(3-methyl-3-aza-pentamethylen)-a cetamidin-dihydroChlorid

Unter Rühren wurden 3,13 g (0,0131 Mol) Äthyl-3-benzofuranyliminoacetat-hydrochlorid zu einer Lösung von 1,39 g 97/£igem N-Methyl-piperazin (0,0135 Mol) in 10 ml Methanol gegeben.

Dann wurde das Reaktionsmedium 48 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft-und der Rückstand mit etwas Wasser aufgenommen. Die

_/ W8* S gr* j ffeti./

Mischung wurde mit einer 10bigenfLosung von Hatriumhydroxyd alkalisch gemacht und zweimal mit Äther extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit frischem Äthyläther aufgenommen und die Lösung mit in Äthyläther aufgelöster Ohlorwasserstoffsäure angesäuert. Der sich bildende Niederschlag wurde durch Umkristallisieren aus einer Methyl-äthyl-keton/Isopropanol/Äthyläther-Mischung und durch nochmaliges Umkristallisieren aus einer Methyl-äthyl-keton/Isopropanolmischung gereinigt.

Auf diese Weise erhielt man eine erste Fraktion von 0,7 g 2-(3-Benzofuranyl)-N,N-(3-methyl-3-aza-pentämethylen)-acetamidindihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt bei 249 - 252⁰C (Zersetzung), was einer Ausbeute von 22 % des theoretischen Wertes entspricht.

- 27 409807/1107

Beispiel 4

2-(5-Äthyl-2-benzofuranyl)-N,N-(3-Tnethyl-3-aza-pentainethylen) acetamidin-hydroohlorid

In einen 5OO-*Bl-Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Tauchthermometer und einem Tropftrichter' ausgestattet war, wurden 10 g (etwa 0,11 Mol) Trioxan und 150 ml konzentrierter Chlorwasserstoff gegeben. Zu dieser Lösung wurden unter kräftigem Rühren tropfenweise 29,2 g (0,2 Mol) 3-lthylbenzofuran gegeben, wobei darauf geachtet wurde, daß die Temperatur etwa 25 - 30⁰C betrug. '

Dieser Vorgang dauerte etwa 30 Minuten, wonach noch 2 Stunden weitergerührt wurde. Danach wurde der Kolbeninhalt in ein Dekantiergefä.8 gegossen, und die organische Phase wurde dreirad mit Petroläther (Siedepunkt: 30 - 60⁰C) extrahiert. Die-Extrakte wurden gesammelt, viermal mit destilliertem Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Mischung wurde abfiltriert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand einer fraktionierten Destillation unterworfen. Auf diese Weise erhielt man 24»9 g 2-Chlormethyl— 3-äthyl-benzofuran (Siedepunkt: 84°C unter 0,2 mm Hg), was einer Ausbeute von 64 %> des theoretischen Werts entspricht.

b) 2-Cyanomethyl-3-äthyl-benzofuran

In einen 500-ml-Kolben, der mit einem mechanischen Rührer und einem-Tropftrichter ausgestattet war, wurden 9>1 g (0,14 Mol) pulverförmiges Kaliumcyanid, 0,1 g Kaliumiodid und 50 ml Dimethylformamid gegeben. Unter Rühren wurden,24,5 g (0,126 Mol) 2-Chlormethyl-3-äthyl-benzofuran zugegeben. Der Vorgang dauerte etwa 45 Minuten; danach wurde das Rühren noch 5 Stunden bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Dann wurden 200 ml eiskaltes Wasser zugegeben,und die organische Phase wurde viermal mit Äthyläther

«409807/1107 - 28 -

extrahiert. Die Extrakte wurden gesammelt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Mischung wurde abfiltriert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand fraktioniert destilliert. Auf diese Weise erhielt man 13,-5 g 2~Cyanomethyl-3-äthyl-benzofuran (Schmelzpunkt: 54 - 55⁰O aus n-Hexan), was einer Ausbeute von 57 io des theoretischen Werts entspricht.

