KR100793668B1 - 강화된 생체이용률을 지닌 고체상 형태의 셀레콕시브 - Google Patents
강화된 생체이용률을 지닌 고체상 형태의 셀레콕시브 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 비결정형의 선택적인 시클로옥시게나아제-2 억제성 약제 셀레콕시브를 제공한다. 본 발명은 또한 셀레콕시브가 적어도 검출가능한 양으로 비결정질 셀레콕시브로서 존재하는 셀레콕시브 약제 물질을 제공한다. 본 발명은 또한 1종 이상의 결정화 억제제, 예컨대 중합체와 친밀하게 결합되어 있는 비결정질 셀레콕시브 입자 또는 본 발명의 셀레콕시브 약제 물질을 포함하는 셀레콕시브-결정화 억제제 복합물을 제공한다. 본 발명은 또한 이러한 셀레콕시브-결정화 억제제 복합물과 1종 이상의 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 비결정질 셀레콕시브, 본 발명의 셀레콕시브 약제 물질, 본 발명의 셀레콕시브-결정화 억제제 복합물, 및 본 발명의 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 치료적 유효량의 본 발명의 조성물을, 예컨대 경구 투여하는 것을 포함하는, 시클로옥시게나아제-2 억제제를 이용한 치료가 필요한 피험체의 의학적 이상 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
Description
본 발명은 선택적인 시클로옥시게나아제-2 억제성 약제 셀레콕시브 및 특히 이 약제의 고체상 형태와, 이러한 고체상 형태를 포함하는 약학 조성물, 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 고체상 형태 또는 이들의 조성물을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 시클로옥시게나아제-2 매개 장애의 치료 방법, 및 약제의 제조에 있어서의 이러한 고체상 형태의 용도에 관한 것이다.
4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드(I)로도 알려져 있으며, 파마시아 코포레이션에서 시판하는 Celebrex(등록상표명)의 활성 성분인 셀레콕시브(celecoxib)는 치료적 및 예방적으로 유용한 선택적인 시클로옥시게나아제-2 억제 효과를 지니고, 특이적인 시클로게아나제-2 매개 장애 및 일반적인 이러한 장애의 치료 및 예방에 유용성을 지닌다. 셀레콕시브는 아래의 구조를 갖는다:
셀레콕시브의 제조 방법은 미국 특허 제5,466,823호(Talley 등) 및 미국 특허 제5,892,053호(Zhi & Newaz)에 개시되어 있으며, 이들 특허 문헌은 본 명세서에서 참고 인용한다. 공동 양도된 국제 특허 공개 제00/32189호(본 명세서에서 참고 인용함)는 셀레콕시브가 길고 응집성이 있는 바늘 모양을 형성하는 경향이 있는 결정형을 지닌다고 개시하고 있다. 공동 양도된 국제 특허 공개 제00/42021호(본 명세서에 참고 인용함)는 셀레콕시브의 용매화된 결정형 및 이 결정형을 탈용매화시키는 방법을 개시하고 있다.
신규한 형태의 셀레콕시브, 특히 급속 개시 조성물을 제조하기에 적합한 형태가 요구되는 실정이다. 급속 개시 약제 전달 시스템은 종래의 투여 형태를 능가하는 중요한 이점을 제공할 수 있다. 일반적으로, 급속 개시 제제는 종래의 즉방형 또는 서방형 투여 형태와 비교하여 단기간의 치료적 또는 예방적 반응을 제공한다. 예를 들면, 급성 통증의 치료에 있어서, 급속 개시 투여 형태의 셀레콕시브는 빠른 통증 완화를 제공하는 데 유용할 것이다.
그러나, 셀레콕시브는 급속 개시 투여 형태, 특히 급속 개시 경구 투여 형태로 제형화하는 데 문제점을 지닌다. 예를 들면, 셀레콕시브는 수성 매질에서 매우 낮은 용해도를 지니기 때문에, 예컨대 정제나 캡슐 형태로 경구 투여시 위장관내에서 빨리 흡수되도록 잘 용해되고 분산되지 않는다. 또한, 셀레콕시브는 비교적 많은 투여량을 필요로 하고, 이로 인해서 빠른 흡수를 위해 충분히 치료적으로 효과적인 양을 제공하는 데 어려움을 가중시킨다.
