KR100340771B1 - 염증치료용 치환 이소옥사졸 - Google Patents

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Abstract

염증 및 염증 관련병의 치료에 사용하는 치환된 이소옥사졸일 화합물류가 기재되어 있다. 특히 중요한 화합물은 화학식 3 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염으로 정의된다.
(화학식 3)
Figure pct00080
상기 화학식에서 R7은 히드록실, 저급알킬, 카르복실, 할로, 저급카르복시알킬, 저급알콕시카르보닐알킬, 저급알콕시알킬, 저급카르복시알콕시알킬, 저급할로알킬, 저급할로알킬술포닐옥시, 저급히드록시알킬, 저급아릴(히드록시알킬), 저급카르복시아릴옥시알킬, 저급알콕시카르보닐아릴옥시알킬, 저급시클로알킬, 저급시클로알킬알킬, 및 저급아랄킬에서 선택하고; R8은 하이드리도, 저급알킬술피닐, 저급알킬, 시아노, 카르복실, 저급알콕시카르보닐, 저급할로알킬, 히드록실, 저급히드록시알킬, 저급할로알콕시, 아미노, 저급알킬아미노, 저급아릴아미노, 저급아미노알킬, 니트로, 할로, 저급알콕시, 아미노술포닐, 및 저급알킬티오에서 독립적으로 선택한 하나이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 임의로 치환한다.

Description

염증치료용 치환 이소옥사졸{SUBSTITUTED ISOXAZOLES FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATION}
프로스타글란딘은 염증과정에서 중요한 역할을 하고 프로스타글란딘의 제조, 특히 PGG2, PGH2및 PGE2의 제조의 저해가 항염증성 약제 발견의 공통의 목표가 되어 왔다. 그러나, 염증과정과 관련된 프로스타글란딘 유발 통증 및 종창을 감소시키는데 작용하는 통상의 비스테로이드 항염증성 약제(NSAID)는 염증과정과 관련되지 않은 다른 프로스타글란딘 조절된 과정에 영향을 주는데도 작용한다. 따라서, 가장 통상의 NSAID를 높은 투여량으로 사용하면, 생명을 위협하는 궤양을 포함한 가혹한 부작용을 일으킬수 있어 그 치료적 잠재성이 제한된다. NSAID 에 대한 대안은 특히 장기치료를 받을 때 더욱 더 격렬한 부작용을 갖는 피질 스테로이드를 사용하는 것이다.
이전의 NSAID 는 효소 시클로옥시게나제(COX)를 포함하는 사람 아라키돈산/프로스타글란딘 경로에서 효소를 저해시킴으로써 프로스타글란딘의 제조를 방해한다는 것을 알았다. 염증과 관련된 유발성 효소("시클로옥시게나제-2(COX-2)" 또는 "프로스타글란딘 G/H 합성제 II"로 명명)의 최근의 발견은 염증을 보다 효과적으로 감소시키고 격렬한 부작용을 보다 덜 일으키는 저해의 실행가능한 표적을 제공한다.
항염증 활성을 개시하는 하기 참고문헌은 안전하고 효과적인 항염증성 제제를 발견하는데 계속적인 노력을 하고 있음을 나타낸다. 본문에 개시된 신규한 이소옥사졸은 그러한 노력을 진전시키는데 안전하고 효과적인 항염증 제제이다. 본발명의 화합물은 최소의 부작용을 갖는 항염증성 제제로서 생체내에서 유용함을 나타낸다는 것을 알았다. 바람직하게 본문에 개시된 치환된 이소옥사졸 화합물은 선택적으로 시클로옥시게나제-1 보다 시클로옥시게나제-2 를 저해한다.
이소옥사졸은 염증 치료를 포함하여 다양한 용도에 기술되었다. DE 4,314,966(1994. 11. 10에 공개)은 염증성 장해를 치료하기 위해 3-(2-히드록시페닐)이소옥사졸을 기술하고 있다. WO92/05162(1992. 4.4.에 공개)는 의약용도를 갖는 5-피페라진일-3,4-디아릴-이소옥사졸을 기술하고 있다.
WO92/19604(1992. 11.12에 공개)는 시클로옥시게나제 저해활성을 갖는 5-알켄-3,4-디아릴-이소옥사졸을 기술하고 있다. EP 26928 (1981. 4. 15.에 공개)은 항염증 활성을 갖는 3,4-디아릴-이소옥사졸-5-아세트산을 기술하고 있다. WO95/00501 (1995. 1. 5.에 공개)은 시클로옥시게나제 저해제로서 3,4-디아릴-이소옥사졸을 일반적으로 기술하고 있다.
본발명의 이소옥사졸일 화합물이 최소의 부작용을 갖는 항염증성 제제로서생체내에서 유용함을 나타내는 것을 알았다.
본 발명은 항염증성 약학적 제제 분야에 관한 것이고, 구체적으로 염증 및 염증관련 병, 즉 관절염을 치료하기 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다.
염증관련 병을 치료하는데 유용한 치환된 이소옥사졸일 화합물 부류는 화학식 1 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염으로 정의된다.
Figure pct00001
상기 화학식에서 R1은 알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐알킬, 알콕시카르보닐알킬, 카르복실, 시아노, 알콕시, 할로알콕시, 아랄콕시, 헤테로아랄콕시, 시클로알킬알콕시, 알킬티오, 아랄킬티오, 헤테로아랄킬티오, 시클로알킬알킬티오, 알콕시알킬, 아랄콕시알킬, 알킬티오알킬, 아랄킬티오알킬, 알킬아미노알킬, 아릴옥시알킬, 아릴티오알킬, 히드록실, 아미노, 히드록시알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로, 헤테로시클로알킬, 아랄킬, 할로, 알킬아미노, 아랄킬아미노, N-알킬-N-아랄킬아미노, 헤테로아랄킬아미노, N-알킬-N-헤테로아랄킬아미노, N-알킬-N-시클로알킬알킬아미노, 알콕시알킬옥시알킬, 아릴(히드록시알킬), 할로알킬술포닐옥시, 아릴카르보닐옥시알킬, 아릴카르보닐티오알킬, 알콕시카르보닐옥시알킬, 카르복시알콕시알킬, 카르복시아릴옥시알킬, 알콕시카르보닐아릴옥시알킬, 알킬아미노카르보닐옥시알킬, 알콕시카르보닐티오알킬, 및 알킬아미노카르보닐티오알킬에서 선택되고;
R2는 알킬술포닐, 히드록시술포닐, 및 아미노술포닐에서 선택되고;
R3은 시클로알킬, 시클로알켄일, 아릴 및 헤테로시클로에서 선택되고; R3은 알킬, 시아노, 카르복실, 알콕시카르보닐, 할로알킬, 히드록실, 히드록시알킬, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아미노알킬, 니트로, 알콕시알킬, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아미노술포닐, 할로, 알콕시 및 알킬티오에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 임의로 치환되고;
단, R2-치환된 페닐라디칼이 이소옥사졸 위치 3에 있으면 R2는 아미노술포닐이다.
화학식 1의 화합물은 피험체의 염증치료 및 다른 염증 관련 장해치료, 즉 통증 및 두통치료의 진통제, 또는 발열치료를 위한 해열제로서 유용하지만 여기에 제한되지 않는다. 예를들면, 본발명의 화합물은 류머티스성 관절염, 척추관절병, 통풍관절염, 골관절염, 전신낭창홍반 및 유년성 관절염을 포함하지만 여기에 제한되지 않는 관절염을 치료하는데 유용하다. 본발명의 그러한 화합물은 천식, 기관지염, 생리통, 건염, 점액낭염 및 피부관련상태, 즉 건선, 습진, 화상 및 피부염의 치료에 유용하다. 또한 본발명의 화합물은 염증성 장의 질병, 크론병, 위염, 감응성 장증후군 및 궤양성 대장염 같은 위장 상태의 치료 및 결장직암같은 암의 예방 또는 치료에 유용하다. 본발명의 화합물은 혈관병, 편두통, 결절성 동맥주위염, 갑상선염, 재생불량성 빈혈, 호지킨병, 공피증, 류머티성 발열, I형 당뇨병, 중증근무력증을 포함하는 신경근연결질병, 다발경화증을 포함하는 백질병, 유육종증, 신장증 증후군, 베체트 증후군, 다근염, 치은염, 신장염, 감작성과도, 상처후 발생하는 종창, 심근증 허혈등 같은 질병의 염증치료에 유용하다. 본 화합물은 망막염, 망막증, 포도막염, 결막염 같은 안염질병 및 안구조직에 대한 급성병의 치료에도 유용하다. 본 화합물은 바이러스성 감염 및 낭포성 섬유증과 관련한 폐동맥 염증치료에 유용하다. 본 화합물은 알츠하이머 질병을 포함하는 중추성 치매 같은 어떤 중추 신경계 장해 치료에 유용하다. 본발명의 화합물은 현저하게 덜 해로운 부작용을 갖는 추가의 이점을 갖는, 예컨대 관절염 치료를 위한 항염증성 제제로서 유용하다. 이들 화합물은 알레르기 비염, 호흡성 디스트레스 증후군, 엔도톡신쇽 증후군, 아테롬성 동맥경화증 및 발작에서 결과되는 중추신경계 손상, 허혈 및 외상 치료에 유용하다.
사람치료에 유용한 것 이외에 이들 화합물은 말, 개, 고양이, 소, 양 및 돼지 같은 동반성 동물 및 농장용 동물을 포함하지만 여기에 제한되지 않고 포유동물의 수의학적 치료에도 유용하다.
본 화합물은 스테로이드, NSAID, 5-리폭시게나제 저해제, LTB4리셉터 길항제 및 LTA4가수분해 효소 저해제와 함께 다른 종래의 항염증제 대신에 부분적으로 또는 완전하게 병용치료에 사용될수도 있다.
LTB4리셉터 길항제는 많은 것들 중에서 엡셀렌, Bayer Bay-x-1005, Ciba Geigy 화합물 CGS-25019C, Leo Denmark 화합물 ETH-615, Lilly 화합물 LY-293111,Ono 화합물 ONO-4057, Terumo 화합물 TMK-688, Lilly 화합물 LY-213024, 264086 및 292728, ONO 화합물 ONO-LB457, Searle 화합물 SC-53228, 칼시트롤, Lilly 화합물 LY-210073, LY-223982, LY-233469, 및 LY255283, ONO 화합물 ONO-LB-448, Searle 화합물 SC-41930, SC-50605 및 SC-51146, 및 SK & F 화합물 SKF-104493을 포함한다. 바람직하게는, LTB4리셉터 길항제는 엡셀렌, Bayer Bay-x-1005, Ciba Geigy 화합물 CGS-25019C, Leo Denmark 화합물 ETH-615, Lilly 화합물 LY-293111, Ono 화합물 ONO-4057, 및 Terumo 화합물 TMK-688에서 선택한다.
적당한 5-LO 저해제는 많은 것들중에서 마소프로콜, 테니댑, 질레우톤, 프란루카스트, 테포옥살린, 릴로피록스, 플레젤라스틴 염산염, 엔나자드렘 인산염 및 부나프롤라스트를 포함한다.
본발명은 바람직하게는 시클로옥시게나제-1 보다 시클로옥시게나제-2를 선택적으로 저해하는 화합물을 포함한다. 바람직하게는, 본 화합물은 약 0.5μM 미만의 시클로옥시게나제-2 IC50을 갖고, 시클로옥시게나제-1 저해보다 시클로옥시게나제 -2 저해의 선택도 비를 50이상, 보다 바람직하게는 100이상으로 갖는다. 보다 더 바람직하게는, 본 화합물은 약 1μM 보다 큰, 보다 바람직하게는 20μM 보다 큰 시클로옥시게나제-1 IC50을 갖는다. 그러한 바람직한 선택도는 통상의 NSAID 유발된 부작용의 발생률을 감소시키는 능력을 가리킬수도 있다.
바람직한 부류의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 1의 화합물로 이루어지고, 상기 화학식에서 R1은 히드록실, 아미노, 저급알킬, 저급카르복시알킬, 저급 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 카르복실, 시아노, 저급 아미노카르보닐알킬, 저급알콕시카르보닐알킬, 저급알콕시, 저급할로알콕시, 저급아랄콕시, 저급헤테로아랄콕시, 저급시클로알킬알콕시, 저급알킬티오, 저급아랄킬티오, 저급 헤테로아랄킬티오, 저급 시클로알킬알킬티오, 저급알콕시알킬, 저급알콕시알킬옥시알킬, 저급아랄콕시알킬, 저급알킬티오알킬, 저급아랄킬티오알킬, 저급알킬아미노알킬, 저급 아릴옥시알킬, 저급아릴티오알킬, 저급히드록시알킬, 저급할로알킬, 저급시클로알킬, 저급시클로알킬알킬, 5- 또는 6-원 헤테로시클로, 저급헤테로시클로알킬, 저급아랄킬, 할로, 저급할로알킬술포닐옥시, 저급아릴(히드록시알킬), 저급알킬아미노, 저급아랄킬아미노, 저급 N-알킬-N-아랄킬아미노, 저급헤테로아랄킬아미노, 저급 N-알킬-N-헤테로아랄킬아미노, 저급 N-알킬-N-시클로알킬알킬아미노, 저급아릴카르보닐옥시알킬, 저급알콕시카르보닐옥시알킬, 저급알킬아미노카르보닐옥시알킬, 저급카르복시알콕시알킬, 저급카르복시아릴옥시알킬, 저급알콕시카르보닐아릴옥시알킬, 저급알콕시카르보닐티오알킬, 및 저급알킬아미노카르보닐티오알킬에서 선택되고; R2는 저급알킬술포닐, 히드록시술포닐, 및 아미노술포닐에서 선택되고; R3은 저급시클로알킬, 저급시클로알켄일, 아릴, 및 헤테로아릴에서 선택되고; R3은 저급알킬술피닐, 저급알킬, 시아노, 카르복실, 저급알콕시카르보닐, 저급할로알킬, 히드록실, 저급히드록시알킬, 저급할로알콕시, 아미노, 저급알킬아미노, 저급아릴아미노, 저급아미노알킬, 니트로, 할로, 저급알콕시, 저급알킬술포닐, 아미노술포닐, 및 저급알킬티오에서 독립적으로 선택된 하나이상의 라디칼로치환가능한 위치에서 임의로 치환된다.
보다 바람직한 부류의 화합물은 화학식 1의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어지고, 여기서 R1은 히드록실, 저급알킬, 카르복실, 할로, 저급카르복시알킬, 저급알콕시카르보닐알킬, 저급아랄킬, 저급알콕시알킬, 저급알콕시알킬옥시알킬, 저급아랄콕시알킬, 저급할로알킬, 저급할로알킬술포닐옥시, 저급히드록시알킬, 저급아릴(히드록시알킬), 저급카르복시알콕시알킬, 저급카르복시아릴옥시알킬, 저급알콕시카르보닐아릴옥시알킬, 저급시클로알킬, 저급시클로알킬알킬에서 선택되고; R2는 메틸술포닐, 히드록시술포닐 및 아미노술포닐에서 선택되고; R3은 페닐 및 5-6원 헤테로아릴에서 선택되고; R3은 저급알킬술피닐, 저급알킬, 시아노, 카르복실, 저급알콕시카르보닐, 저급할로알킬, 히드록실, 저급히드록시알킬, 저급할로알콕시, 아미노, 저급알킬아미노, 저급아릴아미노, 저급아미노알킬, 니트로, 할로, 저급알콕시, 아미노술포닐, 및 저급알킬티오에서 독립적으로 선택된 하나이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 임의로 치환된다.
특히 중요한 화합물 부류는 화학식 1의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어지고, 여기서 R1은 히드록실, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 클로로, 카르복실, 카르복시프로필, 카르복시메틸, 카르복시메틸, 카르복시부틸, 카르복시펜틸, 메톡시카르보닐메틸, 메톡시카르보닐에틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸옥시메틸, 벤질옥시메틸, 페닐에톡시메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸, 디클로로프로필, 히드록시메틸, 히드록시프로필, 히드록시에틸, 트리플루오로메틸술포닐옥시, 2-(4-클로로페닐)-2-히드록시에틸, 카르복시메톡시메틸, (4-카르복시페닐)옥시메틸, (4-메톡시카르보닐페닐)옥시메틸, 시클로헥실, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헵틸, 시클로헥실메틸, 시클로헥실에틸, 시클로부틸에틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헵틸프로필 및 벤질과 페닐에틸에서 선택된 저급아랄킬에서 선택되고, 페닐고리는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메틸, 및 메톡시로 치환가능한 위치에서 임의로 치환되고; R2는 메틸술포닐, 히드록시술포닐, 및 아미노술포닐에서 선택되고; R3은 페닐, 피리딜, 티에닐, 티아졸일, 옥사졸일 및 푸릴에서 선택되고; R3은 트리플루오로메톡시, N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디프로필아미노, N-부틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 페닐아미노, N-메틸-N-페닐아미노, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 시아노, 카르복실, 메톡시카르보닐, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸, 디클로로프로필, 히드록실, 히드록시메틸, 아미노, 니트로, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, n-부톡시, 펜톡시, 헥실옥시, 메틸렌디옥시, 아미노술포닐,메틸티오, 에틸티오, 부틸티오, 및 헥실티오에서 독립적으로 선택된 하나이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 임의로 치환된다.
화학식 1내에 화학식 2로 표시되는 매우 중요한 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 하위부류가 있다:
Figure pct00002
상기 화학식에서는 R4는 히드록실, 저급알킬, 카르복실, 할로, 저급카르복시알킬, 저급알콕시카르보닐알킬, 저급아랄킬, 저급알콕시알킬, 저급알콕시알킬옥시알킬, 저급아랄콕시알킬, 저급할로알킬, 저급할로알킬술포닐옥시, 저급히드록시알킬, 저급아릴(히드록시알킬), 저급카르복시알콕시알킬, 저급카르복시아릴옥시알킬, 저급알콕시카르보닐아릴옥시알킬, 저급시클로알킬 및 저급시클로알킬알킬에서 선택되고; R5는 메틸, 히드록시, 및 아미노에서 선택되고; R6은 아릴과 5-6원 헤테로아릴에서 선택되고; R6은 저급알킬술피닐, 저급알킬, 시아노, 카르복실, 저급알콕시카르보닐, 저급할로알킬, 히드록실, 저급히드록시알킬, 저급할로알콕시, 아미노, 저급알킬아미노, 저급아릴아미노, 저급아미노알킬, 니트로, 할로, 저급알콕시, 아미노술포닐, 및 저급알킬티오에서 독립적으로 선택된 하나이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 임의로 치환된다.
특히 중요한 화합물 부류는 화학식 2의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어지고, 여기서 R4는 히드록실, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 클로로, 카르복실, 카르복시프로필, 카르복시메틸, 카르복시에틸, 카르복시부틸, 카르복시펜틸, 메톡시카르보닐메틸, 메톡시카르보닐에틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸옥시메틸, 벤질옥시메틸, 페닐에톡시메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸, 디클로로프로필, 히드록실메틸, 히드록시프로필, 히드록시에틸, 트리플루오로메틸술포닐옥시, 2-(4-클로로페닐)-2-히드록시에틸, (4-카르복시페닐)옥시메틸, 카르복시메톡시메틸, (4-메톡시카르보닐페닐)옥시메틸, 시클로헥실, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헵틸, 시클로헥실메틸, 시클로헥실에틸, 시클로부틸에틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헵틸프로필 및 벤질과 페닐에틸에서 선택된 저급아랄킬에서 선택되고, 페닐고리는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메틸, 및 메톡시로 치환가능한 위치에서 임의로 치환되고; R6은 페닐과 3-피리딜에서 선택되고; R6은 트리플루오로메톡시, N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디프로필아미노, N-부틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 페닐아미노, N-메틸-N-페닐아미노, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 시아노, 카르복실, 메톡시카르보닐,플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸, 디클로로프로필, 히드록실, 히드록시메틸, 아미노, 아미노메틸, 니트로, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, n-부톡시, 펜톡시, 헥실옥시, 메틸렌디옥시, 메틸티오, 에틸티오, 부틸티오, 및 헥실티오에서 독립적으로 선택된 하나이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 임의로 치환된다.
화학식 1내에 화학식 3으로 표시되는 매우 중요한 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 하위부류가 있다:
Figure pct00003
상기 화학식에서 R7은 히드록실, 저급알킬, 카르복실, 할로, 저급카르복시알킬, 저급알콕시카르보닐알킬, 저급알콕시알킬, 저급카르복시알콕시알킬, 저급할로알킬, 저급할로알킬술포닐옥시, 저급히드록시알킬, 저급아릴(히드록시알킬), 저급카르복시아릴옥시알킬, 저급알콕시카르보닐아릴옥시알킬, 저급시클로알킬, 저급시클로알킬알킬, 및 저급아랄킬에서 선택되고; R8은 하이드리도, 저급알킬술피닐, 저급알킬, 시아노, 카르복실, 저급알콕시카르보닐, 저급할로알킬, 히드록실, 저급히드록시알킬, 저급할로알콕시, 아미노, 저급알킬아미노, 저급아릴아미노, 저급아미노알킬, 니트로, 할로, 저급알콕시, 아미노술포닐, 및 저급알킬티오에서 독립적으로 선택된 하나이상의 라디칼이다.
화학식 1내에 화학식 4로 표시되는 매우 중요한 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 하위부류가 있다:
Figure pct00004
상기 화학식에서 R9는 저급알킬, 저급카르복시알킬, 저급알콕시카르보닐알킬, 저급알콕시알킬옥시알킬, 저급히드록시알킬, 및 저급아랄킬에서 선택되고; R10은 하이드리도, 저급알킬, 저급할로알킬, 할로 및 저급알콕시에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼이고; R11은 메틸과 아미노에서 선택된다.
특히 중요한 화합물 부류는 화학식 4의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어지고, R9는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 카르복시프로필, 카르복시메틸, 카르복시에틸, 카르복시부틸, 카르복시펜틸, 메톡시카르보닐메틸, 메톡시카르보닐에틸, 메톡시에틸옥시메틸, 히드록시메틸, 히드록시프로필, 히드록시에틸 및 벤질과 페닐에틸에서 선택된 저급아랄킬에서 선택되고, 페닐고리는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메틸, 및 메톡시로 치환가능한 위치에서 임의로 치환되고; R10은 하이드리도, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸, 디클로로프로필, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, n-부톡시, 펜톡시, 및 메틸렌디옥시에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼이고; R11은 메틸 또는 아미노이다.
화학식 1내에 화학식 5로 표시되는 매우 중요한 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 하위부류가 있다:
Figure pct00005
상기 화학식에서 R12는 하이드리도, 할로, 저급할로알킬, 저급알콕시 및 저급알킬에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼이고; R13은 저급알킬, 저급카르복시알킬, 저급알콕시카르보닐알킬 및 저급아랄킬에서 선택되고; R14는 메틸과 아미노에서 선택된다.
특히 중요한 화합물 부류는 화학식 5의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어지고, R12는 하이드리도, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸, 펜틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸, 디클로로프로필, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, n-부톡시, 펜톡시, 및 메틸렌디옥시에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼이고; R13은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 카르복시프로필, 카르복시메틸, 카르복시에틸, 카르복시부틸, 카르복시펜틸, 메톡시카르보닐메틸, 메톡시카르보닐에틸, 및 벤질과 페닐에틸에서 선택된 저급아랄킬에서 선택되고, 페닐고리는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메틸 및 메톡시로 치환가능한 위치에서 임의로 치환된다.
화학식 1내에 특히 중요한 특정화합물 군은 다음과 같은 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진다:
[4-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-일]-3-메틸부탄-1-산;
[[4-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-일]-메틸옥시]아세트산;
4-[4-[4-(아미노술포닐)페닐]]-3-페닐이소옥사졸-5-일] 부탄산;
4-[5-시아노-3-페닐이소옥사졸-4-일] 벤젠술폰아미드;
4-[5-클로로-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-페닐-5-트리플루오로메탄술폰옥시-이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(3,5-디플루오로페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(4-브로모페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-디플루오로메틸-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-디플루오로메틸-3-(4-메톡시페닐)이소옥사졸-4-일] 벤젠술폰아미드;
4-[5-디플루오로메틸-3-(4-메틸페닐)이소옥사졸-4-일] 벤젠술폰아미드;
5-디플루오로메틸-4-(4-메틸술포닐페닐)-3-페닐이소옥사졸;
4-[3-(3-클로로페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(3,4-디플루오로페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
메틸 4-[[4-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-일]메톡시]벤조에이트;
4-[[4-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-일] 메톡시]벤조산;
4-[3-에틸-5-페닐이소옥사졸-4-일] 벤젠술폰아미드;
4-[3-이소프로필-5-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-페닐-3-프로필이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-에틸-5-(4-메틸페닐)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-부틸-5-페닐이소옥사졸-4-일] 벤젠술폰아미드;
4-[3-메틸-5-(4-메틸페닐)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-클로로페닐)-3-메틸이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-플루오로페닐)-3-메틸이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
3-메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-페닐이소옥사졸;
4-[3-메틸-4-페닐이소옥사졸-5-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-메틸-5-(3-클로로페닐)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-히드록시메틸-5-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-(4-아미노술포닐페닐)-5-페닐-이소옥사졸-3-아세트산;
3-메틸-4-(4-메틸술포닐페닐)-5-페닐이소옥사졸;
4-[3-[2-(4-클로로페닐)-2-히드록시에틸]-5-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
3-에틸-4-(4-메틸술포닐페닐)-5-페닐이소옥사졸;
4-[3-에틸-5-(4-플루오로페닐)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-에틸-5-(3-플루오로페닐)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-에틸-5-(3-메틸페닐)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-에틸-5-(2-플루오로페닐)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-에틸-5-(2-메틸페닐)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-에틸이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-에틸-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이소옥사졸-4-일] 벤젠술폰아미드;
4-[3-에톡시에틸옥시메틸-5-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-에틸-5-(3-플루오로-4-메틸페닐)이소옥사졸)-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-이소부틸-5-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-벤질-5-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-(4-아미노술포닐페닐)-5-페닐-이소옥사졸-3-프로판산;
4-(4-아미노술포닐페닐)-5-페닐-이소옥사졸-3-부탄산;
4-(4-아미노술포닐페닐)-5-페닐-이소옥사졸-3-펜탄산;
4-(4-아미노술포닐페닐)-5-페닐-이소옥사졸-3-헥산산;
4-[5-메틸-4-페닐이소옥사졸-3-일]벤젠술폰아미드;
5-(4-아미노술포닐페닐)-4-페닐-이소옥사졸-3-프로판산;
5-(4-아미노술포닐페닐)-4-페닐-이소옥사졸-3-부탄산;
5-(4-아미노술포닐페닐)-4-페닐-이소옥사졸-3-펜탄산;
5-(4-아미노술포닐페닐)-4-페닐-이소옥사졸-3-헥산산;
4-[3-에틸-4-페닐이소옥사졸-5-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-이소프로필-4-페닐이소옥사졸-5-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-이소부틸-4-페닐이소옥사졸-5-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-벤질-4-페닐이소옥사졸-5-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-프로필-4-페닐이소옥사졸-5-일]벤젠술폰아미드;
4-[4-(4-플루오로페닐)-3-메틸이소옥사졸-5-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-메틸-4-(4-메틸페닐)이소옥사졸-5-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-메틸-4-(4-트리플루오로메틸페닐)이소옥사졸-5-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-에틸-4-(4-메틸페닐)이소옥사졸-5-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-에틸-4-(4-트리플루오로메틸페닐)이소옥사졸-5-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-에틸-4-(4-플루오로페닐)이소옥사졸-5-일]벤젠술폰아미드;
[3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]이소옥사졸-5-일]아세트산;
[3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]이소옥사졸-5-일]아세트산;
5-메틸-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-페닐-이소옥사졸;
3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-5-메틸-4-[4-(메틸술포닐)페닐]이소옥사졸;
3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-5-에틸-4-[4-(메틸술포닐)페닐]이소옥사졸;
3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-5-에틸-4-[4-(메틸술포닐)페닐]이소옥사졸;
3-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-[4-(메틸술포닐)페닐]이소옥사졸;
3-(3,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4-[4-(메틸술포닐)페닐]이소옥사졸;
3-(3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-5-메틸-4-[4-(메틸술포닐)페닐]이소옥사졸;
3-(4-메톡시페닐)-5-메틸-4-[4-(메틸술포닐)페닐]이소옥사졸;
3-(4-클로로페닐)-5-메틸-4-[4-(메틸술포닐)페닐]이소옥사졸;
3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-[4-(메틸술포닐)페닐]이소옥사졸;
3-(4-메틸페닐)-5-메틸-4-[4-(메틸술포닐)페닐]이소옥사졸;
4-[5-에틸-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-프로필-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-이소프로필-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-부틸-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-이소부틸-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-시클로헥실-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-네오펜틸-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-시클로헥실메틸-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-클로로페닐)메틸-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-트리플루오로메틸-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-디플루오로메틸-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-클로로메틸-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-메틸-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰산;
4-[5-프로필-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰산;
4-[5-메톡시메틸-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(3-히드록시프로필)-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(4-클로로페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(4-플루오로페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(3-플루오로-4-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(3-아미노술포닐-4-메톡시페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(3-클로로-4-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-메틸-3-(3-피리딜)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-메틸-3-(4-피리딜)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(3-플루오로페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-히드록시메틸-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
[4-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-일]카르복실산;
4-[5-히드록시-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-메틸-5-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-메틸-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(4-메톡시페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(3,5-디클로로-4-메톡시페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(4-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-메틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-메틸-3-(4-트리플루오로메틸페닐)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(4-시아노페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(4-메틸술피닐페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(4-메틸티오페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(4-히드록시메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-에틸-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-벤질-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-5-메톡시이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-5-페녹시메틸이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-벤질옥시메틸-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-5-메톡시메틸이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-5-메틸티오메틸이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-5-(3-티에닐)메틸티오이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-5-메톡시카르보닐메틸이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(아미노카르보닐메틸)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-5-(메틸티오)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-5-(트리플루오로메톡시)이소옥사졸-벤젠술폰아미드;
4-[3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-5-(N-메틸아미노)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
[4-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-일]아세트산;
[4-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-일]카르복스아미드;
메틸[4-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-일]아세테이트;
[4-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-일]프로판산;
에틸[4-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-일]프로파노에이트; 및
[4-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이소옥사졸-5-일]프로판산.
화학식 1내에 특히 중요한 특정화합물의 두 번째 군은 다음과 같은 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진다:
[4-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-일]-3-메틸부탄-1-산;
[[-4-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-일]-메틸옥시]아세트산;
4-[4-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-일]부탄산;
4-[5-시아노-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-클로로-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-페닐-5-(트리플루오로메탄술폰옥시)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(3,5-디플루오로페닐) 5-메틸이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(4-브로모페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-디플루오로메틸-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-디플루오로메틸-3-(4-메톡시페닐)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-디플루오로메틸-3-(4-메틸페닐)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
5-디플루오로메틸-4-(4-메틸술포닐페닐)-3-페닐이소옥사졸;
4-[3-(3-클로로페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(3,4-디플루오로페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
메틸 4-[4-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-메톡시]벤조에이트;
[4-[4-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-메톡시]벤조산;
4-[3-에틸-5-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-이소프로필-5-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-페닐-3-프로필이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-에틸-5-(4-메틸페닐)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-부틸-5-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-메틸-5-(4-메틸페닐)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-클로로페닐)-3-메틸이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-플루오로페닐)-3-메틸이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
3-메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-페닐이소옥사졸;
4-[3-메틸-4-페닐이소옥사졸-5-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-메틸-5-(3-클로로페닐)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-히드록시메틸-5-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드.
4-(4-아미노술포닐페닐)-5-페닐-이소옥사졸-3-아세트산;
3-메틸-4-(4-메틸술포닐페닐)-5-페닐이소옥사졸;
4-[3-[2-(4-클로로페닐)-2-히드록시에틸]-5-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
3-에틸-4-(4-메틸술포닐페닐)-5-페닐이소옥사졸;
4-[3-에틸-5-(4-플루오로페닐)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-에틸-5-(3-플루오로페닐)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-에틸-5-(3-메틸페닐)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-에틸-5-(2-플루오로페닐)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-메틸-4-페닐이소옥사졸-3-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-에틸-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-페닐-5-프로필이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-이소프로필-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-부틸-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-이소부틸-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-시클로헥실-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-네오펜틸-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-시클로헥실메틸-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-클로로페닐)메틸-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-트리플루오로메틸-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-디플루오로메틸-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-클로로메틸-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-메틸-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰산;
4-[5-프로필-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰산;
4-[5-메톡시메틸-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(3-히드록시프로필)-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(4-클로로페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(4-플루오로페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(3-플루오로-4-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(3-아미노술포닐-4-메톡시페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(3-클로로-4-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-메틸-3-(3-피리딜)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-메틸-3-(4-피리딜)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(3-플루오로페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-히드록시메틸-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
[4-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-일]카르복실산;
4-[5-히드록시-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-메틸-5-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-메틸-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
[3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]이소옥사졸--일]아세트산;
5-메틸-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-페닐이소옥사졸;
3-[3-클로로-4-메톡시페닐)-5-메틸-4-[4-(메틸술포닐)페닐]이소옥사졸;
[4-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-일]아세트산;
[4-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-일]프로판산;
에틸 [4-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-일]프로파노에이트;
[4-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이소옥사졸-5-일]프로판산; 및
[3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]이소옥사졸-5-일]아세트산.
