RO121903B1 - Procedeu de preparare a derivaţilor de izoxazol - Google Patents

Procedeu de preparare a derivaţilor de izoxazol Download PDF

Info

Publication number
RO121903B1
RO121903B1 ROA200500022A RO200500022A RO121903B1 RO 121903 B1 RO121903 B1 RO 121903B1 RO A200500022 A ROA200500022 A RO A200500022A RO 200500022 A RO200500022 A RO 200500022A RO 121903 B1 RO121903 B1 RO 121903B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
benzenesulfonamide
phenyl
phenylisoxazol
methyl
mmol
Prior art date
Application number
ROA200500022A
Other languages
English (en)
Inventor
John J. Talley
David L. Brown
Srinivasan Nagarajan
Jeffery S. Carter
Richard M. Weier
Michael A. Stealey
Paul W. Collins
Karen Seibert
Matthew J. Graneto
Xiangdong Xu
Richard Partis
Original Assignee
G.D. Searle & Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23530932&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RO121903(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by G.D. Searle & Co. filed Critical G.D. Searle & Co.
Publication of RO121903B1 publication Critical patent/RO121903B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/12—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Invenţia se referă la un procedeu de preparare a derivaţilor de izoxazol, care se utilizează lafabricarea unui medicament pentru tratamentul inflamaţiei sau a unei tulburări asociate inflamaţiei, cum ar fi artrita.