셀레콕시브 결정체는 또한 독특한 물리적 및 화학적 특성, 예컨대 정전기적 특성, 응집성, 낮은 벌크 밀도, 낮은 압축성 및 불량한 유동성을 지니기 때문에 제형화가 어렵다. 적어도 부분적으로는 이러한 특성들로 인해, 셀레콕시브 결정체는 혼합 중에 분리 및 덩어리지는 경향이 있어서, 바람직하지 않게 크고 불용성인 셀레콕시브 응집물을 함유하는 비균일하게 혼합된 조성물이 제조된다. 이런 저런 이유로 인해, 원하는 혼합 균일성을 지닌 셀레콕시브를 함유하는 경구 전달이 가능한 급속 개시 조성물을 제조하는 것이 어려운 실정이다.
혈류를 통한 전신 순환계로의 도입을 통해 측정하였을 때, 경구 투여된 약제의 생체이용률은 적어도 두가지의 기본적인 과정, 즉 위장액에서의 약제 분해(생체내 약제 방출)와 분해된 약제의 후속적 흡수에 의존한다. 몇가지 요인이 담체로부터의 약제의 분해에 영향을 미치는데, 이들 요인으로는 분해 용매 매질에 노출된 약제 물질의 표면적, 특정 용매 매질에서의 약제 물질의 용해도 및 용매 매질에 분해된 물질의 포화 농도의 추진력을 들 수 있다. 이러한 요인들에도 불구하고, 경구 투여 형태를 위한 표준 분석 절차를 이용하여 측정한, 시험관내 분해 시간과 생체내 약제 방출 속도 사이에는 밀접한 상관관계가 수립되었다. 이러한 상관관계는 당해 기술분야에서 매우 확고하게 수립되어, 분해 시간이 일반적으로 특정 단위 투여 조성물의 활성 성분에 대한 약제 방출 능력을 나타내는 것으로 보게 되었다.
생체내 약제 방출 과정이 흡수 과정보다 느릴 경우, 흡수는 분해 속도 제한적이라고 말한다. 분해가 전체 과정에서 흡수보다 선행되기 때문에, 약제 방출 또는 분해 과정에 있어서의 어떤 변화는, 후속되는 약제 흡수에 영향을 미친다. 이에 대해서는, 예컨대 리버만(Lieberman) 등의 문헌(1989)[Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, pp. 34-36, 마셀 데커, 뉴욕]을 참조할 수 있다. 따라서, 급속 개시 전달을 목적으로 하는 조성물을 평가할 때, 특히 약제 흡수가 분해 속도 제한적일 경우, 조성물에 대해 결정된 분해 시간이 고려해야 할 중요한 기본적인 특성 중 하나라는 것은 분명하다.
고도로 조직화된 격자형 구조로 인해 결정질 고체는 일반적으로 분해를 위해 충분한 양의 에너지를 필요로 한다. 약제 분자가 결정체를 벗어나는 데 필요한 에너지는, 예컨대 동일한 약제 분자가 비결정체, 무정형으로부터 벗어나는 데 필요한 에너지보다 더 크다. 그러나, 중요한 점은 시간이 경과함에 따라 비결정형으로 변형된 결정질 약제 형태가 지속적인 저에너지 상태, 즉 결정형으로 복귀되는 경향이 있기 때문에, 적절한 저장 수명을 지닐 수 없다는 것이다. 비결정형 셀레콕시브는 지금까지 당해 기술분야에 알려져 있지 않다.
후술하는 바와 같이, 셀레콕시브를 이용한 치료는 매우 광범위한 종류의 시클로옥시게나아제-2 매개 이상 및 장애에 필요하다. 따라서, 비결정형 셀레콕시브를 제조할 수 있다면, 특히 이러한 비결정형 셀레콕시브를 함유하는 보관 안정성 조성물이, 예컨대 약제의 빠른 분해를 통해 강화된 생체이용률을 나타내도록 개발 될 수 있다면, 시클로옥시게나아제-2 매개 이상 및 장애의 치료, 특히 통증 또는 다른 증상의 조기 완화가 필요한 급성 장애의 치료에 있어서 중요한 진보가 될 것이다.