c) A'thyl-(3~äthyl~2-benzo-furanyl)-iu)inoacetat-hydrochlorid

In einen 500-tnl-Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Tauchthermometer und einem G-aseinführung'Srohr ausgestattet war, wurden 35 g (0,189 Mol) 2-Cyanomethyl-3--äthylbenzofuran, 18 ml absulutes Äthanol und 100 ml wasserfreier Äthyläther gegeben. Die Lösung wurde auf -15°C abgekühlt, und danach wurde unter Rühren 6 Stunden lang trockener Chlorwasserstoff durchgeblasen. Während dieses Vorgangs wurde die Temperatur auf -15 "bis -5⁰C gehalten. Anschließend wurden weitece 200 ml trockener Äthyläther zugegeben, und.man ließ die Lösung 14 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Dann wurde das Reaktionsraedium auf -2O⁰C abgekühlt. Das ausgefällte Iminoester-hydrochlorid wurde abfiltriert, mit trockenem. Äther gewaschen und unter Vakuum in Anwesenheit v.on Zaliumhydroxydtabletten getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 35,6 g Äthyl-(3-äthyl-2-benzofuranyl)-iminoacetat-hydrochlorid, Schmelzpunkt: 120 C (Zersetzung), was einer Ausbeute von 70 $ des theoretischen Werts entspricht.

d) 2-(5-Äthyl-2-benzofuranyl)-N,N-(5-methyl-5-aza-pentamethylen)-acetamidin-hydrochlorid

Es wurde wie in Beispiel 1 vorgegangen, jedoch Äthyl-(3-äthyl-2-benzofuranyl)-irainoacetat-hydrochlorid und 1-Methyl-piperazin verwendet. Man erhielt 2-(3-Äthyl-2-benzofuranyl)-N,IT-(3-raethyl-3-aza-pentamethylen)-acetamidin-hydrochlorid; Schmelzpunkt: 234 - 237⁰C (Zersetzung).

- 29 -

7/1107

eingegangen

h den gleichen Verfahren wurde auch die folgende Verbindung der Formel i hergestellt:

S ch τη el zpit-nikt _rJ^G)

2-(3-lthyl-2-benzof uranyl)-F₅IT-(3-asapen'towethylen)-acetamidin~hydrochlorid 220 - 224

2- (2-Bon7, ο fur any 1) ~ΐΓ, H- (3-ii-pr opyl~3-aζ a -ρ en t ame t h yl en) -acetaiaidin

a) Äthyl-p'2-benaofurany]^.^iTninoaGetat-hydrochlorid

In einem 500-ml-Preihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Tauelithormometer, einem Gaseinführungsrohr und einem Auslaßrohr ausgestattet war, wurden 31»4 g (0,2 Mol) 2-Gyaiioniethyl-bensofuran _sin 13 tnl trockenem Äthanol und 70 ml wasserfreiem Äthyläther aufgelöst. Die Lösung wurde auf -15⁰C abgekühlt, dann wurde etwa 6 Stunden lang unter Rühren trockener Chlorwasserstoff durchgeblasen. Während dieses'Vorgangs wurde die Temperatur auf -15 bis -5⁰G gehalten; danach vnirde das Durchblasen beendet und die Mischung mit 400 ml trockenem Äthyläther verdünnt und 12 Stunden lang stehengelassen. Der dabei gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, dreimal mit trockenem Äthyläther gewaschen und unter Vakuum in einem Exsiccator in Anwesenheit von Kaliumhydroxydtabletten getrocknet.

Auf diese Weise erhielt man 28,75 g Äthyl-2-benzofuranyliminoacetat-hydrochlorid (Schmelzpunkt: 138⁰C), was einer Ausbeute von 60 fo des theoretischen Werts entspricht.