Description

Prezenta invenție se referă la un procedeu de preparare de derivați de izoxazol, care se utilizează la fabricarea unui medicament pentru tratamentul inflamației sau a unei tulburări asociate inflamației, cum arfi artrita.
Prostaglandinele joacă un rol important în procesul inflamației, iar inhibarea producerii prostaglandinei, în special producerea PGG2, PGH2 și PGE2 a constituit un scop al cercetării privind descoperirea medicamentelor antiinflamatoare. Totuși, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene convenționale (NSAID), care sunt active pentru reducerea durerii induse de prostaglandină și a umflării asociate cu procesul inflamației, sunt, de asemenea, active în influențarea altor procese reglate de prostaglandină, care nu sunt asociate cu procesul inflamației. Astfel, utilizarea dozelor mari din cele mai uzuale, NSAID, poate să producă efecte secundare grave, inclusiv ulcerele extrem de grave, care limitează potențialul lor terapeutic. O alternativă la NSAID este utilizarea corticosteroizilor, care au efecte secundare și mai grave, în special în cazul utilizării terapiilor pe termen lung.
S-a constatat că medicamentele NSAID menționate mai sus împiedică producerea de prostaglandine, prin inhibarea enzimelor umane pe traseul acid arachidonic/ prostaglandină, inclusiv enzimă ciclooxigenază (COX). Descoperirea recentă a enzimei care poate fi indusă, asociată procesului inflamator (așa-numita „ciclooxigenază-2 (COX-2) sau „prostaglandina G/H sinteza II) asigură un obiectiv foarte concret, pe care trebuie să-l atingă procesul de inhibare, care reduce în mod mai eficient inflamația și produce mai puține efecte secundare și mai puțin severe.
Referințele de mai jos, care prezintă activitatea antiinflamatorie, arată eforturile continue pentru a găsi un agent antiinflamator sigur și eficace.
Izoxazolii au fost descriși pentru diferite utilizări, inclusiv pentru tratamentul inflamației.
Astfel, DE 5314966, publicat în 10 noiembrie 1994, descrie 3-(2-hidroxifenil)izoxazolii pentru tratamentul tulburărilor inflamatorii.
WO 92/05162, publicat în 4 aprilie 1992, descrie 5-piperazinil-3,4-diarilizoxazolii ca având utilizări medicale.
WO 92/19604, publicat în 12 noiembrie 1992, descrie 5-alchen-3,4-diarilizoxazolii ca având activitate inhibitoare pentru ciclooxigenază.
EP 26928, publicat în 15 aprilie 1981, descrie acizii 3,4-diaril-izoxazol-5-acetici ca având activitate antiinflamatoare.
WO 95/00501, publicat în 5 ianuarie 1995, descrie generic 3,4-diarilizoxazolii ca inhibitori de ciclooxigenază.
Prezenta invenție constă într-un procedeu pentru prepararea derivaților de izoxazol cu formula II:
în care R4 este ales dintre hidroxil, alchil inferior, carboxil, halogen, carboxialchil inferior, alcoxicarbonilalchil inferior, aralchil inferior, metoxi, etoxi, butoxi, tioalchil inferior, alcoxialchil inferior, ariloxialchil inferior, ariltioalchil inferior, haloalchil inferior, hidroxialchil inferior, aralcoxialchil inferior, aril(hidroxialchil) inferior, carboxialcoxialchil inferior, carboxiariloxialchil
RO 121903 Β1 inferior, alcoxicarbonilariloxialchil inferior, cicloalchil inferior și cicloalchilalchil inferior; în care R5 este amino și în care R6 este fenil;
în care R6 este opțional substituit într-o poziție substituibilă cu unul sau mai mulți radicali selectați independent dintre alchilsulfinil inferior, alchil inferior, ciano, carboxil, alcoxicarbonil inferior, haloalchil inferior, hidroxil, hidroxialchil inferior, amino, haloalcoxi inferior, alchilamino inferior, fenilamino, aminoalchil inferior, nitro, halogen, alcoxi inferior, metilendioxi, aminosulfonil și tioalchil inferior;
sau o sare a acestora acceptabilă farmaceutic, metodă care cuprinde etapele de formare a unei oxime a unui derivat de difeniletanonă, prin tratarea unui derivat de difeniletanonă cu hidroxilamină, de tratare a oximei respective cu bază și un agent de acilare, pentru a forma derivatul de difenilizoxazolină și de formare a (izoxazol-4-il)benzensulfonamidei, prin tratarea izoxazolinei cu acid clorsulfonic și amoniac.
O clasă de compuși cu formula II, de interes special, cuprinde acei compuși cu formula II, în care R4 este ales dintre hidroxil, metil, etil, propil, izopropil, butii, tert-butil, izobutil, pentil, izopentil, neopentil, hexil, clor, carboxil, carboxipropil, carboximetil, carboxietil, carboxibutil, carboxipentil, metoxicarbonilmetil, metoxicarboniletil, metoxicarbonilpropil, metoxi, etoxi, butoxi, metoximetil, fenoximetil, 4-fluorfenoximetil, pi rid i niltiometil, metiltio, etiltio, butiltio, etilsulfin i I, butilsulfinil, fenilsulfinil, metoxietiloximetil, benziloximetil, feniletoximetil, fluormetil, difluormetil, clormetil, diclormetil, triclormetil, pentafluoretil, heptafluorpropil, fluormetil, difluoretil, difluorpropil, dicloretil, diclorpropil, hidroxilmetil, hidroxipropil, hidroxietil, 2hidroxi-2-metilpentil, ciclohexil, ciclobutil, ciclopentil, cicloheptil, ciclohexilmetil, ciclohexiletil, ciclobutiletil, ciclopentilmetil, cicloheptilpropil și aralchil inferior, ales dintre benzii și feniletil, în care fenilul este opțional substituit cu fluor, clor, brom, iod, metil și metoxi, și în care R6 este fenil; în care R6 este opțional substituit cu unul sau mai mulți radicali aleși independent dintre trifluormetoxi, metilsulfinil, etilsulfinil, metil, etil, izopropil, butii, tert-butil izobutil, pentil, hexil, ciano, carboxil, metoxicarbonil, fluormetil, difluormetil, trifluormetil, clormetil, diclormetil, fluormetil, difluoretil, difluorpropil, dicloretil, diclorpropil, hidroxil, hidroximetil, fluor, clor, brom, iod, metoxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, pentoxi, hexiloxi, metilendioxi, metiltio, etiltio, butiltio și hexiltio, sau o sare a acestora, acceptabilă farmaceutic.
Compușii conform invenției prezintă avantajul utilității in vivo, ca agenți antiinflamatori, cu efecte secundare minime. Compușii cu formula II, preparați prin procedeul conform invenției, fac parte din clasa de compuși de izoxazolii substituiți, utili în tratamentul tulburărilor asociate inflamației, definiți prin formula I:
în care R3 este selectat dintre alchil, carboxialchil, alcoxicarbonil, aminocarbonil, aminocarbonilalchil, alcoxicarbonilalchil, carboxil, ciano, alcoxi, haloalcoxi, aralcoxi, heteroalcoxi, cicloalchilalcoxi, alchiltio, aralchiltio, heteroaralchiltio, cicloalchilalchiltio, alcoxialchil, aralcoxialchil, alchiltioalchil, aralchiltioalchil, alchilaminoalchil, ariloxialchil, ariltioalchil, hidroxil, amino, hidroxialchil, haloalchil, cicloalchil, cicloalchilalchil, heterociclo, heterocicloalchil, aralchil, halo, alchilamino, aralchilamino, N-alchil-N-aralchilamino, heteroaralchilamino, N-alchil- N- heteroaralchilamino, N-alchil-N-cicloalchilalchilamino, alcoxialchiloxialchil, arii
RO 121903 Β1 (hidroxialchil), haloalchilsulfoniloxi, arilcarboniloxialchil, arilcarboniltioalchil, alcoxicarboniloxialchil, carboxialcoxialchil, carboxiariloxialchil, alcoxicarbonilariloxialchil, alchilaminocarboniloxialchil, alcoxicarboniltioalchil, alchilaminocarboniltioalchil;
în care R2 este selectat dintre alchilsulfonil, hidroxisulfonil și aminosulfonil;
în care R3 este selectat dintre cicloalchil, cicloalchenil, arii și heterociclo; R3 este opțional substituit la o poziție substituibilă cu unul sau mai mulți radicali, selectați independent dintre alchil, ciano, carboxil, alcoxicarbonil, halaoalchil, hidroxi, hidroxialchil, haloalcoxi, amino, alchilamino, arilamino, aminoalchil, nitro, alcoxialchil, alchilsulfinil, alchilsulfonil, aminosulfonil, halo, alcoxi și alchiltio, cu condiția ca R2 să fie aminosulfonil, când radicalul fenil substituit R2 este în poziția 3 a izoxazolului sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Compușii având formula I pot fi utili pentru (dar nu limitat la) tratarea inflamației unui subiect și pentru tratarea altor tulburări asociate inflamației, cum ar fi ca analgezic, în tratarea durerilor de cap, sau ca antipiretic, în tratamentul febrei. De exemplu, compușii conform invenției pot fi folosiți pentru tratarea artritelor, incluzând (fără a limita la acestea) artritele reumatoide, spondiloartopatiile, artrita gutoasă, osteoartritele, lupus eritromatos sistemic și artritele juvenile. De asemenea, compușii conform invenției pot fi folosiți în tratamentul astmului, bronșitei, crampelor menstruale, tendinitelor, bursitelor și condițiilor referitoare la starea pielii, ca, de exemplu, psoriazis, eczeme, arsuri și dermatite. Compușii conform invenției pot fi folosiți pentru tratarea stărilor gastrointestinale, cum ar fi infecția intestinului inflamat, boala Crohn, gastrite, sindromul intestinului iritat și colitele ulcerative, și pentru prevenirea sau tratamentul cancerului, cum ar fi cancerul colorectal. Compușii conform invenției pot fi utilizați pentru tratarea inflamației în bolile vasculare, dureri de cap, migrene, periarterite nodosa, tiroidite, anemia aplastică, boala Hodgkin, sclerodoma, febra reumatică, diabetul tip I, boala joncțiunii neuromusculare, incluzând miastenia gravă, boala supurării albe, incluzând multiple scleroze, carcoidoze, sindromul nevrotic, sindromul Behcet, polimiosite, gingivite, nefrite, hipersenzitivitate, umflarea ce se produce după leziuni, ischemia de miocard și altele asemenea. Compușii conform invenției pot fi, de asemenea, utilizați pentru tratarea bolilor oftalmologice, cum ar fi retinitele, retinopatiile, uveitele, conjuctivitele, leziunile acute ale țesuturilor ochiului. Compușii conform invenției pot fi utilizați pentru tratarea inflamației pulmonare, cum ar fi aceea asociată cu infecțiile virale și fibrozită cistită. Compușii conform invenției pot fi utilizați pentru tratarea unor tulburări ale sistemului nervos central, cum ar fi demența corticală, incluzând boala Alzheimer. Compușii conform invenției sunt utili ca agenți antiinflamatori, cum ar fi pentru tratamentul artritelor, cu efecte suplimentare benefice, având semnificativ mai puține efecte secundare nocive. Acești compuși pot fi, de asemenea, utilizați în tratamentul rinitelor alergice, sindromului de insuficiență respiratorie, sindromului șocului endotoxin, aterosclerozei și leziunii sistemului nervos central, rezultată în urma lovirii ischemiei și traumei.
în plus, fiind utili pentru tratamentul aplicat omului, acești compuși sunt utili pentru tratamentul animalelor, incluzând animalele de casă și animalele de fermă, cum ar fi (dar nu limitat la acestea) cai, câini, pisici, boi, oi și porci.
Compușii prezenți pot fi utilizați, de asemenea, în coterapie parțială sau totală, în locul altor antiinflamatori convenționali, cum ar fi împreună cu steroizi, produși NSAIS, inhibitori de 5-lipoxigenaze, receptori antagonici LTB4 și inhibitori ai hidrolazei LTA4.
Receptorii antagonici LTB4 adecvați includ, printre altele, ebselen, BayerBay-x-1005, compus Ciba-Geigy CGS-25019c, compus Leo Denmark ETH-615, compus Lilly LY-293111, compus Ono ONO-4057, compus Terumo TMK-688. compușii Lilly LY-213024, 264086 și 292728, Compus Ono ONO- LB 457, compus Searle SC-53228, calcitrol, compuși Lilly LY210073, LY223982, LY233469 și LY255283, compus ONO ONO-LB-448, compuși Searle
RO 121903 Β1
SC-41932, SC-50605 și SC-51146, compuși SK& F SKF-104493. De preferință, receptorii 1 antagonici LTB4 sunt selectați dintre ebselen, Bayer Bay-x-1005, compus Ciba-Geigy CGS25019C, compus Leo Denmark ETH-615, compus Lilly LY-293111, compus Ono ONO-4057 3 și compus Terumo TMK-688. Inhibitorii 5-Lo adecvați includ, printre altele, masoprocol, tenidap, zileuton, pranlucast, epoxalin, rilopirox, clorhidrat de flezelastin, enazadem fosfat, 5 bunaprolast.
Prezenta invenție include, de preferință, compuși cu selectivitate inhibitoare a ciclo- 7 oxigenazei-2 în raport cu ciclooxigenaza-1. De preferință, compușii au IC50 al ciclooxigenazei-2 mai mic decât aproximativ 0,5 μΜ și, de asemenea, au un raport de selectivitate a 9 inhibării ciclooxigenazei-2 față de inhibarea ciclooxigenazei-1 de cel puțin 50 și, mai preferabil, de cel puțin 100. Chiar mai preferabil, compușii au un indice IC50 al ciclooxigenazei-1 11 mai mare decât aproximativ μΜ și preferabil mai mare decât 20 μΜ. O astfel de selectivitate preferată poate indica o capacitate de a reduce incidența efectelor secundare induse de 13 compușii NSAID obișnuiți.
O clasă preferată a compușilor constă în acei compuși având formula I, în care R1 15 este selectat dintre hidroxil, amino, alchil inferior, carboxialchil inferior, alcoxicarbonil inferior, aminocarbonil, carboxil, ciano, aminocarbonilalchil inferior, alcoxicarbonilalchil inferior, alcoxi 17 inferior, haloalcoxi inferior, aralcoxi inferior, heteroalcoxi inferior, cicloalchilalcoxi inferior, tio alchil inferior, tio aralchil inferior, tio heteroaralchil inferior, cicloalchil inferior alchiltio, alcoxi- 19 alchil inferior, alcoxialchiloxialchil inferior, aralcoxialchil inferior, alchiltioalchil inferior, aralchiltioalchil inferior, alchilaminoalchil inferior, ariloxialchil inferior, ariltioalchil inferior, hidroxialchil 21 inferior, haloalchil inferior, cicloalchil inferior, cicloalchilalchil inferior, heterociclu cu 5 sau 6 membri, heterocicloalchil inferior, aralchil inferior, halo, haloalchil inferior sulfoniloxi, arii 23 (hidroxilalchil inferior), alchil inferior-amino, aralchil inferior-amino, N-alchil-N-aralchil inferioramino, heteroaralchil inferior-amino, N-alchil-N-heteroaralchil inferior-amino, N-alchil- N-ciclo- 25 alchilalchil inferior-amino, arilcarboniloxialchil inferior, alcoxicarboniloxialchil, alchilaminocarboniloxialchil inferior, carboxialcoxialchil inferior, carboxiariloxialchil inferior, alcoxi-car- 27 bonilariloxialchil inferior, alcoxicarboniltioalchil inferior și alchilaminocarboniltioalchil inferior;
R2 este ales dintre alchil inferior sulfonil, hidroxisulfonil și aminosulfonil; R3 este ales dintre 29 cicloalchil inferior, cicloalchenil inferior, arii și heteroaril; R3 este opțional substituit la o poziție substituibilă cu unul sau mai mulți radicali aleși independent dintre alchil inferior sulfinil, alchil 31 inferior, ciano, carboxil, alcoxicarbonil inferior, haloalchil inferior, hidroxil, hidroxialchil inferior, haloalcoxi inferior, amino, alchil inferior-amino, arilamino, aminoalchil inferior, nitro, halo, 33 alcoxi inferior, alchil inferior-sulfonil, aminosulfonil și tioalchil inferior; sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. 35
O clasă de compuși de un interes special cuprinde acei compuși cu formula I, în care
R1 este ales dintre hidroxil, metil, etil, propil, izopropil, butii, tert-butil, izobutil, pentil, izopentil, 37 neopentil, hexil, clorcarboxil, carboxipropil, carboximetil, carboxietil, carboxibutil, carboxipentil, metoxicarbonilmetil, metoxicarboniletil, metoximetil, metoxietiloximetil, benziloximetil, fenil- 39 etoximetil, fluormetil, difluormetil, clormetil, diclormetil, triclormetil, pentafluoretil, heptafluorpropil, fluormetil, difluoretil, difluorpropil, dicloretil, diclorpropil, hidroximetil, hidroxipropil, 41 hidroxietil, trifluormetilsulfoniloxi, 2-(4-clorfenil)-2-hidroxietil, carboximetoximetil, (4- carboxifenil)-oximetil, (4-metoxicarbonilfenil) oximetil, ciclohexil, ciclobutil, ciclopentil, cicloheptil, 43 ciclohexilmetil, ciclohexiletil, ciclobutiletil.ciclopentilmetil, cicloheptilpropil și aralchil inferior, ales dintre benzii și feniletil, în care nucleul fenil este opțional substituit la o poziție substi- 45 tuibilă cu fluor, clor, brom, iod, metil și metoxi; în care R2 este ales dintre metilsulfonil, hidroxisulfonil și aminosulfonil și în care R3 este ales dintre fenil, piridil, tienil, tiazolil, oxazolil 47 și furii; în care R3 este opțional substituit la o poziție substituibilă cu unul sau mai mulți
RO 121903 Β1 radicali selectați în mod independent dintre trifluormetoxi, N-metilamino, Ν,Ν-dimetilamino, N-etilamino, Ν,Ν-dipropilamino, N-butilamino, N-metil-N-etilamino, fenilamino, N-metil- Nfenilamino, metilsulfinil, etilsulfinil, metil, etil, izopropil, butii, terț-butil, izobutil, pentil, hexil, ciano, carboxil, metoxicarbonil, fluormetil, difluormetil, trifluormetil, clormetil, diclormetil, triclormetil, pentafluoretil, heptafluoretil, fluormetil, difluoretil, difluorpropil, dicloretil, diclorpropil, hidroxil, hidroximetil, amino, nitro, fluor, clor, brom, iod, metoxi, etoxi, propoxi, N-butoxi, pentoxi, hexiloxi, metilendioxi, aminosulfonil, metiltio, etiltio, butiltio și hexiltio; sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
în clasa de compuși reprezentată prin formula II:
R'
R4 este selectat dintre hidroxil, alchil inferior, carboxil, halo, carboxialchil inferior, alcoxicarbonilalchil inferior, aralchil inferior, alcoxialchi inferior, alcoxialchiloxialchil inferior, aralcoxialchil inferior, haloalchil inferior, haloalchil inferior sulfoniloxi, hidroxialchil inferior, arii (hidroxialchil inferior), carboxialcoxialchil inferior, carboxiariloxialchil inferior, alcoxicarbonilariloxialchil inferior, cicloalchil inferior și cicloalchilalchil inferior; R5 este selectat dintre metil, hidroxi și amino; R6 este selectat dintre arii și heteroaril cu 5 - 6 membri; R6 este opțional substituit la o poziție substituibilă cu unul sau mai mulți radicali selectați independent dintre alchil inferior sulfinil, alchil inferior, ciano, carboxil, alcoxicarbonil inferior, haloalchil inferior, hidroxil, hidroxialchil inferior, haloalcoxi inferior, amino, alchil inferior-amino, arilamino, aminoalchil inferior, nitro, halo, alcoxi inferior, aminosulfonil, și tio alchil inferior; sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
O clasă de compuși de un interes special cuprinde acei compuși având formula II, în care R4 este selectat dintre hidroxil, metil, etil, propil, izopropil, butii, tert-butil, izobutil, pentil, izopentil, neopentil, hexil, cloro carboxil, carboxipropil, carboximetil, carboxietil, carboxibutil, carboxipentil, metoxicarbonilmetil, metoxicarboniletil, metoximetil, metoxietiloximetil, benziloximetil, feniletoximetil, fluormetil, difluormetil, clormetil, diclormetil, triclormetil, pentafluoretil, heptafluorpropil, fluormetil, difluoretil, difluorpropil, dicloretil, diclorpropil, hidroximetil, hidroxipropil, hidroxietil, trifluormetilsulfoniloxi, 2-(4- clorfenil)- 2-hidroxietil, (4-carboxifenil) oximetil, carboximetoximetil, (4-metoxicarbonilfenil)oximetil, ciclohexil, ciclobutil, ciclopentil, cicloheptil, ciclohexilmetil, ciclohexiletil, ciclobutiletil, ciclopentilmetil, cicloheptilpropil și aralchil inferior selectat dintre benzii și feniletil, în care nucleul fenil este opțional substituit la o poziție substituibilă cu fluor, clor, brom, iod, metil și metoxi; în care R6 este selectat dintre fenil și 3-piridil; care R6 este opțional substituit la o poziție substituibilă cu unul sau mai mulți radicali, selectați independent dintre trifluormetoxi, N-metilamino, Ν,Ν-dimetilamino, N-etilamino, Ν,Ν-dipropilamino, N-butilamino, N-metil-N-etilamino, fenilamino, N-metil-N-fenilamino, metilsulfinil, etilsulfinil, metil, etil, izopropil, butii, tert-butil, izobutil, pentil, hexil, ciano, carboxil, metoxicarbonil, fluormetil, difluormetil, trifluormetil, clormetil, diclormetil, triclormetil, pentafluoretil, heptafluorpropil, fluormetil, difluoretil, difluorpropil, dicloretil, diclorpropil, hidroxil, hidroximetil, amino, aminometil, nitro, fluor, clor, brom, iod, metoxi, etoxi, propoxi, N-butoxi, pentoxi, hexiloxi, metilendioxi, metiltio, etiltio, butiltio și hexiltio; sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
RO 121903 Β1 în cadrul formulei I există o subclasă de compuși de mare interes, reprezentată prin formula III:
în care R7 este selectat dintre hidroxil, alchil inferior, carboxil, halo, carboxialchil inferior, alcoxicarbonilalchil inferior, alcoxialchil inferior, carboxialcoxialchil inferior, haloalchil inferior, haloalchilsulfoniloxi inferior, hidroxialchil inferior, aril(hidroxialchil) inferior, carboxiariloxialchil inferior, alxcoxicarbonilariloxialchil inferior, cicloalchil inferior, cicloalchilalchil inferior și aralchil inferior; și în care R8 este unul sau mai mulți radicali, selectați independent dintre hidrido (hidrogen), alchil inferior-sulfinil, alchil inferior, ciano, carboxil, alcoxi inferior-carbonil, haloalchil inferior, hidroxil, hidroxialchil inferior, haloalcoxi inferior, amino, alchil inferior amino, arilamino, aminoalchil inferior, nitro, halo, alcoxi inferior, aminosulfonil și alchil inferior-tio; sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
în cadrul formulei I există o subclasă de compuși de mare interes, reprezentată prin formula IV:
în care R9 este selectat dintre alchil inferior, carboxialchil inferior, alcoxicarbonilalchil inferior, alcoxialchiloxialchil inferior, hidroxialchil inferior și aralchil inferior; în care R10 este unul sau mai mulți radicali, selectați independent dintre hidrido (hidrogen), alchil inferior, haloalchil inferior, halo și alcoxi inferior; și în care R11 este selectat dintre metil și amino; sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
O clasă de compuși de interes special cuprinde acei compuși având formula IV, în care R9 este selectat dintre metil, etil, propil, izopropil, butii, fe/Ț-butil, izobutil, pentil, izopentil, neopentil, hexil, carboxipropil, carboximetil, carboxietil, carboxibutil, arboxipentil, metoxicarbonilmetil, metoxicarboniletil, metoxietiloximetil, hidroximetil, hidroxipropil, hidroxietil, și aralchil inferior selectat dintre benzii și feniletil, în care nucleul fenil este opțional substituit la o poziție substituibilă cu fluor, clor, brom, iod, metil și metoxi; în care R10 este unul sau mai mulți radicali selectat dintre hidrido (hidrogen), metil, etil, izopropil, butii, fert-butil, izobutil, pentil, hexil, fluormetil, difluormetil, trifluormetil, clormetil, diclormetil, triclormetil, pentafluormetil, hetptafluormetil, fluormetil, difluoretil, difluorpropil, dicloretil, diclorpropil, fluor, clor, brom, iod, metoxi, etoxi, propoxi, N-butoxi, pentoxi și metilendioxi; și în care R11 este metil sau amino; sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
RO 121903 Β1 în cadrul formulei I există o subclasă de compuși de mare interes, reprezentată prin formula V:
(V) în care R12 este unul sau mai mulți radicali independenți, selectați dintre hidrido, halo, haloalchil inferior, alcoxi inferior și alchil inferior; în care R13 este selectat dintre alchil inferior, carboxialchil inferior, alcoxicarbonilalchil inferior și aralchil inferior, și în care R14este selectat dintre metil și amino sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
O clasă de compuși de interes special cuprinde acei compuși având formula V, în care R12este unul sau mai mulți radicali selectați independent dintre hidrido(hidrogen), metil, etil, izopropil, butii, fert-butil, izobutil, pentil, fluormetil, difluormetil, trifluormetil, clormetil, diclormetil, triclormetil, pentafluoretil, heptafluorpropil, fluormetil, difluoretil, difluorpropil, dicloretil, diclorpropil, fluor, clor, brom, iod, metoxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, pentoxi și metilendioxi; și în care R13 este selectat dintre metil, etil, propil, izopropil, butii, tert-butil, izobutil, pentil, izopentil, neopentil, hexil, carboxipropil, carboximetil.c arboxietil, carboxibutil, carboxipentil, metoxicarbonilmetil, metoxicarboniletil și aralchil inferior, selectat dintre benzii și feniletiI, în care nucleul fenil este opțional substituit într-o poziție substituibilă cu fluor, clor, brom, iod, metil și metoxi; sau sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
O serie de compuși specifici, de interes special, în cadrul formulei I, cuprinde compușii și sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora, după cum urmează: acid [4-[4-(aminosulfonil)fenil[-3-fenilizoxazol-5-il]-3-metilbutan-1-oic; acid [[4-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-fenilizoxazol-5-il]metoxi]acetic; acid 4-[4-[4-(aminosulfonil)fenil]]-3-fenilizoxazol-5-il]butanoic; 4-[5-ciano-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă; 4-[5-clor-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă; 4-[3-fenil-5-(trifluormetansulfonoxi)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă; 4-[3-(3,5-difluorfenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă; 4-[3-(4-bromfenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă; 4-[5-difluormetil-3-(3-fluor-4-metoxifenil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă; 4-[5-difluormetil-3-(4-metoxifenil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4- [5-difluormetil-3-(4-metilfenil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
5- difluormetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-fenilizoxazol; 4-[3-(3-clorfenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-(3-(3,4-difluorfenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă; benzoat de metil-4-[4-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-fenilizoxazol-5-il-metoxi; acid 4-[[4-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-fenilizoxazol-5-il]metoxi]benzoic; 4-[3-etil-5-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[3-izopropil-5-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[5-fenil-3-propilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;enilizoxazol-3-acetic;
4-[3-etil-5-(4-metilfenil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[3-butil-5-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[3-metil-5-(4-metilfenil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
RO 121903 Β1
4-[5-(4-clorfenil)-3-metilizoxazol-4-il)benzensulfonamidă;1
4-[5-(4-fluorfenil)-3-metilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
3- metil-5-(4-metilsulfonilfenil)-4-fenilizoxazol;3
4- [3-metil-4-fenilizoxazol-5-il]benzensulfonamidă;
4-[3-metil-5-(3-clorfenil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;5
4-[3-hidroximetil-5-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
acid 4-(4-aminosulfonilfenil)-5-fenilizoxazol-3-acetic;7
3- metil-4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenilizoxazol;
4- [3-[2-(4-clorfenil)-2-hidroxietil]-5-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;9
3- etil-4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenilizoxazol;
4- [3-etil-5-(4-fluorfenil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;11
4-[3-etil-5-(3-fluorfenil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[3-etil-5-(3-metilfenil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;13
4-[3-etil-5-(2-fluorfenil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[3-etil-5-(2-metilfenil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;15
4-[5-(3-clor-4-metoxifenil)-3-etilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[3-etil-5-(3-fluor-4-metoxifenil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;17
4-[3-etoxietiloximetil-5-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[3-etil-5-(3-fluor-4-metilfenil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;19
4-[3-izobutil-5-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[3-benzil-5-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;21 acid 4-(4-aminosulfonilfenil)-5-fenilizoxazol-3-propanoic;
acid 4-(4-aminosulfonilfenil)-5-fenilizoxazol-3-butanoic;23 acid 4-(4-aminosulfonilfenil)-5-fenilizoxazol-3-pentanoic;
acid 4-(4-aminosulfonilfenil)-5-fenilizoxazol-3-hexanoic;25 acid-[5-metil-4-fenilizoxazol-3-il]benzensulfonamidă;
acid 5-(4-aminosulfonilfenil)-4-fenilizoxazol-3-propanoic;27 acid 5-(4-aminosulfonilfenil)-4-fenilizoxazol-3-butanoic;
acid 5-(4-aminosulfonilfenil)-4-fenilizoxazol-3-pentanoic;29 acid 5-(4-aminosulfonilfenil)-4-fenilizoxazol-3-hexanoic;
4-[3-etil-4-fenilizoxazal-5-il]benzensulfonamidă;31
4-[3-izopropil-4-fenilizoxazol-5-il]benzensulfonamidă;
4- [3-izobutil-4-fenilizoxazol-5-il]benzensulfonamidă;33
4- [3-benzil-4-fenilizoxazol-5-il]benzensulfonamidă;
4-[3-propil-4-fenilizoxazol-5-il]benzensulfonamidă;35
4-[4-(4-fluorfenil)-3-metilizoxazol-5-il]benzensulfonamidă;
4-[3-metil-4-(4-metilfenil)izoxazol-5-il)benzensulfonamidă;37
4-[3-metil-4-(4-trifluormetilfenil)izoxazol-5-il]benzensulfonamidă;
4-[3-etil-4-(4-metilfenil)izoxazol-5-il]benzensulfonamidă;39
4-[3-etil-4-{4-trifluormetilfenil)izoxazol-5-il]benzensulfonamidă;
4- [3-etil-4-(-fluorfenil)izoxazol-5-il]benzensulfonamidă;41 acid [3-(3-fluor-4-metoxifenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]izoxazol-5-il]acetic;
acid [3-(3-clor-4-metoxifenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]izoxazol-5-il]acetic;43
5- metil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-fenilizoxazol;
3-(3-clor-4-metoxifenil)-5-metil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]izoxazol;45
3-(3-clor-4-metoxifenil)-5-etil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]izoxazol;
3-(3-fluor-4-metoxifenil)-5-etil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]izoxazol;47
3-(3,4-diclorfenil)-5-metil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]izoxazol;
RO 121903 Β1
3-(3,4-difluorfenil)-5-metil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]izoxazol;
3-(3,5-difluor-4-metoxifenil)-5-metil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]izoxazol, 3-(4-metoxifenil)-5-metil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]izoxazol;
3-(4-clorfenil)-5-metil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]izoxazol;
3-(4-fluorfenil)-5-metil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]izoxazol;
3- (4-metilfenil)-5-metil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]izoxazol;
1-[5-etil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4- [5-propil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-(5-izopropil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[5-butil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[5-izobutil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;.
4-[5-ciclohexil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[5-neopentil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[5-ciclohexilmetil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[5-(4-clorfenil)metil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[5-trifluormetil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[5-difluormetil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă; 4-[5-clormetil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
acid 4-[5-metil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonic;
acid 4-[5-propil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonic;
4-[5-metoxiiaetil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[5-(3-hidroxipropil)-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[3-(4-clorfenil)-5-metilizoxazol-4-il)benzensulfonamidă;
4-[3-(4-fluorfenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[3-(3-fluor-4-metilfenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă
4-[3-(3-aminosulfonil-4-metoxifenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[3-(3-clor-4-metilfenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[5-metil-3-(3-piridil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[5-metil-3-(4-piridil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[3-(3-fluorfenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[5-hidroximetil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă; acid[4-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-fenilizoxazol-5-il]carboxilic; 4-[5-hidroxi-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[3-metil-5-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[5-metil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[3-(3-fluor-4-metoxifenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[3-(4-metoxifenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-(3-(3,5-difluor-4-metoxifenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[3-(3-clor-4-metoxifenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-(3-(3,5-diclor-4-metoxifenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[3-(4-metilfenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[5-metil-3-(4-trifluormetoxifenil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[5-metil-3-(4-trifluormetilfenil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[3-(4-cianofenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[3-(4-metilsulfinilfenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[3-(4-metiltiofenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[3-(4-hidroximetilfenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[5-etil-3-(3-fluor-4-metoxifenil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
RO 121903 Β1
4-[5-benzil-3-(3-fluor-4-metoxifenil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;1
4-[3-(3-fluor-4-metoxifenil)-5-metoxiizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[3-(3-fluor-4-metoxifenil)-5-fenoximetilizoxazol-4-il]-benzensulfonamidă;3
4-[5-benziloximetil-3-(3-fluor-4-metoxifenil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[3-(3-fluor-4-metoxifenil)-5-metoximetilizoxazol-4-il]-benzensulfonamidă;5
4-[3-(3-fluor-4-metoxifenil)-5-metiltiometilizoxazol-4-il]-benzensulfonamidă;
4-[3-(3-fluor-4-metoxifenil)-5-(3-tienil)metiltioizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;7
4-[3-(3-fluor-4-metoxifenil)-5-metoxicarbonilmetilizoxazol-4-il]-benzensulfonamidă;
4-[5-(aminocarbonilmetil)-3-(3-fluor-4-metoxifenil)izoxazo-4-il]benzensulfonamidă;9
4-[3-(3-fluor-4-metoxifenil)-5-(metiltio)izoxazol-4-il]-benzensulfonamidă;
4-[3-(3-fluor-4-metoxifenil)-5-trifluormetoxi)izoxazol-4-il]-benzensulfonamidă;11
4-[3-(3-fluor-4-metoxifenil)-5-(N-metilamino)izoxazol-4-il-]-benzensulfonamidă;
acid [4-[4-aminosulfonil)fenil]-3-fenilizoxazol-5-il]acetic;13 [4-[4-aminosulfonil)fenil]-3-fenilizoxazol-5-il]carboxamidă;
acetat de metil [4-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-fenilizoxazol-5-il];15 acid [4-[4-aminosulfonil)fenil]-3-fenilizoxazol-5-il]propanoic;
propanoat de etil [4-[4-aminosulfonil)fenil]-3-fenilizoxazol-5-ilJ;17
Și acid [4-[4-aminosulfonil)fenil]-3-(3-fluor-4-metoxifenil)izoxazol-5-il]propanoic.19
O a doua serie de compuși specifici de interes special, în cadrul formulei I, cuprinde compușii și sărurile acceptabile farmaceutic, după cum urmează:21 acid [4-[4-aminosulfonil)fenil]-3-fenilizoxazol-5-il]-3-metilbutan-1-oic;
acid [[4-[4-aminosulfonil)fenil]-3-fenilizoxazol-5-il]metiloxi]acetic23 acid 4-[4-[4-aminosulfonil)fenil]]-3-fenilizoxazol-5-il]butanoic;
4-[5-ciano-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;25
4-[5-clor-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[3-fenil-5-(trifluormetansulfonoxi)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;27
4-[3-(3,5-difluorfenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[3-(4-bromfenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;29
4-[5-difluormetil-3-(3-fluor-4-metoxifenil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[5-difluormetil-3-(4-metoxifenil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;31
4- [5-difluormetil-3-(4-metilfenil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
5- difluormetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-fenilizoxazol;33
4-[3-(3-clorfenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-(3-(3,4-difluorfenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;35 benzoat de metil 4-[4-[4-aminosulfonil)fenil]-3-fenilizoxazol-5-metoxi];
acid 4-[4-[4-aminosulfonil)fenil]-3-fenilizoxazol-5-metoxi]benzoic;37
4-[3-etil-5-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[3-izopropil-5-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;39
4-[5-fenil-3-propilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[3-etil-5-(4-metilfenil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;41
4-[3-butil-5-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[3-metil-5-(4-metilfenil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;43
4-[5-(4-clorfenil)-3-metilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[5-(4-fluorfenil)-3-metilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;45
3- metil-5-(4-metilsulfonilfenil)-4-fenilizoxazol;
4- [3-metil-4-fenilizoxazol-5-il]benzensulfonamidă;47
4-[3-metil)-5-(3-clorfenil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
RO 121903 Β1
4-[3-hidroximetil-5-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
acid 4-(4-aminosulfonilfenil)-5-fenilizoxazol-3-acetic;
3- metil-4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenilizoxazol;
4- [3-[2-(4-clorfenil)-2-hidroxieti1]-5-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
3- etil-4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenilizoxazol;
4- [3-etil-5-(4-fluorfenil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[3-etil-5-(3-fluorfenil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[3-etil-5-(3-metilfenil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[3-etil-5-(2-fluorfenil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[5-metil-4-fenilizoxazol-3-il]benzensulfonamidă;
4-[5-etil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[3-fenil-5-propilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[5-izopropil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[5-butil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[5-izobutil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[5-ciclohexil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[5-neopentil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[5-ciclohexilmetil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[5-(4-clorfenil)metil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[5-trifluormetil-3-fenilizoxazol]4-il]benzensulfonamidă;
4-[5-difluormetil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă; 4-[5-clormetil-3-il]fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
acid 4-[5-metil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
acid 4-[5-propil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă; 4-[5-metoximetil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[5-(3-hidroxipropil)-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă; 4-[3-(4-clorfenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[3-(4-fluorfenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă; 4-[3-(3-fluor-4-metilfenil)-5-metilizoxazol-4-il}benzensulfonamidă;
4-[3-(3-aminosulfonil-4-metoxifenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[3-(3-clor-4-metilfenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[5-metil-3-(3-piridil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[5-metil-3-(4-piridil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[3-(3-fluorfenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[5-hidroximetil-3-fenilizoxazoi-4-il]benzensulfonamidă;
acid [4-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-fenilizoxazol-5-il]carboxilic;
4-[5-hidroximetil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[3-metil-5-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[5-metil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4- [3-(3-fluor-4-metoxifenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
acid [3-(3-clor-4-metoxifenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]izoxazol-5-il]acetic;
5- metil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-fenilizoxazol; 3-(3-clor-4-metoxifenil)-5-metil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]izoxazol;
acid [4-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-fenilizoxazol-5-il]acetic;
acid [4-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-fenilizoxazol-5-il]propanoic; propanoat de etil [4-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-fenilizoxazol-5-il];
acid [4-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-(3-fluor-4-metoxifenil)izoxazol-5-il]propanoic; și acid [3-(3-fluor-4-metoxifenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]izoxazol-5-il]acetic.
RO 121903 Β1
Termenul hidrido desemnează un singur atom de hidrogen (H). Acest radical hidro- 1 gen poate fi legat, de exemplu, la un atom de oxigen, pentru a forma un radical hidroxil, sau radicali hidrogen pot fi legați la un atom de carbon, pentru a forma un radical metilen 3 (-CH2-). Unde se folosește, fie singur, fie în cadrul altor termeni, cum ar fi haloalchil, alchilsulfonil, alcoxialchil și “hidroxialchil”, termenul “alchil desemnează radicali lineari 5 sau ramificați, având de la 1 până la aproximativ 20 atomi de carbon sau, de preferință, 1 până la 12 atomi de carbon. Radicalii alchil mai preferați sunt radicalii “alchil inferiori”, având 7 de la 1 până la 10 atomi de carbon. Radicalii alchil cei mai preferați sunt radicalii având de la 1 până la 6 atomi de carbon. Exemple de astfel de radicali includ metil, etil, n-propil, 9 izopropil, n-butil, izobutil, sec-butil, te/Ț-butil, pentil, izoamil, hexil și altele asemenea. Termenul “cicloalchil” desemnează radicali carbociclici saturați, având 3 până la 12 atomi de 11 carbon. Radicalii cicloalchil mai praferați sunt radicalii cicloalchil inferior, având 3 până la 8 atomi de carbon. Exemplele de astfel de radicali includ ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil și 13 ciclohexil. Termenul “cicloalchenil” desemnează radicali carbociclici parțial saturați, având până la 12 atomi de carbon. Radicalii cicloalchenil mai preferați sunt radicalii cicloalchenil 15 inferior, având 3 până la 8 atomi de carbon. Exemple de astfel de radicali includ ciclobutenil, ciclopentenil și ciclohexenil. Termenul “halo” înseamnă halogen cum ar fi fluor, clor, brom 17 sau iod. Termenul “haloalchil desemnează radicali în care unul sau mai mulți dintre atomii de carbon ai alchilului este substitut cu halo, așa cum a fost definit mai sus. în mod specific, 19 sunt definiți radicalii monohaloalchil, dihaloalchil și polihaloalchil. Un radical monohaloalchil, spre exemplu, poate avea fie un atom de iod, brom, clor, fie un atom de fluor în structura 21 radicalului. Radicalii dihalo și polihaloalchil pot avea 2 sau mai mulți atomi de același halo, sau o combinație de radicali halo diferiți. “Haloalchil inferior” desemnează radicali având 1 23 până la 6 atomi de carbon. Exemplele de radicali haloalchili includ fluormetil, difluormetil, trifluormetil, clormetil, diclormetil, triclormetil, pentafluoretil, heptafluorpropil, difluorclormetil, 25 diclorfluormetil, difluoretil, difluorpropil, dicloretil și diclorpropil. Termenii “hidroxialchil” și “hidroxilalchil” desemnează radicali alchil liniari sau ramificați, având 1 până la 10 atomi de 27 carbon, oricare putând fi substituiți cu unul sau mai mulți radicali hidroxil. Radicalii “hidroxialchil” mai preferați sunt radicalii “hidroxialchil inferior”, având 1 până la 6 atomi de 29 carbon și unul sau mai mulți radicali hidroxil. Exemple de astfel de radicali includ hidroximetil, hidroxietil, hidroxipropil, hidroxibutil și hidroxihexil. Termenii “alcoxi” și “alcoxialchil” desem- 31 nează radicali oxi liniari sau ramificați, fiecare conținând porțiuni alchil cu 1 până la 10 atomi de carbon. Radicalii alcoxi mai preferați sunt radicalii “alcoxi inferior”, având 1 până la 6 33 atomi de carbon. Exemple de astfel de radicali includ metoxi, etoxi, propoxi, butoxi și terțbutoxi. Termenul “alcoxialchil” desemnează radicali alchil având unul sau mai mulți radicali 35 alcoxi legați la un radical alchil, pentru a forma radicali monoalcoxialchil și dialcoxialchil. Radicalii alcoxi pot fi substituiti cu unul sau mai mulți atomi halo, ca, de exemplu, fluor, clor 37 sau brom, pentru a forma radicali haloalcoxi. Radicalii haloalcoxi mai preferați sunt radicalii haloalcoxi inferior, având 1 până la 6 atomi de carbon și unul sau mai mulți radicali halo. 39 Exemple de astfel de radicali includ fluormetoxi, clormetoxi, trifluormetoxi, trifluoretoxi, fluoretoxi și fluorpropoxi. Termenul cicloalchilalcoxi desemnează radicali având radicali 41 cicloalchil așa cum au fost definiți mai sus, legați la un radical alcoxi. Radicalii cicloalchilalcoxi mai preferați sunt radicalii cicloalchilalcoxi inferior, având radicali cicloalchil cu 43 3 până la 6 atomi de carbon, legați la un radical alcoxi cu 1 până la 6 atomi de carbon. Exemple de astfel de radicali includ ciclohexilmetoxi. Termenul “arii”, singur sau în corn- 45 binație, înseamnă un sistem aromatic carbociclic, conținând unu, două sau trei nuclee în care acestea pot fi legate împreună, printr-o legătură chimică, sau pot fi condensate. Termenul 47 “arii” desemnează radicali aromatici ca, de exemplu, fenil, naftil, tetrahidronaftil, indan și bifenil. Termenii “heterociclic” și “heterociclo” desemnează nuclee conținând un heteroatom 49 parțial saturat și nesaturat, în care heteroatomii pot fi selectați dintre azot, sulf sau oxigen.
RO 121903 Β1