발명의 개요
셀레콕시브는 셀레콕시브를 함유하는 조성물의 경구 투여시 더욱 빠른 치료 효과의 개시를 제공하며, 약물동력학적 특성은 더 높은 최대 혈청 농도(Cmax) 및/또는 투여 후 최대(Tmax)에 이르는 데 걸리는 시간을 더 짧게 하는 것으로 나타난다. 결정형보다 비결정형으로 제공될 때 더 빨리 셀레콕시브를 분해시키는 것이, 더 높은 Cmax 및/또는 더 짧은 Tmax를 초래하는 것으로 생각된다.
따라서, 본 발명은 비결정질의 셀레콕시브를 제공한다. 또한, 셀레콕시브가 비결정질 셀레콕시브로서 적어도 검출가능한 양으로 존재하는 셀레콕시브 약제 물질을 제공한다. 본 명세서에서 사용되는 "셀레콕시브 약제 물질"이란 용어는 이 용어가 사용되는 문맥으로 한정될 때 셀레콕시브 그 자체를 의미하며, 약학 조성물의 성분으로서 존재하는 비제형화된 셀레콕시브 또는 셀레콕시브를 칭할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태로서, 비결정질 셀레콕시브 입자 또는 1종 이상의 결정화 억제제와 친밀하게 결합된 본 발명의 셀레콕시브 약제 물질을 포함하는 셀레콕시브 결정화 억제제 복합물을 제공한다. 결정화 억제제는 비결정질 셀레콕시브에서 결정질 셀레콕시브로의 전환을 상당히 감소시키기에 충분한 양으로 선택되고 존재한다. 바람직한 결정화 억제제는 셀레콕시브와 함께 형성되는 중합체, 셀레콕시 브-중합체 복합물이다.
본 발명은 또한, 본 명세서에서 정의한 대로 셀레콕시브-결정화 억제제 복합물을 포함하는 조성물, 예컨대 셀레콕시브-중합체 복합물을 제공한다. 이 복합물은 정제, 캐플릿, 필, 경질 캡슐 또는 연질 캡슐, 로젠지, 향가루 또는 패스틸과 같은 분리된 고체 물품의 형태일 수 있는 투여 단위를 포함하며, 선택적으로 이 조성물은 단일 투여 단위를 측정가능하게 제거할 수 있는, 미립자 또는 과립형 고체 또는 액체 현탁액(예컨대, 흡수성 분산물)과 같은 실질적으로 균질의 유동성 덩어리의 형태일 수 있다.
본 발명은 또한, 비결정질 셀레콕시브의 제조 방법, 본 발명의 셀레콕시브 약제 물질의 제조 방법 및 셀레콕시브-결정화 억제제 복합물, 예컨대 본 발명의 셀레콕시브-중합체 복합물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 셀레콕시브 약제 물질의 바람직한 제조 방법은 (a) 셀레콕시브, 예컨대 결정질 셀레콕시브의 용융 단계, 및 (b) 이렇게 용융된 셀레콕시브를 급속히 냉각시켜서, 셀레콕시브가 비결정형으로서 적어도 검출가능한 양으로 존재하는 셀레콕시브 약제 물질을 형성하는 단계를 포함한다. 선택적으로, 이 과정은 (c) 셀레콕시브 약제 물질을 분쇄하여 셀레콕시브 분말을 형성하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 셀레콕시브-결정화 억제제 복합물은 (a) 셀레콕시브 및 1종 이상의 결정화 억제제를 용매 액체에 용해시켜서 용액을 형성하는 단계; 및 (b) 이 용액을 건조시켜서 셀레콕시브와 결정화 억제제가 친밀하게 결합되어 있고, 셀레콕시 브의 상당 부분이 비결정형으로 존재하는 셀레콕시브-결정화 억제제 복합물을 형성하는 단계를 포함하는 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 선택적으로, 이 방법은 (c) 셀레콕시브-결정화 억제제 복합물을 분쇄하여 셀레콕시브-결정화 억제제 복합물 분말을 제공하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
이러한 방법에 따라 제조한 셀레콕시브 약제 물질 또는 이들의 분말, 또는 셀레콕시브-결정화 억제제 복합물 또는 이들의 분말은 약학 투여 형태를 제공하도록 추가로 제형화될 수 있다.
