DE2501833A1 - 4'-chlor-4-aethinylbiphenyl, verfahren zur herstellung dieser verbindung und diese verbindung enthaltende mittel - Google Patents

4'-chlor-4-aethinylbiphenyl, verfahren zur herstellung dieser verbindung und diese verbindung enthaltende mittel

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DE2501833A1 DE19752501833 DE2501833A DE2501833A1 DE 2501833 A1 DE2501833 A1 DE 2501833A1 DE 19752501833 DE19752501833 DE 19752501833 DE 2501833 A DE2501833 A DE 2501833A DE 2501833 A1 DE2501833 A1 DE 2501833A1
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Description

PATENTANWÄLTE
DR. WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER . DR.-ING. ANNEKÄTE WEISERT DIPL.-ING. FACHRICHTUNS CHEMIE D-8 MÜNCHEN 19 · FLÜGSENSTRASSE 17 · TELEFON O89/177O61
1076 - WK/Jο
Allen & Hanburys Limited, London / England
4'-Chlor-4-äthinylbiphenyl, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung und diese Verbindung enthaltende Mittel
Die Erfindung betrifft ein neues Biphenylderivat sowie ein Verfahren zu seiner Herstellung und Arzneimittel, welche diese Verbindung enthalten.
Gegenstand der Erfindung ist die Verbindung äthinylbiphenyl der Formel:
(I)
-2-
509832/1027
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine einsetzbare entzündungshemmende Aktivität besitzt. So hat sich z.B. gezeigt, daß diese Verbindung die Entzündung vermindert, die durch eine Injektion von Carageenin in die Hinterpfoten der Ratte hervorgerufen wird (CA. Winter, E.A. Risley und G.W. Nuss "Proc. Soc. Exper. Biol. Med."t 111, 544, 1962). Die Verbindung vermindert weiterhin die Entzündung, die bei der Ratte -durch Injektion des Freund'sehen Hilfsstoffs hervorgerufen wird (B.B. Newbold »Brit. J. Pharmacol.», 21, 127 bis 136, 1963). Schließlich inhibiert die erfindungsgemäße Verbindung die Verkrümmungen, die bei der Maus durch intraperitonea-Ie Injektion von Phenylchinon hervorgerufen werden (L.C. Hendershot und J. Forsaith "J. Pharm. Exp. Ther.", 125, 237 bis 240, 1959).
„Die Dosis des Wirkstoffes kann 25 mg bis 1000 mg pro Tag, ^e nach dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, betragen.
Die Verbindung kann zur Verwendung in der Human- und in der Veterinärmedizin für therapeutische Zwecke formuliert werden. Die Erfindung stellt daher auch pharmazeutische Mittel zur Verfügung, die als Wirkstoff 41-Chlor-4-äthinylbiphenyl zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten. Solche Mittel können zur herkömmlichen Verwendung unter Zuhilfenahme von Trägern, Streckmitteln und erforderlichenfalls Formulierungsmitteln mit oder ohne Zusatz von ergänzenden Arzneimitteln hergestellt werden. Die verwendeten Träger können fest oder flüssig sein. Im ersteren Fall kann das erfindungsgemäße Mittel z.B. in der Form von Kapseln, Suppositorien oder Tabletten vorliegen, die Bindemittel und
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Schmiermittel enthalten können und die beschichtet sein können. Wenn der Träger oder das Verdünnungsmittel eine Flüssigkeit ist, dann kann das Mittel in Form von Emulsionen oder Suspensionen vorliegen. Vorteilhafterweise kann das Arzneimittel in diesen Zubereitungsformen als mikrofeiner Feststoff verwendet werden. Die Mittel können in Dosiseinheitsform vorliegen, wobei jede Dosiseinheit die ganze obengenannte Tagesdosis oder einen Teil davon enthalten kann. Geeignete Dosiseinheitszubereitungen sind insbesondere Tabletten und Kapseln.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann auf eine Anzahl von herkömmlichen Wegen hergestellt werden, die nachstehend beschrieben werden.
Bei einem Verfahren kann die Verbindung der Formel I aus 4-(4'-Chlorphenyl)acetophenon (II) auf folgende Weise hergestellt werden:
(II)
COCH
(in)
C=CHr
(IV)
X = Halogen, vorzugsweise Chlor.
-4-
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Dieses Verfahren kann durch mehrere Reagentien bewirkt werden, die verschiedene Zwischenprodukte ergeben können.