Exemple de radicali heterociclici saturați includ un grup heteromonociclic saturat cu 3 până la 6 membri, conținând de la 1 până la 4 atomi de azot (de exemplu, pirolidinil, imidazolidinil, piperidino, piperazinil etc.); grupa heteromonociclică saturată cu 3 până la 6 membri, conținând 1 până la 2 atomi de oxigen și 1 până la 3 atomi de azot (de exemplu, morfolinil etc); grupa heteromonociclică saturată cu 3 până la 6 membri etc. Exemple de radicali heterociclici parțial saturați includ dihidrotiofen, dihidropiran, dihidrofuran și dihidrotiazol. Termenul “heteroaril” desemnează radicali heterociclici nesaturați. Exemple de radicali heterociclici nesaturați denumesc, de asemenea, radicali (heteroaril) care includ o grupă heteromonociclică nesaturată, cu 3 până la 6 membri, care conține 1 până la 4 atomi de azot, de exemplu, pirolil, pirolinil, imidazolil, pirazolil, piridil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, triazolil (de exemplu, 4H-1,2,4-triazolil-1 H-1,2,3-triazolil, 2H-1,2,3-triazolil etc.), tetrazolil (de exemplu, 1 H-tetrazolil, 2H-tetrazolil etc.) etc.; o grupă heterociclică condensată, nesaturată, conținând 1 până la 5 atomi de azot, de exemplu, indolil, izoindolil, indolizinil, benzimidazolin, chinolil, izochinolil, indazolil, benzotriazolil, tetrazolpiridazinil (de exemplu, tetrazol [1,5-b]piridazinil etc.) etc., o grupă heteromonociclică nesaturată, cu 3 până la 6 membri, conținând un atom de oxigen, de exemplu, piranil, furii etc; o grupă heteromonociclică nesaturată, cu 3 până la 6 membri, conținând un atom de sulf, de exemplu, tienil etc.; o grupă heteromonociclică nesaturată, cu 3 până la 6 membri, conținând 1 până la 2 atomi de oxigen și 1 până la 3 atomi de azot, de exemplu, oxazolil, izoxazolil, oxadiazolil (de exemplu, 1,2,4-oxadiazolil, 1,3,4-oxadiazolil, 1,2,5-oxadiazolil etc.) etc.; o grupă heteromonociclică nesaturată, cu 3 până la 6 membri, conținând 1 până la 2 atomi de oxigen și 1 până la 3 atomi de azot (de exemplu, benzoxazolil, benzoxadiazolil etc.); o grupă heteromonociclică nesaturată, cu 3 până la 6 membri, conținând 1 până la 2 atomi de sulf și 1 până la 3 atomi de hidrogen, de azot, de exemplu, tiazolil, tiadiazolil, (de exemplu, 1,2,4-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,5tiadiazolil etc.) etc.; o grupă hetero-ciclică condensată, nesaturată, conținând 1 până la 2 atomi de sulf și 1 până la 3 atomi de azot (de exemplu, benzotiazolil, benzotiadiazolil etc.) și altele asemenea. Termenul desemnează, de asemenea, radicali în care radicalii heterociclici sunt legați cu radicali arii. Exemple de astfel de radicali biciclici legați includ benzofuran, benzotiofen și altele asemenea. Numita “grupă heterociclică” poate avea 1 până la 3 substituenți cum ar fi alchil inferior, hidroxi, oxo, amino și alchil inferior-amino. Termenul “alchiltio” desemnează radicali conținând un radical alchil liniar sau ramificat, cu 1 până la 10 atomi de carbon legați la un atom de sulf divalent. Radicalii alchiltio mai preferați sunt radicalii alchil inferior-tio având radicali alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon. Exemple de astfel de radicali alchil inferior-tio sunt metiltio, etiltio, propiltio, butiltio și hexiltio. Termenul “alchiltioalchil” desemnează radicali conținând un radical alchiltio legat printr-un atom de sulf bivalent, la un radical alchil cu 1 până la 10 atomi de carbon. Radicalii alchiltioalchil mai preferați sunt cei alchiltioalchil inferior, având radicalii alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon. Exemple de astfel de radicali alchiltioalchil inferior includ metiltiometil. Termenul “cicloalchilalchiltio” desemnează radicali având radicali cicloalchil așa cum au fost definiți mai sus, legați la un radical alchiltio. Radicalii cicloalchiltio mai preferați sunt “cicloalchilalchiltio inferiori” având radicali cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon. Termenul “alchilsulfinil” desemnează radicali conținând un radical alchil liniar sau ramificat, cu 1 până la 10 atomi de carbon, legați la un radical divalent-S(=O)-. Radicalii alchilsulfinil mai preferați sunt radicalii “alchil inferior sulfinil” având radicali alchili cu 1 până la 6 atomi de carbon. Exemple de astfel de radicali alchil inferior-sulfinil includ metilsulfinil, etilsulfinil, butilsulfinil și hexilsulfinil. Termenul “sultanii”, dacă este utilizat singur sau legat la alți termeni, cum ar fi alchilsulfonil, desemnează, respectiv, radicali divalenți -SO2- “Alchilsulfonil” desemnează radicalii alchil legați la un radical sultanii, unde alchilul este definit ca mai sus. Radicalii alchilsulfonil mai preferați sunt radicalii “alchil inferior-sultanil având 1 până 6 atomi de carbon. Exemple de astfel de radicali alchil inferior-sultanil includ metilsulfonil, etilsulfonil și propilsuIfonil. Radicalii alchilsulfonil pot fi în continuare substituiți cu unul sau mai mulți atomi halo, cum ar fi fluor, clor sau brom, pentru a se forma radicali haloalchilsulfonil.
RO 121903 Β1
Termenii “sulfamil, “aminosulfonil” și “sulfonamidil” desemnează H2NO2S-. Termenul 1 “hidroxisulfonil” desemnează HO(O2)S-. Termenii “carboxi” sau “carboxil”, atunci când sunt utilizați singuri sau cu alți termeni, ca, de exemplu, “carboxialchil”, desemnează -CO2H. Ter- 3 menul “carboxialchil” desemnează radicali alchil substituiți cu un radical carboxi. Mai preferați sunt “carboxialchilii inferiori”, care desemnează radicali alchili inferiori, așa cum au fost 5 definiți mai sus. Exemple de astfel de radicali carboxialchil inferior includ carboximetil, carboxietil, carboxipropil și carboxibutil. Termenul “carbonil”, dacă este utilizat singur sau cu 7 alți termeni, cum ar fi “alcoxicarbonil”, desemnează -(C=O)-. Termenul “alcoxicarbonil” înseamnă un radical conținând un radical alcoxi, așa cum a fost definit mai sus, legat prin 9 intermediul unui atom de oxigen, la un radical carbonil. Exemple de astfel de radicali ester “alcoxicarbonil” includ metoxicarbonil, etoxicarbonil, propoxicarbonil, butoxicarbonil și 11 hexiloxicarbonil, substituiți sau nesubstituiți. Termenul “alcoxicarbonilalchil” înseamnă un radical ce conține un radical alcoxicarbonil, așa cum a fost definit mai sus, legat la un radical 13 alchil. Exemple de astfel de radicali ester “alcoxicarbonilalchil” includ metoxicarbonilmetil, butoxicarbonilmetil și hexiloxicarboniletil, substituiți sau nesubstituiți. Termenii “alchilcar- 15 bonil”, “arilcarbonil” și “aralchilcarbonil” includ radicali având radicali alchil, arii și aralchil, așa cum au fost definiți mai sus, legați printr-un atom de oxigen, la un radical carbonil. Exemple 17 de astfel de radicali includ metilcarbonil, etilcarbonil, fenilcarbonil și benzilcarbonil, substituiți sau nesubstituiți. Termenul “aralchil” desemnează radicali arii, substituiți cu alchil. Radicalii 19 aralchili mai preferați sunt radicalii “aralchil inferior”, având radicali arii substituiți cu alchil inferiori, așa cum au fost definiți mai sus. Exemplele includ benzii, difenilmetil, trifenilmetil, 21 feniletil și difeniletil. Termenul arii în respectivul termen aralchil poate fi încă substituit cu halo, alchil, alcoxi, haloalchil și haloalcoxi. Termenii benzii și fenilmetil sunt interschimbabili. 23 Termenul “heterocicloaichil” desemnează radicali alchil, substituiți cu heterociclu, cum arfi radicalii pirolidi nilmetil, piperazi ni Imetil, piperidinil metil, furaniletil, tetrahidrofuriletil și hetero- 25 aralchil. Termenul “heteroaralchil” desemnează radicali heteroalchil, substituiți cu radicali alchil, ca, de exemplu, piridilmetil, chinolilmetil, tienilmetil, furiletil și chinoliletil. Heteroarilul 27 în respectivul heteroaralchil poate fi încă substituit cu haloalchil, alcoxi, haloalcoxi, haloalchil. Termenul “cicloalchilalchil” desemnează radicali având radicali cicloalchil așa cum au fost 29 definiți mai sus, legați la un radical alchil. Radicalii “cicloalchilalchil” mai preferați sunt radicalii “cicloalchilalchil inferior”, având radicalii cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon, 31 legați la un radical alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon. Termenul “cicloalchilalchil” desemnează radicali cicloalchil substituiți cu alchil, cum ar fi ciclohexilmetil, ciclopentiletil, 33 ciclolpentilmetil, ciclohexiletil și ciclobutilpropil. Termenul “aralcoxi” desemnează radicali aralchil legați printr-un atom de oxigen la alți radicali. Termenul “aralcoxialchil” desemnează 35 radicali aralcoxi, legați printr-un atom de oxigen, la un radical alchil. Termenul aralchiltio înseamnă radicali aralchil legați la un atom de sulf. Termenul aralchiltioalchil înseamnă 37 radicali heteroaralchil legați printr-un atom de oxigen la alți radicali. Termenul heteroaralchiltio înseamnă radicali heteroaralchili legați printr-un atom de sulf la alți radicali. Termenul 39 aminoalchil înseamnă radicali alchil substituiți cu radicali amino. Termenul alchilamino înseamnă grupări amino care au fost substituite cu 1 sau 2 radicali alchil. Radicalii alchil- 41 amino corespunzători pot fi mono sau dialchilamino, ca, de exemplu, N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino, Ν,Ν-dietilamino sau altele asemenea. Termenul cicloalchilamino 43 înseamnă grupe amino care au fost substituite cu 1 sau 2 radicali cicloalchil, așa cum au fost definiți mai sus. Termenul arilamino înseamnă grupe amino care au fost substituite cu unul 45 sau doi radicali arii, ca, de exemplu, N-fenilamino. Radicalii arilamino pot fi în continuare substituiți în nucleul arii al radicalului. Termenul aralchilamino înseamnă radicalii aralchil 47 legați printr-un atom de azot la alți radicali. Termenul heteroaralchilamino înseamnă radicali heteroaralchil, așa cum au fost definiți mai sus, legați printr-un atom de azot la alți radicali. 49 Termenul aminocarbonil înseamnă o grupă amido cu formula -C(=O)NH2-,
RO 121903 Β1
Termenul alchilcarbonilaminoalchil înseamnă radicali având unul sau mai mulți radicali alchil, legați la un radical carbonil, legat, în continuare, la un radical aminoalchil. Termenul alchilaminoalchil înseamnă radicali având unul sau mai mulți radicali alchil, legați la un radical aminoalchil. Termenul ariloxialchil înseamnă radicali având radicali arii legați la un radical alchil printr-un atom de oxigen divalent. Termenul ariltioalchil înseamnă radicali având radicali arii legat la un radical alchil printr-un atom de sulf divalent. Termenii Nalchil-N- aralchilamino, N-alchil-N-heteroaralchilamino și N-alchil-N-cicloalchilalchilamino înseamnă radicali amino substituiți cu un radical alchil și cu un radical aralchil, heteroaralchil sau cicloalchilalchil. Termenul alcoxialchiloxialchil sau alcoxialcoxialchilînseamnă radicali având radicali alcoxi legați la un radical alcoxialchil, așa cum au fost definiți mai sus. Termenul aril(hidroxilalchil) înseamnă un radical având un radical arii legat la un radical hidroxialchil. Porțiunea arii poate fi în continuare opțional substituită cu alchil, halo, alcoxi și altele asemenea. Termenul haloalchilsulfoniloxi” înseamnă radicali având un radical haloalchil substituit cu sulfonil, care este legat la alți radicali printr-un atom de oxigen divalent. Un exemplu de radical haloalchilsulfoniloxi este trifluorsulfoniloxi. Termenii arilcarboniloxialchil, alchilaminocarboniloxialchil și alcoxicarboniloxialchir înseamnă radicali -C(O)-O-alchil substituiți cu radicali arii, alchilamino și, respectiv, alcoxi. Termenii alcoxicarboniltioalchil, arilcarboniltioalchil și alchilaminocarboniltioalchil înseamnă radicali -C(O)-S-alchil substituiți cu radicali alcoxi, arii și, respectiv, alchilamino. Termenul carboxialcoxialchil” înseamnă radicali carboxi substituiți cu alcoxialchil, așa cum au fost definiți mai sus. Termenii carboxiariloxialchil înseamnă radicali ariloxialchil substituiți cu carboxi, așa cum au fost definiți mai sus. Termenul alcoxicarbonilariloxialchil înseamnă radicali alcoxialchil substituiți cu alcoxicarbonil, așa cum au fost definiți mai sus.
Compușii cu formula I, în care R3 este radical heteroaril care conține azot, ar putea fi, de asemenea, capabili să inhibe citochine cum ar fi TNF IL-1, IL-6 și IL-8. în forma în care sunt, compușii pot fi utilizați în fabricarea unui medicament sau în metoda pentru tratamentul profilactic sau tratamentul terapeutic al tulburărilor cauzate de citochine, ca, de exemplu, TNF, IL-1, II-6 și IL-8.
Prezenta invenție cuprinde o compoziție farmaceutică ce conține o cantitate eficientă terapeutic, dintr-un compus cu formulele l-V, în asociere cu cel puțin un purtător acceptabil farmaceutic, adjuvant sau diluant.
Prezenta invenție cuprinde, de asemenea, o metodă pentru tratarea inflamației sau a tulburărilor asociate inflamației ale unui subiect, metoda constând în tratarea subiectului având această inflamație sau tulburare, cu o cantitate eficientă terapeutic, dintr-un compus cu formulele l-V.
De asemenea, sunt incluse în familia compușilor cu formulele l-V sărurile acestora, acceptabile farmaceutic. Termenul săruri acceptabile farmaceutic înseamnă săruri utilizate de obicei, pentru a forma săruri ale metalelor alcaline și pentru a forma săruri de adiție ale acizilor liberi sau ale bazelor libere. Natura sării nu este decisivă, cu condiția să fie acceptabilă farmaceutic. Sărurile de adiție acidă, acceptabile farmaceutic, indicate, ale compușilor cu formulele l-V, pot fi preparate dintr-un acid anorganic sau dintr-un acid organic. Exemple de astfel de acizi anorganici sunt acidul clorhidric, acidul bromhidric, acidul iodhidric, acidul azotic, acidul carbonic, acidul sulfuric și acidul fosforic. Acizii organici corespunzători pot fi selectați dintre acizii organici din clasele alifatic, cicloalifatic, aromatic, aralifatic, heterociclic, carboxilic și sulfonic, ca, de exemplu, acidul formic, acidul acetic, acidul propionic, acidul succinic, acidul glicolic, acidul gluconic, acidul tactic, acidul malic, acidul tartric, acidul citric, acidul ascorbic, acidul glucuronic, acidul maleic, acidul fumărie, acidul piruvic, acidul aspartic, acidul glutamic, acidul benzoic, acidul antranilic, acidul mesilic, acidul salicilic, acidul p-hidroxibenzoic, acidul fenilacetic, acidul mandelic, acidul embonic (pamoic), acidul
RO 121903 Β1 metansulfonic, acidul etansulfonic, acidul benzensulfonic, acidul pantotenic, acidul toluensulf 1 onic, acidul 2-hidroxietansulfonic, acidul sulfanilic, acidul stearic, acidul ciclohexilaminosulfonic, acidul algenic, acidul ^-hidroxibutiric, acidul galactaric și acidul galacturonic. Sărurile 3 de adiție bazică, acceptabile farmaceutic, indicate, ale compușilor cu formulele l-lV, includ sărurile metalice, obținute din aluminiu, calciu, litiu, magneziu, potasiu, sodiu și zinc, sau 5 săruri organice, obținute din Ν,Ν'-dibenziletilendiamină, clorprocaină, colină, dietanolamină, etilendiamină, meglumină (N-metilglucamină) și procaină. Toate aceste săruri potfi preparate 7 prin metode convenționale, din compușii corespunzători formulelor I până la V, prin reacția, de exemplu, a acizilor corespunzători sau a bazelor corespunzătoare, cu compușii din 9 formulele l-V.
Procedee generale de sinteză 11
Compușii conform invenției pot fi sintetizați urmând procedeele prezentate în schemele l-XVII, în care substituenții R1-R4 în care au aceeași semnificație ca în formulele l-V de 13 mai sus, cu excepția cazurilor în care este notat altfel.
Schema I
Schema I ilustrează procedeul în două faze utilizate pentru prepararea derivațiilor de dezoxibenzoină substituită 3. în faza întâi, acidul 4-metiltiofenilacetic 1 este transformat în 31 clorura acidă corespunzătoare 2, cu clorură de tionil. O varietate de compuși aromatici sunt apoi acilați cu 2, în prezența unui acid Lewis, cum ar fi clorura de aluminiu, pentru a se obține 33 dezoxibenzoină dorită 3, cu randament ridicat. Această acilare Friedel Crafts poate avea loc într-un solvent inert, cum arfi diclormetan, cloroform, nitrobenzen, 1,2-dicloretan, 1,2-diclor- 35 benzen și alți solvenți similari.
Schema II
CHO co2h A R2 39
1 -_CO2H 1) Ac20 / Et3N
Γ
R V 1 + R3 2) H2O R3 41
6
4 5 43
1) DPPA / Et3N 45
2) tert -BuOH ,
RO 121903 Β1
Schema de sinteză 11 arată procedeul în patru faze, care poate fi utilizat pentru prepararea compușilor de cetonă substituită 7, din aldehidă 4 și acid 5. în faza întâi, aldehida 4 și acidul acetic substituit 5 sunt încălzite împreună în anhidrida acetică și trietilamină, pentru a forma acizi acrilici 2,3-disubstituiți prin condensare Perkin. în faza a doua, adiția apei conduce la acizii 6 liberi de orice amestec de anhidridă acetică și anhidridă acrilică. Acizii acrilici 6 reacționează cu difenilfosforilazidă (DPPA) și trietilamină, în toluen, la aproximativ 0°C și apoi la temperatura camerei, pentru a forma acilazide. Acilazidele brute sunt încălzite, pentru a forma vinilizocianat, prin reacția denumită degradare Curtius. Vinilizocianații sunt tratați cu alcool fert-butilic, pentru a produce derivați de N-fert- butoxicarbonilenamină. Hidrolizele acide, utilizând acid clorhidric condensat, conduc la intermediari de cetone substituite 7.
Schema III
Schema de sinteză III ilustrează o variantă asemănătoare, care poate fi utilizată pentru prepararea intermediarilor de cetonă substituită 7, prin reacția Claisen afenilacetonitrilului substituit 8 și a unui ester acid 9. în prima fază, amestecul din fenilacetonitrilul 8 și esterul acid 9 sunt tratate cu o bază, ca, de exemplu, metoxid de sodiu, într-un solvent protic, ca, de exemplu, metanol, pentru a se forma cianocetona 10. în faza a doua, cianocetona 10 este hidrolizată în acid apos, ca, de exemplu, în acid bromhidric concentrat, pentru efectuarea hidrolizei nitrilului și decarboxilarea acidului carbonic inițial, pentru a produce intermediarii de cetonă substituită 7.
Alte sinteze potrivite sunt posibile, pentru a se obține cetonele dorite 7. Aceste alternative includ reacția Grignard sau a reactanților cu litiul cu amide Weinreb a acizilor substituiți sau a acidului acetic. Metodologia Weinreb a fost prezentată în Tetrahederon Letters, 4171 (1977).
Schema IV
RO 121903 Β1
Schema de sinteză IV arată procedeul care poate fi utilizat pentru prepararea intermediarilor 1 de oximă 12. Tratarea intermediarilor de cetonă 7 cu hidroxilamine în general preparate din clorhidratde hidroxilamină cu acetat sodiu conduce la intermediarii de oximă 12. Potfi folosiți 3 o varietate de solvenți pentru această reacție, incluzând etanol, toluen și tetrahidrofuran.
Schema V
NOH
1) 2 echln-BuLi
----------->
2) (R1CO)2O
R2
Schema de sinteză V arată procedeul care poate fi utilizat pentru prepararea derivatilor de izoxazol hidratati 13. Oximele substituite 12 sunt tratate cu doi echivalenți de bază, cum ar fi n-butilitiu, în hexan, pentru a se obține un dianion care este în continuare acilat. Agenții de acilare potriviți sunt anhidridele, acil-imidazolii, esterii și altele asemenea. După captare, amestecul de reacție este diluat cu soluție apoasă acidă, derivații de izoxazoli hidratați 13 putând fi izolați prin cristalizare sau cromatografie.
Schema VI
Schema de sinteză VI arată procedeul care poate fi utilizat pentru prepararea analogi- 33 lor de izoxazoli 14, prin dehidratarea derivaților de izoxazoli hidratați 13. Izoxazolii hidratați substituiți 13 sunt dizolvați într-un solvent potrivit, cum ar fi toluen, și apoi tratați cu o can- 35 titate de la catalitic până la stoechiometric, de acid sulfuric concentrat, pentru a efectua deshidratarea și apoi pentru a produce derivații de izoxazoli 14. Pot fi utilizați și alți acizi pentru 37 efectuarea acestei transformări, cum arfi acidul clorhidric concentrat, acidul bromhidric concentrat și mulți alții. 39
Schema VII
oxidare
RO 121903 Β1
Schema de sinteză VII arată procedeul care poate fi utilizat pentru prepararea analogilor 4-[4-(metilsulfonil)fenil]izoxazoli substituiți 16 din 4-[4-(metiltio)fenil]-izoxazolii 15 corespunzători. Oxidarea unui derivat metiltiol aromatic 15 la compusul în metilsulfonic aromatic corespunzător 16 poate fi realizată într-o varietate de moduri, cum arfi cu doi echivalenți de acid meta-clorperoxibenzoic (MCPBA), doi echivalenți deOxonă(R) (peroximonosulfatde potasiu) și cu mulți alți agenți de oxidare.
Schema VIII
N-O
1) CISOjH
2) NH4OH
N-O
,S=°
Schema de sinteză VIII arată procedeul care poate fi utilizat pentru prepararea analogilor de 4-(4-aminosulfonil)fenilizoxazol substituiți 17, din 4-fenilizoxazolii 14 corespunzători. Procedeul este un proces în două etape, pentru introducerea directă a jumătate de sulfonamidă în 4-fenilizoxazolii 14 sau izoxazolii hidratați 13. în faza I, izoxazolul 14 sau izoxazolul hidratat 13 este tratat la temperatura de aproximativ 0°C, cu doi sau trei echivalenți de acid clorsulfonic, pentru a forma clorură de sulfonil corespunzătoare. în faza a doua, clorură de sulfonil astfel formată este tratată cu amoniac concentrat, pentru a produce derivatul sulfonamidic 17.
1) n-PrMgBr
2) 11-BU3B
3) NH2OSO3H
Schema IX
RO 121903 Β1
Schema de sinteză IX arată procedeul în trei faze, utilizat pentru prepararea agenților 1 antiinflamatori de sulfonamidă 17, din metilsulfonele lor 16 corespunzătoare. în faza întâi, o soluție de tetrahidrofuran (THF), a metilsulfonei 16, este tratată cu alchillitiu sau alchilmag- 3 neziu (reactanți Grignard), la temperatura de -78°C, cum arfi bromură de N-propilmagneziu. în faza a doua, anionul generat în faza întâi este tratat cu un organoboran, cum ar fi tri-n- 5 butilboran, la -78°C, apoi încălzit la temperatura camerei și apoi încălzit la reflux. în faza a treia, soluția apoasă de acid hidroxilamino-o-sulfonic este adăugat pentru a rezulta agenții 7 de sulfonamaidă antiinflamatori 17 corespunzători. Procedeul este în esență cel descris de
Huang și colab., Tetrahedron Letters, 35, 7204 (1994). 9 11
Schema X
N-O N—0 13
R3^jA-R1 15
I 1) (CF3CO)2O 1
lll 2) Cl2 , HOAc 1 li 17
3) NH4OH
I 1 19
η3οχ *o ,S=0 H2N^ \'o 21
18 17 23
Schema de sinteză X arată procedeul în trei etape, utilizat pentru prepararea agenților de sulfonamidă antiinflamatori 17, din analogii lor metilsulfinil 18 corespunzători. Derivații 25 metilsulfinii 18 sunt obținuți, în prealabil, din compușii metiltio 15 corespunzători, prin oxidarea cu un echivalent a unui agent de oxidare, cum arfi MCPBA. în faza întâi, compușii metil- 27 sulfinil 18 sunt tratați cu anhidridă trifluoracetică, pentru a se efectua reacția (rearanjamentul) Pummerer. în faza a doua, produsul brut astfel obținut este dizolvat în acid acetic, este tratat 29 cu clor gazos, rezultând clorură de sulfonil. în faza a treia, clorură de sulfonil este transformată în agenții de sulfonamidă antiinflamatori 17 corespunzători, prin tratare cu amoniac 31 concentrat. Acest procedeu a fost adaptat după Kharash, J. Am. Chem. Soc, 73, 3240 (1951). 33
Schema XI
N-O
2) NH<0H
1) SO2C12, DMF
RO 121903 Β1
Schema de sinteză XI arată procedeul în două faze, utilizat pentru prepararea agenți lor de sulfonamidă antiinflamatori 17, preparați din derivații 4-fenil izoxazoli corespunzători 14. în faza întâi, un amestec de clorură de sulfuril și dimetilformamidă (DMF) este lăsat să reacționeze la temperatura camerei și apoi amestecat cu 4-fenilizoxazol 14 și încălzit la o temperatură de aproximativ 100’C. Clorură de sulfonil astfel formată este apoi tratată cu un exces de amoniac concentrat, rezultând sulfonamidele antiinflamatorii 17.
Schema XII
N-O N-O x4y>·'
Χ-ΠΓ 1) so3-py
w Λ 2) POClj 3) NH4OH
1 V
19 xs=o h2n o
Schema de sinteză XII arată procedeul în trei faze, utilizat pentru prepararea agenților de sulfonamidă antiinflamatori 20, din 4-fenilizoxazolii 19. în faza întâi, 4-fenilizoxazolii 19 sunt transformați în acid sulfonic corespunzător, prin tratarea cu un complex detrioxid de sulf piridină, la temperatura de aproximativ 100°C. în faza a doua, acidul sulfonic este transformat în clorură de sulfonil, prin acțiunea oxiclorurii de fosfor, și în faza a treia, clorură de sulfonil este tratată cu exces de amoniac concentrat, pentru a se obține sulfonamidele antiinflamatoare 20.
Schema XIII
DClSQjH
2)NH4OH
RO 121903 Β1
Schema de sinteză XIII arată procedeul în trei faze, utilizat pentru prepararea agen- 1 ți lor anti inflamatori 4,5-difenilizoxazoli 24, din 1,2-difenilbutenonele 21. în faza întâi, 1,2- difenilcetonele 21 sunt transformate în oximele corespunzătoare 22, prin tratarea cu hidroxil- 3 amină într-un mod similar cu cel arătat în schema IV. în faza a doua, oxima 22 este transformată în 4,5- difenilizoxazolul 23, în două faze. Oxima 22 reacționează cu iodură de potasiu 5 și iod, în prezența unei baze, cum arfi dicarbonatul de sodiu, și este încălzită, pentru a forma intermediarul halo. Se adaugă bisulfitul de sodiu, pentru a forma izoxazolul 23. Izoxazolul 23 7 este transformat în sulfonamidă, prin oricare dintre procedeele prezentate în schemele VIII, XI sau XII. 9
Schema XIV
u
Schema XIV ilustrează procedeul în cinci faze, pentru prepararea derivaților de izoxazoli substituiți. în prima fază, dezoxibenzoina substituită 25 este transformată în derivatul sulfonamidic corespunzător 26, prin tratarea mai întâi cu acid clorsulfonic, urmată de conversia clorurii de sulfonil inițială, în sulfonamidă, prin tratarea cu o soluție de amoniac în apă. în faza a doua, sulfonamidă produsului 26 este protejată ca derivat 2,5-dimetilpirol, prin tratarea cu acetonilacetonă, în prezența acidului clorhidric și etanolului. 2,5-dimetilpirolul astfel format este transformat în oxima 27, prin tratarea cu clorhidratde hidroxilamină, în prezența de acetat de sodiu, în soluție apoasă de etanol. Oxima 27 este tratată cu o cantitate mai mică decât doi echivalenți de litiudizopropilamidă (LDA) și apoi dianionul rezultat este captat de un agent de acilare corespunzător, cum ar fi o anhidridă, acidul clorhidric, ester, acil imidazol și altele asemenea, pentru a se forma izoxazolul hidratat. în ultima fază, izoxazolul hidratat este deshidratat cu un acid și sulfonamidă neprotejată (nemascată), prin tratare cu soluție apoasă de acid trifluoracetic (TFA), caldă, pentru a forma, ca produs final, derivatul de sulfonamidă 20.
Schema XV
RO 121903 Β1
Schema de sinteză XV arată procedeul în trei faze, în același vas de reacție, pentru prepararea derivaților de izoxazoli substituiți 20. în prima fază, derivatul dezoxibenzoinsulfonamidă 26 este protejat ca derivat disililamină ciclic, prin tratarea cu 1,2-b/s- (clordimetilsililjetan în prezența trietilaminei. în faza a doua, sulfonamidă protejată cu disililamină ciclică este tratată cu exces de litiu diizopropilamidă, urmată de captarea dianionului rezultat, cu un ester, pentru a da derivatul de izoxazol hidratat corespunzător.
în faza a treia, amestecul de reacție este tratat cu o soluție apoasă de acid trifluoracetic, ce realizează deshidratarea izoxazolului hidratat și îndepărtarea protejării grupei funcționale de sulfonamidă, pentru a da derivatul de izoxazol 20 dorit.
Schema XVI
2) 30 2 (g)
3) H2NOSO3H
1) n-ByLI, TțțF, ^8*C
Schema de sinteză XVI ilustrează procedeul în trei faze, pentru prepararea sulfonamidelor aromatice din bromurile aromatice. în faza întâi, bromura aromatică este transmetalată la derivatul litiu corespunzător, care este imediat tratat cu dioxid de sulf gazos, pentru a forma acid sulfinic aromatic. Acidul sulfinic este transformat direct în sulfonamidă, prin tratarea cu soluție aposă de acid hidroxilamină-O-sulfonic și acetat de sodiu.
în mod similar, pornind cu compuși care au un substituent (4-bromfenil) în poziția trei a izoxazolului, se pot prepara izoxazoli având o grupă benzensulfonamidă în poziția trei, prin această metodă.
Schema XVII
1)TMSCN,Znl
2) LDA, bromuri de benzii
3) TFA, HCI sol.apoa$l
4) NaOH
Schema de sinteză XVII arată procedeul în patru faze, în același vas pentru prepararea derivaților de dezoxibenzoină 30. în prima fază, benzaldehida substituită 29 este transformată în trimetilsilil cianhidrina corespunzătoare, prin condensarea cu cianură de trimetiIsilil și o cantitate catalitică de iodură de zinc. în faza a doua, trimetilsililcianhidrina este tratată cu litiu diizopropilamidă, pentru a forma anionul acil echivalent, care este alchilat prin bromura de benzii substituită, pentru a da trimetiIsiliIcianhidrina dezoxibenzoinei 30. în fazele trei și patru, trimetilsililcianhidrina este întâi hidrolizată cu soluție apoasă deacidtrifluoracetic și acid clorhidric, pentru a produce cianhidrina corespunzătoare, care este transformată în 30, după tratarea cu hidroxid de sodiu.
RO 121903 Β1
Următoarele exemple conțin descrierea detaliată a metodelor de preparare a compușilor cu formulele l-V. Aceste descrieri detaliate își ating scopul și servesc pentru exemplificarea procedeelor generale de sinteză descrise mai înainte, care fac parte din această invenție. Aceste descrieri detaliate sunt prezentate numai în scop ilustrativ și nu au menirea să restrângă scopul invenției. Toate părțile sunt în greutate și temperaturile sunt în centigrade, mai puțin cele notate altfel. Toți compușii arată spectre RMN care concordă cu structurile cunoscute.
Exemplul 1
4-[5-metil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă
Faza 1. Prepararea dezoxibenzoin cetoximei 17
9,21 g (0,132 moli) de clorhidrat de hidroxilamină și 7,43 g (0,132 moli) de hidroxid de potasiu se suspendă în 50 ml etanol absolut și se agită la temperatura camerei, timp de 19 30 min. Se adaugă într-o singură porție o soluție formată din 20,0 g (0,102 moli) dezoxibenzoină în 200 de ml toluen și suspensia galbenă formată este ținută la reflux, sub 21 atmosferă de azot, timp de 16 h. Suspensia este răcită la temperatura camerei și turnată în
200 ml de apă. Sistemul este extras cu acetat de etil (2 x 150 ml) și soluția organică reunită 23 este spălată cu 200 ml apă sărată, uscată peste sulfat de magneziu și filtrată. Solvenții sunt evaporați sub presiune redusă, rezultând un produs solid brut. Produsul solid este 25 recristalizat din etanol fierbinte/apă, filtrat și spălat cu apă, pentru a rezulta, după uscare,
17,7 g (82%) dezoxibenzoin cetoximă, sub formă de cristale albe:27
Punct de topire: 87 - 90°C.
Spectrul de masă: MH+ = 212.29
Spectrul de masă de înaltă rezoluție pentru C14H13NO:
Calculat: 211,0997.31
Găsit: 211,0949.
Faza 2. Prepararea 4-[5-metil-3-fenilizoxazol-4-il]benzen-sulfonamidei
O soluție formată din 6,00 g (28,40 mmoli) de dezoxibenzoin cetoximă din faza 1, în 35 80 ml tetrahidrofuran anhidru, este răcită la temperatura de -20°C. La această soluție răcită se adaugă 44,4 ml de n-butillitiu (1,6 N în hexan), cu o seringă, timp de 35 min, astfel încât 37 temperatura de reacție să rămână la o temperatură de -10°C sau sub această valoare. Soluția de culoare roșu închis este agitată la temperatura de -10°C, timp de 1 h, încălzită la 39 temperatura camerei, agitată apoi la această temperatură, timp de încă 1 h. 3,2 ml (34,1 mmol) de anhidridă acetică se adaugă într-o porție și suspensia rezultată se agită fără 41 controlul temperaturii, timp de 2 h. Se adaugă 100 ml de apă și soluția se toarnă în 100 ml de acid clorhidric 1 N, și se extrage cu acetat de etil (2 x 200 ml). Soluția organică reunită 43 este spălată cu 100 ml de acid clorhidric (1 N acid clorhidric) și 100 ml apă sărată, uscată peste sulfat de magneziu și filtrată. Soluția rezultată este evaporată la presiune redusă, 45 pentru a se obține un produs uleios brut. Uleiul este aplicat pe o coloană de silicagel și eluat cu acetat de etil/hexan (10 - 50% acetat de etil), pentru a se forma, după concentrarea 47 fracțiilor corespunzătoare, 5,0 g de 3,4-difenil-4-hidrido-5-hidroxi-5-metilizoxazol. Produsul solid este răcit la temperatura de 0°C, apoi dizolvat în 15 ml de acid clorsulfonic răcit. 49
RO 121903 Β1
Soluția brună este agitată la temperatura de 0°C, timp de 2 h, apoi se adaugă sub formă de picături, la o suspensie formată din 200 ml de gheață și 200 ml diclormetan, sub agitare. Straturile sunt separate și faza organică se adaugă direct la o soluție saturată de hidroxid de amoniu (100 ml), la temperatura de 0°C. Această soluție bifazică se agită energic, la temperatura de 0°C, timp de 2 h, straturile sunt separate și faza apoasă este spălată cu 50 de ml diclormetan. Soluția organică reunită este uscată peste sulfat de magneziu, filtrată și evaporată sub presiune redusă, pentru a atinge aproximativ jumătate din volumul său inițial. Se formează cristale. Suspensia agitată este răcită la temperatura de 0°C și menținută la această temperatură timp de 30 min. Cristalele sunt filtrate, spălate cu diclormetan răcit și uscate, obținându-se 2,7g (30%)4-[5- metil- 3-fenilizoxazol-4-il]benzen-sulfonamidă: punct de topire: 172 - 173’C. 1H RMN (CD3CN/500 MHz) δ 7,86 (d, J = 8,39 Hz, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,39 (s, 4H), 7,37 (d, J = 8,39 Hz, 2H), 5,70 (s, 2H), 2,46 (s, 3H).
Spectrul de masă: MH = 315.
Procedând în același mod, dar înlocuind anhidrida cu alte anhidride substituite, corespunzătoare, și esteri, se pot prepara următorii compuși:
1a) 4-[5-etil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă:
P.t. 140-141 ’C. 1H RMN(CDCI3) δ 7,93 (d, J = 8,66, 2 H), 7,28-7,42 (m, 7H), 4,81 (s, 2H), 2,83 (g, J = 7,65 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,45, 3 H).
Spectru de masă M+H 329.
Analiză pentru C17H16N2O3S: Calculat: C, 62,18; H, 4,91; N, 8,53; S, 9,76.
Găsit: C, 62,07; H, 4,88; N, 8,42; S, 9,61.
b) 4-[5-propil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă:
p.t. 147-148’C. 1H RMN (CDCI3) δ 7.92 (d, J = 8,46, 2 H), 7,28 - 7,44 (m, 7 H), 4,83 (s, 2 H), 2,77 (t, J = 7,25, 2 H), 1,71-1,85 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,45, 3 H).
Analiza pentru C^H^N^S^ Calculat: C, 63,14; H,5,30; N, 8,18; S, 9,36.
Găsit: C, 63,19; H, 5,32; N, 8,23;S, 9,44. Spectrul de masă ΜΉ 343.
c) 4-[5-izopropil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă:
p.t. 166-168°C. 1H RMN (CDCI3) δ 7,93 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 7,27-7,40 (m, 7H), 4,80 (s, 2 H), 3,08 - 3,20 (m, 1 H), 1,36 (d, J = 6,58 Hz, 6 H).
Spectrul de masă ΜΉ 343.
d) 4-[5-butil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă:
p.t. 129-13TC. 1H RMN(CDCI3) δ 7,93 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,30 - 7,40 (m, 7 H), 4,81 (s, 2 H), 2,79 (t, J = 7,45, 2H), 1,67 -1,79 (m, 2 H), 1,30 - 1,42 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,25, 3 H). Analiza pentru C^H^N^S^ Calculat: C, 64,02; H, 5,66; N, 7,86; S, 8,99.
Găsit: C, 63,22;H, 5,52; N, 7,51; S, 8,67.
1e) 4-[5-izobutil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă:
p.t. 159-160’C. 1H RMN (CDCI3) δ 7,93 (d, J= 8,46, 2 H), 7,28 - 7,42 (m, 7H), 4,84 (s, 2H), 2,66 (d, J = 7,25 Hz, 2H), 2,08 - 2,22 (m, 1 H), 0,94(d, J = 6, 65 Hz, 6 H).
Spectrul de masă de înaltă rezoluție, pentru C19H20N2O3S: Calculat: 221,0841.
Găsit: 221,0827.
Analiza pentru C^H^N^S^ Calculat: C, 64,02; H, 5,66; N, 7,86; S, 8,99.
Găsit: C, 63,94; H, 5,65; N, 7,86; S, 8,90.
f) 4- [5-ciclohexil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă:
p.t. 191 - 193°C. Ή RMN (CDCI3) δ 7,94 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 7,27 - 7,41 (m, 7 H), 4,85 (s, 2H), 2,62 - 2,85 (m, 1H), 1,67 - 1,95 (m, 7H), 1,22 -1,38 (m, 3 H).
RO 121903 Β1
Spectrul de masă ΜΊΗ 383.1
Spectrul de masă de înaltă rezoluție, pentru C21H22N2O3S: Calculat: 383,1429.3
Găsit: 383,1452.
lg) 4-[5-neopentil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă: 1H RMN (CDCI3)07,94 (d,5
J = 8,46, 2 H), 7,26 - 7,39 (m, 7 H), 4,82 (s, 2 H), 2,71 (s, 2 H), 0,94 (s, 9H).
Spectrul de masă M+H 371.7 lh) 4-[5-ciclohexilmetil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă:
p.t. 151-153’C. 1H RMN (CDCI3) δ 7,93 (d, J = 8,46, 2 H), 7,29 - 7,43 (m, 7H), 4,82 (s, 2H),9
2,67 (d, J = 7,05 Hz, 2 H), 1,60 -1,92 (m, 5 H), 0,85 -1,30 (m, 6 H).
Spectru de masă M+H 397.11 li) 4-[5-(4-clorfenil)metil,-3-fenilizoxazol-4-il]benzen-sulfonamidă:
p.t. 107-108°C. 1H RMN (CDCI3 și CD3OD) δ 7,91 (d, J = 8,46,2 H), 7,26 - 7,42 (m, 9H), 7,1413 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 4,85 (s, 2 H), 4,10 (s, 2 H).
Spectrul de masă ΜΉ = 425.15
Spectrul de masă de înaltă rezoluție, pentru C22H17C1N2O3S: Calculat: 425,0727.17
Găsit: 425,0736.
lj) 4-[5-difluormetil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă:19
p.t. 172- 175°C. Ή RMN (CDCI3) δ 7,97 (d, J = 8,46, 2 H), 7,30 - 7,50 (m, 7 H), 6,72 (t, J = 52,57 Hz, 1 H), 4,87 (s, 2 H). 19F RMN (CHCI3) -116,45 (d, J = 53,02 Hz).21
Spectrul de masă ΜΉ 351.
lk) 4-[5-clormetil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă:23
p.t. 131-133’C. 1H RMN (CDCI3) δ 7,98 (d, J = 8,46, 2 H), 7,34 - 7,46 (m, 7 H), 4,84 (s, 2H),
4,61 (s, 2H).25
Spectrul de masă M+H 349.
Spectrul de masă de înaltă rezoluție,27 pentru C16H13CIN2O3S: Calculat: 348,0335.
Găsit: 348,0316.29 ll) acid 4-[5-metil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonic:
p.t. 260 -269°C. 1H RMN (CD3OD) δ 9,03 (s, > 1 H schimbat), 8,42 (d, J = 8,06 Hz, 2 H), 8,1231
- 8,28 (m, 5 H), 7,97 (d, J = 8,26 Hz, 2 H).
Spectru de masă M+H 316.33 lm) acid 4- [5-propil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonic:
1H RMN (CDCI3 și CD3OD) δ 7,95 - 7,78 (m, 2 H), 7,10 - 7,40 (m, 7H), 2,65 -2,78 (m, 2 H),35
1.65 -1,80 (m, 2H), 0,88 - 0,99 (m, 3 H).
Spectru de masă M+H 344.37 ln) 4-[5-metoximetil-3-fenilizoxazol-4-ilJ benzensulfonamidă:
p.t. 82-118’C. 1H RMN (CDCI3) δ 7,93 (d, J = 8,66 Hz, 2 H), 7,31 - 7,45 (m, 7 H), 4,81 (s, 239
H), 4,51 (s, 2H), 3,48 (s, 3H).
Spectru de masă ΜΉ 345.41
Spectru de masă de înaltă rezoluție, pentru C17H16N2O4S: Calculat: 344,0831.43
Găsit: 344,0807.
lo) 4-[5- (3-hidroxipropil)-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;45
p.t. 88-142°C. 1H RMN (CDCI3 și CD3OD) δ 7,90 (d, J = 8,66 Hz, 2 H), 7,26 - 7,42 (m, 7H),
3.66 (t, J = 6,04 Hz, 2 H), 2,91 (t, J = 7,45 Hz, 2 H), 1,93 - 2,02 (m, 2 H).47
Spectru de masă ΜΉ 349.
Spectru de masă de înaltă rezoluție,49 pentru C18H18N2O4S: Calculat: 358,0987.
Găsit: 358,0958.51
RO 121903 Β1
Exemplul 2
Acid [4-[4-(aminosulfonil)-fenil]-3-(3-fluor-4-metoxifenil)izoxazol-5-il]propanoic
Faza 1. Prepararea 1-(3-fluor-4-metoxifenil)-2-fenil-etan-1-onei
O suspensie formată din 9,4 g (70,5 mmol) de clorură de amoniu într-o soluție de 6,6 ml (58,8 mmol) de 2-fluoranisol și 200 ml cloroform anhidru este răcită la temperatura de O’C, sub atmosferă de azot uscat O soluție formată din 8,6 ml (64,7 mmol) de clorură de fenilacetil în 50 ml cloroform anhidru se adaugă peste suspensia agitată energic, timp de 20 min, păstrând temperatura de reacție mai mică de 5’C. Soluția gălbuie este agitată la temperatura de O’C, timp de 1 h, apoi turnată în 200 ml gheață și agitată fără controlul temperaturii, timp de 16 h. Straturile sunt separate și stratul apos este extras cu 2 x 100 ml diclormetan. Soluția orqanică reunită este uscată peste sulfat de magneziu, filtrată și apoi solventul este evaporat sub presiune redusă. Produsul solid rezultat este recristalizat din hexan la fierbere, pentru a forma, după filtrare și uscare, 12,9 g (90%) de 1-(3-fluor-4metoxifenil)- 2-fenil-etan-1-onă sub formă de cristale albe: 1H RMN (CDCI3 /300 MHz) δ 7,82 - 7,72 (m, 2H), 7,35 - 7,24 (m, 5H), 6,98 (dd, J =8,46, 8,26 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,94 (s, 3H). 19F RMN (CDCI3/282,2 MHz) - 134,875 (m).
Faza 2. Prepararea oximei 1-(3-fluor-4-metoxifenil)-2-fenil-etan-1-onei
3,7 g (53,2 în mol) de clorhidrat de hidroxilamină și 2,98 g (53,2 mmol) de hidroxid de potasiu se suspendă în 25 ml etanol absolut și se agită timp de 30 min. La aceasta se adaugă o suspensie formată din 10,0 g (40,9 mmol) de 1 -(3-fluor- 4-metoxifenil) -2- feniletan-1 -onă din faza 1, în 50 ml toluen, într-o singură porție. Suspensia galbenă obținută este încălzită la reflux timp de 16 h, apoi este răcită la temperatura camerei. Se adaugă 100 ml de apă și soluția rezultată este extrasă cu 2 x 100 ml acetat de etil. Soluția organică reunită este spălată cu 100 ml apă sărată, uscată pe sulfat de magneziu și filtrată. Soluția rezultată este evaporată sub presiune redusă, rezultând un reziduu brut. Reziduul este cristalizat din etanol/apă la fierbere, rezultând, după filtrare și uscare, 10,0 g (94%) oxima 1-(3-fluor-4metoxifenil)- 2-fenil- etan- 1-onei sub formă de cristale de culoarea fildeșului: 1H RMN (CDCI3/300 MHz) δ 7,42 (dd, J = 12,69, 2,01,1H), 7,36-7,19 (m, 6H), 6,89 (dd, J=8,66, 8,46 Hz, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,88 (s, 3H). 19F RMN (CDCI3/282,2 MHz): 135,517 (m).
Faza 3. Prepararea acidului [3-(3-fluor-4-metoxifenil)-4-fenil-izoxazol-5-il]propanoic 2,00 g (7,71 mmol) oxima 1 -(3-fluor-4-metoxifenil)-2-fenil-etan-1 -onei din faza 2 și 80 de ml tetrahidrofuran anhidru, sub atmosferă de azot, se răcesc la temperatura de -20°C și se adaugă 12,0 ml de n-butillitiu (1,6 N), cu ajutorul unei seringi, timp de 20 min, menținând temperatura de reacție la mai puțin de -10’C. Suspensia roșie intensă este agitată la temperatura de -20°C, timp de 1 h, încălzită la temperatura camerei și agitată la temperatura camerei timp de 1 h. Se adaugă într-o singură porție 926 mg (9,26 mmol) anhidridă succinică, amestecul de reacție de culoare galbenă rezultat este agitat timp de 16 h, fără controlul temperaturii. Se adaugă 2,1 ml acid sulfuric concentrat și amestecul de reacție se încălzește la reflux. După 2 h, amestecul de culoare brună se răcește la temperatura camerei, se diluează cu 100 ml de apă și se extrage cu 2 x 100 ml eter. Soluția eterică este extrasă cu 2 x 100 ml hidroxid de sodiu diluat și extractele bazice reunite sunt acidulate până la pH mai
RO 121903 Β1 mic de 2, cu acid clorhidric concentrat. Faza apoasă acidulată este extrasă cu 2 x 100 ml 1 eter. Această soluție eterică este evaporată la presiune redusă, rezultând un reziduu. Reziduul este trecut printr-o coloană de silicagel (200 cc) și eluat cu 10% metanol în 3 diclormetan, rezultând, după concentrarea fracțiilor corespunzătoare, un produs solid brut. Produsul solid este recristalizat din etanol fierbinte și acid clorhidric 0,1 N, rezultând, după 5 filtrare și uscare, 367 mg (14%) acid [3-(3-fluor-4-metoxifenil)-4-fenil-izoxazol-5-il] propanoic sub formă de cristale de culoarea fildeșului; punct de topire 129-131°C. 7
Spectru de masă; MH+ = 342.1H RMN (CDCI3/300 MHz) δ 7,39 (m, 3H), 7,22 -7,12 (m, 4H), 6,87 (t, J = 8,46 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,09 (t, J = 8,05 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 8,05 Hz, 2H). 19F 9
RMN (CDCI3/282,2 MHz): -135,466 (m).
Faza 4. Prepararea acidului [4-[4-(aminosulfonii)fenili]-3-(3-fluor-4-metoxifenil) izoxa- 11 zol-5-il]propanoic
250 mg (0,73 mmol) de acid 3-(3-fluor-4-metoxifenil)izoxazol-5-il] propanoic din faza 13 3, și 1 ml de acid sulfuric sunt dizolvate în 10 ml etanol absolut. Soluția incoloră este încălzită la reflux și menținută timp de 16 h. Soluția este răcită la temperatura camerei și diluată cu 15 ml apă. Soluția aposă este extrasă cu 2 x 50 ml eter și soluția eterică reunită este spălată cu 30 de ml hidroxid de sodiu diluat. Soluția organică este uscată peste sulfat de magneziu, 17 filtrată și evaporată sub presiune redusă, rezultând un ulei. Uleiul este răcit la temperatura de 0°C și se adaugă 12 ml de acid clorsulfonic (0°C). Reacția este menținută la -0°C, sub 19 atmosferă de azot, timp de 2 h, și turnată cu grijă în gheață. Gheața este extrasă cu 2 x 20 ml diclormetan și extractul organic este adăugat direct peste 40 de ml de soluție saturată de 21 hidroxid de amoniu, la temperatura de 0°C, sub agitare. Mediul de reacție bifazic este agitat la temperatura de 0”C, timp de 3 h. Straturile sunt separate și stratul apos este extras cu 23 30 de ml diclormetan. Soluția organică reunită este uscată pe sulfat de magneziu, filtrată și evaporată sub presiune redusă, rezultând un produs brut, sub formă de spumă. Spuma este 25 dizolvată în 30 ml dioxan, se adaugă 0,9 ml soluție apoasă de hidroxid de sodiu 10% și soluția este încălzită la reflux, timp de 1 h. Soluția este răcită la temperatura camerei și 27 diluată cu 20 ml apă. Soluția apoasă este extrasă cu 2 x 30 ml eter și soluția eterică reunită este extrasă cu 2 x 30 ml hidroxid de sodiu diluat (5%). Fazele apoase sunt reunite și 29 acidulate cu acid clorhidric (concentrat) până la pH mai mic de 2. Faza apoasă acidulată este extrasă cu 2 x 30 ml eter. Soluția de eter final este uscată peste sulfat de magneziu, filtrată 31 și evaporată sub presiune redusă rezultând un produs brut sub formă solidă. Solidul este recristalizat din etanol/0,1 N acid clorhidric, rezultând, după filtrare și uscare, 182 mg (59%) 33 acid [4-[4- (aminosulfonil)fenil]-3-(3-fluor-4-metoxifenil)izoxazol-5-il] propanoic, sub formă de cristale de culoare crem; punct de topire: 159-161 ’C. 1H RMN (CDCI3/300 MHz) δ 7,91 (d, 35
J = 8,66 Hz, 2H), 7,34 (d, J =8,66 Hz, 2H), 7,14 (dd, J = 11,88, 2,01, Hz), 7,02 (d, J = 8,46 Hz), 6,87 (t, J = 8,46 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,05 (t, J = 7,45 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 7,45 Hz, 2H). 37 19F RMN (CDCI3/282,2 MHz): - 135,020 (m).
Exemplul 3
RO 121903 Β1
Acid [4-[4-(aminosulfonii)fenil]-3-fenilizoxazol-5-il-propanoic
Faza 1. Prepararea acidului [3,4-difenilizoxazol-5-il]propanoic
Acidul [3,4-difenilizoxazol-5-il]propanoic este preparat cu randament 45%, din dezoxibenzoinoximă (exemplul 1, faza 1) și anhidrida succinică, urmând condițiile prezentate în exemplul 2, faza 3: p.t. 123-125°C.
Analiza pentru C13H15NO3: Calculat: C, 73,71; H, 5,15; N, 4,78.
Găsit: C,73,78; H, 5,18; N, 4,72.
Faza 2. Prepararea [4-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-fenil-izoxazol-5-il]propanoatului de etil
O soluție de acid [3,4-difenilizoxazol-5-il-]propanoic este tratată cu etanol, în prezență de acid sulfuric, în cantitate catalitică, pentru a se prepara esterul etilic corespunzător, care este imediat tratat cu acid clorsulfonic, urmat de amoniac, în condițiile descrise în procedeul din exemplul 2, faza 4. Sulfonamida brută este purificată prin cromatografie rapidă, eluând cu acetat de etil/hexan (10-50% acetat de etil), pentru a se obține, după concentrarea fracțiilor respective, 248 mg (60%) propanoat de etil [4-[4-(aminosulfonii)-fenil]-3-fenilizoxazol5-il], sub forma unui produs solid sticlos.
Spectru de masă MH+ = 401.1H RMN (CDCI3/300 MHz) δ 7,93 (d, J = 8,46 Hz, 2H); 7,41 7,30 (m, 7 H), 4,84 (s, 2H), 4,14 (q, J - 7,04 Hz, 2H), 3,12 (t, J = 7,45 Hz, 2H), 2,81 (t, J 7,45 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,04 Hz, 3H). Acest material este utilizat direct în faza următoare, fără o purificare suplimentară.
Faza 3. Prepararea acidului [4-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-fenilizoxazol-5-il]propanoic 198 mg (0,495 mmol) propanoat de etil [4-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-fenilizoxazol - 5-il] din faza 2, și 0,30 ml soluția apoasă de hidroxid de sodiu (10%) sunt dizolvate în 15 ml dioxan. Soluția este încălzită la reflux și menținută timp de 16 h. După răcirea la temperatura camerei, se adaugă 20 ml apă și soluția este extrasă cu 2 x 30 ml eter. Soluția eterică reunită este extrasă cu soluție de hidroxid de sodiu (5%). Fazele apoase sunt reunite și acidulate cu acid clorhidric (concentrat), până la pH mai mic decât 2. Faza apoasă acidulată este extrasă cu 2 x 30 ml eter. Soluția de eter finală este uscată peste sulfat de magneziu, filtrată și evaporată sub presiune redusă, rezultând un produs solid brut. După triturare cu diclormetan, se formează cristale. Suspensia este răcită la temperatura de 0’C, filtrată, spălată cu hexan și uscată, rezultând 135 mg (73%) acid [4-[4-(aminosulfonil)fenil]- 3-fenilizoxazol-5-il]propanoic, sub formă de produs solid cristalin, de culoare albă: p.t. 207°C. Spectru de masă: MH+ = 373.
Analiza pentru C18H16N2O5S: Calculat: C, 58,06; H, 4,33; N, 7,52; S, 8,61.
Găsit: C, 57,87; H, 4,35; N, 7,49; S, 8,54.
Exemplul 4
4-[3-(3-fluor-4-metoxifenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă
Faza 1. Prepararea 3-[3-fluor-4-metoxifenil]-5-metil-4-fenil-izoxazolului
2,50 g (9,64 mmol) oxima 1-(3-fluor-4-metoxifenil)-2-fenil-etan-1-onei (din exemplul
2, faza 2) și 100 ml tetrahidrofuran anhidru, sub atmosferă de azot, se răcește la