본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 조성물을, 예컨대 경구 투여하는 것을 포함하는 시클로옥시게나아제-2 억제제를 이용한 치료가 필요한 피험체의 의학적 이상 또는 장애를 치료하는 방법 또한 제공한다. 이러한 방법은 의학적 이상 또는 장애에 급성 통증이 수반되는 경우에 특히 유용하다.
본 발명의 다른 특징들은 부분적으로는 명백한 사실이고, 부분적으로는 후술될 것이다.
도 1은 결정질 셀레콕시브 C2와 비교한, 실시예 1에서 제조한 셀레콕시브 약제 물질 C1의 분말 X-선 회절 프로필을 도시한 것이다.
도 2는 제조 후 즉시(T1), 제조 후 40℃ 및 75%의 상대 습도에서 2주간 보관한 후(T2)의 본 발명의 셀레콕시브-중합체 복합물 C3의 분말 X-선 회절 프로필을 도시한 것이다.
도 3은 제조 후 즉시(T1), 제조 후 40℃ 및 75%의 상대 습도에서 2주간 보관 한 후(T2)의 본 발명의 셀레콕시브-중합체 복합물 C4의 분말 X-선 회절 프로필을 도시한 것이다.
도 4는 중합체를 포함하지 않는 셀레콕시브 약제 물질 C1의 차등 스캐닝 열량계(DSC) 온도기록도를 도시한 것이다.
도 5는 중합체가 히드록시프로필메틸셀룰로오스인 본 발명의 셀레콕시브-중합체 복합물 C3의 DSC 온도기록도를 도시한 것이다.
도 6은 중합체가 폴리비닐피롤리돈인 본 발명의 셀레콕시브-중합체 복합물 C4의 DSC 온도기록도를 도시한 것이다.
비결정질 셀레콕시브
본 발명은 신규한 비결정형 셀레콕시브를 제공한다. 본 명세서에서 사용되는 "비결정질"이란 용어는 규칙적인 결정질 구조가 부족한 고체 상태 입자를 말한다. 이론에 구속되지는 않지만, 비결정질 셀레콕시브 입자는 유사한 크기의 결정질 셀레콕시브 입자보다 분해되는 데 더 적은 에너지를 필요로 하고, 이러한 감소된 분해 에너지 요구량은, 적어도 부분적으로, 비결정질 셀레콕시브 및 이들의 조성물에 의해 나타나는 증가된 분해 속도 및/또는 감소된 치료적 개시 시간에 기여하는 것으로 생각된다.
본 발명의 셀레콕시브 약제 물질
비결정질 셀레콕시브 그 자체 외에도, 본 발명은 비결정질 셀레콕시브를 포함하는 셀레콕시브 약제 물질을 제공한다. 적어도 검출가능한 양의 비결정질 셀레 콕시브가 존재한다. 본 발명의 셀레콕시브 약제 물질에서, 바람직하게는 약 10 중량% 내지 약 100 중량%, 보다 바람직하게는 약 25 중량% 내지 약 100 중량%, 보다 더 바람직하게는 약 60% 내지 약 100%, 더욱 더 바람직하게는 약 80% 내지 약 100%의 셀레콕시브가 비결정질이다. 특정 양태에서는 거의 모든 셀레콕시브가 비결정질인데, 즉 셀레콕시브 약제 물질이 실질적으로 상 순수 비결정질 셀레콕시브이다.
바람직한 셀레콕시브 약제 물질은 비결정질이 아닌 셀레콕시브의 일부(존재한다면)가 결정질인 전체적으로 고체 상태의 물질이다. 예를 들면, 이러한 양태의 극미립자 또는 나노미립자 셀레콕시브 약제 물질은, 비결정질 셀레콕시브 부분 외에도, 미세결정질 또는 나노결정질 셀레콕시브 부분을 포함하지만, 이러한 결정질 부분은 적은 것이 바람직한데, 예컨대 존재하는 총 셀레콕시브 중량의 약 50% 미만, 보다 바람직한 것은 약 25% 미만, 보다 더 바람직한 것은 약 10% 미만이다.