Die Umsetzung von 4-(4'-Chlorphenyl)acetophenon (II) mit einem Phosphorhalogenid, z.B. PCIc, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol, und bei erhöhter Temperatur, z.B. bei etwa 500C, liefert ein ώ-Chlorvinylbiphenyl (III) sowie eine geringe Menge eines &,φ -Dichloräthylbiphenyls (IV). Alternativ kann ein Gemisch aus einem 06-Chlorvinylbiphenyl (Hl) und einem cL ,oO -Dichloräthylbiphenyl (IV) erhalten werden, indem man die en Lsprechende Verbindung der Formel II mit einem Gemisch aus einem Phosphorhalogenid, z.B. PCIc, und einem Phosphoroxyhalogenid, z.B. POCl*, behandelt. Diese Reaktion wird vorzugsweise unter Erhitzen durchgeführt. Die Behandlung des cb -Chlorvinylbiphenyl s (III) und/oder des oO ,oO-Dichioräthylbiphenyls (IV) mit einer starken Base liefert dns entsprechende Äthinylbiphenylderivat (I). Geeignete Basen sind z.B. Natriumamid, Alkalimetallhydroxide, wie Kalium- oder Natriumhydroxid, oder Alkalimetallalkoxide, wie Kaliumäthoxid oder Kalium-t-butoxid. Wenn das Acetophenon (II) mit einem geeigneten Vilsmeier-Reagens, z.B. mVt einem solchen behandelt wird, das von einem Phosphoroxyhalogenid, z.B. POCl3, und Dimethylformamid herrührt und wenn das resultierende Gemisch zu Wasser gegeben wird, dann wird ß,4'-Dichlor-4-biphenylacrolein (V; X = Cl) gebildet. Dieses Acrolein kann sodann durch Behandlung mit einer Base, z.B. einer starken Base, wie einem Erdalkali- oder Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Dioxan, bei erhöhten Temperaturen (50 bis 1000C) in die erfindungsgemäße Verbindung umgewandelt werden.
-5-
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Ein geeignetes Vilsmeier-Reagens ist ein solches, das eine Formylgruppe einführt.
CHO
(VI)
Bei einem weiteren Verfahren kann der Biphenylaldehyd
(VI) mit Malonsäure in einem Gemisch aus Pyridin und Piperidin erhitzt werden, wodurch die Biphenylacrylsäure
(VII) erhalten wird. Die Zugabe von Brom liefert die Dibrombiphenylylpropionsäure (VIII), welche bei der Behandlung mit einer starken Base 4'-Chlor-4-äthinylbiphenyl (I) ergibt:
CH=CH-CO2H
(VII)
CH-CHCO2H
(VIII)
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Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.
Beispiel 1
4'-Chlor-4-äthinylbiphenyl:
Methode 1:
4'(4-Chlorphenyl)acetophenon (4,61 g), Phosphorylchlorid (15 ml) und Phosphorpentachlorid (5,0 g) wurden 3std bei 80°C gerührt. Überschüssiges Phosphorylchlorid wurde abdestilliert und der Rückstand wurde mit Äthanol versetzt, wodurch ein fahlbrauner Feststoff (3,5 g) erhalten wurde. Dieser Feststoff und Kaliumhydroxid (9g) in Äthanol (18 ml) wurden gerührt und 3 std in einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluß erhitzt.. Die Lösung wurde mit Wasser (25 ml) verdünnt und mit Äthylacetat (50 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewa-... sehen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch ein brauner Feststoff (2,5 g) zurückblieb. Dieser^ sublimierte bei 1200C und 0,07 Torr, wodurch ein weißer Feststoff, (2,1 g) mit einem Fp. von 114 bis 118°C erhalten wurde.
Methode 2:
4'-(4-Chlorphenyl)acetophenon (24,8 g), Phosphorylchlorid (80,7 ml) und Phosphorpentachlorid (26,9 g) wurden 3 std bei 80°C gerührt. Überschüssiges Phosphorylchlorid wurde abdestilliert und der Rückstand wurde mit Äthanol behandelt. Der fahlbraune Feststoff (16,5 g) und Kaliumtert.-butoxid (69,7 g) in tert.-Butanol (210 ml) wurden gerührt und in einer Stickstoffatmosphäre 3 std am Rück-
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fluß erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde mit Wasser (300 ml) verdünnt und mit Äther (3 x 350 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand sublimierte bei 100 bis 1100C und 0,1 Torr, wodurch ein weißer Peststoff mit einem Fp. von 117 bis 121°C erhalten wurde (6,6 g). Dieser kristallisierte aus Methanol, wodurch eine Substanz mit einem Fp. von 122 bis 123°C erhalten wurde.
Methode 3:
ß, 4' -Dichlor-4-biphenylacrolein
Phosphorylchlorid (44,5 g) wurde tropfenweise unter Rühren zu wasserfreiem Dimethylformamid (130 ml) von 0 C gegeben. Eine Lösung von 4'-(4-Chlorphenyl)acetophenon (22,5 g) in Dimethylformamid (100 ml) wurde zugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 10°C gehalten wurde. Die Lösung wurde 15 min bei 0°C und 18 std bei Raumtemperatur gehalten und sodann auf Eis gegossen. Der Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Cyclohexan kristallisiert. Als Produkt wurde ein gelber Feststoff mit einem Fp. von 115 bis 118°C (15,7 g) erhalten.
