DK141748B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af et 4-ethynylbiphenylderivat - Google Patents

Description

(S) di) FREMLÆSfiELSESSKRIFT 141748 DANMARK m lntcl·3 c 07 c 25/24 (21) Ansøgning nr. 197/75 (22) Indleveret den 25· jan. 1975 mj (23) Løbedag 25· jan. 1975 \/ (44) Ansøgningen fremlagt og . ηδη

framlaaggelaeeskriftet offentliggjort den y · jun. I yoU

DIREKTORATET FOR ^ _ PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begæret fra den

51. jan. 1974, 4551M, GB

(71) ALLEN & HANBURYS LIMITED, Three Colts Lane, Bethnal Green, London Έ. 2, GB.

<72) Opfinder: Colin Frederick Webb, Clarges House, 6-12, Clarges Street,

London, W1Y 8DH, GB: Barry John Price, Clarges House, 6-12, Clarges Street, London, W1Y 8DH, GB.

(74) Fuldmægtig under sagene behandling:

Plougmann & Vingtoft Patent tur eau.___ (54) Analogifremgangsraåde til fremstilling af et 4-ethynylbiphenylderivat.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af et hidtil ukendt 4-ethynylbiphenylderivat, nemlig 4'-chlor-4-ethynylbiphenyl med formlen I

Cl —^ ^^ ^—C=CH I

Det har vist sig, at den pågældende forbindelse udviser en nyttig antiinflammatorisk aktivitet. Det har f.eks. vist sig, at forbindelsen formindsker den betændelse, som opstår ved injektion af carageenin i en rottes bagben (C.A. Winter, E.A. Risley og G.W.

Nuss, Proc. Soc. Exper. Biol. Med. 111, 544, 1962), formindsker 2 um 8 betændelsen, som opstår hos en rotte ved injektion af Freund's ad-juvans (B.B. Newbold, Brit. J. Pharmacol. 21, 127 - 136, 1963), og inhiberer den vridning, som opstår hos mus ved intraperitoneal injektion af phenylquinon (L.C. Hendershot og J. Forsaith, J. Pharm.

Exp. Ther. 125, 237 - 240, 1959).

I USA-patentskrift nr. 3.745.223 er beskrevet 4-(4-fluorphenyl)--α-methylstyren og 4-(4-fluorphenyl)cumen. Disse forbindelser indeholder imidlertid ikke den for den foreliggende forbindelse karakteristiske ethynylgruppe. Til sammenligningsforsøg er der blevet fremstillet den direkte fluoranaloge af den forbindelse, som er genstand for nærværende ansøgning: c-™

Ved den udviklende rotte-arthritis-test gav denne fluorforbindelse negativt resultat i en dosis på 12,5 mg/kg, og den var toxisk i en dosis på 25 mg/kg. Da fluorphenyl er den eneste halogenphenyl-gruppe, som er nævnt i USA-patentskrift nr. 3.745.223, må dette patentskrift kunne siges at udpege fluor-substituenten som den foretrukne halogensubstituent, men de ovenfor angivne resultater understøtter ikke dette.

En endnu nærmere liggende kendt teknik end USA-patentskrift nr. 3.745.223 er USA-patentskrift nr. 3.852.364, som svarer til tysk Offentliggørelsesskrift nr. 2.334.425. USA-Patentskriftet og offentliggørelsesskriftet beskriver 2'-chlor-4-ethynylbiphenyl, som er en positionsisomer til den ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse, og den virkning, der er angivet i de pågældende publikationer for denne positionsisomere, er den samme virkning, som gøres gældende for den ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse.

Der er udført sammenligningsforsøg med på den ene side 4'-chlor--4-ethynylbiphenyl (fremstillet ifølge opfindelsen) og på den anden side 2'-chlor-4-ethynylbiphenyl og 3'-chlor-4-ethynylbiphenyl. Den 2'-isomere er beskrevet specifikt i de ovennævnte publikationer, og den 3'-isomere er medtaget til sammenligning.

Forbindelserne blev undersøgt for deres evne til at ophæve arthri- 3 141748 tis, og de blev administreret i en dosis på 1, 3, 10 og 30 mg/kg legemsvægt for dyret, 2 gange daglig. Ud fra de opnåede resultater blev ED^Q-værdien beregnet, og resultaterne var som angivet i nedenstående tabel:

Isomer ED50 2' 48,2 3' 126 4' 4,9

Af ovenstående forsøgsresultater fremgår det, at den 4'-isomere (fremstillet ifølge opfindelsen) er klart overlegen i forhold til den 2'-isomere og den 3'-isomere, idet den er ca, 9,8 gange mere virksom end den 2'-isomere og 25,7 gange 'rrøre virksom end den 3'--isomere.

Dosen af den aktive bestanddel kan være 25 - lOOQ mg pr. dag afhængigt af patientens alder, vægt og tilstand.

Forbindelsen kan formuleres til anvendelse inden for den humane og veterinære medicin til terapeutiske formål.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendoimnelig ved det i kravets kendetegnende del angivne.

Udgangsmaterialet til fremgangsmådevariant a) kan fremstilles ud fra 4-(4'-chlorphenyl)acetophenon med formlen II

C1 —^ — coch3 τι 4 t4T748

Den pågældende fremstilling kan udføres under anvendelse af forskellige reagenser, idet der dannes forskellige mellemprodukter.