용어"하이드리도" 는 단일 수소원자(H)를 가리킨다. 이 하이드리도 라디칼은, 예를들면 산소원자에 결합하여 히드록실 라디칼을 형성할수 있거나 또는 두 개의 하이드리도 라디칼이 탄소원자에 결합되어 메틸렌(-CH2-) 라디칼을 형성할수도 있다. 단독으로 또는 "할로알킬", "알킬술포닐" "알콜시알킬" 및 "히드록시알킬" 같은 다른 용어중 하나를 사용하는 경우, 용어 "알킬" 은 1내지 약 20개의 탄소원자 또는 바람직하게 1내지 약 12개의 탄소원자를 갖는 선형 또는 분지형 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 알킬라디칼은 1내지 약 10개의 탄소원자를 갖는 "저급알킬" 라디칼이다. 가장 바람직한 것은 1내지 약 6개의 탄소원자를 갖는 저급알킬라디칼이다. 그러한 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소-아밀, 헥실등을 포함한다. "시클로알킬"이란 3내지 12개의 탄소원자를 갖는 포화된 탄소환 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 시클로알킬라디칼은 3내지 약 8개의 탄소원자를 갖는 "저급시클로알킬"라디칼이다. 그러한 라디칼의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다. 용어 "시클로알켄일"은 3내지 12개의 탄소원자를 갖는 부분적으로 포화된 탄소환 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 시클로알켄일 라디칼은 3내지 약 8개의 탄소원자를 갖는 "저급시클로알켄일" 라디칼이다. 그러한 라디칼의 예는 시클로부텐일, 시클로펜텐일 및 시클로헥센일을 포함한다 용어 "할로"는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드 같은 할로겐을 의미한다. 용어 "할로알킬" 은 어떤 하나 이상의 알킬탄소원자가 상기한 할로로 치환된 라디칼을 포함한다. 구체적으로 모노할로알킬, 디할로알킬 및 폴리할로알킬라디칼을 포함한다. 모노할로알킬 라디칼은, 예를들면 라디칼내에서 요오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로중 하나를 가질수 있다. 디할로 및 폴리할로알킬라디칼은 두 개이상의 동일한 할로원자 또는 상이한 할로라디칼의 조합일수 있다. "저급할로알킬"은 1내지 6개의 탄소원자를 갖는 라디칼을 포함한다. 할로알킬 라디칼의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸,펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 포함한다. 용어 "히드록시일킬" 및 "히드록실알킬"은 하나 이상의 히드록실 라디칼로 치환될수 있는 것 중의 어느 하나인 1내지 약 10개의 탄소원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 "히드록시알킬" 라디칼은 1내지 6개의 탄소원자와 하나이상의 히드록실 라디칼을 갖는 "저급히드록시알킬" 라디칼이다. 그러한 라디칼의 예는 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시부틸 및 히드록시헥실을 포함한다. 용어 "알콕시" 및 "알콕시알킬"은 1내지 약 10개의 탄소원자의 알킬부분을 각각 갖는 선형 또는 분지형 옥시함유 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 알콕시라디칼은 1내지 6개의 탄소원자를 갖는 "저급알콕시" 라디칼이다. 그러한 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 및 tert-부톡시를 포함한다. 용어 "알콕시알킬"은 알킬라디칼에 결합된 하나 이상의 알콕시 라디칼을 갖는 알킬라디칼을 포함하여 모노알콕시알킬 및 디알콕시알킬 라디칼을 형성한다. "알콕시" 라디칼은 플루오로, 클로로 또는 브로모 같은 하나 이상의 할로원자로 더 치환되어 할로알콕시 라디칼을 제공할 수 있다. 보다 바람직한 할로알콕시 라디칼은 1 내지 6개의 탄소원자 및 하나 이상의 할로 라디칼을 갖는 "저급할로알콕시" 라디칼이다. 그러한 라디칼의 예는 플루오로메톡시, 클로로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 플루오로에톡시 및 플루오로프로폭시를 포함한다. 용어 "시클로알킬알콕시"는 알콕시 라디칼에 결합된 상기한 시클로알킬 라디칼을 갖는 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 "시클로알킬알콕시"라디칼은 1내지 6개의 탄소원자를 갖는 알콕시 라디칼에 결합한 3내지 6개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬라디칼을 갖는 저급 시클로알킬알콕시" 라디칼이다. 그러한 라디칼의 예는 시클로헥실메톡시를 포함한다. 단독으로 또는 조합하는 용어 "아릴"은 1,2 또는 3개의 고리를 함유하는 탄소환 방향족 시스템을 의미하며 그러한 고리는 펜던트 방식으로 함께 결합될수 있거나 또는 융합될 수 있다. 용어 "아릴"은 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인단 및 비페닐 같은 방향족 라디칼을 포함한다. 용어 "헤테로고리" 및 "헤테로시클로" 는 포화된, 부분적으로 포화되고 불포화된 헤테로원자함유 고리형상 라디칼을 포함하며 헤테로 원자는 질소, 황 및 산소에서 선택할수 있다. 포화된 헤테로고리 라디칼의 예는 1내지 4개의 질소원자를 함유하는 포화된 3내지 6원 헤테로 모노고리기(예, 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 피페리딘오, 피페라진일 등); 1내지 2개의 산소원자와 1내지 3개의 질소원자를 함유하는 포화된 3내지 6원 헤테로모노고리기(예, 모르폴린일등); 1내지 2개의 황원자와 1내지 3개의 질소원자를 함유하는 포화된 3내지 6원 헤테로모노고리기(예, 티아졸리딘일등)을 포함한다. 부분적으로 포화된 헤테로고리 라디칼의 예는 디히드로티오펜, 디히드로피란, 디히드로푸란, 및 디히드로티아졸을 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 불포화된 헤테로고리 라디칼을 포함한다. "헤테로아릴" 라디탈로도 언급하는 불포화된 헤테로고리 라디칼의 예는 1내지 4개의 질소원자를 함유하는 불포화된 3내지 6원의 헤테로모노고리기, 예를들면 피롤릴, 피롤린일, 이미다졸일, 피라졸일, 피리딜, 피리미딜, 피라진일, 피리다진일, 티아졸일(예, 4H-1,2,4-티아졸일; 1H-1,2,3-트리아졸일, 2H-1,2,3-트리아졸일 등), 테트라졸일(예, 1H-테트라졸일, 2H-테트라졸일 등) 등; 1내지 5개의 질소원자를 함유하는 불포화된 축합 헤테로고리기, 예를들면 인돌일, 이소인돌일, 인돌리진일, 벤즈이미다졸일, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸일, 벤조트리아졸일, 테트라졸로피리다진일(예, 테트라졸로[1,5-b] 피리다진일 등)등; 산소원자를 함유하는 불포화된 3내지 6원 헤테로모노고리기, 예를들면 피란일, 푸릴 등; 황원자를 함유하는 불포화된 3내지 6원 헤테로모노고리기, 예를들면 티에닐 등; 1내지 2개의 산소원자와 1내지 3개의 질소원자를 함유하는 불포화된 3내지 6원 헤테로모노고리기, 예를들면 옥사졸일, 이소옥사졸일, 옥사디아졸일(예, 1,2,4-옥사디아졸일, 1,3,4-옥사디아졸일, 1,2,5-옥사디아졸일등)등; 1내지 2개의 산소원자와 1내지 3개의 질소원자를 함유하는 불포화된 축합 헤테로고리기(예, 벤조옥사졸일, 벤조옥사디아졸일 등); 1내지 2개의 황원자와 1내지 3개의 질소원자를 함유하는 불포화된 3내지 6원 헤테로모노고리기, 예를들면 티아졸일, 티아디아졸일(예, 1,2,4-티아디아졸일, 1,3,4-티아디아졸일, 1,2,5-티아디아졸일 등)등; 1내지 2개의 황원자와 1내지 3개의 질소원자를 함유하는 불포화된 축합 헤테로고리기(예, 벤조티아졸일, 벤조티아디아졸일 등)등을 포함한다. 또한 용어는 헤테로고리 라디칼이 아릴라디칼과 융합된 라디칼을 포함한다. 그러한 융합된 이환 라디칼의 예는 벤조푸란, 벤조티오펜등을 포함한다. 상기 "헤테로고리기"는 저급알킬, 히드록시, 옥소, 아미노 및 저급알킬 아미노같은 1내지 3개의 치환기를 가질수 있다. 용어 "알킬티오"는 2가의 황원자에 결합된 1내지 약 10개의 탄소원자중 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 함유하는 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 알킬티오 라디칼은 1내지 6개의 탄소원자의 알킬라디칼을갖는 "저급알킬티오" 라디칼이다. 그러한 저급 알킬티오라디칼의 예는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오 및 헥실티오이다. 용어 "알킬티오알킬"은 1내지 약 10개의 탄소원자의 알킬 라디칼에 2가의 황원자를 통해 결합된 알킬티오 라디칼을 함유하는 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 알킬티오알킬라디칼은 1내지 6개의 탄소원자의 알킬라디칼을 갖는 "저급알킬티오알킬" 라디칼이다. 그러한 저급 알킬티오알킬라디칼의 예는 메틸티오메틸을 포함한다. 용어 "시클로알킬알킬티오"는 알킬티오라디칼에 결합된 상기한 시클로알킬 라디칼을 갖는 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 시클로알킬티오 라디칼은 3내지 6개의 탄소원자의 시클로알킬라디칼을 갖는 "저급 시클로알킬알킬티오" 라디칼이다. 용어 "알킬술피닐"은 2가의 -S(=O)-라디칼에 결합된 1내지 10개의 탄소원자중 선형 또는 분지형 알킬라디칼을 함유하는 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 알킬술피닐 라디칼은 1내지 6개의 탄소원자의 알킬라디칼을 갖는 "저급 알킬술피닐"라디칼이다. 그러한 저급알킬술피닐 라디칼 예는 메틸술피닐, 에틸술피닐, 부틸술피닐, 및 헥실술피닐을 포함한다. 알킬술포닐 같은 다른 용어에 연결되거나 또는 단독으로 사용하면 용어 "술포닐"은 각각 2가의 라디칼 -SO2를 나타낸다. "알킬술포닐"은 알킬이 상기한 바와같은 술포닐 라디칼에 결합된 알킬라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 알킬술포닐 라디칼은 1내지 6개의 탄소원자를 갖는 "저급 알킬술포닐"라디칼이다. 그러한 저급알킬 술포닐 라디칼의 예는 메틸술포닐, 에틸술포닐 및 프로필술포닐을 포함한다. "알킬술포닐"라디칼은 플루오로, 클로로 또는 브로모 같은 하나 이상의 할로원자로 더치환되어 할로알킬술포닐 라디칼을 제공할수 있다. 용어 "술파밀", "아미노술포닐" 및 "술폰아미딜"은 H2NO2S-를 나타낸다. 용어 "히드록시술포닐"은 HO(O2)S-를 나타낸다. 단독으로 또는 "카르복시알킬" 같은 다른 용어로 사용되는 용어 "카르복시" 또는 "카르복실"은 -CO2H를 나타낸다. 용어 "카르복시알킬"은 카르복시 라디칼로 치환된 알킬라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 것은 상기한 저급 알킬라디칼을 포함하는 "저급카르복시알킬"이다. 그러한 저급 카르복시알킬라디칼의 예는 카르복시메틸, 카르복시에틸, 카르복시프로필 및 카르복시부틸을 포함한다. 단독으로 또는 "알콕시카르보닐" 같은 다른 용어로 사용되는 "카르보닐"은 -(C=O)-을 나타낸다. 용어 "알콕시카르보닐"은 카르보닐라디칼에 산소원자를 통해 결합된 상기한 알콕시 라디칼을 함유하는 라디칼을 의미한다. 그러한 "알콕시카르보닐" 에스테르 라디칼의 예는 치환되거나 또는 비치환된 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 및 헥실옥시카르보닐을 포함한다. 용어 "알콕시카르보닐알킬"은 알킬라디칼에 결합된 상기한 알콕시카르보닐 라디칼을 함유하는 라디칼을 의미한다. 그러한 "알콕시카르보닐"에스테르 라디칼의 예는 치환되거나 또는 비치환된 메톡시카르복시메틸, 부톡시카르보닐메틸 및 헥실옥시카르보닐에틸을 포함한다. 용어 "알킬카르보닐", "아릴카르보닐" 및 "아랄킬카르보닐"은 카르보닐 라디칼에 산소원자를 통해 결합된 상기한 알킬, 아릴 및 아랄킬 라디칼을 갖는 라디칼을 포함한다. 그러한 라디칼의 예는 치환되거나 또는 비치환된 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 페닐카르보닐 및 벤질카르보닐을 포함한다. 용어 "아랄킬"은 아릴-치환된 알킬라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 아랄킬 라디칼은 상기한 아릴 치환된 저급알킬라디칼을 갖는 "저급 아랄킬" 라디칼이다. 예는 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 페닐에틸, 및 디페닐에틸을 포함한다. 상기 아랄킬중의 아릴은 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로 추가로 치환될수 있다. 용어 벤질과 페닐메틸은 상호 변환가능하다. 용어 "헤테로시클로알킬"은 피롤리딘일메틸, 피페라진일메틸, 피페리딘일메틸, 푸란일에틸, 테트라히드로푸릴에틸 및 헤테로아랄킬 라디칼 같은 헤테로시클로치환된 알킬라디칼을 포함한다. 용어 "헤테로아랄킬"은 피리딜메틸, 퀴놀릴메틸, 티에닐메틸, 푸릴에틸 및 퀴놀릴에틸같은 헤테로아릴 치환된 알킬라디칼을 포함한다. 상기 헤테로아랄킬중의 헤테로아릴은 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로 추가로 치환될수 있다. 용어 "시클로알킬알킬"은 알킬라디칼에 결합된 상기한 시클로알킬 라디칼을 갖는 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 "시클로알킬알킬"라디칼은 1내지 6개의 탄소원자의 알킬라디칼에 결합된 3내지 6개의 탄소원자의 시클로알킬 라디칼을 갖는 "저급시클로알킬알킬"라디칼이다. 용어 "시클로알킬알킬"은 시클로헥실메틸, 시클로펜틸에틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실에틸, 및 시클로부틸프로필같은 시클로알킬 치환된 알킬라디칼을 포함한다. 용어 "아랄콕시"는 다른 라디칼에 산소원자를 통해 결합된 아랄킬 라디칼을 포함한다. 용어 "아랄콕시알킬"은 알킬라디칼에 산소원자를 통해 결합된 아랄콕시라디칼을 포함한다. 용어 "아랄킬티오"는 황 원자에 결합된 아랄킬 라디칼을 포함한다. 용어 "아랄킬티오알킬"은 알킬라디칼에 황 원자를 통해 결합된 아랄킬티오 라디칼을 포함한다. 용어 "헤테로아랄콕시"는 다른 라디칼에산소원자를 통해 결합된 헤테로아랄킬 라디칼을 포함한다. 용어 "헤테로아랄킬티오"는 다른 라디칼에 황원자를 통해 결합된 헤테로아랄킬 라디칼을 포함한다. 용어 "아미노알킬"은 아미노라디칼로 치환된 알킬라디칼을 포함한다. 용어 "알킬아미노"는 하나 또는 두 개의 알킬 라디칼로 치환된 아미노기를 나타낸다. 적당한 "알킬아미노"는 N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노 등 같은 모노 또는 디알킬 아미노일 수도 있다. 용어 "시클로알킬아미노"는 상기한 하나 또는 두 개의 시클로알킬 라디칼로 치환된 아미노기를 나타낸다. 용어 "아릴아미노"는 N-페닐아미노같은 하나 또는 두 개의 아릴라디칼로 치환된 아미노기를 나타낸다. "아릴아미노" 라디칼은 라디칼중 아릴고리부분에서 더 치환될수 있다. 용어 "아랄킬아미노"는 다른 라디칼에 질소원자를 통해 결합된 아랄킬 라디칼을 포함한다. 용어 "헤테로아랄킬아미노"는 다른 라디칼에 질소원자를 통해 결합된 상기한 헤테로아랄킬 라디칼을 포함한다. 용어 "아미노카르보닐"은 식 -C(=O)NH2의 아미드기를 나타낸다. 용어 "알킬카르보닐아미노알킬"은 아미노알킬 라디칼에 추가로 결합된 카르보닐 라디칼에 결합된 하나 이상의 알킬라디칼을 갖는 라디칼을 포함한다. 용어 "알킬아미노알킬"은 아미노알킬라디칼에 결합된 하나 이상의 알킬라디칼을 갖는 라디칼을 포함한다. 용어 "아릴옥시알킬"은 2가의 산소원자를 통해 알킬라디칼에 결합된 아릴라디칼을 갖는 라디칼을 포함한다. 용어 "아릴티오알킬"은 2가의 황원자를 통해 알킬 라디칼에 결합된 아릴라디칼을 갖는 라디칼을 포함한다. 용어 "N-알킬-N-아랄킬아미노", N-알킬-N-헤테로아랄킬아미노" 및 "N-알킬-N-시클로알킬알킬아미노"는 각각 아랄킬, 헤테로아랄킬 또는 시클로알킬알킬 라디칼로, 한 알킬라디칼로 치환된 아미노 라디칼을 포함한다. 용어 "알콕시알킬옥시알킬" 또는 "알콕시알콕시알킬"은 상기한 알콕시알킬 라디칼에 결합된 알콕시 라디칼을 갖는 라디칼을 나타낸다. 용어 "아릴(히드록시알킬)"은 히드록시알킬 라디칼에 결합된 아릴 라디칼을 갖는 라디칼을 나타낸다. 아릴부분은 알킬, 할로, 알콕시 등으로 임의로 더 치환될수 있다. 용어 "할로알킬술포닐옥시"는 할로알킬 치환된 술포닐 라디칼을 갖는 라디칼을 나타내고, 이것은 2가의 산소원자를 통해 다른 라디칼에 결합된다. 할로알킬술포닐옥시라디칼의 예는 "트리플루오로술포닐옥시" 이다. 용어 "아릴카르보닐옥시알킬", "알킬아미노카르보닐옥시알킬" 및 "알콕시카르보닐옥시알킬"은 각각 아릴, 알킬아미노, 및 알콕시라디칼로 치환된 -C-(O)-O-알킬라디칼을 나타낸다. 용어 "알콕시카르보닐티오알킬", "아릴카르보닐티오알킬" 및 "알킬아미노카르보닐티오알킬"은 각각 알콕시, 아릴 및 알킬아미노 라디칼로 치환된 -C(0)-S-알킬라디칼을 나타낸다. 용어 "카르복시알콕시알킬"은 상기한 카르복시 치환된 알콕시알킬라디칼을 나타낸다. 용어 "카르복시아릴옥시알킬"은 상기한 카르복시 치환된 아릴옥시알킬 라디칼을 나타낸다. 용어 "알콕시카르보닐아릴옥시알킬"은 상기한 알콕시카르보닐 치환된 알콕시알킬 라디칼을 나타낸다.
R3이 질소를 함유하는 헤테로아릴라디칼인 화학식 1의 화합물은 TNF, IL-1, IL-6 및 IL-8 같은 시토킨을 저해할 수 있다. 그러한 화합물은 TNF, IL-1, IL-6및 IL-8 같은 시토킨에 의해 매개된 질병의 예방 또는 요법치료를 위한 치료방법에 또는 약물제조에 사용될수 있다.
본 발명은 적어도 한 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 희석제와 관련하여 치료유효량의 화학식 1-5의 화합물로 이루어지는 약학적 조성물로 이루어진다.
본발명은 피험체의 염증 또는 염증 관련질병을 치료하는 방법으로 이루어지고, 방법은 치료유효량의 화학식 1-5의 화합물로 그러한 염증 또는 병을 갖는 피험체를 치료하는 것으로 이루어진다.
또한 화학식 1-5의 화합물군에 포함된 것은 그것의 약학적으로 허용가능한 염이다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 알칼리금속염을 형성하고 유리산이나 유리염기의 부가염을 형성하는데 통상 사용된다. 염의 성질은 약학적으로 허용가능한 것이면 중요하지 않다. 화학식 1-5의 화합물의 적당한 약학적으로 허용가능한 산부가염은 무기산 또는 유기산으로 제조될수 있다. 그러한 무기산의 예는 염산, 브롬산, 요오도산, 질산, 탄산, 황산 및 인산이다. 적당한 유기산은 지방족, 시클로지방족, 방향족, 아르지방족, 헤테로고리, 카르복실 및 술폰부류의 유기산에서 선택될수 있고, 그 예는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산, 살리실산, p-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 만텔산, 엠본산(파모산), 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 판토텐산, 톨루엔술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 술파닐산, 스테아르산, 시클로헥실아미노술폰산, 알젠산, β-히드록시부티르산, 갈락타론산 및 갈락타르산이다. 화학식 1-4의 화합물의 적당한 약학적으로 허용가능한 염기부가염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로 만든 금속염 또는 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민) 및 프로카인으로 만든 유기염을 포함한다. 모든 이들 염은, 예를들면 적당한 산 또는 염기와 화학식 1-5의 화합물을 반응시켜 화학식 1-5의 대응하는 화합물로부터 종래의 방법으로 제조할 수 있다.
일반합성방법
본발명의 화합물은 반응식 1-17의 다음 방법에 따라 합성될수 있으며, 여기서 R1-R4치환기는 다르게 지적되는 것을 제외하고 상기의 화학식 1-5와 같다.
Figure pct00006
반응식 1은 치환된 데스옥시벤조인 유도체 3을 제조하는데 사용된 2단계 방법을 나타낸다. 단계 1에서 4-메틸티오페닐아세트산 1은 염화티오닐을 갖는 대응하는 산염화물 2로 전환한다. 다음에 다양한 방향족 화합물은 염화알루미늄 같은 루이스산의 존재에서 2로 아실화되어 원하는 데스옥시벤조인 3을 고수율로 얻는다. 이 프리델 크라프츠(Friedel Crafts) 아실화는 디클로로메탄, 클로로포름, 니트로벤젠, 1,2-디클로로에탄, 1,2-디클로로벤젠 및 유사한 용매같은 불활성 용매에서 실행될수 있다.
Figure pct00007
합성 반응식 2는 알데히드 4 및 산 5로부터 치환된 케톤 화합물 7을 제조하는데 사용될수 있는 4 단계 방법을 나타낸다. 단계 1에서 알데히드 4 및 치환된 아세트산 5를 무수아세트산 및 트리에틸아민으로 함께 가열하여 퍼킨(Perkin)농축을 통하여 2,3-이치환된 아크릴산 6을 형성한다. 단계 2에서 물의 첨가로 어떤 혼합된 무수 아세트산-아크릴산이 없는 산 6을 생성한다. 아크릴산 6은 약 0℃ 및 다음은 실온에서 디페닐포스포릴아지드(DPPA) 및 트리에틸아민과 반응하여 아실아지드를 형성한다. 미정제 아실아지드를 가열하여 커티어스(Curtius) 재배열을 통해 비닐이소시아네이트를 형성한다. 비닐이소시아네이트를 tert-부틸알코올로 분리하여 N-tert-부톡시카르보닐 엔아민 유도체를 생성한다. 농 HCl을 사용하는 산 가수분해로 치환된 케톤 7 중간체를 얻는다.
Figure pct00008
합성반응식 3은 치환된 페닐아세토니트릴 8 및 산 에스테르 9의 클레이센(Claisen) 반응을 통해 치환된 케톤중간체 7를 제조하는데 사용될수 있는 대안의 접근으로 나타낸다. 첫 번째 단계에서, 치환된 페닐아세토니트릴 8 및 산 에스테르 9 혼합물을 메탄올 같은 양성자 용매에서 메톡시화나트륨 같은 염기로 처리한다. 단계 2에서 니트릴의 가수분해와 초기 카르복실산의 탈카르복실화를 초래하는 시아노케톤 10을 농 HBr 같은 수성산에서 가수분해하여 치환된 케톤 중간체 7을 생성한다.
다른 합성 접근으로 원하는 케톤 7을 형성하는 것이 가능하다. 이들 대안은 적당한 그리나드(Grignard) 또는 리튬 시약을 치환된 산이나 아세트산의 웨인렙(Weinreb) 아미드와 반응시키는 것을 포함한다. 웨인렙 방법론은Tetrahedron Letters, 4171 (1977)에 기록되었다.
Figure pct00009
합성반응식 4는 옥심중간체 12의 제조에 사용될수 있는 방법을 나타낸다. 일반적으로 아세트산 나트륨에 의해 히드록실아민 염산염으로 제조된 히드록실아민으로 케톤중간체 7를 처리하여 옥심중간체 12를 얻는다. 광범위한 용매가 에탄올, 톨루엔 및 테트라히드로푸란을 포함하는 이 반응에 사용될 수 있다.
Figure pct00010
합성반응식 5는 수화된 이소옥사졸 유도체 13의 제조에 사용될수 있는 방법을 나타낸다. 치환된 옥심 12은 헥산중의 n-부틸리튬같은 2당량 염기로 처리하여 이어서 아실화되는 디아니온을 생성한다. 적당한 아실화제는 무수물, 아실이미다졸, 에스테르등이다. 반응혼합물을 희석한 수성산으로 퀀치시킬때 수화된 이소옥사졸 유도체 13 가 결정화 또는 크로마토그래피로 분리될 수 있다.
Figure pct00011
합성반응식 6은 수화된 이소옥사졸 유도체 13의 탈수에 의해 이소옥사졸 유사체 14의 제조에 사용될수 있는 방법을 나타낸다. 치환된 수화 이소옥사졸 13을 톨루엔 같은 적당한 용매에 용해시킨 다음에 화학양론적 양의 농 황산 촉매로 처리하여 탈수시키고 이로써 이소옥사졸 유도체 14를 얻는다. 농 HCl, 농 HBr 및 다른 것 등의 다른 산을 사용하여 이 변형을 초래할수 있다.
Figure pct00012
합성반응식 7은 대응하는 4-[4-(메틸티오)페닐]이소옥사졸 15에서 치환된 4-[4-(메틸술포닐)페닐] 이소옥사졸 유사체 16의 제조에 사용될수 있는 방법을 나타낸다. 방향족 메틸티오 유도체 15의 대응하는 방향족 메틸술포닐 화합물 16으로의 산화는 2당량의 메타-클로로 퍼옥시벤조산(MCPBA), 2당량의 OxoneR(칼륨 퍼옥시모노술페이트) 및 많은 다른 산화제 등으로 다양한 방법으로 이루어질수 있다.
Figure pct00013
합성반응식 8은 대응하는 4-페닐이소옥사졸 14에서 치환된 4-(4-아미노술포닐)페닐이소옥사졸 유사체 17의 제조에 사용될수 있는 방법을 나타낸다. 이 방법은 술폰아미드 부분을 4-페닐이소옥사졸 14 또는 수화된 이소옥사졸 13로 직접 도입하는 2단계 방법이다. 단계 1에서, 이소옥사졸 14 또는 수화된 이소옥사졸 13을 2또는 3당량의 클로로술폰산으로 약 0℃에서 처리하여 대응하는 염화술포닐을 얻는다. 단계 2에서, 이렇게 얻은 염화술포닐을 농 암모니아로 처리하여 술폰아미드 유도체 17를 얻는다.
Figure pct00014
합성반응식 9은 대응하는 메틸술폰 16에서 술폰아미드 함염증제 17를 제조하는데 사용된 3 단계 방법을 나타낸다. 단계 1에서 메틸술폰 16의 테트라히드로푸란 용액(THF)을 -78℃에서 n-프로필마그네슘브로마이드같은 알킬리튬 또는 알킬마그네슘(그리나드) 시약으로 처리한다. 단계 2에서, 단계 1중에 생성된 음이온을 -78℃에서 트리-n-부틸보란 같은 오르가노보란으로 처리한 다음에 실온으로 가온하고 가열 환류한다. 단계 3에서, 히드록실아민- o -술폰산의 수용액을 가하여 대응하는 술폰아미드 항염증제 17를 얻는다. 이 방법은 본질적으로 Huang et. al.,Tetrahedron Letters,35, 7204 (1994) 에 있다.
합성반응식 10은 대응하는 메틸술피닐 유사체 18에서 술폰아미드 항염증제 17를 제조하는데 사용된 3단계 방법을 나타낸다. 메틸술피닐 유사체 18는 MCPBA같은 1당량의 산화제로 산화시켜 대응하는 메틸티오 화합물 15에서 얻을수 있다. 단계 1에서, 메틸술피닐 화합물 18을 무수 트리플루오로아세트산으로 처리하여 퍼머러(Pummerer) 재배열을 초래한다. 단계 2에서 아세트산에 용해된 미정제 퍼머러 재배열 생성물을 염소가스로 처리하여 염화술포닐을 얻는다. 단계 3에서 염화술포닐을 농 암모니아로 처리하여 대응하는 술폰아미드 항염증제 17로 전환한다. 이 방법은 Kharash,J. Am. Chem. Soc.,73, 3240 (1951)에서 적용하였다.
Figure pct00016
합성반응식 11은 대응하는 4-페닐이소옥사졸 유도체 14에서 술폰아미드 항염증제 17을 제조하는데 사용된 2 단계 방법을 나타낸다. 단계 1에서 염화술푸릴과 디메틸포름아미드(DMF)의 혼합물을 실온에서 반응시키고 4-페닐이소옥사졸 14와 혼합시키고 약 100℃로 가열한다. 이렇게 얻은 염화술포닐을 과잉량의 농암모니아로 처리하여 항염증성 술폰아미드 17를 얻는다.
Figure pct00017
합성반응식 12는 4-페닐이소옥사졸 19에서 술폰아미드 항염증제를 제조하는데 사용된 3 단계 방법을 나타낸다. 단계 1에서, 4-페닐이소옥사졸 19은 약 100℃에서 삼산화항 피리딘 착체로 처리하여 대응하는 술포산으로 전환된다. 단계 2에서, 술폰산은 옥시염화인의 작용으로 염화술포닐로 전환하고 단계 3에서 염화 술포닐을 과잉량의 농 암모니아로 처리하여 항 염증성 술폰아미드 20를 얻는다.
Figure pct00018
합성반응식 13은 1,2-디페닐부텐온 21에서 4,5-디페닐이소옥사졸 항염증제 24를 제조하는데 사용한 3단계 방법을 나타낸다. 단계 1에서, 1,2-디페닐케톤 21을 반응식 4에 나타낸 바와 유사한 방법으로 히드록실 아민으로 처리하여 대응하는 옥심 22으로 전환시킨다. 단계 2에서 옥심 22은 두 단계로 4,5-디페닐이소옥사졸 23로 전환된다. 옥심 22은 중탄산나트륨 같은 염기의 존재에서 요오드화칼륨 및 요오도와 반응시키고 가열하여 할로 중간체를 얻는다. 아황산수소나트륨을 가하여 이소옥사졸 23을 얻는다. 이소옥사졸 23을 반응식 8,11 또는 12에 나타낸 방법중 어떤 것으로 술폰아미드로 전환시킨다.
Figure pct00019
반응식 14는 치환된 이소옥사졸 유도체를 제조하기 위한 5단계 방법을 나타낸다. 단계 1에서 치환된 데스옥시벤조인 25을 클로로술폰산으로 먼저 처리하여 대응하는 술폰아미드 유도체 26로 전환시킨 다음에 초기 염화술포닐을 수성암모니아로 처리하여 술폰아미드로 전환시킨다. 두 번째 단계에서 26의 술폰아미드를 염산과 에탄올의 존재에서 아세토닐아세톤으로 처리하여 2,5-디메틸피롤 유도체를 보호한다. 이렇게 얻은 2,5-디메틸피롤을 수성에탄올중의 아세트산 나트륨의 존재에서 히드록실아민 염산염으로 처리하여 옥심 27으로 전환시킨다. 옥심 27을 약간 2당량 보다 많은 리튬 디이소프로필 아미드(LDA)로 처리하여 결과 디아니온을 무수물, 산염화물, 에스테르, 아실이미다졸 등 같은 적당한 아실화제로 퀀치시켜 수화된 이소옥사졸을 얻는다. 최종 단계에서 수화된 이소옥사졸을 산으로 탈수시키고 드러난 술폰아미드를 가온한 수성 트리플루오로아세트산(TFA) 으로 처리하여 최종 술폰아미드 유도체 20를 얻는다.
Figure pct00020
합성반응식 15은 치환된 이소옥사졸 유도체 20의 제조를 위한 3단계 한 포트 방법을 나타낸다. 첫 번째 단계에서 데스옥시벤조인 술폰아미드 유도체 26를 트리에틸아민의 존재에서 1,2-비스-(클로로디메틸실릴) 에탄으로 처리하여 고리형 디실릴아민 유도체로서 보호한다. 단계 2에서 고리형 디실릴아민 보호된 술폰아미드를 과잉량의 리튬 디이소프로필아미드로 처리한 다음에 에스테르로 결과 디아니온을 퀸칭하여 대응하는 수화된 이소옥사졸 유도체를 얻는다. 세 번째 단계에서 반응 혼합물을 수화된 이소옥사졸을 탈수시키고 술폰아미드부분을 드러내는 수성 트리플루오로 아세트산으로 처리하여 원하는 이소옥사졸 유도체 20를 얻는다.
Figure pct00021
합성반응식 16은 방향족 브롬화물에서 방향족 술폰 아미드의 제조를 위한 3 단계 방법을 나타낸다. 단계 1에서 방향족 브롬화물을 가스성 이산화황으로 바로 처리하는 대응하는 리튬 유도체로 금속교환되어 술핀산을 얻는다. 술핀산을 수성히드록실아민-o-술폰산 및 아세트산 나트륨으로 처리하여 술폰아미드로 바로 전환시킨다.
유사하게 이소옥사졸 위치 3에서 (4-브로모페닐) 치환기를 갖는 화합물로 출발하여 이 방법으로 위치 3에서 벤젠술폰아미드를 갖는 이소옥사졸을 제조할수 있다.
Figure pct00022
합성반응식 17은 선택된 데스옥시벤조인 유도체 30의 제조를 위한 4단계 한 포트 방법을 나타낸다. 첫 번째 단계에서 치환된 밴즈알데히드 29는 시안화 트리메틸실릴과 촉매량의 요오드화 아연으로 축합하여 대응하는 트리메틸실릴 시아노히드린으로 전환된다. 단계 2에서 트리메틸실릴 시아노히드린을 리튬 디이소프로필아미드로 처리하여 치환된 브롬화 벤질에 의해 알킬화되는 아실 음이온 동등물을 형성하고 데스옥시벤조인의 트리메틸실릴 시아노히드린 30을 얻는다. 단계 3 및 4에서 트리메틸실릴 시아노히드린을 먼저 수성 트리플루오로아세트산과 염산으로 가수분해하여 수산화나트륨으로 처리할 때 30으로 전환되는 대응하는 시아노히드린을 생성한다.
다음의 실시예들은 화학식 1-5의 화합물 제조의 방법의 상세한 설명을 포함한다. 이들 상세한 설명은 본발명범위내에 있고, 본발명의 부분을 형성하는 상기한 일반 합성방법을 예시하는데 사용된다. 이들 상세한 설명은 예시목적으로만 나타내고 본발명 범위를 제한하는 것으로는 의도되지 않는다. 다르게 지적되지 않는한 모든 부는 중량부이고 온도는 섭씨온도이다. 모든 화합물은 주어진 구조와 일치하는 NMR 스펙트럼을 나타냈다.
실시예 1
Figure pct00023
4-[5-메틸-3-페닐이소옥사졸-4-일] 벤젠술폰아미드
단계 1: 데스옥시벤조인 케토-옥심의 제조
히드록실아민 염산염(9.21g, 0.132mol) 및 수산화 칼륨(7.43g, 0.132mol)을 무수에탄올(50㎖)에 현탁하고 30분간 실온에서 교반시켰다. 톨루엔(200㎖)중의 데스옥시벤조인(20.0g, 0.102mol)용액을 한번에 가하고, 황색 현탁액을 16시간동안 질소블랭킷하에서 환류로 방치하였다. 현탁액을 실온으로 냉각시키고 물(200㎖)로 부었다. 시스템을 에틸아세테이트(2 x 150㎖)로 추출하고 조합한 유기용액을 염수(200㎖)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압하 증발시켜 미정제 고체를 얻었다. 고체를 뜨거운 에탄올/물에서 재결정시키고, 여과하고 물로 세척하여 건조시 백색 결정으로서 데스옥시벤조인 케토-옥심(17.7g,82%)을 얻었다: 융점 87-90℃. 질량 스펙트럼, MH + = 212. C14H13NO 에 대한 고해상도 질량스펙트럼 이론치: 211.0997. 실측치: 211.0949.
단계 2: 4-[5-메틸-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드의 제조
무수 테트라히드로푸란(THF, 80㎖)중의 단계 1에서 데스옥시벤조인 케토-옥심(6.00g; 28.40 mmol) 용액을 -20℃로 냉각시켰다. 이 냉각용액에 n-부틸리튬(헥산중의 1.6N, 44.4㎖)을 반응 온도가 -10℃ 이하에서 유지되게 35분간 주사기로 가하였다. 짙은 적색용액을 1시간동안 -10℃에서 교반시키고 실온으로 가온시킨 다음에 추가 1시간동안 실온에서 교반시켰다. 무수 아세트산(3.2 ㎖, 34.1 mmol)을 한번에 가하고 결과 현탁액을 2시간동안 온도제어없이 교반시켰다. 물(100㎖)을 가하고 용액을 1N HCl (100㎖)로 붓고 에틸아세테이트(2 x 200㎖)로 추출하였다. 조합한 유기용액을 염산(1N HCl, 100㎖)과 염수(100㎖)로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 결과 용액을 감압하 증발시켜 미정제 오일을 얻었다. 오일을 실리카겔컬럼에 적용하고 에틸아세테이트/헥산 (10-50% 에틸아세테이트)로 용리하여 적당한 분획의 농축시 5.0g의 3,4-디페닐-4-하이드리도-5-히드록시-5-메틸이소옥사졸을 얻었다. 고체를 0℃로 냉각하고 냉 클로로술폰산(15㎖)에 용해시켰다. 갈색용액을 2시간동안 0℃에서 교반시킨 다음에 교반된 빙 현탁액(200㎖)과 디클로로메탄(200㎖)에 적가하였다. 층을 분리하고 유기상을 0℃에서 포화 수산화암모늄용액(100㎖)에 바로 가하였다. 이 2상 용액을 2시간동안 0℃에서 격렬하게 교반시키고, 층을 분리하고, 수상을 디클로로메탄( 50㎖)으로 세척하였다. 조합한 유기용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 대략 원래 부피의 반으로 농축시켰다. 결정이 형성되었다. 교반 현탁액을 0℃로 냉각시키고 30분간 유지시켰다. 결정을 여과하고 냉 디클로로메탄으로 세척하고 건조시켜 4-[5-메틸-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드(2.7g, 30%)를 얻었다: 융점 172-173℃.1H NMR(CD3CN/500MHz) δ7.86(d, J=8.39Hz, 2H), 7.45(m, 1H), 7.39(s, 4H), 7.37(d, J=8.39Hz, 2H), 5.70(s, 2H), 2.46(s, 3H). 질량 스펙트럼, MH + = 315.
무수물을 다른 적당하게 치환된 무수물과 에스테르로 치환한 것만 제외하고 유사한 방법으로 시행하여 다음 화합물들을 제조하였다:
1a)4-[5-에틸-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드: 융점 140-141℃.1H NMR(CDCl3) δ 7.93(d, J= 8.66, 2H), 7.28-7.42(m, 7H), 4.81(s, 2H), 2.83(q, J=7.65Hz, 2H), 1.34(t, J=7.45, 3H). 질량 스펙트럼 M+H 329. C17H16N2O3S에 대한 분석이론치: C, 62.18; H, 4.91; N, 8.53; S, 9.76. 실측치: C, 62.07; H, 4.88; N, 8.42; S, 9.61.
1b)4-[5-프로필-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드: 융점 147-148℃.1H NMR(CDCl3) δ 7.92(d, J= 8.46, 2H), 7.28-7.44(m, 7H), 4.83(s, 2H), 2.77(t, J = 7.25, 2H), 1.71-1.85(m, 2H), 0.98(t, J=7.45, 3H). C18H18N2O3S1에 대한 분석이론치: C, 63.14; H, 5.30; N, 8.18; S, 9.36. 실측치: C, 63.19; H, 5.32; N, 8.23; S, 9.44. 질량 스펙트럼 M+H 343.
1c)4-[5-이소프로필-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드: 융점 166- 168℃.1H NMR(CDCl3) δ 7.93(d, J= 8.46Hz, 2H), 7.27-7.40(m, 7H), 4.80(s, 2H), 3.08-3.20(m, 1H), 1.36(d, J=6.58Hz, 6H). 질량 스펙트럼 M+H 343.
1d)4-[5-부틸-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드: 융점 129-131℃.1H NMR(CDCl3) δ 7.93(d, J= 8.46Hz, 2H), 7.30-7.40(m, 7H), 4.81(s, 2H), 2.79(t, J=7.45Hz, 2H), 1.67-1.79(m, 2H), 1.30-1.42(m, 2H), 0.91(t, J=7.25, 3H). C19H20N2O3S1에 대한 분석이론치: C, 64.02; H, 5.66; N, 7.86; S, 8.99. 실측치: C, 63.22; H, 5.52; N, 7.51; S, 8.67.
1e)4-[5-이소부틸-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드: 융점 159-160℃.1H NMR(CDCl3) δ 7.93(d, J= 8.46, 2H), 7.28-7.42(m, 7H), 4.84(s, 2H), 2.66(d, J=7.25Hz, 2H), 2.08-2.22(m, 1H), 0.94(d, J=6.65Hz, 6H). C19H20N2O3S에 대한 고해상도 질량스펙트럼 이론치: 221.0841. 실측치: 221.0827. C19H20N2O3S1에 대한 분석이론치: C, 64.02; H, 5.66; N, 7.86; S, 8.99. 실측치: C, 63.94; H, 5.65; N, 7.86; S, 8.90.