^) 2-(2-Ben2ίofuranyl·)-l^ίJT-(3-n-propyl-3·-aza-pentamethylen)-a c et ami d1n-hydrο ch1or i d

Zu einer Lösung von 1,51 g (0,0118 Mol) i-n-Projjyl-piperazin

- 30 -409807/1107

Angegangen

in 7 al Methanol wurden 2,8 g (0,0117 Mol) Äthyl-2-benzo.furany-liminoacetat-hydrochlorid gegeben. Man ließ die Mischung 7 Tage lang bei einer Temperatur von 25 C stehen. Zu dem Reaktionsmediurn \vurde trockener Äthyläther gegeben,- um das Reaktionsprodukt auszufällen. Die ölige Phase wurde abdekantiert, von dem Lösungsmittel abgetrennt und mit frischem Äthyläther aufgenommen. Die Ausfällung des Amidins wurde hervorgerufen, indem man die innere ¥and des Reaktionsgefäßes mit einem Glasstab kratzte. Der erhaltene niederschlag wurde abfiltriert und durch Umkristallisieren aus einer Isopropanol-Äthyläther-Mischung gereinigt. ITachdem man das Produkt aus einer Äthylacetat-Methanol-Mischung erneut umkristallisiert hatte, erhielt man 1 g 2-(2-benzofuranyl)-N,N-(3-n-propyl-3-aza-pentamethylen)-acetamidin-hydrochlorid (Schmelzpunkt: 213 - 216°C), was einer Ausbeute von 27 $ des theoretischen Wertes entspricht.

Beispiel 6

2- (2-Äthyl-2,3-dihydro-3-benzof uranyl) -N, N- (3-n-propyl-3-aza-pentamethylen)-acetamidin-hydrochlorid

a) (2^-Äthyl-2,3-dihydro -3-benzofuranyl)-essigsäure

Eine Lösung von 30,1 g (0,1475 Mol) (2-Äthyl-3-benzofuranyl)-essigsäure in 225 ml Eisessigsäure wurde in einer Parr-Bombe bei 4»9 kg/cm in Anwesenheit von 10 g 10bigem Palladium-auf-Aktivkohle und unter leichtem Erhitzen mit einer Infrarotlampe hydriert. Nach, etwa 4 Stunden war die theoretische Menge an Wasserstoff absorbiert. Die Lösung wurde filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit einer wässrigen Lösung, die 10 Gew.-$.Kaliumcarbonat enthielt, aufgenommen und die erhaltene Lösung einmal mit Äthyläther extrahiert. Die das Kaliumsalz der Säure enthaltende Lösung wurde mit Chlorwasserstoff angesäuert. Die erhaltene (2-Äthyl-2,3-dihydro-3-benzofuranyl)-essigsäure wurde mit Äthyläther extrahiert und mit Wasser gewaschen. Die ätherische Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet

- '31 409807/1107

und das Lösungsmittel abgedampft. Der dabei erhaltene Rückstand wurde durch Umkristallisieren aus einer n-Hexan-Benz-ol-Petroläther(Siedepunkt: 30 - 60⁰C)~Miscbung gereinigt.

Auf diese Weise erhielt man 14,9 g (2-£thyl-2,3-dihydro~3-benzof uran^rl)-essigsäure (Schraelzpunkt: 130 - 133°C), v/as einer Ausbeute von 49'/^ des theoretischen Werts entspricht.

ΐ>) (2-Äthyl·-.⁰, 3-7dihydro-3-:"benzofuranyl)-acetaraid

Zu einer Lösung von 20,6 g (0,1 Mol) (2-Xthyl-2,3-dihydro-3-benzof uranyl) -essigsäure in 100 ml v/asser freiem Benzol wurden 50 ml frisches, destilliertes Thionylchlorid und einige Tropfen Direethylformanid gegeben. Die Realetionsiaischung v/urde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt; danach wurde das Lösungsmittel zur Trockene eingedampft. Das auf diese Weise erhaltene rohe (2—Äthyi-2,3~dihydro-3-ber!Zofuranyl)-acet j?l chlor id wurde mit 250 ml wasserfreiem Äthyläther aufgenommen. Die Lösung v/urde in Eiswasser abgekühlt und trockenes, gasförmiges Ammoniak durch die Lösung geleitet. Es bildete sich ein reichlicher Niederschlag von Amid und Ammoniumchlorid. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit destilliertem Wasser aufgenommen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Auf diese V/eise erhielt man 16,4 g rohes (2-lthyl-2,3-dihydro-3-benzofuranyl)-acetamid (80 $ des theoretischen Werts), das durch Umkristallisieren aus Benzol gereinigt wurde. Schmelzpunkt: 134 - 136⁰C.