RO 121903 Β1 temperatura de -20°C și se adaugă 15,0 ml n-butillitiu (1,6 N), cu ajutorul unei seringi, timp 1 de 20 min, păstrând temperatura de reacție mai mică de -10°C. Suspensia de culoare roșie închisă este agitată la -20°C, timp de 1 h, încălzită la temperatura camerei și agitată la 3 această temperatură, timp de 1 h. Se adaugă 1,1 ml (11,6 mmol) de anhidridă acetică, într-o singură porție, și amestecul de reacție de culoare galbenă este agitat timp de 2 h, fără con- 5 trolul temperaturii. Amestecul de reacție este turnat într-o soluție apoasă de acid clorhidric (1N) și este extras cu 2 x 100 ml acetat de etil. Soluția organică reunită este spălată cu 100 7 ml acid clorhidric (1N) și 100 ml apă sărată, uscată peste sulfat de magneziu, filtrată și evaporată sub presiune redusă, rezultând un ulei brut. Uleiul este trecut pe o coloană de 9 silicagel și eluat cu acetat de etil/hexan (10 - 40% acetat de etil), rezultând, după concentrare, 986 mg de 3-(3-fluor- 4- metoxifenil)-4- hidrido-5-hidroxi-4-fenil-5-metilizoxazol. Acest 11 intermediar este dizolvat în 40 ml tetrahidrofuran. Se adaugă 0,9 ml acid sulfuric (concentrat) și amestecul de reacție este încălzit la reflux. După 1 h, soluția este răcită la temperatura 13 camerei, diluată cu 50 ml de apă și extrasă cu 2 x 50 ml acetat de etil. Soluția organică reunită este spălată cu soluție apoasă de acid clorhidric (1N), cu 2 x 50 ml soluție apoasă 15 saturată de bicarbonat de sodiu și 50 ml de apă sărată, uscată peste sulfat de magneziu, filtrată și evaporată sub presiune redusă, pentru a se forma un ulei brut, de culoare închisă. 17 Spălarea uleiului cu 50% diclormetan în hexan dizolvă compusul, dar nu și impuritățile intens colorate. Soluția rezultată este evaporată sub presiune redusă, rezultând 797 mg (29%) 19
3-(3-fluor-4-metoxifenil)-5-metil-4-fenilizoxazol sub formă de spumă.
Spectru de masă: MH+ = 284. 21
Analiza pentru C17H14NO2F: Calculat: C, 72,07; H, 4,98; N, 4,94.
Găsit: C, 72,13; H, 4,98; N, 4,92. 23
Faza 2. Prepararea [3-(3-fluor-4-metoxifenil)-5-metil-izoxazol-4-il]benzensulfonamidei 8 ml de acid clorsulfonic se răcesc la temperatura de 0°C. Se adaugă, într-o singură 25 porție, 375 mg (1,32 mmol) de 3-(3-fluor-4-metoxifenil)-5-metil-4-fenilizoxazol din faza 1. Soluția brună este agitată la temperatura de 0°C, sub atmosferă de azot, timp de 2 h, apoi 27 se adaugă picătură cu picătură, peste 50 ml de gheață. Gheața este extrasă cu 2 x 30 ml diclormetan, extractele organice sunt adăugate direct, la temperatura de 0°C, peste o soluție 29 apoasă saturată, de hidroxid de amoniu. Reacția bifazică este agitată energic, la temperatura de 0°C, timp de 2 h, apoi straturile sunt separate. Soluția apoasă este extrasă cu diclorme- 31 tan, soluțiile organice reunite sunt uscate peste sulfat de magneziu, filtrate și evaporate sub presiune redusă, formându-se un produs solid brut. Solidul este recristalizat din etanol și 33 apă, rezultând, după filtrare și uscare, 275 mg (55%) 4-(3-fluor-4- metoxifenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă sub formă de cristale de culoarea fildeșului. Punct de 35 topire 175°C.
Spectru de masă:MH+ = 363.37
Analiza pentru C17H15N2O4FS: Calculat: C, 56,47; H, 4,17; N, 7,73; S, 8,85.
Găsit: C, 56,47; H, 4,19; N, 7,66; S, 8,81.39
Procedând în același mod, dar înlocuind dezoxibenzoina cu alte cetone substituite adecvate, se pot prepara următorii compuși:41
4a) 4-[3-(4-clorfenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă; p.t. 162 - 164°C. 1H
RMN (CDCI3) 7,97 (d, 2H, J = 8,46 Hz), 7,33 - 7,26 (m, 7 H), 2,48 (s, 3H).43
Analiza elementară, pentru C16H13N2O3SCI: Calculat: C, 55,1; H, 3,76; N, 8,03.
Găsit: C, 55,12; H, 3,78; n, 8,03.45
4b) 4-[3-(4-fluorfenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă; p. t. 152-156°C. 1H
RMN (CDCI3) 2,48 (s, 3H), 4,84 (bs, 2H), 7,04 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 7,33 - 7,40 (m, 4 H), 7,9447 (d, 2H, J = 8,4).
Spectrul de masă de înaltă rezoluție,49 pentru C16H13FN2O3S: Calculat: 333,0709.
Găsit: 333,0704.51
RO 121903 Β1
4c) 4-[3-(3-fluor-4-metilfenil)-5-metil-izoxazol-4-il]benzensulfonamidă: p.t. 146 150°C. 1H RMN (CDCIj) 2,24 (s, 3H), (2,48 (s, 3H), 4,97 (bs, 2H), 6,93 (t, 1H, J = 9,1 Hz), 7,04 (m, 1H), 7,26 -7,37 (m, 3H), 7,94 (d, 2H, J = 8,3).
Spectrul de masă de înaltă rezoluție, pentru C17H15FN2O3S: Calculat: 347,0866.
Găsit: 347,0865.
Analiza pentru C17H15FN2O3S: Calculat: C, 58,95; H, 4,37; N, 8,03.
Găsit: C, 58,09; H, 4,47; N, 8,03. 4d)4-[3-(3-clor-4-metilfenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă: p.t. 120- 122°C. 1H RMN (CD3OD) 2,30 (s. 3 H), 2,48 (s, 3H) 4,84 (bs, 2H), 7,11 (m, 1H), 7,33 - 7,40 (m, 4H), 7,92 (m, 1H), 7,33 - 7,40 (m, 4H), 7,92 (d, 2H, J = 8,4).
Spectru de masă de înaltă rezistență, pentru C17H15FN2O3S: Calculat: 363,0570.
Găsit: 363,0584.
Analiza elementară, pentru C17H15CIN2O3S: Calculat: C, 56,28; H, 4,17; N, 7,7.
Găsit: C, 56,02; H, 4,38; N, 7,54. 4e)4-[5-metil-3-(3-piridil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă: p.t. 110 -115’C (dese). 1H RMN (CDCI3) 8,57 (brs, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 7,88, 7,24 (cvartet AB, 4H), 7,51 - 7,41 (m, 2 H), 2,43 (s, 3H).
Spectru de masă ΜΉ 316.
4f) 4-[5-metil-3- (4-piridil) izoxazol-4-il] benzensulfonamidă: p.t. 108 -110°C (dese). 1H RMN (CDCI3) 8,51 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 7,9 (d, 2H, J = 8,46 Hz), 7,30 - 7,26 (m, 4 H), 6,11 (s, 2H), 2,44 (s, 3H).
Spectru de masă ΜΉ 316. Analiza pentru C15H13N3O3S.H2O: Calculat: C, 54,05; H, 4,54; N, 12,62.
Găsit: C, 53,65; H, 4,08; N, 12,42. 4g)4-[3-(3-fluorfenil)-5-metilizoxazol-4-il] benzensulfonamidă: p.t. 130 - 136°C (dese). 1H RMN (CDCI3) 7,95 (d, 2H, j = 8,5 Hz), 7,33 (d, 2H), 7,33 - 7,11 (m, 4H), 2,50 (s, 3H). Spectru de masă M+H 333.
Analiza pentru C16H13N2O3SF:
Calculat: C, 57,82;H, 3,94; N, 8,43. Găsit: C, 57,42; H, 4,57; N, 7,50.
Exemplul 5
5-metil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-fenilizoxazol
Faza 1. Prepararea l-fenil-2-[4-(metiltio) fenil]-etan-1-onei
Această cetonă este preparată prin acilarea Friedel Crafts a benzenului cu clorură de4-metiltiofenilacetil, în prezență de clorură de aluminiu: 1H RMN (CDCl3/300 MHz) 5 7,92 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,32 - 7,22 (m, 7H), 4,24 (s, 2H), 2,51 (s, 3H).
Faza 2. Prepararea oximei 1-fenil-2-[4-(metiltio)fenil]-etan-1-onei
Această oximă se prepară din 1-fenil-2-[4-(metiltio)fenil]-etan-1-onă (faza 1) și hidroxilamină, cu randament 80%, prin metoda prezentată în exemplul 1, faza 1:1H RMN (CDCI3/300 MHz) δ 7,54 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,32 - 7,17 (m, 7H), 4,19 (s, 2H), 2,36 (s, 3H).
RO 121903 Β1
Faza 3. Prepararea 5-metil-4-[4-(metiltio)fenil]-3-fenil-izoxazolului 5-metil-4-[4-(metiltio)fenil]-3-fenilizoxazolul este preparat cu randament 48%, prin reacția oximei 1 -fenil-2-[4-(metiltio)fenil]-etan-1 -onei (faza 2) și anhidridă acetică, urmând procedeul prezentat în exemplul 4 faza 1.
Spectru de masă: MH+ = 282.
Spectrul de masă de înaltă rezoluție, pentru C17H15NOS: Calculat: 281,0874.
Găsit: 281,0875.
Analiza: Calculat: C, 12,51; H, 5,37; N, 4,98; S, 11,39;
Găsit: C, 72,56; 5,41; N, 5,00; S, 11,34.
Faza 4. Prepararea 5-metil-4-[4-(metilsulfonill-3-fenilizoxazolului
Se dizolvă 100 mg (0,355 mmol) de 5-metil-4-[4-(metiltio)fenil]-3-fenilizoxazol din faza 3, în 20 ml metanol. Se adaugă 0,765 g (1,24 mmol) Oxonă(R)și 2 ml apă, și suspensia este agitată la temperatura camerei, timp de 2 h. Se adaugă 30 ml apă și suspensia rezultată este răcită la O’C și menținută la această temperatură timp de 30 min, formându-se produsul cristalizat. Produsul este izolat prin filtrare, spălat cu apă și uscat, rezultând 32 mg (29%) 5metil- 4-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-fenilizoxazol: p.t. 54,56°C. Spectru de masă MLi+ = 320.
Spectrul de masă de înaltă rezoluție, pe C17H15NO3S: Calculat: 313,077.
Găsit 313,078.
Exemplul 6
CO2H acid[3-[3-fluor-4-metoxifenil]-4-[4-(metilsulfonil)fenil]izoxazol-5-il]acetic33
Faza 1. Prepararea 1-(3-fluor-4-metoxifenil)-2-[4-(metiltio)-fenil]-etan-1-oriei 1-(3-fluor-4-metoxifenil)-2-[4-metiltio)fenil]-etan-1-ona se prepară prin acilarea Friedel35
Crafts a 2-fluoranisolului cu clorură de 4-(metiltio)fenilacetil, în prezență de clorură de aluminiu: 1H RMN (CDCI3/300 MHz) δ 7,80 - 7,70 (m, 2H), 7,24 - 7,15 (m, 4H), 6,98(t, J = 8,2637
Hz), 4,17 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,46 (s, 3H). 19F RMN (CDCI3/282,2 MHz): -134,804 (m).
Faza 2. Prepararea oximei 1-(3-fluor-4-metoxifenil)-2-[4-(metiltio)fenil]-etan-1-onei 39
Oxima 1-(3-fluor-4-metoxifenil)-2-[4-(metiltio)fenil]-etan-1-ona se prepară cu un randament de 91%, prin tratarea 1-(3-fluor-4-metoxifenil 2-[4-(metiltio)fenil]-etan-1-onei din 41 faza 1, cu hidroxilamină: 1H RMN (CDCI3/300 MHz) δ 7,40 (dd, J = 12,69, 2,22 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,66 Hz, 1H), 7,18 - 7,12 (m, 4 H), 6,88 (dd, J = 8,66, 8,46 Hz, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,87 43 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).
Faza 3. Prepararea 3-(3-fluor-4-metoxifenil)-5-metil-4-[4-(metiltio)fenil]izoxazolului 45 3-(3-fluor-4-metoxifenil)-5-metil-4-[4-(metiltio)fenil]izoxazolul se prepară cu randament
30%, din oxima 1 -(3-fluor-4-metoxifenil)-2-[4-(metiltio)fenil]-etan-1-onei din faza 2 și anhidrida 47 acetică, prin procedeul descris în exemplul 4, faza 1, și se utilizează direct în faza următoare.
RO 121903 Β1
Faza 4. Prepararea acidului 3-(3-fluor-4-metoxifenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenilizoxazol5-il]acetic
Se adaugă 35 ml de tetrahidrofuran anhidru peste 326 mg (0,99 mmol) 3-(3- fluor4-metoxifenil)-5-metil-4-[4-(metiltio)fenil]izoxazol și soluția este răcită la -78’6, sub atmosferă de azot uscat. La această soluție se adaugă 0,74 ml n-butillitiu (1,6 N în hexan), cu o seringă, timp de aproximativ 3 min, păstrând temperatura de reacție mai mică de -75°C. Suspensia de culoare roșu închis este agitată la -78°C, timp de 1 h. Simultan, se răcește o cantitate de 80 ml de tetrahidrofuran anhidru, la -78°C, și se saturează cu dioxid de carbon gaz. Soluția rezultată din reacție, de culoare roșie, este captată în tetrahidrofuran saturat cu dioxid de carbon. Mediul de reacție de culoare galbenă este încălzit la temperatura camerei, timp de 2 h, apoi diluat cu 50 ml apă și 80 ml eter. Soluția este extrasă cu 2x50 ml soluție de hidroxid de sodiu (5%) și soluția apoasă reunită este acidulată la pH < 2, cu soluția apoasă de acid clorhidric (concentrat). Soluția acidulată este extrasă cu 2 x 50 ml diclormetan. Soluția organică reunită este uscată peste sulfat de magneziu, filtrată și evaporată sub presiune redusă, rezultând un produs solid brut. Produsul solid este dizolvat în 20 ml metanol și se adaugă 2,13g (3,47 mmol) Oxonă(R) și 3 ml apă. Suspensia este agitată la temperatura camerei, timp de 2 h, încălzită la reflux și menținută încă 2 h. După răcire la temperatura camerei, se adaugă 35 ml apă și 1 ml soluție apoasă de acid clorhidric (6 N). Suspensia rezultată este răcită la 0°C, menținută timp de 30 min, filtrată și spălată cu apă rece, rezultând, după uscare, 173 mg (43%) de acid [3-(3-fluor-4-metoxifenil)- 4-[4- (metilsulfonil) fenil] izoxazol-5-il]acetic sub formă de cristale albe: p.t. 89°C.
Spectru de masă: MH+= 406.
Analiza pentru C19H16NO6FS: Calculat: C 56,29; H, 3,98; N, 3,46; S, 7,91.
Găsit: C, 56,22; H, 4,00; N, 3,44; S, 7,85.
Exemplul 7
3-(3-clor-4-metoxifenil)-5-metil-4-[4-metilsulfonil-fenil]izoxazol
Faza 1. Prepararea 3-clor-4-metoxiacetofenonă
281 g (2,104 mmol) clorură de aluminiu anhidră, 1 I de cloroform fără etanol sunt menținute la 0°C, cu o baie de gheață, în timp ce se adaugă o soluție formată din 162 g (228 mmol) clorură de acetil în 300 ml cloroform, printr-o pâlnie de picurare, timp de 25 min. La această soluție se adaugă 250 g (1,75 mmol) de 2-cloranisol în 250 ml de cloroform, timp de 1 h. Soluția este agitată la temperatura camerei, timp de 16 h, și se adaugă în amestecul de apă și gheață. Fazele sunt separate și faza apoasă este extrasă cu diclormetan și reunită cu faza organică inițială, uscată pe sulfat de magneziu anhidru, filtrată și concentrată sub vid, pentru a se forma un produs solid, care este cristalizat din diclormetan/hexan, rezultând 246 g (76%) 3-clor-4-metoxiacetofenonă, care este utilizată direct în faza următoare, fără purificare suplimentară.
RO 121903 Β1
Faza 2. Prepararea acidului 3-clor-4-metoxifenilacetic1
Un amestec format din 10,0 g (54,2 mmol) 3-clor-4-metoxiacetofenonă din faza 1 și
26,6 ml (216 mmol) de complex de trifluorură de bor-eter în 20 ml de metanol se adaugă la3 o suspensie formată din 24 g (54,2 mmol) tetraacetat de plumb în 50 ml toluen. Amestecul este agitat la temperatura camerei, timp de 16 h, și tratat cu 50 ml apă. Fazele sunt separate5 și faza apoasă este spălată cu toluen. Soluția de toluen este uscată peste sulfat de magneziu anhidru, filtrată și concentrată în vid, rezultând un ulei care este dizolvat în 40 ml 7 dioxan și tratat cu exces de soluție de hidroxid de sodiu 2,5 N. Soluția este agitată la temperatura camerei, timp de 2 h, și concentrată în vid. Reziduul este extras cu diclormetan 9 și faza apoasă acidulată cu acid clorhidric concentrat. Soluția acidă este extrasă cu diclormetan. Extractul în diclormetan este uscat peste sulfat de magneziu anhidru filtrat și 11 concentrat în vid, formându-se 9,11 g (84%) acid 3-clor-4-metoxifenilacetic pur, care se utilizează direct în faza următoare. 13
Faza 3. Prepararea acidului 2-(3-clor-4-metoxifenil)-3-[4-(metiitio)fenil]-2-propenoic Un amestec format din 4,50 g (22,4 mmol) de acid 3-clor-4-metoxifenilacetic din faza 15
2, 2,70 g (20,4 mmol) de 4-metiltiobenzaldehidă și 2,8 ml (20,4 mmol) de trietilamină sunt dizolvate în 40 ml anhidridă acetică și încălzită la reflux, timp de 3 h. Soluția este răcită până 17 la 110°C, tratată cu grijă, cu 70 ml apă, și răcită la temperatura camerei, timp în care se formează cristale de acid 2-(3-clor-4-metoxifenil)-3-(4-metiltio) fenil-2-propenoic, care sunt 19 izolate prin filtrare și uscate cu aer, obținându-se 5,68 g (75%) compus pur, care se utilizează direct în faza următoare. 21
Faza 4. Prepararea 1-(3-clor-4-metoxifenil)-2-[4-(metiltio)fenil]-etan-1-onei
O soluție formată din 5,00 g (14,9 mmol) de 2-(3-clor-4-metoxifenil)-3-[4- metiltio) 23 fenil-2-propenoic din faza 3 și 2,20 g (15,7 mmol) trietilamină în 50 ml de toluen este răcită la 0°C și tratată cu 3,20 g (14,9 mmol) difenilfosforilazidă, cu ajutorul unei seringi. Soluția 25 este menținută la temperatura de 0°C, timp de 30 min, și apoi diluată cu apă. Fazele sunt separate și faza apoasă este spălată cu eter. Soluția inițială de toluen este reunită cu 27 extractul eteric, uscată peste sulfat de magneziu anhidru, filtrată și concentrată, pentru îndepărtarea eterului. Soluția de toluen rămasă este încălzită la temperatura de 115”C, timp 29 de 90 min, tratată cu 1,50 g (16,4 mmol) alcool ferf-butilic și menținută la această temperatură pentru încă 30 min. Soluția este răcită la temperatura de 90°C, tratată cu 1,4 ml 31 de acid clorhidric concentrat și răcită la temperatura camerei. Soluția este spălată cu soluție saturată de bicarbonat de sodiu și cu apă sărată, și uscată peste sulfat de magneziu anhidru, 33 filtrată și concentrată, rezultând 1-(3-clor-4-metoxifenil)-2-[4-(metiltio)fenil]-etan-1-onă, ca produs solid, care este utilizat direct în faza următoare. 1H RMN (CDCI3/300 MHz) δ 7,90 (d, 35
J = 8,66 Hz, 2 H), 7,29 - 7,24 (m, 3H), 7,11 (dd, J = 8,46, 2,21 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 4,19 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,55 (s, 3H). 37
Faza 5. Prepararea oximei 1-(3-clor-4~metoxifenil)-2-[4-(metiltio)fenil]-etan-1 -onei
Oxima 1-(3-clor-4-metoxifenil)-2-[4-(metiltio)fenil]-etan-1-onei este preparată cu 39 randament 41 %, prin reacția 1 -(3-clor-4-metoxifenil)-2-[4-(metiltio)fenil]-etan-1 -onei din faza 4 cu hidroxilamină, prin metoda prezentată în exemplul 1, faza 1:1H RMN (CDCI3/300 MHz) 41 δ 7,69 (d, J = 2,22 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,66, 2,22 Hz, 1H), 7,21 - 7,16 (m, 4H), 6,86 (d, J = 8,66 Hz, 1 H), 4,11 (s, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 2,44 (s, 3H). 43
Faza 6. Prepararea 3-(3-clor-4-metoxifenil)-4-[4-metilsulfonilfenil]-5-metilizoxazolului 3-(3-clor-4-metoxifenil)-2-[4-(metiltio)fenil]-izoxazolul este preparat cu un randament 45 de 26% din oxima 1-(3-clor-4-metoxifenil)-2-[4-(metiltio)fenil]-etan-1-onei din faza 5 și anhidrida acetică, prin metoda descrisă în exemplul 4, faza 1, și apoi oxidată cu 3-(3-clor- 4- 47 metoxifenil)-5-metil-4-[4-metilsulfonilfenil]-izoxazolul cu Oxonă<R), prin metoda descrisă în exemplul 5, faza 4.49
Spectru de masă: MLi+ = 384.
Spectru de masă de înaltă rezoluție,51 pentru C18H17CINO4S (ΜΉ): ’ Calculat: 378,0,567.
Găsit: 378,0573.53
RO 121903 Β1
Exemplul 8
COjH
Acid [4-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-fenil)izoxazol-5-il]acetic
Faza 1. Prepararea acidului [4-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-fenil)izoxazol-5-il]acetic Acidul [4-[4-(metiltio)fenil]-3-fenil)izoxazol-5-il]-acetic este preparat cu randament 35%, prin carboxilarea [4-[4-(metiltiofenil)fenil]-5-metil-3-fenilizoxazolului (exemplul 5, faza 3), urmând procedeul detaliat în exemplul 6, faza 4.
Spectru de masă MH+= 326.
Spectrul de masă de înaltă rezoluție, pentru C18H15NO3S: Calculat: 325,0773.
Găsit: 325,0776.
Faza 2. Prepararea acidului [4-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-fenil)izoxazol-5-il]acetic Acidul [4-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-fenil)izoxazol-5-il] acetic este preparat cu randament 80%, din acid [4-[4-(metiltio)fenil]-3-fenil)izoxazol-5-il]acetic din faza 1, prin oxidarea cu Oxonă(R), urmând procedeul prezentat detaliat în exemplul 5, faza 4.
Spectru de masă; MIT = 326.
Spectrul de masă de înaltă rezoluție, pentru C18H16NO3S (M+H): Calculat: 358,0749.
Găsit: 358,0769.
Exemplul 9
Acid [4-[4-(aminosulfonii)fenil]-3-fenil)izoxazol-5-il]acetic
Faza 1. Prepararea 3,4-difenil-5-metilizoxazolului
O soluție formată din 6,00 g (28,48 mmol) dezoxibenzoin cetoximă, din exemplul 1, faza 1, în 80 ml tetrahidrofuran anhidru, este răcită la temperatura de -20’C. La această soluție se adaugă 44,4 ml n-butillitiu (1,6 N în hexan), cu ajutorul unei seringi, timp de 35 min, perioadă în care temperatura de reacție se menține la -10°C sau mai puțin. Soluția roșu închis este agitată la temperatura de -10°C, timp de 1 h, încălzită la temperatura camerei, apoi agitată suplimentar, încă 1 h. 3,2 ml (34,1 mmol) de anhidridă acetică se adaugă într-o singură porție și suspensia rezultată este agitată fără controlul temperaturii, timp de 2 h. Se adaugă 100 ml de apă și soluția este turnată în 100 ml acid clorhidric (1 N), și extrasă cu 2 x 200 ml acetat de etil. Soluția organică reunită este spălată cu 100 ml acid clorhidric (1 N) și cu 100 ml apă sărată, uscată peste sulfat de magneziu anhidru și filtrată. Soluția rezultată este concentrată în vid, rezultând un ulei brut. Uleiul este aplicat
RO 121903 Β1 pe o coloană de silicagel și eluat cu acetat de etil/hexan (10...50% acetat de etil), rezultând, după concentrarea fracțiilor, 5,0 g de 3,4-difenil-4-hidrido-5-hidroxi-5-metilizoxazol. Se adaugă 5 g (19,74 mmol) de 3,4-difenil-4- hidrido-5-hidroxi-5-metilizoxazol peste 300 ml de acid sulfuric concentrat și 30 ml de toluen. Soluția este încălzită la reflux, timp de 1 h, și spălată cu apă. Soluția de toluen este uscată peste sulfat de magneziu ahidru, filtrată și concentrată în vid, iar reziduul este utilizat direct în faza următoare, fără purificare suplimentară.
Faza 2. Prepararea acidului (3,4-difenilizoxazol-5-il)acetic
Acidul (3,4-difenilizoxazol-5-il)acetic este preparat cu un randament de 53%, prin carboxilarea 3,4-difenil-5-metil-izoxazolului (faza 1), în condițiile descrise în exemplul 6, faza 4. Spectru de masă MH+ = 280.
Spectrul de masă de înaltă rezoluție, pentru C17H14NO3 (M+H): Calculat: 280,0894.
Găsit: 280,0897.
Analiza pentru C17H13NO3: Calculat: C, 73,11; H, 4,69; N, 5,01.
Găsit: C, 72,91; H, 4,73; N 4,97.
Etapa 3. Prepararea acidului [4-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-fenil)izoxazol-5-il]acetic Acidul [4-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-fenil)izoxazol-5-il]acetic este preparat cu randament de 60%, prin clorsulfonare, urmată de amonoliza acidului 1-(3,4- difenilizoxazol- 5-il) acetic, urmând procedeul prezentat în exemplul 2, faza 4: p.t. 61’C.
Spectru de masă: MH+ = 359.
Exemplul 10
4-[5-hidroximetil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă 29
20,965 g (66,69 mmol) de 4-[5-metil-3-fenil-4-il]benzen-sulfonamidă (din exemplul 1), în 1,4 I tetrahidrofuran, este răcită la temperatura de -78°C (pe baie de gheață uscată/ 31 acetonă) și se adaugă un volum premăsurat, de 167 ml (266,76 mmol) de n-BuLi, soluția devenind roșu strălucitor. După 15 min, baia de gheață uscată/acetonă este înlocuită cu o 33 baie NaCI/ gheață/apă și reacția este încălzită la temperatura de - 5’C, timp de 15 min, și menținută la -5°C, timp de încă 30 min. Baia NaCI/gheață/apă este înlocuită cu o baie gheață 35 uscată/acetonă și reacția este răcită la temperatura de -71 °C. Se adaugă oxigen cu ajutorul a două ace de calibru 14 (circa 4 psi) și se asigură o ieșire similară. în decurs de 10 min de 37 reacție, suspensia, inițial roșie, devine de culoare galben ocru. Se continuă adăugarea oxigenului timp de încă 30 min. Circuitul oxigenului și ventilele sunt îndepărtate și se adaugă, cu 39 ajutorul unei seringi, 67 ml (566,97 mmol) trimetilfosfit. După 15 min, se adaugă 125 ml de soluție de HOAc și 125 ml apă într-o singură porție, soluția devenind galbenă strălucitoare 41 neclară și temperatura de reacție crescând la -50°C. Baia de gheață uscată este îndepărtată și reacția este încălzită la temperatura camerei. Se adaugă 700 ml apă sărată și 134 ml acid 43 clorhidric (1 N), și se agită timp de 15 min. Se adaugă 700 ml acetat de etil și se separă straturile. Faza apoasă este spălată cu 150 ml de acetat de etil și straturile organice se 45 reunesc. Stratul organic este spălat cu apă, 5 x 100 ml bicarbonat de sodiu și apă sărată, uscată peste sulfat de magneziu anhidru și filtrată. Faza organică rezultată este diluată cu 47 125 ml toluen și concentrată în vid de trei ori, rezultând un ulei vâscos, de culoare brună.
RO 121903 Β1
Produsul brut este purificat prin cromatografie rapidă (silicagel coloană 10 x 18 cm), hexan/acetat de etil (1/2), cu un gradient de fază, la hexan/acetat de etil (1/2), rezultând 11,25 g de produs solid, de culoare galbenă. Produsul este dizolvat în 500 ml acetat de etil și 60 ml acetonă. După concentrarea parțială a acestei soluții și adiția hexanului, se obține un produs solid, galben, care este colectat prin filtrare în vid. Acest solid este dizolvat într-o cantitate minimă de acetonă și adăugat peste 800 ml de apă fierbinte, la temperatura de 70°C, rezultând 7,89 g (36%) din produsul dorit, sub formă de produs galben cristalin, foarte fin: p.t. 188 - 189’C. 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,81 (d, J = 8,26 Hz, 2H), 7,26 - 7,55 (m, 9 H)„5,77 (t, J = 4,84, 1 H), 4,54 (d, J = 4,84, 2 H).
Analiză pentru C16H14N2O4S: C, 58,17; H, 4,27; N, 8,48.
Găsit: C, 58,22; H, 4,31; N, 8,50.
Spectrul de masă M + H: 331.
Exemplul 11
co2h
Acid [4-[4-(aminosulfonii)fenil]-3-fenil)izoxazol-5-il]carboxilic
La o soluție de 0,64 g (1,94 mmol) 4-[5-hidroximetil-3-fenil-4-il]benzensulfonamidă, din exemplul 10, în acetonă la temperatura de -78°C (pe baie de gheață uscată/acetonă), se adaugă cu precauție reactiv Jones (0,7 ml de 2,44 M CrO3în soluție apoasă de acid sulfuric). Reacția este încălzită la temperatura de 0°C și se adaugă suplimentar 0,7 ml (2,44 M) CrO3 în soluție apoasă, de acid sulfuric. Reacția este încălzită la temperatura camerei și agitată peste noapte. Se adaugă 2 ml izopropanol și se agită timp de 2 h. Reacția este diluată cu acetat de etil, spălată cu apă, uscată peste sulfat de magneziu anhidru, filtrată peste Celit(R) și concentrată în vid, rezultând un produs solid. Recristalizarea acestui produs solid, din toluen, conduce la obținerea produsului dorit, sub formă de solid de culoare bej. P.t. > 300’C. 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,70 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,08 - 7,50 (m, 9H).
Exemplul 12
OH
4-[5-hidroxi-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă
Faza 1. Prepararea 3,4-difenilizoxazolin-5-onei
La o soluție formată din 50,59 g (239 mmol) de dezoxibenzoinoximă în 1 I de tetrahidrofuran anhidru, sub agitare, sub atmosferă de azot, și răcită la -78°C (baie de gheață uscată/acetonă), se adaugă 375 ml de 1,6 M în hexan, (599 mmol) n-BuLi, cu ajutorul unei canule, timp de 15 min. După 20 min, la temperatura de -78°C, baia de gheață uscată/ acetonă este înlocuită cu o baie NaCI/gheață/apă și reacția este încălzită la temperatura de
RO 121903 Β1
O’C, timp de 1 h. Baia NaCI/gheață/apă este înlocuită cu o baie gheață uscată/acetonă. Când se atinge temperatura de -78°C, amestecul de reacție este transferat în 1500 cm3 de gheață uscată pudră și amestecul galben rezultat este lăsat să stea peste noapte la temperatura camerei. Soluția de culoarea paiului clară este amestecată cu 700 ml de acid clorhidric 3 N. Reacția este încălzită la reflux, timp de 1 h, și răcită la temperatura camerei. Reacția este diluată cu 500 ml de apă sărată și se separă straturile. Stratul apos este extras cu 400 ml diclormetan/ acetat de etil (2/1). Straturile organice sunt reunite și spălate cu 200 ml apă sărată, uscată peste sulfat de magneziu anhidru, filtrată și concentrată, rezultând un produs solid brun. Solidul este redizolvat în tetrahidrofuran cald și se adaugă hexan, rezultând 30,4 g (54%) produs solid cristalin, aproape alb, pufos (friabil). Se obține încă o șarjă (12,66 g, 22%): p.t. 162-163°C. Acest material este recomandat pentru utilizare fără purificare suplimentară.
Faza 2. Prepararea 4 -[5-hidroxi-3-fenil-4-il]benzensulfonamidei
Se adaugă, cu precauție, 15,6 g (65,75 mmol) de 3,4-difenilizoxazolin-5-onă din faza 1 la 160 ml CISO3H răcit pe o baie de clorură de sodiu/gheață. După 2 h, amestecul de reacție brut este turnat cu precauție peste gheață, rezultând o clorură de sulfonil brută, ca un precipitat care este colectat prin filtrare în vacuum. Solidul este dizolvat în diclormetan, rezultând două faze, care sunt separate, și faza organică uscată peste sulfat de magneziu anhidru. Soluția galben-pai clară a fost adăugată încet, la o soluție răcită (0°C), saturată de amoniac în diclormetan. Suspensia rezultată este diluată cu alcool metilic și spălată cu KHSO4 0,25 M. Stratul organic este uscat peste sulfat de magneziu, filtrat și concentrat în vacuum, rezultând un solid bej, care este colectat prin filtrare în vid. Acest solid este dizolvat într-o cantitate minimă de hidroxid de sodiu 1 N, filtrat și spălat cu diclormetan. Stratul apos este acidulat cu acid clorhidric concentrat, rezultând un solid aproape alb (3,70 g, 18%): p.t. 207°C. 1H RMN (D2O cu NaOD) δ 7,48 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 7,38 - 7,20 (m, 5 H), 7,14, (d, J = 8,26, 2 H). Faza de spălare metanol/soluție apoasă KHSO4, după evaporare parțială, conduce la produsul dorit, suplimentar, ca un produs solid de culoare bej (8,94 g, 43%).
Exemplul 13
4-[3-metil-5-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă 37
Faza 1. Prepararea oximei 1,2-difenil-1-buten-3-onei
O soluție formată din 1,5 g (7 mmol) 1,2-difenil-1-buten-3-onă în 15 ml EtOH este 39 adăugată la o soluție formată din 500 mg (7 mmol) de clorhidrat de hidroxilamină și 1 g NaHCO3 în 7 ml de apă. Amestecul este încălzit la reflux, timp de 5 h, perioadă în care 41 stratul subțire cromatografie indică faptul că reacția este incompletă. 500 mg (7 mmol) de clorhidrat de hidroxilamină se adaugă suplimentar și încălzirea la reflux este continuată peste 43 noapte.
Amestecul de reacție este răcit, turnat în 100 ml apă și extras cu acetat de etil. Straturile 45 organice combinate sunt uscate peste sulfat de sodiu, filtrate, iar filtratele sunt concentrate în vid. Materialul brut este cromatografiat pe silicagel, utilizând 5% acetat de etil în toluen, 47 ca eluant, pentru a se forma 450 mg (30%) oximă dorită ca un produs solid cristalin: p.t.
138-141’C. 49
Analiza pentru C16H15NO: C, 80,98; H, 6,37; N, 5,90;
Găsit: C, 80,79; H, 6,25; N, 6,09. 51
RO 121903 Β1
Faza 2. Prepararea 3,4-difenil-5-metilizoxazolului
La o soluție formată din 450 mg (1,9 mmol) oximă din faza 1 și 650 mg (7,7 mmol) bicarbonat de sodiu, 6 ml tetrahidrofuran și 6 ml apă, într-un vas acoperit cu folie de aluminiu, se adaugă o soluție de iodură de potasiu (1,1 g, 6,6 mol) și iod (525 mg, 2 mmol) în 4 ml apă. Reacția este încălzită la reflux, timp de 6 h, și agitată la temperatura camerei, peste noapte. Se adaugă 5 ml de soluție apoasă saturată, de bisulfit de sodiu, și amestecul de reacție se extrage cu acetat de etil. Straturile organice reunite sunt uscate peste sulfat de sodiu și substanța brută este izolată după filtrarea și concentrarea filtratului. După cromatografie pe silicagel, utilizând toluen ca eluant, se obțin 290 mg (57%) izoxazol, ca un produs uleios, care cristalizează la ședere: p.t. 92-94°C.
Analiza pentru C16H13NO: Calculat: C. 81,31; H, 5,57; N, 5,95.
Găsit: C, 81,31, H, 5,71; N, 6,18.
Faza 3. Prepararea 4-[3-metil-5-fenilizoxazol-4-il]-benzensulfonamidei
O soluție formată din 250 mg (1,1 mmol) izoxazol din faza 1, într-un ml de acid clorsulfonic, se agită la temperatura de 0’C, timp de 3 h. Amestecul de reacție se adaugă cu precauție, la o soluție concentrată, de hidroxid de amoniu (6 ml), la răcire (0’C). Amestecul de reacție rezultat este agitat la 0’C, timp de 1 h. Amestecul de reacție este diluat cu precauție, cu apă, și extras cu acetat de etil. Straturile organice reunite sunt uscate peste sulfat de magneziu, filtrate, iar filtratul concentrat în vid, rezultând un produs brut. Produsul este cromatografiat pe silicagel, utilizând acetat de etil 25%, în toluen, ca eluant, rezultând sulfonamidă dorită, sub forma unui solid cristalin (110 mg 40%): p.t. 185-187’0. Analiza pentru C16H14N2O3S: Calculat: C, 61,13; H, 4,49; N, 8,91; S, 10,20.
Găsit: C, 60,88; H, 4,61; N, 8,55; S, 10,40.
Exemplul 14
4-[3-etil-5-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă
Faza 1. Prepararea 1,2-difenil-1-penten-3-onei ml de acid bromhidric (30%) în acid acetic se adaugă (15 min) peste o soluție formată din 14,8 g (0,10 mmoli) de 1-fenil-2-butanonă și 10,6 g (0,10 mmol) benzaldehidă, în 100 ml acid acetic, la temperatura de 0°C, și se agită la temperatura camerei, timp de 20 min. Amestecul de culoare roșiatică este turnat în 750 ml apă rece și agitat timp de 15 min. Substanța este extrasă în acetat de etil. Extractele de acetat de etil reunite sunt spălate cu 5 x 100 ml apă, uscate peste sulfat de sodiu, filtrate și concentrate. Purificarea prin cromatografie prin silicagel conduce la o cetonă ca ulei care este utilizat direct în faza următoare.
Faza 2. Prepararea oximei 1,2-difenil-1-penten-3-onei
0,77 g, (0,014 mmol) de hidroxid de potasiu se adaugă peste o soluție formată din clorhidrat de hidroxilamină (0,95 g, 0,014 mol) în 4. ml apă. Se adaugă 40 ml de alcool etilic și solidul alb se filtrează. Filtratul se adaugă peste o soluție formată din 2,7 g (0,011 mol) de
RO 121903 Β1
1,2difenil-1-penten-3-onă din faza 1, în 10 ml alcool etilic. După încălzire la temperatura de 1 70’0, timp de 3,5 h, soluția se concentrează, rezultând un produs solid, uleios. După purificare prin cromatografie pe silicagel și recristalizare din hexan se obține oxima ca un produs 3 solid, alb.
Analiza pentru C17H17NO (251,33): Calculat: C, 81,24; H, 6,82; N, 5,57. 5
Găsit: C, 81,37; H, 6,87; N, 5,50.
Faza 3. Prepararea 4,5-difenil-3-etilizoxazolului 7
O soluție formată din 1,34 g (0,016 mol) de NaHCO3 în 13 ml de apă se adaugă peste o soluție formată din 1 g (0,004 mol) oxima 1,2 difenil-1-penten-3-onei (faza 2), în 14 ml 9 tetrahidrofuran. Vasul de reacție este acoperit cu o folie de aluminiu. Se adaugă o soluție formată din 2,31 g (0,014 mmol) de iodură de potasiu, 1,11 g (0,0044 mol) iod și 8,5 ml apă, 11 sub formă de picături, timp de 5 min, și soluția rezultată este încălzită la reflux, timp de 5 h.
După răcire la temperatura camerei, se adaugă o soluție saturată de bisulfit de sodiu (10 ml). 13 Se adaugă 50 ml apă și amestecul este extras în 100 ml de acetat de etil. Soluția de acetat de etil este uscată peste sulfat de sodiu, filtrată și concentrată, rezultând un ulei. Prin cro- 15 matografiere pe silicagel se obține izoxazolul.
Analiza pentru C17H15NO (249,32): Calculat: C, 81,90; H, 6,06; N, 5,62. 17
Găsit: C, 82,08; H, 5,83; N, 5,62.
Faza 4. Prepararea 4-[3-etil-5-fenilizoxazolil]benzensulfonamidei 19
O soluție formată din 14 g (0,043 mmol) izoxazol din faza 1 în 15 ml acid clorsulfonic este agitată la temperatura de 0°C, timp de 4 h. Soluția răcită se adaugă, sub formă de pică- 21 turi, foarte încet, peste 100 ml de hidroxid de amoniu. După agitare timp de 1 h, se adaugă
100 ml apă și amestecul este extras cu 2 x 250 ml acetat de etil. Extractele de acetat de etil 23 reunite sunt uscate peste sulfat de sodiu, filtrate și concentrate, rezultând un produs solid.
Acest produs solid brut este purificat prin cromatografie pe silicagel, rezultând sulfonamidă 25 sub formă de produs solid: p.t. 167’C (DSC).
Analiza pentru C17H16N2O3S: Calculat: C, 62,18; H, 4,91; N, 8,53. 27
Găsit: C, 62,20; H, 4,75; N, 8,48.
Exemplul 15 29
4-[3-izopropil-5-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă
Utilizând procedeul descris în exemplul 14 și folosind 3-metil-1-fenil-2-butanonă în loc de 1-fenil-2-butanonă, se obține produsul 4-[3-etil-5-fenilizoxazol-4-il] benzensulfonamidă: p.t. 205°C.
Analiza pentru C18H18N2O3S: Calculat: C, 63,14; H, 5,30; N, 8,18.
Găsit: C, 62,80; H, 5,37; N, 7,89.
RO 121903 Β1
Exemplul 16
4-[5-fenil-3-propilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă
Folosind 1-fenil-2-pentanonă în loc de 1-fenil-2-butanonă, în procedeul descris în exemplul 14, se obține 4-[5-fenil-3-propilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă: p.t. 167’C. Analiza pentru C18H18N2O3S: Calculat: C, 63,14; H, 5,30; N, 8,18.
Găsit: C, 62,95; H, 5,51; N, 8,01.
Exemplul 17
4-[3-etil-5-(4-metilfenil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă
Urmând procedeul din exemplul 14 și folosind, în loc de paratolualdehidă, benzaldehidă, se obține 4-[3-etil-5-(4-metilfenil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă: p.t. 191°C. Analiza pentru C18H18N2O3S: Calculat: C, 63,14; H, 5,30; N, 8,18.
Găsit: C, 63,06;H, 5,26; N, 8,10.
Exemplul 18
4-[3-butil-5-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă
Faza 1. Prepararea 1-fenil-2-hexanonei
200 ml (0,4 moli) de bromură de butilmagneziu (2,0 M în tetrahidrofuran) se adaugă, sub formă de picături, peste o pastă rece, care se agită (-5°C), de acetat de fenilmetil (9,8 g, 0,065 mol) și clorhidrat de N,O-dimetilhidroxilamină (7 g, 0,072 mol), în 600 ml tetrahidrofuran, timp de 1,5 h. După agitare la temperatura camerei, timp de 20 h, se adaugă 100 ml de acid clorhidric 1 N, sub formă de picături. După 1,5 h se adaugă 100 ml apă și straturile se separă. Stratul organic este uscat peste sulfat de sodiu, filtrat și concentrat până la ulei. Hexanona este purificată prin cromatografie pe silicagel.
RO 121903 Β1
Faza 2. Prepararea 4-[3-butil-5-fenilizoxazol-4-il]-benzensulfonamidei
Substituind 1-fenil-2-hexanonă 1-fenil-2-butanonei, în procedeul din exemplul 14, se obține 4-[3-butil-5-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă: p.t. 150°C.
Analiza pentru C19H20N2O3S: Calculat: C, 64,02; H, 5,66; N, 7,86.
Găsit: C, 63,70; H, 5,93; N, 7,75.
Exemplul 19
4-[3-metil-5-(4-metilfenil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă
Faza 1. Prepararea 4-(4-metilfenil)-3-fenil-3-buten-2-onei
Se încălzește la reflux, timp de 24 h, o soluție formată din 5 g (37 mmol) fenilacetonă, 4,5 (37 mmol)p-tolualdehidă și 125 mg piperidină, în 30 ml benzen. Amestecul este concentrat și substanța brută este cromatografiată pe silicagel, utilizând amestecuri de acetat de etil și hexan, ca eluanți, rezultând 3 g de cetonă dorită ca ulei. Substanța este corespunzătoare pentru utilizare fără purificare suplimentară.
Faza 2. Prepararea 4-[3-meti!-5-(4-metilfenil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidei
Substituind 4-(4-metilfenil)-3-fenil-3-buten-2-onă din faza 1, în loc de 1,2-difenil-1 -penten-3-onă, în procedeul din exemplul 14, se obține 4-[3-metil-5- (4-metilfenil) izoxazol-4-il] benzen-sulfonamidă: p.t. 191-193°C.
Analiza pentru C17H16N2O3S (328,39): Calculat: C, 62,18; H, 4,91; N, 8,53; S, 9,76.
Găsit: C, 61,93; H, 4,95; N, 8,36; S, 9,40.
Exemplul 20
4-[5-(4-clorfenil)-3-metilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă 37
Faza 1. Prepararea 4-(4-clorfenil)-3-fenil-3-buten-2-onei
Urmând procedeul din exemplul 19, faza 1, descris mai sus, se supune reacției fenil- 39 acetonă (7,9 g, 58 mmol) cu p-clorbenzaldehidă (8,15 g, 58 mmol), în prezența piperidinei (125 mg) în benzen (40 ml). Substanța brută este purificată prin recristalizare din etanol, 41 rezultând 5,5 g (45%) din cetona dorită, sub formă de produs cristalin: p.t. 126-127°C.
Analiza pentru C16H13OCI (256,73): Calculat: C, 74,85; H, 5,10; CI, 13,81.43
Găsit: C, 74,75; H, 5,01; CI, 13,61.
Faza 2. Prepararea 4-[5-(4-clorfenil)-3-metilizoxazol-4-il]benzensulfonamidei45
Substituind 4-(4-clorfenil)-3-fenil-3-buten-2-ona (faza 1 )în loc de 1,2-difenil -I- penten-
3- onă, în procedeul din exemplul 14, se obțin 950 g (31%)4-[5-(4-clorfenil)-3- metilizoxazol-47
4- il]benzensulfonamidă: p.t. 194-197’C.
Analiza pentru C16H13NO2CI3S (348,81): Calculat: C, 55,10; H, 3,76; N, 8,03; S, 9,19.49
Găsit: C, 55,16; H, 3,87; N, 7,72; S, 9,33.
RO 121903 Β1
4-[5-(4-fluorfenil)-3-metilizoxazol-4-il]benzensulfonamida
Faza 1. Prepararea 4-(4-fluorfenil)-3-fenil-3-buten-2-onei
Urmând procedeul din exemplul 19, faza 1, se supune reacției fenilacetonă (6,75 g, 50 mmol) cu 4-fluorbenzaldehidă (6,25 g, 50 mmol), în prezență de piridină (125 mg) în benzen (40 ml). Substanța brută este recristalizată din hexan, rezultând 7,9 g (66%) substanță dorită, sub formă de solid cristalin: p.t. 88-89°C.
Analiza pentru C16H13FO (240,28): Calculat: C, 79,98; H, 5,45.
Găsit: C, 79,66; H, 5,50.
Faza 2. Prepararea 4-[5-(4-fluorfenil)-3-metilizoxazol-4-il]benzensulfonamidei
Substituind 4-(4-fluorfenil)-3-fenil-3-buten-2-ona (faza 1) în loc de 1,2-difenil-1 -penten-3-onă, în procedeul descris în exemplul 14, se obțin 225 mg (40%)4-[5-(4-clorfenil)3-metilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă: p.t. 174-175°C.
Analiza pentru C16H13N2FO3S (332,36): Calculat: C, 57,82; H, 3,94; N, 8,43; S, 9,65.
Găsit: C, 57,66; H, 3,84; N, 8,22; S, 9,78.
Exemplul 22
3-metil-5-(4-metilsulfonilfenil)-4-fenilizoxazol
Faza 1. Prepararea 4-(4-metiltiofenil)3-fenil-3-buten-2-onei
Urmând procedeul din exemplul 19, faza 1, se supune reacției fenilacetonă (5 g, 35 mmol) cu 4-metiltiobenzaldehidă (5,25 g, 35 mmol), în prezență de piperidină (125 mg) în benzen (40 ml). Substanța brută este recristaliazată din acetat de etil și hexan, rezultând (3 g, 32%) cetonă: p.t. 67 - 68°C.
Analiza pentru C17H16OS (268,38): Calculat: C, 76,08; H, 6,01; S, 11,95.
Găsit: C, 75,80; H, 5,91; S, 11,89.
Faza 2. Prepararea oximei 4-(4-metiltiofenil)-3-fenil-3-buten-2-onei
O soluție formată din cetona din faza 1 (3 g, 11 mmol), clorhidrat de hidroxilamină (765 mg, 11 mmol) și acetat de sodiu (905 mg, 11 mmol) în etanol 30 ml și apă 30 ml este încălzită la reflux, timp de 90 min. Reacția este răcită, se adaugă 25 ml apă și oxima brută se filtrează. Recristalizarea din etanol și apă duce la oximă pură 2,65 g (85%):p.t. 151 -152°C. Analiza pentru C17H17NOS (283,39): Calculat: C, 72,05; H, 6,05; N, 4,94; S, 11,31.
Găsit: C, 71,96; H, 6,10; N, 4,71; S, 11,45.
Faza 3. Prepararea 5-(4-metiltiofenil)-4-fenil-3-metilizoxazolului
Urmând procedeul din faza 2 a exemplului 13, se supune reacției oxima din faza 2 (500 mg, 1,7 mmoli), cu iod (450 mg, 1,7 mmol) și iodură de potasiu (1 g, 6 mmol), în prezență de bicarbonat de sodiu (600 mg, 7 mmol), în tetrahidrofuran (10 ml) și apă (10 ml). Substanța brută este cromatografiată pe silicagel, utilizând toluen ca eluant. Materialul izolat este recristalizat din acetat de etil și hexan, rezultând (460 g, 96%) izoxazol: p.t. 88-90°C. Analiza pentru C17H15NOS (281,38): Calculat: C, 72,57; H, 5,37; N, 4,98; S, 11,40.
Găsit: C, 72,19; H, 5,49; N, 4,66; S, 11,79.
RO 121903 Β1
Faza 4. Prepararea 3-metil-5-(4-metilsulfonilfenil)-4-fenilizoxazolului 1
La o soluție formată din 450 mg (1,6 mmol) izoxazol din faza 3, în 6 ml tetrahidrofuran și 12 ml metanol, se adaugă, sub formă de picături, o soluție de 1,6 Oxonă(R) în 6 ml apă la 3 temperatura camerei. Reacția este agitată timp de 2 h, diluată cu apă și filtrată. Produsul brut este recristalizat din acetat de etil și hexan, rezultând 475 mg (95%) sulfonă pură: p.t. 5 183-185’C.
Analiza pentru C17H15NO3S (313,38): Calculat: C 65,16; H, 4,82; N, 4,47; S, 10,23. 7
Găsit: C, 65,06; H, 4,93; N, 4,31; S, 10,37.
Exemplul 23 9
4-[3-metil-4-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă
Faza 1. Prepararea trimetilsililetilsulfonilfenil)-4-fenil-5-metilizoxazolului
Litiu diizopropilamida se prepară în 15 ml tetrahidrofuran, din 850 mg (8,4 mmol) diizopropilamină și n-butillitiu (4,2 ml de 1,84 M în tetrahidrofuran 7,7 mmol), la temperatura de -70°C, sub atmosferă de argon. Se adaugă o soluție formată din 2,0 g (6,4 mmol) de 5-(4-metilsulfonilfenil)-4-fenil-3-metilizoxazol, din exemplul 22, în 15 ml tetrahidrofuran, la temperatura de -70’C, timp de 10 min, și se agită încă 45 min. Se adaugă, la rece, o soluție formată din 2,0 g (9,6 mmol) trimetilsililiodmetan 2,0 g (9,6 mmol) în 10 ml tetrahidrofuran, timp de 10 min, se agită timp de 15 min și se încălzește la temperatura de 25°C. După agitare timp de 24 h, se adaugă apă și amestecul este extras cu acetat de etil. Extractele organice sunt uscate peste sulfat de magneziu. După filtrare și concentrare, silileterul brut este purificat prin cromatografie pe silicagel, utilizând amestecuri de acetat de etil și toluen, rezultând 2,0 g din produsul dorit. Acest material este utilizat fără purificare suplimentară.
Faza 2. Prepararea 4~[3-metil-4-fenilizoxazol-5-il]benzensulfonamidei
Se încălzește la reflux, timp de 2 h, sub atmosferă de argon, o soluție formată din 2,0 g (5 mmol) de silileterdin faza 1 și 15 ml de fluorură de tetra-n-butilamoniu (1 M în tetrahidrofuran, 15 mmol), în 16 ml tetrahidrofuran. După răcire la temperatura camerei, se adaugă o soluție formată din 1,85 g (22,5 mmol) în 10 ml de apă, urmată de 2,85 g (25 mmol) acid hidroxilamină-O-sulfonic. Amestecul de reacție este agitat timp de 18 h, la temperatura camerei. Se adaugă apă și acetat de etil, se separă faza organică și se usucă peste sulfat de magneziu. Soluția uscată este filtrată și concentrată în vid. Produsul brut este cromatografiat, utilizând amestecuri de acetat de etil și toluen ca eluanți. Produsul cromatografiat este recristalizat din acetat de etil și hexan, rezultând 1,0 g (64%) din sulfonamidă dorită: p.t. 189-188°C.
Analiza pentru C16H14N2O3S (314,36): Calculat: C, 61,13; H, 4,49; N, 8,91; S, 10,20.
Găsit: C, 61,19; H, 4,57; N, 8,82; S, 10,23.
Exemplul 24
RO 121903 Β1
4-[3-metil-5-(3-clorfenil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă
Faza 1. Prepararea 4-(3-clorfenil)-3-fenil-3-buten-2-onei
Urmând procedeul din exemplul 19, faza 1, se supune reacției 5 g (37 mmol)fenilacetonă cu 5,25 g (37 mmol) 3-clorbenzaldehidă, în prezența a 125 mg piperidină, în 30 ml benzen. Cetona brută este recristalizată din acetat de etil și hexan, rezultând 5,5 g (57%) din cetona dorită: p.t. 91-92’C.
Analiza pentru C16H13CIO (256,73): Calculat: C, 74,85; H, 5,10.
Găsit: C, 74,67; H, 5,19.
Faza 2. Prepararea oximei 4-(3-clorfenil)-3-fenil-3-buten-2-onei
Urmând procedeul din exemplul 22, faza 2, se încălzește, la reflux, o soluție formată din 5,5 g (20 mmol) cetonă din faza 1,1,5 g (20 mmol) clorhidrat de hidroxilamină și 1,7 g (20 mmol) acetat de sodiu, în etanol și apă. Oxima brută este recristalizată din etanol și apă, rezultând 5 g (89%) oximă pură: p.t. 161-163°C.
Analiza pentru C16H14CIIMO (271,75): Calculat: C, 70,72; H, 5,19; N, 5,15.
Găsit: C, 70,55; H, 5,25; N, 5,09.
Faza 3. Prepararea 5-(3-clorfenil)-4-fenil-3-metilizoxazolului
Urmând procedeul din faza 2 a exemplului 13, se supune reacției 5 g (18 mmol) oximă din faza 2 cu 4,7 g (18 mmol) iod și 10,6 (63 mmol) iodură de potasiu, în prezență de 6,3 g (74 mmol) bicarbonat de sodiu, în 100 ml tetrahidrofuran și 80 ml apă. Izoxazolul brut este recristalizat din acetat de etil și hexan, rezultând 4,8 g (95%) izoxazol pur: p.t. 101-103’C.
Analiza pentru C16H12CINO (269,73): Calculat: C, 71,25; H, 4,48; N, 5,19. Găsit: C, 71,10; H, 4,28; N, 5,00.
Faza 4. Prepararea 4-[3-metil-5-(3-clorfenil)-izoxazol-4-il]benzensulfonamidei
Urmând procedeul din exemplul 14, faza 4, se supune reacției 2 g (7,4 mmol) izoxazol din faza 3 cu 8 ml acid clorsulfonic și captat cu hidroxid de amoniu. Produsul brut este recristalizat din acetat de etil, rezultând 220 mg sulfonamidă pură: p.t. 176-178’C.
Analiza pentru C16H13CIN2O3S (348,81): Calculat: C, 55,10; H, 3,76; N, 8,03; S, 9,19. Găsit: C, 54,60; H, 3,63; N, 7,77; S, 9,21.
Exemplul 25 J
4-[3-hidroximetil-5-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă
Peste o soluție rece (-70°C), formată din 500 mg (1,6 mmol) 4-[3-metil-5- fenilizoxazol- 4-il]benzensulfonamidă din exemplul 13 și 560 mg (4,8 mmol) tetrametiletilendiamină, în 15 ml de tetrahidrofuran, sub atmosferă de azot, se adaugă o soluție de n-butiIIitiu (2,6 ml de 1,84 M în hexan, 4,8 mmol). Amestecul este încălzit la temperatura de -30°C, timp de 5 min, și răcit din nou, la temperatura de -70°C. Se adaugă o soluție formată din 1 g (4,5 mmol) (1 R)-(-)- (10-camforsulfonil)oxaziridină în 5 ml tetrahidrofuran. După agitare la temperatura de -70°C, timp de 10 min, reacția este încălzită la temperatura camerei. Amestecul de reacție se toarnă în apă și se extrage cu acetat de etil. Extractele organice sunt uscate peste sulfat de magneziu, filtrate și concentrate. Produsul brut este cromatografiat pe silicagel, utilizând amestecuri de acetonă și hexan ca eluanți. Produsul cromatografiat este recristalizat din acetat de etil și hexan, rezultând 90 mg din alcoolul dorit: p.t. 198-200°C. Analiza pentru C16H14N2O4S (330,36): Calculat: C, 58,17; H, 4,27; N, 8,48; S, 9,71.
Găsit: C, 58,18; H, 4,51; N, 8,14; S, 9,58.
RO 121903 Β1
Exemplul 26
Acid 4-(4-aminosulfonilfenil)-5-fenil-izoxazol-3-acetic