1f)4-[5-시클로헥실-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드: 융점 191-193℃.1H NMR(CDCl3) δ 7.94(d, J= 8.46Hz, 2H), 7.27-7.41(m, 7H), 4.85(s, 2H), 2.62-2.85(m, 1H), 1.67-1.95(m, 7H), 1.22-1.38(m, 3H). 질량스펙트럼 M+H 383. C21H22N2O3S에 대한 고해상도 질량스펙트럼 이론치: 383.1429. 실측치: 383.1452.
1g)4-[5-네오펜틸-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드:1H NMR(CDCl3) δ 7.94(d, J= 8.46, 2H), 7.26-7.39(m, 7H), 4.82(s, 2H), 2.71(s, 2H), 0.94(s, 9H). 질량스펙트럼 M+H 371.
1h)4-[5-시클로헥실메틸-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드: 융점 151-153℃.1H NMR(CDCl3) δ 7.93(d, J= 8.46, 2H), 7.29-7.43(m, 7H), 4.82(s, 2H), 2.67(d, J = 7.05Hz, 2H), 1.60-1.92(m, 5H), 0.85-1.30(m, 6H). 질량스펙트럼 M+H 397.
1i)4-[5-(4-클로로페닐)메틸-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드: 융점 107-108℃.1H NMR(CDCl3및 CD3OD)δ 7.91(d, J= 8.46, 2H), 7.26-7.42(m, 9H), 7.14(d, J = 8.46Hz, 2H), 4.85(s, 2H), 4.10(s, 2H). 질량스펙트럼 M+H = 425. C22H17ClN2O3S에 대한 고해상도 질량스펙트럼 이론치: 425.0727. 실측치: 425.0736.1j)4-[5-디플루오로메틸-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드: 융점 172 - 175℃.1H NMR(CDCl3) δ 7.97(d, J= 8.46, 2H), 7.30-7.50(m, 7H), 6.72(t, J = 52.57Hz, 1H), 4.87(s, 2H),19F NMR (CHCl3)-116.45(d, J= 53.02Hz) 질량스펙트럼 M+H 351.
1k)4-[5-클로로메틸-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드: 융점 131- 133℃.1H NMR(CDCl3) δ 7.98(d, J= 8.46, 2H), 7.34-7.46(m, 7H), 4.84(s, 2H), 4.61(s, 2H). 질량스펙트럼 M+H 349. C16H13ClN2O3S에 대한 고해상도 질량스펙트럼: 348.0335. 실측치: 348.0316.
1l)4-[5-메틸-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰산: 융점 260-269℃.1H NMR(CD3OD) δ 9.03(s, > 1H 교환), 8.42(d, J= 8.06Hz, 2H), 8.12-8.28(m, 5H), 7.97(d, J = 8.26Hz, 2H). 질량스펙트럼 M+H 316.
1m)4-[5-프로필-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰산:1H NMR(CDCl3및 CD3OD)δ 7.95-7.78(m, 2H), 7.10-7.40(m, 7H), 2.65-2.78(m, 2H), 1.65-1.80(m, 2H), 0.88-0.99(m, 3H). 질량스펙트럼 M+H 344.
1n)4-[5-메톡시메틸-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드: 융점 82- 118℃.1H NMR(CDCl3) δ 7.93(d, J= 8.66Hz, 2H), 7.31-7.45(m, 7H), 4.81(s, 2H), 4.51(s, 2H), 3.48(s, 3H). 질량스펙트럼 M+H 345. C17H16N2O4S에 대한 고해상도 질량스펙트럼 이론치: 344.0831. 실측치: 344.0807.
1o)4-[5-(3-히드록시프로필)-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드: 융점 88-142℃.1H NMR(CDCl3및 CD3OD)δ 7.90(d, J = 8.66Hz, 2H), 7.26-7.42(m, 7H), 3.66(t, J = 6.04Hz, 2H), 2.91(t, J = 7.45Hz, 2H), 1.93-2.02(m, 2H). 질량스펙트럼 M+H 349. C18H18N2O4S에 대한 고해상도 질량스펙트럼 이론치: 358.0987. 실측치: 358.0958.
실시예 2
Figure pct00024
[4-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이소옥사졸-5-일]프로판산
단계 1: 1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-페닐-에탄-1-온
무수클로로포름(200㎖) 및 2-플루오로아니솔(6.6㎖, 58.8mmol)의 용액중의염화알루미늄(9.4g, 70.5mmol) 현탁액을 건조 질소의 블랭킷하에서 0℃로 냉각하였다. 무수 클로로포름(50㎖)중의 염화 페닐아세틸(8.6㎖, 64.7 mmol)의 용액을 격렬하게 교반한 현탁액에 반응온도 < 5℃를 유지하면서 20분간 가하였다. 황색을 띤 용액을 1시간동안 0℃에서 교반한 다음에 얼음(200㎖)에 붓고 16시간동안 온도제어없이 교반시켰다. 층을 분리하고 수층을 디클로로메탄(2 x 100㎖)으로 추출하였다. 조합한 유기용액을 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과하고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 결과 고체를 끓는 헥산에서 재결정시켜 여과와 건조시 백색 결정으로서 12.9g(90%)의 1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-페닐-에탄-1-온을 얻었다:1H NMR(CDCl3/300MHz) δ 7.82-7.72(m, 2H), 7.35-7.24(m, 5H), 6.98(dd, J = 8.46, 8.26Hz, 1H), 4.22(s, 2H), 3.94(s, 3H).19F NMR (CDCl3/282.2 MHz)-134.875(m).
단계 2: 1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-페닐-에탄-1-온 옥심의 제조
히드록실 염산염(3.7g, 53.2mmol) 및 수산화칼륨(2.98g, 53.2mmol)을 무수에탄올(25㎖)에 현탁하고 30분동안 교반하였다. 여기에 톨루엔(150㎖)중의 단계 1에서 1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-페닐-에탄-1-온 옥심(10.0g, 40.9mmol)의 현탁액을 한번에 가하였다. 황색 현탁액을 16시간동안 가온환류한 다음에 현탁액을 실온으로 냉각시켰다. 물(100㎖)을 가하고 결과 용액을 에틸아세테이트(2 x 100㎖)로 추출하였다. 조합한 유기용액을 염수(100㎖)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 결과용액을 감압하에서 증발시켜 미정제 잔사를 얻었다. 잔사를 끓는 에탄올/물에서 결정화시켜 여과와 건조시 상아색 결정으로서 1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-페닐-에탄-1-온 옥심(10.0g, 94%)을 얻었다:1H NMR(CDCl3/300MHz) δ 7.42(dd, J = 12.69, 2.01 1H), 7.36-7.19(m, 6H), 6.89(dd, J = 8.66, 8.46Hz, 1H), 4.16(s, 2H), 3.88(s, 3H).19F NMR (CDCl3/282.2 MHz): 135.517(m).
단계 3: [3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-페닐-이소옥사졸-5-일]프로판산:
질소 블랭킷하에서 무수 THF (80㎖) 및 단계 2에서 1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-페닐-에탄-1-온 옥심(2.00g, 7.71mmol)을 -20℃로 냉각시키고 반응온도 <-10℃를 유지하면서 20분에 걸쳐 주사기로 n-부틸리튬(1.6N, 12.0㎖)을 가하였다. 짙은 적색 현탁액을 1시간동안 -20℃에서 교반하고, 실온으로 가온하고 1시간동안 실온에서 교반하였다. 무수 숙신산(926mg, 9.26mmol)을 한번에 가하고 황색 반응물을 온도제어없이 16시간동안 교반시켰다. 황산(농, 2.1㎖)을 가하고, 반응물을 가온환류시켰다. 2시간후에 갈색혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(100㎖)로 희석시키고, 에테르(2 x 100㎖)로 추출하였다. 에테르성 용액을 희석한 수산화나트륨(2 x 100㎖)으로 추출하고, 조합한 염기성 추출물을 염산(농)으로 pH < 2로 산성화시켰다. 산성 수층을 에테르(2 x 100㎖)로 추출하였다. 이 에테르성 용액을 감압하 잔사로 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼(200cc)에 적용하고 용출하여(디클로로메탄중의 10% 메탄올) 적당한 분획의 농축시 미정제 고체를 얻었다. 고체를뜨거운 에탄올 및 0.1N HCl에서 재결정시켜 여과와 건조시 상아색 결정으로서 [3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-페닐이소옥사졸-5-일]프로판산(367mg, 14%)을 얻었다: 융점 129-131℃ (분해). 질량스펙트럼 MH+ = 342.1H NMR(CDCl3/300MHz) δ 7.39(m, 3H), 7.22- 7.12 (m, 4H), 6.87 (t, J = 8.46Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 3.09(t, J = 8.05Hz, 2H). 2.80(t, J = 8.05Hz, 2H).19F NMR (CDCl3/282.2 MHz): 135.466(m).
단계 4: [4-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이소옥사졸-5-일]프로판산의 제조:
단계 3에서 [3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-페닐이소옥사졸-5-일]프로판산(250mg, 0.73mmol) 및 황산(1㎖)을 무수에탄올(10㎖)에 용해시켰다. 무색의 용액을 가온환류하고 16시간동안 방치시켰다. 용액을 실온에서 냉각하고 물(20㎖)로 희석시켰다. 수용액을 에테르(2 x 50㎖) 로 추출하고, 조합한 에테르성 용액을 희석한 수산화나트륨(30㎖)으로 세척하였다. 유기용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 증발시켜 오일을 얻었다. 오일을 0℃로 냉각하고, 클로로술폰산(0℃, 12㎖)을 가하였다. 반응물을 2시간동안 질소 블랭킷하에서 0℃에서 유지시키고 조심스럽게 얼음에 부었다. 얼음을 디클로로메탄(2 x 20 ㎖)으로 추출하고 유기추출물을 교반된, 0℃ 포화 NH4OH 용액(40㎖)에 바로 가하였다. 2상 반응물을 3시간동안 0℃에서 교반하였다. 층을 분리하고 수층을 디클로로메탄(30㎖)으로 추출하였다. 조합한 유기용액을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 증발시켜 미정제 거품을 얻었다. 거품을 디옥산(30㎖)에 용해시키고, 수성 수산화나트륨(10%, 0.9㎖)을 가하고 용액을 1시간동안 가열환류하였다. 용액을 실온으로 냉각하고 물(20㎖)로 희석시켰다. 수용액을 에테르(2 x 30㎖)로 추출하고 조합한 에테르성 용액을 희석한 수산화나트륨(5%, 2 x 30㎖)으로 추출하였다. 수상을 조합하고 염산(농)으로 pH < 2 로 산성화시켰다. 산성수상을 에테르(2 x 30㎖)로 추출하였다. 최종 에테르 용액을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 증발시켜 미정제 고체를 얻었다. 고체를 에탄올/0.1N HCl에서 재결정시켜 여과와 건조시 크림색 결정으로서 [4-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이소옥사졸-5-일]프로판산(182mg, 59%)을 얻었다: 융점 159-161℃ (분해).1H NMR(CDCl3/300MHz) δ 7.91(d, J = 8.66Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.66Hz, 2H), 7.14(dd, J = 11.88, 2.01Hz), 7.02(d, J = 8.46Hz), 6.87(t, J = 8.46Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 3.05(t, J = 7.45Hz, 2H), 2.74(t, J = 7.45Hz, 2H).19F NMR (CDCl3/282.2 MHz): 135.020(m).
실시예 3
Figure pct00025
[4-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-일]프로판산.
단계 1: [3,4-디페닐이소옥사졸-5-일]프로판산의 제조
[3,4-디페닐이소옥사졸-5-일]프로판산을 실시예 2, 단계 3에 표시한 방법에 따라 무수숙신산 및 데스옥시벤조인 옥심(실시예 1, 단계 1)에서 45% 수율로 제조하였다: 융점 123-125℃ (분해). C18H15NO3에 대한 분석이론치: C, 73.71; H, 5.15; N, 4.78. 실측치: C, 73.78; H, 5.18; N, 4.72.
단계 2: 에틸 [4-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-일]프로파노에이트의 제조:
[3,4-디페닐이소옥사졸-5-일]프로판산 용액을 촉매량의 황산 존재에서 에탄올로 처리하여 대응하는 에틸 에스테르를 제조하고 이것을 실시예 2, 단계 4의 방법에 따라 클로로술폰산 다음에 암모니아로 바로 처리하였다. 미정제 술폰아미드를 에틸아세테이트/헥산(10-50% 에틸아세테이트)로 용리하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 적당한 분획의 농축시 유리질 고체로서 에틸 [4-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-일]프로파노에이트(248mg, 60%)를 얻었다: 질량스펙트럼MH+ = 401.1H NMR(CDCl3/300MHz) δ 7.93(d, J = 8.46Hz, 2H); 7.41-7.30(m, 7H), 4.84(s, 2H), 4.14(q, J = 7.04Hz, 2H), 3.12(t, J = 7.45Hz, 2H). 2.81(t, J = 7.45Hz, 2H), 1.25(t, J = 7.04Hz, 3H). 이 물질은 다음 단계에서 더 이상 정제하지 않고 바로 사용하였다.
단계 3: [4-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-일]프로판산의 제조
단계 2에서 에틸 [4-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-일]프로파노에이트(198mg, 0.495 mmol) 및 수성 수산화나트륨(10%, 0.30㎖)을 디옥산(15㎖)에 용해시켰다. 용액을 가열환류하고 16시간동안 방치하였다. 실온으로 냉각시, 물(20㎖)을 가하고 용액을 에테르(2 x 30㎖)로 추출하였다. 조합한 에테르성 용액을 희석한 수산화나트륨(5%, 2 x 30㎖)으로 추출하였다. 모든 수층은 조합하고 염산(농)으로 pH < 2 로 산성화하였다. 산성 수상을 에테르(2 x 30㎖)로 추출하였다. 최종 에테르 용액을 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고 감압하에서 증발시켜 미정제 고체를 얻었다. 디클로로메탄으로 분쇄하여 결정을 얻었다. 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 여과하고, 헥산으로 세척하고 건조시켜, 백색 결정성 고체로서 [4-[4- (아미노술포닐) 페닐] -3- 페닐이소옥사졸-5-일] 프로판산(135mg, 73%)을 얻었다. 융점 207℃. 질량스펙트럼 MH+ = 373. C18H16N2O5S에 대한 분석이론치: C, 58.06; H, 4.33; N, 7.52; S, 8.61. 실측치: C, 57.87; H, 4.35; N, 7.49; S, 8.54.
실시예 4
Figure pct00026
4-[3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드
단계 1: 3-[3-플루오로-4-메톡시페닐]-5-메틸-4-페닐이소옥사졸의 제조
질소 블랭킷하에서 무수 THF(100㎖) 및 1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-페닐-에탄-1-온 옥심(실시예 2, 단계 2에서)(2.50g, 9.64mmol)을 -20℃로 냉각시키고, 반응 온도를 < -10℃로 유지하면서 20분간 주사기로 n-부틸리튬(1.6N, 15.0㎖)을 가하였다. 짙은 적색 현탁액을 1시간동안 -20℃에서 교반시키고, 실온으로 가온하고, 1시간동안 실온에서 교반시켰다. 무수 아세트산(1.1㎖, 11.6mmol)을 한번에 가하고 황색 반응물을 온도 제어없이 2시간동안 교반시켰다. 반응물을 수성염산(1N, 100㎖)에 붓고 에틸아세테이트(2 x 100㎖)로 추출하였다. 조합한 유기용액을 수성 염산(1N, 100㎖) 및 염수(100㎖)로 각각 한번 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과하고 감압하에서 증발시켜 미정제 오일을 얻었다. 오일을 실리카겔컬럼(250㎖)에 적용하고 에틸아세테이트/헥산(10-40% 에틸아세테이트)으로 용리하여 적당한 분획의 농축시 3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-하이드리도-5-히드록시-4-페닐-5-메틸이소옥사졸(986mg)을 얻었다. 이 중간체를 테트라히드로푸란(40㎖)에 용해시켰다. 황산(농, 0.9㎖)을 가하고, 반응물을 가온환류시켰다. 1시간후에, 용액을 실온으로 냉각하고, 물(50㎖)로 희석하고, 에틸아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 조합한 유기용액을 수성 염산(1N, 50㎖), 포화된 수성 중탄산나트륨(2 x 50㎖), 및 염수(50㎖)로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에서 증발시켜 미정제인 어두운 오일을 얻었다. 오일을 헥산중의 50% 디클로로메탄으로 세척하면 화합물은 용해되었으나, 어두운 불순물은 용해되지 않았다. 결과 용액을 감압하에서 증발시켜 거품으로서 797mg (29%)의 3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-5-메틸-4-페닐이소옥사졸을 얻었다. 질량스펙트럼 MH+ = 284. C17H14NO2F에 대한 분석이론치: C, 72.07; H, 4.98; N, 4.94. 실측치: C, 72.13; H, 4.98; N, 4.92.
단계 2: [3-(3-플루오로-4-메톡시페닐]-5-메틸이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드의 제조
클로로술폰산(8㎖)을 0℃로 냉각하였다. 단계 1에서 3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-5-메틸-4-페닐이소옥사졸(375mg, 1.32mmol)을 한번에 가하였다. 갈색용액을 2시간동안 질소 블랭킷하에서 0℃에서 교반시키고, 얼음(50㎖)에 적가하였다. 얼음을 디클로로메탄(2 x 30㎖)으로 추출하고, 유기추출물을 0℃ 포화 HN4OH 수용액에 바로 가하였다. 2상 반응물을 2시간동안 0℃에서 격렬하게 교반시킨 다음에 층들을 분리하였다. 수용액을 디클로로메탄으로 추출하고 조합한 유기용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 증발시켜 미정제 고체를 얻었다. 고체를 에탄올과 물에서 재결정시켜, 여과와 건조시 상아색 결정으로서 4-[3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드(275mg, 55%)를 얻었다: 융점 175℃ (분해). 질량스펙트럼 MH+ = 363. C17H15N2O4FS에 대한 분석이론치: C, 56.47; H, 4.17; N, 7.73; S, 8.85. 실측치: C, 56.47; H, 4.19; N, 7.66; S, 8.81.
데스옥시벤조인을 다른 적당히 치환된 케톤으로 대체시킨 것만 제외하고 유사한 방법으로 수행하여 다음 화합물을 제조하였다:
4a)4-[3-(4-클로로페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드: 융점 162-164℃.1H NMR(CDCl3) 7.97(d, 2H, J= 8.46Hz), 7.33-7.26(m, 7H), 2.48(s, 3H). C16H13N2O3SCl 에 대한 원소분석이론치: C, 55.1; H, 3.76; N, 8.03. 실측치: C, 55.12; H, 3.78; N, 8.03.
4b)4-[3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드: 융점 152-156℃.1H NMR(CDCl3) 2.48(s, 3H), 4.84(bs, 2H), 7.04(t, 1H, J= 8.6Hz), 7.33-7.40(m, 4H), 7.94(d, 2H, J = 8.4). C16H13FN2O3S 에 대한 고해상도 질량스펙트럼 이론치: 333.0709. 실측치: 333.0704.
4c)4-[3-(3-플루오로-4-메틸페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드: 융점 146-150℃.1H NMR(CDCl3) 2.24(s, 3H), 2.48(s, 3H), 4.97(bs, 2H), 6.93(t, 1H, J = 9.1Hz), 7.04(m, 1H), 7.26-7.37(m, 3H), 7.94(d, 2H, J = 8.3). C17H15FN2O3S 에 대한 고해상도 질량스펙트럼 이론치: 347.0866. 실측치: 347.0865. C17H15FN2O3S에 대한 분석이론치: C, 58, 95; H, 4.37; N, 8.03. 실측치: C, 58.09; H, 4.47; N, 8.03.
4d)4-[3-(3-클로로-4-메틸페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드: 융점 120-122℃.1H NMR(CD3OD) 2.30(s, 3H), 2.48(s, 3H), 4.84(bs, 2H), 7.11(m, 1H), 7.33-7.40(m, 4H), 7.92(d, 2H, J = 8.4). C17H15FN2O3S 에 대한 고해상도 질량스펙트럼 이론치: 363.0570. 실측치: 363.0584. C17H15ClN2O3S에 대한 원소분석이론치: C, 56,28; H, 4.17; N, 7.72. 실측치: C, 56.02; H, 4.38; N, 7.54.
4e)4-[5-메틸-3-(3-피리딜)이소옥사졸-4-일] 벤젠술폰아미드: 융점 110- 115℃ (분해).1H NMR(CDCl3) 8.57 (br s, 1H), 8.47(s, 1H), 7.88, 7.24(AB 4중항, 4H), 7.51-7.41 (m, 2H), 2.43(s, 3H). 질량 스펙트럼 M+H 316.
4f)4-[5-메틸-3-(4-피리딜)이소옥사졸-4-일] 벤젠술폰아미드: 융점 108-110℃ (분해).1H NMR(CDCl3) 8.51(d, 2H, J = 6.0Hz), 7.9(d, 2H, J = 8.46Hz),7.30-7.26(m, 4H), 6.11(s, 2H), 2.44(s, 3H). 질량 스펙트럼 M+H 316. C15H13N3O3S·H2O 에 대한 분석이론치: C, 54,05; H, 4.54; N, 12.62. 실측치: C, 53.65; H, 4.08; N, 12.42.
4g)4-[3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드: 융점 130-136℃ (분해).1H NMR(CDCl3) 7.95(d, 2H, J = 8.5Hz), 7.33(d, 2H), 7.33-7.11(m, 4H), 2.50(s, 3H). 질량스펙트럼 M+H 333. C16H13N2O3SF 에 대한 분석이론치: C, 57.82; H, 3.94; N, 8.43. 실측치: C, 57.42; H, 4.57; N, 7.50.
실시예 5
Figure pct00027
5-메틸-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-페닐이소옥사졸
단계 1: 1-페닐-2-[4-(메틸티오)페닐]-에탄-1-온의 제조
염화 알루미늄의 존재에서 4-메틸티오페닐아세틸 클로라이드로 벤젠의 프리델 크래프츠 아실화로부터 이 케톤을 제조하였다:1H NMR(CDCl3/300MHz) δ 7.92(d, J = 8.66Hz, 2H), 7.32-7.22(m, 7H), 4.24(s, 2H), 2.51(s, 3H).
단계 2: 1-페닐-2-[4-(메틸티오)페닐]-에탄-1-온 옥심의 제조
실시예 1, 단계 1에 나타낸 방법으로 이 옥심을 1-페닐-2-[4-(메틸티오)페닐]-에탄-1-온(단계 1) 및 히드록실아민으로부터 80% 수율로 제조하였다:1H NMR(CDCl3/300MHz) δ 7.54(d, J = 8.66Hz, 2H), 7.32-7.17(m, 7H), 4.19(s, 2H), 2.36(s, 3H).
단계 3: 5-메틸-4-[4-(메틸티오)페닐]-3-페닐이소옥사졸의 제조
실시예 4, 단계 1에 나타낸 방법에 따라 5-메틸-4-[4-(메틸티오)페닐]-3-페닐이소옥사졸을 1-페닐-2-[4-(메틸티오)페닐]-에탄-1-온 옥심(단계 2) 및 무수 아세트산으로부터 48% 수율로 제조하였다: 질량 스펙트럼 M+H 282. C17H15NOS에 대한 고해상도 질량스펙트럼 이론치: 281.0874. 실측치: 281.0875. 분석이론치: C, 72.57; H, 5.37; N, 4.98; S, 11.39. 실측치: C, 72.56; H, 5.41; N, 5.00; S, 11.34.
단계 4: 5-메틸-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-페닐이소옥사졸의 제조
단계 3에서 5-메틸-4-[4-(메틸티오) 페닐]-3- 페닐이소옥사졸 (100mg, 0.355mmol) 을 메탄올 (20㎖) 에 용해시켰다. OxoneR(0.765g, 1.24mmol) 및 물(2㎖)을 가하고, 현탁액을 2시간동안 실온에서 교반시켰다. 물을 가하고(30㎖) 결과 현탁액을 0℃로 냉각시키고 30분동안 방치시킨 다음에 생성물이 결정화되었다. 생성물을 여과로 분리하고, 물로 세척하고 건조시켜 5-메틸-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-페닐이소옥사졸(32mg, 29%)을 얻었다: 융점 54-56℃. 질량스펙트럼: MLi+ = 320. C17H15NO3S 에 대한 고해상도 질량스펙트럼 이론치: 313.077. 실측치: 313.078.
실시예 6
Figure pct00028
[3-[3-플루오로-4-메톡시페닐]-4-[4-(메틸술포닐)페닐]이소옥사졸-5-일] 아세트산.
단계 1: 1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-[4-(메틸티오)페닐]-에탄-1-온
1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-[4-(메틸티오)페닐]-에탄-1-온을 염화 알루미늄의 존재에서 4-(메틸티오)페닐아세틸클로라이드로 2-플루오로 아니솔의 프리델 크라프츠 아실화에 의해 제조하였다:1H NMR(CDCl3/300MHz) δ 7.80-7.70(m, 2H), 7.24-7.15(m, 4H), 6.98(t, J = 8.26Hz), 4.17(s, 2H), 3.95(s, 3H), 2.46(s, 3H).19F NMR (CDCl3/282.2 MHz): -134.804(m).
단계 2: 1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-[4-(메틸티오)페닐]-에탄-1-온 옥심의 제조
1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-[4-(메틸티오)페닐]-에탄-1-온 옥심을 히드록실아민으로 단계 1에서1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-[4-(메틸티오)페닐]-에탄-1-온을 처리하여 91% 수율로 제조하였다:1H NMR(CDCl3/300MHz) δ 7.40(dd, J = 12.69, 2.22Hz, 1H), 7.30(d, J = 8.66Hz, 1H), 7.18- 7.12(m, 4H), 6.88(dd, J = 8.66, 8.46Hz, 1H), 4.10(s, 2H), 3.87(s, 3H), 2.43(s, 3H).
단계 3: 3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-5-메틸-4-[4-(메틸티오)페닐]이소옥사졸의 제조
3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-5-메틸-4-[4-(메틸티오)페닐]이소옥사졸을 실시예 4, 단계 1에 기술된 방법에 의해 무수아세트산 및 단계 2에서 1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-[4-(메틸티오)페닐]-에탄-1-온 옥심으로부터 30% 수율로 제조하고 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 4: [3-[3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]이소옥사졸-5-일]아세트산의 제조
무수 THF(35㎖)를 3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-5-메틸-4-[4-(메틸티오)페닐]이소옥사졸(326mg, 0.99mmol)에 가하고 용액을 건조 질소 블랭킷하에서 -78℃로 냉각시켰다. 반응온도 < - 75℃를 유지하면서 이 용액에 n-부틸리튬(헥산중의 1.6N; 0.74㎖)을 약 3분 동안에 주사기로 가하였다. 짙은 적색 현탁액을 1시간동안 -78℃에서 교반시켰다. 동시에 무수 테트라히드로푸란(80㎖)을 -78℃로 냉각시키고 이산화탄소가스로 포화시켰다. 적색반응용액을 이산화탄소-포화된 THF 로 퀀치시켰다. 황색 반응물을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온하고 물(50㎖)과에테르(80㎖)로 희석시켰다. 용액을 수성 수산화나트륨(5%, 2 x 50㎖)으로 추출하고, 조합한 수용액을 수성 염산(농)으로 pH < 2로 산성화시켰다. 산성 용액을 디클로로메탄(2 x 50㎖)으로 추출하였다. 조합한 유기용액을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 미정제 고체로 증발시켰다. 고체를 메탄올(20㎖)에 용해시키고 OxoneR(2.13g, 3.47mmol) 및 물(3㎖)을 가하였다. 현탁액을 실온에서 2시간동안 교반하고, 가온환류하고 추가 2시간동안 방치시켰다. 실온으로 냉각시, 물(35㎖)과 수성 염산(6N, 1㎖)을 가하였다. 결과 현탁액을 0℃로 냉각하고, 30분동안 방치하고, 여과하고, 냉수로 세척하여 건조시 백색 결정으로서 [3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]이소옥사졸-5-일]아세트산(173mg,43%) 을 얻었다. 융점 89℃. 질량 스펙트럼: MH + = 406. C19H16NO6FS에 대한 분석이론치: C, 56.29; H, 3.98; N, 3.46; S, 7.91. 실측치: C, 56.22; H, 4.00; N, 3.44; S, 7.85.
실시예 7
Figure pct00029
3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-5-메틸-4-[4-메틸술포닐페닐]이소옥사졸
단계 1: 3-클로로-4-메톡시아세토페논의 제조
무수 염화알루미늄(281g, 2.104mmol) 및 1ℓ의 에탄올이 없는 클로로포름을 얼음욕으로 0℃를 유지하면서 300㎖의 클로로포름중의 염화아세틸(162g, 2.2gmol)의 용액을 25분동안 추가 깔때기로부터 가하였다. 이 용액에 250㎖ 의 클로로포름중의 2-클로로아니솔(250g, 1.75mol)을 1시간동안 가하였다. 용액을 16시간동안 실온에서 교반시키고 얼음과 물의 혼합물에 부었다. 상들을 분리하고 수상을 디클로로 메탄으로 추출하고 유기 용액상으로 조합하고, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 고체를 얻었고 이것을 디클로로메탄/헥산에서 결정화시켜 3-클로로-4-메톡시아세토페논(246g, 76%)을 얻었고, 추가의 정제없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 2: 3-클로로-4-메톡시페닐아세트산의 제조
20㎖의 메탄올중의 삼플루오르화붕소에테레이트 착체(26.6㎖, 0.216mol) 및 단계 1에서 3-클로로-4-메톡시아세토페논(10.0g, 54.2mol)의 혼합물을 50㎖의 톨루엔중의 납 테트라아세테이트(24g, 54.2mmol)의 현탁액에 가하였다. 혼합물을 16시간동안 실온에서 교반하고 50㎖의 물로 처리하였다. 상들을 분리하고 수상을 톨루엔으로 세척하였다. 툴루엔 용액을 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 오일을 얻었고, 이것을 40㎖의 디옥산에 용해시키고 과잉량의 2.5N 수산화나트륨 용액으로 처리하였다. 용액을 2시간동안 실온에서 교반시키고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄으로 추출하고 수상을 농 HCl 로 산성화시켰다. 산성용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄 추출물을 무수MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 순수한 3-클로로-4- 메톡시페닐아세트산(9.11g, 84%)을 얻었고, 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 3: 2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-[4-(메틸티오)페닐]-2-프로펜산의 제조
단계 2에서 3-클로로-4-메톡시페닐아세트산(4.50g, 22.4mmol), 4-메틸티오벤즈알데히드(2.70g, 20.4mmol) 및 트리에틸아민(2.8㎖, 20.4mmol)의 혼합물을 40㎖의 무수아세트산에 용해시키고 3시간동안 가열 환류시켰다. 용액을 110℃로 냉각시키고 70㎖의 물로 조심스럽게 처리하고 실온으로 냉각시키고, 2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-[4-(메틸티오)페닐]-2-프로펜산의 결정을 얻었고 이것을 여과로 분리하고 공기건조시켜 5.68g(75%)의 순수한 화합물을 얻어 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 4: 1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-[4-(메틸티오)페닐]-에탄-1-온의 제조
50㎖의 톨루엔중의 트리에틸아민(2.20g, 15.7mmol) 및 단계 3에서 1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-[4-(메틸티오)페닐] 프로펜산(5.00g, 14.9mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고 주사기로 디페닐포스포릴아지드(3.20g, 14.9mmol)로 처리하였다. 용액을 30분동안 0℃에서 유지시키고 물로 희석하였다. 상들을 분리하고 수상을 에테르로 세척하였다. 원래의 톨루엔 용액을 에테르성 추출물로 조합하고 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 에테르를 제거하였다. 잔류한 톨루엔 용액을 115℃로 90분간 가열하고 tert- 부틸알코올(1.50g, 16.4mmol)로 처리하고추가의 30분동안 이 온도를 유지하였다. 용액을 90℃로 냉각하고, 1.4㎖의 농 HCl로 처리하고 실온으로 냉각하였다. 용액을 포화수성 NaHCO3으로, 염수로 세척하고 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 고체로서 1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-[4-(메틸티오)페닐]-에탄-1-온을 얻었고 다음 단계에서 바로 사용하였다:1H NMR(CDCl3/300MHz) δ 7.90(d, J = 8.66Hz, 2H), 7.29-7.24(m, 3H), 7.11(dd, J = 8.46, 2.21Hz, 1H), 6.88(d, J = 8.46Hz, 1H), 4.19(s, 2H), 3.86(s, 3H), 2.55(s, 3H).
단계 5: 1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-[4-(메틸티오)페닐]-에탄-1-온 옥심의 제조
1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-[4-(메틸티오)페닐]-에탄-1-온을 실시예 1, 단계 1에 나타낸 방법에 의해 히드록실아민과 단계 4에서 1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-[4-(메틸티오)페닐]-에탄-1-온을 반응시켜 41% 수율로 제조하였다:1H NMR (CDCl3/300MHz) δ 7.69(d, J = 2.22Hz, 1H), 7.47(dd, J = 8.66, 2.22Hz, 1H), 7.21-7.16(m, 4H), 6.86(d, J = 8.66Hz, 1H), 4.11(s, 2H), 3.89(s, 3H), 2.44(s, 3H).
단계 6: 3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-[4-메틸술포닐페닐]-5-메틸이소옥사졸의 제조
3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-5-메틸-4-[4-(메틸티오)페닐]-이소옥사졸을 실시예 4, 단계 1에 기술된 방법으로 무수아세트산 및 단계 5에서 1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-[4-(메틸티오)페닐]-에탄-1-온으로부터 26% 수율로 제조한 다음에 실시예 5, 단계 4에 기술된 방법으로 OxoneR으로 3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-5-메틸-4-[4-메틸술포닐페닐]이소옥사졸로 산화시켰다: 질량스펙트럼: MLi+ =384. C18H17ClNO4S (M + H)에 대한 고해상도 질량스펙트럼 이론치: 378.0567. 실측치: 378.0573.
실시예 8
Figure pct00030
[4-(4-(메틸술포닐)페닐]-3-페닐)이소옥사졸-5-일]아세트산
단계 1. [4-[4-(메틸티오)페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-일]아세트산의 제조
[4-[4-(메틸티오)페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-일]아세트산을 실시예 6, 단계 4에 기술된 방법에 따라 4-[4-(메틸티오)페닐]-5-메틸-3-페닐이소옥사졸[실시예 5, 단계 3]의 카르복실화로 35% 수율로 제조하였다: 질량스펙트럼: MH+ =326. C18H15NO3S 에 대한 고해상도 질량스펙트럼 이론치: 325.0773. 실측치: 325.0776.
단계 2. [4-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-일]아세트산의 제조
[4-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-일]아세트산을 실시예 5, 단계4에 기술된 방법에 따라 OxoneR으로 산화시켜 [4-[4-(메틸티오)페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-일]아세트산(단계 1)으로부터 80% 수율로 제조하였다: 질량스펙트럼: MH+ =326. C18H16NO5S(M+H) 에 대한 고해상도 질량스펙트럼 이론치: 358.0749. 실측치: 358.0769.
실시예 9
Figure pct00031
[4-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-일]아세트산
단계 1. 3,4-디페닐-5-메틸이소옥사졸의 제조
무수 테트라히드로푸란(80㎖)중의 데스옥시벤조인 케토-옥심(실시예 1, 단계 1) (6.00g, 28.40mmol)의 용액을 -20℃로 냉각시켰다. 반응온도를 -10℃이하에서 유지시키면서 이 용액에 n-부틸리튬(헥산중의 1.6N, 44.4 ㎖)을 주사기로 35분간 가하였다. 짙은 적색용액을 1시간동안 -10℃에서 교반시키고, 실온으로 가온하고, 추가의 1시간동안 실온에서 교반시켰다. 무수 아세트산(3.2㎖, 34.1mmol)을 한번에 가하고 결과 현탁액을 2시간동안 온도제어없이 교반시켰다. 물(100㎖)을 가하고 용액을 1N HCl(100㎖)에 붓고 에틸아세테이트(2 x 200㎖)로 추출하였다. 조합한 유기용액을 HCl (1N HCl, 100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시키고 여과시켰다. 결과용액을 진공에서 농축시켜 미정제 오일을 얻었다.오일을 실리카겔 컬럼에 적용하고 에틸아세테이트/헥산(10-50% 에틸아세테이트)으로 용리하여 적당한 분획의 농축시 5.0g의 3,4-디페닐-4-하이드리도-5-히드록실-5- 메틸이소옥사졸을 얻었다. 3,4-디페닐-4-하이드리도-5-히드록시-5-메틸이소옥사졸(5.00g, 19.74mmol)을 300mg 의 농 H2SO4및 30㎖의 톨루엔에 가하였다. 용액을 1시간동안 가열 환류하고 물로 세척하였다. 톨루엔 용액을 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시키고, 잔사를 더 이상의 정제없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 2. (3,4-디페닐이소옥사졸-5-일)아세트산의 제조
(3,4-디페닐이소옥사졸-5-일)아세트산을 실시예 6, 단계 4에 나타낸 방법에 따라 3,4-디페닐-5-메틸-이소옥사졸(단계 1)의 카르복실화로 53% 수율로 제조하였다: 질량스펙트럼: MH+ = 280. C17H14NO3(M+H) 에 대한 고해상도 질량스펙트럼 이론치: 280.0894. 실측치: 280.0897. C17H13NO3에 대한 분석이론치: C, 73.11; H, 4.69; N, 5.01. 실측치: C, 72.91; H, 4.73; N, 4.97.