°) (2-Äthyl-2,3-dihydro-3-benzofuranyl)-acetonitril

Zu einer Lösung von 30,75 g (0,15 Mol)(2-Äthyl-2,3-dihydro-3-benzofuranyl)-acetamid in 600 ml wasserfreiem Toluol wurden 75 g Phosphorpentoxyd gegeben. Das Reaktionsraediura wurde 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt, danach v/urde es auf 60⁰C abgekühlt und die Toluolschicht abdekantiert. Der Rückstand.

— 32 — 409807/1107

wurde durch Zugabe von Wasser sorgfältig zersetzt und dann dreimal mit Äthyläther extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden gesammelt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu der Toluolphase gegeben. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abgedampft und der erhaltene ölige Rückstand wurde durch Destillation gereinigt und wurde nach einigen Stunden fest.

Auf diese Weise erhielt man 19,1 g (2-Äthyl-2,3-dihydro-3-benzofuranyl)-acetonitril (Siedepunkt: 117 - 120 C unter 0,5 vnm Hg), was einer Ausbeute von 68 fo des theoretischen Vierts entspricht.

d) lthyl~(2-äthyl-2,3--dihydro-3-benzofuranyl)-iminoacetathydrochlorid

Eine vor Feuchtigkeit geschützte Lösung von 10 g (0,0535 Mol) (2-Äthyl-2,3-dihydro-3-beiizofuranyl)-acetonitril in einer Mischung von 10 ml absolutem Äthanol und 100 ml trockenem Äthyläther wurde auf einer Temperatur von -15 bis -5⁰C gehalten, während 6 Stunden lang trockener Chlorwasserstoff durchgeblasen wurde. Das Reaktionsmedium wurde dann 15 Stunden bei 20⁰C stehengelassen, und sowohl der Äthyläther als auch das überschüssige Äthanol wurden bei Zimmertemperatur zur Trockene eingedampft. Das auf diese Weise erhaltene rohe Produkt wurde unter Vakuum in einem Exsiccator über Kaliumhydroxydtabletten getrocknet und dann mit 300 ml trockenem Äthyläther aufgenommen. Der sich nach einiger -Zeit bildende Niederschlag wurde abfiltriert und-mit trockenem Äthyläther gewäsehen.

Auf diese Weise erhielt man 8,64 g Äthyl-(2-äthyl-2,3-dihydro-3-benzofuranyl)-iminoacetat-hydrochlorid (Schmelzpunkt: 100⁰C), was einer Ausbeute von 60 $ des theoretischen Werts entspricht.

- 33 -

4038 0 7/1107

e) 2-(2-Äthyl-2,3"Clihydro-3--T3enzofuranyl)«]!r,N-(3-n~proT>Tl-5-aza-pentamethylen)-acetamidin-hyarochlorid

Zu einer Lösung von 1,35 g (0,015 Mol) 1-n-Propyl-piperaain in 20 ml Methanol wurden 2,83 g (0,015 Mol) lthyl-(2-äthyl-2,3-dihydro-3-benzofuranyl)-iminoacetat-hydrochlorid gegeben. Man ließ die Reaktionsmischung 4 Sage bei 20⁰C stehen. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der teigartige Rückstand aus einer Isopropanol-A'thyläther Mischung umkristallisiert.

diese Weise erhielt man 2,1 g 2-(2~lthyl-2,3--dihydro-3-benzofuranyl)-N,lT-(3-n-propyl-3-aza-pentamethylen)-acetamidinhydroehlorid (Schmelzpunkt: 205 - 208⁰C), was einer Ausbeute von 67 ^ des theoretischen Werts entspricht.