일 양태에서, 셀레콕시브 약제 물질에서의 비결정질 셀레콕시브의 함량은, 셀레콕시브의 모든 부분, 또는 상당 부분이 결정질인 유사한 셀레콕시브 약제 물질과 비교하였을 때, 표준 시험관내 분해 분석으로 측정시, 증가된 분해 속도 및/또는 표준 생체내 약물동력학 연구로 측정시, 향상된 생체이용률(예, 혈장에서의 개시 치료적 농도에 도달하기 위해 더 짧은 시간이 소요됨, 더 큰 Cmax 및/또는 더 짧은 Tmax)을 제공하기에 충분하다.
비결정질 셀레콕시브 또는 본 발명의 셀레콕시브 약제 물질은 임의의 적합한 방법으로 제조할 수 있으며, 본 명세서에서 기술하는 방법에 국한되지 않는다.
한 예시 방법은 (a) 고체 상태 셀레콕시브, 예컨대 결정질 셀레콕시브를 용융시키는 단계; 및 (b) 이렇게 용융된 셀레콕시브를 급속하게 냉각시켜서 셀레콕시브가 적어도 검출가능한 양으로 비결정형으로 존재하는 셀레콕시브 약제 물질을 형성하는 단계를 포함한다. 이 방법은 경우에 따라 단계 (b)로부터 제조된 셀레콕시브 약제 물질을 분쇄하여 약제 물 분말을 형성하는 단계 (c)를 추가로 포함한다.
용융 단계 (a)는, 예컨대 약 150℃ 내지 약 180℃에서 오븐내에서 셀레콕시브를 가열함으로써 당해 기술분야에 공지된 임의의 기술을 이용하여 수행할 수 있다. 냉각 단계 (b)는 임의의 적절한 방법을 이용하여, 예컨대 액체 질소내에 용융된 셀레콕시브를 보유하는 용기를 부유시킴으로써 수행할 수 있다. 선택적인 분쇄 단계 (c)는, 예컨대 막자 사발에서 분쇄하거나, 매체 분쇄기와 같은 분쇄기에서 분쇄하는 등의 임의의 적절한 방법을 이용하여 수행할 수 있다.
상기 방법 또는 임의의 다른 방법에 따라 제조한 셀레콕시브 약제 물질 또는 약제 분말은 추가의 제형화 없이, 또는 물이나 그 밖의 약학적으로 허용가능한 액체 중의 단순한 현탁액으로 경구, 직장 또는 비경구로 투여할 수 있다. 선택적으로, 셀레콕시브 약제 물질 또는 약제 분말은 경구 투여용 캡슐에 직접 채울 수 있다. 그러나, 셀레콕시브 약제 물질 또는 약제 분말을 일반적으로 1종 이상의 부형제와 추가로 가공하여 후술하는 바와 같이 약학 조성물, 예컨대 경구 투여 형태로 제조하는 것이 바람직하다.
셀레콕시브-결정화 억제제 복합물
본 발명의 바람직한 양태에서는 비결정질 셀레콕시브 입자 또는 적어도 검출 가능한 양의 비결정질 셀레콕시브와 1종 이상의 결정화 억제제가 친밀하게 결합되어 있는 셀레콕시브 약제 물질을 포함하는 셀레콕시브-결정화 억제제 복합물을 제공한다. 본 명세서에서의 "친밀한 결합"은, 예컨대 결정화 억제제와 혼합된 셀레콕시브, 결정화 억제제내에 포매 또는 혼입된 셀레콕시브, 결정화 억제제의 입자 상에 코팅을 형성하는 셀레콕시브, 또는 셀레콕시브의 입자 상에 코팅을 형성하는 결정화 억제제, 및 결정화 억제제 전체에 걸쳐 실질적으로 균일한 셀레콕시브 분산물을 포함한다. 다수의 성분들을 포함하는 복합물 또는 약학 조성물과 관련하여 본 명세서에서 사용되는 "실질적으로 균일한"이란 용어는 성분들이 충분히 혼합되어 개개의 성분이 분리된 층으로 존재하지 않고, 조성물내에 농도 기울기를 형성하지 않는 것을 의미한다.