Peste o soluție rece (-70“C), formată din 500 mg (1,6 mmol) de 4-[3-metil- 5-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă, din exemplul 13, și 15 ml tetrametiletilendiamină, în 15 ml tetrahidrofuran, sub atmosferă de argon, se adaugă o soluție de n-butillitiu (2,6 ml de 1,84 M în hexan, 4,8 mmol), timp de 5 min. Amestecul de reacție este încălzit la temperatura de -30°C, timp de 5 min, și răcit din nou, la -70°C. Se barbotează dioxid de carbon, în acest amestec, timp de 10 min, și temperatura se ridică la 25°C. Amestecul de reacție se toarnă în acid clorhidric 1 M și se extrage cu acetat de etil. Faza organică este uscată peste sulfat de magneziu, filtrată și concentrată. Produsul brut este cromatografiat pe silicagel, utilizând amestecuri de acetat de etil și toluen, conținând 1% acid acetic ca eluant, rezultând 45 mg de acid carboxilic sub formă de gaz.
Analiza pentru C17H14N2O5S (358,37):
Calculat C, 56,98; H, 3,94; N, 7,82; S, 8,95.
Exemplul 27
3-metil-4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenilizoxazol
Faza 1. Prepararea 4-fenil-3-(4-metiltiofenil)-3-buten-2-onei
Se prepară 4-metiltiofenilacetonă urmând procedeul descris de G.Y.Lesher în brevetul US 4517192, din 31 ianuarie 1983. Urmând procedeul din exemplul 19, faza 1, se supune reacției 11,2 g (62 mmol) 4-metil-tiofenilacetonă cu 6,6 g (62 mmol) benzaldehidă, în prezență de 150 mg piperidină, în 75 ml benzen. Produsul brut este cromatografiat utilizând amestecuri de acetat de etil și hexan, ca eluanți, rezultând 14 g (82%) din cetona dorită ca un produs cristalin: p.t. 91-93’C.
Analiza pentru C17H16OS (268,38): Calculat: C, 76,08; H, 6,01; S, 11,95.
Găsit: C, 76,15; H, 6,08; S, 11,79.
Faza 2. Prepararea 3-metil-4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenilizoxazolului
Substituind 4-fenil-3-(4-metiltiofenil)-3-buten-2-onă în loc de 4-(4-metiltiofenil)- 3-fenil-
3-buten-2-onă, în procedeul din exemplul 22, se obțin 250 mg (79%) 3-metil-4- (4-metilsulfonilfenil)-5-fenil-izoxazol: p.t. 144 - 145°C.
Analiza pentru C17H15NO3S (313,38): Calculat: C, 65,16; H, 4,82; N, 4,47; S, 10,23.
Găsit: C, 65,26; H, 4,78; N, 3,99; S, 10,22.
Exemplul 28
RO 121903 Β1
4-[3-[2-(4-clorfenil)-2-hidroxietil]-5-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă
Peste o soluție răcită (-70°C), formată din 250 mg (0,8 mmol) 4-[3-metil-5- fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamaidă, din exemplul 13, și 277 mg (2,4 mmol) tetrametiletilendiamină, în 5 ml tetrahidrofuran, se adaugă sub atmosferă de azot, în butillitiu (1,3 ml de 1,84 M în hexan, 2,4 mmol). Soluția este încălzită la -40°C, timp de 5 min, răcită din nou la -70°C și se adaugă o soluție formată din 337 mg (2,4 mmol) 4-clorbenzenaldehidă în 3 ml tetrahidrofuran. Amestecul este încălzit la temperatura camerei, timp de 30 min, turnat în 25 ml apă și extras cu acetat de etil. Stratul organic este uscat peste sulfat de magneziu. Produsul brut este cromatografiat pe silicagel, utilizând amestecuri de acetonă și hexan ca eluanți, rezultând 165 mg din produsul dorit, sub formă de solid cristalin: p.t. 165 - 167°C. Analiza pentru C23H19CIN2O4S (454,93): Calculat: C, 60,72; H, 4,21; N, 6,16; S, 7,05.
Găsit: C, 60,33; H, 4,34; N, 5,87; S, 6,74.
Exemplul 29
3-etil-4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenilizoxazol
Faza 1. Prepararea N-metoxi-N-metil-4-(metiltio)benzensulfonamidei
Peste o soluție formată din 418,3 (0,100 mmol) acid 4-(metiltio)fenilacetic în 200 ml clorură de metilen se adaugă, în porțiuni, 16,3 g (0,100 mmol) 1,T-carbonildiimidazol. Amestecul se agită la temperatura camerei, timp de 20 min, și se adaugă 9,8 g (0,100 mmol) clorhidrat de Ν,Ο-dimetilhidroxilamină. Amestecul de reacție este agitat peste noapte, la temperatura camerei, diluat cu 500 ml eter și spălat succesiv, cu acid clorhidric 1 N, soluție apoasă saturată, de bicarbonat de sodiu și apă sărată. Stratul organic este uscat peste sulfat de magneziu, filtrat, iar filtratul este concentrat în vid, rezultând 20,9 g de N-metoxi- N-metil -4-(metiltio)-benzensulfonamidă, sub formă de ulei limpede (93%).
Faza 2. Prepararea 1-(4-metiltiofenil)-2-butanonei
Peste o soluție de bromură de etil magneziu (29 ml soluție în tetrahidrofuran 1,0 M (0,029 mmol) se adaugă rapid o soluție formată din 2,15 g (9,5 mmol) de N-metoxiN-metil-4-(metiltio)benzensulfonamidă din faza 1, în 10 ml de tetrahidrofuran uscat la -10’C. Amestecul de reacție este agitat la -10°C, timp de 10 min, apoi încălzit la temperatura camerei, timp de 1 h. Amestecul de reacție este captat cu 100 ml de disulfit de potasiu 5% și extras cu clorură de metilen. Stratul organic este spălat cu apă, apă sărată, uscat peste sulfat de magneziu și filtrat. Filtratul este concentrat, rezultând 1,4 g (76%) butanonă, sub formă de ulei incolor, care cristalizează la ședere: p.t. 39 - 41°C.
Analiza pentru C^H^OS: Calculat: C, 68,00; H, 7,26; S, 16,50.
Găsit: C, 68,10; H, 7,38; S, 16,27.
Faza 3. Prepararea 2-(4-metiltiofenil)-1-fenil-1-penten-3-onei
Un amestec format din 9,74 g (50 mmol) 1-(4-metil-tiofenil)-2-butanonă din faza 2, 5,85 g (55 mmol) benzaldehidă și 0,5 ml piperidină, în 200 ml toluen, este încălzit la reflux, pe o instalație Dean-Stark, timp de 16 h. Amestecul este răcit și solventul este îndepărtat sub vid. Reziduul este separat între diclormetan și apă. Stratul organic este spălat succesiv, cu clorură de amoniu saturată, apă și apă sărată, uscat peste sulfat de magneziu și filtrat. Pentenona brută este recristalizată din acetat de etil și hexan, rezultând 8,64 g (60%) de 2-(4- metiItiofenil)-1 -fenil-1 -penten-3-onă, sub formă de cristale galbene, strălucitoare. Punct de topire: 98 - 99°C.
Analiza pentru C18H18OS: Calculat: C, 76,56; H, 6,42; N, 11,35.
Găsit: C, 76,58; H, 6,17; N, 11,35.
RO 121903 Β1
Faza 4. Prepararea oximei 2-(4-metiltiofenil)-1-fenil-1-penten-3-onei1
Peste o suspensie formată din 8,6 g (0,031 mol) pentenonă din faza 3, în 100 ml etanol, se adaugă o soluție formată din 2,5 g (0,031 mol) acetat de sodiu, în 10 ml apă, de3
2,1 g (0,031 mol) clorhidrat de hidroxilamină. Amestecul este încălzit la reflux, timp de 4 h. După înlăturarea solventului, reziduul este separat între acetat de etil și apă. Stratul organic5 este spălat cu apă sărată, uscat peste sulfat de magneziu și filtrat. Filtratul este concentrat și produsul brut este recristalizat din acetat de etil și hexan, rezultând 2,28 g (25%) oximă, 7 sub formă de cristale galbene: p.t. 174-177°C.
Analiza pentru C18H19NOS: Calculat: C, 72,69; H, 6,44; N, 4,71; S, 10,78.9
Găsit: C, 72,52; H, 6,23; N, 4,58; S, 10,63.
Faza 5. Prepararea 3-etil-4-(4-metiltiofenil)-5-fenilizoxazolului11
Peste o soluție formată din 2,21 g (0,0074 mol) oximă din faza 4, în 25 ml tetrahidrofuran, se adaugă o soluție formată din 2,62 g (0,031 mol) bicarbonat de sodiu, în 20 ml apă, 13 și apoi o soluție formată din 4,56 g (0,028 mol) de iodură de potasiu, 2,07 g (0,0082 mol) iod în 30 ml apă. Amestecul de reacție este încălzit la reflux, timp de 3 h. După răcire, amestecul 15 este tratat cu 100 ml soluție apoasă saturată, de bisulfat de potasiu, și extras cu acetat de etil. Stratul organic este spălat cu apă sărată, uscat peste sulfat de magneziu și filtrat. Filtra- 17 tul este concentrat și reziduul este purificat prin cromatografie pe silicagel, folosind, ca eluant, acetat de etil/hexan în raportul 5/95, rezultând 2,1 g (96%) de izoxazol sub formă de 19 solid brun: p.t. (DSC) 85 - 87’C.
Analiza pentru C18H17NOS: Calculat: C, 73,19; H, 5,80; N, 4,74; S, 10,85. 21
Găsit: C, 73,03; H, 5,49; N, 4,55; S, 10,86.
Faza 6. Prepararea 3-etil-4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenilizoxazolului 23
Peste o soluție formată din 1,88 g (6,4 mmol) izoxazol din faza 5, în 50 ml metanol, se adaugă o soluție formată din 7,82 g (0,0127 mol) OXONA<R), în 35 ml apă. Amestecul este 25 agitat la temperatura camerei, timp de 2 h, apoi diluat cu 500 ml apă. Precipitatul este filtrat și purificat prin cromatografie pe silicagel, folosind, ca eluant, acetat de etil/acetonă, în raport 27
1/1, rezultând 1,73 g (83%) 3-etil-4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenilizoxazol, sub formă solidă, de culoare albă; p.t. (DSC) 130 - 131°C.29
Calculat: C, 66,03, H, 5,23, N, 4,28, S, 9,79.
Găsit: C, 66,07, H, 5,20, N, 4,28, S, 9,85.31
Analiza pentru C18H17NO3S:
Exemplul 30 % 33
As—AJ
4-[3-etil-5-(4-fluorfenil)-izoxazol-4-il]benzensulfonamida
Faza 1. Prepararea 3-etil-5-(4-fluorfenil)-4-fenilizoxazolului39
Substituind 4-fluorbenzaldehidă în loc de benzaldehidă și 1-fenil-2-butanonă în loc de 1 -(4-metiltiofenil)-2-butanonă, în procedeul din exemplul 29 (fazele 3-5), se obține 9,5 g 41 (95%) izoxazol, sub formă solidă, de culoare galbenă: p.t. 61-63°C.
Analiza pentru C17H14FNO: Calculat: C, 76,39; H, 5,28; N, 5,24.43
Găsit: C, 75,75; H, 4,98; N, 5,06.
Faza 2. Prepararea 4-[3-etil-5-(4-fluorfeni!)izoxazol-4-il]benzensulfonamidei45
Peste 4,83 g (0,018 mol) izoxazol din faza 1 se adaugă încet, la 0°C, 20 ml acid clorsulfonic. Amestecul este agitat la această temperatură timp de 30 min, și 3 h la temperatura 47 camerei. Amestecul de reacție se adaugă cu precauție peste o soluție apoasă, de hidroxid
RO 121903 Β1 de amoniu, răcită, timp de 40 min. După agitare timp de 15 min, amestecul este extras cu acetat de etil. Stratul organic este spălat cu apă, apă sărată, uscat peste sulfat de magneziu și filtrat. Filtratul este concentrat și reziduul este purificat prin cromatografie pe silicagel, folosind, ca eluant, acetat de etil/hexan, 3/7, rezultând 3,5 g (56%) sulfonamidă sub formă de solid alb: p.t. (DSC) 171-172“C.
Analiza pentru C17H15FN2O3S: Calculat: C, 58,95; H, 4,36; N, 8,09; S, 9,26.
Găsit: C, 58,75; H, 4,43; N, 7,99; S, 9,42.
Exemplul 31
4-[3-etil-5-(3-fluorfenil)izoxazol-4-il]benzensulfonamida
Folosind 3-fluorbenzaldehidă în loc de 4-fluorbenzaldehidă, în procedeul din exemplul
30, se obține 0,97 g (34%) izoxazol, sub formă de solid galben. P.t. (DSC) 152-154°C. Analiza pentru C17H15FN2O3S: Calculat: C. 58,95; H, 4,36; N, 8,09; S, 9,26.
Găsit: C, 58,58; H, 4,39; N, 7,88; S, 9,27.
Exemplul 32
SOîNH2
4-[3-etil-5-(3-metilfenil)izoxazol-4-il]benzensulfonamida
Folosind 3-metilbenzaldehidă în loc de 4-fluorbenzaldehidă, în procedeul din exemplul 30, se obține 2,45 g (38%) izoxazol, sub formă de solid galben: p.t. (DSC) 80-83°C.
Analiza pentru C18H18N2O3S: Calculat: C, 63,14; H, 5,30; N, 8,18; S, 9,36. Găsit:C, 62,71; H, 5,25; N, 8,16; S, 9,56.
Exemplul 33
4-[3-etil-5-(2-fluorfenil)izoxazol-4-il]benzensulfonamida
Folosind 2-fluorbenzaldehidă în loc de 4-fluorbenzaldehidă, în procedeul din exemplul 30, se obțin 1,25 g (34%) izoxazol, sub formă de solid galben: p.t. (DSC) 150-151°C. Analiza pentru C17H15FN2O3S: Calculat: C, 58,95 H; 4,36; N, 8,09; S, 9,26.
Găsit: C, 58,88; H, 4,48; N, 8,01; S, 9,52.
Exemplul 34
RO 121903 Β1
Acid [4-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-fenilizoxazol-5-il]-3-metilbutan-1-oic 1
Faza 1. Prepararea 2-[4-aminosulfonilfenil]-1-fenil-etan-1-onei
1781 g (1018 ml, 15,29 mol) acid clorsulfonic se tratează sub formă de porțiuni, cu 3 400 g (2,04 mol) dezoxibenzoină cu un astfel de debit, încât temperatura internă să rămână între 5 și 15°C. Amestecul este încălzit la temperatura camerei și menținut la această tempe- 5 ratură timp de încă 14 h. Amestecul este turnat cu precauție în apă cu gheață. Clorură de sulfonil brută este filtrată și adăugată sub formă de porțiuni la o soluție formată din 600 ml 7 acetonă și 551 ml (8,15 mol) soluție hidroxid de amoniu concentrată, rezultând o suspensie galben pai. Precipitatul brut este colectat prin filtrare sub vid și triturat cu 1,5 I acetonă la 9 fierbere. După filtrare se obțin 162 g (29%) 2-[4-aminosulfonifenil]-1-fenil-etan-1-onă sub formă de pudră aproape albă. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8,05 (d, J = 7,25 Hz, 2H), 7,76 11 (d, J = 8,26 Hz, 2H), 7, 65 (t, J = 7,85 Hz 1H), 7,54 (t, J = 7,85 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,26, 2H), 7,30 (br s, 2H), 4,52 (s, 2H). 13
Faza 2. Prepararea 2,5-dimetil-1-[[4-(2-oxo-2-fenil-etil)-fenil]sulfonil]-1H-pirolului ml (0,34 mol) de clorură de tionil se adaugă sub formă de picături peste 540 ml 15 etanol. Reacția este încălzită la reflux timp de 15 min și răcită. Soluția este tratată cu 20,0 g (72,64 mmol) 2-[4-aminosulfonilfenil]-1-fenil-etan-1-onă din faza 1 și 12,8 ml (108,96 mmol) 17 acetonilacetonă, și reîncălzită la reflux, timp de 30 min. După răcire la temperatura camerei, soluția este turnată într-o soluție apoasă, de carbonat de sodiu, saturată, agitată rapid și cu 19 1500 ml gheață. Faza apoasă este extrasă cu 2 x 700 ml acetat de etil. Fazele organice reunite sunt spălate cu apă sărată, uscate peste sulfat de magneziu, filtrate și concentrate 21 în vid, rezultând un ulei brun. Uleiul este diluat cu 200 ml acetat de etil și 2000 ml hexan, uscat peste sulfat de magneziu, filtrat gravimetric, apoi purificat pe o coloană cu strat subțire 23 de silicagel, folosind hexan și acetat de etil (1:1) ca eluant. Materialul este concentrat în vid și cristalizat din hexan/acetat de etil. Solidul este izolat prin filtrare și uscat în aer, rezultând 25 12,2 g (49%) 2,5-dimetil-1 -[[4-(2-oxo-2-feniletil)feniljsulfoniI]-1 H-pirol sub formă de solid brun: p.t. 94,6-98,8’C. 1H RMN (DMSO-d6/300 MHz) 8,05 (d, J = 7,25 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,26 27
Hz, 2 H), 7,65 (t, J - 7,85 Hz, 1H), 7,54 (t, J = [7,85 Hz, 1H), 7,44 (d, J= 8,26 Hz, 2H), 7,30 (brs, 2H), 4,52 (S, 2H). 29
Spectru de masă M+H observat la m/z = 354.
Faza 3. Prepararea oximei 2-[4-[N-[2,5-dimeti!pirol]-sulfonil]-1-fenil]-1-fenil-etan- 31 1-onei
Se amestecă 15,87 g (46,48 mol) 2,5-dimeti 1-1 -[[4-(2-oxo-2-feniletil)feniI] sulfonil]-1H- 33 pirol din faza 2,6,46 g (92,96 mmol) clorhidrat de hidroxilamină și 7,63 g (92,96 mmol) acetat de sodiu, și se încălzește amestecul obținut, la reflux, timp de 14 h. încălzirea este întreruptă 35 și soluția este filtrată gravimetric, fiind încă fierbinte. Filtratul este diluat cu 10 ml apă și produsul cristalizat. Oxima este izolată prin filtrare, rezultând 13,65 g (80%) oxima 2-[4-[N- [2,5- 37 dimetilpirol]-sulfonil]fenil]-1-fenil-etan-1-onei, sub formă de produs solid, pufos, de culoare bej: p.t. 123,2-125,7’C. 1H RMN (CDCI3/300 MHz) 7,73 (brs, 1H), 7,64-7,50 (m, 4H).39
7.39-7,32 (m, 5H), 5,84 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 2,36 (s, 6H).
Analiza pentru C20H20N2O3S. 3, 66% H2O: Calculat: C, 62,81; H, 5,68; N, 7,32.41
Găsit: C, 62,78; H, 5,25; N, 7,25.
Faza 4. Prepararea acidului [4-[4-[N-[2,5-dimetilpirol]-sulfonil]-fenil]-3-fenil- izoxazol-43
5-il]-3-metilbutan-1 -oic
O soluție formată din 4,64 ml (35,42 mmol) diizopropilamină, în 20 ml tetrahidrofuran, 45 sub agitare la rece (O’C), este tratată cu n-butillitiu (6,20 ml de 10,0 M în hexan, 35,42 mmol), cu ajutorul unei seringi, timp de 5 min. Soluția este agitată la O’C, timp de 47 15 min, rezultând o soluție de circa 1,8 M de LDA în THF și hexan. Soluția răcită la -78’C, formată din 3,97 g (10,77 mmol) de oxima 2-[4-[N-[2,5-dimetilpirol]- sulfonil]- fenil]-1 - fenil- 49 etan-]-onă din faza 3, în 40 ml THF, este tratată cu o soluție brută LDA 15,0 ml (27,0 mmol),
RO 121903 Β1 cu ajutorul unei seringi. Reacția este agitată la -78°C, timp de 20 min, încălzită la -5°C, apoi răcită din nou, la -78°C. Peste această soluție închisă la culoare se adaugă 2,07 g (16,16 mmol) anhidridă 3-metil glutarică. Baia răcită este înlăturată și reacția este încălzită la temperatura camerei, timp de 2 h. Se adaugă soluție saturată de clorură de amoniu și acid clorhidric concentrat, până se obține un pH < 2. Amestecul de reacție este extras cu acetat de etil. Fazele organice reunite sunt spălate cu soluție KHSO4 (0,25 M) și apă sărată, uscate peste sulfat de magneziu, filtrate și concentrate. Produsul brut este purificat prin cromatografie rapidă, folosind, ca eluanți, hexan/acetat de etil (1/1), cu 2% acid acetic, rezultând 2,40 g de acid [4-[4-[— [2,5-dimetilpirolj- sulfonil]-feniIJJ-3- fenilizoxazol-5-il]-3- metilbutan-1 - oic sub formă de spumă de culoare brună, care este utilizat fără purificare suplimentară.
Faza 5. Prepararea acidului [4-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-fenil-izoxazol- 5-il]-3-metilbutan-1-oic
Se dizolvă acidul [4-[4-[N-[2,5-dimetilpirol]-sulfonil]-fenil]-3- fenilizoxazol- 5-il]-3- metilbutan-1-oic din faza 4, în 20 ml acid trifluoracetic și 7 ml de apă, și se încălzește la reflux, timp de 6 h. Reacția este răcită la temperatura camerei, concentrată sub vid înaintat, diluată cu etanol și concentrată în vid, rezultând un ulei de culoare neagră. Produsul brut este dizolvat în soluție de bicarbonat de sodiu (pH ajustat la 12, cu soluție NaOH 1 N) și spălat cu eter. Faza apoasă rezultată este acidulată la pH=2, cu acid clorhidric concentrat, și extrasă cu diclormetan/acetat de etil (1/1). Fazele organice reunite sunt uscate peste sulfat de magneziu, filtrate și concentrate în vid, rezultând un ulei de culoare brun închis. Produsul brut este parțial purificat, prin trecerea prin tampon de silicagel, utilizând hexan/acetat de etil (1/1), cu 2% acid acetic, ca eluant, rezultând un ulei limpede. Triturarea uleiului cu diclormetan conduce, după colectarea din filtratul sub vid, la obținerea a 0,219 g (5%) acid [4-[4-[aminosulfonilj- fenil]]-3-fenil- izoxazol-5-il]-3-metilbutan-1-oic, ca solid aproape alb: p. 1.147,9-149, 0’C. 1H RMN CDCI3 cu DMSO-d6/300 MHz) δ 7,80 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,30 7,14 (m, 9H), 6,35 (s, 2H), 2,88 - 2,55 (m, 2H), 2,40 - 2,20 (m, 2H), 2,09 - 2,04 (m, 1H), 0,90 (d, J = 6,85 Hz, 3H).
Spectru de masă M+H observat la m/z 401.
Spectrul de masă de înaltă rezoluție: Calculat: 401,1171.
Găsit: 401,1174.
Exemplul 35
Acid [4-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-fenilizoxazol-5-il]metoxi]acetic
Faza 1. Prepararea acidului 5-[4-[4-[N-[2,5-dimetilpirol]-sulfonil]fenil]-3-fenilizoxazol-
5- il]-1-metiloxiacetic
O soluție formată din 5,19 g (14,09 mmol) de 2,5-dimetil-1-[[4-(2-oximino-2-fenil etil) fenil]sulfonii]-1 H-pirol, din exemplul 34, faza 3, în 90 ml tetrahidrofuran, este răcită la -78°C și tratată cu 22,0 ml (30,99 mmol în THF) LDA, cu ajutorul unei seringi. După agitare timp de 30 min, baia de gheață uscată este înlocuită și reacția se încălzește la 0°C, timp de 40 min. Soluția este răcită la -78°C și se adaugă, cu o seringă, 1,80 g (15,50 mmol) anhidrida acidului diglicolic în 10 ml tetrahidrofuran. Reacția este încălzită la temperatura camerei și agitată timp de 2 h. Amestecul de reacție este captat cu o soluție saturată de clorură de amoniu și se adaugă acid clorhidric concentrat până la pH=1. Straturile se separă și stratul
RO 121903 Β1 apos este extras cu diclormetan. Fazele organice reunite sunt spălate cu apă sărată, uscate peste sulfat de magneziu, filtrate și concentrate în vid, rezultând un ulei de culoare brun închis. Uleiul este purificat prin cromatografie rapidă, utilizând, ca eluant, hexan/acetat de etil (1 /1) (cu 2% acid acetic), rezultând 3,035 g (45%) produs sub formă de spumă de culoare brună. Spuma brună este dizolvată în 50 ml de tetrahidrofuran și tratată cu 2 ml acid sulfuric concentrat. Soluția este încălzită la reflux, timp de 1 h, răcită la temperatura camerei, turnată peste gheață și extrasă cu diclormetan. Fazele organice reunite sunt spălate cu o soluție KHSO4 (0,25 M), uscate peste sulfat de magneziu, filtrate și concentrate, rezultând 2,28 g (35%) acid 5-[4- [4- [N-[2,5-dimetil pirolj-sulfonil] fenil]-3-fenilizoxazol-5-il]]-metiloxiacetic, ca o spumă brună. 1H RMN (CDCI3/300 MHz) 7,66 (d, J = 8,57 Hz, 2H), 7,47 - 7,35 (m, 7 H), 5,88 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 2,39 (s, 6H).
Spectru de masă M+H obs. La m/z 467.
Spectru de masă de înaltă rezoluție: Calculat: 467.1277.
Găsit: 467,1268.
Analiza pentru C24H22N2O6S: Calculat: C, 61,79; H, 4,75; N, 6,00.
Găsit: C, 62,32; H, 5,07; N, 5,82.
Faza 2. Prepararea acidului[4-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-fenil-izoxazol- 5-ilJ-O- metilglicolic
1,097 g, (2,35 mmol) acid 5-[4-[4-[N-[2,5-dimetilpirol]-sulfonil] fenil]-3- fenilizoxazol-
5-il]-metiloxiacetic din faza 1, se dizolvă într-un amestec de 12 ml tetrahidrofuran și 4 ml apă, și se încălzește la 60’C, timp de 6 h. Soluția brună limpede este răcită la temperatura camerei și concentrată sub vid înaintat, rezultând un solid. Solidul este dizolvat în acetat de etil, spălat cu soluție apoasă KHSO4 (0,25 M) și cu apă sărată, uscat peste sulfat de magneziu, filtrat, decolorat cu carbon și încălzit la reflux mic (blând). Suspensia este răcită la temperatura camerei, filtrată prin pământ de diatomită, concentrat în vid, rezultând un produs solid brun. Acest solid este dizolvat într-o cantitate minimă de soluție apoasă de bicarbonat de sodiu și spălat cu acetat de etil. Soluția apoasă rezultată este acidulată cu acid clorhidric concentrat la pH=2, formându-se un precipitat. Precipitatul este colectat prin filtrare sub vid, rezultând 0,94 g (100%) acid 5-[[4-[4-(aminosulfonil)fenil]-3- fenilizoxazol-5-ilj- metiloxi] acetic, ca o pudră de culoare bej: p.t. 186,7-191,5,0.1H RMN (DMSO-d6/300 MHz) 13,5-12,0 (br s, 1H), 7,82 (d, J= 8,46 Hz, 2H), 7,50 - 7,33 (m, 9H), 4,68 (s, 2H), 4,13 (s, 2H).
Spectru de masă (M+H obs la m/z 389).
Spectru de masă de înaltă rezoluție: Calculat: 388,0729.
Găsit: 388,0722.
Analiza pentru C18H16N2O6S:
Calculat: 0,94% H2O:C, 55,14;H, 4,22; N, 7,14.
Găsit: C, 55,16; H, 4,06; N, 6,83).
Faza 1. Prepararea acidului 4-[4-[4-[N-[2,5-dimetilpirol]-sulfonil]fenil]-3- fenilizoxazol5-il]butan-1-oic
O soluție formată din 6,21 g (16,85 mmol) 2,5-dimetil-1 -[[4-(2-oximino-2- feniletiI)fenil] sulfonil]-1H-pirol, din exemplul 34, faza 3, în 100 ml tetrahidrofuran este răcită la -78°C și tratată cu 23,17 ml (37,08 mmol) π-butillitiu, cu o seringă. Reacția este încălzită la 0°C, răcită
RO 121903 Β1 din nou, la -40°C, și tratată cu o soluție conținând un echivalent de anhidridă glutaricăîn 5 ml tetrahidrofuran. Soluția este încălzită la temperatura camerei și menținută la această temperatură timp de 2 h. Produsul de reacție brut este captat cu soluție saturată, de clorură de amoniu, și se adaugă acid clorhidric concentrat până la pH=2. Amestecul rezultat este extras cu acetat de etil și fazele organice reunite sunt spălate cu apă sărată, uscate peste sulfat de magneziu, filtrate și concentrate în vid, rezultând un ulei de culoare brună. O soluție formată din 3,10 g ulei brun în 50 ml tetrahidrofuran este tratată cu 2 ml de acid sulfuric concentrat și încălzit la reflux, timp de 2 h. Amestecul de reacție este răcit la temperatura camerei, diluat cu apă sărată și se separă straturile. Faza apoasă este extrasă cu acetat de etil și fazele organice se reunesc. Fazele reunite sunt spălate cu apă până ce apele de spălare au pH=5 sau mai mare. Faza organică este uscată peste sulfat de magneziu, filtrată și concentrată în vid, rezultând un ulei brun. Acest ulei este purificat prin cromatografie rapidă, utilizând hexan/acetat de etil (3/1) cu 22% acid acetic, rezultând 1,327 g (17%, bazat pe oximă) acid 4-[4-[4-[N-[2,5-dimetil pirol]-sulfonil]fenil]]-3-fenilizoxazol-5-il]-butan-1-oic ca o spumă de culoare bej, care este potrivită pentru utilizare fără purificare suplimentară. 1H RMN (CDCI3/300 MHz) 7,65 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,43 - 7,25 (m, 7 H), 5,88 (s, 2H), 2,88 (t, J - 8,4 Hz, 2 H), 2,48 - 2,37 (m, 8HG), 2,18 - 2,02 (m, 2H).
Faza 2. Prepararea acidului4-[4-[4-(aminosulfonil)-fenil]-3-fenil- izoxazol-5-il]-butanoic Se dizolvă 1,27 g (2,734 mmol) acid 4-[4-[4-[N-[2,5-dimetilpirol]-sulfonil]fenil]- 3-fenilizoxazol-5-il]-butan-1-oic din faza 1, în 20 ml tetrahidrofuran și 6,7 ml apă, și se încălzește la 72°C, timp de 7 h. Amestecul de reacție este concentrat sub vid înaintat, utilizând toluen ca antrenant, pentru a îndepărta urmele de TFA. Produsul brut este dizolvat într-o cantitate minimă de soluție apoasă de bicarbonat de sodiu și spălat cu eter. Faza apoasă rezultată este acidulată cu acid clorhidric concentrat, rezultând un precipitat care este izolat prin filtrare obținându-se 0,756 g (72%) acid 4-[4-[4-aminosulfonil]fenil]-3- fenilizoxazol-5- il]butan-1-oic ca o pudră: p.t. 203,8 - 206,9’C. Ή RMN (DMSO-d6/300 MHz) 12,13 (br s, 1H), 7,82 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,50 - 7,25 (m, 9H), 2,82 (t, J = 7,45 Hz, 2 H), 2,28 (t, J = 7,25 Hz, 2H), 1,95-1,75 (m, 2H).
Analiza pentru C19H18N2O5S: Calculat: C, 59,06; H, 4,70; N, 7,25.
Găsit: C, 59,10; H, 4,78; N, 7,18.
Exemplul 37
4-[5-ciano-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă
Faza 1. Prepararea acidului[4-[4-[N-2,5-dimetilpiro]-sulfonil]fenil]-3-fenilizoxazol-5-il]carboxilic
Peste o soluție răcită (-78°C), sub agitare, formată din 6,41 g (17,40 mmol) 2,5dimetil-1-[[4-(2-oximino-2-feniletil)fenil]sulfonil]-1 H-pirol, din exemplul 34, faza 3, în 100 ml tetrahidrofuran, se adaugă o soluție LDA în THF/hexan proaspătă, făcută din n-butillitiu (3,8 ml, 10,0 M în hexan și diizopropilamină 6,02 ml, 38,27 mmol), în THF (25 ml). Soluția neagră rezultată este agitată la -78°C, timp de 30 min, încălzită la 0’C, timp de 40 min, și răcită la aproximativ -25’C. Cu o seringă se adaugă 2,88 g (24,36 mmol) oxalat de dimetil în 5 ml tetrahidrofuran. Soluția rezultată este încălzită la temperatura camerei și agitată timp de 2 h. Amestecul de reacție este captat cu soluție saturată de clorură de amoniu, urmată
RO 121903 Β1 de adiția unei cantități suficiente de acid clorhidric concentrat, pentru ajutarea pH-ului la 2. 1
Straturile sunt separate și faza apoasă este extrasă cu acetat de etil. Straturile organice sunt combinate și spălate cu KHSO4 (soluție apoasă de 0,25 M) și apă sărată, uscate peste sulfat 3 de magneziu, filtrate și concentrate în vid. Produsul brut rezultat este purificat prin trecerea printr-un tampon de silicagel, utilizând acetat de etil ca eluant. După concentrare în vid se 5 obțin 6,021 g acid [4-[4-[N-2,5-dimetilpirol]-sulfonil]fenil]-3-fenilizoxazol-5-il]-carboxilic, sub formă de spumă brună, de puritate suficientă, pentru a fi utilizată fără purificare suplimentară. 7
Spectru de masă: M+H obs. la m/z 423.
Analiza pentru C22H18N2O5S. 0,55% H2O: Calculat: C, 62,20; H, 4,33; N, 6,59. 9
Găsit: C, 62,28; H, 4,78; N, 6,32.
Faza 2. Prepararea carboxilatului de metil [4-[4-[N-2,5-dimetilpirol]sulfonil]fenil]-3- 11 fenilizoxazol-5-il]
Se dizolvă 4,99 g de acid [4-[4-[N-2,5-dimetilpiroljsulfonil]fenil]-3-fenilizoxazol-5-il]car- 13 boxilicîn 75 ml tetrahidrofuran și 25 ml apă, și se încălzește la 50°C, timp de 11 h. Amestecul de reacție este răcit la temperatura camerei și concentrat sub vid înaintat, rezultând un solid 15 brun. O parte din acest solid (3,75 g) se adaugă peste o soluție proaspăt preparată, din 13 ml SOCI2 în 250 ml metanol. Amestecul de reacție este încălzit la reflux, timp de 2 h, răcit la 17 temperatura camerei și concentrat în vid, rezultând un solid negru. Acest produs brut este purificat prin cromatografie rapidă, utilizând hexan/acetat de etil (gradient 2:2, până la un 19 raport de 1:1), rezultând 1,30 g (25%) carboxilat[4-[4-[N-2,5-dimetilpiroljsulfonil]fenil]-3-fenilizoxazol-5-il], ca un ulei verde și suficient de pur pentru a fi utilizat fără purificare 21 suplimentară. 1H RMN (CDCI3/300 MHz) 7,65 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,46 Hz,3H), 7,38-7,26 (m, 4H), 5,88 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,39 (s, 6H) 23
Faza 3. Prepararea [4-[4-[N-2,5-dimetilpirol]sulfonil]fenil]-3-fenilizoxazol-5-il]carboxamidei 25
Se adaugă amoniac gazos peste o soluție formată din 1,25 g (2,86 mmol) carboxilat de metil [4-[4-[N-2,5-dimetilpirol]sulfonil]fenil]-3-fenilizoxazol-5-il] din faza 2, în 5 ml tetra- 27 hidrofuran și 10 ml alcool etilic, la 5°C, timp de 20 min. Vasul este acoperit și agitat la temperatura camerei, timp de 60 h (presiunea 23 psi). Amestecul de reacție este depresurizat 29 cu grijă și concentrat în vid, și produsul brut este cristalizat din acetat de etil/izooctan, și colectat prin filtrare sub vid, rezultând 96 mg (80%) [4-[4-[N-2,5-dimetilpirol]sulfonil]fenil]-3- 31 fenilizoxazol-5-il]carboxamidă, ca o pudră de culoare bej: p.t. 196°C (dese). 1H RMN (DMSOd6/ 300 MHz) 8,44 (br s, 1H), 8,04 (br s, 1H), 7,71 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,51 (d, J 0 8,46 Hz, 33 2H), 7,49 - 7, 41 (m, 1H), 7,37 (t, J = 7,65 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,46, 2H) 5,96 (s, 2H), 2,30 (s, 6H). 35
Faza 4. Prepararea [4-[4-aminosulfonil]fenil]-3-fenilizoxazol-5-il]carboxamidei
Se dizolvă 0,692 g (1,64 mmol) [4-[4-[N-2,5-dimetilpirol]sulfonil]fenil]-3-fenilizoxazol- 37 5-il]carboxamidă din faza 3, în 15 ml tetrahidrofuran și 5 ml apă, și soluția este încălzită la 81 °C, timp de 6 h. Soluția este răcită la temperatura camerei și concentrată sub vid înaintat, 39 rezultând un solid brun. Solidul este triturat cu acetat de etil și solidul este colectat prin filtrare sub vid, rezultând 0,388 g (69%) [4-[4-aminosulfonil]-fenil]-3-fenilizoxazol-5-il] 41 carboxamidă, ca o pudră gri: p.t. 263,7-278,6’0. 1H RMN (DMSO-d6/300 MHz) 8,40 (br s,
1H), 8,03 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,26 Hz, 2H), 7,45-7,28 (m, 9H). 43
Faza 5. Prepararea 4-[5-cian-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidei
O suspensie aflată sub agitare, formată din 0,307 g (0,894 mmol) [4-[4-aminosulfonil] 45 fenil]-3-fenilizoxazol-5-il]carboxamidă din faza 4, în 5 ml POCI3, este încălzită la 105°C, timp de 5 h. Amestecul de reacție este răcit la temperatura camerei și concentrat sub vid înaintat. 47 Se adaugă toluen și amestecul se reconcentrează. Solidul rezultat este trecut pe un tampon de silicagel, utilizând acetat de etil ca eluant. Eluantul este spălat cu soluție de 49 NaHCO3, soluție KHSO4 și apă sărată, uscată peste sulfat de magneziu, filtrată și
RO 121903 Β1 concentrată sub vid, rezultând 0,204 g (70%) [5-ciano-3-fenilizoxazol-4-il] benzen- sulfonamidă, ca o pudră de culoare bej: p.t. 218,0-219,4'C. 1H RMN (DMSO-dg/SOO MHz) 7,93 (d, J = 8,26, 2 H), 7,61 (d, J = 8,26, 2H), 7,57-7,40 (m, 7H).
Analiza pentru ϋ,βΗ,,Ν^δ: Calculat: C, 59,07; H, 3,41; N, 12,92.
Găsit: C, 59,01: Η, 3,65; N, 12,44.
Exemplul 38
4-[5-clor-3-fenilizoxazol-4-i!]benzensulfonamidă
Se adaugă 15 ml oxiclorură de fosfor peste un amestec format din 1,117 g (3,53 mmol)4-[5-hidroxi-3-fenilizoxazol-5-il]benzensulfonamidă, din exemplul 12, și 0,73 ml (0,53 g, 5,30 mmol) trietanolamină, și se încălzește la 70°C, timp de 5 h. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacție este concentrat în vid. Se adaugă toluen și soluția rezultată este concentrată în vid, rezultând un ulei brun. Uleiul este dizolvat în 50 ml acetat de etil și spălat cu soluție de acid clorhidric 1 N și apă sărată, uscat peste sulfat de magneziu, filtrat și concentrat în vid, rezultând 0,943 g (84%) 4-[5-clor-3- fenilizoxazol-4- il] benzensulfonamidă, sub formă de solid brun: p.t. 186,1-187,4’C. 1H RMN (CDCI3 cu CD3CN) 7,85 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,40-7,25 (m, 9Η).
Spectru de masă M+H obs la m/z 335.
Spectru de masă de înaltă rezoluție pentru C15H12CIN2O3S (M+H): Calculat: 335,0274.
Găsit: 335,0271.
Exemplul 39
4-[5-trifluormetansulfonoxi-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă
O suspensie formată din 0,275 g (0,869 mmol) 4-[5-hidroxi-3-fenilizoxazol-4-il] benzensulfonamidă, din exemplul 12, 0,077 ml (0,076 g, 0,956 mmol), și 0,011 g (0,087 mmol) DMAP în diclormetan este răcită la -78’C și tratată, cu o seringă, cu 0,160 ml (0,270 g, 0,956 mmol) trifluormetansulfonilanhidridă. Amestecul de reacție este agitat timp de 1 h, la -78’C, și timp de 3 h, la temperatură camerei. Amestecul rezultat este spălat cu soluție de NaHCO3 și cu soluție KHSO4, uscat peste sulfat de magneziu, filtrat și concentrat în vid, rezultând un semisolid de culoare bej. Produsul este purificat prin cromatografie rapidă, rezultând 0,123 g (32%) 4-[5-trifluormetansulfonoxi-3- fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă, ca un solid cristalin alb: p.t. 129,9-135,3’C. 1H RMN (DMSO-d6) 7,70 (d, J = 8,26 Hz, 2H), 7,65-7,35 (m, 7H), 7,31 (brs, 2H). 19F RMN (DMSO-d6) 74,19. Spectru de masă M+H obs la m/z 449.
Spectru de masă de înaltă rezoluție, pentru C16H12F3N2O6S2 (M+H): Calculat: 449,0089.
Găsit: 449,0084.
RO 121903 Β1
Exemplu 40 1
[5-metil-3-(4-metiltiofenil)izoxazol-4-il]-4-piridină 9
Faza 1. Prepararea 1-(4-tiometilfenil)-2-(4-piridil)-etan-1-onei
8,77 g (48 mmol) de 4-(metiltio)benzoat de metil, 4,47 g (48 mmol) 4-picolină și 11 150 ml eter etil dimetoxi sunt agitate la temperatura camerei, și se adaugă 5,7 6 g (144 mmoli) hidrură de sodiu (60% în glicerină). Amestecul este încălzit la reflux, timp de 13 72 h, turnat în apă cu gheață și extras cu 3 x 100 ml acetat de etil. Fazele organice reunite sunt spălate cu 2 x 50 ml apă și uscate peste sulfat de magneziu. Se adaugă încet hexan, 15 până ce se formează un precipitat solid, de culoare galbenă, care se colectează prin filtrare. (4,1 g, 35%). 1H RMN (DMSO-dg/300 MHz) 8,5 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 7,9 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 17
7,4 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,3 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,4 (s, 2 H), 2,5 (s, 3H).
Faza 2. Prepararea oximei 1-(4-tiometilfenil)-2-(4-piridil)-etan-1-oriei 19
3,0g (12 mmol) 1 -(4-tiometilfeniI)-2-(4-piridil)-etan-1 -onă din faza 1 și 0,9 g (13mmol) clorhidrat de hidroxilamină se dizolvă în 150 ml etanol și se încălzește la reflux, peste 21 noapte. Amestecul este răcit, se adaugă apă și soluția se extrage cu 2 x 100 ml acetat de etil. Extractul reunit este spălat cu 2 x 50 ml apă, uscat peste sulfat de magneziu și con- 23 centrat. Produsul este recristalizat din acetat de etil, rezultând 3,1 g de produs solid, galben, care este utilizat în faza următoare, fără purificare suplimentară sau caracterizare. 25
Faza 3. Prepararea 4-[5-metil-5-hidroxi-4-(4-piridil)-izoxazolin-3-il]tioanisolului
Se dizolvă 3,0 g (12 mmol) oxima 1-(4-tiometilfenil)-2-(4-piridil)-etan-1-onei din faza 27 2, în 150 ml tetrahidrofuran, și se răcește la -78°C, sub atmosferă de azot. Se adaugă litiu diizopropilamidă (soluție 2,0 M în heptan/tetrahidrofuran/etilbenzen, 13,2 ml, 26,4 mmol), sub 29 formă de picături, menținând temperatura mai mică de 65°C. După agitare timp de 0,5 h, se adaugă 3,68 g (36 mmol) anhidridă acetică. Amestecul de reacție este încălzit încet, la 31 -30°C, și turnat în apă cu gheață. Soluția apoasă rezultată este extrasă cu 3 x 50 ml acetat de etil. Extractul reunit este spălat cu apă sărată și cu apă, și uscat peste sulfat de mag- 33 neziu. Produsul brut rezultat este utilizat în faza următoare, fără purificare suplimentară sau caracterizare. 35
Faza 4. Prepararea 4-[5-metil-4-(4-piridil)izoxazol-3-il]tioanisolului
Se răcesc, la temperatura de -78“C, 30 ml de acid sulfuric și se adaugă 3,2 g 37 (11 mmol)4-[5-metil-5-hidroxi-4-(4-piridil)-izoxazolin-3-il]tioanisoldinfaza3. Baia răcită este înlăturată și amestecul este agitat timp de 1 h, și turnat peste apă cu gheață. Amestecul este 39 diluat cu 50 ml diclormetan și tratat cu NaHCO3 solid, până ce pH-ul amestecului devine neutru la hârtie. Această soluție este extrasă cu 3 x 50 ml diclormetan. Extractul reunit este 41 spălat cu apă, uscat peste sulfat de magneziu și concentrat. Produsul brut este purificat prin cromatografie rapidă, eluând cu acetat de etil/hexan (1/1). Fracțiunile corespunzătoare sunt 43 concentrate și recristalizate din acetat de etil/hexan, rezultând 0,4 g (7,5%) solid galben: p.t. 120,6 - 125,5’C. 1H RMN (CDCI3/300 MHz) 8,6 (d, J = 5,4 Hz, 2 H), 7,3 (d, J = 8,7 Hzm 2H), 45
7,2 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,1 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,5 (s, 3H).
Spectru de masă de înaltă rezoluție, 47 pentru C16H15N2SO(M+H): Calculat: 283,0905.
Găsit: 283,0861. 49
RO 121903 Β1
Exemplul 41
4-[5-metil-4-fenilizoxazol-3-il]benzensulfonamidă
Faza 1. Prepararea 1-(4-bromfenil)-2-fenil-etan-1-oriei
Un amestec format din 10,0 g (54 mmol) 4-brombenzaldehidă, 100 ml diclormetan și 5 mg iodură de zinc este agitat la 0°C, sub atmosferă de azot, și tratat cu 5,95 g (65 mmol) trimetilsililcianură, sub formă de picături. Amestecul de reacție este agitat timp de 16 h, apoi se adaugă 5 ml apă, sub formă de picături. Amestecul este spălat cu 2 x 30 ml apă sărată, uscat peste sulfat de magneziu și concentrat sub vid înaintat. Reziduul uleios rezultat este dizolvat în 150 ml tetrahidrofuran și răcit la -78’C, sub atmosferă de azot. Se adaugă, sub formă de picături, 30 ml (60 mmol) litiu diizopropilamidă (soluție 2,0 M în heptan/ tetrahidrofuran/ etilbenzen), menținând temperatura mai mică de 60’C. Această soluție este agitată timp de 0,5 h, apoi tratată cu 10,2 6 g (60 mmol) bromură de benzii. Soluția este încălzită la -15°C și turnată peste o soluție formată din 150 ml acid clorhidric 1 N și 10 ml acid trifluoracetic, aflată sub agitare. După agitare timp de 1 h, amestecul este extras cu 2 x 50 ml acetat de etil. Extractul reunit este spălat cu 2 x 50 ml apă sărată și concentrat. Reziduul uleios negru rezultat este tratat cu hidroxid de sodiu 2,5 N, filtrat și recristalizat din acetonă/etanol/apă, pentru a da 11,5 g (77%) produs solid, brun strălucitor: p.t. 111,4-111,5°C.
Faza 2. Prepararea oximei 1-(4-bromfenil)-2-fenil-etan-1-onei
10,16 g (37 mmol) 1-(4-bromfenil)-2-fenil-etan-1-onă din faza 1,100 ml etanol, 50 ml apă, 5,14 g (74 mmol) clorhidrat de hidroxilamină și 10,7 g (74 mmol) acetat de sodiu se reunesc și se încălzesc la 75°C, timp de 2 h. Amestecul se adaugă peste 100 ml apă și oxima precipitată este izolată prin filtrare, rezultând 7,07 g (66%) produs galben: p.t. 136,5-136,9'0.
Faza 3. Prepararea 4-[5-metil-4-fenilizoxazol-3-il]brombenzenului
Se agită la temperatura de -78’C, sub atmosferă de azot, 5,8 g (20 mmol) 1 -(4-bromfenil)-2-fenil-etan-1-on oximă din faza 2, și 150 ml tetrahidrofuran. Se adaugă 22 ml (22 mmol) litiu diizopropilamidă (soluție 2,0 M în heptan/tetrahidrofuran/etilbenzen), sub formă de picături, menținând temperatura sub 50°C. Soluția este încălzită la -30°C și tratată cu 2,42 g (22 mmol) N-acetil imidazol. Amestecul este agitat până ce temperatura atinge 0°C. Soluția este apoi turnată în 50 ml acid clorhidric 1 N, extrasă cu 100 ml acetat de etil, iar straturile se separă. Stratul organic se spală cu 2 x 50 ml apă sărată, se usucă peste sulfat de magneziu și se concentrează. Amestecul rezultat se purifică prin cromatografiere rapidă, pe coloană, eluând cu acetat de etil/hexan (1/4). După concentrarea fracțiilor corespunzătoare, produsul este dizolvat în metanol și se adaugă acid p-toluensulfonic, sub formă de cristale. După încălzire la reflux, timp de 16 h, amestecul este concentrat și recristalizat din etanol/ apă. Solidul alb este colectat prin filtrare (3,8 g, 60%): p.t. 108,1 -108,7°C.1H RMN (acetonă-d6/300 MHz), 7,6 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,4 (m, 5 H), 7,3 (m, 2H), 2,4 (s, 3H). Analiză pentru C16H12BrNO: Calculat: C, 61,17; H, 3,85; N, 4,46.
Găsit: C, 61,07; H, 3,88; N, 4,45.
RO 121903 Β1
Faza 4. Prepararea 4-[5-metil-4-fenilizoxazol-3-il]benzensulfonamidei
Un amestec format din 1,73 g (5,5 mmol) 4-[5-metil-4-fenil-izoxazol-3-il]brombenzen din faza 3, și 100 ml tetrahidrofuran este agitat la -78°C, sub atmosferă de azot. Se adaugă, sub formă de picături, 4,1 ml (6,6 mmol) butillitiu (1,6 M în hexan), menținând temperatura mai jos de 60°C. După agitare la -78°C, timp de 0,5 h, se trece dioxid de sulf pe deasupra soluției.
După 1 min, soluția își schimbă culoarea, de la oranj către limpede, după 10 min hârtia indicatoare pH arată o reacție acidă. Adiția de gaz este oprită și baia de răcire este îndepărtată. După 1 h amestecul este concentrat la 25 ml și se adaugă 100 ml hexan. Precipitatul alb format este izolat prin filtrare. Acest solid este dizolvat în 50 ml apă și 4,5 g (55 mmol) acetat de sodiu, și se adaugă 0,75 g, (6,6 mmol) acid hidroxilamină-O-sulfonic. Amestecul rezultat este agitat la temperatura camerei peste noapte și extras cu 2 x 50 ml acetat de etil. Extractul combinat este spălat cu apă sărată, uscat peste sulfat de magneziu și concentrat. Solidul albește recristalizatdindiclormetan/hexan 0,8g (46%): p.t. 150,9-152,3°C. 1H RMN (acetonă- dj 300 MHz), 7,9 (d, J = 9,7 Hz, 2 H), 7,6 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 7,4 (m, 3H), 7,3 (m, 2H), 6,7 (bs, 2H), 2,5 (s, 3H).
Analiza pentru C16H14N2O3S: Calculat: C, 61,13; H, 4,49; N, 8,91.
Găsit: C, 61,18; H, 4,52; N, 8,85.
Spectru de masă de înaltă rezoluție: Calculat. (M+H): 315,0803.
Exemplul 42
Găsit: 315,0793.
4-[3-(3,5-difluorfenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă 31
Faza 1. Prepararea 1-(3,5-difluorfenil)-2-fenil-etan-1-onei
Se agită la temperatura de 0°C, sub atmosferă de azot, un amestec format din 10,0 g 33 (70 mmol) 3,5-difluorbenzaldehidă, 100 ml diclormetan și 5 mg iodură de zinc. Se adaugă, sub formă de picături, 7,64 g (77 mmol) trimetilsililcianură, reacția fiind puțin exotermă. 35 Reacția are loc timp de 16 h și apoi se adaugă 5 ml de apă, sub formă de picături. Amestecul este spălat cu 2 x 30 ml apă sărată, uscat peste sulfat de magneziu și concentrat sub vid 37 înaintat. Reziduul uleios rezultat este dizolvat în 150 ml tetrahidrofuran și răcit la -78°C, sub atmosferă de azot. Se adaugă, sub formă de picături, 38,5 ml (77 mmol) litiu diizopropilamidă 39 (soluție 2,0 M în heptan/tetrahidrofuran/etilbenzen), menținând temperatura sub -60’C. Soluția este agitată timp de 0,5 h și se adaugă 13,17 g (77 mmol) bromură de benzii. Baia 41 de răcire este îndepărtată și amestecul se agită până ce temperatura atinge -15°C, când amestecul este turnat într-o soluție formată din 150 ml acid clorhidric 1 N și 10 ml acid tri- 43 fluoracetic, sub agitare. După agitare timp de 1 h, amestecul este extras cu 2 x 50 ml acetat de etil. Extrasul reunit este spălat cu 2 x 50 ml apă sărată și concentrat. Reziduul uleios, de 45 culoare închisă, rezultat, este tratat cu hidroxid de sodiu 2,5 N și extras cu 3 x 50 ml eter. Extractul reunit este spălat cu apă și uscat peste sulfat de magneziu. Soluția este concen- 47 trată și reziduul cristalizat din eter/hexan, rezultând 15,0 g (92%) produs solid galben. Produsul este utilizat în faza următoare, fără purificare suplimentară sau caracterizare. 49
RO 121903 Β1
Faza 2. Prepararea oximei 1-(3,5-difluorfenil)-2-fenil-etan-1-onei
5,0 g (21,6 mmol) 1-(3,5-difluorfenil)-2-fenil-etan-1-onă din faza 1, 110 ml etanol, 30 ml apă, 3,00 g (43,1 mmol) clorhidrat de hidroxilamină și 5,87 g (43,1 mmol) acetat de sodiu sunt reunite, și amestecul este încălzit la 75°C, timp de 2 h. Amestecul se adaugă în 100 ml de apă și produsul separat este izolat prin filtrare, rezultând 2,1 g (39%) produs solid galben. Produsul este utilizat în faza următoare, fără purificare suplimentară sau caracterizare.
Faza 3. Prepararea 3-(3,5-difluorfenil-4-fenil-5-metil)izoxazolului
Se agită la -78°C, sub atmosferă de azot, 1,9 g (7,7 mmol) oxima 1 -(3,5-difluorfenil)2-fenil-etan-1-onei din faza 2, și 100 ml tetrahidrofuran. Se adaugă, sub formă de picături,
9,5 ml (19 mmol) litiu diizopropilamidă (soluție 2,0 M în heptan/tetrahidrofuran/etilbenzen), menținând temperatura sub 50°C. Soluția este încălzită la -20°C, se adaugă 1,06 g (9,6 mmol) N-acetil-imidazol și amestecul de reacție este menținut la -20°C, pentru încă 1 h. Soluția este turnată în 50 ml acid clorhidric 1 N, extrasă cu 100 ml de acetat de etil și straturile se separă. Stratul organic este spălat cu 2 x 50 ml apă sărată, uscat peste sulfat de magneziu și concentrat. Amestecul rezultat este purificat prin cromatografiere rapidă, pe coloană, eluând cu acetat de etil/hexan (1/4). După concentrarea fracțiilor corespunzătoare, produsul este dizolvat în metanol și se adaugă 10 mg acid p-toluensulfonic. Soluția este încălzită la reflux, timp de 16 h, și concentrată în vid. Reziduul este dizolvat în acetat de etil, spălat cu soluție saturată de NaHCO3 și cu apă, uscat peste sulfat de magneziu și concentrat, rezultând 1,3 g (62%) un ulei brun strălucitor. Acest produs este utilizat fără purificare ulterioară sau caracterizare.
Faza 4. Prepararea 4-[5-metil-3-(3,5-difluorfenil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidei ml acid clorsulfonic se răcește la -78”C și este tratat cu 3-(3,5-difluorfenil- 4- fenil5-metil)izoxazol din faza 3, dizolvat într-o cantitate minimă, de 6 ml diclormetan. Baia de răcire este îndepărtată și amestecul este agitat timp de 6 h, perioadă în care se adaugă sub formă de picături, peste 500 ml apă cu gheață. Se adaugă 100 ml hidroxid de amoniu și 100 ml acetat de etil, și amestecul este agitat timp de 16 h, la temperatura camerei. Se separă straturile și stratul organic este spălat cu apă sărată și cu apă, uscat peste sulfat de magneziu și concentrat. Produsul este purificat prin cromatografierea rapidă, pe coloană, eluând cu acetat de etil/hexan (1:1). Fracțiile corespunzătoare sunt concentrate, rezultând 0,3 g (21%) ulei de culoare galbenă, care cristalizează la ședere: p.t. 58,9-62,2°C. 1H RMN (acetonă-d6/300 MHz) 8,0 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,5 (d, J= 9,3 Hz, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 6,7 (bs, 2H), 2,8 (s, 3H).
Analiza pentru C16H12F2N2O2S: Calculat: C, 53,80; H, 3,60; N, 7,84.
Găsit: C, 53,86; H, 3,72; N, 7,56.
Spectru de masă de înaltă rezoluție: Calculat. (M+H): 351,0615.
Găsit: 351,0626.
Exemplul 43
HjN
RO 121903 Β1
4-[3-(4-bromfenil)-5-metil-izoxazol-4-il]benzensulfonamidă 1 ml de acid clorsulfonic se răcesc la -78°C și apoi se tratează cu 1,5 g (4,8 mmol) 4-[5-metil-4-fenilizoxazol-3-il]brombenzen, din exemplul 41, faza 3. Baia de răcire este înde- 3 părtată și amestecul este agitat timp de 4 h, apoi adăugat sub formă de picături, în 500 ml apă cu gheață. Se adaugă 100 ml hidroxid de amoniu și 100 ml acetat de etil, și amestecul 5 este agitat la temperatura camerei, timp de 16 h. Straturile se separă și stratul organic este spălat cu apă sărată și cu apă, uscat peste sulfat de magneziu și concentrat. Produsul este 7 recristalizat din etanol/apă, rezultând 0,6 g (32%) un produs solid de culoare albă: p.t. 151,9-153,2’C. 1H RMN (acetonă-d6/300 MHz), 7,9 (d, J - 8,3 Hz, 2H), 7,6 (d, J = 8,3 Hz, 2 9
H), 7,4 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,3 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,7 (bs, 2H), 2,5 (s, 3H).
Analiza pentru C16H13BrN2O3S: Calculat: C, 48,87; H, 3,33; N, 7,12.11
Găsit: C, 48,90; H, 3,37; N, 7,04.
Spectru de masă de înaltă rezoluție: Calculat (M+H): 392,9909.13
Găsit: 392,9887.
Exemplul 44 -15 17
L/ 21
4-[5-difluormetil-3-(3-fluor-4-metoxifenil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă
Faza 1. Prepararea 1-(3-f!uor-4-metoxifenil)-2-fenil-etan-1-onei25