Fach dem oben beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung von 1-A'thyl-piperazin, wurde die folgende Verbindung hergestellt:

Verbindung Schmelzpunkt (⁰C)

2-(2-lthyl-2,3-dihydro-3-benzofuranyl)-N,lT-(3-äthyl-3-aza-pentamethylen)-acetamidin-hydrochlorid 224 - 226

Beispiel 7

2-(2,3-Dihydro-2-benzofuranyl)-N,N-(3-n-propyl-3-aza-penta-Tnethylen)-aoetamidin-hydrochlorid

a) (2,3-Dihydro-2-benzofuranyl)-acetamid

Durch 250 ml trockenen Äthyläther, der (2,3-Dihydro-2-benaofuranyl)-acetylchlorid enthielt, das man aus 31 g (0,174 Mol) (2,3-Dihydro-2-benzofuranyl)-essigsäure erhalten hatte, wurde bei einer Temperatur von 5⁰C trockener, gasförmiger Ammoniak durchgeblasen.

- 34 409807/1107

_ - 34

eingegangen am. ^

Fach der Sättigung wurde das Reaktionsmedium eine Stunde stehengelassen, und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindert era Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen, gerührt und dann abfiltriert * Der auf diese Weise erhaltene Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet,

Man erhielt 29,9 g rohes (2,3-Dihydro-2-benzofuranyl)-acetamid (97 % des theoretischen Werts), das durch Umkristallisieren aus einer Isopropanol-Äthyläther-Mischung gereinigt wurde. Schmelzpunkt: 168 - 170⁰G,

b) (2,3-Dihydro-2~benzofuranyl)-acetonitril

Zu einer Lösung von 32,8 g (0,185 Mol) C2,3-Dihydro-2-benzo-r furanyl)-acetamid in 1000 ml trockenem Toluol wurden 75 g· Pho sphorpentoxyd gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 20 Stunden«unter Rückfluß erhitzt, danach ließ man sie auf etwa 60° abkühlen. ' '

Die wässrige Phase wurde abdekantiert, der Rückstand sorgfältig mit Wasser zersetzt und die Mischung dann dreimal mit Äthyläther extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Toluolphase wurde mit der ätherischen Phase zusammengegeben, die Mischung der Lösungsmittel wurde unter Yakuura abgedampft und der erhaltene Rückstand durch Destillation gereinigt.

Man erhielt 22,9 g (2,3-Dihydro-2-benzof uranyl)-acetonitril (Siedepunkt: 105 - 106⁰C unter 0,5 mm Hg), was einer Ausbeute von 78 tfo des theoretischen Werts entspricht..

c) Äthyl-(2,3-dihydro-2-benzofuranyl)-iminoacetat-hydrochlorid

Durch eine Lösung von 11,03 g (0,075- Mol)(2,3-Dihydro-2-baizofuranyl)-acetonitril in einer Mischung von 100 ml trockenem

- 35 40 9807/1107

-.35 -

Äthyläther und 10 ml absolutem Äthanol, die auf einer Temperatur von -15 "bis -5°C gehalten und vor Feuchtigkeit geschützt wurde, wurde 6 Stunden lang trockenes Chlorwasserstoffgas geblasen. Dann wurden weitere 250 ml trockener Äthyläther zugegeben, und man ließ das Reaktionsmedium 3 Tage bei 0 C stehen. Der erhaltene Niederschlag wurde ab filtriert, mit trockenem Äthyläther gewaschen und unter Takuum in einem Exsiccator über Kaliumhydroxydtabletten getrocknet.

Auf diese Weise erhielt man 10,7- g Äthyl-(2,3-dihydro-2-benzofuranyl)-irainoacetat-hydrochlorid (Schmelzpunkt: 113 - 115⁰C), was einer Ausbeute von 59 i° des theoretischen Werts entspricht.

d) 2-(2,3-dihydro-2-benzofuranyl)-N,N-(3-n--propyl~3-azapentamethylen)-acetamidin-hydrochlorid

Zu einer Lösung von 2,35 g (0,0183 Mol) 1-n-Propyl-piperazin in 20 ml Methanol wurden 4,4 g (0,0182 Mol) Äthyl-(2,3-dihydrc-· 2-benzofuranyl)-iminoacetat-hydrochlorid gegeben. Man ließ die Reaktionsmischung 48 Stunden bei 20 C stehen. Durch Zugabe von Äthyläther wurde das Reaktionsprodukt in Form eines Öls ausgefällt. Der Niederschlag wurde mit einigen ml Isopropanol aufgenommen,und dann wurde Äthyläther zugegeben, bis sich die Mischung zu trüben begann. Dann wurde sie bei Zimmertemperatur stehengelassen, und einige Tage später wurde der gebildete Niederschlag abfiltriert.