이러한 양태의 셀레콕시브-결정화 억제제 복합물은 약 1 중량% 내지 약 95 중량%, 바람직하게는 약 10 중량% 내지 약 90 중량%, 보다 바람직하게는 약 25 중량% 내지 약 85 중량%, 보다 더 바람직하게는 약 30 중량% 내지 80 중량%의 셀레콕시브를 포함하는 것이 바람직하다. 전술한 바와 같이, 이러한 복합물내의 셀레콕시브는 적어도 검출가능한 양이 비결정형으로 존재한다. 바람직하게는 복합물의 통 셀레콕시브의 10 중량% 내지 약 100 중량%, 보다 바람직하게는 약 50 중량% 내지 약 100 중량%, 보다 더 바람직하게는 약 75 중량% 내지 약 100 중량%가 비결정질 셀레콕시브이다.
이러한 양태의 복합물에서, 셀레콕시브의 일부는 미세결정질 또는 나노결정질 셀레콕시브로서 존재할 수 있지만, 이러한 부분은 적은 것이 바람직하며, 예컨 대 복합물내의 총 셀레콕시브의 약 50 중량% 미만, 보다 바람직하게는 약 25 중량% 미만, 보다 더 바람직하게는 약 10 중량% 미만으로 존재한다.
결정화 억제제는 비결정질 셀레콕시브를 결정질 셀레콕시브로, 예컨대 중합체, 탄수화물, 지질 등으로의 전환을 실질적으로 감소시키는 임의의 물질을 포함한다. 이러한 전환을 감소시키는 것과 관련하여 사용되는 "실질적으로"란 용어는 측정가능한 정도로 셀레콕시브의 결정화를 억제, 방지, 완화, 지연, 감소 또는 제한하는 것을 모두 포함한다. 본 발명의 복합물에 사용되는 결정화 억제제(들) 및 결정화 억제제(들)의 양의 선택은 비결정질 세레브록시브의 안정성에 영향을 미친다는 것을 이해할 것이다.
결정화 억제제는 중합체인 것이 바람직하고, 물에서의 용해도가 낮은 중합체인 것이 보다 바람직하다. 이러한 중합체는 실질적으로 비가교된 것이 더욱 더 바람직하다.
결정화 억제제로서 사용될 수 있는 적절한 중합체의 비제한적인 예로는, 단독으로 또는 배합물로 사용되는, 폴리비닐피롤리돈(PVP 또는 포비돈, 예컨대 BASF의 KollidonTM CLM), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC, 예컨대 MethocelTM E5 프리미엄), HPMC 프탈레이트, 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스(카멜로오스 나트륨), 칼슘 카복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 아카시아, 나트륨 전분 글리콜레이트와 같은 전분(SSG, 예컨대 멘델의 ExplotabTM R), β-시클로덱스트린(예컨대, 로켓의 KleptoseTM 4PC), 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥 시드의 블록 공중합체(예컨대, PluronicTM F-68 및 F-108), 폴리비닐 알코올 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 들 수 있다. 포비돈 및 HPMC는 결정화 억제제로서 사용하기에 바람직한 중합체이고, 본 발명의 셀레콕시브-중합체 복합물을 형성한다.
HPMC는 이들의 셀룰로오스 주쇄의 사슬 길이가 다양하며, 이에 따라, 예컨대수중 2 중량%의 농도로 측정하였을 때 이들의 점도 역시 다양하다. 본 발명의 셀레콕시브-중합체 복합물에 사용되는 HPMC는 수중 2% 농도일 때 점도가 약 100 내지 100,000 cP, 바람직하게는 약 1,000 내지 약 15,000 cP, 예컨대 약 4,000 cP여야 한다. 본 발명의 셀레콕시브-중합체 복합물에 사용되는 HPMC의 분자량은 약 10,000 이상인 것이 바람직하지만, 약 1,500,000 이하인 것이 바람직하고, 약 1,000,000 이하인 것이 보다 바람직하며, 약 500,000 이하인 것이 더욱 더 바람직하고, 약 150,000 미만인 것이 더욱 더 바람직하다.