Ved omsætning af 4-(4'-chlorphenyl)acetophenon med formlen II med et phosphorhalogenid, f.eks. PCI,-, i et egnet opløsningsmiddel såsom toluen ved forhøjet temperatur, f.eks. over 50°C, fås et a-halogen-vinylbiphenyl med den almene formel III

X III

ci ~1vZ)*-1

hvor X betegner halogen, fortrinsvis chlor, samt en mindre mængde af et α,a-dihalogenethylbiphenyl med den almene formel IV

ci-O^CHch3

X

hvor X betegner halogen, fortrinsvis chlor. Alternativt kan der fremstilles en blanding af et α-halogenvinylbiphenyl med den almene formel III og et a,a-dihalogenethylbiphenyl med den almene formel IV ved at behandle den tilsvarende forbindelse med formlen II med en blanding af et phosphorhalogenid, f.eks. PClq, og et phosphoroxyhalogenid, f.eks. P0C13. Denne omsætning udføres fortrinsvis under opvarmning.

Ved behandling af a-halogenvinylbiphenylet med den almene formel III og/eller α,α-dihalogenethylbiphenylet med den almene formel IV med en stærk base ved fremgangsmåde a) ifølge opfindelsen fås det tilsvarende ethynylbiphenylderivat med formlen I. Egnede baser omfatter natriumamid, alkalimetalhydroxider, f.eks. kalium- eller natriumhydroxid, eller alkalimetalalkoxider, f.eks. kaliumethoxid eller kalium-tert-butoxid. Når acet'ophenonen med forralen II behandles med et egnet Vilsmeier reagens såsom det, som fås ud fra et phosphoroxyhalogenid, f.eks. POCl^, og dimethylformamid, og den resulterende blanding sættes til vand, fås en p-halogen-4'-chlor-4-biphenyl-acrolein med den almene formel V

5 U1748

Cl —^ ^-C=CHCHO V

hvor X betegner halogen, 1 det foreliggende eksempel chlor. Acrolei-nen kan ved behandling med en base, f.eks. en stærk base såsom et alkalisk metalhydroxid eller et alkalimetalhydroxid, f.eks. natriumhydroxid, fortrinsvis i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. dioxan, ved forhøjede temperaturer, f.eks. 50 - 100“C, ved fremgangsmådevari-ant b) ifølge opfindelsen omdannes til forbindelsen med formlen I.

Et egnet Vilsmeier-reagens er et sådant, som indfører en formyl-gruppe.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de følgende eksempler.

Eksempel 1.

Fremgangsmådevariant a).

4'-Chlor-4-ethynylbipheny1.

4,61 g 4'-(4-chlorphenyl)acetophenon, 15 ml phosphorylchlorid og 5,0 g phosphorpentachlorid omrøres ved 80"C i 3 timer. Overskydende phosphorylchlorid afdestilleres, og til remanensen sættes ethanol, -1 hvorved fås 3,5 g af et lysebrunt fast stof. Det faste stof og 9 g kaliumhydroxid i 18 ml ethanol omrøres og opvarmes under tilbagesvaling i 3 timer i nitrogenatmosfære. Opløsningen fortyndes méd 25 ml vand og ekstraheres med 50 ml ethylacetat. Den organiske ekstrakt vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes, hvorved fås 2,5 g brunt fast stof, som sublimerer ved 120°C/0,07 mm Hg, hvorved fås 2,1 g 4'-chlor-4-ethynylbipheiiyl som et hvidt fast stof med smeltepunkt 114 - 118°C.

6 urne

Eksempel 2.

Fremgangsmådevariant a).

24.8 g 41-(4-chlorphenyl)acetophenon, 80,7 ml phosphorylchlorid og 26.9 g phosphorpentachlorid omrøres ved 80°C i 3 timer. Overskydende phosphorylchlorid afdestilleres, og remanensen behandles med ethanol. Det lysebrune faste stof (16,5 g) og 69,7 g kalium-tert.butoxid i 210 ml tert.butanol omrøres og behandles under tilbagesvaling i 3 timer i nitrogenatmosfære. Den afkølede opløsning fortyndes med 300 ml vand og ekstraheres tre gange med hver gang 350 ml ether. Ekstrakterne vaskes med vand og tørres over natriumsulfat, og remanensen sublimerer ved 100 - 110*0/0,1 mm Hg, hvorved fås 6,6 g af et hvidt fast stof med smeltepunkt 117 - 121eC. Produktet omkrystalliseres af methanol, hvorved fås 41-chlor-4-ethynylbiphenyl med smeltepunkt 122 - 123°C.

Eksempel 3.

Fremgangsmådevariant b).

44,5 g phosphorylchlorid sættes dråbevis ved 0°C under omrøring til 130 ml vandfrit dimethylformamid. Der tilsættes en opløsning af 22,5 g 4'-(4-chlorphenyl)acetophenon i 100 ml dimethylformamid, medens temperaturen holdes under 10“C. Opløsningen lades henstå ved 0°C i 15 minutter og ved stuetemperatur i 18 timer og hældes derefter på is. Det faste stof opsamles, vaskes med vand, tørres og krystalliseres af cyclohexan. Produktet β,4'-dichlor-4-biphenylacrolein er et gult fast stof (15,7 g) med smeltepunkt 115 - 118°C. 1 ml IN natriumhydroxidopløsning sættes hurtigt til en opløsning af 12,2 g β,4,-dichlor-4-biphenylacrolein i 160 ml dioxan, som om-røres ved 60°C i en nitrogenatmosfære. Efter 1 times forløb sættes blandingen til 450 ml vand, og bundfaldet opsamles og opløses i ethylacetat. Opløsningen tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inddampes. Remanensen sublimerer ved 120°C/1 mm Hg, hvorved fås 41-chlor-4-ethynylbiphenyl som et hvidt fast stof med smeltepunkt 120 - 123°C.