Auf diese Weise erhielt man 0,4 g 2-(2,3-Dihydro-2-benzofuranyl)-N,N-(3-n-propyl-3-aza-pentamethylen)-acetamidinhydrochlorid (Schmelzpunkt: 207 - 2O9°C), was einer Ausbeute von 6,8 ?£'entspricht.

Beispiel 8

Es wurden Tabletten hergestellt, indem nicht granulierte Pulver der folgenden Bestandteile nach bekannten pharmazeutischen Verfahren gepreßt wurden:

- 36 409807/1107

.50	5
75	5
57
5
6
5
0,
1,

Bestandteil mg pro Tablette

2- (2-Äthyl-3-benzofuranyl) -IT, N-

(3-äthyl-3-aza-pentamethylen)-

acetamidin-dihydrochlorid Milchzucker

Stärke

Polyvinylpyrrolidon Alginsäure

Talkum

Kolloidales Siliziumoxyd Magnesiumstearat " '

200 mg

Beispiel 9 ~

Es wurden Tabletten hergestellt, indem nicht granulierte Pulver der folgenden Bestandteile nach bekannten pharmazeutischen Verfahren gepreßt wurden:

Bestandteil mg pro Tablette

2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-F,N-(3-npropyl-3-aza-pentamethylen)-acetamidindihydrochlorid ... 100

Milchzucker ' - . 100

Stärke 76

Polyvinylpyrrolidon 6

Alginsäure 8-

409807/1107

Talkum 6

Kolloidales Siliziumoxyd ■ . 1

Magnesiumstearat 3

300 mg

Die gemäß Beispiel 8 und 9 hergestellten (Tabletten können mit Zelluloseacetophthalat bzw. Diäthylphthalat glasiert bzw. weichgemacht werden.

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Claims (23)

1. Patentansprüche

   worin A-B eine HG-CH- oder G=C-Gruppe, R ein Wasserstoffatom oder eine gerad- öder verzweigtkettige niedere Alkylgruppe mit etwa 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Y ein Sauerstoffatom, eine CHp- oder CH-CH^-Gruppe oder eine NH- oder sub- · stituierte NH-Gruppe, vorzugsweise eine Methylamino-, Ä'thylamino-, n—Propylamino—, Isopropylamino-, η-Butyl amino -, 2-Hydroxy-äthylataino-, 2-Hydroxy-n-propylamino-, Garhathoxyamino-,'Phenylamino-, Ghlorphenylamino-, lluprphenylamino-, Trifluormethylphenylamino-,· Benzylamino-, 2-Pyridylamino- oder 4-Pyridylaminogruppe, η eine ganze Zahl von etwa 1 bis 3 und in etwa 2 oder 3 bedeuten,

   sowie die pharmazeutisch verwendbaren Mono- und Disäure— a ddi ti ons sal ze von diesen.
2. 2. 2-(2-lthyl-3-benzofuranyl)-N,H-(3-äthyl-3-aza-pentamethylen)-acetaraidin und die pharmazeutisch verwendbaren Mono- und Disäureadditionssalze von diesem.
3. 3. 2-(2-lthyl-3-benzofuranyl)-li,ir-(3-n-propyl-3-aza-pentamethylen)-acetataidin und die pharmazeutisch verwendbaren . Mono- und Disäareadditionssalze von diesem.
4. 4. 2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-ΪΓ,N- (3-methyl-3-aza-pentamethylen)· acetamidin und die pharmazeutisch verwendbaren Mono- und Disäureadditionssalze von diesem.