단계 3: [4-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-일]아세트산의 제조
[4-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-일]아세트산을 실시예 2, 단계 4에 나타낸 방법에 따라 1-(3,4-디페닐이소옥사졸-5-일) 아세트산을 클로로술폰화 다음에 가암모니아분해로 60% 수율로 제조하였다: 융점 61℃, 질량스펙트럼: MH+ = 359.
실시예 10
Figure pct00032
4-[5-히드록시메틸-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드
4-[5-메틸-3-페닐-4-일]벤젠술폰아미드(실시예 1)(20.965g, 66.69mmol) 및 THF(1.4ℓ)를 -78℃(건조-얼음/아세톤욕)로 냉각시키고, n-BuLi(167㎖, 266.76 mmol) 의 측정부피를 가하여 반응용액을 담적색이 되게 하였다. 15분후에 건조얼음/아세톤욕을 NaCl/얼음/물욕으로 대체시키고, 반응물을 15분간 -5℃로 가온하고, 30분 더 -5℃에서 유지시켰다. NaCl/얼음/H2O 욕을 건조 얼음/아세톤욕으로 대체하고 반응물을 -71℃로 냉각시켰다. 산소를 2개의 14게이지 니들(약 4psi)및 구비된 유사한 출구를 통해 가하였다. 10분내에 원래의 적색 현탁액인 반응물이 황토색 현탁액이 되었다. 산소첨가를 30분 더 계속하였다. 산소라인과 출구를 제거하고 트리메틸포스파이트(67㎖, 566.97mmol)를 주사기로 가하였다. 15분후에 HOAc(125㎖) 및 H2O(125㎖)의 용액을 한번에 가하여 용액이 흐린 담황색으로 되었고 반응온도가 -50℃로 상승하였다. 건조 얼음욕을 제거하고 반응물을 실온으로 가온시켰다. 염수(700㎖)와 1N HCl (134㎖)을 가하고 15분간 교반시켰다. 에틸아세테이트(700㎖)를 가하고 층들을 분리하였다. 수상을 에틸아세테이트(150㎖)로 세척하고 유기층을 조합하였다. 유기층을 물, NaHCO3(5 x 100㎖) 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시키고 여과하였다. 결과 유기상을 톨루엔(125㎖)으로 희석하고 진공에서 3번 농축하여 갈색점성오일을 얻었다. 미정제 생성물을 섬광 크로마토그래피(실리카겔, 10 x 18cm 컬럼, 헥산/에틸아세테이트(1/2)에 대해 헥산/에틸아세테이트(1/2)로 단계 구배함)로 정제하여 황색고체(11.25g)를 얻었다. 생성물을 에틸아세테이트(500㎖)와 아세톤(60㎖)에 용해시켰다. 이 용액과 추가의 헥산을 부분 농축시켜 황색 고체를 얻었고 이것을 진공여과로 수집하였다. 이 고체를 최소의 아세톤에 용해시키고 뜨거운 H2O (70℃에서 800㎖)에 가하여 매우 미세한 결정 황색 생성물로서 원하는 생성물을 얻었다(7.89g, 36%):융점 188-189℃.1H NMR(DMSO-d6) δ 7.81(d, J= 8.26Hz, 2H), 7.26-7.55(m, 9H), 5.77(t, J = 4.84, 1H), 4.54(d, J=4.84, 2H), C16H14N2O4S에 대한 분석이론치: C, 58.17; H, 4.27; N, 8.48. 실측치: C, 58.22; H, 4.31; N, 8.50. 질량스펙트럼: MH+ = 331.
실시예 11
Figure pct00033
[4-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-일] 카르복실산
- 78℃(건조 얼음-아세톤욕)에서 아세톤중의 4-[5-히드록시메틸-3-페닐-4-일]벤젠술폰아미드 (실시예10) (0.64g, 1.94 mmol) 의 용액에 존스(Jones)시약(H2SO4수용액중의 2.44M CrO30.7㎖)을 조심스럽게 가하였다. 반응물을 0℃로 가온하고 추가의 0.7㎖ (H2SO4수용액중의 2.44M CrO3)를 가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 밤새 교반시켰다. 이소프로판올(2㎖)을 가하고 2시간동안 교반시켰다. 반응물을 에틸아세테이트로 희석하고, H2O로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조하고 CeliteR를 통해 여과하고 진공에서 농축시켜 고체를 얻었다. 톨루엔으로부터 이 고체를 재결정시켜 황갈색 고체로서 원하는 생성물(0.075g, 11%)을 얻었다:
융점 > 300℃.1H NMR(DMSO-d6) δ 7.70(d, J= 8.46Hz, 2H), 7.08-7.50(m, 9H).
실시예 12
Figure pct00034
4-[5-히드록시-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드
단계 1: 3,4-디페닐이소옥사졸린-5-온의 제조
- 78℃(건조 얼음-아세톤욕)로 냉각시킨, 질소분위기하에서 무수 THF (1ℓ)중의 데스옥시벤조인 옥심(50.59g, 239mmol)의 교반용액에 15분간 캐뉼러를 통해 n-BuLi(헥산중의 375㎖의 1.6M, 599mmol)를 가하였다. -78℃에서 20분이 지난 후에 건조얼음/아세톤 욕을 NaCl/얼음/H2O로 대체하고 반응물을 1시간동안 0℃로 가온하였다. NaCl/얼음/H2O 욕을 건조얼음/아세톤 욕으로 대체하였다. -78℃에 이르면, 반응물을 1500cc의 분쇄된 건조얼음으로 옮기고 결과 황색 혼합물을 실온에서 밤새 방치시켰다. 맑은 담황색 용액을 700㎖의 3N HCl 과 혼합하였다. 반응물을 1시간동안 가열 환류하고 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 염수(500㎖)로 희석하고 층들을 분리하였다. 수층을 디클로로메탄/에틸아세테이트(2/1)(400㎖)로 추출하였다. 유기층들을 조합하고 염수(200㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 갈색 고체를 얻었다. 고체를 따뜻한 THF에 재용해시키고 헥산을 가하여 보풀이 있는 회백색의 결정성 고체(30.4g, 54%)를 얻었다. 두 번째 결과물을 얻었다(12.66g, 22%): 융점 162-163℃ (분해). 이 물질은 더 이상 정제하지 않고 사용하는데 적당하였다.
단계 2: 4-[5-히드록시-3-페닐-4-일] 벤젠술폰아미드의 제조
단계 1에서 3,4-디페닐이소옥사졸린-5-온(15.6g, 65.75mmol)을 NaCl/얼음욕중의 냉각된 ClSO3H (160㎖)에 조심스럽게 가하였다. 2시간후에 미정제 반응혼합물을 조심스럽게 얼음에 부어 침전으로서 미정제 염화술포닐을 얻었고 이것을 진공여과로 수집하였다. 고체를 디클로로메탄에 용해시키고 2상을 분리하고 유기상을 무수 MgSO4상에서 건조시켰다. 이 맑은 담황색 용액을 디클로로메탄중의 NH3의 냉각된 (0℃) 포화용액에 서서히 가하였다. 결과 현탁액을 CH3OH 로 희석시키고 KHSO4(0.25M)으로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고진공에서 농축시켜 황갈색 고체를 얻어 진공 여과로 수집하였다. 이 고체를 최소의 1N NaOH 용액에 용해시키고, 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 수층을 농 HCl 로 산성화하여 회백색 고체(3.70g, 18%)를 얻었다: 융점 207℃(분해).1H NMR(NaOD를 갖는 D2O) δ 7.48(d, J = 8.46Hz, 2H), 7.38-7.20(m, 5H), 7.14,(d, J = 8.26, 2H). 메탄올성/수성 KHSO4 세척상을 부분증발시켜 황갈색 고체로서 추가의 원하는 생성물(8.94g, 43%)을 얻었다.
실시예 13
Figure pct00035
4-[3-메틸-5-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드
단계 1: 1,2-디페닐-1-부텐-3-온 옥심의 제조
EtOH(15㎖)중의 1,2-디페닐-1-부텐-3-온 (1.5g, 7mmol)의 용액을 물(7㎖)중의 NaHCO3(1g) 및 히드록실아민 염산염(500mg, 7mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 5시간동안 가열환류하고 이 시간에 박층 크로마토그래피는 반응이 완결되었음을 나타냈다. 추가의 히드록실아민 염산염(500mg, 7mmol)을 가하고 가열환류를 밤새 계속하였다. 반응물을 냉각시키고, 물(100㎖)에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기층들을 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 용리제로서 톨루엔중의 5% 에틸아세테이트를 사용하는 실리카겔에서 크로마토그래피하여 결정성 고체로서 450mg(30%)의 원하는 옥심을 얻었다: 융점 138-141℃. C16H15NO 에 대한 분석이론치: C, 80.98; H, 6.37; N, 5.90. 실측치: C, 80.79; H, 6.25; N, 6.09.
단계 2: 3,4-디페닐-5-메틸이소옥사졸의 제조
알루미늄 호일로 싸인 용기에서 물(6㎖)과 테트라히드로푸란(6㎖)중의 중탄산나트륨(650mg, 7.7mmol) 및 단계 1에서 옥심(450mg, 1.9mmol)의 용액에 물(4㎖)중의 요오딘(525mg, 2mmol) 및 요오드화칼륨(1.1g 6.6mmol)의 용액을 가하였다. 반응물을 7시간동안 가열환류시키고 밤새 실온에서 교반시켰다. 포화된 아황산수소나트륨 수용액(5㎖)을 가하고 반응혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기층들을 황산나트륨상에서 건조시키고 미정제 물질을 분리한후 여과하고 여액을 농축시켰다. 용리제로서 톨루엔을 사용하는 실리카겔에서 크로마토그래피로 290mg (57%)의 이소옥사졸을 방치시 결정화되는 오일로서 얻었다: 융점 92-94℃. C16H13NO 에 대한 분석이론치: C, 81.31; H, 5.57; N, 5.95. 실측치: C, 81.31; H, 5.71; N, 6.18.
단계 3: 4-[3-메틸-5-페닐이소옥사졸-4-일] 벤젠술폰아미드의 제조
클로로술폰산(1㎖)중의 단계 1에서 이소옥사졸(250mg, 1.1mmol)의 용액을 3시간동안 0℃에서 교반하였다. 반응물을 냉각시(0℃) 농 수산화암모늄(6㎖)에 조심스럽게 가하였다. 결과 반응 혼합물을 1시간동안 0℃에서 교반시켰다. 반응물을 물로 조심스럽게 희석시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기층들을황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 이 물질을 용리제로서 톨루엔중의 25% 에틸아세테이트를 사용하는 실리카겔에서 크로마토그래피하여 결정성 고체로서 원하는 술폰아미드(110mg, 40%)를 얻었다: 융점 185-187℃. C16H14N2O3S 에 대한 분석이론치: C, 61.13; H, 4.49; N, 8.91; S, 10.20. 실측치: C, 60.88; H, 4.61; N, 8.55; S, 10.40.
실시예 14
Figure pct00036
4-[3-에틸-5-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드
단계 1: 1,2-디페닐-1-펜텐-3-온의 제조
브롬화수소(아세트산중의 30%, 30㎖)를 0℃에서 아세트산(100㎖)중의 벤즈알데히드(10.6g, 0.10mol) 및 1-페닐-2-부탄온(14.8g, 0.10mol)의 용액에 가하고(15분) 20시간동안 실온에서 교반시켰다. 적색 혼합물을 750㎖ 냉수에 붓고 15분간 교반시켰다. 물질을 에틸아세테이트로 추출하였다. 조합한 에틸아세테이트 추출물을 물(5 x 100㎖)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제로 케톤을 오일로서 얻었고, 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 2: 1,2-디페닐-1-펜텐-3-온 옥심의 제조
수산화칼륨(0.77g, 0.014mol)을 물(4㎖)중의 히드록실아민 HCl (0.95g,0.014mol)의 용액에 가하였다. 에틸알코올(40㎖)을 가하고 백색고체를 여과시켰다. 여액을 에틸알코올(10㎖)중의 1,2-디페닐-1-펜텐-3-온(단계 1) (2.7g, 0.011mol)의 용액에 가하였다. 3.5시간동안 75℃로 가열한후, 용액을 오일성 고체로 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 및 헥산으로부터의 재결정에 의한 정제로 옥심을 백색고체로서 얻었다. C17H17NO (251.33)에 대한 분석이론치: C, 81.24; H, 6.82: N, 5.57. 실측치: C, 81.37; H, 6.87; N, 5.50.
단계 3: 4,5-디페닐-3-에틸이소옥사졸의 제조
물(13㎖)중의 NaHCO3(1.34g, 0.016mol)의 용액을 THF (14㎖)중의 1,2-디페닐-1-펜텐-3-온 옥심(단계 2) (1.0g, 0.004mol)의 용액에 가하였다. 반응용기를 알루미늄 호일로 피복하였다. 물(8.5㎖)중의 요오딘(1.11g, 0.0044mol)과 요오드화칼륨(2.31g, 0.014mol)의 용액을 5분간 적가하고, 결과 용액을 5시간동안 가열환류하였다. 실온으로 냉각한 후에, 아황산수소나트륨(10㎖)의 포화용액을 가하였다. 물(50㎖)을 가하고 혼합물을 에틸아세테이트(100㎖)로 추출하였다. 에틸아세테이트 용액을 NaSO4상에서 건조시키고, 여과하고 오일로 농축시켰다. 실리카겔크로마토그래피에 의한 정제로 이소옥사졸을 얻었다. C17H15NO (249.32)에 대한 분석이론치: C, 81.90; H, 6.06: N, 5.62. 실측치: C, 82.08; H, 5.83; N, 5.62.
단계 4: 4-[3-에틸-5-페닐이소옥사졸릴]벤젠술폰아미드의 제조
클로로술폰산(15㎖)중의 이소옥사졸(단계 3) (14g, 0.043mol)의 용액을 4시간동안 0℃에서 교반시켰다. 냉용액을 수산화암모늄(100㎖)에 매우 서서히 적가하였다. 1시간동안 교반시킨 후에, 물(100㎖)을 가하고 혼합물을 에틸아세테이트(2 x 250㎖)로 추출하였다. 조합한 에틸아세테이트 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 고체를 얻었다. 미정제 고체를 실리카겔 크로마토그래피로정제하여 고체로서 술폰아미드를 얻었다: 융점 167℃ (DSC). C17H16N2O3S 에 대한 분석이론치: C, 62.18; H, 4.91; N, 8.53. 실측치: C, 62.20; H, 4.75; N, 8.48.
실시예 15
Figure pct00037
4-[3-이소프로필-5-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드
실시예 14의 방법을 수행하고 1-페닐-2-부탄온을 3-메틸-1-페닐-2-부탄온으로 치환하여 표제 생성물을 얻었다: 융점 205℃ (DSC). C18H18N2O3S 에 대한 분석이론치: C, 63.14; H, 5.30; N, 8.18. 실측치: C, 62.80; H, 5.37; N, 7.89.
실시예 16
Figure pct00038
4-[5-페닐-3-프로필이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드
실시예 14의 방법에서 1-페닐-2-부탄온을 1-페닐-2-펜탄온으로 치환하여 표제 생성물을 얻었다: 융점 167℃ (DSC). C18H18N2O3S 에 대한 분석이론치: C, 63.14; H, 5.30; N, 8.18. 실측치: C, 62.95; H, 5.51; N, 8.01.
실시예 17
Figure pct00039
4-[3-에틸-5-(4-메틸페닐)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드
실시예 14의 방법을 수행하고 벤즈알데히드를 파라-톨루알데히드로 치환하여 표제물질을 제조하였다: 융점 191℃ (DSC). C18H18N2O3S 에 대한 분석이론치: C, 63.14; H, 5.30; N, 8.18. 실측치: C, 63.06; H, 5.26; N, 8.10.
실시예 18
Figure pct00040
4-[3-부틸-5-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드
단계 1: 1-페닐-2-헥산온의 제조
브롬화부틸마그네슘(THF중의 2.0M, 200㎖. 0.4mol)을 600㎖의 THF중의 N,O-디메틸히드록실아민 HCl(7g, 0.072mol) 및 메틸페닐아세테이트(9.8g, 0.065mol)의 교반된 냉(-5℃) 슬러리에 1.5시간동안 적가하였다. 20시간동안 실온에서 교반시킨 후에, 1N HCl(100㎖)을 적가하였다. 1.5시간후에, 물(100㎖)을 가하고 층들을분리시켰다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 오일로 농축시켰다. 헥산온을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 2: 4-[3-부틸-5-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드의 제조
실시예 14의 방법으로 1-페닐-2-부탄온을 1-페닐-2-헥산온으로 치환하여 표제화합물을 얻었다: 융점 150℃ (DSC). C19H20N2O3S 에 대한 분석이론치: C, 64.02; H, 5.66; N, 7.86. 실측치: C, 63.70; H, 5.93; N, 7.75.
실시예 19
Figure pct00041
4-[3-메틸-5-(4-메틸페닐)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드
단계 1: 4-(4-메틸페닐)-3-페닐-3-부텐-2-온의 제조
벤젠(30㎖)중의 페닐아세톤(5g, 37mmol), p-톨루알데히드(4.5g, 37mmol) 및 피페리딘(125mg)의 용액을 24시간동안 가열환류시켰다. 혼합물을 농축하고 미정제 물질을 용리제로서 에틸아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용하는 실리카겔에서 크로마토그래피하여 3g의 원하는 케톤을 오일로서 얻었다. 이 물질은 더 이상 정제하지 않고 사용하는데 적당하였다.
단계 2: 4-[3-메틸-5-(4-메틸페닐)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드의 제조
실시예 14의 방법으로 1,2-디페닐-1-펜텐-3-온을 4-(4-메틸페닐)-3-페닐-3-부텐-2-온(단계 1)으로 치환하여 표제생성물을 얻었다: 융점 191-193℃.C17H16N2O3S (328.39)에 대한 분석이론치: C, 62.18; H, 4.91; N, 8.53; S, 9.76. 실측치: C, 61.93; H, 4.95; N, 8.36; S, 9.40.
실시예 20
Figure pct00042
4-[5-(4-클로로페닐-3-메틸이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드
단계 1: 4-(4-클로로페닐)-3-페닐-3-부텐-2-온의 제조
상기한 실시예 19, 단계 1의 방법을 수행하여 페닐아세톤(7.9g, 58mmol)을 벤젠(40㎖)중의 피페리딘(125mg)의 존재에서 p-클로로벤즈알데히드(8.15g, 58mmol)와 반응시켰다. 미정제 물질을 에탄올로부터 재결정으로 정제하여 결정성 고체로서 5.5g(45%)의 원하는 케톤을 얻었다: 융점 126-127℃. C16H13OCl (256.73)에 대한 분석이론치: C, 74.85; H, 5.10; Cl, 13.81. 실측치: C, 74.75; H, 5.01; Cl, 13.61.
단계 2: 4-[5-(4-클로로페닐)-3-메틸이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드의 제조
실시예 14의 방법으로 1,2-디페닐-1-펜텐-3-온을 4-(4-클로로페닐)-3-페닐-3-부텐-2-온(단계 1)으로 치환하여 표제생성물(950mg, 31%)을 얻었다: 융점 194-197℃. C16H13N2O3ClS (348.81)에 대한 분석이론치: C, 55.10; H, 3.76; N, 8.03; S, 9.19. 실측치: C, 55.16; H, 3.87; N, 7.72; S, 9.33.
실시예 21
Figure pct00043
4-[5-(4-플루오로페닐)-3-메틸이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드
단계 1: 4-(4-플루오로페닐)-3-페닐-3-부텐-2-온의 제조
실시예 19, 단계 1의 방법을 수행하여 페닐아세톤(6.75g, 50mmol)을 벤젠(40㎖)중의 피페리딘(125mg)의 존재에서 4-플루오로벤즈알데히드(6.25g, 50mmol)와 반응시켰다. 미정제 물질을 헥산에서 재결정시켜 결정성 고체로서 7.9g(66%)의 원하는 물질을 얻었다. 융점: 88-89℃. C16H13FO (240.28)에 대한 분석이론치: C, 79.98; H, 5.45. 실측치: C, 79.66; H, 5.50.
단계 2: 4-[5-(4-플루오로페닐)-3-메틸이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드의 제조
실시예 14의 방법으로 1,2-디페닐-1-펜텐-3-온을 4-(4-플루오로페닐)-3-페닐-3-부텐-2-온(단계 1)으로 치환하여 표제생성물(225mg, 40%)을 얻었다: 융점 174-175℃. C16H13N2FO3S (332.36)에 대한 분석이론치: C, 57.82; H, 3.94; N, 8.43; S, 9.65. 실측치: C, 57.66; H, 3.84; N, 8.22; S, 9.78.
실시예 22
Figure pct00044
3-메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-페닐이소옥사졸
단계 1: 4-(4-메틸티오페닐)-3-페닐-3-부텐-2-온의 제조
실시예 19, 단계 1의 방법을 수행하여 페닐아세톤(5g, 35mmol)을 벤젠(40㎖)중의 피페리딘(125㎖)의 존재에서 4-메틸티오벤즈알데히드(5.25g, 35mmol)와 반응시켰다. 미정제 물질을 에틸아세테이트와 헥산으로부터 재결정시켜 케톤(3g, 32%)을 얻었다: 융점 67-68℃. C17H16OS (268.38)에 대한 분석이론치: C, 76.08; H, 6.01; S, 11.95. 실측치: C, 75.80; H, 5.91; S, 11.89.
단계 2: 4-(4-메틸티오페닐)-3-페닐-3-부텐-2-온 옥심의 제조
에탄올(30㎖) 및 물(3㎖)중의 단계 1에서 케톤(3g, 11mmol), 히드록실아민 염산염(765mg, 11mmol) 및 아세트산나트륨(905mg, 11mmol)의 용액을 90분간 가열환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 물(25㎖)을 가하고 미정제 옥심을 여과시켰다. 에탄올과 물에서 재결정시켜 순수한 옥심(2.65g, 85%)을 얻었다: 융점 151-152℃. C17H17NOS (283.39)에 대한 분석이론치: C, 72.05; H, 6.05; N, 4.94; S, 11.31. 실측치: C, 71.96; H, 6.10; N, 4.71; S, 11.45.
단계 3: 5-(4-메틸티오페닐)-4-페닐-3-메틸이소옥사졸의 제조
실시예 13의 단계 2의 방법을 수행하여 단계 2에서 옥심(500mg, 1.7mmol)을테트라히드로푸란(10㎖)과 물(10㎖)중의 중탄산나트륨(600mg, 7mmol)의 존재에서 요오딘(450mg, 1.7mmol) 및 요오드화칼륨(1g, 6mmol)과 반응시켰다. 미정제 물질을 용리제로서 톨루엔을 사용하는 실리카겔에서 크로마토그래피하였다. 분리된 물질을 에틸아세테이트와 헥산으로부터 재결정시켜 원하는 이소옥사졸(460mg, 96%)을 얻었다: 융점 88-90℃. C17H15NOS (281.38)에 대한 분석이론치: C, 72.57; H, 5.37; N, 4.98; S, 11.40. 실측치: C, 72.19; H, 5.49; N, 4.66; S, 11.79.
단계 4: 3-메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-페닐이소옥사졸의 제조
테트라히드로푸란(6㎖)과 메탄올(12㎖)중의 단계 3에서 이소옥사졸(450mg, 1.6mmol)의 용액에 물(6㎖)중의 OxoneR(1.6g)의 용액을 실온에서 적가하였다. 반응물을 2시간동안 교반시키고, 물로 희석하고 여과시켰다. 미정제 생성물을 에틸아세테이트와 헥산에서 재결정시켜 순수한 술폰(475mg, 95%)을 얻었다: 융점 183-185℃. C17H15NO3S (313.38)에 대한 분석이론치: C, 65.16; H, 4.82; N, 4.47; S, 10.23. 실측치: C, 65.06; H, 4.93; N, 4.31; S, 10.37.
실시예 23
Figure pct00045
4-[3-메틸-4-페닐이소옥사졸-5-일]벤젠술폰아미드
단계 1: 3-(4-트리메틸실릴에틸술포닐페닐)-4-페닐-5-메틸이소옥사졸의 제조
리튬 디이소프로필아미드를 아르곤하의 -70℃에서 테트라히드로푸란(15㎖)중의 디이소프로필아민(850mg, 8.4mmol) 및 n-부틸리튬(THF중의 4.2㎖의 1.84M, 7.7mmol)으로부터 제조하였다. 테트라히드로푸란(15㎖)중의 실시예 22에서 5-(4-메틸술포닐페닐)-4-페닐-3-메틸이소옥사졸(2.0g, 6.4mmol)의 용액을 -70℃에서 10분간 가하고 추가의 45분간 교반시켰다. 테트라히드로푸란(10㎖)중의 트리메틸실릴요오도메탄(2.0g, 9.6mmol)의 용액을 10분간 첨가냉각시키고, 15분간 교반시키고 25℃로 가온시켰다. 24시간동안 교반시킨 후에 물을 가하고 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기추출물을 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 여과와 농축후에 미정제 실릴에테르를 에틸아세테이트와 톨루엔의 혼합물을 사용하는 실리카겔크로마토그래피로 정제하여 2.0g의 원하는 화합물을 얻었다. 이 물질은 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
단계 2: 4-[3-메틸-4-페닐이소옥사졸-5-일]벤젠술폰아미드의 제조
테트라히드로푸란(16㎖)중의 플루오르화 테트라-n-부틸암모늄(테트라히드로푸란중의 15㎖의 1M, 15mmol)과 단계 1에서 실릴에테르(2.0g, 5mmol)의 용액을 아르곤 분위기하에서 2시간동안 가열환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에 물(10㎖)중의 아세트산나트륨(1.85g, 22.5mmol)의 용액을 가한 다음에 히드록실아민-o-술폰산(2.85g, 25mmol)을 가하였다. 반응혼합물을 실온에서 18시간동안 교반시켰다. 물과 에틸아세테이트를 가하고 유기상을 분리하고 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 건조시킨 용액을 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 에틸아세테이트와 톨루엔의 혼합물을 사용하여 크로마토그래피하였다. 크로마토그래피한 생성물을 에틸아세테이트와 헥산으로 재결정시켜 원하는 술폰아미드(1.0g, 64%)를 얻었다: 융점 187-188℃. C16H14N2O3S (314.36)에 대한 분석이론치: C, 61.13; H, 4.49; N, 8.91; S, 10.20. 실측치: C, 61.19; H, 4.57; N, 8.82; S, 10.23.
실시예 24
Figure pct00046
4-[3-메틸-5-(3-클로로페닐)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드
단계 1: 4-(3-클로로페닐)-3-페닐-3-부텐-2-온의 제조
실시예 19, 단계 1의 방법을 수행하여, 페닐아세톤(5g, 37mmol)을 벤젠(30㎖)중의 피페리딘(125mg)의 존재에서 3-클로로벤즈알데히드(5.25g, 37mmol)와 반응시켰다. 미정제 케톤을 에틸아세테이트와 헥산으로부터 재결정시켜 원하는 케톤(5.5g, 57%)을 얻었다: 융점 91-92℃. C16H13ClO (256.73)에 대한 분석이론치: C, 74.85; H, 5.10. 실측치: C, 74.67; H, 5.19.
단계 2: 4-(3-클로로페닐)-3-페닐-3-부텐-2-온 옥심의 제조
실시예 22, 단계 2의 방법을 수행하여, 에탄올과 물중의 단계 1에서 케톤(5.5g, 20mmol), 히드록실아민 염산염(1.5g, 20mmol) 및 아세트산나트륨(1.7g, 20mmol)의 용액을 가열 환류시켰다. 미정제 옥심을 에탄올과 물에서 재결정시켜 순수한 옥심(5g, 89%)을 얻었다: 융점 161-163℃. C16H14ClNO (271.75)에 대한 분석이론치: C, 70.72; H, 5.19; N, 5.15. 실측치: C, 70.55; H, 5.25; N; 5.09.
단계 3: 5-(3-클로로페닐)-4-페닐-3-메틸이소옥사졸의 제조
실시예 13의 단계 2의 방법을 수행하여, 단계 2에서 옥심(5g, 18mmol)을 테트라히드로푸란(100㎖)과 물(80㎖)중의 중탄산나트륨(6.3g, 74mmol)의 존재에서 요오딘(4.7g, 18mmol) 및 요오드화칼륨(10.6g, 63mmol)과 반응시켰다. 미정제 이소옥사졸을 에틸아세테이트와 헥산으로부터 재결정시켜 순수한 이소옥사졸(4.8g, 95%)을 얻었다: 융점 101-103℃. C16H12ClNO (269.73)에 대한 분석이론치: C, 71.25; H, 4.48; N; 5.19. 실측치: C, 71.10; H, 4.28; N; 5.00.
단계 4: 4-[3-메틸-5-(3-클로로페닐)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드의 제조
실시예 14, 단계 4의 방법을 수행하여, 단계 3에서 이소옥사졸(2g, 7.4mmol)을 클로로술폰산(8㎖)과 반응시키고 수산화암모늄으로 퀀치시켰다. 미정제 생성물을 에틸아세테이트로부터 재결정시켜 순수한 술폰아미드(220mg)를 얻었다: 융점 176-178℃. C16H13ClN2O3S (348.81)에 대한 분석이론치: C, 55.10; H, 3.76; N; 8.03; S, 9.19. 실측치: C, 54.60; H, 3.63; N; 7.77; S, 9.21.
실시예 25
Figure pct00047
4-[3-히드록시메틸-5-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드
아르곤분위기하에서 테트라히드로푸란(15㎖)중의테트라메틸에틸렌디아민(560mg, 4.8mmol)과 4-[3-메틸-5-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드 (실시예 13) (500mg, 1.6mmol)의 냉(-70℃)용액에 n-부틸리튬(헥산중의 1.84M 2.6㎖, 4.8mmol)을 가하였다. 혼합물을 5분에 걸쳐 -30℃로 가온하고 다시 -70℃로 냉각시켰다. 테트라히드로푸란(5㎖)중의 (1R)-(-)-(10-캄포르술포닐) 옥사지리딘(1g, 4.5mmol)의 용액을 가하였다. 10분동안 -70℃에서 교반시킨 후에 반응물을 실온으로 가온시켰다. 반응물을 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 아세톤과 헥산의 혼합물을 사용하는 실리카겔에서 크로마토그래피하였다. 크로마토그래피한 생성물을 에틸아세테이트와 헥산으로부터 재결정시켜 90mg의 원하는 알코올을 얻었다: 융점 198-200℃. C16H14N2O4S (330.36)에 대한 분석이론치: C, 58.17; H, 4.27; N, 8.48; S, 9.71. 실측치: C, 58.18; H, 4.51; N, 8.14; S, 9.58.
실시예 26
Figure pct00048
4-(4-아미노술포닐페닐)-5-페닐-이소옥사졸-3-아세트산
아르곤분위기하에서 테트라히드로푸란(15㎖)중의 테트라메틸에틸렌디아민 (5㎖)과 실시예 13, 4-[3-메틸-5-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드(500mg, 1.6mmol) 의 냉(-70℃)용액에 n-부틸리튬(헥산중의 1.84M 2.6㎖, 4.8mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 가하였다. 반응물을 5분동안 -30℃로 가온하고 다시 -70℃로 냉각시켰다. 이산화탄소를 10분에 걸쳐 혼합물로 기포화시키고 온도를 25℃로 가온하였다. 반응물을 1M 염산에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 1% 아세트산을 함유하는 톨루엔과 에틸아세테이트의 혼합물을 사용하는 실리카겔에서 크로마토그래피하여 유리로서 45mg의 원하는 카르복실산을 얻었다. C17H14N2O5S (358.37)에 대한 분석이론치: C, 56.98; H, 3.94; N, 7.82; S, 8.95. 실측치: C, 56.65; H, 4.09; N, 7.61; S, 9.11.
실시예 27
Figure pct00049
3-메틸-4-(4-메틸술포닐페닐)-5-페닐이소옥사졸
단계 1: 4-페닐-3-(4-메틸티오페닐)-3-부텐-2-온의 제조
4-메틸티오페닐아세톤을 U.S. 특허 4,517,192, 1983. 1.30 에 기술되어 있는 G. Y. Lesher 에 의한 방법에 따라 합성하였다. 실시예 19 (단계 1)의 방법을 수행하여, 4-메틸티오페닐아세톤(11.2g, 62mmol)을 벤젠(75㎖)중의 피페리딘(150mg)의 존재에서 벤즈알데히드(6.6g, 62mmol)와 반응시켰다. 미정제 물질을 용리제로서 에틸아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용하는 크로마토그래피로 결정성 고체로서 원하는 케톤(14g, 82%)을 얻었다: 융점 91-93℃. C17H16OS(268.38)에 대한 분석이론치: C, 76.08; H, 6.01; S, 11.95. 실측치: C, 76.15; H, 6.08; S, 11.79.
단계 2: 3-메틸-4-(4-메틸술포닐페닐)-5-페닐이소옥사졸의 제조
실시예 22의 방법으로 4-(4-메틸티오페닐)-3-페닐-3-부텐-2-온을 4-페닐-3-(4-메틸티오페닐)-3-부텐-2-온으로 치환하여 표제생성물(250mg, 79%)을 얻었다:융점 144-145℃. C17H15NO3S (313.38)에 대한 분석이론치: C, 65.16; H, 4.82; N; 4.47; S, 10.23. 실측치: C, 65.26; H, 4.78; N; 3.99; S, 10.22.
실시예 28
Figure pct00050
4-[3-[2-(4-클로로페닐)-2-히드록시에틸]-5-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드
아르곤분위기하에서 테트라히드로푸란(5㎖)중의 테트라메틸에틸렌디아민(277mg, 2.4mmol)과 4-[3-메틸-5-페닐이소옥사졸-4-일] 벤젠술폰아미드(실시예 13) (250mg, 0.8mmol) 의 냉(-70℃)용액에 n-부틸리튬(헥산중의 1.84M 1.3㎖, 2.4mmol)을 가하였다. 용액을 15분에 걸쳐 -40℃로 가온하고 다시 -70℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란(3㎖)중의 4-클로로벤즈알데히드(337mg, 2.4mmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 30분에 걸쳐 실온으로 가온하고, 물(25㎖)에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 아세톤과 헥산의 혼합물을 사용하는 실리카겔에서 크로마토그래피하여 결정성 고체로서 165mg의 원하는 생성물을 얻었다: 융점 165-167℃. C23H19ClN2O4S (454.93)에 대한 분석이론치: C, 60.72; H, 4.21; N; 6.16; S, 7.05. 실측치: C, 60.33; H, 4.34; N; 5.87; S, 6.74.
실시예 29
Figure pct00051
3-에틸-4-(4-메틸술포닐페닐)-5-페닐이소옥사졸
단계 1: N-메톡시-N-메틸-4-(메틸티오)벤젠술폰아미드의 제조
염화메틸렌(200㎖)중의 4-(메틸티오)페닐아세트산(18.3g 0.100mol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸(16.3g, 0.100mol)을 적가하였다. 혼합물을 20분간 실온에서 교반하고 N,O-디메틸히드록실아민 염산염(9.8g, 0.100mol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 에테르(500㎖)로 희석하고, 1N 염산, 포화수성 중탄산나트륨과 염수로 이어서 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 여액을 진공에서 농축시켜 맑은 오일로서 20.9g의 N-메톡시-N-메틸-4-(메틸티오)-벤젠술폰아미드(93%)를 얻었다.
단계 2: 1-(4-메틸티오페닐)-2-부탄온의 제조
브롬화에틸마그네슘(1.0M 테트라히드로푸란 용액 29㎖, 0.029mol)의 용액에 10㎖의 건조 테트라히드로푸란중의 단계 1에서 N-메톡시-N-메틸-4-(메틸티오)벤젠술폰아미드(2.15g, 9.5mmol)의 용액을 -10℃에서 재빠르게 가하였다. 반응혼합물을 10분간 -10℃에서 교반시키고, 1시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 반응물을 100㎖의 5% 중황산칼륨으로 퀀치시키고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과했다. 여액을 농축시켜 무색의 오일로서 부탄온(1.4g, 76%)을 얻었고, 이것을 방치시 결정화되었다: 융점 39-41℃. C11H14OS 에 대한 분석이론치: C, 68.00; H, 7.26; N; 16.50. 실측치: C, 68.10; H, 7.38; N; 16.27.
단계 3: 2-(4-메틸티오페닐)-1-페닐-1-펜텐-3-온의 제조
톨루엔(200㎖)중의 단계 2에서 1-(4-메틸티오페닐)-2-부탄온(9.74g, 50mmol), 벤즈알데히드(5.85g, 55mmol) 및 피페리딘(0.5㎖)의 혼합물을 16시간동안 딘-스타크(Dean-Stark)트랩으로 가열환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄과 물사이에서 분배시켰다. 유기층을 염화암모늄 포화용액, 물과 염수로 이어서 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시켜 여과하였다. 미정제 펜텐온을 에틸아세테이트와 헥산으로부터 재결정시켜 담황색 결정으로서 8.64g의 2-(4-메틸티오페닐)-1-페닐-1-펜텐-3-온(60%)을 얻었다: 융점 98-99℃. C18H18OS 에 대한 분석이론치: C, 76.56; H, 6.42; N; 11.35. 실측치: C, 76.58; H, 6.17; N; 11.35.