42,17 g (316 mmol) de clorură de aluminiu și 350 ml diclormetan se răcesc la 2°C, și se adaugă în 40,50 g (262 mmol) clorură de fenilacetil în 30 ml diclormetan. Se adaugă 27 32,77 g (260 mmol) 2-fluoranisol în 30 ml diclormetan. Baia de răcire este îndepărtată și amestecul este agitat timp de 1 h. Amestecul de reacție este turnat în 150 ml acid clorhidric 29 concentrat, filtrat prin pământ de diatomee, spălat cu soluție apoasă saturată de NaHCO3, uscat peste sulfat de magneziu și concentrat. Prin cristalizarea din diclormetan/hexan se 31 obțin 29,2 g (46%) produs solid alb: p.t. 105 - 106°C.
Faza 2. Prepararea 1-(3-fluor-4-metoxifeniI)-2-(4-aminosuIfonil-fenil)-etan-1-onei 33 Se răcesc, la temperatura de 0°C, 75 ml acid clorsulfonic și se tratează în porțiuni cu
15,24 g (62,4 mmol) 1-(3-fluor-4- metoxifenil)-2-fenil-etan-1-onă din faza 1. Baia de răcire 35 este înlăturată și amestecul agitat la temperatura camerei, timp de 3 h. Amestecul de reacție este diluat cu 100 ml diclormetan și se adaugă sub formă de picături, în 500 ml apă cu 37 gheață. Se adaugă 250 ml hidroxid de amoniu și amestecul este agitat timp de 16 h. Prin filtrare se colectează 8,1 g (40%) produs solid alb. Acest produs este utilizat în faza următoare, 39 fără purificare ulterioară sau caracterizare.
Faza 3. Prepararea oximei 1-(3-fluor-4-metoxifenil)-2-(4-aminosulfonil fenil)- etan- 41 1-onei
Se formează un amestec din 3,0 g (9,3 mmol) 1 -(3-fluor-4-metoxifenil)- 2-(4-amino- 43 sulfonil)fenil]-etan-1-onă din faza 2,100 ml etanol, 10mlapă, 1,29 g (18,6 mmol) de clorhidrat de hidroxilamină și 1,53 g (18,6 mmol) acetat de sodiu, și se încălzește la 75°C, timp de 45 2 h. Amestecul se adaugă în 100 ml apă și oxima este izolată prin filtrare, rezultând 2,8 g (89%) solid alb: p.t. 183,9 - 186,0°C. 1H RMN (acetonă-d6/300 MHz) 10,7 (s, 1H), 7,8 (d, J 47 = 9,3 Hz, 1H), 7,5 (m, 4 H), 7,1 (t, J = 9,8 Hz, 2H), 6,5 (bs, 2H), 4,3 (s, 2H), 3,9 (s, 3H).
Analiza pentru C15H15FN2O4S: Calculat: C, 53,25; H, 4,47; N, 8,28. 49
Găsit: C, 53,01; H, 4,51; N, 8,12.
RO 121903 Β1
Faza 4. Prepararea 4-[5-difluormetil-3-(3-fluor-4-metoxifenil) izoxazol-4-il] benzen sulfonamidei
2,0 g (5,9 mmol) oxima 1-(3-fluor-4-metoxifenil)-2-(4- aminosulfonilfenil)-etan-1-onei din faza 3 și 0,60 g (5,9 mmol) trietilamină se dizolvă în 100 ml tetrahidrofuran și se tratează la temperatura camerei, cu 1,27 g (5,9 mmol) bis(1,2-clordimetiIsiIii)etan. După 15 min, soluția este răcită la -78’C și se adaugă, sub formă de picături, 7,75 ml (19,5 mmol) litiu diizopropilamidă (soluție 2,0 M în heptan/tetrahidrofuran/etilbenzen). Soluția este încălzită la -15’C și se adaugă 0,89 g (6,5 mmol) de etil difluoracetat. După agitare timp de 30 min, se adaugă 40 ml acid 1 trifluoracetic și 10 ml apă. Amestecul rezultat, de culoare neagră, este încălzit la reflux, timp de 20 h, concentrat, dizolvat în 100 ml acetat de etil, spălat cu apă sărată, soluție apoasă saturată de NaHCO3 și apă, uscat peste sulfat de magneziu și concentrat. Solidul uleios, de culoare închisă, este cristalizat din acetat de etil/hexan, rezultând 0,3 g (13%) solid alb: p.t. 188,2 - 190,0°C. 1H RMN (acetonă-de/300 MHz) 8,0 (d, J = 8,4 Hz, 2H),
7,6 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,1 (t, J = 51,9 Hz, 1H), 6,7 (bs, 2H), 3,9 (s, 3H). Analiza pentru C17H13F3N2O4S: Calculat: C, 51,26; H, 3,29; N, 7,03.
Găsit: C, 51,35; H, 3,33; N, 6,89.
Exemplul 45
4-[5-difluormetil-3-(4-metoxifenil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă
Faza 1. Prepararea 1-(4-metoxifenil)-2-fenil-etan-1-onei
Un amestec format din 7,35 g (54 mmol) 4-anisaldehidă, 100 ml diclormetan și 10 mg iodură de zinc este agitat la 0°C, sub atmosferă de azot, și tratat sub formă de picături, cu 5,95 g (60 mmol) trimetilsililcianură. Amestecul de reacție este agitat timp de 4 h, apoi se adaugă 5 ml de apă, sub formă de picături. Amestecul este spălat cu 2 x 30 ml apă sărată, uscat peste sulfat de magneziu și concentrat sub vid înaintat. Reziduul uleios rezultat este dizolvat în 150 ml tetrahidrofuran și răcit la -78’C, sub atmosferă de azot. Se adaugă, sub formă de picături, 30 ml (60 mmol) litiu diizopropilamidă (soluție 2,0 M în heptan/tetrahidrofuran/etilbenzen), menținând temperatura mai jos de -60’C. Soluția este agitată timp de 1 h, apoi tratată cu 10,26 g (60 mmol) bromura de benzii. Baia de răcire este îndepărtată și amestecul este agitat până ce temperatura atinge -10°C. Soluția este turnată într-o soluție aflată sub agitare, formată din 150 ml acid clorhidric 1 N și 10 ml acid trifluoracetic. După agitare timp de 1 h, amestecul este extras cu 2 x 50 ml acetat de etil. Extractul reunit este spălat cu 2 x 50 ml apă sărată și concentrat. Se adaugă hidroxid de sodiu 2,5 N până la pH bazic. Amestecul este agitat timp de 2 h și extras cu 2 x 50 ml eter. Extractul reunit este spălat cu apă sărată și apă, uscat peste sulfat de magneziu și concentrat. După recristalizare din eter/hexan, se colectează, după filtrare, 4,2 g (34%) produs solid, de culoare bej: p.t. 76,7 - 77, 7’C. 1H RMN (acetonă-de/300 MHz) 8,0 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,3 (m, 5 H), 7,0 (d, J= 9,3 Hz, 3H), 4,3 (s, 2H), 3,9 (s, 3H).
Analiza pentru C15H14O2: Calculat: C, 79,62; H, 6,24.
Găsit: C, 79,39; H, 6,25.
RO 121903 Β1
Faza 2. Prepararea 1-(4-metoxifenil)-2-(4-aminosulfonil-fenil)-etan-1-onei 1
Se răcesc, la -78'C, 30 ml acid clorsulfonic și se tratează cu 4,0 g (18 mmol) de 1 -(4-metoxifenil)-2-fenil-etan-1 -onă din faza 1. Amestecul este încălzit la 0°C și agitat timp 3 de 2 h, apoi adăugat sub formă de picături, în 500 ml apă cu gheață. Se adaugă 100 ml hidroxid de amoniu și 100 ml acetat de etil, și soluția este agitată timp de 16 h. Solidul alb 5 lipicios, izolat prin filtrare, este dizolvat în acetonă la fierbere/apă și lăsat să stea peste noapte. Este izolat prin filtrare 2,4 g (44%) solid alb: p.t. 253,7 - 257,7’C. 1H RMN 7 (DMSO-d6/300 MHz) 8,0 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,7 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7,4 (d, J = 7,8 Hz, 2H),
7.2 (bs, 2H), 7,0 (d, J =,7,8 Hz, 2H), 4,4 (s, 2H), 3,8 (s, 3H). 9
Analiza pentru C16H13BeB2O3S: Calculat: C, 48,87; H, 3,33; N, 7,12.
Găsit: C, 48,77; H, 3,21; N, 6,99. 11
Faza 3. Prepararea oximei 1-(4-metoxifenil)-2-(4-aminosulfonilfenil)-etan-1-onei
Se formează un amestec din 1,8 g (5,9 mmol) 1-(4-metoxifenil)-2-(4-amino sulfonil- 13 fenil)-etan-1-onă din faza 2, 100 ml etanol, 10 ml apă, 0,82 g (11,8 mmol) clorhidrat de hidroxilamină și 0,97 g (11,8 mmol) acetat de sodiu, care se încălzește la 75°C, timp de 2 h. 15
Amestecul este adăugat în 100 ml apă și se formează 1,3 g (69%) solid alb, care este izolat prin filtrare: p.t. 142,5 -144,3’C. 1H RMN (acetonă-de/300 MHz) 10,5 (s, 1H), 7,8 (d, J = 8,417
Hz, 2H), 7,7 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,5 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,8 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,5 (bs, 2H),
4.3 (s, 2H), 3,8 (s, 3H).19
Faza 4. Prepararea 4-[5-difluormetil-3-(4-metoxifenil)-izoxazol- 4-il]benzensulfonamidei21
Un amestec format din 1,2 g (3,7 mmol) din oxima 1 -(4-metoxifenil)-2-(4-amino sulfonilfenil)-etan-1-onei din faza 3,100 ml tetrahidrofuran și 0,37 g (3,7 mmol) trietilamină este 23 agitat la temperatura camerei și tratat cu 0,80 g (3,7 mmol) b/s-(1,2-clordimetilsilil)etan. Soluția este răcită la -78°C, sub atmosferă de azot. Se adaugă, sub formă de picături, 6,1 ml 25 (12,2 mmol) litiu diizopropilamidă (soluție 2,0 M în heptan/tefrahidrofuran/etilbenzen) și baia de răcire este îndepărtată. Când temperatura atinge -15°C, se adaugă 0,51 g (4,1 mmol) etil 27 difluoracetat. După agitare 0,5 h, se adaugă 30 ml acid trifluoracetic și 10 ml apă. Amestecul de culoare închisă rezultat este încălzit la reflux, timp de 20 h, concentrat, dizolvat în 100 ml 29 acetat de etil, spălat cu apă sărată, soluție saturată de NaHCO3 și apă, uscat peste sulfat de magneziu și concentrat. Solidul uleios, de culoare închisă, este purificat prin cromatografie 31 rapidă, pe coloană, eluând cu acetat de etil/hexan (1/1). Fracțiunile corespunzătoare sunt concentrate și cristalizate din acetat de etil/hexan, rezultând 0,21 g(15%) solid alb: p.t. 181,6 33
- 182,6°C 1H RMN (acetonă-d6/300 MHz) 8,0 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,6 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,5 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,4 (d, J = 9, 0 Hz, 2H), 7,1 (t, J = 51,9 Hz, 1H), 6,7 (bs, 2H), 3,8 (s, 3H). 35
Analiza pentru C17H14F2N2O4S: Calculat: C, 53,68; H, 3,71; N, 7,36.
Găsit: C, 53,71; H, 3,74; N, 7,27. 37
Exemplul 46
RO 121903 Β1
4-[5-difluormetil-3-(4-metilfenil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă
Faza 1. Prepararea 1-(4-metilfenil)-2-fenil-etan-1-onei
Un amestec format din 12,01 g (100 mmol) de4-tolualdehidă, 200 ml diclormetan și 10 mg iodură de zinc este agitat la 0’C, sub atmosferă de azot, și tratat cu 10,91 g (110 mmol) trimetilsililcianură. Amestecul de reacție este agitat timp de 4 h, când se adaugă 15 ml apă, sub formă de picături. Amestecul este spălat cu 2 x 50 ml apă sărată, uscat peste sulfat de magneziu și concentrat sub vacuum înaintat. Reziduul uleios rezultat este dizolvat în 200 ml tetrahidrofuran și răcit la -78’C, sub atmosferă de azot. Se adaugă, sub formă de picături, 55 ml (110 mmol) litiu diizopropilamidă (soluție 2,0 M în heptan/tetrahidrofuran/ etilbenzen), menținând temperatura sub -60’C. Soluția este agitată timp de 1 h și apoi se adaugă 18,8 g (110 mmol) bromură de benzii. Amestecul este încălzit la -10’C, apoi soluția este turnată într-o soluție aflată sub agitare, formată din 150 ml acid clorhidric 1N și 10 ml acid trifluoracetic. După agitare timp de 1 h, amestecul este extras cu 2 x 100 ml acetat de etil. Extractul reunit este spălat cu 2 x 50 ml apă sărată și concentrat. Se adaugă 75 ml soluție hidroxid de sodiu 2,5 N și solidul galben format este izolat prin filtrare. Solidul galben este dizolvat în acetonă la fierbere/etanol și cristalizat prin adiția apei sub formă de picături. Solidul galben strălucitor este colectat prin filtrare: p.t. 109,6 - 112,0’0. 1H RMN (acetonă-d6/300 MHz) 8,0 (d, J = 8,1 Hz, 2Η), 7,3 (m, 7 H), 4,3 (s, 2H), 2,4 (s, 3H).
Analiza pentru C15H14O: Calculat: C, 85,68; H, 6,71.
Găsit: C, 85,77; H, 6,70.
Faza 2. Prepararea 1-(4-metilfenil)-2-(4-aminosulfonilfenil)-etan-1-onei ml de acid clorsulfonic se răcesc la -78’C și se adaugă 4,0 g (18 mmol) 1 -(4- metilfenil)-2-fenil-etan-1-onă din faza 2. Amestecul este încălzit la 0°C și agitat timp de 2 h, apoi adăugat sub formă de picături, în 500 ml apă cu gheață. Se adaugă 100 ml hidroxid de amoniu și 100 ml acetat de etil, și amestecul este agitat timp de 16 h. Prin filtrare, este izolat un solid alb. Cetona brută este dizolată în acetonă la fierbere/etanol/apă și lăsată să stea peste noapte, iar 4,2 g (31%) produs solid alb format este colectat prin filtrare: p.t. 250,4 -255,2’C. 1H RMN (acetonă-d6/300 MHz) 8,0 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,7 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,4 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,3 (d, J - 7,8 Hz, 2H), 7,2 (bs, 2H), 4,5 (s, 2H), 2,4 (s, 3H).
Spectrul de masă de înaltă rezoluție, pentru C15H15NO3S: Calculat: 290,0851.
Găsit: 290,0834.
Faza 3. Prepararea oximei 1-(4-metilfenil)-2-(4-aminosulfonilfenil)-etan-1-onei
Se formează un amestec din 3,5 g (12 mmol) 1-(4-metilfenil)- 2-(4-aminosulfonifenil)etan-1 -onă din faza 2,100 ml etanol, 10 ml apă, 1,67 g (24 mmol) clorhidrat de hidroxilamină și 1,97 g (24 mmol) acetat de sodiu, și se încălzește la 75°C, timp de 2 h. Amestecul se adaugă în 100 ml apă și produsul este izolat prin filtrare, rezultând 2,1 g (57%) solid alb: p.t. 163,4-165,8’C.
Faza 4. Prepararea 4-[5-difluormetil-3-(4-metilfenil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidei
Un amestec format din 2,0 g (6,6 mmol) oximă 1-(4-metil-fenil)-2-(4-amino-sulfonilfenil)-etan-1-onă din faza 3,100 ml tetrahidrofuran și 0,67 g (6,6 mmol) trietilamină se agită la temperatura camerei și se tratează cu 1,42 g (6,6 mmol) t>/s(1,2-clordimetilsilil)etan. Soluția este răcită la -78°C, sub atmosferă de azot. Se adaugă, sub formă de picături, 10,9 ml (21,8 mmol) litiu diizopropilamidă (soluție 2,0 M în heptan/tefrahidrofuran/etilbenzen) și baia de răcire este înlăturată. Când temperatura atinge -15’C, se adaugă 0,82 g (6,6 mmol) difluoracetat de etil într-o singură porție. După agitare timp de 0,5 h, se adaugă 30 ml acid trifluoracetic și 10 ml apă. Amestecul de culoare închisă rezultat este încălzit la reflux, timp de 20 h, concentrat, dizolvat în 100 ml acetat de etil, spălat cu apă sărată, cu soluție saturată
RO 121903 Β1 de NaHCO3 și cu apă, uscat cu sulfat de magneziu și concentrat. Solidul uleios, de culoare închisă, este purificat prin cromatografie rapidă, pe coloană, eluând cu acetat de etil/hexan (1/1). Fracțiile corespunzătoare sunt concentrate și cristalizate din acetat de etil/hexan, rezultând 0,23 g (10%) solid alb: p.t. 169,0 -172,3’C 1H RMN (acetonă-d6/300 MHz) 8,0 - (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,5 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,3 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,2 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,1 (t, J = 51,9 Hz, 1H), 6,7 (bs, 2H), 2,4 (s, 3H).
Spectrul de masă de înaltă rezoluție, pentru C17H15F2N2O3S (Μ + H): Calculat: 365,0771.
Găsit: 365,0799.
Exemplul 47
5-difluormetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-fenilizoxazol 19
Faza 1. Prepararea acidului 2-fenilpropenoic
Un amestec format din 45,46 g (336 mmol) acid fenilacetic, 50,35 g (331 mmol) 4- 21 (metiltio)benzaldehidă, 34,54 g (341 mmol) trietilamină și 200 ml anhidridă acetică este încălzit la reflux, timp de 9 h. Amestecul de reacție este răcit la 90°C și se adaugă încet 23 200 ml apă. Se formează un precipitat galben și, după răcire la temperatura camerei, solidul este colectat prin filtrare și recristalizat din toluen, rezultând 48,04 g (61 %) acid diarilpro- 25 penoic, sub formă aciculară, de culoare galbenă: p.t. 164 - 168“C. 1H RMN (acetonă-de/300 MHz) 7,82 (s, 1H) 7,38 (m, 3H),7,26 (m, 2H) 7,05 (m, 4H) 2,45 (s, 3H). 27
Faza 2. Prepararea 2-(4-metiltiofenil)-1-feniletanonei
Un amestec format din 54,10 g (200 mmol) acid diarilpropenoic din faza 1 și 22,92 g 29 (226 mmol) trietilamină este dizolvat în 260 ml toluen, răcit la 0°C și tratat cu 55,35 g (201 mmol) difenilfosforilazidă. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei, timp 31 de 4,4 h, turnat în apă, extras cu eter, uscat peste sulfat de magneziu și concentrat în vid. Soluția este încălzită la reflux și se degajă puternic gazul care se produce. După 1,67 h, se 33 adaugă 10 ml (120 mmol) alcool tert-butilic. După încă 1 h, se adaugă 16,5 ml acid clorhidric concentrat și amestecul de reacție este încălzit la 75°C peste noapte (14 h). După răcire, se 35 formează un precipitat alb. Precipitatul este filtrat, spălat cu apă și acetat de etil, și uscat, rezultând cetona. Filtratul este spălat cu apă și apă sărată, uscat peste sulfat de magneziu, 37 concentrat în vid și recristalizat din acetat de etil/hexan, rezultând încă cetonă, ca pudră galbenă (total 33,58 g, 69%): p.t. 123 - 127’C. 1H RMN (acetonă-d6/300 MHz) 8,06 (d, J -8,1 39
Hz, 2H), 7,51 - 7,62 (m, 3H), 7,25 (m, 4H), 4,35 (s, 2H), 2,46 (s, 3H).
Faza 3. Prepararea oximei 2-(4-metiltiofenil)-1-feniletanonei 41
9,76 g (140 mmol) clorhidrat de hidroxilamină se dizolvă în 40 ml etanol și se agită la temperatura camerei, cu 7,98 g (142 mmol) hidroxid de potasiu, timp de 0,67 h. Se adaugă 43 200 ml toluen și 33,58 g (139 mmol) cetonă din faza 2, și amestecul de reacție este încălzit la reflux, timp de 4 h. Amestecul de reacție este filtrat, fiind încă fierbinte, și, după răcirea la 45 temperatura camerei, dă un precipitat alb, care este filtrat și uscat, rezultând 20,19 g (57%) oximă sub formă de pudră albă: p.t. 122 - 123-C. 1H RMN (acetonă-d6/300MHz), 10,61 (s, 47
1H), 7,70 (m, 2H), 7,31 (m, 3H), 7,23 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,18 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,21 (s, 2H), 2,43 (s, 3H). 49
RO 121903 Β1
Faza 4. Prepararea 5-difluormetil-4-(4-metiltiofenil)-3-fenilizoxazolului
14,13 g (54,9 mmol) oximă din faza 3 se dizolvă în 150 ml tetrahidrofuran, se răcește la -78°C și se tratează cu 2,1 echivalenți n-butillitiu. Reacția este încălzită la 10°C, timp de 1,9 h, tratată cu 7,03 g (56,7 mmol) difluoracetat de etil și agitat la temperatura camerei, timp de 3,2 h. Amestecul de reacție este captat cu apă, extras cu acetat de etil, spălat cu soluție saturată NaHCO3 și apă sărată, uscat peste sulfat de magneziu și concentrat în vid, rezultând 12,17 g ulei brun. Uleiul este dizolvat în 50 ml tetrahidrofuran cu 8,02 g (79,2 mmol) trietilamină, 1,13 g (9,2 mmol) dimetilaminopiridină și 7,72 g (40,5 mmol) clorură de toluensulfonil. Soluția este încălzită la reflux, timp de 1,8 h, se adaugă acetat de etil și amestecul de reacție este spălat cu acid clorhidric 3 N, soluție saturată NaHCO3 și apă sărată, uscat peste sulfat de magneziu și concentrat în vid. Produsul este purificat (silicagel eluând cu 25% acetat de etil/ hexan), rezultând 6,12 g (35%) izoxazol sub formă de ulei brun: 1H RMN (CDCI3) 300 MHz, 7,32 - 7,45 (m, 5H), 7,24 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,63 (t, J = 52, 4 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H). 19F RMN (acetonă-ds) 282 MHz -116,26 (d). Spectru de masă: M + = 317.
Faza 5. Prepararea 5-difluormetil-4-(4-metilsu!fonilfenil)-3-fenilizoxazolului
6,29 g (19,8 mmol) se dizolvă în 60 ml amestec format din tetrahidrofuran, etanol, apă (1:1:1). Amestecul de reacție este tratat cu 24,43 g (39,7 mmol) OXONĂ(R), agitat la temperatura camerei, timp de 1,25 h, filtrat și concentrat în vid. Reziduul este dizolvat în acetat de etil, spălat cu soluție saturată NaHCO3 și apă sărată, uscat peste sulfat de magneziu, concentrat în vid și trecut peste o coloană de silicagel, eluând cu 50% acetat de etil/hexan, rezultând 4,74 g (68%) sulfonă sub formă de solid alb: p.t. 126 - 128°C. 1H RMN (acetonă-d6/300 MHz) 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,42 - 7,46 (m, 5H), 7,18 (t, J - 52,0,0 Hz, 1H), 3,18 (s, 3H). 19F RMN (acetonă-d6) 282 MHz-118,36 (d). Spectru de înaltă rezoluție pentru C17H14F2NO3S: Calculat: 350,0662.
Găsit: 350,0664.
Exemplul 48
4-[3-(3-clorfenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă
Faza 1. Prepararea 1-(3-clorfenil)-2-feniletan-1 -oriei
13,36 ml (105,6 mmol) cianotrimetilsilan se adaugă într-un amestec format din 15,0 g (108 mmol) 3-clorbenzaldehidă și 0,75 g iodură de zinc, în 100 ml diclormetan anhidru, aflat sub agitare, sub atmosferă de azot, la 10°C. Amestecul de reacție este agitat timp de 90 min și turnat în 200 ml soluție apoasă de bicarbonat. Stratul organic este spălat cu 200 ml apă sărată, uscat și concentrat, rezultând cianohidrină. O soluție formată din 100 ml tetrahidrofuran și 96,4 ml, 1 N (96,4 mmol) litiu hexametildisililamidă este răcită la -78°C. Se adaugă cianohidrină în 50 ml tetrahidrofuran, încet, peste amestecul de mai sus. După 15 min, la -78°C, se adaugă 15,11 g (88,4 mmol) bromură de benzii. Amestecul de reacție este agitat timp de 1 h și încălzit la temperatura camerei. Amestecul este turnat în 200 ml acid
RO 121903 Β1 trifluoracetic conținând 10% apă și agitat timp de 2 h. Amestecul este neutralizat cu carbonat de sodiu solid, extras cu 300 ml acetat de etil, spălat cu 200 ml apă sărată, uscat și concentrat. Reziduul este agitat cu 200 ml soluție apoasă de NaOH (2N). Solidul format este filtrat, spălat cu apă, uscat și recristalizat din hexan, rezultând 19,5 g (78%) cetona dorită: p.t. 153 -156°C. 1H RMN (CDCI3) 7,99 - 7,82 (m, 4 H), 7,51 - 7,19 (m, 5H), 4,03 (s, 2H).
Faza 2. Prepararea oximei 1-(3-clorfenil)-2-fenil-etan-1-onei
Un amestec format din 9,3 g, 40,4 mmol) 1-(3-clorfenil)-2-fenil-etan-1-ona din faza 1,7,29 g (105,0 mmol) clorhidrat de hidroxilamină, 20,6 g (251 mmol) acetat de sodiu, 90 ml etanol și 90 ml apă este încălzit la reflux, timp de 4 h, diluat cu 200 ml apă și răcit. Precipitatul format este filtrat, uscat și recristalizat din hexan/acetat de etil, rezultând 8,2 g (83%) din oxima dorită: p.t. 120 - 121’C. 1H RMN (CDCI3) 7,62 - 7,21 (m, 9H), 4,20 (s, 2H).
Faza 3. Prepararea 4-[5-metil-3-(3-clorfenil)izoxazol-4-il]-benzensulfonamidei
11,8 ml (1,6 N, 18,9 mmol) butillitiu se adaugă peste o soluție formată din 2,11 g (8,60 mmol) oxima 1 -(3-clorfenil)-2-fenil-etan-1 -onei din faza 2, în 45 ml tetrahidrofuran uscat la -78°C. Amestecul de reacție este agitat timp de 30 min, la -78°C, încălzit la 0’C, apoi răcit din nou, la -78°C. Peste amestecul de reacție se adaugă 0,832 g (9,45 mmol) acetat de etil și amestecul este încălzit la temperatura camerei. Amestecul de reacție este captat cu soluție saturată de clorură de amoniu, extras cu acetat de etil, uscat peste sulfat de magneziu, filtrat și concentrat în vid. Purificarea cromatografică a reziduului [cromatografie rapidă, pe silicagel, hexan/acetat de etil (2/1)] conduce la hidratul dorit. Hidratul este adăugat peste 10 ml acid clorsulfonic, la 0’C, și agitat timp de 3 h. Amestecul de reacție este diluat cu 25 ml diclormetan, apoi turnat cu grijă, într-un amestec de apă cu gheață. Amestecul de reacție captat este extras cu 200 ml de diclormetan. Stratul organic este adăugat în 200 ml hidroxid de amoniu și agitat timp de 18 h. Stratul organic este separat, spălat cu 100 ml apă sărată, uscat peste sulfat de magneziu și concentrat. Cromatografierea rapidă pe silicagel [acetat de etil/hexan (1/1)] a reziduului conduce la 0,40 g produs dorit, sub formă cristalină: p.t. 72 -83’C. 1H RMN (CDCI3) 7,93 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,46 - 7,13 (m, 6 H), 5,4 (s, 2 H), 2,46 (s, 3H).
FABMS pentru C16H13CIN2O3S·. Calculat: 348 (M+).
Găsit: 348.
Exemplul 49
4-[3-(3,4-difluorfenil)-5-metilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă
Faza 1. Prepararea 1-(3,4-difluorfenil)-2-fenil-etan-1-onei 41
13,36 ml (105,6 mmol) cianotrimetilsilan se adaugă peste un amestec ținut sub agitare, format din 15,0 g (105,6 mmol) difluorbenzaldehidă și 0,90 g iodură de zinc, în 43 100 ml diclormetan anhidru, sub atmosferă de azot, la 10°C. Amestecul este agitat timp de 90 min și este turnat în 200 ml soluție apoasă de NaHCO3. Stratul organic este spălat cu 45 200 ml apă sărată, uscat peste sulfat de magneziu, filtrat și concentrat, formând cianhidrină.
O soluție formată din 100 ml tetrahidrofuran și 118,0 ml (118,0 mmol) litiu hexametildisilil- 47 amidă (1 N) este răcită la -78°C. Peste acest amestec se adaugă, încet, cianhidrină în 50 ml
RO 121903 Β1 de tetrahidrofuran. După 15 min, la -78°C, se adaugă 18,06 g (106,67 mmol) de bromură de benzii. Amestecul de reacție este agitat timp de 1 h și încălzit la temperatura camerei. Amestecul este turnat în acid trifluoracetic (90%), agitat timp de 2 h și neutralizat cu carbonat de sodiu solid. Amestecul este extras cu 300 ml acetat de etil, spălat cu 200 ml apă sărată, uscat și concentrat. Reziduul este agitat cu 200 ml soluție apoasă NaOH (2 N). Solidul format este filtrat, spălat cu apă, uscat și recristalizat din hexan, rezultând 13,55 g (55%) cetonă dorită: p.t. 116 -121 ’C. 1H RMN (CDCI3) 7,86 - 75 (m, 2H), 7,37 - 7,18 (m, 7H), 4,23 (s, 2H).
Faza 2. Prepararea oximei 1-(3,4-difluorfenil)-2-fenil-etan-1-onei
Un amestec format din 12,5 g (53,88 mmol) 1-(3,4-difluorfenil)-2-fenil-etan-1-onă din faza 1, 9,4 g(135,4 mmol) clorhidrat de hidroxilamină și 268,5 mmol de acetat de sodiu în 250 ml etanol/apă (1/1) este încălzit la reflux, timp de 4 h. După adăugarea a 200 ml de apă, se formează un precipitat. Precipitatul este filtrat, uscat și recristalizat din hexan, rezultând 10 g (75%) oximă dorită: p.t. 81 - 82°C. 1H RMN (CDCI3) 7,5 - 7,06 (m, 9H), 4,18 (s, 2H).
Faza 3. Prepararea 4-[5-metil-3-(3,4-difluorfenil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidei
18,1 ml (45 mmol) butillitiu (1,6 N) se adaugă la o soluție formată din 5,505 g (20,5 mmol) oxima 1-(3,4-difluorfenil)-2-fenil-etan-1-onei din faza 2, în 200 ml tetrahidrofuran uscat, la -78°C. Amestecul de reacție este agitat timp de 30 min, la -78°C, încălzit până la 0°C, apoi răcit la -78“C. Se adaugă, peste amestecul de reacție, 1,801 g (20,45 mmol) acetat de etil și amestecul rezultat este încălzit la temperatura camerei. Amestecul de reacție este captat cu soluție de clorură de amoniu saturată, extras cu acetat de etil, uscat peste sulfat de magneziu și concentrat în vid. Hidratul dorit se obține prin purificarea reziduului [cromatografiere rapidă, pe silicagel, eluând cu hexan/acetat de etil (2/1)]. Hidratul este adăugat peste 10 ml acid clorsulfonic, la temperatura de 0°C, și agitat timp de 3 h. Amestecul este diluat cu 25 ml diclormetan, apoi turnat cu grijă, într-un amestec de apă cu gheață. Amestecul este extras cu 200 ml diclormetan și faza organică se adaugă peste 200 ml hidroxid de amoniu, și se agită timp de 18 h. Stratul organic este separat, spălat cu 100 ml apă sărată, uscat peste sulfat de magneziu și concentrat în vid. Cromatografierea rapidă, pe coloana de silicagel [eluând cu acetat de etil/hexan (1/1)], a reziduului conduce la obținerea a 0,360 g produs dorit, ca material cristalin: p.t. 149-153°C.1H RMN (CDCI3) 7,88 (d, 2H, J = 7,85 Hz), 7,25 (d, 2H, J = 8,25 Hz), 7,04 -7,19 (m, 3H), 3,28 (s, 2H), 2,41 (s, 3H).
FABMS pentru C16H12F2N2O3S: Calculat: 350 (M+).
Găsit = 350.
Exemplul 50
Benzoat de metil 4-[[4-[4-aminosulfonil)fenil]-3-fenilizoxazol-5-il]metoxi]
152,0 mg (1,00 mmol) 4-hidroxibenzoat de metil, 300,0 mg (0,86 mmol) 4-[5- clormetil-3-fenilizoxazol-4-il]-benzensulfonamidă din exemplul 1 și 200 mg, (1,44 mmol) carbonat de potasiu se amestecă împreună, în 5,0 ml dimetilformamidă, timp de 168 h, la temperatura camerei. Soluția este turnată în 100 ml acetat de etil și spălată cu 2 x 50 ml soluție saturată,
RO 121903 Β1 de NaHCOj, și 2 x 50 ml apă sărată. Faza organică este uscată peste sulfat de magneziu, filtrată și concentrată în vid. Produsul brut este purificat prin cromatografie rapidă, pe silicagel, eluând cu hexan și acetat de etil. Fracțiunile corespunzătoare sunt reunite și concentrate, rezultând 149 mg (37%) benzoatde metil 4-[[4-[4-aminosulfonil) fenil]- 3-fenilizoxazol- 5-il] metoxi], sub formă de spumă albă.1H RMN (CDCI3) 3,90 (s, 3H), 4,87 (bs, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,96 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,35 - 7,44 (m, 7 H), 7,91 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,98 (d, 2H, J = 9,1 Hz).
Spectru de masă pentru C24H20N2O6S: Calculat: 464.
Găsit 465 (M+H+).
Exemplul 51
acid 4-[[4-[4-aminosulfonil)fenil]-3-fenilizoxazol-5-il]metoxi]benzoic
65,0 mg (0,14 mmol) benzoatde metil 4-[[4-[4-aminosulfonil)fenil]-3-fenil izoxazol5-il] metoxi] din exemplul 50 se dizolvă în 5,0 ml tetrahidrofuran/metanol/apă (7:2:1) și se adaugă 10 mg (0,250 mmol) hidroxid de litiu. Soluția este încălzită la reflux, timp de 4 h, și răcită la temperatura camerei. Solventul este îndepărtat în vid și produsul brut este purificat prin cromatografie lichidă, de înaltă presiune, utilizând coloană cu fază reversă C18. Fracțiile corespunzătoare sunt reunite și concentrate, rezultând 38 mg (60%) acid 4-[[4- [4aminosulfonil)fenil] -3-fenilizoxazol-5-il]metoxi]benzoic, ca un produs cristalin, alb: p.t. 206,4 - 207,9'C. 1H RMN CD3OD 5,29 (S, 2 H),7,01 (d, 2H, 8,4 Hz), 7,25 - 7,45 (m, 7H), 7,84 -7,97 (m, 4H).
Spectrul de masă pentru C23H18N2OsS: Calculat: 450.
Găsit: 451 (M+H+).
Exemplul 52
4-[3-fenil-5-(3,3,3-trifluor-2-oxopropil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă 43
Faza 1. Prepararea esterului 1,1-dimetilic al acidului [4-(5-metil-3- fenilizoxazol- 4-il) fenilsulfoniljcarbamic 45
Peste o suspensie sub agitare, formată din 10,42 g (33,1 mmol) 4-[5-metil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă din exemplul 1, în 100 ml diclormetan, se adaugă 7,59 g 47 (34,80 mmol) d/'-tert-butildicarbonat, 0,202 g (1,66 mmol) dimetilaminopiridină și 5,07 ml (3,68 g, 36,4 mmol) trietilamină. Soluția omogenă rezultată este agitată peste noapte. 49
RO 121903 Β1
Amestecul de reacție este diluat cu acetat de etil și diclormetan, spălat cu soluție KHSO4 (0,25 M), apă sărată, uscat peste sulfat de magneziu, filtrat și concentrat în vid, rezultând o pudră albă. Pudra este dizolvată în acetat de etil fierbinte și diluată cu izooctan, rezultând 9,94 g (72%) 1,1-dimetilesteral acidului [4-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il)fenilsulfonil]carbamic, ca o pudră albă, fină: p.t. 167,6 - 170,5°C. 1H RMN (CDCI3) 8,01 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,46 - 7,30 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 1,40 (s, 9H). LRMS M+H obs la m/z 415. Analiza pentru C21H22N2O5S: Calculat: C, 60,86; H, 5,35; N 6,76.
Găsit: C, 60,79; H, 5,40; N, 6,75.
Faza 2. Prepararea 1,1-dimetilesterului acidului [[4-3-fenil-5-(3,3,3- trifluoro-2- oxopropil) izoxazol-4-il) fenil]sulfonil]carbamic
O soluție răcită la -78°C, aflată sub agitare, formată din 2,344 g (5,655 mmol) 1,1dimetilester al acidului [[4-(5-metil-3-fenilizoxazol-4-il)fenilsulfonil] carbamic, din faza 1, în 50 ml tetrahidrofuran, este tratată cu 7,8 ml (12,.44 mmol) n-butillitiu (1,6 M), în hexan. Soluția de culoare roșie rezultată este încălzită la 0’C, răcită la -24°C, tratată cu 0,34 ml (0,40 g, 2,83 mmol) trifluoracetat de etil și încălzită la temperatura camerei. Amestecul de reacție este captat cu soluție saturată, de clorură de amoniu, și pH-ul este ajustat la valoarea 2, cu acid clorhidric 1 N. Amestecul este extras cu acetat de etil, uscat peste sulfat de magneziu, filtrat și concentrat în vid. Produsul brut este purificat prin cromatografie rapidă, rezultând 1,38 g (48%) 1,1 dimetilester al acidului [[4-3-fenil-5- (3,3,3-trifluor-2- oxopropil) izoxazol-4-il)fenil] sulfoniijcarbamic, sub formă de ulei vâscos, de puritate corespunzătoare, pentru utilizările ulterioare.
Faza 3. Prepararea 4-[3-fenil-5-(3,3,3-trifluor-2-oxopropil)-izoxazol-4-il) feniljbenzensulfonamidei
1,1 -dimetilesterul acidulului [[4-3-fenil-5-(3,3,3-trifluor-2-oxopropil)izoxazol- 4-il)fenil] sulfoniijcarbamic din faza 2 este dizolvat în 25 ml acid trifluoracetic și 2 ml apă. După 4 h, amestecul de reacție este concentrat sub vid înaintat, se adaugă toluen și amestecul este reconcentrat, pentru îndepărtarea urmelor de acid trifluoracetic. Produsul rezultat, semisolid, de coloare albă, este dizolvat în acetat de etil fierbinte, se adaugă izooctan și amestecul este parțial concentrat, rezultând un produs solid, cristalin. Prin filtrarea sub vacuum a suspensiei, rezultă 0,302g(29%)4-[3-fenil-5-(3,3,3-trifluor-2-oxopropil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă, sub formă de pudră albă: p.t. 132,1 -138,7°C. 1H RMN (CD3CO2D) 8,01 - 7,90 (m, 2H), 7,53 (d, J = 8,46, 1H), 7,50 - 7,30 (m, 6H), 6,02 (s, 0,4 H), 3,37 (s, 1H). LRMS: Μ + H obs la m/z 411 și (M-H20)+H obs. la m/z 429.
Analiza pentru C18H13N2O4SF. 0,5 H20: Calculat: C, 51,58; H, 3,45; N, 6,64.
Găsit: C, 51,28; H,3,45; N, 6,64.
Evaluare biologică
Testul asupra edemului piciorului umflat, la șobolani cu Carrageenan
Testul asupra edemului piciorului Carrageenan a fost realizat cu materiale, reactivi și procedee, în esență, descrise de Winterși colaboratorii, (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544 (1962)). Șobolani femele Sprague-Dawley au fost selectați în fiecare grupă, astfel încât greutatea corporală medie să fie cât mai apropiată. Șobolanii au fost înfometați, cu acces liber să bea apă, timp de peste 16 h înainte de test. Șobolanilor li s-a administrat oral o doză de 1 ml, cu compuși suspendați, într-un suport (vehicul) conținând 0,5% metilceluloză și 0,025% surfactant sau numai suport (vehicul). 1 h mai târziu s-a făcut o injecție administrată subplantar, cu 0,1 ml, conținând 1% soluție de carrageenan/soluție sterilă, 0,9% apă sărată (ser), și a fost măsurat volumul piciorului injectat cu un pletismometru de deplasare, conectat la un traductor de presiune, cu indicator digital. La 3 h după injectarea serului carrageenan, volumul piciorului a fost măsurat din nou. Valoarea medie a umflăturii piciorului unei grupe la animalele tratate cu medicamente a fost comparată cu aceea a grupei animalelor tratate placebo și s-a determinat procentul inhibării edemului [Otterness și Bliven, Laboratory
RO 121903 Β1
Models for Testmg NSADs, in NonsteroidalAnti-Inflamatory Drugs, (J.Lombardino, ed. 1985)].1
Inhibarea procentuală arată descreșterea procentuală a volumului labei de la control, determinată în acest procedeu, iar datele pentru compușii selectați, conform acestei invenții, sunt 3 prezentate în tabelul 1.
Testul analgeziei indusă la șobolanii cu Carrageenan5
Testul analgeziei la șobolani cu Carrageenan a fost realizat cu materiale, reactivi și procedee, în esență, așa cum au fost descrise de Hargreaves și colaboratorii [(Pain, 32,7
77(1988)]. Șobolanii femele Sprague-Dawley au fost tratați așa cum a fost descris mai înainte, pentru testul edemului piciorului umflat. După 3 h de la injectarea serului carra- 9 geenan, șobolanii au fost plasați în containere speciale, de plexiglas, cu podea transparentă, având o lampă de înaltă intensitate, ca sursă de căldură radiantă, poziționabilă sub podea. 11 După o perioadă inițială de 20 min, a început stimularea termică atât pe piciorul injectat, cât și pe piciorul contralateral, neinjectat. O celulă fotoelectrică oprește lampa și temporizatorul, 13 când lumina este întreruptă, prin retragerea labei. A fost determinat timpul până când șobolanul își retrage laba. A fost determinată latența, în secunde, pentru grupa de control 15 și grupa tratată cu medicamente, și a fost determinată inhibarea procentuală a retragerii hiperalgezice a labei. Rezultatele sunt prezentate în tabelul 1. 17
Tabelul 1
Edem al labei Inhibare % 10 mg/kilocorp Analgezie Inhibare % 10 mg/kilocorp
Exemplu
1 29 33
10) 37 28
14 27*
10 57 74
47 24
* 30 mg/kg
Evaluarea activității COX-1 și COX-2 in vitro
Compușii conform acestei invenții prezintă o inhibare in vitro a COX-2. Activitatea de 29 inhibare a compușilor conform invenției, ilustrați în exemple, au fost determinate prin următoarele metode. 31
a. Prepararea baculovirușilor COX recombinând
COX-1 și COX-2 recombinanți au fost preparați așa cum este descris de către Gierse 33 și colaboratorii ([J.Biochem., 305,479-84(1995)]. Un fragment de 2,0 kb, conținând zona de codificare fie a COX-1 uman sau a murinei, fie a COX-2 uman sau a murinei, a fost donată 35 într-o zonă a BamH1 a vectorului de transferai baculovirusului pVL1393 (Invitrogen), pentru a genera vectorii de transfer baculovirus, pentru COX-1 și COX-2, într-un mod similar cu 37 metoda descrisă de D. R. O'Reilly și colaboratorii [Baculovirus Expression Vectors: A Laborator/Manual (1992)]. Baculovirușii recombinanți au fost izolați prin transfectarea 4 pg 39 ADN vectorului de transfer al baculovirusului în 2x 108 celule de tip SF9, de insecte, împreună cu 200 ng de ADN plasmidă baculovirus liniarizată, prin metoda cu fosfat de calciu [vezi 41 M.D.Summers și G.E. Smith, A Manual ofMethods for Baculovirus Vectors and Insect Cell Culture Procedures, Texas, Agric. Exp. Station Bull., 1555 (1987)]. Virușii recombinanți au 43 fost purificați prin trei treceri ale plăcii de purificare, și au fost preparate tulpini cu titlu înalt (107 -108pfu/ml). Pentru producerea pe scară largă, celulele insectelor SF9 au fost infectate 45
RO 121903 Β1 cu 10 I fermenți (0,5 x 106/ml), cu tulpina de virus recombinant, astfel încât multiplicarea infecției a fost 0,1. După 72 h, celulele au fost centrifugate și paleta de celule omogenizate (uniformizate) în 50 mM: 25%, pH 8,0 Tris/Sucroză, conținând 1 % sulfonat de 3-[(3- colamidopropil) dimetilamonio]-1 -propan (produs SCAP). Amestecul omogenizat a fost centrifugat la 10.OOOxG, timp de 30 min, și supernatantul rezultat a fost păstrat la temperatura de -80°C, înainte de fi supus probei.
b. Analiza activității COX-1 și COX-2
Activitatea COX a fost determinată (testată) ca raportul PGE2 format/pg proteină/timp, utilizând tamponul tip ELISA, pentru detectarea prostaglandinei eliberate (degajate). Membranele celulelor de insecte solubilizate în sulfonat de 3-[(3-colamidopropil) dimetilamonioj1- propan (SCAP), conținând enzime corespunzătoare COX, au fost incubate într-o soluție tampon, de fosfat de potasiu (50 mM, pH 8,0), conținând epinefrină, fenol și heme cu un adaos de 10 μΜ acid arachidonic. Compușii au fost preincubați cu enzime, timp de 10-20 min, înainte de adiția acidului arachidonic. Orice reacție între acidul arachidonic și enzimă a fost stopată după 10 min, la 37°C/temperatura camerei, prin transferarea a 40 μΙ de amestec de reacție în 160 μΙ tampon de tip ELISA și 25 μΜ indometacin. PGE2 format a fost măsurat prin tehnologia ELISA standard (Cayman Chemical). Rezultatele sunt prezentate în tabelul 2.
Tabelul 2
Exemplul COX-2 Ιθ50 MM COX-1 ID50 μΜ
1 <0,1 < 100
1a <0,1 17,4
1b <0,1 13,2
1c <0,1 6,2
1d < 0,1 25,8
1e <0,1 37,7
1f 0,2 54
ig <0,1 >100
1h <0,1 4,7
1i <0,1 8,6
1j <0,1 >100
1k <0,1 50,7
11 1,5 >100
1m 51 >100
1n <0,1 <100
10 0,1 >100
2 0,9 17,4
3 2,6 0,6
4 3 <100
RO 121903 Β1
Tabelul 2 (continuare)
Exemplul COX-2 ID60 μΜ COX-1 ID50 μΜ
4a <0,1 90,5
4b <0,1 <100
4c <0,1 66,5
4d <0,1 44
4e 2 >100
4f <100 >100
5 4,0 >100
6 35,7 >100
7 86,7 >100
8 >100 >100
9 1,4 >100
10 0,2 >100
11 35
12 2,5 >100
13 <0,1 6,4
14 <0,1 100
15 0,1 59
16 3,1 >100
17 2,1 >100
18 0,6 >100
19 8,7 >100
20 4,7 >100
21 5,2 >100
22 5,3 >100
23 0,2 56
24 8,4 >100
25 79 >100
26 69,5 >100
27 46 >100
28 0,1 >100
29 0,3 >100
30 <0,3 41
31 1,3 >100
RO 121903 Β1
Tabelul 2 (continuare)
Exemplul COX-2 ID50 μΜ COX-1 IDgo μΜ
32 0,5 76
33 <0,1 26
34 3,5 >100
35 5,1 >100
36 1,5 >100
37 20 >100
38 <0,1 >100
39 0,9 >100
40 91 2,3
41 57,5 81
42 22,5 >100
43 0,6 >100
44 1,7 >100
45 <0,1 16
46 0,5 100
47 <0,1 >100
48 0,3 93
49 1,0 >100
50 <0,1 >100
51 19 >100
Paradigmele biologice pentru testarea activității de inhibare a citochinei acestor compuși sunt găsite în WO 95/13067, publicat în 18 mai 1995.
Această invenție cuprinde o clasă de compoziții farmaceutice care conțin compuși activi ai acestei terapii combinatorii, în asociere cu unul sau mai mulți purtători și/sau diluanți și/sau adjuvanți, netoxici, acceptabili farmaceutic (cuprinși toți sub cunoscuta denumire de carrieri) și, dacă se dorește acest lucru, alte ingrediente active. Compușii activi, conform invenției, pot fi administrați pe o cale adecvată, preferabil, sub forma unei compoziții farmaceutice adaptată pentru o astfel de cale și într-o doză efecientă pentru tratamentul urmărit. Compușii activi și compoziția pot, de exemplu, să fie administrați oral, intravascular, intraperitoneal, subcutanat, intramuscular sau local.
Pentru administrarea orală, compoziția farmaceutică poate fi sub formă de tablete, capsule, suspensie sau lichidă. Compoziția farmaceutică este preferabil realizată în forma unei doze conținând o cantitate specifică de ingredient activ. Exemple de astfel de doze sunt tabletele sau capsulele. Ingredientul activ poate, de asemenea, să fie administrat prin injecție, ca o compoziție, în cadrul căreia, de exemplu, se pot folosi apă sărată, dextroză sau apă drept carrier adecvat. Cantitatea de compuși eficientă din punct de vedere terapeutic,
RO 121903 Β1 care se administrează, și dozajul pentru tratarea unei anumite boli cu compuși și/sau compo- 1 zițiile conform acestei invenții depind de o varietate de factori, incluzând vârsta, greutatea, sexul și starea medicală a subiectului, severitatea (gravitatea) bolii, calea de administrare 3 și frecvența administrării, precum și compusul particular folosit, și, astfel, poate să varieze în limite foarte largi. Compozițiile farmaceutice pot conține ingrediente active în domeniul de 5 la aproximativ 0,1 până la 2000 mg, mai preferabil, în domeniul de la aproximativ 0,5 până 500 mg, și mai preferabil între aproximativ 1 și 100 mg. Poate fi o doză zilnică de la aproxi- 7 mativ 0,01 până la 100 mg/kg greutate corp, de preferință, între aproximativ 0,5 și aproximativ 20 mg/kg greutate corp și, cel mai preferabil, între 0,1 până la 10 mg/kg greutate corp. 9 Doza zilnică poate fi administrată în una sau mai multe subdoze pe zi.
în cazul psoriazisului și al altor boli ale pielii, este preferabil să se aplice un preparat 11 local al compușilor conform invenției în zona afectată, de două până la patru ori pe zi.
Pentru inflamațiile ochiului sau ale altor țesuturi externe, de exemplu, gură și piele, 13 formulările sunt preferabil aplicate sub formă de alifie sau unguent, sau ca supozitoare, conținând ingredientele active în cantitate totală de 0,075 până la 30% greutate/greutate, de pre- 15 ferință, 0,2 până la 20% greutate/greutate și, cel mai preferabil, 0,4 până la 15% greutate/ greutate. Când sunt formulate sub formă de unguente, ingredientele active pot fi folosite fie 17 cu bază parafină, fie cu o unsoare miscibilă cu apă. în mod alternativ, ingredientele active pot fi formulate sub formă de alifii, alifia de bază ulei în apă. Dacă se dorește, faza apoasă 19 a cremei de bază poate include, de exemplu, cel puțin 30% greutate/greutate alcool polihidric, cum ar fi propilen glicol, butan-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietilen glicol și 21 amestecurile acestora. Formulările locale pot include, dacă se dorește, un compus care mărește absorbția sau penetrarea ingredientului activ prin piele sau zonele afectate. 23 Exemple de astfel de componenți, care să îmbunătățească penetrarea dermei, includ dimetilsulfoxid u I și analogii acestuia. Compușii conform invenției pot, de asemenea, să fie adminis- 25 trați prin dispozitive transdermice. De preferință, administrarea locală va fi realizată folosind un petec (plasture) care este fie de tip cu rezervor și o membrană poroasă, fie de tip cu 27 matrice solidă. în ambele cazuri, agentul activ este eliberat continuu din rezervor sau microcapsule, printr-o membrană în adezivul permeabil la agentul activ, care este în contact cu 29 pielea sau mucoasa receptorului (subiectului). Dacă agentul activ este absorbit prin piele, un debit controlat și predeterminat de agent activ este administrat în receptor. în cazul micro- 31 capsulelor, agentul încapsulat poate, de asemenea, să funcționeze ca membrană.
Faza uleioasă a emulsiilor conform aceastei invenții poate fi constituită din ingre- 33 diente cunoscute, într-un mod cunoscut. în timp ce faza poate să conțină doar un emulgator, aceasta poate să conțină un amestec de cel puțin un emulgator cu o grăsime sau un ulei, 35 sau atât cu grăsime, cât și cu un ulei. De preferință, un emulgator hidrofilic este inclus împreună cu un emulgator lipofilic ce acționează ca stabilizator. Este, de asemenea, prefe- 37 rabil să fie incluse atât un ulei, cât și o grăsime. împreună, emulgatorul (emulgatorii) cu sau fără stabilizator (stabilizatori) constituie așa-numita ceară emulsifiantă, și ceara, împreună 39 cu ulei sau grăsime, constituie așa-numita bază de unguent emulsionabil, care formează o fază uleioasă dispersată a formulărilor pentru alifii (creme). Emulgatorii și stabilizatorii de 41 emulsie adecvați pentru utilizarea în formularea conform prezentei invenții includ, printre altele, Tween 60, Spân 80, alcool cetostearilic, alcool miristilic, monostearat de gliceril și 43 laurii sulfat de sodiu.
Alegerea uleiurilor sau a grăsimilor adecvate pentru aceste formulări are la bază reali- 45 zarea proprietăților cosmetice dorite, întrucât solubilitatea compusului activîn cele mai multe dintre uleiurile potrivite să fie folosite pentru formulările farmaceutice sub formă de emulsii 47 este foarte scăzută. Astfel, ar fi de preferat ca această cremă să nu fie unsuroasă, să nu păteze și să fie un produs lavabil, cu consistență corespunzătoare, pentru a evita scurgerile 49
RO 121903 Β1 din tuburi sau recipienți. Pot fi utilizați esterii cu lanț liniar sau ramificat, mono- sau dibazic alchil esterii, cum ar fi d/-/zo-adipatul, stearatul de izocetil, propilen glicol diesterul acizilor grași de nucă de cocos, miristat de izopropildecil oleat, palmitat de izopropil, stearat de butii, palmitat de 2-etilhexil sau un amestec de esteri cu lanț ramificat. Aceștia pot fi utilizați unitar sau în combinație, depinzând de proprietățile cerute. în mod alternativ, pot fi folosite lipide cu puncte de topire ridicate, cum ar fi parafinele albe emoliente (moi) și/sau parafinele lichide, sau alte uleiuri minerale.
Formulările adecvate pentru administrarea locală în ochi pot include picături pentru ochi, în care ingredientele active sunt dizolvate sau suspendate în purtător adecvat, în special, un solvent apos, pentru ingredienții activi. Ingredienții activi antiinflamatori sunt, de preferință, prezenți în aceste formulări într-o concentrație de la 0,5 până la 20%, în mod avantajos, de la 0,5 până la 10% și, în mod particular, de aproximativ 1,5% greutate/ greutate.
Pentru scopuri terapeutice, compușii activi, în combinația conform invenției, sunt amestecați, în mod obișnuit, cu unul sau mai mulți adjuvanți corespunzători modului de administrare. Dacă formularea se administrează per os, compușii pot fi asociați cu lactoză, sucroză, amidon pudră, esteri de celuloză ai acizilor alcanoici, esteri alchilcelulozici, talc, acid stearic, stearat de magneziu, oxid de magneziu, săruri de sodiu și calciu ale acidului fosforic și ale acidului sulfuric, gelatină, gumă arabică, alginat de sodiu, polivinilpirolidonă și/sau alcool polivinilic, și apoi amestecul rezultat este tabletat sau încapsulat, pentru administrarea convenabilă. Aceste capsule sau tablete pot conține o formulare cu degajare controlată, după cum pot fi prevăzute într-o dispersie a compusului activ în hidroxietilceluloză. Formulările pentru administrarea parenterală pot fi sub formă de soluții sau suspensii de injectare sterile, izotonice, apoase sau neapoase. Aceste soluții și suspensii pot fi preparate din pudre sau granule sterile, având unul sau mai mulți carrieri sau diluanți menționați, pentru utilizarea în formulările pentru administrarea orală. Compușii pot fi dizolvați în apă, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, ulei de porumb, ulei de semințe de bumbac, ulei de susan, alcool benzilic, clorură de sodiu și/sau diferiți agenți de tamponare. Alți adjuvanți și alte moduri de administrare sunt bine și pe larg cunoscute în domeniul farmaceutic.
Deși invenția a fost descrisă cu referire la exemplele de realizare, detaliile din acestea nu pot fi considerate limitative.
Revendicări