   ■4O9SÖ7/1107 - 39 -

   eingegangen am
5. [5. 2-(2-Äthyl—'5-benzofuranyl)-IJ,N- (3-carbäthoxy-3--aza--pent amethylen)-acetnmitUn und die pharmazeutisch verwendbaren Mono- und Disäureadditionsöalze von diesem.
6. 6. 2~( 2-Äthyl )-3-benzofuranyl) -IT,IT-(3-isopropyl —3-aza-penta-Tnethyler»)-Rcetaraidin und die pharmazeutisch verwendbaren . Mono- und Disäureadditionssalze von diesem.
7. 7. 2-(2-Athyl-3-benzofuranyl)-N, N-/™3-(2-hydroxy-1 -propyl)-3-asa~peiitamethylen7-aoetaTiiidin und die pharmazeutisch verv/endbaren Mono- und Disäureadditionssalze von diesem.
8. 8. 2-(2-Jsopropyl~3-benzofurari3i^rl)-li_JlT-pentaraethylen-acetamidin und die pharmazeutisch verwendbaren Mono- und Disäureadditionssnlze von diesem.
9. 9. 2-(2-)ikhyl-3~benzofuranyl)-lT,lT-(3-aza-pen-tamethylen)-acetaraidin und die pharmazeutisch verviendbaren Mono- und Disäureadditionssalze von diesem.
10. 10. Verfahren zur Herstellung von neuen Aeetamidinderivaten der allgemeinen Porrael:

    KH

    "A-CH₂-C-N X

    4 R N

    ₂CN

    worin A-B eine HC-CJ-T- oder C=C-Gruppe, R ein Wasserstoffatora oder eine gerad- oder verzweigtkettige niedere AIlQ⁷I-gruppe' Kit etv/a 1 "bis 4 Kohlenstoffatomen, Y ein Sauerstoffatom, eine CH₉- oder CH-CH^-Gruppe oder eine NH- oder substituierte ITH-Gruppe, vorzugsweise eine Methylamido-, Xthylamino-, n-Propylamino-, Isopropylamino-,· η-Butylamino-, 2—Hydroxy-ätlrylan ino-, 2-Hydroxy-n-T)ropylamino-, Cartäthoxyaraino-, Ph eny la τη ino-, Chlorphenylamino-, PIu orphenyl amino·-,

    - 40 -409807/1107

    Trifluormethylphenylaraino-, Benzylamino-, 2-Pyridylamino- oder 4-Pyridylaminogruppe, η eine ganze Zahl von etwa 1 bis 3 und m etwa 2 oder 3 bedeuten,

    oder pharmazeutisch verwendbaren Mono- oder Disaureadditionssalzen von diesen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Irainoestersalz der allgemeinen Formel:

    -I-. CK -C-OR -f- R -

    worin A-B und R dieselbe Bedeutung wie in Formel I haben, IL eine geradkettige niedere Alkylgruppe mit etwa 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und X das Anion einer starken anorganischen Säure bedeuten,

    in einem inerten organischen Medium mit einem sekundären cyclischen Amin der allgemeinen Formel:

    HH Y III

    worin Y, η und m dieselbe Bedeutung wie in Formel I haben,

    umsetzt, um das entsprechende Salz des erwünschten Acetamidinderivats herzustellen, welches dann entweder durch Umsetzen mit der erforderlichen Menge der geeigneten Säure in ein Doppelsalz umgewandelt werden kann, oder aber mit einer Base, umgesetzt werden kann, um das entsprechende Acetamidinderivat in Form der freien Base zu bilden, die dann gegebenenfalls mit einer stöchiometrischen Menge einer organischen oder anorganischen Säure umgesetzt werden kann, um ein anderes pharmazeutisch verwendbares Mono- oder Disäureadditionssalκ zu erhalten.