4'-Chlor-4-äthinylbiphenyl
Natriumhydroxid (n) (100 ml) wurde rasch zu einer Lösung von ß,4'-Dichlor-4-biphenylacrolein (12,2 g) in Dioxan (160 ml) gegeben, die bei 60°C in einer Stickstoffatmosphäre gerührt wurde. Nach 1 std wurde das Gemisch zu Wasser (450 ml) gegeben und der Niederschlag wurde
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gesammelt und in Äthylacetat aufgelöst. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde bei 1200C und 1 Torr sublimiert, wodurch ein weißer Feststoff mit einem Fp. von 120 bis 1230C erhalten wurde.
Beispiel 2
Tabletten:
Herstellung von 10000 Tabletten mit jeweils einem Wirkstoff gehalt von 250 mg.
2,5 kg gepulvertes ^'-Chlor-^äthinylbiphenyl, 250 g mikrokristalline Cellulose B.P.C. und 0,5 kg Encompress (Warenzeichen für ein sprühgetrocknetes jSalciumphosphatdihydrat) werden mit 30 g Magnesiumstearat vermischt. Das gemischte Pulver wird auf einer gee4 *neten Tablettiermaschine zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 330 mg und einem Durchmesser von 10 mm --erpreßt.
Beispiel 3
Kapseln:
Herstellung von Hartgelatinekapseln mit einem Wirkstoffgehalt von jeweils 100 mg.
Die erforderliche Menge von 4·-Chlor-4-äthinylbiphenyl wird mit genügend mikrokristalliner Cellulose vermischt, daß in einer Hartgelatinekapsel Nr. 1 eine angemessene Füllung erhalten werden kann. Es können Kapseln bis zu 250 mg hergestellt werden.
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Beispiel 4
Suspensionen für die perorale Verabreichung:
Es wird ein 1?6iges Gel von Carbopol 934 (Warenzeichen für ein Carboxyvinylpolymeres) hergestellt, indem die erforderliche Menge von Carbopol 934 in Wasser dispergiert wird und indem der pH-Wert mit verdünnter Natriumhydroxidlösung auf 7 eingestellt wird. In diesem Gel wird sorgfältig genügend feingepulverter Wirkstoff dispergiert, daß in jeweils 5 ml 250 mg 4'-Chlor-4-äthinylbiphenyl enthalten sind. Das Gel wird mit geeigneten Aromatisierungs- und Süßungsmittel aromatisiert und es enthält ein Gemisch von Alkylparahydroxybenzoaten als Konservierungsmittel.
Beispiel 5
Suppositorien: ■
Suppasitorien können hergestellt werden, indsm man mikrofeines 4'-Chlor-4-äthinylbiphenyl in einer geeigneten Suppositoriengrundlage, wie Witepsol H15, di^pergiert, in geeignete Formen gießt und abkühlt. Jedes Suppositorium enthält 200 mg Wirkstoff.
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Claims (8)

  1. Patentansprüche
    4' -Chlor-4-äthinylbiphenyl.
  2. 2. Verfahren zur Herstelllang von 4'-Chlor^-äthinylbiphenyl, dadurch gekennzeichnet , daß man
    (a) φ -Chlorvinylbiphenyl, gegebenenfalls im Gemisch mit ob tcu -Dichloräthylbiphenyl, mit einer starken Base behandelt, oder daß man
    ^b) ß,4*-Dichlor-4-biphenylacrolein mit einer Base behandelt, oder daß man
    (c) die. entsprechende Dibrombiphenylpropionsäure mit einer starken Base behandelt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Alternative (a) ein gegebenenfalls im Gemisch mit oO , oO-Dichloräthylbiphenyl vorliegendes· pC -Chlorvinylbiphenyl verwendet, das durch Behandlung von 4'-(4-Chlorphenyl)acetophenon mit einem Phosphorhalogenid oder mit einem Gemisch aus einem Phosphorhalogenid und einem Phosphoroxyhalogenid hergestellt worden ist.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Alternative (b) ein ß,4'-Dichlor-4-biphenylacrolein verwendet, das durch Behandlung von 4'-(4-Chlorphenyl)acetophenon mit einem geeigneten Vilsmeier-Reagens hergestellt worden ist.
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  5. 5. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet) daß es zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel 4'-Chlor-4-äthinylbiphenyl enthält.
  6. 6. Arzneimittel nach Anspruch 5, dadurch g e k e η η zeichnet, daß es in einer für die perorale Verabreichung geeigneten Form vorliegt.
  7. 7. Arzneimittel nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet , daß es in Dosierungseinheitsform vorliegt.
  8. 8. Arzneimittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet", daß es in Form von Tabletten, Kapseln oder ähnlichen peroralen Dosierungseinheitsformen vorliegt, wobei jede Dosierungseinheit die ganze Tagesdosis von 25 bis 1000 mg des Wirkstoffs oder einen Teil davon enthält.
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