Claims (8)

1. Procedeu pentru prepararea derivaților de izoxazol cu formula II:
în care R4 este ales dintre hidroxil, alchil inferior, carboxil, halogen, carboxialchil inferior, alcoxicarbonilalchil inferior, aralchil inferior, metoxi, etoxi, butoxi, tioalchil inferior, alcoxialchil inferior, ariloxialchil inferior, ariltioalchil inferior, haloalchil inferior, hidroxialchil inferior, aralcoxialchil inferior, aril(hidroxialchil) inferior, carboxialcoxialchil inferior, carboxiariloxialchil
RO 121903 Β1 inferior, alcoxicarbonilariloxialchil inferior, cicloalchil inferior și cicloalchilalchil inferior; în care 1 R4 este amino și în care R8 este fenil; în care R6 este opțional substituit, într-o poziție substituibilă, cu unul sau mai mulți radicali, selectați independent dintre alchilsulfinii inferior, 3 alchil inferior, ciano, carboxil, alcoxicarbonil inferior, haloalchil inferior, hidroxil, hidroxialchil inferior, amino, haloalcoxi inferior, alchilamino inferior, fenilamino, aminoalchil inferior, nitro, 5 halogen, alcoxi inferior, metilendioxi, aminosulfonil și tioalchil inferior; sau o sare a acestora, acceptabilă farmaceutic, caracterizat prin aceea că acest procedeu cuprinde etapele de for- 7 mare a unei oxime a unui derivat de difeniletanonă, prin tratarea unui derivat de difeniletanonă cu hidroxilamină, de tratare a oximei respective cu bază și un agent de acilare, pentru 9 a forma derivatul de difenilizoxazolină, și de formare a (izoxazol- 4-il)benzensulfonamidei, prin tratarea izoxazolinei cu acid clorsulfonic și amoniac. 11
2. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că R4 este ales dintre hidroxil, metil, etil, propil, izopropil, butii, terț-butil, izobutil, pentil, izopentil, neopentil, hexil, 13 clor, carboxil, carboxipropil, carboximetil, carboxietil, carboxibutil, carboxipentil, metoxicarbonilmetil, metoxicarboniletil, metoxicarbonilpropil, metoxi, etoxi, butoxi, metoximetil, fenoxi- 15 metil, 4-fluorfenoximetil, piridiniltiometil, metiltio, etiltio, butiltio, etilsulfinil, butilsulfinil, fenilsulfinil, metoxietiloximetil, benziloximetil, feniletoximetil, fluormetil, difluormetil, clormetil, 17 diclormetil, triclormetil, pentafluoretil, heptafluorpropil, fluormetil, difluoretil, difluorpropil, dicloretil, diclorpropil, hidroximetil, hidroxipropil, hidroxietil, 2-hidroxi-2-metilpentil, ciclohexil, 19 ciclobutil, ciclopentil, cicloheptil, ciclohexilmetil, ciclohexiletil, ciclobutiletil, ciclopentilmetil, cicloheptilpropil și aralchil inferior, ales dintre benzii și feniletil, în care fenilul este opțional 21 substituit, într-o poziție substituibilă, cu fluor, clor, brom, iod, metil și metoxi; și în care R6 este fenil; în care R8 este opțional substituit cu unul sau mai mulți radicali, aleși indendent dintre 23 trifluormetoxi, metilsulfinil, etilsulfinil, metil, etil, izopropil, butii, terț-butil, izobutil, pentil, hexil, ciano, carboxil, metoxicarbonil, fluormetil, difluormetil, trifluormetil, clormetil, diclormetil, fluor- 25 metil, difluoretil, difluorpropil, dicloretil, diclorpropil, hidroxil, hidroximetil, fluor, clor, brom, iod, metoxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, pentoxi, hexiloxi, metilendioxi, metiltio, etiltio, butiltio și 27 hexiltio, sau o sare a acestora, acceptabilă farmaceutic.
3. Procedeu conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că respectivul compus 29 este selectat dintre compușii sau o sare a acestora aceptabilă farmaceutic, din grupul constând din:31
4-[5-etil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[3-fenil-5-propilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;33
4-[5-izopropil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[5-butil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;35
4-[5-izobuțil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[5-ciclohexil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;37
4-[5-neopentil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[5-ciclohexilmetil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;39
4-[5-(4-clorfenil)metil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[5-difluormetil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;41
4-[5-clormetii-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[5-metoximetil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;43
4-[5-(3-hidroxipropil)-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[3-(4-clorfenil)-5-metil-izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;45
4-[3-(4-fluorfenil)-5-metil-izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[3-(3-fluor-4-metilfenil)-5-metil-îzoxazol-4-il]benzensulfonamidă;47
4-[3-(3-clor-4-metilfenil)-5-metil-izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[3-(3-fluorfenil)-5-metil-izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;49
4-[5-hidroximetil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
RO 121903 Β1 acid [4-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-fenilizoxazol-5-il]carboxilic;
4-[5-hidroxi-3-fenil-4-izoxazolil]benzensulfonamidă;
4-[5-metil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[3-(3-fluor-4-metoxifenil)-5-metil-izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
4-[3-fenil-5-(3,3,3-trifluor-2-oxopropil)izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
acid [4-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-fenil-izoxazol-5-il]-acetic;
acid [4-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-fenil-izoxazol-5-il]-propanoic;
[4-[4-(aminosulfonii)fenil]-3-fenil-izoxazol-5-il]-propanoat de etil; și acid [4-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-(3-fluor-4-metoxifenil)-izoxazol-5-il]-propanoic.
4. Procedeu conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că respectivul compus este 4-[5-metil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă.
5. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că agentul de acilare este selectat dintre anhidride, acilimidazoli și esteri.
6. Procedeu conform revendicării 5, caracterizat prin aceea că agentul de acilare este acetatul de metil.
7. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că baza este diizopropilamida de litiu sau butillitiu.
8. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că amoniacul este sub formă de hidroxid de amoniu concentrat.
ROA200500022A 1995-02-13 1996-02-12 Procedeu de preparare a derivaţilor de izoxazol RO121903B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38768095A 1995-02-13 1995-02-13
US08/473,884 US5633272A (en) 1995-02-13 1995-06-07 Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO121903B1 true RO121903B1 (ro) 2008-07-30