단계 4: 2-(4-메틸티오페닐)-1-페닐-1-펜텐-3-온 옥심의 제조
100㎖의 에탄올중의 단계 3에서 펜텐온(8.6g, 0.031mol)의 현탁액에 10㎖의물중의 아세트산나트륨(2.5g, 0.031mol)의 용액, 다음에 히드록실아민 염산염(2.1g, 0.031mol)을 가하였다. 혼합물을 4시간동안 가열 환류시켰다. 용매의 제거후, 잔사를 에틸아세테이트와 물 사이로 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시켜 여과하였다. 여액을 농축하고 미정제를 에틸아세테이트와 헥산으로부터 재결정시켜 황색결정으로서 2.28g의 옥심(25%)을 얻었다: 융점(DSC) 174-177℃. C18H19NOS 에 대한 분석이론치: C, 72.69; H, 6.44; N; 4.71; S, 10.78. 실측치: C, 72.52; H, 6.23; N; 4.58; S, 10.63.
단계 5: 3-에틸-4-(4-메틸티오페닐)-5-페닐이소옥사졸의 제조
25㎖의 테트라히드로푸란중의 단계 4에서 옥심(2.21g, 0.0074mol)의 용액에 20㎖의 물중의 중탄산나트륨(2.62g, 0.031mol)의 용액을, 다음에 30㎖의 물중의 요오딘(2.07g, 0.0082mol)과 요오드화칼륨(4.56g, 0.028mol)의 용액을 가하였다. 반응혼합물을 3시간동안 가열환류시켰다. 냉각후에 혼합물을 100㎖의 포화된 중황산칼륨 수용액으로 처리하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 농축하고 잔사를 실리카겔(에틸아세테이트/헥산, 5: 95)에서 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체로서 2.1g( 96%)의 이소옥사졸을 얻었다: 융점(DSC) 85-87℃. C18H17NOS 에 대한 분석이론치: C, 73.19; H, 5.80; N; 4.74; S, 10.85. 실측치: C, 73.03; H, 5.49; N; 4.55; S, 10.86.
단계 6: 3-에틸-4-(4-메틸티오페닐)-5-페닐이소옥사졸의 제조
50㎖의 메탄올중의 단계 5에서 이소옥사졸(1.88g, 6.4mol)의 용액에 35㎖의 물중의 OxoneR(7.82g, 0.0127mol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반시키고 500㎖의 물로 희석시켰다. 침전을 여과하고 실리카겔(에틸아세테이트/아세톤, 1:1)에서 크로마토그래피로 정제하여 백색고체로서 1.73g (83%)의 3-에틸-4-(4-메틸술포닐페닐)-5-페닐이소옥사졸을 얻었다: 융점(DSC) 130-131℃. C18H17NO3S 에 대한 분석이론치: C, 66.03; H, 5.23; N; 4.28; S, 9.79. 실측치: C, 66.07; H, 5.20; N; 4.28; S, 9.85.
실시예 30
Figure pct00052
4-[3-에틸-5-(4-플루오로페닐)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드
단계 1: 3-에틸-5-(4-플루오로페닐)-4-페닐이소옥사졸의 제조
실시예 29 (단계 3-5)의 방법으로 벤즈알데히드를 4-플루오로벤즈알데히드로, 1-(4-메틸티오페닐)-2-부탄온을 1-페닐-2-부탄온으로 치환하여 이소옥사졸을 황색고체로서 얻었다(9.5g, 95%): 융점 61-63℃. C17H14FNO 에 대한 분석이론치: C, 76.39; H, 5.28; N; 5.24. 실측치: C, 75.75; H, 4.98; N; 5.06.
단계 2: 4-[3-에틸-5-(4-플루오로페닐)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드의 제조
단계 1에서 이소옥사졸(4.83g, 0.018mol)에 클로로술폰산(20㎖)을 0℃에서 서서히 가하였다. 혼합물을 이 온도에서 30분동안 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 40분에 걸쳐 수산화암모니아의 냉각된 수용액에 조심스럽게 가하였다. 15분동안 교반시킨 후에, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과시켰다. 여액을 농축하고 잔사를 실리카겔(에틸아세테이트/헥산, 3:7)에서 크로마토그래피로 정제하여 백색고체로서 술폰아미드(3.5g, 56%)를 얻었다: 융점(DSC) 171-172℃. C17H15FN2O3S 에 대한 분석이론치: C, 58.95; H, 4.36; N; 8.09; S, 9.26. 실측치: C, 58.75; H, 4.43; N; 7.99; S, 9.42.
실시예 31
Figure pct00053
4-[3-에틸-5-(3-플루오로페닐)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드
실시예 30의 방법으로 4-플루오로벤즈알데히드를 3-플루오로벤즈알데히드로 치환하여 이소옥사졸을 황색고체로서 얻었다(0.97g, 34%): 융점(DSC) 152-154℃. C17H15FN2O3S 에 대한 분석이론치: C, 58.95; H, 4.36; N; 8.09; S, 9.26. 실측치: C, 58.58; H, 4.39; N; 7.88; S, 9.27.
실시예 32
Figure pct00054
4-[3-에틸-5-(3-메틸페닐)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드
실시예 30의 방법으로 4-플루오로벤즈알데히드를 3-메틸벤즈알데히드로 치환하여 이소옥사졸을 황색고체로서 얻었다(2.45g, 38%): 융점(DSC) 80-83℃. C18H18N2O3S 에 대한 분석이론치: C, 63.14; H, 5.30; N; 8.18; S, 9.36. 실측치: C, 62.71; H, 5.25; N; 8.16; S, 9.56.
실시예 33
Figure pct00055
4-[3-에틸-5-(2-플루오로페닐)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드
실시예 30의 방법으로 4-플루오로벤즈알데히드를 2-플루오로벤즈알데히드로 치환하여 이소옥사졸을 황색고체로서 얻었다(1.25g, 34%): 융점(DSC) 150-151℃. C17H15FN2O3S 에 대한 분석이론치: C, 58.95; H, 4.36; N; 8.09; S, 9.26. 실측치: C, 58.88; H, 4.48; N; 8.01; S, 9.52.
실시예 34
Figure pct00056
[4-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-일]-3-메틸부탄-1-산
단계 1: 2-[4-아미노술포닐페닐]-1-페닐-에탄-1-온의 제조.
클로로술폰산(1781g, 1018㎖, 15.29mol)을 내부온도가 5 내지 15℃를 유지하는 속도에서 데스옥시벤조인(400g, 2.04mol)으로 일부씩 처리하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 추가의 14시간동안 그 온도를 유지시켰다. 혼합물을 빙수에 조심스럽게 부었다. 미정제 염화술포닐을 여과하고 아세톤(600㎖)과 농 NH4OH(551㎖, 8.51mol)의 용액에 일부씩 가하여 담황색 현탁액을 얻었다. 미정제 침전을 진공여과로 수집하고 끓는 아세톤(1.5ℓ)으로 분쇄시켰다. 여과하여 회백색 분말로서 2-[4-아미노술포닐페닐]-1-페닐-에탄-1-온(162g, 29%)을 얻었다.1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8.05 (d, J = 7.25 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.26 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 7.85 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.85 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.26 Hz, 2H), 7.30 (br s, 2H), 4.52 (s, 2H).
단계 2: 2,5-디메틸-1-[[4-(2-옥소-2-페닐에틸)페닐]술포닐]-1H-피롤의 제조.
염화티오닐(25㎖, 0.34mol)을 에탄올(540㎖)에 적가하였다. 반응물을 15분간 가열 환류시키고 냉각하였다. 용액을 단계 1에서 2-[4-아미노술포닐페닐]-1-페닐-에탄-1-온(20.0g, 72.64mmol)과 아세토닐아세톤(12.8㎖, 108.96mmol)로 처리하고 30분간 재가열환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에 용액을 재빠르게 교반시킨 포화수성 Na2CO3및 얼음(1500㎖)에 부었다. 수상을 에틸아세테이트(2×700㎖)로 추출하였다. 조합한 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 갈색오일을 얻었다. 오일을 에틸아세테이트(200㎖)와 헥산(2000㎖)으로 희석시키고, MgSO4로 건조시키고, 중력여과시킨 다음에 용리제로서 헥산과 에틸아세테이트(1:1)로 짧은 실리카겔 컬럼을 통해 정제하였다. 물질을 진공에서 농축하고 헥산/에틸아세테이트로부터 결정화시켰다. 고체를 여과로 분리하고 공기건조시켜 갈색 고체로서 2,5-디메틸-1-[[4-(2-옥소-2-페닐에틸)페닐]술포닐]-1H-피롤(12.2g, 49%)을 얻었다: 융점 94.6-98.8℃.1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 8.05 (d, J = 7.25 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.26 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 7.85 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.85 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.26 Hz, 2H), 7.30 (br s, 2H), 4.52 (s, 2H). 질량 스펙트럼: m/z에서 관찰한 M+H = 354.
단계 3: 2-[4-[N-[2,5-디메틸피롤]-술포닐]페닐]-1-페닐-에탄-1-온 옥심의 제조.
단계 2에서 2,5-디메틸-1-[[4-(2-옥소-2-페닐에틸)페닐]술포닐]-1H-피롤(15.87g, 46.48mmol),히드록실아민 염산염(6.46g, 92.96mmol) 및 아세트산나트륨(7.63g, 92.96mmol)을 혼합하고 14시간동안 가열환류시켰다. 가열을 중지하고 용액을 여전히 뜨거운 채로 중력여과시켰다. 여액을 물(10㎖)로 희석하고 물질을 결정화하였다. 옥심을 여과로 분리시켜 보풀이 있는 황갈색 고체로서 2-[4-[N-[2,5-디메틸피롤]-술포닐]페닐]-1-페닐-에탄-1-온 옥심(13.65g, 80%)을 얻었다: 융점 123.2-125.7℃.1H NMR (CDCl3/300 MHz 7.73 (br s, 1H), 7.64-7.50 (m, 4H), 7.39-7.32 (m, 5H), 5.84 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 2.36 (s, 6H). C20H20N2O3S·3.66% H2O에 대한 분석이론치: C, 62.81; H, 5.68; N, 7.32. 실측치: C, 62.78; H, 5.25; N, 7.25.
단계 4: [4-[4-[N-[2,5-디메틸피롤]-술포닐]페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-일] -3-메틸부탄-1-산의 제조.
THF(20㎖)중의 디이소프로필아민(4.64㎖, 35.42mmol)의 교반한, 냉각(0℃)용액을 5분간 주사기로 n-부틸리튬(헥산중의 10.0M 6.20㎖, 35.42mmol)으로 처리하였다. 용액을 15분간 0℃에서 교반시켜 THF와 헥산중의 약 1.8M LDA 용액을 얻었다. THF(40㎖)중의 단계 3에서 2-[4-[N-[2,5-디메틸피롤]-술포닐]페닐]-1-페닐-에탄-1-온 옥심(3.97g, 10.77mmol)의 냉각한(-78℃) 용액을 주사기로 LDA 모액(15.0㎖, 27.0mmol)으로 처리하였다. 반응물을 20분동안 -78℃에서 교반시키고, -5℃로 가온시킨 다음에 다시 -78℃로 냉각시켰다. 이 어두운 용액에 무수 3-메틸글루타르산(2.07g, 16.16mmol)을 가하였다. 냉각욕을 제거하고 반응물을 2시간동안 실온으로 가온시켰다. 포화 NH4Cl 및 농 HCl을 pH＜2가 될 때가지 가하였다. 반응물을에틸아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기상을 KHSO4용액(0.25M) 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피(2% 아세트산을 갖는 헥산/에틸아세테이트(1:1))로 정제하여 갈색거품으로서 [4-[4-[N-[2,5-디메틸피롤]-술포닐]페닐]]-3-페닐이소옥사졸-5-일]-3-메틸부탄-1-산(2.40g)을 얻었고 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
단계 5: [4-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-일]-3-메틸부탄-1-산의 제조.
단계 4에서 [4-[4-[N-[2,5-디메틸피롤]-술포닐]페닐]]-3-페닐이소옥사졸-5-일]-3-메틸부탄-1-산을 트리플루오로아세트산(20㎖) 및 물(7㎖)에 용해시키고 6시간동안 가열환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 고진공하에서 농축시키고, 에탄올로 희석하고 진공에서 농축시켜 흑색 오일을 얻었다. 미정제 물질을 NaHCO3용액(1N NaOH 용액으로 pH를 12로 조정함)에 용해시키고 에테르로 세척하였다. 결과 수상을 농 HCl로 pH 2로 산성화시키고, 디클로로메탄/에탈아세테이트(1:1)로 추출하였다. 조합한 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 진갈색 오일을 얻었다. 이 미정제 물질을 용리제로서 2% 아세트산을 갖는 헥산/에틸아세테이트(1:1)를 사용하는 실리카겔의 플러그를 통과시키는 부분 정제로 맑은 오일을 얻었다. 오일을 디클로로메탄으로 분쇄하여 진공여과에 의한 수집시에 회백색 고체로서 [4-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-일]-3-메틸부탄-1-산(0.219g, 5%)을 얻었다: 융점 147.9 -149.0℃.1H NMR (CDCl3with DSMO-d6/300 MHz) δ7.80 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 7.30-7.14 (m, 9H), 6.35 (s, 2H), 2.88-2.55 (m, 2H), 2.40-2.20 (m, 2H), 2.09-2.04 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.85 Hz, 3H). m/z에서 관찰한 질량 스펙트럼 M+H 401. 고해상도 질량 스펙트럼 이론치 401.1171. 실측치: 401.1174.
실시예 35
Figure pct00057
[[4-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-일]-메톡시]아세트산
단계 1: 5-[4-[4-[N-[2,5-디메틸피롤]-술포닐]페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-일]]-메틸옥시아세트산의 제조.
테트라히드로푸란(90㎖)중의 2,5-디메틸-1-[[4-(2-옥시미노-2-페닐에틸)페닐]술포닐]-1H-피롤(실시예 34, 단계 3) (5.19g, 14.09mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고 주사기를 통해 LDA(22.0㎖, THF중의 30.99mmol)로 처리하였다. 30분동안 교반시킨후에, 건조 얼음욕을 제거하고 반응물을 40분에 걸쳐 0℃로 가온시켰다. 용액을 -78℃로 냉각시키고 THF(10㎖)중의 무수 디글리콜산(1.80g, 15.50mmol)을 주사기로 가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고 2시간동안 교반시켰다. 반응물을 NH4Cl 포화용액으로 퀀치시키고 농 HCl을 가해 pH를 1로 하였다. 층들을 분리하고 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 조합한 유기상을 염수로 세척하고,MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 진갈색 오일을 얻었다. 이 오일을 용리제로서 헥산/에틸아세테이트(1:1) (2% 아세트산을 가짐)를 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 갈색 거품(3.035g, 45%)을 얻었다. 갈색 거품을 THF(50㎖)에 용해시키고 농 H2SO4(2㎖)로 처리하였다. 용액을 1시간동안 가열환류시키고, 실온으로 냉각하고, 얼음에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 조합한 유기상을 KHSO4용액(0.25M)으로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 갈색 거품으로서 5-[4-[4-[N-[2,5-디메틸피롤]술포닐]페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-일]]-메틸옥시아세트산(2.28g, 35%)을 얻었다.1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.66 (d, J = 8.57 Hz, 2H), 7.47-7.35 (m, 7H), 5.88 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 2.39 (s, 6H). m/z에서 관찰한 질량 스펙트럼 M+H 467. 고해상도 질량 스펙트럼: 이론치 467.1277. 실측치: 467.1268. C24H22N2O6S에 대한 분석이론치: C, 61.79; H, 4.75; N, 6.00. 실측치: C, 62.32; H, 5.07; N, 5.82.
단계 2: [4-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-일]-0-메틸글리콜산.
단계 1에서 5-[4-[4-[N-[2,5-디메틸피롤]술포닐]페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-일]]-메틸옥시아세트산(1.097g, 2.35mmol)을 TFA(12㎖) 및 물(4㎖)의 혼합물에 용해시키고 6시간동안 60℃로 가열하였다. 맑은 갈색용액을 실온으로 냉각시키고 고진공하에서 농축시켜 고체를 얻었다. 고체를 에틸아세테이트에 용해시키고, KHSO4수용액(0.25M)으로, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 탄소로 탈색시키고,온화하게 가열환류시켰다. 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 규조토로 여과시키고, 진공에서 농축시켜 갈색 고체를 얻었다. 이 고체를 최소의 NaHCO3수용액에 용해시키고 에틸아세테이트로 세척하였다. 결과 수용액을 농 HCl로 pH 2로 산성화시켜 침전을 형성시켰다. 이 침전을 진공여과로 수집하여 황갈색 분말로서 5-[[4-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-일]-메틸옥시]아세트산(0.94g, 100%)을 얻었다: 융점 186.7-191.5℃.1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 13.5-12.0 (br s, 1H), 7.82 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 7.50-7.33 (m, 9H), 4.68 (s, 2H), 4.13 (s, 2H). 질량 스펙트럼(m/z에서 관찰한 M+H 389). 고해상도 질량 스펙트럼 이론치: 388.0729. 실측치: 388.0722. C18H16N2O6S·0.94% H2O에 대한 분석이론치: C, 55.14; H, 4.22; N, 7.14. 실측치: C, 55.16; H, 4.06; N, 6.83.
실시예 36
Figure pct00058
4-[4-[4-(아미노술포닐)페닐]]-3-페닐이소옥사졸-5-일]부탄산
단계 1: 4-[4-[4-[N-[2,5-디메틸피롤]-술포닐]페닐]]-3-페닐이소옥사졸-5-일]부탄-1-산의 제조.
THF(100㎖)중의 2,5-디메틸-1-[[4-(2-옥시미노-2-페닐에틸)페닐]술포닐]-1H-피롤(실시예 34, 단계 3) (6.21g, 16.85mmol)의 용액을 냉각시키고(-78℃) 주사기로 n-부틸리튬(23.17㎖, 37.08mmol)으로 처리하였다. 반응물을 0℃로 가온하고, 다시 -40℃로 냉각시키고, THF(5㎖)중의 1당량의 무수 글루타르산의 용액으로 처리하였다. 용액을 실온으로 가온하고 2시간동안 이 온도에서 유지시켰다. 미정제 반응물을 포화 NH4Cl로 퀀치시키고 농 HCl을 pH가 2로 될 때까지 가하였다. 결과 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고 조합한 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. THF(50㎖)중의 갈색 오일(3.10g)의 용액을 농 H2SO4(2㎖)로 처리하고 2시간동안 가열환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 염수로 희석하고 층들을 분리하였다. 수상을 에틸아세테이트로 추출하고 유기상들을 조합하였다. 조합한 상을 세척물이 pH 5 이상으로 될 때까지 물로 세척시켰다. 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 갈색 오일을 얻었다. 이 오일을 헥산/에틸아세테이트(3:1) (22% 아세트산을 가짐)를 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 황갈색 거품으로서 4-[4-[4-[N-[2,5-디메틸피롤]-술포닐]페닐]]-3-페닐이소옥사졸-5-일]부탄-1-산(1.327g, 옥심에 기초한 17%)을 얻었고, 이것은 더 이상 정제하지 않고 사용하는데 적당하였다.1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.65 (d, J = 8.66 Hz, 2H), 7.43-7.25 (m, 7H), 5.88 (s, 2H), 2.88 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.48-2.37 (m, 8H), 2.18-2.02 (m,2H).
단계 2: 4-[4-[4-(아미노술포닐)페닐]]-3-페닐이소옥사졸-5-일]부탄산의 제조.
단계 1에서 4-[4-[4-[N-[2,5-디메틸피롤]-술포닐]-페닐]]-3-페닐이소옥사졸-5-일]부탄-1-산(1.27g, 2.734mmol)을 TFA(20㎖)와 물(6.7㎖)에 용해시키고, 7시간동안 72℃로 가열하였다. 반응물을 톨루엔을 사용하여 고 진공하에서 농축시켜 미량의 TFA를 제거하였다. 미정제 생성물을 최소의 수성 NaHCO3에 용해시키고 에테르로 세척하였다. 결과 수상을 농 HCl로 산성화하여 침전을 얻었고 여과로 분리하여 분말로서 4-[4-[4-(아미노술포닐)페닐]]-3-페닐이소옥사졸-5-일]부탄-1-산(0.756g, 72%): 융점 203.8-206.9℃.1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 12.13 (br s, 1H), 7.82 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 7.50-7.25 (m, 9H), 2.82 (t, J = 7.45 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 7.25 Hz, 2H), 1.95-1.75 (m, 2H). C19H18N2O5S에 대한 분석이론치: C, 59.06; H, 4.70; N, 7.25. 실측치: C, 59.10; H, 4.78; N, 7.18.
실시예 37
Figure pct00059
4-[5-시아노-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드
단계 1: [4-[4-[N-2,5-디메틸피롤]술포닐]페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-일]카르복실산의 제조.
THF(100㎖)중의 2,5-디메틸-1-[[4-(2-옥시미노-2-페닐에틸)페닐]술포닐]-1H-피롤(실시예 34, 단계 3) (6.41g, 17.40mmol)의 냉각(-78℃), 교반용액에 새로 제조한 THF/헥산중의 LDA(헥산중의 n-부틸리튬(3.8㎖, 10.0M) 및 THF(25㎖)중의 디이소프로필아민(5.02㎖, 38.27mmol)에서 제조)를 가하였다. 결과 어두운 용액을 30분간 -78℃에서 교반하고, 40분에 걸쳐 0℃로 가온하고 약 -25℃로 냉각시켰다. THF(5㎖)중의 디메틸옥살레이트(2.88g, 24.36mmol)를 주사기로 가하였다. 결과용액을 실온으로 가온하고 2시간동안 교반시켰다. 반응물을 NH4Cl 포화용액으로 퀀치한 다음에 충분한 농 HCl을 가하여 pH를 2로 조정하였다. 층들을 분리하고 수상을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층들을 조합하고 KHSO4(0.25M 수용액) 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 결과 미정제 물질을 용리제로서 에틸아세테이트를 사용하는 실리카플러그를 통과시켜 정제하였다. 진공에서 농축시 [4-[4-[N-2,5-디메틸피롤]술포닐]페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-일]카르복실산을 갈색 거품(6.021g)으로서 얻었고 이것은 더 이상 정제하지 않고 사용할 정도로 충분히 순수하였다. 질량 스펙트럼: m/z에서 관찰한 M+H 423. C22H18N2O5S·0.55% H2O에 대한 분석이론치: C, 62.20; H, 4.33; N, 6.59. 실측치: C, 62.28; H, 4.78; N, 6.32.
단계 2: 메틸[4-[4-[N-2,5-디메틸피롤]술포닐]페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-일]카르복실레이트의 제조.
단계 1에서 [4-[4-[N-2,5-디메틸피롤]술포닐]페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-일]카르복실산(4.99g)을 TFA(75㎖)와 물(25㎖)에 용해시키고 11시간에 걸쳐 50℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 고진공하에서 농축하여 갈색고체를 얻었다. 일부 고체를(3.75g) 새로 제조한 메탄올(250㎖)중의 SOCl2(13㎖) 용액에 가하였다. 반응물을 2시간동안 가열환류하고 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축하여 흑색 고체를 얻었다. 이 미정제 물질을 헥산/에틸아세테이트(1:1 비에 대한 2:1 구배)를 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 녹색 오일로서 메틸[4-[4-[N-2,5-디메틸피롤]술포닐]페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-일]카르복실레이트(1.30g, 25%)를 얻었고, 더 이상 정제하지 않고 사용하기에 충분할 정도로 순수하였다.1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.65 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.46 Hz, 3H), 7.38-7.26 (m, 4H), 5.88 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.39 (s, 6H).
단계 3: [4-[4-[N-2,5-디메틸피롤]술포닐]페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-일]카르복스아미드의 제조.
5℃에서 THF(5㎖)와 EtOH(10㎖)중의 단계 2에서 메틸[4-[4-[N-2,5-디메틸피롤]술포닐]페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-일]카르복실레이트(1.25g, 2.86mmol)의 용액에 암모니아 가스를 20분에 걸쳐 가하였다. 용기를 밀봉하고 60시간동안 실온에서 교반시켰다(압력은 23psi). 반응물을 조심스럽게 배출하고 진공에서 농축하고, 미정제물질을 에틸아세테이트/이소옥탄에서 결정화하고 진공여과로 수집하여 황갈색분말로서 [4-[4-[N-2,5-디메틸피롤]술포닐]페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-일]카르복스아미드(96mg, 80%)를 얻었다: 융점 196℃(분해).1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 8.44 (br s, 1H), 8.04 (br s, 1H), 7.71 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 7.49-7.41 (m, 1H), 7.37 (t, J = 7.65 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.46, 2H), 5.96 (s, 2H), 2.30 (s, 6H).
단계 4: [4-[4-아미노술포닐]페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-일]카르복스아미드의 제조.
단계 3에서 [4-[4-[N-2,5-디메틸피롤]술포닐]페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-일]카르복스아미드(0.692g, 1.64mmol)를 TFA(15㎖)와 물(5㎖)에 용해시키고 용액을 6시간동안 81℃로 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 고진공하에서 농축하여 갈색 고체를 얻었다. 이 고체를 에틸아세테이트로 분쇄하고 이 고체를 진공여과로 수집하여 회색 분말로서 [4-[4-아미노술포닐]페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-일]카르복스아미드(0.388g, 69%)를 얻었다: 융점: 263.7-278.6℃.1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 8.40 (br s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.26 Hz, 2H), 7.45-7.28 (m, 9H).
단계 5: 4-[5-시아노-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드의 제조.
POCl3(5㎖)중의 단계 4에서 [4-[4-아미노술포닐]페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-일]카르복스아미드(0.307g, 0.894mmol)의 교반된 현탁액을 5시간동안 105℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 고진공하에서 농축시켰다. 톨루엔을 가하고 혼합물을 재농축하였다. 결과고체를 용리제로서 에틸아세테이트를 사용하는 실리카플러그를 통과시켰다. 용출액을 NaHCO3용액, KHSO4용액, 및 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 황갈색 분말로서 4-[5-시아노-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드(0.204g, 70%)를 얻었다: 융점 218.0- 219.4℃.1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 7.93 (d, J = 8.26, 2H), 7.61 (d, J = 8.26, 2H), 7.57-7.40 (m, 7H). C16H11N3O3S에 대한 분석이론치: C, 59.07; H, 3.41; N, 12.92. 실측치: C, 59.01; H, 3.65; N, 12.44.
실시예 38
Figure pct00060
4-[5-클로로-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드
옥시염화인(15㎖)을 4-[5-히드록시-3-페닐이소옥사졸-5-일]벤젠술폰아미드(실시예 12) (1.117g, 3.53mmol) 및 트리에틸아민(0.73㎖, 0.53g, 5.30mmol)의 혼합물에 가하고 5시간동안 70℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 반응물을 진공에서 농축시켰다. 톨루엔을 가하고 결과용액을 진공에서 농축하여 갈색 오일을 얻었다. 오일을 에틸아세테이트(50㎖)에 용해시키고 1N HCl 용액으로, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 갈색 고체로서 4-[5-클로로-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드(0.943g, 84%)를 얻었다: 융점 186.1-187.4℃.1H NMR (CD3CN을 갖는 CDCl3) 7.85 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 7.40-7.25 (m, 9H). m/z에서 관찰한 질량 스펙트럼 M+H 335. C15H12ClN2O3S (M+H)에 대한 고해상도 질량 스펙트럼 이론치: 335.0274. 실측치: 335.0271.
실시예 39
Figure pct00061
4-[5-트리플루오로메탄술폰옥시-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드
디클로로메탄중의 4-[5-히드록시-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드(실시예 12) (0.275g, 0.869mmol), 피리딘(0.077㎖, 0.076g, 0.956mmol), 및 DMAP(0.011g, 0.087mmol)의 현탁액을 -78℃로 냉각시키고 주사기를 통해 무수 트리플루오로메탄술폰산(0.160㎖, 0.270g, 0.956mmol)으로 처리하였다. 반응물을 -78 ℃에서 1시간동안, 실온에서 3시간동안 교반시켰다. 결과혼합물을 NaHCO3용액으로, 수성 KHSO4로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 황갈색 반고체를 얻었다. 이 물질을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 백색 결정성 고체로서4-[5-트리플루오로메탄술폰옥시-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드(0.123g, 32%)를 얻었다: 융점 129.9-135.3℃.1H NMR (DSMO-d6) 7.70 (d, J = 8.26 Hz, 2H), 7.65-7.35 (m, 7H), 7.31 (br s, 2H).19F NMR (DMSO-d6) 74.19. m/z에서 관찰한 질량 스펙트럼 M+H 449. C16H12F3N2O6S2(M+H)에 대한 고해상도 질량 스펙트럼 이론치: 449.0089. 실측치: 449.0084.
실시예 40
Figure pct00062
[5-메틸-3-(4-메틸티오페닐)이소옥사졸-4-일]-4-피리딘
단계 1: 1-(4-티오메틸페닐)-2-(4-피리딜)-에탄-1-온의 제조.
메틸 4-(메틸티오)벤조에이트(8.77g, 48mmol), 4-피콜린(4.47g, 48mmol) 및 디메톡시에틸에테르(150㎖)를 실온에서 교반하고 수소화나트륨(글리세린중의 60%) (5.76g, 144mmol)을 가하였다. 혼합물을 72시간동안 가열환류하고 빙수에 붓고, 에틸아세테이트(3×100㎖)로 추출하였다. 조합한 유기층을 물(2×50㎖)로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 황색 고체가 침전될 때까지 헥산을 서서히 가하고 이것을 여과로 수집하였다(4.1g, 35%).1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 8.5 (d, J = 4.4Hz, 2H), 7.9 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.4 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.3 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.4 (s, 2H), 2.5 (s, 3H).
단계 2: 1-(4-티오메틸페닐)-2-(4-피리딜)-에탄-1-온-옥심의 제조.
단계 1에서 1-(4-티오메틸페닐)-2-(4-피리딜)-에탈-1-온(3.0g, 12mmol) 및 히드록실아민 염산염(0.9g, 13mmol)을 에탄올(150㎖)에 용해시키고 밤새 가열환류하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물을 가하고, 용액을 에틸아세테이트(2×100㎖)로 추출하였다. 조합한 추출물을 물(2×50㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 물질을 에틸아세테이트/헥산에서 재결정시켜 황색 고체(3.1g)를 얻었고 더 이상 정제 또는 특성화하지 않고 다음 단계에 사용하였다
단계 3: 4-[5-메틸-5-히드록시-4-(4-피리딜)이소옥사졸린-3-일]티오아니솔의 제조.
단계 2에서 1-(4-티오메틸페닐)-2-(4-피리딜)-에탄-1-온-옥심(3.0g, 12mmol)을 테트라히드로푸란(150㎖)에 용해시키고 질소하에서 -78℃로 냉각시켰다. 리튬디이소프로필아미드(헵탄/테트라히드로푸란/에틸벤젠중의 2.0M 용액, 13.2㎖, 26.4mmol)를 -65℃ 미만의 온도를 유지하면서 적가하였다. 0.5시간동안 교반시킨 후에 무수 아세트산(3.68g, 36mmol)을 가하였다. 반응혼합물을 -30℃로 서서히 가온하고 빙수에 부었다. 결과수용액을 에틸아세테이트(3×50㎖)로 추출하였다. 조합한 추출물을 염수로, 물로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 결과 미정제 물질을 더 이상 정제 또는 특성화하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 4: 4-[5-메틸-4-(4-피리딜)이소옥사졸-3-일]티오아니솔의 제조.
황산(30㎖)을 -78℃로 냉각하고 단계 3에서 4-[5-메틸-5-히드록시-4-(4-피리딜)이소옥사졸린-3-일]티오아니솔(3.2g, 11mmmol)을 가하였다. 냉각욕을 제거하고 혼합물을 1시간동안 교반하고 빙수에 부었다. 혼합물을 디클로로메탄(50㎖)으로 희석하고 혼합물이 pH지로 중성이 될 때까지 고체 NaHCO3으로 처리하였다. 이 용액을 디클로로메탄(3×50㎖)으로 추출하였다. 조합한 추출물을 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 에틸아세테이트:헥산(1:1)으로 용리하는 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 적당한 분획을 농축하고 에틸아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 황색고체(0.4g, 7.5%)를 얻었다: 융점 120.6-125.5 ℃.1H NMR (CDCl3/300 MHz) 8.6 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.3 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.2 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.1 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.5 (s, 3H). C16H15N2SO(M+H)에 대한 고해상도 질량 스펙트럼 이론치: 283.0905. 실측치: 283.0861.
실시예 41
Figure pct00063
4-[5-메틸-4-페닐이소옥사졸-3-일]벤젠술폰아미드
단계 1: 1-(4-브로모페닐)-2-페닐-에탄-1-온의 제조.
4-브로모벤즈알데히드(10.0g, 54mmol), 디클로로메탄(100㎖), 및 요오드화 아연(5mg)을 질소하 0℃에서 교반시키고 트리메틸실릴시아나이드(5.95g, 60mmol)로 적하처리하였다. 반응물을 16시간동안 교반시키고, 다음에 물(5㎖)을 적가하였다. 혼합물을 염수(2×30㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 고진공하에서 농축하였다. 결과 오일성 잔사를 테트라히드로푸란(150㎖)에 용해시키고 질소하 -78℃로 냉각시켰다. 리튬디이소프로필아미드(헵탄/테트라히드로푸란/에틸벤젠중의 2.0M 용액, 30㎖, 60mmol)를 -60℃ 미만의 온도를 유지하면서 적가하였다. 이 용액을 0.5시간동안 교반시키고 브롬화벤질(10.26g, 60mmol)로 처리하였다. 용액을 -15℃로 가온하고 1N 염산(150㎖) 및 트리플루오로아세트산(10㎖)의 교반용액에 부었다. 1시간동안 교반시킨 후에, 혼합물을 에틸아세테이트(2×50㎖)로 추출하였다. 조합한 추출물을 염수(2×50㎖)로 세척하고 농축하였다. 결과 어두운 오일성 잔사를 2.5N 수산화나트륨으로 처리하고, 여과하고 아세톤/에탄올/물에서 재결정시켜 담갈색 고체(11.5g, 77%)를 얻었다: 융점 111.4-111.5℃.
단계 2: 1-(4-브로모페닐)-2-페닐-에탄-1-온 옥심의 제조.
단계 1에서 1-(4-브로모페닐)-2-페닐-에탄-1-온(10.16g, 37mmol), 에탄올(100㎖), 물(50㎖), 히드록실아민 염산염(5.14g, 74mmol), 및 아세트산나트륨(10.07g, 74mmol)을 조합하고 2시간동안 75℃로 가열하였다. 혼합물을 물(100㎖)에 가하고 침전된 옥심을 여과로 분리하여 황색 고체(7.07g, 66%)를 얻었다: 융점 136.5-136.9℃
단계 3: 4-[5-메틸-4-페닐이소옥사졸-3-일]브로모벤젠의 제조.
단계 2에서 1-(4-브로모페닐)-2-페닐-에탄-1-온 옥심(5.8g, 20mmol) 및 테트라히드로푸란(150㎖)을 질소하 -78℃에서 교반시켰다. 리튬디이소프로필아미드(헵탄/테트라히드로푸란/에틸벤젠중의 2.0M 용액, 22㎖, 22mmol)를 -50℃ 미만의 온도를 유지하면서 적가하였다. 용액을 -30℃로 가온하고 N-아세틸이미다졸(2.42g, 22mmol)로 처리하였다. 혼합물을 온도가 0℃에 이를때까지 교반하였다. 다음에 용액을 1N 염산(50㎖)에 붓고 에틸아세테이트(100㎖)로 추출하고 층들을 분리하였다. 유기층을 염수(2×50㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 농축하였다. 결과 혼합물을 에틸아세테이트:헥산(1:4)으로 용리하는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적당한 분획을 농축시킨 후에 물질을 메탄올에 용해하고 p-톨루엔술폰산의 결정을 가하였다. 16시간동안 가열환류한 후에 혼합물을 농축하고 에탄올/물에서 재결정시켰다. 백색 고체를 여과로 수집하였다(3.8g, 60%): 융점 108.1-108.7℃.1H NMR (아세톤-d6/300 MHz) 7.6 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.4 (m, 5H), 7.3 (m, 2H), 2.4 (s, 3H). C16H12BrNO에 대한 분석이론치: C, 61.17; H, 3.85; N, 4.46. 실측치: C, 61.07; H, 3.88; N, 4.45.
단계 4: 4-[5-메틸-4-페닐이소옥사졸-3-일]벤젠술폰아미드의 제조.
단계 3에서 4-[5-메틸-4-페닐이소옥사졸-3-일]브로모벤젠(1.73g, 5.5mmol) 및 테트라히드로푸란(100㎖)을 질소하 -78℃에서 교반시켰다. 부틸리튬(헥산중의 1.6M, 4.1㎖, 6.6mmol)을 -60℃ 미만의 온도를 유지하면서 적가하였다. 0.5시간동안 -78℃에서 교반시킨후에 이산화황 가스를 용액의 표면 위의 스테인레스강 니들에 통과시켰다. 1분후에 용액색이 오렌지색에서 맑은 색으로 변하였고, 10분후에 pH지는 산성반응물을 지시하였다. 가스첨가를 중지하고 냉각욕을 제거하였다. 1시간후에 혼합물을 25㎖로 농축시키고 헥산(100㎖)을 가하였다. 이렇게 형성된 백색침전을 여과로 분리하였다. 이 고체를 물(50㎖) 및 아세트산나트륨(4.5g, 55mmol)에 용해시키고, 히드록실아민-O-술폰산(0.75g, 6.6mmol)을 가하였다. 결과 혼합물을 밤새 실온에서 교반시키고 에틸아세테이트(2×50㎖)로 추출하였다. 조합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 농축하였다. 백색 고체를 디클로로메탄/헥산에서 재결정시켰다(0.8g, 46%): 융점 150.9-152.3℃.1H NMR (아세톤-d6/300 MHz) 7.9 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 7.6 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 7.4 (m, 3H), 7.3 (m, 2H), 6.7 (bs, 2H), 2.5 (s, 3H). C16H14N2O3S에 대한 분석이론치: C, 61.13; H, 4.49; N, 8.91. 실측치: C, 61.18; H, 4.52; N, 8.85. 고해상도 질량 스펙트럼 이론치(M+H): 315.0803. 실측치: 315.0793.