    409807/1 107 - 41 -
11. 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß als .inertes Medium ein alkoholisches Medium, vorzugsweise Methanol oder Äthanol, verwendet wird.
12. 12. Verfahren nach Anspruch 10 - 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Iminoestersalz der Formel II mit dem sekundären cyclischen Amin der Formel III bei Zimmertemperatur umgesetzt wird.
13. 13. Verfahren' nach Anspruch 10 - 12, dadurch gekennzeichnet, daß ein Iminoestersalz eingesetzt wird, in dem X, das Anion einer starken anorganischen Säure, Br"*, Cl" oder SO.H"" darstellt.
14. 14. Verfahren nach Anspruch 10 - 13, dadurch gekennzeichnet, daß als Base ein Matriumalkoholat in einem wasserfreien alkoholischen Medium verwendet wird.
15. 15. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Wirkstoff wenigstens ein Acetamidinderivat der allgemeinen Formel:

    worin A-B eine HC-CH- oder CsC-Gruppe, R ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige niedere Alkylgruppe mit etwa 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Y ein Sauerstoffatom, eine CHg- oder CH-CH,-Gruppe oder eine ITH- oder substituierte NH-G-ruppe, vorzugsweise eine Methylamino-, Ethylamino-, n-Propylamlno-, Isopropylamino-, n-Butylamino-, 2-Hydroxy-äthylamino-r, 2-Hydroxy-n-propylainino-, Carbäthoxyamino-, Phenylamino-, Chlorphenylamino-, Fluorphenylamino-, Trifluormethylphenylatnino-,- Benzyl amino-, 2-Pyridyl am ino-

    -" 42 409807/1107

    oder 4-Pyridylaminogruppe, η eine ganze Zahl von etwa 1 bis 3 und m etwa 2 oder 3 "bedeuten,

    oder ein pharmazeutisch verwendbares Mono- oder Disäureadditionssalz von diesem in Verbindung mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger umfaßt.
16. 16. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch'gekennzeichnet, daß sie als aktiven Wirkstoff 2~{2-Äthyl-3-benzofuranyl)-N,N-(3-äthyl-3-aza-pentamethylen)-acetamidin oder ein pharmazeutisch verwendbares Mono- oder Disäureadditiomssalz von diesem in Verbindung mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger umfaßt.
17. 17. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Wirkstoff 2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)~ N,lf-(3-n-propyl-3-aza-pentamethylen)-acetamidin oder ein pharmazeutisch verwendbares Mono- oder Disäureadditionssalz von diesem in Verbindung mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger umfaßt.
18. 18. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Wirkstoff 2-(2-ithyl-3-benzofuranyl)~ N,N-(3-methyl-3-aza-pentamethylen)—acetamidin oder ein pharmazeutisch verwendbares Mono- oder Disäureadditionssalz von diesem in Verbindung mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger umfaßt.
19. 19. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Wirkstoff 2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-U,lT-(3-carbäthoxy-3-aza-pentamethylen)-acetamidin oder ein pharmazeutisch verwendbares Mono- oder Disäureadditionssalz von diesem in Verbindung mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger umfaßt.

    - 43 -409SÖ7/1107
20. 20. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Wirkstoff 2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-lT,lT-(3-isopropyl-3-aza-pentamethylen)-acetaroidin oder ein pharmazeutisch verwendbares Mono- oder Disäureadditionssalz von diesem in Verbindung mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger umfaßt.
21. 21. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Wirkstoff 2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-H',l·T-/~"3-(2-hydroxy-Ί-propyl)~3-aza-pentamethyleo7^Γ-acetamidin oder ein pharmazeutisch verwendbares Mono- oder Disäureadditionssalz von diesem in Verbindung mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger umfaßt.
22. 22. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Wirkstoff 2-(2-Isopropyl-3-benzofuranyl)-N,N-pentamethylen-acetamidin oder ein pharmazeutisch verwendbares Mono- oder Disäureadditionssalz von diesem in Verbindung mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger umfaßt.
23. 23. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Wirkstoff 2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-N,N-(3-aza-pentamethylen)-acetamidin oder■ein pharmazeutisch verwendbares Mono- oder Disäureadditionssalz von diesem in Verbindung mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger umfaßt.

    409 S0 7/1107