Family

ID=23530932

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ROA200500022A RO121903B1 (ro) 1995-02-13 1996-02-12 Procedeu de preparare a derivaţilor de izoxazol

Country Status (6)

Country Link
US (1) US5633272A (ro)
EP (2) EP1223167A3 (ro)
KR (1) KR100340771B1 (ro)
NZ (1) NZ536382A (ro)
RO (1) RO121903B1 (ro)
ZA (1) ZA961150B (ro)

Families Citing this family (232)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3647455B2 (ja) * 1994-02-16 2005-05-11 塩野義製薬株式会社 ３−イソオキサゾールカルボン酸の製造方法
DE10399017I2 (de) * 1995-02-13 2006-04-27 Searle & Co Substituierte isoxazole zur behandlung von Entzündung
US6512121B2 (en) 1998-09-14 2003-01-28 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US6593361B2 (en) 1995-07-19 2003-07-15 Merck & Co Inc Method of treating colonic adenomas
US5968974A (en) * 1995-07-19 1999-10-19 Merck & Co., Inc. Method of treating colonic adenomas
JP2000505445A (ja) * 1996-02-13 2000-05-09 ジー．ディー．サール アンド カンパニー シクロオキシゲナーゼ―２インヒビターとロイコトリエンｂ▲下４▼受容体アンタゴニストの投与の免疫抑制作用
BR9708574A (pt) * 1996-04-12 1999-08-03 Searle & Co Derivados benzeno sulfonamida substituídos como pródrogas de inibidores cox-2
PL191313B1 (pl) 1996-08-14 2006-04-28 Searle & Co Postać krystaliczna 4-[5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo] benzenosulfonamidu, sposób jej otrzymywania, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i zastosowania
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
WO1999030721A1 (en) 1997-12-17 1999-06-24 Cornell Research Foundation, Inc. Cyclooxygenase-2 inhibition
US7041694B1 (en) 1997-12-17 2006-05-09 Cornell Research Foundation, Inc. Cyclooxygenase-2 inhibition
NZ333399A (en) * 1997-12-24 2000-05-26 Sankyo Co Cyclooxygenase-2 inhibitors (COX-2) for the prevention and treatment of tumors, cachexia and tumor-metastasis
US6194431B1 (en) 1998-04-14 2001-02-27 Paul D. Rubin Methods and compositions using terfenadine metabolites in combination with leukotriene inhibitors
ES2258337T3 (es) * 1998-09-08 2006-08-16 Cornell Research Foundation, Inc. Uso de inhibidores de la ciclooxigenasa-2 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de cabeza y cuello.
SA99191255B1 (ar) * 1998-11-30 2006-11-25 جي دي سيرل اند كو مركبات سيليكوكسيب celecoxib
US6649645B1 (en) * 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US20010024664A1 (en) * 1999-03-19 2001-09-27 Obukowicz Mark G. Selective COX-2 inhibition from edible plant extracts
DK1175214T3 (da) * 1999-12-08 2006-07-17 Pharmacia Corp Cyclooxygenase-2-hæmmer-kompositioner med hurtig indtræden af terapeutisk virkning
YU57801A (sh) * 1999-12-08 2005-07-19 Pharmacia Corporation Polimorfni kristalni oblici celecoxib-a
UA74539C2 (en) 1999-12-08 2006-01-16 Pharmacia Corp Crystalline polymorphous forms of celecoxib (variants), a method for the preparation thereof (variants), a pharmaceutical composition (variants)
US20040062803A1 (en) * 1999-12-22 2004-04-01 Hedden David B. Sustained-release formulation of a cyclooxygenase-2 inhibitor
US6579880B2 (en) 2000-06-06 2003-06-17 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Isoxazoles and oxadiazoles as anti-inflammatory inhibitors of IL-8
PE20020146A1 (es) * 2000-07-13 2002-03-31 Upjohn Co Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2)
EP1299123A2 (en) * 2000-07-13 2003-04-09 Pharmacia Corporation Use of cox-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular cox-2 mediated disorders
CN1638739A (zh) * 2000-08-18 2005-07-13 法玛西雅厄普约翰美国公司 治疗成瘾性障碍的化合物
US8680081B2 (en) * 2000-08-29 2014-03-25 Peter Van Patten Prophylactic treatment of migraine
US20030219461A1 (en) * 2000-09-12 2003-11-27 Britten Nancy J. Parenteral combination therapy for infective conditions
JP2004508401A (ja) * 2000-09-18 2004-03-18 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤およびインテグリンアルファ−ｖアンタゴニストの組合せを用いる炎症の治療
EP1363649A1 (en) * 2000-12-15 2003-11-26 Pharmacia Corporation Selective cox-2 inhibition from non-edible plant extracts
US20020136784A1 (en) * 2000-12-15 2002-09-26 Pharmacia Corporation Selective COX-2 inhibition from plant extracts
US7115565B2 (en) * 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
US20050143360A1 (en) * 2001-02-02 2005-06-30 Joel Krasnow Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and sex steroids as a combination therapy for the treatment and prevention of dismenorrhea
WO2002078625A2 (en) * 2001-03-28 2002-10-10 Pharmacia Corporation Therapeutic combinations for cardiovascular and inflammatory indications
US7695736B2 (en) 2001-04-03 2010-04-13 Pfizer Inc. Reconstitutable parenteral composition
ITMI20010733A1 (it) 2001-04-05 2002-10-05 Recordati Chem Pharm Uso di inibitori dell'isoenzina cox-2 per il trattamento dell'incontinenza urinaria
US20030105144A1 (en) * 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition
DE60236273D1 (de) 2001-05-03 2010-06-17 Cornell Res Foundation Inc Behandlung von krankheiten, die durch hpv verursacht werden
US20030153801A1 (en) * 2001-05-29 2003-08-14 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and radiation for inhibition or prevention of cardiovascular disease
BR0210104A (pt) * 2001-05-31 2004-06-08 Pharmacia Corp Composição inibidora seletiva de ciclooxigenase-2 permeável à pele
DE10129320A1 (de) * 2001-06-19 2003-04-10 Norbert Mueller Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen
US20060167074A1 (en) * 2001-06-19 2006-07-27 Norbert Muller Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders
US6589997B2 (en) * 2001-06-29 2003-07-08 North Shore-Long Island Jewish Health System Small-molecule modulators of hepatocyte growth factor/scatter factor activities
UA80682C2 (en) * 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
US20030100594A1 (en) * 2001-08-10 2003-05-29 Pharmacia Corporation Carbonic anhydrase inhibitor
US20030220376A1 (en) * 2001-08-10 2003-11-27 Pharmacia Corporation Methods for treating carbonic anhydrase mediated disorders
US20040067992A1 (en) * 2001-08-10 2004-04-08 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a carbonic anhydrase inhibitor for the treatment of neoplasia
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
MXPA04002242A (es) * 2001-09-10 2005-03-07 Sugen Inc Derivados de 3-(4,5,6,7,-tetrahidroindol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de cinasa.
US20030236308A1 (en) * 2001-09-18 2003-12-25 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
US20030114483A1 (en) * 2001-09-18 2003-06-19 Pharmacia Corporation Compositions of chromene cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
CN1633281A (zh) * 2001-09-26 2005-06-29 法马西亚公司 口内崩解的伐地考昔组合物
RS34904A (en) * 2001-10-02 2007-04-10 Pharmacia Corporation, Method for preparing benzenesulfonyl compounds
WO2003049678A2 (en) 2001-12-06 2003-06-19 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
US20040126438A1 (en) * 2001-12-13 2004-07-01 Obukowicz Mark G. Selective cox-2 inhibition from plant extracts
US20040062823A1 (en) * 2001-12-13 2004-04-01 Obukowicz Mark G. Selective cox-2 inhibition from non-edible plant extracts
US20030211163A1 (en) * 2002-01-10 2003-11-13 Chong Kong Teck Combination antiviral therapy
US20030212138A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-13 Pharmacia Corporation Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor
US20030220374A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-27 Pharmacia Corporation Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors
TW200403072A (en) * 2002-01-23 2004-03-01 Upjohn Co Combination therapy for the treatment of bacterial infections
US7790905B2 (en) * 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
US20100311701A1 (en) * 2002-02-15 2010-12-09 Transform Pharmaceuticals, Inc Pharmaceutical Co-Crystal Compositions
WO2004000284A1 (en) * 2002-06-21 2003-12-31 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
US7927613B2 (en) * 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
CA2476438A1 (en) * 2002-02-22 2003-08-28 Warner-Lambert Company Llc Combinations of an alpha-2-delta ligand with a selective inhibitor of cyclooxygenase-2
IL163846A0 (en) 2002-03-01 2005-12-18 Univ South Florida Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
TW562937B (en) * 2002-03-26 2003-11-21 Nanya Technology Corp Method for fast determining defect type of word line
KR100659283B1 (ko) * 2002-04-05 2006-12-19 카딜라 헬스케어 리미티드 새로운 헤테로시클릭 화합물, 그들의 제조 방법, 그들을 함유하는 약학적 조성물 및 그들의 의약에서의 사용
IL164163A0 (en) * 2002-04-09 2005-12-18 Pharmacia Corp Process for preparing a finely self-emulsifiable pharmaceutical composition
KR100804827B1 (ko) * 2002-05-17 2008-02-20 씨제이제일제당 (주) 티아졸리딘-4-온 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
KR100478467B1 (ko) 2002-06-24 2005-03-23 씨제이 주식회사 피라졸-3-온 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
KR100465455B1 (ko) * 2002-06-24 2005-01-13 씨제이 주식회사 2-티옥소티아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
US7087630B2 (en) * 2002-06-27 2006-08-08 Nitromed, Inc. Cyclooxygenase 2 selective inhibitors, compositions and methods of use
JP2005535657A (ja) * 2002-07-02 2005-11-24 ファルマシア・コーポレーション シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤及び血栓溶解剤の血管閉塞イベントの治療又は予防への使用
KR100467668B1 (ko) * 2002-08-07 2005-01-24 씨제이 주식회사 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
AU2003251587A1 (en) 2002-08-22 2004-03-11 Cornell Research Foundation, Inc. Multifunctional cox-2 inhibitors
JP2006514687A (ja) * 2002-08-30 2006-05-11 ファルマシア コーポレイション 再現性のある医薬放出特性を示す医薬固形投与形態
AU2003267231A1 (en) * 2002-09-20 2004-04-08 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
KR100484525B1 (ko) 2002-10-15 2005-04-20 씨제이 주식회사 이소티아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
AU2003278039A1 (en) * 2002-10-22 2004-05-13 Merck Frosst Canada And Co. Nitric oxide releasing selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US20040082543A1 (en) * 2002-10-29 2004-04-29 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
KR100470075B1 (ko) 2002-11-21 2005-02-05 씨제이 주식회사 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
KR100491317B1 (ko) * 2002-11-26 2005-05-24 씨제이 주식회사 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
KR100470076B1 (ko) * 2002-11-27 2005-02-05 씨제이 주식회사 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
KR20070091049A (ko) 2002-12-13 2007-09-06 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 하부요로증상을 치료하기 위한 알파-2-델타 리간드
US20080153894A1 (en) * 2002-12-19 2008-06-26 Pharmacia Corporation Cyclooxygenase-2 inhibitor and antibacterial agent combination for intramammary treatment of mastitis
US20040157848A1 (en) * 2002-12-19 2004-08-12 Pharmacia Corporation Methods and compositions for the treatment of herpes virus infections using cyclooxygenase-2 selective inhibitors or cyclooxygenase-2 inhibitors in combination with antiviral agents
AU2003300264A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-22 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event
US8183290B2 (en) 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
US20050026902A1 (en) * 2003-01-31 2005-02-03 Timothy Maziasz Methods and compositions for the treatment or prevention of human immunodeficiency virus and related conditions using cyclooxygenase-2 selective inhibitors and antiviral agents
US20040176378A1 (en) * 2003-02-12 2004-09-09 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an amphetamine for the treatment of reduced blood flow to the central nervous system
DE602004002201T2 (de) * 2003-03-20 2007-09-20 Pharmacia Corp. Dispergierbare pharmazeutische zusammensetzung eines entzündungshemmers
US20050009931A1 (en) * 2003-03-20 2005-01-13 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
US20040214753A1 (en) * 2003-03-20 2004-10-28 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
US20050004098A1 (en) * 2003-03-20 2005-01-06 Britten Nancy Jean Dispersible formulation of an anti-inflammatory agent
US20040214861A1 (en) * 2003-03-28 2004-10-28 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitors and 5-HT1B1D antagonists for the treatment and prevention of migraine
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
US7538126B2 (en) * 2003-04-04 2009-05-26 Hetero Drugs Limited Crystalline forms of valdecoxib
US20040229803A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-18 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
WO2004093814A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium channel blocker
US20050159403A1 (en) * 2003-04-22 2005-07-21 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of central nervous system damage
WO2004093811A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium ion channel blocker for the treatment of central nervous system damage
WO2004093896A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of central nervous system damage
WO2004093813A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
ES2394782T3 (es) * 2003-05-07 2013-02-05 Osteologix A/S Composición con estroncio y vitamina D para la profilaxis y/o tratamiento de afecciones de cartílagos y/o huesos
PL1745791T3 (pl) * 2003-05-07 2013-11-29 Osteologix As Leczenie chorób chrząstki/kości za pomocą rozpuszczalnych w wodzie soli strontu
US20050107387A1 (en) * 2003-05-13 2005-05-19 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a peroxisome proliferator activated receptor agonist for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders
US20050026919A1 (en) * 2003-05-14 2005-02-03 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cholinergic agent for the treatment of reduced blood flow or trauma to the central nervous system
WO2004103284A2 (en) * 2003-05-14 2004-12-02 Pharmacia Corporation Compositions of a benzenesulfonamide or methylsulfonylbenzene cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cholinergic agent for the treatment of reduced blood flow or trauma to the central nervous system
US20050159419A1 (en) * 2003-05-14 2005-07-21 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a central nervous system stimulant for the treatment of central nervous system damage
WO2004110456A1 (en) * 2003-05-27 2004-12-23 Pharmacia Corporation Fcompositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor, a xanthine compound and an alcohol for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
US20060160776A1 (en) * 2003-05-28 2006-07-20 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cannabinoid agent for the treatment of central nervous system damage
CA2753318A1 (en) * 2003-05-30 2004-12-09 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrrole derivatives
WO2005000294A1 (en) * 2003-06-06 2005-01-06 Pharmacia Corporation Selective inhibitor and an anticonvulsant agent for the treatment of central nervous system disorders
US20050054646A1 (en) * 2003-06-09 2005-03-10 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an antioxidant agent for the treatment of central nervous system disorders
US20050065154A1 (en) * 2003-06-24 2005-03-24 Pharmacia Corporation Treatment of migraine accompanied by nausea with a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and anti-nausea agents
US20050080083A1 (en) * 2003-07-10 2005-04-14 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an angiotensin II receptor antagonist for the treatment of central nervous system damage
WO2005007106A2 (en) * 2003-07-10 2005-01-27 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a non-nmda glutamate modulator for the treatment of central nervous system damage
US20050080084A1 (en) * 2003-07-11 2005-04-14 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a serotonin-modulating agent for the treatment of central nervous system damage
WO2005009342A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
US20050075341A1 (en) * 2003-07-17 2005-04-07 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an IKK inhibitor for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
JP2007503396A (ja) * 2003-08-22 2007-02-22 ファルマシア コーポレイション 新形成の治療のためのシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤及びセロトニン−調節剤の組成物
WO2005018564A2 (en) * 2003-08-22 2005-03-03 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a low-molecular-weight heparin for the treatment of central nervous system damage
WO2005018563A2 (en) * 2003-08-22 2005-03-03 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a phosphodiesterase inhibitor for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
US20050085479A1 (en) * 2003-08-27 2005-04-21 Pharmacia Corporation Mediated central nervous system compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a corticotropin releasing factor antagonist for the treatment of ischemic disorders or injury
US20050187278A1 (en) * 2003-08-28 2005-08-25 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
US20050113409A1 (en) * 2003-09-03 2005-05-26 Pharmacia Corporation Method for the prevention or treatment of pain, inflammation and inflammation-related disorders with a Cox-2 selective inhibitor in combination with a nitric oxide-donating agent and compositions therewith
US20050131028A1 (en) * 2003-09-11 2005-06-16 Pharmacia Corporation Methods and compositions for the extended duration treatment of pain, inflammation and inflammation-related disorders
EP1670417A2 (en) * 2003-10-03 2006-06-21 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor administered under hypothermic conditions for the treatment of ischenic mediated central nervous system disorders or injury
WO2005044227A1 (en) * 2003-11-05 2005-05-19 Glenmark Pharmaceuticals Limited Topical pharmaceutical compositions
CA2545731A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-26 Pharmacia & Upjohn Company Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a neurotrophic factor-modulating agent for the treatment of central nervous system mediated disorders
AU2003284759A1 (en) * 2003-11-25 2005-06-17 Cj Corporation Thione derivatives, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same
JP4864719B2 (ja) * 2003-11-26 2012-02-01 ファイザー・プロダクツ・インク Ｇｓｋ−３インヒビターとしてのアミノピラゾール誘導体
US20050182113A1 (en) * 2003-12-30 2005-08-18 Venkataraman Sundaram Method for preparing diaryl-substituted isoxazole compounds
EP1550658A1 (en) * 2003-12-30 2005-07-06 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Method for preparing 3,4-diphenyl-substituted isoxazole compounds
BRPI0506994A (pt) 2004-01-22 2007-07-03 Pfizer derivados de triazol que inibem a atividade antagonista da vasopressina
BRPI0510340A (pt) * 2004-04-28 2007-10-30 Pfizer derivados de 3-heterociclil-4-feniltriazol como inibidores do receptor via da vasopressina
US20050272787A1 (en) * 2004-05-19 2005-12-08 Eswaraiah Sajja Process for preparing crystalline form A of valdecoxib
US7632833B2 (en) 2004-07-01 2009-12-15 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
RU2007101510A (ru) * 2004-07-22 2008-08-27 Фармаци Корпорейшн (US) Композиции для лечения воспаления и боли с использованием комбинации селективного ингибитора сох-2 и антагониста рецептора ltb4
DE602005013116D1 (de) 2004-12-23 2009-04-16 Glaxo Group Ltd Pyridin-verbindungen für die behandlung von prostaglandin-vermittelten krankheiten
US7521435B2 (en) * 2005-02-18 2009-04-21 Pharma Diagnostics, N.V. Silicon containing compounds having selective COX-2 inhibitory activity and methods of making and using the same
NZ562234A (en) 2005-04-26 2009-09-25 Pfizer P-cadherin antibodies
AU2006244393B2 (en) * 2005-05-05 2012-06-21 Cook Biotech Incorporated Implantable materials and methods for inhibiting tissue adhesion formation
US8362075B2 (en) 2005-05-17 2013-01-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
CA2608718A1 (en) * 2005-05-18 2006-11-23 Pfizer Limited 1, 2, 4-triazole derivatives as vasopressin antagonists
TWI387592B (zh) 2005-08-30 2013-03-01 Novartis Ag 經取代之苯并咪唑及其作為與腫瘤形成相關激酶之抑制劑之方法
UA94060C2 (ru) 2005-09-07 2011-04-11 Эмджен Фримонт Инк. Моноклональное антитело, которое специфически связывает alk-1
AU2006313430B2 (en) * 2005-11-08 2012-09-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
WO2007087246A2 (en) 2006-01-24 2007-08-02 Merck & Co., Inc. Jak2 tyrosine kinase inhibition
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
CL2007000667A1 (es) * 2006-03-14 2008-03-14 Ranbaxi Lab Ltd Composicion farmaceutica que comprende al acido 7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4-hidroximetilfenilamino)carbonil]pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico o una sal y al menos un agente estabilizante; procedimiento de preparacion, util en e
LT2010528T (lt) 2006-04-19 2017-12-27 Novartis Ag 6-o-pakeistieji benzoksazolo junginiai bei csf-1r signalo perdavimo slopinimo būdai
ES2396251T3 (es) 2006-06-28 2013-02-20 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Derivado de piridilisoxazol
KR20090031721A (ko) * 2006-06-28 2009-03-27 아스카 세이야쿠 가부시키가이샤 염증성 장 질환의 처치제
EP2049102A4 (en) * 2006-07-14 2010-12-22 Ranbaxy Lab Ltd POLYMORPHIC FORMS OF AN HMG COA REDUCTASE HEATHER AND USE
EP2083831B1 (en) 2006-09-22 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
UA94979C2 (uk) 2006-12-22 2011-06-25 Рекордати Айеленд Лимитед КОМБІНОВАНА ТЕРАПІЯ ПОРУШЕНЬ НИЖНІХ СЕЧОВИВІДНИХ ШЛЯХІВ ЛІГАНДАМИ α2δ І НПЗП
JP4611444B2 (ja) 2007-01-10 2011-01-12 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ（ｐａｒｐ）阻害剤としてのアミド置換インダゾール
EP2114461A2 (en) * 2007-01-19 2009-11-11 Mallinckrodt Inc. Diagnostic and therapeutic cyclooxygenase-2 binding ligands
MX2009009304A (es) 2007-03-01 2009-11-18 Novartis Ag Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso.
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2008144062A1 (en) 2007-05-21 2008-11-27 Novartis Ag Csf-1r inhibitors, compositions, and methods of use
JP5501227B2 (ja) 2007-06-27 2014-05-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての４−カルボキシベンジルアミノ誘導体
EA201000016A1 (ru) 2007-07-12 2010-10-29 Трагара Фармасьютикалс, Инк. Способы и композиции для лечения рака, опухолей и нарушений, связанных с опухолями
US7943658B2 (en) * 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
KR101257550B1 (ko) 2007-09-10 2013-04-24 칼시메디카, 인크 세포내 칼슘을 조절하는 화합물
JP2011515343A (ja) 2008-03-03 2011-05-19 タイガー ファーマテック チロシンキナーゼ阻害薬
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2321303B1 (en) 2008-08-27 2019-11-27 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
EP2177215A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-crystals of tramadol and NSAIDs
GB0903493D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Vantia Ltd New compounds
WO2011012622A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Glaxo Group Limited Benzoxazinone derivatives for the treatment of glytl mediated disorders
WO2011023753A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Glaxo Group Limited Benzoxazine derivatives as glycine transport inhibitors
EP2488028B1 (en) 2009-10-14 2020-08-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof
GB201000685D0 (en) 2010-01-15 2010-03-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2563776B1 (en) 2010-04-27 2016-06-08 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
JP2013525448A (ja) 2010-04-27 2013-06-20 カルシメディカ，インク． 細胞内カルシウムを調節する化合物
GB201007791D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB201007789D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel Compound
EP2571860A1 (en) 2010-05-21 2013-03-27 Pfizer Inc 2-phenyl benzoylamides
WO2011163330A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
US9115132B2 (en) 2010-07-09 2015-08-25 Convergence Pharmaceuticals Limited Tetrazole compounds as calcium channel blockers
AU2011285909B2 (en) 2010-08-02 2016-11-10 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (CTNNB1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
EP2606134B1 (en) 2010-08-17 2019-04-10 Sirna Therapeutics, Inc. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF HEPATITIS B VIRUS (HBV) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2012027236A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Schering Corporation NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
WO2012027710A2 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Calcimedica Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
US8946216B2 (en) 2010-09-01 2015-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
EP3766975A1 (en) 2010-10-29 2021-01-20 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
EP2654748B1 (en) 2010-12-21 2016-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US8933132B2 (en) 2011-01-19 2015-01-13 Convergence Pharmaceuticals Limited Tricyclic substituted benzenesulfonamide piperazine derivatives as CAV2.2 calcium channel blockers
US20130345392A1 (en) 2011-03-04 2013-12-26 Pfizer Inc Edn3-like peptides and uses thereof
EP2685969A4 (en) 2011-03-18 2014-08-06 Catabasis Pharmaceuticals Inc USE OF INTRACELLULAR ENZYMES TO RELEASE BIOACTIVE PRODUCTS RELATED TO COVALENCE
CN103732592A (zh) 2011-04-21 2014-04-16 默沙东公司 胰岛素样生长因子-1受体抑制剂
EP2545964A1 (en) 2011-07-13 2013-01-16 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
EP2773207B1 (en) 2011-10-31 2018-03-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidinones as interleukin receptor-associated kinase inhibitors
GB201122113D0 (en) 2011-12-22 2012-02-01 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
EP3919620A1 (en) 2012-05-02 2021-12-08 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
MX2015004041A (es) 2012-09-28 2015-07-06 Merck Sharp & Dohme Compuestos novedosos que son inhibidores de erk.
WO2014059333A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
SI2925888T1 (en) 2012-11-28 2018-02-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds and methods for the treatment of cancer
CA2895504A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
US20160166576A1 (en) 2013-07-11 2016-06-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amidopyrazole inhibitors of interleukin receptor-associated kinases (irak-4)
EP3041938A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
WO2015054283A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
GB201417500D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417497D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417499D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
EP3267996B1 (en) 2015-03-12 2020-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolopyrimidine inhibitors of irak4 activity
EP3268003B1 (en) 2015-03-12 2020-07-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Thienopyrazine inhibitors of irak4 activity
EP3268367B8 (en) 2015-03-12 2022-11-16 Merck Sharp & Dohme LLC Carboxamide inhibitors of irak4 activity
EA037744B1 (ru) 2016-06-13 2021-05-17 Джилид Сайэнс, Инк. Соединения, модулирующие fxr (nr1h4)
CA2968836A1 (en) 2016-06-13 2017-12-13 Gilead Sciences, Inc. Fxr (nr1h4) modulating compounds
EP3525785A4 (en) 2016-10-12 2020-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. KDM5 INHIBITORS
JP6906626B2 (ja) 2017-03-28 2021-07-21 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 肝疾患を処置するための治療的組み合わせ
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
CN108299331A (zh) * 2018-03-02 2018-07-20 成都新恒创药业有限公司 一种帕瑞昔布钠光降解杂质及其制备、检测方法和应用
US11981701B2 (en) 2018-08-07 2024-05-14 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
EP3833668A4 (en) 2018-08-07 2022-05-11 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 INHIBITORS
WO2020150136A1 (en) 2019-01-15 2020-07-23 Gilead Sciences, Inc. Fxr (nr1h4) modulating compounds
WO2020172075A1 (en) 2019-02-19 2020-08-27 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of fxr agonists
EP4077282A4 (en) 2019-12-17 2023-11-08 Merck Sharp & Dohme LLC PRMT5 INHIBITORS

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1128526A (en) * 1979-10-05 1982-07-27 Cdc Life Sciences Inc. 3,4-diarylisoxazol-5-acetic acids
JP2622887B2 (ja) * 1988-11-21 1997-06-25 大鵬薬品工業株式会社 イソキサゾール誘導体及びその製法
US5310926A (en) * 1990-01-24 1994-05-10 Taiho Pharmaceutical Co., Limited Process for producing isoxazole derivatives
JPH04134077A (ja) * 1990-09-21 1992-05-07 Taiho Yakuhin Kogyo Kk イソオキサゾール化合物
JP2838233B2 (ja) * 1990-11-08 1998-12-16 大鵬薬品工業株式会社 ３，４―ジフエニルイソキサゾール誘導体
EP0633254A1 (en) * 1991-05-01 1995-01-11 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Novel isoxazole derivative and salt thereof
JPH06135948A (ja) * 1992-10-30 1994-05-17 Taiho Yakuhin Kogyo Kk スチレン誘導体又はその塩
AU5891494A (en) * 1993-01-29 1994-08-15 Nippon Soda Co., Ltd. Heterocyclic derivative
AU6115794A (en) * 1993-03-02 1994-09-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Isoxazole derivative
DE4314966A1 (de) * 1993-05-06 1994-11-10 Fahlberg List Pharma Gmbh 2-Hydroxyphenylsubstituierte Isoxazole, ihre Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe und sie enthaltende Arzneimittel
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
DK124393D0 (da) * 1993-11-03 1993-11-03 Lundbeck & Co As H Compounds
GB9324244D0 (en) * 1993-11-25 1994-01-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5643933A (en) * 1995-06-02 1997-07-01 G. D. Searle & Co. Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
ES2247604T3 (es) * 1995-06-12 2006-03-01 G.D. SEARLE &amp; CO. Composiciones que comprenden un inhibidor de ciclooxigenasa-2 y un inhibidor de 5-lipoxigenasa.
US5700816A (en) * 1995-06-12 1997-12-23 Isakson; Peter C. Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene A4 hydrolase inhibitor
WO1996041645A1 (en) * 1995-06-12 1996-12-27 G.D. Searle & Co. Combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene b4 receptor antagonist for the treatment of inflammations
CA2234633A1 (en) * 1995-10-17 1997-04-24 G.D. Searle & Co. Method of detecting cyclooxygenase-2

Also Published As

Publication number Publication date
EP1223167A2 (en) 2002-07-17
EP1528059A3 (en) 2005-05-11
NZ536382A (en) 2006-08-31
KR19980702181A (ko) 1998-07-15
EP1223167A3 (en) 2002-08-07
EP1528059A2 (en) 2005-05-04
US5633272A (en) 1997-05-27
KR100340771B1 (ko) 2002-08-22
ZA961150B (en) 1997-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO121903B1 (ro) Procedeu de preparare a derivaţilor de izoxazol
AU699593B2 (en) Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
JP4049307B2 (ja) Ｃｏｘ−２阻害剤のプロドラッグとしての置換ベンゼンスルホンアミド誘導体
ES2205035T3 (es) Sulfonilfenilheterociclos substituidos como inhibidores de la ciclooxigenasa-2 y de la 5-lipoxigenasa.
US6699884B2 (en) Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
WO1996036617A1 (en) Substituted oxazoles for the treatment of inflammation
PT808305E (pt) Piridinas substituidas com 3,4-diarilo para o tratamento da inflamacao
US20020183362A1 (en) 2-Fluorobenzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
TW449587B (en) Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
US20040092552A1 (en) 2-Fluorobenzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
AU2003252266B2 (en) Substituted benzenesulfonamide derivatives as prodrugs of COX-2 inhibitors