실시예 42
Figure pct00064
4-[3-(3,5-디플루오로페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드
단계 1: 1-(3,5-디플루오로페닐)-2-페닐-에탄-1-온의 제조.
3,5-디플루오로벤즈알데히드(10.0g, 70mmol), 디클로로메탄(100㎖) 및 요오드화아연(5mg)을 질소하 0℃에서 교반하였다. 트리메틸실릴시아나이드(7.64g, 77mmol)를 적가하여 경미한 발열반응을 일으켰다. 반응을 16시간동안 수행하고 물(5㎖)을 적가하였다. 혼합물을 염수(2×30㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고 고진공하에서 농축하였다. 결과 오일성 잔사를 테트라히드로푸란(150㎖)에 용해시키고 질소하에서 -78℃로 냉각시켰다. 리튬디이소프로필아미드(헵탄/테트라히드로푸란/에틸벤젠중의 2.0M 용액, 38.5㎖, 77mmol)를 -60℃ 미만의 온도를 유지하면서 적가하였다. 용액을 0.5시간동안 교반시키고, 브롬화벤질(13.17g, 77mmol)을 가하였다. 냉각욕을 제거하고 혼합물을 교반하여 온도가 -15℃에 이르면 혼합물을 1N 염산(150㎖) 및 트리플루오로아세트산(10㎖)의 교반용액에 부었다. 1시간동안 교반시킨 후에, 혼합물을 에틸아세테이트(2×50㎖)로 추출하였다. 조합한 추출물을 염수(2×50㎖)로 세척하고 농축하였다. 결과 어두운 오일성 잔사를 2.5N 수산화나트륨으로 처리하고 에테르(3×50㎖)로 추출하였다. 조합한 추출물을 물로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 용액을 농축하고 잔사를 에테르/헥산에서 결정화하여 황색고체(15.0g, 92%)를 얻었다. 이 물질을 더 이상 정제 또는 특성화하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 1-(3,5-디플루오로페닐)-2-페닐-에탄-1-온 옥심의 제조.
단계 1에서 1-(3,5-디플루오로페닐)-2-페닐-에탄-1-온(5.00g, 21.6mmol), 에탄올(110㎖), 물(30㎖), 히드록실아민염산염(3.00g, 43.1mmol), 및 아세트산나트륨(5.87g, 43.1mmol)을 조합하고 2시간동안 75℃로 가열하였다. 혼합물을 물(100㎖)에 가하고, 물질을 여과로 단리하고 분리하여 황색고체(2.1g, 39%)를 얻었다. 이 물질을 더 이상 정제나 특성화하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: 3-(3,5-디플루오로페닐-4-페닐-5-메틸이소옥사졸의 제조.
단계 2에서 1-(3,5-디플루오로페닐)-2-페닐-에탄-1-온 옥심(1.9g, 7.7mmol) 및 테트라히드로푸란(100㎖)을 질소하 -78℃에서 교반하였다. 리튬 디이소프로필아미드(헵탄/테트라히드로푸란/에틸벤젠중의 2.0M 용액, 9.5㎖, 19mmol)를 -50℃ 미만의 온도를 유지하면서 적가하였다. 용액을 -20℃로 가온하고, N-아세틸이미다졸(1.06g, 9.6mmol)을 가하고, 반응물을 추가의 1시간동안 -20℃에서 유지시켰다. 용액을 1N 염산(50㎖)에 붓고, 에틸아세테이트(100㎖)로 추출하고 층들을 분리하였다. 유기층을 염수(2×50㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고 농축시켰다. 결과혼합물을 에틸아세테이트:헥산(1:4)으로 용리하는 섬광 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 적당한 분획을 농축시킨 후에, 물질을 메탄올에 용해하고 p-톨루엔술폰산 (10mg)을 가하였다. 용액을 16시간동안 가열환류하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸아세테이트에 용해하고 포화수성 NaHCO3으로, 물로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 농축하여 담갈색 오일(1.3g, 62%)을 얻었다. 이 물질을 더 이상 정제나 특성화하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 4: 4-[5-메틸-3-(3,5-디플루오로페닐)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드의 제조.
클로로술폰산(40㎖)을 -78℃로 냉각시키고 최소량의 디클로로메탄(6㎖)에 용해시킨 단계 3에서의 3-(3,5-디플루오로페닐-4-페닐-5-메틸이소옥사졸로 적하처리하였다. 냉각욕을 제거하고 혼합물을 6시간동안 교반시킨 다음에 혼합물을 빙수(500㎖)에 적가하였다. 수산화암모늄(100㎖) 및 에틸아세테이트(100㎖)를 가하고 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반시켰다. 층들을 분리하고 유기층을 염수로, 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고 농축시켰다. 생성물을 에틸아세테이트:헥산(1:1)으로 용리하는 섬광 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 적당한 분획을 농축하여 방치시 결정화된 황색 오일을 얻었다(0.3g, 21%): 융점 58.9-62.2℃.1H NMR (아세톤-d6/300 MHz) 8.0 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.5 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 6.7 (bs, 2H), 2.8 (s, 3H). C16H12F2N2O3S에 대한 분석이론치: C, 53.80; H, 3.60; N, 7.84. 실측치: C, 53.86; H, 3.72; N, 7.56. 고해상도 질량 스펙트럼 이론치(M+H): 351.0615. 실측치: 351.0626.
실시예 43
Figure pct00065
4-[3-(4-브로모페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드
클로로술폰산(25㎖)을 -78℃로 냉각하고 4-[5-메틸-4-페닐이소옥사졸-3-일]브로모벤젠(실시예 41, 단계 3) (1.5g, 4.8mmol)으로 처리하였다. 냉각욕을 제거하고 혼합물을 4시간동안 교반시킨 다음에 빙수(500㎖)에 적가하였다. 수산화암모늄(100㎖) 및 에틸아세테이트(100㎖)를 가하고 혼합물을 16시간동안 실온에서 교반시켰다. 층들을 분리하고 유기층을 염수로, 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축하였다. 생성물을 에탄올/물에서 결정화하여 백색 고체(0.6g, 32%)를 얻었다: 융점 151.9-153.2℃.1H NMR (아세톤-d6/300 MHz) 7.9 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.6 (d, J = 8.3 Hz, 2H). 7.4 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.3 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.7 (bs, 2H), 2.5 (s, 3H). C16H13BrN2O3S에 대한 분석이론치: C, 48.87; H, 3.33; N, 7.12. 실측치: C, 48.90; H, 3.37; N, 7.04. 고해상도 질량 스펙트럼 이론치(M+H): 392.9909. 실측치: 392.9887.
실시예 44
Figure pct00066
4-[5-디플루오로메틸-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드
단계 1: 1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-페닐-에탄-1-온의 제조.
염화알루미늄(42.17g, 316mmol) 및 디클로로메탄(350㎖)을 2℃로 냉각시키고 디클로로메탄(30㎖)중의 염화페닐아세틸(40.50g, 262mmol)을 가하였다. 디클로로메탄(30㎖)중의 2-플루오로아니솔(32.77g, 260mmol)을 가하였다. 냉각욕을 제거하고, 혼합물을 1시간동안 교반시켰다. 반응혼합물을 농 HCl(150㎖)에 붓고, 규조토를 통해 여과하고, 포화수성 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 농축하였다. 백색 고체를 디클로로메탄/헥산에서 결정화하여 얻었다(29.2g, 46%): 융점 105-106℃.
단계 2: 1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-(4-아미노술포닐페닐)-에탄-1-온의 제조.
클로로술폰산(75㎖)을 0℃로 냉각시키고 단계 1에서 1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-페닐-에탄-1-온(15.24g, 62.4mmol)으로 한번에 처리하였다. 냉각욕을 제거하고 혼합물을 3시간동안 실온에서 교반하였다. 반응혼합물을 디클로로메탄(100㎖)으로 희석하고 빙수(500㎖)에 적가하였다. 수산화암모늄(250㎖)을 가하고 혼합물을 16시간동안 교반시켰다. 백색고체를 여과로 수집하였다(8.1g, 40%). 이 물질을 더 이상 정제나 특성화하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: 1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-(4-아미노술포닐페닐)-에탄-1-온 옥심의 제조.
단계 2에서 1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-(4-아미노술포닐페닐)-에탄-1-온(3.0g, 9.3mmol),에탄올(100㎖), 물(10㎖), 히드록실아민염산염(1.29g, 18.6mmol), 및 아세트산나트륨(1.53g, 18.6mmol)을 조합하고 2시간동안 75℃로 가열하였다. 혼합물을 물(100㎖)에 가하고 옥심을 여과로 분리하여 백색고체(2.8g, 89%)를 얻었다: 융점 183.9-186.0℃.1H NMR (아세톤-d6/300 MHz) 10.7 (s, 1H), 7.8 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.5 (m, 4H), 7.1 (t, J = 9.8 Hz, 2H), 6.5 (bs, 2H), 4.3 (s, 2H), 3.9 (s, 3H). C15H15FN2O4S에 대한 분석이론치: C, 53.25; H, 4.47; N, 8.28. 실측치: C, 53.01; H, 4.51; N. 8.12.
단계 4: 4-[5-디플루오로메틸-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드의 제조.
단계 3에서의 1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-(4-아미노술포닐페닐-에탄-1-온 옥심(2.0g, 5.9mmol), 및 트리에틸아민(0.60g, 5.9mmol)을 테트라히드로푸란(100㎖)에 용해하고 실온에서 비스(1,2-클로로디메틸실릴)에탄(1.27g, 5.9mmol)으로 처리하였다. 15분이 지난후에 용액을 -78℃로 냉각하고 리튬디이소프로필아미드(헵탄/테트라히드로푸란/에틸벤젠중의 2.0M 용액, 7.75㎖, 19.5mmol)를 적가하였다. 용액을 -15℃로 가온하고 에틸디플루오로아세테이트(0.89g, 6.5mmol)를 가하였다. 0.5시간동안 교반시킨 후에, 트리플루오로아세트산(40㎖) 및 물(10㎖)을 가하였다. 결과 어두운 혼합물을 20시간동안 가열환류시키고, 농축하고, 에틸아세테이트(100㎖)에 용해하고 염수, 포화수성 NaHCO3, 물로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고, 농축하였다. 어두운 오일성 고체를 에틸아세테이트/헥산에서 결정화하여 백색고체(0.3g, 13%)를 얻었다: 융점 188.2-190.0℃.1H NMR (아세톤-d6/300 MHz) 8.0 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.6 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.2 (m, 3H), 7.1 (t, J = 51.9 Hz, 1H), 6.7 (bs, 2H), 3.9 (s, 3H). C17H13F3N2O4S에 대한 분석이론치: C, 51.26; H, 3.29; N, 7.03. 실측치: C, 51.35; H, 3.33; N. 6.89.
실시예 45
Figure pct00067
4-[5-디플루오로메틸-3-(4-메톡시페닐)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드
단계 1: 1-(4-메톡시페닐)-2-페닐-에탄-1-온의 제조.
4-아니스알데히드(7.35g, 54mmol), 디클로로메탄(100㎖), 및 요오드화아연(10mg)을 질소하 0℃에서 교반시키고 트리메틸실릴시아나이드(5.95g, 60mmol)로 적하처리하였다. 반응물을 4시간동안 교반시키고, 물(5㎖)을 적가하였다. 혼합물을 염수(2×30㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 고진공하에서 농축하였다. 결과의 오일성 잔사를 테트라히드로푸란(150㎖)에 용해하고 질소하에서 -78℃로 냉각시켰다. 리튬디이소프로필아미드(헵탄/테트라히드로푸란/에틸벤젠중의 2.0M 용액, 30㎖, 60mmol)를 -60℃ 미만의 온도를 유지하면서 적가하였다. 용액을 1시간동안 교반시키고, 브롬화벤질(10.26g, 60mmol)로 처리하였다. 냉각욕을 제거하고 온도가 -10℃에 이를 때까지 혼합물을 교반시켰다. 용액을 1N 염산(150㎖)과 트리플루오로아세트산(10㎖)의 교반용액에 부었다. 1시간동안 교반시킨후에, 혼합물을 에틸아세테이트(2×50㎖)로 추출하였다. 조합한 추출물을 염수(2×50㎖)로 세척하고 농축하였다. 수산화나트륨(2.5N)을 pH지로 염기성이 될 때까지 가하였다. 이 혼합물을 2시간동안 교반하고 에테르(2×50㎖)로 추출하였다. 조합한 추출물을 염수와 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축하였다. 에테르/헥산에서 재결정화한 후 황갈색 고체를 여과로 수집하였다(4.2g, 34%): 융점 76.7- 77.7℃.1H NMR (아세톤-d6/300 MHz) 8.0 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.3 (m, 5H), 7.0 (d, J = 9.3 Hz, 3H), 4.3 (s, 2H), 3.9 (s, 3H). C15H14O2에 대한 분석이론치: C, 79.62; H, 6.24. 실측치: C, 79.39; H, 6.25.
단계 2: 1-(4-메톡시페닐)-2-(4-아미노술포닐페닐)-에탄-1-온의 제조.
클로로술폰산(30㎖)을 -78℃로 냉각시키고 단계 1에서의 1-(4-메톡시페닐)-2-페닐-에탄-1-온(4.0g, 18mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 0℃로 가온하고 2시간동안 교반시키고 빙수(500㎖)에 적가하였다. 수산화암모늄(100㎖)과 에틸아세테이트(100㎖)를 가하고 용액을 16시간동안 교반시켰다. 여과로 분리한 점착성의 백색고체를 끓는 아세톤/물에 용해하고 밤새 방치시켰다. 백색고체를 여과로 분리시켰다(2.4g, 44%): 융점 253.7-257.7℃.1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 8.0 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.7 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.4 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.2 (bs, 2H), 7.0 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.4 (s, 2H), 3.8 (s, 3H). C16H13BrN2O3S에 대한 분석이론치: C, 48.87; H, 3.33; N. 7.12. 실측치: C, 48.77; H, 3.21; N, 6.99.
단계 3: 1-(4-메톡시페닐)-2-(4-아미노술포닐페닐)-에탄-1-온 옥심의 제조.
단계 2에서의 1-(4-메톡시페닐0-2-(4-아미노술포닐페닐)-에탄-1-온(1.8g, 5.9mmol), 에탄올(100㎖), 물(10㎖), 히드록실아민염산염(0.82g, 11.8mmol), 및 아세트산나트륨(0.97g, 11.8mmol)을 조합하고 2시간동안 75℃로 가열하였다. 혼합물을 물(100㎖)에 가하고 형성된 백색고체를 여과로 분리하였다(1.3g, 69%): 융점 142.5-144.3℃.1H NMR (아세톤-d6/300 MHz) 10.5 (s, 1H), 7.8 (s, J = 8.4 Hz, 2H), 7.7 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.5 (s, J = 8.4 Hz, 2H), 6.8 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.5 (bs, 2H), 4.3 (s, 2H), 3.8 (s, 3H).
단계 4: 4-[5-디플루오로메틸-3-(4-메톡시페닐)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드의 제조.
단계 3에서의 1-(4-메톡시페닐)-2-(4-아미노술포닐페닐)-에탄-1-온 옥심(1.2g, 3.7mmol), 테트라히드로푸란(100㎖), 및 트리에틸아민(0.37g, 3.7mmol)을 실온에서 교반시키고 비스(1,2-클로로디메틸실릴)에탄(0.80g, 3.7mmol)으로 처리하였다. 용액을 질소하에서 -78℃로 냉각시켰다. 리튬디이소프로필아미드(헵탄/테트라히드로푸란/에틸벤젠중의 2.0M 용액, 6.1㎖, 12,2mmol)를 적가하고, 냉각욕을 제거하였다. 온도가 -15℃에 이르면 에틸디플루오로아세테이트(0.51g, 4.1mmol)를 가하였다. 0.5시간 교반시킨후에, 트리플루오로아세트산(30㎖)과 물(10㎖)을 가하였다. 결과 어두운 혼합물을 20시간동안 가열환류시키고, 농축하고, 에틸아세테이트(100㎖)에 용해하고, 염수, 포화 NaHCO3, 및 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고 농축하였다. 어두운 오일성 고체를 에틸아세테이트:헥산(1:1)으로 용리하는 섬광 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 적당한 분획을 농축하고 에틸아세테이트/헥산에서 결정화하여 백색고체(0.21g, 15%)를 얻었다: 융점 181.6-182.6℃.1H NMR (아세톤-d6/300 MHz) 8.0 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.6 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.5 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.4 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.1 (t, J = 51.9 Hz, 1H), 6.7 (bs, 2H). 3.8 (s, 3H). C27H14F2N2O4S에 대한 분석이론치: C, 53.68; H, 3.71; N, 7.36. 실측치: C, 53.71; H, 3.74; N, 7.27.
실시예 46
Figure pct00068
4-[5-디플루오로메틸-3-(4-메틸페닐)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드
단계 1: 1-(4-메틸페닐)-2-페닐-에탄-1-온의 제조.
4-톨루알데히드(12.01g, 100mmol), 디클로로메탄(200㎖) 및 요오드화아연(10mg)을 질소하 0℃에서 교반시키고 트리메틸실릴시아나이드(10.91g,110mmol)로 처리하였다. 반응물을 4시간동안 교반시킬 때 물(5㎖)을 적가하였다. 혼합물을 염수(2×50㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 고진공하에서 농축하였다. 결과 오일성 잔사를 테트라히드로푸란(200㎖)에 용해하고 질소하에서 -78℃로 냉각하였다. 리튬 디이소프로필아미드(헵탄/테트라히드로푸란/에틸벤젠중의 2.0M 용액, 55㎖, 110mmol)를 -60℃ 미만의 온도를 유지하면서 적가하였다. 용액을 1시간동안 교반하고 브롬화벤질(18.8g, 110mmol)을 가하였다. 혼합물을 -10℃로 가온하고 용액을 1N 염산(150㎖)과 트리플루오로아세트산(10㎖)의 교반용액에 부었다. 1시간동안 교반시킨 후에, 혼합물을 에틸아세테이트(2×100㎖)로 추출하였다. 조합한 추출물을 염수(2×50㎖)로 세척하고 농축하였다. 수산화나트륨(2.5N, 75㎖)을 가하고 형성된 황색고체를 여과로 분리하였다. 황색고체를 끓는 아세톤/에탄올에 용해하고 물을 적가하여 결정화하였다. 담황색 고체를 여과로 수집하였다(16.7g, 79%): 융점 109.6-112.0℃.1H NMR (아세톤-d6/300 MHz) 8.0 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.3 (m, 7H), 4.3 (s, 2H), 2.4 (s, 3H). C15H14O에 대한 분석이론치: C, 85.68; H, 6.71. 실측치: C, 85.77; H, 6.70.
단계 2: 1-(4-메틸페닐)-2-(4-아미노술포닐페닐)-에탄-1-온의 제조.
클로로술폰산(30㎖)을 -78℃로 냉각시키고 단계 1에서의 1-(4-메틸페닐)-2-페닐-에탄-1-온(4.0g, 18mmol)을 가하였다. 혼합물을 0℃로 가온하고 2시간동안 교반시키고, 빙수(500㎖)에 적가하였다. 수산화암모늄(100㎖)과 에틸아세테이트(100㎖)를 가하고 혼합물을 16시간동안 교반시켰다. 형성된 백색고체를 여과로 분리하였다. 미정제 케톤을 끓는 아세톤/에탄올/물에 용해시키고 밤새 방치하고 나서 형성된 백색고체를 여과로 수집하였다(4.2g, 31%): 융점 250.4-255.2℃.1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 8.0 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.7 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.4 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.3 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.2 (bs, 2H), 4.5 (s, 2H), 2.4 (s, 3H). C15H15NO3S에 대한 고해상도 질량 스펙트럼 이론치: 290.0851. 실측치: 290.0834.
단계 3: 1-(4-메틸페닐)-2-(4-아미노술포닐페닐)-에탄-1-온 옥심의 제조.
단계 2에서의 1-(4-메틸페닐)-2-(4-아미노술포닐페닐)-에탄-1-온(3.5g, 12mmol), 에탄올(100㎖), 물(10㎖), 히드록실아민 염산염(1.67g, 24mmol), 및 아세트산나트륨(1.97g, 24mmol)을 조합하고 2시간동안 75℃로 가열하였다. 혼합물을 물(100㎖)에 가하고 물질을 여과로 분리하여 백색고체를 얻었다(2.1g, 57%): 융점 163.4-165.8℃.
단계 4: 4-[5-디플루오로메틸-3-(4-메틸페닐)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드의 제조.
단계 3에서의 1-(4-메틸페닐)-2-(4-아미노술포닐페닐-에탄-1-온 옥심 (2.0g, 6.6mmol), 테트라히드로푸란(100㎖), 및 트리에틸아민(0.67g, 6.6mmol)을 실온에서 교반하고 비스(1,2-클로로디메틸실릴)에탄(1.42g, 6.6mmol)으로 처리하였다. 용액을 질소하에서 -78℃로 냉각시켰다. 리튬 디이소프로필아미드(헵탄/테트라히드로푸란/에틸벤젠중의 2.0M 용액, 10.9㎖, 21.8mmol)를 적가하고, 냉각욕을 제거하였다. 온도가 -15℃에 이르면, 에틸디플루오로아세테이트(0.82g, 6.6mmol)를 한번에 전부 가하였다. 0.5시간동안 교반시킨 후에, 트리플루오로아세트산(30㎖)과 물(10㎖)을 가하였다. 결과 어두운 혼합물을 20시간동안 가열환류하고, 농축하고, 에틸아세테이트(100㎖)에 용해하고, 염수, 포화수성 NaHCO3, 및 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 농축하였다. 어두운 오일성 고체를 에틸아세테이트:헥산(1:1)으로 용리하는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적당한 분획을 농축하고 에틸아세테이트/헥산에서 결정화하여 백색고체를 얻었다(0.23g, 10%): 융점 169.0- 172.3℃.1H NMR (아세톤-d6/300 MHz) 8.0 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.5 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.3 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.2 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.1 (t, J = 51.9 Hz, 1H), 6.7 (bs, 2H), 2.4 (s, 3H). C17H15F2N2O3S(M+H)에 대한 고해상도 질량 스펙트럼 이론치: 365.0771. 실측치: 365.0779.
실시예 47
Figure pct00069
5-디플루오로메틸-4-(4-메틸술포닐페닐)-3-페닐이소옥사졸
단계 1: 2-페닐프로펜산의 제조.
페닐아세트산(45.46g, 334mmol), 4-(메틸티오)벤즈알데히드(50.35g, 331 mmol), 트리에틸아민(34.54g, 341mmol) 및 무수아세트산(200㎖)을 0.9시간동안 가열환류하였다. 반응물을 90℃로 냉각하고 물(200㎖)을 서서히 가하였다. 황색침전이 형성된 후에 실온으로 냉각하고 고체를 여과로 수집하고 톨루엔으로부터 재결정시켜 황색침상으로서 디아릴프로펜산을 얻었다(48.04g, 61%): 융점 164-168 ℃.1H NMR (아세톤-d6) 300 MHz 7.82 (s, 1H) 7.38 (m, 3H) 7.26 (m, 2H) 7.05 (m, 4H) 2.45 (s, 3H).
단계 2: 2-(4-메틸티오페닐)-1-페닐에탄온의 제조.
단계 1에서의 디아릴프로펜산(54.10g, 200mmol) 및 트리에틸아민(22.92g, 226mmol)을 톨루엔(260㎖)에 용해하고, 0℃로 냉각하고 디페닐포스포릴아지드(55.35g, 201mmol)로 처리하였다. 반응물을 4.4시간에 걸쳐 실온에서 교반하고, 물에 붓고, 에테르로 추출하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 용액을 가열환류하고 가스발생이 격렬하게 진행되었다. 1.67시간이 지난후에, tert-부틸알코올(10㎖, 120mmol)을 반응물에 가하였다. 추가의 1.0시간이 지난후에 농염산(16.5㎖)을 가하고 반응물을 75℃에서 밤새(14시간) 가열하였다. 냉각시킨후에, 백색침전이 형성되었다. 침전을 여과하고, 물과 에틸아세테이트로 세척하고 건조시켜 케톤을 얻었다. 여액을 물과 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 진공에서 농축하고 에틸아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 황색분말로서 추가의 케톤을 얻었다(총: 33.58g, 69%): 융점 123-127℃. 1H NMR (아세톤-d6) 300 MHz 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 2H) 7.51-7.62 (m, 3H) 7.25 (m, 4H)4.35 (s, 2H) 2.46 (s, 3H).
단계 3: 2-(4-메틸티오페닐)-1-페닐에탄온 옥심의 제조.
히드록실아민 염산염(9.76g, 140mmol)을 에탄올(40㎖)에 용해하고 0.67시간동안 수산화칼륨(7.98g, 142mmol)으로 실온에서 교반시켰다. 톨루엔(200㎖)과 단계 2의 케톤(33.58g, 139mmol)을 가하고 반응물을 4.0시간동안 가열환류시켰다. 반응혼합물을 뜨거운 채로 여과하고 실온으로 냉각시 백색침전을 얻었고, 이것을 여과하고 건조시켜 백색분말로서 옥심을 얻었다(20.19g, 57%): 융점 122-123.5℃.1H NMR (아세톤-d6) 300 MHz 10.61 (s, 1H) 7.70 (m, 2H) 7.31 (m, 3H) 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 2H) 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 2H) 4.21 (s, 2H) 2.43 (s, 3H).
단계 4: 5-디플루오로메틸-4-(4-메틸티오페닐)-3-페닐이소옥사졸의 제조.
단계 3의 옥심(14.13g, 54.9mmol)을 테트라히드로푸란(150㎖)에 용해하고, -78℃로 냉각하고 2.1당량의 n-부틸리튬으로 처리하였다. 반응물을 1.9시간동안 10℃로 가온하고, 에틸디플루오로아세테이트(7.03g, 56.7mmol)로 처리하고 3.2시간동안 실온에서 교반시켰다. 반응물을 물로 퀀치하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고 진공에서 농축하여 갈색오일을 얻었다(12.17g). 오일을 트리에틸아민(8.02g, 79.2mmol), 디메틸아미노피리딘(1.13g, 9.2mmol), 및 염화톨루엔술포닐(7.72g, 40.5mmol)로 함께 테트라히드로푸란(50㎖)에 용해시켰다. 용액을 1.8시간동안 가열환류하고, 에틸아세테이트를 가하고 반응혼합물을 3N HCl, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 물질을 정제하여(25% 에틸아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카겔) 갈색오일로서 이소옥사졸을 얻었다(6.12g, 35%):1H NMR (CDCl3) 300 MHz 7.32-7.45 (m, 5H) 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 2H) 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 2H) 6.63 (t, J = 52.4 Hz, 1H) 2.51 (s, 3H).19F NMR (아세톤-d6) 282 MHz -116.26 (d). 질량 스펙트럼: M+ = 317.
단계 5: 5-디플루오로메틸-4-(4-메틸술포닐페닐)-3-페닐이소옥사졸의 제조.
단계 4에서의 이소옥사졸(6.29g, 19.8mmol)을 테트라히드로푸란, 에탄올, 및 물(1:1:1, 60㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 반응물을 OXONER(24.43g, 39.7mmol)으로 처리하고, 1.25시간동안 실온에서 교반시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸아세테이트에 용해하고, 포화 NaHCO3과 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 진공에서 농축하고 50% 에틸아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카겔의 컬럼을 통과시켜 백색고체로서 술폰을 얻었다(4.74g, 68%): 융점 126-128℃.1H NMR (아세톤-d6) 300 MHz 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H) 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 2H) 7.42-7.46 (m, 5H) 7.18 (t, J = 52.0 Hz, 1H) 3.18 (s, 3H).19F NMR (아세톤-d6) 282 MHz - 118.36 (d). C17H14F2NO3S에 대한 고해상도 질량 스펙트럼 이론치: 350.0662. 실측치: 350.0664.
실시예 48
Figure pct00070
4-[3-(3-클로로페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드
단계 1: 1-(3-클로로페닐)-2-페닐-에탄-1-온의 제조.
시아노트리메틸실란(13.36㎖, 105.6mmol)을 10℃에서 질소하의 무수디클로로메탄(100㎖)중의 3-클로로벤즈알데히드(15.0g, 108.3mmol) 및 요오드화아연(0.75g)의 교반된 혼합물에 가하였다. 반응혼합물을 90분간 교반시키고 수성 중탄산나트륨(200㎖)에 부었다. 유기층을 염수(200㎖)로 세척하고, 건조하고 농축하여 시아노히드린을 얻었다. 테트라히드로푸란(100㎖) 및 리튬헥사메틸디실릴이미드(96.4㎖, 1N, 96.4mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 테트라히드로푸란(50㎖)중의 시아노히드린을 상기 혼합물에 서서히 가하였다. -78℃에서 15분이 지난후, 브롬화벤질(15.11g, 88.4mmol)을 가하였다. 반응혼합물을 1시간동안 교반시키고 실온으로 가온하였다. 혼합물을 10% 물을 함유하는 트리플루오로아세트산(200㎖)에 붓고 2시간동안 교반시켰다. 혼합물을 고체 Na2CO3으로 중성화시키고, 에틸아세테이트(300㎖)로 추출하고, 염수(200㎖)로 세척하고, 건조하고 농축하였다. 잔사를 수성 NaOH(2N, 200㎖)로 교반시켰다. 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조하고 헥산에서 재결정시켜 원하는 케톤을 얻었다(19.5g, 78%): 융점 153-156℃.1H NMR (CDCl3) 7.99-7.82 (m, 4H), 7.51-7.19 (m, 5H), 4.03 (s, 2H).
단계 2: 1-(3-클로로페닐)-2-페닐-에탄-1-온 옥심의 제조.
단계 1에서의 1-(3-클로로페닐)-2-페닐-에탄-1-온(9.3g, 40.4mmol), 히드록실아민 염산염(7.29g, 105.0mmol), 아세트산나트륨(20.6g, 251mmol), 에탄올(90㎖) 및 물(90㎖)의 혼합물을 4시간동안 가열환류하고, 물(200㎖)로 희석하고 냉각하였다. 형성된 침전을 여과하고, 건조하고, 헥산/에틸아세테이트에서 재결정시켜 원하는 옥심(8.2g, 83%)을 얻었다: 융점 120-121℃.1H NMR (CDCl3) 7.62-7.21 (m, 9H), 4.20 (s, 2H).
단계 3: 4-[5-메틸-3-(3-클로로페닐)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드의 제조.
부틸리튬(11.8㎖, 1.6N, 18.9mmol)을 건조 테트라히드로푸란(45㎖)중의 단계 2에서 1-(3-클로로페닐)-2-페닐-에탄-1-온 옥심(2.11g, 8.60mmol)의 용액에 -78℃에서 가하였다. 반응혼합물을 -78℃에서 30분동안 교반시키고, 0℃로 가온하고, 다시 -78℃로 냉각시켰다. 에틸아세테이트(0.832g, 9.45mmol)를 반응혼합물에 가하고 실온으로 가온하였다. 반응혼합물을 포화 NH4Cl로 퀀치시키고, 에틸아세테이트로 추출하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔 섬광 크로마토그래피, 헥산:에틸아세테이트(2:1))로 정제하여 원하는 수화물을 얻었다. 수화물을 0℃에서 클로로술폰산(10㎖)에 가하고 3시간동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄(25㎖)으로 희석한 다음에 조심스럽게 빙수 혼합물에 부었다. 퀀치시킨 반응 혼합물을 디클로로메탄(200㎖)으로 추출하였다. 유기층을 수산화암모늄(200㎖)에 가하고 18시간동안 교반하였다. 유기층을 분리하고 염수(100㎖)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 농축하였다.
잔사를 실리카겔(1:1 에틸아세테이트, 헥산)상에서 컬럼 크로마토그래피하여 결정성 물질로서 원하는 생성물(0.40g)을 얻었다: 융점 72-83℃.1H NMR (CDCl3) 7.93 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.46-7.13 (m, 6H), 5.4 (s, 2H), 2.46 (s, 3H). C16H13ClN2O3S에 대한 FABMS 이론치: 348(M+). 실측치 = 348.
실시예 49
Figure pct00071
4-[3-(3,4-디플루오로페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드
단계 1: 1-(3,4-디플루오로페닐)-2-페닐-에탄-1-온의 제조.
시아노트리메틸실란(13.36㎖, 105.6mmol)을 10℃에서 질소하에서 무수 디클로로메탄(100㎖)중의 3,4-디플루오로벤즈알데히드(15.0g, 105.6mmol)와 요오드화아연(0.90g)의 교반 혼합물에 가하였다. 혼합물을 90분간 교반시키고 수성 NaHCO3(200㎖)에 부었다. 유기층을 염수(200㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 시아노히드린을 얻었다. 테트라히드로푸란(100㎖)과 리튬헥사메틸디실릴아미드(118.0㎖, 1N, 118.0mmol)의 용액을 -78℃로 냉각하였다. 테트라히드로푸란(50㎖)중의 시아노히드린을 상기 혼합물에 서서히 가하였다. -78℃에서 15분이 지난 후, 브롬화벤질(18.06g, 106.67mmol)을 가하였다. 혼합물을 1시간동안 교반하고 실온으로 가온하였다. 혼합물을 트리플루오로아세트산(90%)에 붓고, 2시간동안 교반시키고 고체 Na2CO3으로 중성화하였다. 혼합물을 에틸아세테이트(300㎖)로 추출하고, 염수(200㎖)로 세척하고, 건조하고 농축하였다. 잔사를 수성 NaOH(2N, 200㎖)로 교반시켰다. 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조하고 헥산에서 재결정시켜 원하는 케톤(13.55g, 55%)을 얻었다: 융점 116-121℃.1H NMR (CDCl3) 7.86-75 (m, 2H), 7.37-7.18 (m, 7H), 4.23 (s, 2H).
단계 2: 1-(3,4-디플루오로페닐)-2-페닐-에탄-1-온 옥심의 제조.
에탄올/물(1:1, 250㎖)중의 단계 1에서의 1-(3,4-디플루오로페닐)-2-페닐-에탄-1-온(12.5g, 53.88mmol), 히드록실아민염산염(9.4g, 135.4mmol) 및 아세트산나트륨(268.5mmol)의 혼합물을 4시간동안 가열환류하였다. 물(200㎖)을 첨가할 때 침전이 형성되었다. 침전을 여과하고, 건조하고 헥산에서 재결정시켜 원하는 옥심(10g, 75%)을 얻었다: 융점 81-82℃.1H NMR (CDCl3) 7.5-7.06 (m, 9H), 4.18 (s, 2H).
단계 3: 4-[5-메틸-3-(3,4-디플루오로페닐)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드의 제조.
-78℃에서 건조 테트라히드로푸란(200㎖)중의 단계 2에서 1-(3,4-디플루오로페닐)-2-페닐-에탄-1-온 옥심(5.505g, 20.5mmol)의 용액에 부틸리튬(18.1㎖, 1.6N, 45mmol)을 가하였다. 반응혼합물을 -78℃에서 30분간 교반하고, 0℃로 가온시킨 다음에 -78℃로 냉각시켰다. 에틸아세테이트(1.801g, 20.45mmol)를 반응혼합물에 가하고 혼합물을 실온으로 가온하였다. 반응혼합물을 염화암모늄 포화 용액으로 퀀치시키고, 에틸아세테이트로 추출하고 MgSO4상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 정제하여(실리카겔 섬광 크로마토그래피, 헥산:에틸아세테이트(2:1)) 원하는 수화물을 얻었다. 0℃에서 클로로술폰산(10㎖)에 수화물을 가하고 3시간동안 교반시켰다. 혼합물을 디클로로메탄(25㎖)으로 희석하고, 조심스럽게 빙수 혼합물에 부었다. 혼합물을 디클로로메탄(200㎖)으로 추출하고 유기층을 수산화암모늄(200㎖)에 가하고 18시간동안 교반시켰다. 유기층을 분리하고, 염수(100㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔의 섬광 크로마토그래피(1:1 에틸아세테이트/헥산)로 원하는 생성물을 결정성 물질(0.360g)로서 얻었다: 융점 149-153℃.1H NMR (CDCl3) 7.88 (d, 2H, J = 7.85 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.25 Hz), 7.04-7.19 (m, 3H), 3.28 (s, 2H), 2.41 (s, 3H). C16H12F2N2O3S에 대한 FABMS 이론치: 350(M+). 실측치 = 350.
실시예 50
Figure pct00072
메틸 4-[[4-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-일]메톡시]벤조에이트
메틸 4-히드록시벤조에이트(152.0mg, 1.00mmol), 4-[5-클로로메틸-3-페닐이소옥사졸-4-일]-벤젠술폰아미드[실시예 1(k), 300.0mg, 0.86mol], 및 탄산칼륨(200mg, 1.44mmol)을 실온에서 168시간동안 디메틸포름아미드(5.0㎖)중에서 함께 혼합하였다. 용액을 에틸아세테이트(100㎖)에 붓고, 포화수성 NaHCO3(2×50㎖)와 염수(2×50㎖)로 세척하였다. 유기상을 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물을 헥산과 에틸아세테이트로 용리하는 실리카겔상의 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 적당한 분획을 조합하고 농축하여 백색거품으로서 메틸 4-[[4-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-일]메톡시]벤조에이트 (149mg, 37%)를 얻었다.1H NMR (CDCl3) 3.90 (s, 3H), 4.87 (bs, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.96 (d, 2H, j = 8.7 Hz), 7.35-7.44 (m, 7H), 7.91 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.98 (d, 2H, j = 9.1 Hz). C24H20N2O6S에 대한 질량 스펙트럼 이론치: 464. 실측치: 465 (m+H+).
실시예 51
Figure pct00073
4-[[4-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-일]메톡시]벤조산
메틸 4-[[4-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-일]메톡시]벤조에이트(실시예 50) (65.0mg, 0.14mmol)를 테트라히드로푸란/메탄올/물(5.0㎖, 7:2:1)에 용해시키고 수산화리튬(10mg, 0.250mmol)을 가하였다. 용액을 4시간동안 가열환류시키고 실온으로 냉각하였다. 용매를 진공에서 제거하고 미정제 생성물을 C18역상컬럼을 사용하는 제조용 고압 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 적당한 분획을 조합하고 농축하여 백색 결정물질로서 순수한 4-[[4-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-일]메톡시]벤조산(38mg, 60%)을 얻었다: 융점 206.4-207.9℃.1H NMR CD3OD 5.29 (s, 2H), 7.01 (d, 2H, 8.4 Hz), 7.25-7.45 (m, 7H), 7.84-7.97 (m, 4H). C23H18N2O6S에 대한 질량 스펙트럼 이론치: 450. 실측치: 451 (m+H+).
실시예 52
Figure pct00074
4-[3-페닐-5-(3,3,3-트리플루오로-2-옥소프로필)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드
단계 1: [[4-(5-메틸-3-페닐이소옥사졸-4-일)페닐]술포닐]-카르밤산, 1,1-디메틸에틸에스테르의 제조.
디클로로메탄(100㎖)중의 4-[5-메틸-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드(실시예 1) (10.42g, 33.1mmol)의 교반된 현탁액에 디-tert-부틸디카보네이트(7.59g, 34.80mmol), 디메틸아미노피리딘(0.202g, 1.66mmol) 및 트리에틸아민(5.07㎖, 3.68g, 36.4mmol)을 가하였다. 결과 균질한 용액을 밤새 교반시켰다. 반응물을 에틸아세테이트와 디클로로메탄으로 희석하고, KHSO4 용액(0.25M), 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 백색분말을 얻었다. 분말을 뜨거운 에틸아세테이트에 용해하고 이소옥탄으로 희석하여 미세한 백색분말로서 [[4-(5-메틸-3-페닐이소옥사졸-4-일]페닐]술포닐]-카르밤산, 1,1-디메틸에틸에스테르(9.94g, 72%)를 얻었다: 융점 167.6-170.5℃.1H NMR (CDCl3) 8.01 (d, J = 8.66 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.46-7.30 (m, 7H), 2.50 (s, 3H), 1.40 (s, 9H). m/z에서 관찰한 LRMS M+H 415. C21H22N2O5S에 대한 분석이론치: C, 60.86; H, 5.35; N, 6.76. 실측치: C, 60.79; H, 5.40; N, 6.75.
단계 2: [[4-[3-페닐-5-(3,3,3-트리플루오로-2-옥소프로필)이소옥사졸-4-일]페닐]술포닐]-카르밤산, 1,1-디메틸에틸에스테르의 제조.
THF(50㎖)중의 단계 1에서 [[4-(5-메틸-3-페닐이소옥사졸-4-일)페닐]술포닐]-카르밤산, 1,1-디메틸에틸에스테르(2.344g, 5.655mmol)의 냉각(-78℃), 교반용액을 n-부틸리튬(헥산중의 1.6M, 7.8㎖, 12.44mmol)으로 처리하였다. 결과 적색용액을 0℃로 가온하고, -24℃로 냉각하고, 에틸트리플루오로아세테이트(0.34㎖, 0.40g, 2.83mmol)로 처리하고 실온으로 가온하였다. 반응물을 NH4Cl 포화용액으로 퀀치하고 1N NCl로 pH 2로 조정하였다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 추가의 합성에 적당한 순도의 점성오일로서 [[4-[3-페닐-5-(3,3,3-트리플루오로-2-옥소프로필)이소옥사졸-4-일]페닐]술포닐]-카르밤산, 1,1-디메틸에틸에스테르(1.38g, 48%)를 얻었다.
단계 3: 4-[3-페닐-5-(3,3,3-트리플루오로-옥소프로필)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드의 제조.
단계 2에서의 [[4-[3-페닐-5-(3,3,3-트리플루오로-2-옥소프로필)이소옥사졸-4-일]페닐]술포닐]-카르밤산, 1,1-디메틸에틸에스테르를 트리플루오로아세트산(25㎖)과 물(2㎖)에 용해시켰다. 4시간이 지난후, 반응물을 고진공하에서 농축시키고, 톨루엔을 가하고 혼합물을 재농축시켜 미량의 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 결과 백색 반-고체를 뜨거운 에틸아세테이트에 용해하고, 이소옥탄을 가하고 혼합물을 부분적으로 농축하여 결정고체를 얻었다. 현탁액을 진공여과로 4-[3-페닐-5-(3,3,3-트리플루오로-2-옥소프로필)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드를 백색 분말로서 얻었다(0.302g, 29%): 융점 132.1-138.7℃.1H NMR (CD3CO2D) 8.01- 7.90 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.46, 1H), 7.50-7.30 (m, 6H), 6.02 (s, 0.4H), 3.37 (s, 1H). LRMS: m/z에서 관찰한 M+H 411 및 m/z에서 관찰한 (M-H2O)+H 429. C18H13N2O4SF·0.5 H2O에 대한 분석이론치: C, 51.58; H, 3.45; N, 6.64. 실측치: C, 51.28; H, 3.45; N, 6.64.
생물학적 평가
래트 카라게난(Carrageenan) 발바닥 부종시험
카라게난 발 부종시험을 본질적으로 윈터 등(Winter, et al.,Proc. Soc. Exp. Biol. Med.,111, 544 (1962))에 의해 기술된 바와 같은 재료, 시약 및 방법으로 시행하였다. 수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트를 평균 체중이 가능한한 비슷하도록 각 그룹에서 선택하였다. 시험전에 래트를 16시간 이상 물을 주지 않고 단식시켰다. 0.5% 메틸셀룰로스 및 0.025% 계면활성제 함유 부형제에 현탁된 화합물을, 또는 부형제만을 래트에 경구투여하였다(1㎖). 1시간뒤에 카라게난의 1% 용액/멸균한 0.9% 염수 0.1㎖를 발바닥 밑에 주사하고 주사한 발의 부피를 디지탈 인디케이터가 있는 압력 트랜스듀서에 연결된 변위 체적계로 측정하였다.카라게난을 주사한지 3시간이 지난 후에 발의 부피를 다시 측정하였다. 약물치료한 동물 그룹에서 평균 발 팽창을 위약처리한 동물그룹의 것과 비교하고 부종의 퍼센트 저해율을 결정하였다(Otterness 및 Bliven,Laboratory Models for Testing NSAIDs, inNon-steroidal Anti-Inflammatory Drugs, (J. Lombardino, ed. 1985)). % 저해율은 이 방법으로 측정한 제어한 발 부피로부터 % 감소율을 나타내고 본 발명에서 선택한 화합물에 대한 데이타는 표 I에 요약된다.
래트 카라게난-유발된 무통각 시험
래트 카라게난 무통각 시험을 본질적으로 하그리어비스 등(Hargreaves, et al.,Pain,32, 77 (1988))에 의해 기술된 바와 같은 재료, 시약 및 방법으로 시행하였다. 수컷 스프라그-돌리 래트를 카라게난 발바닥 부종시험에 대해 이미 기술되어 있는 대로 처리하였다. 카라게난을 주사하고 3시간이 지난 후에, 래트를 방사열소스로서 바닥 밑에 위치시킬 수 있는 고감도 램프를 갖는 투명한 바닥이 있는 특수한 플렉시글래스 용기에 놓았다. 처음 20분이 지난 뒤에, 주사한 발 또는 반대의 주사하지 않은 발중의 하나에 열자극을 가하기 시작했다. 발을 움츠러들어 광원이 차단되면 광전자 셀이 램프와 타이머를 꺼지게 한다. 래트가 그 발을 움츠릴때까지의 시간을 측정하였다. 수초동안의 움츠림 잠복기를 약물치료한 그룹의 제어를 위해 측정하고 움츠린 통각과민 발의 퍼센트 저해율을 측정하였다. 결과는 표 I에 나타낸다.
실시예 래트 발 부종% 체중@ 10mg/kg 체중 무통각% 저해율@ 10mg/kg 체중
1 29 33
1(j) 37 28
14 27*
10 57 74
47 24
*@ 30mg/kg
시험관내에서의 COX-1 및 COX-2 활성평가
본 발명의 화합물은 시험관내에서 COX-2의 저해를 나타내었다. 실시예들중에 나타낸 본 발명 화합물의 COX-2 저해활성은 다음 방법으로 측정하였다.
a. 재조합 COX 간상바이러스 제조
재조합 COX-1 및 COX-2를 기어스 등(Gierse et al.,J. Biochem.,305, 479-84 (1995))에 의해 기술된 대로 제조하였다. 사람이나 뮤린 COX-1 또는 사람이나 뮤린 COX-2중 하나의 암호부위를 함유하는 2.0kb 단편을 D.R. O'Reilly et al (Baculovirus Expression Vectors: A Laboratory Manual(1992))의 방법과 유사한 방법으로 간상바이러스 트랜스퍼 벡터 pVL 1393(인비트로젠)의 BamH1 부위로 클론화시켜 COX-1 및 COX-2에 대한 간상바이러스 트랜스퍼 벡터를 생성하였다. 칼슘포스페이트 방법으로 200ng의 선형화된 간상바이러스 플라스미드 DNA로 함께 SF9 곤충 세포들(2×108)로 4㎍의 간상바이러스 트랜스퍼 벡터 DNA를 트랜스펙팅시켜 재조합 간상바이러스를 분리시켰다. 참조. M.D. Summers 및 G.E. Smith,A Manual of Methods for Baculovirus Vectors 및 Insect Cell Culture Procedures, Texas Agric. Exp. Station Bull. 1555 (1987). 재조합 바이러스는 3회의 플라크 정제로정제하고 바이러스의 고 적정양(107-108pfu/㎖) 스톡을 제조하였다. 대규모 생산을 위해, SF9 곤충세포를 10리터 발효기(0.5×106/㎖)에서 재조합 간상바이러스스톡으로 감염의 중복도가 0.1이 되게 감염시켰다. 72시간이 지난후에 세포를 원심분리하고 세포펠릿을 1% 3-[(3-콜라미도프로필)디메틸암모니오]-1-프로판술포네이트(CHAPS)를 함유하는 트리스/수크로스(50mM: 25%, pH 8.0)에서 균질화시켰다. 균질화물을 30분동안 10,000×G에서 원심분리시키고, 결과상청액을 COX 활성에 대해 정량하기 전에 -80℃에서 보관하였다.
b. COX-1 및 COX-2 활성에 대한 정량
ELISA를 사용하는 형성된 PGE2/㎍ 단백질/시간으로서 COX 활성을 정량하여 방출된 프로스타글란딘을 검출하였다. 적당한 COX 효소를 함유하는 CHAPS-용해된 곤충세포막을 아라키돈산(10μM)의 첨가로 에피네프린, 페놀, 및 헴을 함유하는 인산칼륨 완충용액(50mM, pH 8.0)에서 배양하였다. 아라키돈산을 첨가하기 전에 10-20분동안 화합물을 효소로 전-배양시켰다. 10분후에 37℃/실온에서 40㎕의 반응혼합물을 160㎕ ELISA 완충용액과 25μM 인도메타신으로 전환시켜 아라키돈산과 효소 사이의 어떤 반응을 중지시켰다. 형성된 PGE2를 표준 ELISA 기법으로 측정하였다(Cayman Chemical). 결과는 표 II에 나타낸다.
실시예 COX-2ID50μM COX-1ID50μM
1 ＜0.1 ＞100
1a ＜0.1 17.4
1b ＜0.1 13.2
1c ＜0.1 6.2
1d ＜0.1 25.8
1e ＜0.1 37.7
1f 0.2 54
1g ＜0.1 ＞100
1h ＜0.1 4.7
1i ＜0.1 8.6
1j ＜0.1 ＞100
1k ＜0.1 50.7
1l 1.5 ＞100
1m 51 ＞100
1n ＜0.1 ＞100
1o 0.1 ＞100
2 0.9 17.4
3 2.6 0.6
4 3 ＞100
4a ＜0.1 90.5
4b ＜0.1 ＞100
4c ＜0.1 66.5
4d ＜0.1 44
4e 2 ＞100
4f ＞100 ＞100
5 4.0 ＞100
6 35.7 ＞100
7 86.7 ＞100
8 ＞100 ＞100
9 1.4 ＞100
10 0.2 ＞100
11 35
12 2.5 ＞100
13 ＜0.1 6.4
실시예 COX-2ID50μM COX-1ID50μM
14 ＜0.1 100
15 0.1 59
16 3.1 ＞100
17 2.1 ＞100
18 0.6 ＞100
19 8.7 ＞100
20 4.7 ＞100
21 5.2 ＞100
22 5.3 ＞100
23 0.2 56
24 8.4 ＞100
25 79 ＞100
26 69.5 ＞100
27 46 ＞100
28 0.1 ＞100
29 0.3 ＞100
30 ＜0.1 41
31 1.3 ＞100
32 0.5 76
33 ＜0.1 26
34 3.5 ＞100
35 5.1 ＞100
36 1.5 ＞100
37 20 ＞100
38 ＜0.1 ＞100
39 0.9 ＞100
40 91 2.3
41 57.5 81
42 22.5 ＞100
43 0.6 ＞100
44 1.7 ＞100
45 ＜0.1 16
46 0.5 100
47 ＜0.1 ＞100
실시예 COX-2ID50μM COX-1ID50μM
48 0.3 93
49 1.0 ＞100
50 ＜0.1 ＞100
51 19 ＞100
52
이들 화합물의 시토킨 저해활성을 시험하기 위한 생물학적 보기를 1995. 5. 18에 공개된 WO 95/13067에서 발견한다.
또한 하나 이상의 비독성, 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제 및/또는 보조제(본문에서는 같이 "담체"물질로서 언급함), 원한다면 다른 유효성분과 관련되어 이 조합치료의 활성화합물로 이루어지는 약학적 조성물의 부류가 본 발명내에 포함된다. 본 발명의 활성화합물은 어떤 적당한 경로에 의해 바람직하게는 그러한 경로에 적합한 약학적 조성물의 형태로, 및 의도한 치료를 위해 유효한 투여량으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 활성화합물과 조성물은 경구로, 혈관내로, 복강내로, 피하로, 근육내로 또는 국소적으로 투여될 수 있다.
경구투여를 위해, 약학적 조성물은, 예를 들면 정제, 캡슐, 현탁액 또는 액체의 형태일 수 있다. 약학적 조성물은 바람직하게 특정량의 유효성분을 함유하는 투여량 유니트의 형태로 제조된다. 그러한 투여량 유니트의 예는 정제 또는 캡슐이다. 또한 유효성분은 조성물로서 주사기에 의해 투여될 수 있으며, 예를 들면, 염수, 덱스트로스 또는 물을 적당한 담체로서 사용할 수 있다.
활성화합물을 치료량으로 투여하고 본 발명의 화합물 및/또는 조성물로 질병상태를 치료하기 위한 투여량 양생법은 피험자의 나이, 체중, 성 및 의학적 상태, 질병의 가혹함, 투여경로와 빈도, 사용된 특정화합물을 포함하는 다양한 인자에 의존하여 광범위하게 다양해질 수 있다. 약학적 조성물은 약 0.1 내지 2000mg의 범위, 바람직하게는 약 0.5 내지 500mg의 범위, 가장 바람직하게는 약 1과 100mg 사이에서 유효성분을 함유할 수 있다. 약 0.01 내지 100mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.5와 약 20mg/kg체중 사이, 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 10mg/kg체중 사이의 1일 투여량이 적당할 수 있다. 1일 투여량은 하루에 1 내지 4회분으로 투여될수 있다.
건선 및 다른 피부상태에 따라 하루에 2내지 4번 환부에 본 발명 화합물의 국소제제를 사용하는 것이 바람직할 수도 있다.
눈 또는 다른 외조직, 예를 들면 입과 피부의 감염에 대해 유효성분의 총량, 예를 들면 0.075 내지 30% w/w, 바람직하게는 0.2 내지 20% w/w 및 가장 바람직하게는 0.4 내지 15% w/w를 함유하는 조제물을 국소 연고나 크림, 또는 좌약으로서 바람직하게 사용한다. 연고로 조제되면, 유효성분은 파라핀계 또는 수혼화성 연고기제로 사용될 수 있다. 대안으로, 유효성분은 수중유 크림기제를 갖는 크림으로 조제될 수 있다. 원한다면, 크림기제의 수상은 프로필렌글리콜, 부탄-1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤, 폴리에틸렌글리콜 및 그 혼합물같은 다가 알코올을 적어도 30% w/w 포함할 수 있다. 국소조제물은 피부나 다른 환부를 통해 유효성분의 흡수 또는 침투를 증강시키는 화합물을 바람직하게 포함할 수 있다. 그러한 피부 침투증강제의 예는 디메틸술폭시드 및 관련 유사체를 포함한다. 또한 본 발명 화합물은 피부통과장치에 의해 투여될 수 있다. 바람직하게 국소투여는 저장소와 다공성막형 또는 고체매트릭스변형중 하나인 패치를 사용하여 달성될 것이다. 어느 경우든지 활성제는 저장소 또는 마이크로캡슐로부터 막을 통해 활성제 투과성 접착제로 계속해서 운반되며, 이것은 대상자의 점막이나 피부와 접촉되어 있다. 활성제가 피부를 통해 흡수되면 활성제의 제어되고 지정된 흐름이 대상자에게 투여된다. 마이크로캡슐의 경우에는 캡슐화제가 막으로서의 기능을 할 수도 있다.
본 발명의 에멀션의 오일상은 공지된 방법으로 공지된 성분으로 이루어질 수있다. 상이 단지 유화제로만 이루어질 수도 있는 반면에, 지방 또는 오일 또는 지방과 오일 둘다를 갖는 적어도 한 유화제의 혼합물로 이루어질 수 있다. 바람직하게, 친수성 유화제는 안정화제로서 작용하는 친유성 유화제로 함께 포함된다. 또한 오일과 지방 둘다를 포함하는 것도 바람직하다. 함께 안정화제(들)이 있거나 또는 없는 유화제(들)은 소위 유화왁스를 구성하고 오일과 지방으로 함께 왁스는 크림조제물중의 오일같은 분산된 상을 형성하는 소위 유화연고기제를 구성한다. 본 발명의 조제물에 사용하는데 안정한 유화제 및 유화안정화제는 다른 것들중에서 트윈 60, 스팬 80, 세토스테아릴알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트, 및 나트륨 라우릴 술페이트를 포함한다.
약학적 유화조제물에 사용되기 쉬운 대부분의 오일중 활성화합물의 용해성은 매우 낮기 때문에 조제용으로 적당한 오일 또는 지방의 선택은 원하는 화장성을 이루는데 기초를 둔다. 따라서, 크림은 튜브나 다른 용기에서 새지 않는데 적당하며 번들거리지 않고, 얼룩이 없으며 잘 씻기는 제품이 바람직하다. 디-이소아디페이트, 이소세틸스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실올레에이트, 이소프로필팔미테이트, 부틸스테아레이트, 2-에틸헥실팔미테이트 또는 분지쇄 에스테르의 혼합물같은 직쇄 또는 분지쇄, 일 또는 이염기 알킬에스테르가 사용될 수 있다. 이들은 필요한 특성에 의존하여 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 대안으로, 백색 연질의 파라핀 및/또는 액체 파라핀 또는 다른 광물성 오일같은 고용융점 지질이 사용될 수 있다. 또한 눈에 국소투여하는데 적당한 조제물은 안약을 포함하며, 여기서 유효성분은 적당한 담체, 투히 유효성분에 대한 수성용매에 용해되거나 현탁된다. 항염증성 유효성분은 0.5 내지 20%, 유리하게는 0.5 내지 10%, 특히 약 1.5% w/w의 농도에서 그러한 조제물에 제공되는 것이 바람직하다.
치료목적을 위해, 본 조합 발명의 활성 화합물은 일반적으로 지적한 투여경로에 적당한 하나 이상의 보조제와 조합한다. 자체적으로 투여되면, 화합물은 락토스, 수크로스, 전분분말, 알칸산의 셀룰로스에스테르, 셀룰로스알킬에스테르, 활석, 스테아르산, 마그네슘스테아레이트, 산화마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘염, 젤라틴, 아카시아검, 나트륨알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 폴리비닐알코올과 혼합한 다음에, 편리하게 투여하기 위해 정제화 또는 캡슐화할 수 있다. 그러한 캡슐이나 정제는 히드록시프로필메틸 셀룰로스중의 활성화합물의 분산에 제공되어 있는 대로 서방형 조제물을 함유할 수도 있다. 비경구투여를 위한 조제물은 수성 또는 비수성 등장성 멸균주사용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 이들 용액 및 현탁액은 경구투여를 위한 제조물에 사용하는데 언급한 하나 이상의 담체 또는 희석제를 갖는 멸균 분말 또는 과립에서 조제될 수 있다. 화합물은 물, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 에탄올, 옥수수유, 면종자유, 땅콩유, 참깨기름, 벤질알코올, 염화나트륨, 및/또는 다양한 완충액에 용해될 수 있다. 투여방식 및 다른 보조제는 약학분야에서 매우 그리고 광범위하게 공지되어 있다.
본 발명을 특정 구체예와 관련하여 설명했지만, 이들 구체예의 상세한 것들은 한정되게 해석되지 않는다.

Claims (28)

  1. 화학식 1의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
    (화학식 1)
    Figure pct00075
    상기 화학식에서 R1은 C1-C10알킬, 카르복시C1-C10알킬, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐C1-C10알킬, 알콕시카르보닐C1-C10알킬, 카르복실, 시아노, 알콕시, 할로알콕시, 아랄콕시, 헤테로아랄콕시, C3-C8시클로알킬알콕시,C1-C10알킬티오, 아랄킬티오, 헤테로아랄킬티오, C3-C8시클로알킬C1-C10알킬티오, 알콕시C1-C10알킬, 아랄콕시C1-C10알킬, C1-C10알킬티오C1-C10알킬, 아랄킬티오C1-C10알킬, C1-C10알킬아미노C1-C10알킬, 아릴옥시C1-C10알킬, 아릴티오C1-C10알킬, 히드록실, 아미노, 히드록시C1-C10알킬, 할로C1-C10알킬, C3-C8시클로알킬, C3-C8시클로알킬C1-C10알킬, 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 하나이상의 헤테로 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클로, 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 하나이상의 헤테로 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클로C1-C10알킬, 아랄킬, 할로, C1-C10알킬아미노, 아랄킬아미노,N-C1-C10알킬-N-아랄킬아미노, 헤테로아랄킬아미노, N-C1-C10알킬-N-헤테로아랄킬아미노, N-C1-C10알킬-N-C3-C8시클로알킬C1-C10알킬아미노, 알콕시C1-C10알킬옥시C1-C10알킬, 아릴(히드록시C1-C10알킬), 할로C1-C10알킬술포닐옥시, 아릴카르보닐옥시C1-C10알킬, 아릴카르보닐티오C1-C10알킬, 알콕시카르보닐옥시C1-C10알킬, 카르복시알콕시C1-C10알킬, 카르복시아릴옥시C1-C10알킬, 알콕시카르보닐아릴옥시C1-C10알킬, C1-C10알킬아미노카르보닐옥시C1-C10알킬, 알콕시카르보닐티오C1-C10알킬, 및 C1-C10알킬아미노카르보닐티오C1-C10알킬에서 선택되고;
    R2는 C1-C10알킬술포닐, 히드록시술포닐, 및 아미노술포닐에서 선택되며;
    R3은 C3-C8시클로알킬, C3-C8시클로알켄일, 아릴 및 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 하나이상의 헤테로 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클로에서 선택되고; R3은 C1-C10알킬, 시아노, 카르복실, 알콕시카르보닐, 할로C1-C10알킬, 히드록실, 히드록시C1-C10알킬, 할로알콕시, 아미노, C1-C10알킬아미노, 아릴아미노, 아미노C1-C10알킬, 니트로, 알콕시C1-C10알킬, C1-C10알킬술피닐, C1-C10알킬술포닐, 아미노술포닐, 할로, 알콕시 및 C1-C10알킬티오에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 임의로 치환되고;
    단, R2-치환된 페닐라디칼이 이소옥사졸 위치 3에 있으면 R2는 아미노술포닐이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1은 히드록실, 아미노, 저급C1-C10알킬, 저급카르복시C1-C10알킬, 저급 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 카르복실, 시아노, 저급 아미노카르보닐C1-C10알킬, 저급알콕시카르보닐C1-C10알킬, 저급알콕시, 저급할로알콕시, 저급아랄콕시, 저급헤테로아랄콕시, 저급C3-C8시클로알킬알콕시, 저급C1-C10알킬티오, 저급아랄킬티오, 저급 헤테로아랄킬티오, 저급 C3-C8시클로알킬C1-C10알킬티오, 저급알콕시C1-C10알킬, 저급알콕시C1-C10알킬옥시C1-C10알킬, 저급아랄콕시C1-C10알킬, 저급C1-C10알킬티오C1-C10알킬, 저급아랄킬티오C1-C10알킬, 저급C1-C10알킬아미노C1-C10알킬, 저급 아릴옥시C1-C10알킬, 저급아릴티오C1-C10알킬, 저급히드록시C1-C10알킬, 저급할로C1-C10알킬, 저급C3-C8시클로알킬, 저급C3-C8시클로알킬C1-C10알킬, 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 하나이상의 헤테로 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클로, 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 하나이상의 헤테로 원자를 함유하는 3 내지 6원 저급헤테로시클로C1-C10알킬, 저급아랄킬, 할로, 저급할로C1-C10알킬술포닐옥시, 저급아릴(히드록시C1-C10알킬), 저급C1-C10알킬아미노, 저급아랄킬아미노, 저급 N-C1-C10알킬-N-아랄킬아미노, 저급헤테로아랄킬아미노, 저급 N-C1-C10알킬-N-헤테로아랄킬아미노, 저급 N-C1-C10알킬-N-C3-C8시클로알킬C1-C10알킬아미노, 저급아릴카르보닐옥시C1-C10알킬, 저급알콕시카르보닐옥시C1-C10알킬, 저급C1-C10알킬아미노카르보닐옥시C1-C10알킬, 저급카르복시알콕시C1-C10알킬, 저급카르복시아릴옥시C1-C10알킬, 저급알콕시카르보닐아릴옥시C1-C10알킬, 저급알콕시카르보닐티오C1-C10알킬, 및 저급C1-C10알킬아미노카르보닐티오C1-C10알킬에서 선택되고; R2는 저급C1-C10알킬술포닐, 히드록시술포닐, 및 아미노술포닐에서 선택되고; R3은 저급C3-C8시클로알킬, 저급C3-C8시클로알켄일, 아릴, 및 헤테로아릴에서 선택되고; R3은 저급C1-C10알킬술피닐, 저급C1-C10알킬, 시아노, 카르복실, 저급알콕시카르보닐, 저급할로C1-C10알킬, 히드록실, 저급히드록시C1-C10알킬, 저급할로알콕시, 아미노, 저급C1-C10알킬아미노, 저급아릴아미노, 저급아미노C1-C10알킬, 니트로, 할로, 저급알콕시, 저급C1-C10알킬술포닐, 아미노술포닐, 및 저급C1-C10알킬티오에서 독립적으로 선택된 하나이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 임의로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 2 항에 있어서, R1은 히드록실, 저급C1-C10알킬, 카르복실, 할로, 저급카르복시C1-C10알킬, 저급알콕시카르보닐C1-C10알킬, 저급아랄킬, 저급알콕시C1-C10알킬, 저급알콕시C1-C10알킬옥시C1-C10알킬, 저급아랄콕시C1-C10알킬, 저급할로C1-C10알킬, 저급할로C1-C10알킬술포닐옥시, 저급히드록시C1-C10알킬, 저급아릴(히드록시C1-C10알킬), 저급카르복시알콕시C1-C10알킬, 저급카르복시아릴옥시C1-C10알킬, 저급알콕시카르보닐아릴옥시C1-C10알킬, 저급C3-C8시클로알킬 및 저급C3-C8시클로알킬C1-C10알킬에서 선택되고; R2는 메틸술포닐, 히드록시술포닐 및 아미노술포닐에서 선택되고; R3은 페닐 및 5-6원 헤테로아릴에서 선택되고; R3은 저급C1-C10알킬술피닐, 저급C1-C10알킬, 시아노, 카르복실, 저급알콕시카르보닐, 저급할로C1-C10알킬, 히드록실, 저급히드록시C1-C10알킬, 저급할로알콕시, 아미노, 저급C1-C10알킬아미노, 저급아릴아미노, 저급아미노C1-C10알킬, 니트로, 할로, 저급알콕시, 아미노술포닐, 및 저급C1-C10알킬티오에서 독립적으로 선택된 하나이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 임의로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 3 항에 있어서, R1은 히드록실, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸,tert-부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 클로로, 카르복실, 카르복시프로필, 카르복시메틸, 카르복시에틸, 카르복시부틸, 카르복시펜틸, 메톡시카르보닐메틸, 메톡시카르보닐에틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸옥시메틸, 벤질옥시메틸, 페닐에톡시메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸, 디클로로프로필, 히드록시메틸, 히드록시프로필, 히드록시에틸, 트리플루오로메틸술포닐옥시, 2-(4-클로로페닐)-2-히드록시에틸, 카르복시메톡시메틸, (4-카르복시페닐)옥시메틸, (4-메톡시카르보닐페닐)옥시메틸, 시클로헥실, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헵틸, 시클로헥실메틸, 시클로헥실에틸, 시클로부틸에틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헵틸프로필 및 벤질과 페닐에틸에서 선택된 저급아랄킬에서 선택되고, 페닐고리는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메틸, 및 메톡시로 치환가능한 위치에서 임의로 치환되고; R2는 메틸술포닐, 히드록시술포닐, 및 아미노술포닐에서 선택되고; R3은 페닐, 피리딜, 티에닐, 티아졸일, 옥사졸일 및 푸릴에서 선택되고; R3은 트리플루오로메톡시, N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디프로필아미노, N-부틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 페닐아미노, N-메틸-N-페닐아미노, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 시아노, 카르복실, 메톡시카르보닐, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 플루오로메틸,디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸, 디클로로프로필, 히드록실, 히드록시메틸, 아미노, 니트로, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, n-부톡시, 펜톡시, 헥실옥시, 메틸렌디옥시, 아미노술포닐, 메틸티오, 에틸티오, 부틸티오, 및 헥실티오에서 독립적으로 선택된 하나이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 임의로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 화학식 2의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
    (화학식 2)
    Figure pct00076
    상기 화학식에서 R4는 히드록실, 저급C1-C10알킬, 카르복실, 할로, 저급카르복시C1-C10알킬, 저급알콕시카르보닐C1-C10알킬, 저급아랄킬, 저급알콕시C1-C10알킬, 저급알콕시C1-C10알킬옥시C1-C10알킬, 저급아랄콕시C1-C10알킬, 저급할로C1-C10알킬, 저급할로C1-C10알킬술포닐옥시, 저급히드록시C1-C10알킬, 저급아릴(히드록시C1-C10알킬), 저급카르복시알콕시C1-C10알킬, 저급카르복시아릴옥시C1-C10알킬, 저급알콕시카르보닐아릴옥시C1-C10알킬, 저급C3-C8시클로알킬 및 저급C3-C8시클로알킬C1-C10알킬에서 선택되고; R5는 메틸, 히드록시, 및 아미노에서 선택되고; R6은 아릴과 5-6원 헤테로아릴에서 선택되고; R6은 저급C1-C10알킬술피닐, 저급C1-C10알킬, 시아노, 카르복실, 저급알콕시카르보닐, 저급할로C1-C10알킬, 히드록실, 저급히드록시C1-C10알킬, 저급할로알콕시, 아미노, 저급C1-C10알킬아미노, 저급아릴아미노, 저급아미노C1-C10알킬, 니트로, 할로, 저급알콕시, 아미노술포닐, 및 저급C1-C10알킬티오에서 독립적으로 선택된 하나이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 임의로 치환된다.
  6. 제 5 항에 있어서, R4는 히드록실, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 클로로, 카르복실, 카르복시프로필, 카르복시메틸, 카르복시에틸, 카르복시부틸, 카르복시펜틸, 메톡시카르보닐메틸, 메톡시카르보닐에틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸옥시메틸, 벤질옥시메틸, 페닐에톡시메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸, 디클로로프로필, 히드록실메틸, 히드록실프로필, 히드록실에틸, 트리플루오로메틸술포닐옥시, 2-(4-클로로페닐)-2-히드록실에틸, (4-카르복시페닐)옥시메틸, 카르복시메톡시메틸, (4-메톡시카르보닐페닐)옥시메틸, 시클로헥실, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헵틸, 시클로헥실메틸, 시클로헥실에틸, 시클로부틸에틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헵틸프로필 및 벤질과 페닐에틸에서 선택된 저급아랄킬에서 선택되고, 페닐고리는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메틸, 및 메톡시로 치환가능한 위치에서 임의로 치환되고; R6은 페닐과 3-피리딜에서 선택되고; R6은 트리플루오로메톡시, N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디프로필아미노, N-부틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 페닐아미노, N-메틸-N-페닐아미노, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 시아노, 카르복실, 메톡시카르보닐, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸, 디클로로프로필, 히드록실, 히드록시메틸, 아미노, 아미노메틸, 니트로, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, n-부톡시, 펜톡시, 헥실옥시, 메틸렌디옥시, 메틸티오, 에틸티오, 부틸티오, 및 헥실티오에서 독립적으로 선택된 하나이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 임의로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 6 항에 있어서, 다음으로 이루어지는 군의 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
    [4-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-일]-3-메틸부탄-1-산;
    [[4-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-일]메톡시]아세트산;
    4-[4-[4-(아미노술포닐)페닐]]-3-페닐이소옥사졸-5-일] 부탄산;
    4-[5-시아노-3-페닐이소옥사졸-4-일] 벤젠술폰아미드;
    4-[5-클로로-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    4-[3-페닐-5-(트리플루오로메탄술폰옥시)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    4-[3-(3,5-디플루오로페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    4-[3-(4-브로모페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-디플루오로메틸-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-디플루오로메틸-3-(4-메틸페닐)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-디플루오로메틸-3-(4-메톡시페닐)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    5-디플루오로메틸-4-(4-메틸술포닐페닐)-3-페닐이소옥사졸;
    4-[3-(3-클로로페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    4-[3-(3,4-디플루오로페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    메틸 4-[4-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-메톡시]벤조에이트;
    4-[[4-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-일]메톡시]벤조산;
    4-[5-에틸-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    4-[3-페닐-5-프로필이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-이소프로필-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-부틸-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-이소부틸-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-시클로헥실-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-네오펜틸-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-시클로헥실메틸-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-(4-클로로페닐)메틸-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-디플루오로메틸-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-클로로메틸-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-메틸-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰산;
    4-[3-페닐-5-프로필이소옥사졸-4-일]벤젠술폰산;
    4-[5-메톡시메틸-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-(3-히드록시프로필)-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    4-[3-(4-클로로페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    4-[3-(4-플루오로페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    4-[3-(3-플루오로-4-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    4-[3-(3-클로로-4-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-메틸-3-(3-피리딜)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    4-[3-(3-플루오로페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-히드록시메틸-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    [4-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-일]카르복실산;
    4-[5-히드록시-3-페닐-4-이소옥사졸일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-메틸-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    4-[3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    5-메틸-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-페닐-이소옥사졸;
    4-[3-페닐-5-(3,3,3-트리플루오로-2-옥소프로필)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    3-[3-(클로로-4-메톡시페닐)-5-메틸-4-[4-(메틸술포닐)페닐]이소옥사졸;
    [4-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-일]아세트산;
    [4-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-일]프로판산;
    에틸[4-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-페닐이소옥사졸-5-일]프로파노에이트;
    [3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]이소옥사졸-5-일]아세트산; 및
    [4-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이소옥사졸-5-일]프로판산.
  8. 제 6 항에 있어서, 4-[5-메틸-3-페닐-이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 6 항에 있어서, 4-[5-히드록시메틸-3-페닐이소옥사졸-4-일] 벤젠술폰아미드 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 화학식 3의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
    (화학식 3)
    Figure pct00077
    상기 화학식에서 R7은 히드록실, 저급C1-C10알킬, 카르복실, 할로, 저급카르복시C1-C10알킬, 저급알콕시카르보닐C1-C10알킬, 저급알콕시C1-C10알킬, 저급카르복시알콕시C1-C10알킬, 저급할로C1-C10알킬, 저급할로C1-C10알킬술포닐옥시, 저급히드록시C1-C10알킬, 저급아릴(히드록시C1-C10알킬), 저급카르복시아릴옥시C1-C10알킬, 저급알콕시카르보닐아릴옥시C1-C10알킬, 저급C3-C8시클로알킬, 저급C3-C8시클로알킬C1-C10알킬, 및 저급아랄킬에서 선택되고; R8은 하이드리도, 저급C1-C10알킬술피닐, 저급C1-C10알킬, 시아노, 카르복실, 저급알콕시카르보닐, 저급할로C1-C10알킬, 히드록실, 저급히드록시C1-C10알킬, 저급할로알콕시, 아미노, 저급C1-C10알킬아미노, 저급아릴아미노, 저급아미노C1-C10알킬, 니트로, 할로, 저급알콕시, 아미노술포닐, 및 저급C1-C10알킬티오에서 독립적으로 선택된 하나이상의 라디칼이다.
  11. 화학식 4의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
    (화학식 4)
    Figure pct00078
    상기 화학식에서 R9는 저급C1-C10알킬, 저급카르복시C1-C10알킬, 저급알콕시카르보닐C1-C10알킬, 저급알콕시C1-C10알킬옥시C1-C10알킬, 저급히드록시C1-C10알킬, 및 저급아랄킬에서 선택되고; R10은 하이드리도, 저급C1-C10알킬, 저급할로C1-C10알킬, 할로 및 저급알콕시에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼이고; R11은 메틸과 아미노에서 선택된다.
  12. 제 11 항에 있어서, R9는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 카르복시프로필, 카르복시메틸, 카르복시에틸, 카르복시부틸, 카르복시펜틸, 메톡시카르보닐메틸, 메톡시카르보닐에틸, 메톡시에틸옥시메틸, 히드록시메틸, 히드록시프로필, 히드록시에틸 및 벤질과 페닐에틸에서 선택된 저급아랄킬에서 선택되고, 페닐고리는 플루오로, 클로로,브로모, 요오도, 메틸, 및 메톡시로 치환가능한 위치에서 임의로 치환되고; R10은 하이드리도, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸, 디클로로프로필, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, n-부톡시, 펜톡시, 및 메틸렌디옥시에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼이고; R11은 메틸 또는 아미노인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제 12 항에 있어서, 다음으로 이루어지는 군의 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
    4-[3-에틸-5-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    4-[3-이소프로필-5-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-페닐-3-프로필이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    4-[3-에틸-5-(4-메틸페닐)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    4-[3-부틸-5-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    4-[3-메틸-5-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    4-[3-메틸-5-(4-메틸페닐)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-(4-클로로페닐)-3-메틸이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-(4-플루오로페닐)-3-메틸이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    4-[3-메틸-5-(3-클로로페닐)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    4-[3-히드록시메틸-5-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드.
    4-(4-아미노술포닐페닐)-5-페닐-이소옥사졸-3-아세트산;
    3-메틸-4-(4-메틸술포닐페닐)-5-페닐이소옥사졸;
    4-[3-[2-(4-클로로페닐)-2-히드록시에틸]-5-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    3-에틸-4-(4-메틸술포닐페닐)-5-페닐이소옥사졸;
    4-[3-에틸-5-(4-플루오로페닐)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    4-[3-에틸-5-(3-플루오로페닐)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    4-[3-에틸-5-(3-메틸페닐)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    4-[3-에틸-5-(2-플루오로페닐)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    4-[3-에틸-5-(2-메틸페닐)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-에틸이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    4-[3-에틸-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    4-[3-에톡시에틸옥시메틸-5-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    4-[3-에틸-5-(3-플루오로-4-메틸페닐)이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    4-[3-이소부틸-5-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    4-[3-벤질-5-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    4-(4-아미노술포닐페닐)-5-페닐-이소옥사졸-3-프로판산;
    4-(4-아미노술포닐페닐)-5-페닐-이소옥사졸-3-부탄산;
    4-(4-아미노술포닐페닐)-5-페닐-이소옥사졸-3-펜탄산; 및
    4-(4-아미노술포닐페닐)-5-페닐-이소옥사졸-3-헥산산.
  14. 화학식 5의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
    (화학식 5)
    Figure pct00079
    상기 화학식에서 R12는 하이드리도, 할로, 저급할로C1-C10알킬, 저급알콕시 및 저급C1-C10알킬에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼이고; R13은 저급C1-C10알킬, 저급카르복시C1-C10알킬, 저급알콕시카르보닐C1-C10알킬 및 저급아랄킬에서 선택되고; R14는 메틸과 아미노에서 선택된다.
  15. 제 14 항에 있어서, R12는 하이드리도, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸, 펜틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필,플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸, 디클로로프로필, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, n-부톡시, 펜톡시, 및 메틸렌디옥시에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼이고; R13은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 카르복시프로필, 카르복시메틸, 카르복시에틸, 카르복시부틸, 카르복시펜틸, 메톡시카르보닐메틸, 메톡시카르보닐에틸, 및 벤질과 페닐에틸에서 선택된 저급아랄킬에서 선택되고, 페닐고리는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메틸 및 메톡시로 치환가능한 위치에서 임의로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 제 15 항에 있어서, 다음으로 이루어지는 군의 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
    4-[4-(4-클로로페닐)-3-메틸이소옥사졸-5-일]벤젠술폰아미드;
    4-[-4-(4-플루오로페닐)-3-메틸이소옥사졸-5-일]벤젠술폰아미드;
    3-메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-페닐이소옥사졸;
    4-[3-메틸-4-페닐이소옥사졸-5-일]벤젠술폰아미드;
    5-(4-아미노술포닐페닐)-4-페닐-이소옥사졸-3-프로판산;
    5-(4-아미노술포닐페닐)-4-페닐-이소옥사졸-3-부탄산;
    5-(4-아미노술포닐페닐)-4-페닐-이소옥사졸-3-펜탄산;
    5-(4-아미노술포닐페닐)-4-페닐-이소옥사졸-3-헥산산;
    4-[3-에틸-4-페닐이소옥사졸-5-일]벤젠술폰아미드;
    4-[3-이소프로필-4-페닐이소옥사졸-5-일]벤젠술폰아미드;
    4-[3-이소부틸-4-페닐이소옥사졸-5-일]벤젠술폰아미드;
    4-[3-벤질-4-페닐이소옥사졸-5-일]벤젠술폰아미드;
    4-[3-프로필-4-페닐이소옥사졸-5-일]벤젠술폰아미드;
    4-[3-메틸-4-(4-메틸페닐)이소옥사졸-5-일]벤젠술폰아미드;
    4-[3-메틸-4-(4-트리플루오로메틸페닐)이소옥사졸-5-일]벤젠술폰아미드;
    4-[3-에틸-4-(4-메틸페닐)이소옥사졸-5-일]벤젠술폰아미드;
    4-[3-에틸-4-(4-트리플루오로메틸페닐)이소옥사졸-5-일]벤젠술폰아미드; 및
    4-[3-에틸-4-(4-플루오로페닐)이소옥사졸-5-일]벤젠술폰아미드.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중의 어느 한항의 화합물군에서 선택된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 치료학적 유효량으로 이루어지는, 염증 및 염증관련병의 치료를 위한 약학적 조성물.
  18. 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 한의 화합물을 사용하는 것으로 이루어지는 염증 또는 염증관련병을 갖고 있는 환자의 치료에 사용되는 의약의 제조방법.
  19. 제 18 항에 있어서, 염증의 치료에 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 18 항에 있어서, 염증 관련병의 치료에 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 20 항에 있어서, 염증 관련병이 관절염인 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 20 항에 있어서, 염증 관련병이 통증인 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 20 항에 있어서, 염증 관련병이 발열인 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 17 항에 있어서, 염증의 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  25. 제 17 항에 있어서, 염증관련병의 치료에 사용하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  26. 제 25 항에 있어서, 상기 염증관련병은 관절염인 것을 특징으로 하는 조성물.
  27. 제 25 항에 있어서, 상기 염증관련병은 통증인 것을 특징으로 하는 조성물.
  28. 제 25 항에 있어서, 상기 염증관련병은 발열인 것을 특징으로 하는 조성물.
KR1019970705576A 1995-02-13 1996-02-12 염증치료용 치환 이소옥사졸 KR100340771B1 (ko)

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US08/473,884 US5633272A (en) 1995-02-13 1995-06-07 Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
US08/387,680 1995-06-07
US08/473,884 1995-06-07
PCT/US1996/001869 WO1996025405A1 (en) 1995-02-13 1996-02-12 Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation

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KR1019970705576A KR100340771B1 (ko) 1995-02-13 1996-02-12 염증치료용 치환 이소옥사졸

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ZA (1) ZA961150B (ko)

Families Citing this family (231)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995022533A1 (fr) * 1994-02-16 1995-08-24 Shionogi & Co., Ltd. Procede de production d'acide 3-isoxazolecarboxylique
CN1107058C (zh) * 1995-02-13 2003-04-30 G·D·瑟尔公司 用于治疗类症的取代的异噁唑
US6512121B2 (en) 1998-09-14 2003-01-28 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US6593361B2 (en) 1995-07-19 2003-07-15 Merck & Co Inc Method of treating colonic adenomas
US5968974A (en) * 1995-07-19 1999-10-19 Merck & Co., Inc. Method of treating colonic adenomas
PT880362E (pt) * 1996-02-13 2005-10-31 Searle & Co Composicoes compreendendo um inibidor do cicloxigenase tipo 2 e um antagonista do receptor do leucotrieno b4
EP0892791B1 (en) 1996-04-12 2003-03-05 G.D. Searle & Co. N-[[4-(5-METHYL-3-PHENYLISOXAZOL-4-YL]PHENYL]SULFONYLPROPYLAMIDE and its SODIUMSALT AS PRODRUGS OF COX-2 INHIBITORS
EE04237B1 (et) * 1996-08-14 2004-02-16 G.D. Searle & Co. 4-(5-metüül-3-fenüülisoksasool-4-üül)benseensulfoonamiidi kristalliline vorm, selle kasutamine ja valmistamise meetod
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
WO1999030721A1 (en) 1997-12-17 1999-06-24 Cornell Research Foundation, Inc. Cyclooxygenase-2 inhibition
US7041694B1 (en) 1997-12-17 2006-05-09 Cornell Research Foundation, Inc. Cyclooxygenase-2 inhibition
NZ333399A (en) * 1997-12-24 2000-05-26 Sankyo Co Cyclooxygenase-2 inhibitors (COX-2) for the prevention and treatment of tumors, cachexia and tumor-metastasis
US6194431B1 (en) * 1998-04-14 2001-02-27 Paul D. Rubin Methods and compositions using terfenadine metabolites in combination with leukotriene inhibitors
ATE324105T1 (de) 1998-09-08 2006-05-15 Cornell Res Foundation Inc Verwendung von cyclooxygenase-2-inhibitoren zur behandlung von entzündungserkrankungen von kopf und nacken
SA99191255B1 (ar) * 1998-11-30 2006-11-25 جي دي سيرل اند كو مركبات سيليكوكسيب celecoxib
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US6649645B1 (en) 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
US20010024664A1 (en) * 1999-03-19 2001-09-27 Obukowicz Mark G. Selective COX-2 inhibition from edible plant extracts
CZ20012875A3 (cs) * 1999-12-08 2002-02-13 Pharmacia Corporation Polymorfní krystalické formy celecoxibu
KR100793668B1 (ko) * 1999-12-08 2008-01-10 파마시아 코포레이션 강화된 생체이용률을 지닌 고체상 형태의 셀레콕시브
UA74539C2 (en) 1999-12-08 2006-01-16 Pharmacia Corp Crystalline polymorphous forms of celecoxib (variants), a method for the preparation thereof (variants), a pharmaceutical composition (variants)
US20040062803A1 (en) * 1999-12-22 2004-04-01 Hedden David B. Sustained-release formulation of a cyclooxygenase-2 inhibitor
US6579880B2 (en) 2000-06-06 2003-06-17 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Isoxazoles and oxadiazoles as anti-inflammatory inhibitors of IL-8
WO2002005848A2 (en) * 2000-07-13 2002-01-24 Pharmacia Corporation Use of cox-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular cox-2 mediated disorders
PE20020146A1 (es) * 2000-07-13 2002-03-31 Upjohn Co Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2)
CN1638739A (zh) * 2000-08-18 2005-07-13 法玛西雅厄普约翰美国公司 治疗成瘾性障碍的化合物
AU2001285334A1 (en) * 2000-08-29 2002-03-13 Peter Van Patten Combination for the treatment of migraine comprising a cyclooxygenase-2 inhibitor and acetylsalicylic acid
US20030219461A1 (en) * 2000-09-12 2003-11-27 Britten Nancy J. Parenteral combination therapy for infective conditions
EP1322311A1 (en) * 2000-09-18 2003-07-02 Merck & Co., Inc. Treatment of inflammation with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and an integrin alpha-v antagonist
WO2002047707A2 (en) * 2000-12-15 2002-06-20 Pharmacia Corporation Selective cox-2 inhibition from non-edible plant extracts
EP1401460A2 (en) * 2000-12-15 2004-03-31 Pharmacia Corporation Selective cox-2 inhibition from plant extracts
US7115565B2 (en) * 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
CA2435350A1 (en) * 2001-02-02 2002-08-15 Pharmacia Corporation Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and sex steroids as a combination therapy for the treatment and prevention of dismenorrhea
AU2002306868A1 (en) * 2001-03-28 2002-10-15 Pharmacia Corporation Therapeutic combinations for cardiovascular and inflammatory indications
US7695736B2 (en) 2001-04-03 2010-04-13 Pfizer Inc. Reconstitutable parenteral composition
ITMI20010733A1 (it) 2001-04-05 2002-10-05 Recordati Chem Pharm Uso di inibitori dell'isoenzina cox-2 per il trattamento dell'incontinenza urinaria
US20030105144A1 (en) * 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition
CA2440017A1 (en) 2001-05-03 2002-11-14 Cornell Research Foundation, Inc. Treatment of hpv caused diseases
US20030153801A1 (en) * 2001-05-29 2003-08-14 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and radiation for inhibition or prevention of cardiovascular disease
CA2448627A1 (en) * 2001-05-31 2002-12-05 Pharmacia Corporation Skin-permeable composition comprising a selective cyclooxygenase-2 inhibitor a monohydric alcohol
US20060167074A1 (en) * 2001-06-19 2006-07-27 Norbert Muller Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders
DE10129320A1 (de) * 2001-06-19 2003-04-10 Norbert Mueller Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen
US6589997B2 (en) * 2001-06-29 2003-07-08 North Shore-Long Island Jewish Health System Small-molecule modulators of hepatocyte growth factor/scatter factor activities
UA80682C2 (en) * 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
US20030220376A1 (en) * 2001-08-10 2003-11-27 Pharmacia Corporation Methods for treating carbonic anhydrase mediated disorders
US20030100594A1 (en) * 2001-08-10 2003-05-29 Pharmacia Corporation Carbonic anhydrase inhibitor
US20040067992A1 (en) * 2001-08-10 2004-04-08 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a carbonic anhydrase inhibitor for the treatment of neoplasia
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
WO2003022815A1 (en) * 2001-09-10 2003-03-20 Sugen, Inc. 3-(4,5,6,7-tetrahydroindol-2-ylmethylidiene)-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors
US20030114483A1 (en) * 2001-09-18 2003-06-19 Pharmacia Corporation Compositions of chromene cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
US20030236308A1 (en) * 2001-09-18 2003-12-25 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
AP2004002999A0 (en) * 2001-09-26 2004-03-31 Pharmacia Corp Organoleptically acceptable intraorally disintegrating compositions
US20030105334A1 (en) * 2001-10-02 2003-06-05 Letendre Leo J. Method for preparing benzenesulfonyl compounds
CA2468266A1 (en) 2001-12-06 2003-06-19 Merck & Co., Inc. Substituted bicyclic pyrimidinones as a mitotic kinesin ksp inhibitors
US20040126438A1 (en) * 2001-12-13 2004-07-01 Obukowicz Mark G. Selective cox-2 inhibition from plant extracts
US20040062823A1 (en) * 2001-12-13 2004-04-01 Obukowicz Mark G. Selective cox-2 inhibition from non-edible plant extracts
BR0306820A (pt) * 2002-01-10 2004-12-07 Pharmacia & Up John Company Uso de inibidores cox-2 em combinação com agentes antivirais para o tratamento de infecções de papilomavìrus
US20030220374A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-27 Pharmacia Corporation Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors
US20030212138A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-13 Pharmacia Corporation Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor
TW200403072A (en) * 2002-01-23 2004-03-01 Upjohn Co Combination therapy for the treatment of bacterial infections
US20050025791A1 (en) * 2002-06-21 2005-02-03 Julius Remenar Pharmaceutical compositions with improved dissolution
US7790905B2 (en) * 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
US20100311701A1 (en) * 2002-02-15 2010-12-09 Transform Pharmaceuticals, Inc Pharmaceutical Co-Crystal Compositions
US7927613B2 (en) * 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
CA2476438A1 (en) * 2002-02-22 2003-08-28 Warner-Lambert Company Llc Combinations of an alpha-2-delta ligand with a selective inhibitor of cyclooxygenase-2
JP4906233B2 (ja) * 2002-03-01 2012-03-28 ユニバーシティー オブ サウス フロリダ 少なくとも１種の有効薬剤成分を含有する多構成要素固相
TW562937B (en) * 2002-03-26 2003-11-21 Nanya Technology Corp Method for fast determining defect type of word line
ES2321502T3 (es) * 2002-04-05 2009-06-08 Cadila Healthcare Limited Compuestos de 4-(heterociclil)-benzenosulfoximina para el tratamiento de la inflamacion.
IL164163A0 (en) * 2002-04-09 2005-12-18 Pharmacia Corp Process for preparing a finely self-emulsifiable pharmaceutical composition
KR100804827B1 (ko) * 2002-05-17 2008-02-20 씨제이제일제당 (주) 티아졸리딘-4-온 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
KR100465455B1 (ko) * 2002-06-24 2005-01-13 씨제이 주식회사 2-티옥소티아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
KR100478467B1 (ko) 2002-06-24 2005-03-23 씨제이 주식회사 피라졸-3-온 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
WO2004002409A2 (en) * 2002-06-27 2004-01-08 Nitromed, Inc. Cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
MXPA05000259A (es) * 2002-07-02 2005-04-11 Pharmacia Corp Uso de inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 y agentes tromboliticos para el tratamiento o prevencion de un evento vaso-oclusivo.
KR100467668B1 (ko) * 2002-08-07 2005-01-24 씨제이 주식회사 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
AU2003251587A1 (en) 2002-08-22 2004-03-11 Cornell Research Foundation, Inc. Multifunctional cox-2 inhibitors
MXPA05001707A (es) * 2002-08-30 2005-04-19 Pharmacia Corp Formas de dosificacion farmaceutica solidas que presentan un perfil de liberacion de farmaco reproducible,.
AU2003267231A1 (en) * 2002-09-20 2004-04-08 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
KR100484525B1 (ko) 2002-10-15 2005-04-20 씨제이 주식회사 이소티아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
CA2503063A1 (en) * 2002-10-22 2004-05-06 Merck Frosst Canada & Co./Merck Frosst Canada & Cie Nitric oxide releasing selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US20040082543A1 (en) * 2002-10-29 2004-04-29 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
KR100470075B1 (ko) 2002-11-21 2005-02-05 씨제이 주식회사 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
KR100491317B1 (ko) * 2002-11-26 2005-05-24 씨제이 주식회사 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
KR100470076B1 (ko) * 2002-11-27 2005-02-05 씨제이 주식회사 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
CA2509605C (en) 2002-12-13 2010-10-05 Warner-Lambert Company Llc Alpha-2-delta ligand to treat lower urinary tract symptoms
US20080153894A1 (en) * 2002-12-19 2008-06-26 Pharmacia Corporation Cyclooxygenase-2 inhibitor and antibacterial agent combination for intramammary treatment of mastitis
BR0317539A (pt) * 2002-12-19 2005-11-22 Pharmacia Corp Métodos e composições para o tratamento de infecções por vìrus da herpes usando inibidores seletivos da ou ciclooxigenase-2 ou inibidores da ciclooxigenase-2 em combinação com agentes antivirais
AU2003300264A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-22 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event
US8183290B2 (en) 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
US20050026902A1 (en) * 2003-01-31 2005-02-03 Timothy Maziasz Methods and compositions for the treatment or prevention of human immunodeficiency virus and related conditions using cyclooxygenase-2 selective inhibitors and antiviral agents
US20040176378A1 (en) * 2003-02-12 2004-09-09 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an amphetamine for the treatment of reduced blood flow to the central nervous system
US20050009931A1 (en) * 2003-03-20 2005-01-13 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
DK1608407T3 (da) * 2003-03-20 2006-12-04 Pharmacia Corp Dispergébar formulering af et antiinflammatorisk middel
US20050004098A1 (en) * 2003-03-20 2005-01-06 Britten Nancy Jean Dispersible formulation of an anti-inflammatory agent
US20040214753A1 (en) * 2003-03-20 2004-10-28 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
US20040214861A1 (en) * 2003-03-28 2004-10-28 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitors and 5-HT1B1D antagonists for the treatment and prevention of migraine
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
WO2004087683A1 (en) * 2003-04-04 2004-10-14 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of valdecoxib
US20050009733A1 (en) * 2003-04-22 2005-01-13 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of central nervous system damage
WO2004093816A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions comprising a selective cox-2 inhibitor and a calcium modulating agent
WO2004093814A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium channel blocker
WO2004093811A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium ion channel blocker for the treatment of central nervous system damage
US20040229803A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-18 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
WO2004093813A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
EP2266584B1 (en) * 2003-05-07 2012-09-05 Osteologix A/S Composition with strontium and vitamin D for the prophylaxis and/or treatment of cartilage and/or bone conditions
EP1534305B9 (en) * 2003-05-07 2007-03-07 Osteologix A/S Treating cartilage / bone conditions with water-soluble strontium salts
US20050107387A1 (en) * 2003-05-13 2005-05-19 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a peroxisome proliferator activated receptor agonist for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders
US20050026919A1 (en) * 2003-05-14 2005-02-03 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cholinergic agent for the treatment of reduced blood flow or trauma to the central nervous system
WO2004103283A2 (en) * 2003-05-14 2004-12-02 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a central nervous system stimulant for the treatment of central nervous system damage
BRPI0410305A (pt) * 2003-05-14 2006-05-23 Pharmacia Corp composições de um inibidor seletivo de ciclooxigenase-2 á base de benzenossulfonamida ou metilsulfonilbenzeno e um agente colinérgico para o tratamento de redução de fluxo sangüìneo ou traumatismo do sistema nervoso central
US20050113376A1 (en) * 2003-05-27 2005-05-26 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor, a xanthine compound and an alcohol for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
WO2004105699A2 (en) * 2003-05-28 2004-12-09 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cannabinoid agent for the treatment of central nervous system damage
CA2526730A1 (en) * 2003-05-30 2004-12-09 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrrole derivatives
WO2005000294A1 (en) * 2003-06-06 2005-01-06 Pharmacia Corporation Selective inhibitor and an anticonvulsant agent for the treatment of central nervous system disorders
US20050054646A1 (en) * 2003-06-09 2005-03-10 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an antioxidant agent for the treatment of central nervous system disorders
US20050065154A1 (en) * 2003-06-24 2005-03-24 Pharmacia Corporation Treatment of migraine accompanied by nausea with a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and anti-nausea agents
US20050080083A1 (en) * 2003-07-10 2005-04-14 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an angiotensin II receptor antagonist for the treatment of central nervous system damage
US20050101597A1 (en) * 2003-07-10 2005-05-12 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitior and a non-NMDA glutamate modulator for the treatment of central nervous system damage
US20050080084A1 (en) * 2003-07-11 2005-04-14 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a serotonin-modulating agent for the treatment of central nervous system damage
WO2005009342A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
US20050075341A1 (en) * 2003-07-17 2005-04-07 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an IKK inhibitor for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
WO2005018569A2 (en) * 2003-08-22 2005-03-03 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a serotonin modulating agent for the treatment of neoplasia
WO2005018563A2 (en) * 2003-08-22 2005-03-03 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a phosphodiesterase inhibitor for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
WO2005018564A2 (en) * 2003-08-22 2005-03-03 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a low-molecular-weight heparin for the treatment of central nervous system damage
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
US20050085479A1 (en) * 2003-08-27 2005-04-21 Pharmacia Corporation Mediated central nervous system compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a corticotropin releasing factor antagonist for the treatment of ischemic disorders or injury
US20050187278A1 (en) * 2003-08-28 2005-08-25 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
WO2005023189A2 (en) * 2003-09-03 2005-03-17 Pharmacia Corporation Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent
US20050131028A1 (en) * 2003-09-11 2005-06-16 Pharmacia Corporation Methods and compositions for the extended duration treatment of pain, inflammation and inflammation-related disorders
EP1670417A2 (en) * 2003-10-03 2006-06-21 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor administered under hypothermic conditions for the treatment of ischenic mediated central nervous system disorders or injury
WO2005044227A1 (en) * 2003-11-05 2005-05-19 Glenmark Pharmaceuticals Limited Topical pharmaceutical compositions
BRPI0415939A (pt) * 2003-11-12 2007-01-02 Pharmacia & Upjohn Co Llc composições de um inibidor seletivo da ciclooxigenase-2 e um agente de modulação do fator neurotrófico para o tratamento de distúrbios mediados pelo sistema nervoso central
US7781592B2 (en) * 2003-11-25 2010-08-24 Cj Cheiljedang Corporation Thione derivative, method for the preparation thereof, and pharmaceutical composition containing the same
ES2347152T3 (es) * 2003-11-26 2010-10-26 Pfizer Products Inc. Derivados de aminopirazol como inhibidores de gsk-3.
EP1550658A1 (en) * 2003-12-30 2005-07-06 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Method for preparing 3,4-diphenyl-substituted isoxazole compounds
US20050182113A1 (en) * 2003-12-30 2005-08-18 Venkataraman Sundaram Method for preparing diaryl-substituted isoxazole compounds
EP1708718A1 (en) 2004-01-22 2006-10-11 Pfizer Limited Triazole derivatives which inhibit vasopressin antagonistic activity
JP2007534740A (ja) * 2004-04-28 2007-11-29 ファイザー・インク バソプレッシンＶ１ａ受容体の阻害剤としての３−ヘテロシクリル−４−フェニル−トリアゾール誘導体
US20050272787A1 (en) * 2004-05-19 2005-12-08 Eswaraiah Sajja Process for preparing crystalline form A of valdecoxib
DE602005023730D1 (de) 2004-07-01 2010-11-04 Merck Sharp & Dohme Inhibitoren von mitotischem kinesin
US20080260817A1 (en) * 2004-07-22 2008-10-23 Phenil Jayantilal Patel Compositions for the Treatment of Inflammation and Pain Using a Combination of a Cox-2 Selective Inhibitor and a Ltb4 Receptor Antagonist
WO2006066968A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Glaxo Group Limited Pyridine compounds for the treatment of prostaglandin mediated diseases
US7521435B2 (en) * 2005-02-18 2009-04-21 Pharma Diagnostics, N.V. Silicon containing compounds having selective COX-2 inhibitory activity and methods of making and using the same
KR101193797B1 (ko) 2005-04-26 2012-10-23 화이자 인코포레이티드 Ｐ-카드헤린 항체
AU2006244393B2 (en) * 2005-05-05 2012-06-21 Cook Biotech Incorporated Implantable materials and methods for inhibiting tissue adhesion formation
ATE550019T1 (de) 2005-05-17 2012-04-15 Merck Sharp & Dohme Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs
EP1885713A1 (en) * 2005-05-18 2008-02-13 Pfizer Limited 1, 2, 4 -triazole derivatives as vasopressin antagonists
PE20070335A1 (es) * 2005-08-30 2007-04-21 Novartis Ag Benzimidazoles sustituidos y metodos para su preparacion
CA2621371C (en) 2005-09-07 2018-05-15 Amgen Fremont Inc. Human monoclonal antibodies to activin receptor-like kinase-1
SG166829A1 (en) * 2005-11-08 2010-12-29 Ranbaxy Lab Ltd Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
EP1978964A4 (en) 2006-01-24 2009-12-09 Merck & Co Inc JAK2 tyrosine kinase Inhibition
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
AR059838A1 (es) * 2006-03-14 2008-04-30 Ranbaxy Lab Ltd Formulaciones para dosis estabilizantes de estatina
LT2010528T (lt) 2006-04-19 2017-12-27 Novartis Ag 6-o-pakeistieji benzoksazolo junginiai bei csf-1r signalo perdavimo slopinimo būdai
JP5244591B2 (ja) 2006-06-28 2013-07-24 あすか製薬株式会社 ピリジルイソオキサゾール誘導体
US20090192164A1 (en) * 2006-06-28 2009-07-30 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Treating agent of inflammatory bowel disease
BRPI0714361A2 (pt) * 2006-07-14 2013-03-26 Ranbaxy Lab Ltd polimorfo cristalino, composiÇço farmacÊutica contendo o mesmo, mÉtodo para sua preparaÇço e mÉtodo de tratamento
CA2664113C (en) 2006-09-22 2013-05-28 Merck & Co., Inc. Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
EA017171B1 (ru) 2006-12-22 2012-10-30 Рекордати Айерленд Лимитед КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ НИЖНИХ МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ЛИГАНДОВ αδ И НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ (НПВП)
JP4611444B2 (ja) 2007-01-10 2011-01-12 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ（ｐａｒｐ）阻害剤としてのアミド置換インダゾール
CA2676413A1 (en) * 2007-01-19 2008-07-31 Mallinckrodt Inc. Diagnostic and therapeutic cyclooxygenase-2 binding ligands
CN101679266B (zh) 2007-03-01 2015-05-06 诺华股份有限公司 Pim激酶抑制剂及其应用方法
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
AU2008254425A1 (en) 2007-05-21 2008-11-27 Novartis Ag CSF-1R inhibitors, compositions, and methods of use
EP3103791B1 (en) 2007-06-27 2018-01-31 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
BRPI0814542A2 (pt) 2007-07-12 2014-09-30 Tragara Pharmaceuticals Inc Métodos e composições para o tratamento de câncer, tumores e desordens relacionadas a tumores
US7943658B2 (en) * 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
CA2699157A1 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
US8598184B2 (en) 2008-03-03 2013-12-03 Tiger Pharmatech Protein kinase inhibitors
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
TWI392673B (zh) 2008-08-27 2013-04-11 Calcimedica Inc 調控細胞內鈣離子濃度之化合物
EP2177215A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-crystals of tramadol and NSAIDs
GB0903493D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Vantia Ltd New compounds
WO2011012622A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Glaxo Group Limited Benzoxazinone derivatives for the treatment of glytl mediated disorders
WO2011023753A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Glaxo Group Limited Benzoxazine derivatives as glycine transport inhibitors
JP5099731B1 (ja) 2009-10-14 2012-12-19 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ｐ５３活性を増大する置換ピペリジン及びその使用
GB201000685D0 (en) 2010-01-15 2010-03-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2563759B1 (en) 2010-04-27 2022-04-06 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
HUE029570T2 (en) 2010-04-27 2017-03-28 Calcimedica Inc Intracellular calcium modifying compounds
GB201007789D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel Compound
GB201007791D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP2013528172A (ja) 2010-05-21 2013-07-08 ファイザー・インク ２−フェニルベンゾイルアミド
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
JP5815029B2 (ja) 2010-07-09 2015-11-17 クオンベルゲンセ プハルマセウトイカルス リミテッド カルシウムチャネル遮断薬としてのテトラゾール化合物
US8518907B2 (en) 2010-08-02 2013-08-27 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (CTNNB1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
DK2606134T3 (da) 2010-08-17 2019-07-22 Sirna Therapeutics Inc RNA-Interferens-formidlet inhibering af hepatitis-B-virus (HBV)-genekspression ved hjælp af kort interfererende nukleinsyre (siNA)
EP2608669B1 (en) 2010-08-23 2016-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
MX337711B (es) 2010-08-27 2016-03-15 Calcimedica Inc Compuestos que modulan el calcio intracelular.
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
DK2632472T3 (en) 2010-10-29 2018-03-19 Sirna Therapeutics Inc RNA INTERFERENCE-MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERRING NUCLEIC ACIDS (SINA)
EP2654748B1 (en) 2010-12-21 2016-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
JP6058556B2 (ja) 2011-01-19 2017-01-11 クオンベルゲンセ プハルマセウトイカルス リミテッド ＣａＶ２．２カルシウムチャンネルブロッカーとしてのピペラジン誘導体
WO2012120414A2 (en) 2011-03-04 2012-09-13 Pfizer Inc. Edn3-like peptides and uses thereof
US20140315786A1 (en) 2011-03-18 2014-10-23 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Use of intracellular enzymes for the release of covalently linked bioactives
US20140045847A1 (en) 2011-04-21 2014-02-13 Piramal Enterprises Limited Crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation
EP2545964A1 (en) 2011-07-13 2013-01-16 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
WO2013063214A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
WO2013066729A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidinones as interleukin receptor-associated kinase inhibitors
GB201122113D0 (en) 2011-12-22 2012-02-01 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
EP3358013B1 (en) 2012-05-02 2020-06-24 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
RU2660429C2 (ru) 2012-09-28 2018-07-06 Мерк Шарп И Доум Корп. Новые соединения, которые являются ингибиторами erk
US9512116B2 (en) 2012-10-12 2016-12-06 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
AU2013352568B2 (en) 2012-11-28 2019-09-19 Merck Sharp & Dohme Llc Compositions and methods for treating cancer
ES2707305T3 (es) 2012-12-20 2019-04-03 Merck Sharp & Dohme Imidazopiridinas sustituidas como inhibidores de HDM2
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
US20160166576A1 (en) 2013-07-11 2016-06-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amidopyrazole inhibitors of interleukin receptor-associated kinases (irak-4)
WO2015034925A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
WO2015054283A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
GB201417499D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417497D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417500D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
WO2016144846A1 (en) 2015-03-12 2016-09-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolopyrimidine inhibitors of irak4 activity
US10155765B2 (en) 2015-03-12 2018-12-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Carboxamide inhibitors of IRAK4 activity
EP3268003B1 (en) 2015-03-12 2020-07-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Thienopyrazine inhibitors of irak4 activity
EP3730487B1 (en) 2016-06-13 2022-04-27 Gilead Sciences, Inc. Azetidine derivatives as fxr (nr1h4) modulators
CA2968836A1 (en) 2016-06-13 2017-12-13 Gilead Sciences, Inc. Fxr (nr1h4) modulating compounds
EP4122464B1 (en) 2017-03-28 2024-05-15 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic combinations for treating liver diseases
EP3706742B1 (en) 2017-11-08 2023-03-15 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
CN108299331A (zh) * 2018-03-02 2018-07-20 成都新恒创药业有限公司 一种帕瑞昔布钠光降解杂质及其制备、检测方法和应用
EP3833667B1 (en) 2018-08-07 2024-03-13 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
WO2020033282A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
EP4360632A2 (en) 2019-01-15 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Fxr (nr1h4) modulating compounds
AU2020225225B2 (en) 2019-02-19 2022-12-22 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of FXR agonists
EP4077282A4 (en) 2019-12-17 2023-11-08 Merck Sharp & Dohme LLC PRMT5 INHIBITORS

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1128526A (en) * 1979-10-05 1982-07-27 Cdc Life Sciences Inc. 3,4-diarylisoxazol-5-acetic acids
JP2622887B2 (ja) * 1988-11-21 1997-06-25 大鵬薬品工業株式会社 イソキサゾール誘導体及びその製法
US5310926A (en) * 1990-01-24 1994-05-10 Taiho Pharmaceutical Co., Limited Process for producing isoxazole derivatives
JPH04134077A (ja) * 1990-09-21 1992-05-07 Taiho Yakuhin Kogyo Kk イソオキサゾール化合物
JP2838233B2 (ja) * 1990-11-08 1998-12-16 大鵬薬品工業株式会社 ３，４―ジフエニルイソキサゾール誘導体
CA2102209C (en) * 1991-05-01 1997-11-18 Takashi Shindo Novel isoxazole derivative and salt thereof
JPH06135948A (ja) * 1992-10-30 1994-05-17 Taiho Yakuhin Kogyo Kk スチレン誘導体又はその塩
AU5891494A (en) * 1993-01-29 1994-08-15 Nippon Soda Co., Ltd. Heterocyclic derivative
AU6115794A (en) * 1993-03-02 1994-09-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Isoxazole derivative
DE4314966A1 (de) * 1993-05-06 1994-11-10 Fahlberg List Pharma Gmbh 2-Hydroxyphenylsubstituierte Isoxazole, ihre Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe und sie enthaltende Arzneimittel
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
DK124393D0 (da) * 1993-11-03 1993-11-03 Lundbeck & Co As H Compounds
GB9324244D0 (en) * 1993-11-25 1994-01-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5643933A (en) * 1995-06-02 1997-07-01 G. D. Searle & Co. Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US5700816A (en) * 1995-06-12 1997-12-23 Isakson; Peter C. Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene A4 hydrolase inhibitor
US6136839A (en) * 1995-06-12 2000-10-24 G. D. Searle & Co. Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a 5-lipoxygenase inhibitor
WO1996041645A1 (en) * 1995-06-12 1996-12-27 G.D. Searle & Co. Combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene b4 receptor antagonist for the treatment of inflammations
CA2234633A1 (en) * 1995-10-17 1997-04-24 G.D. Searle & Co. Method of detecting cyclooxygenase-2

Also Published As

Publication number Publication date
ZA961150B (en) 1997-02-12
RO121903B1 (ro) 2008-07-30
US5633272A (en) 1997-05-27
EP1528059A2 (en) 2005-05-04
KR19980702181A (ko) 1998-07-15
EP1223167A2 (en) 2002-07-17
NZ536382A (en) 2006-08-31
EP1223167A3 (en) 2002-08-07
EP1528059A3 (en) 2005-05-11

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