HPMC는 또한 셀룰로오스 주쇄 상의 이용가능한 히드록실기가 메톡시 및 히드록시프로폭시기로 치환되는 상대적인 정도에 있어서 다양하다. 히드록시프로폭시 치환이 증가되면, 결과적인 HPMC는 성질이 더욱 친수성이 된다. 본 발명의 셀레콕시브-HPMC 복합물에서 약 15% 내지 약 35%, 바람직하게는 약 19% 내지 약 32%, 보다 바람직하게는 약 22% 내지 약 30%의 메톡시 치환, 및 약 3% 내지 약 15%, 바람직하게는 약 4% 내지 약 12%, 보다 바람직하게는 약 7% 내지 약 12%의 히드록시프로폭시 치환을 지닌 HPMC를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 사용할 수 있는 HPMC는 다우 케미칼 컴퍼니의 MethocelTM, 신에추 케미칼 컴퍼니의 MetoloseTM라는 상표명하의 시판되는 것을 예로 들 수 있다. 중간 정도의 점도를 지닌 특히 적절한 HPMC의 예로는 MethocelTM E4M, MethocelTM K4M을 들 수 있으며, 이들 모두는 물에서 2%로 존재할 때 점도가 약 4,000 cP이다. 더 높은 점도를 지닌 HPMC의 예로는 MethocelTM E10M, MethocelTM K15M 및 MethocelTM
K100M을 들 수 있으며, 이들은 물에서 2%로 존재할 때, 점도가 각각 10,000 cP, 15,000 cP 및 100,000 cP이다.
본 발명의 셀레콕시브-중합체 복합물에 사용되는 바람직한 포비돈의 분자량은 약 2,500 내지 약 3,000,000이며, 약 8,000 내지 약 1,000,000인 것이 바람직하고, 약 10,000 내지 약 400,000, 예컨대 약 50,000인 것이 더욱 바람직하다. 바람직하게, 셀레콕시브-중합체 복합물에 사용되는 포비돈은 20℃에서 물에 10%로 존재할 때의 역학 점도가 약 1.3 내지 약 700이고, 바람직하게는 1.5 내지 약 300, 보다 바람직하게는 약 3.5 내지 약 8.5 mPa s.이다.
셀레콕시브-결정화 억제제 복합물, 예컨대 본 발명의 셀레콕시브-중합체 복합물에서 결정화 억제제의 함량은, 개방된 접시에 놓고 실온에서 7일간 유지시켰을 때 비결정질 셀레콕시브에서 결정질 셀레콕시브로의 변형이 복합물내의 총 셀레콕시브 중량의 약 50% 미만, 바람직하게는 약 25% 미만, 보다 바람직하게는 약 10% 미만이 되도록 하기에 충분한 것이 바람직하다.
일반적으로, 사용되는 특정 중합체(들)에 따라, 1종 이상의 중합체의 총량은 약 10 중량% 내지 약 80 중량%, 바람직하게는 약 15 중량% 내지 약 75 중량%, 및 더욱 바람직하게는 약 25 중량% 내지 약 65 중량%로 본 발명의 셀레콕시브-중합체 복합물 중에 존재한다. 셀레콕시브 대 중합체의 중량비는 약 1:1,000 내지 약 10:1인 것이 바람직하고, 약 1:10 내지 약 5:1인 것이 보다 바람직하며, 약 1:2 내지 약 2.5:1인 것이 더욱 더 바람직하다.
본 발명의 셀레콕시브-결정화 억제제 복합물은 임의의 적절한 방법을 이용하여 제조할 수 있으나, 본 명세서에서 기술하는 방법에 국한되는 것은 아니다.
일 예가 되는 방법은 (a) 셀레콕시브 및 1종 이상의 결정화 억제제를 용매 액체에 용해시켜서 용액을 형성하는 단계; 및 (b) 이 용액을 건조시켜서, 셀레콕시브와 결정화 억제제가 친밀하게 결합되어 있고, 적어도 검출가능한 부분의 셀레콕시브가 비결정형으로 존재하는 셀레콕시브-결정화 억제제 복합물을 형성하는 단계를 포함한다. 선택적으로, 이 방법은 (c) 셀레콕시브-결정화 억제제 복합물을 분쇄하여 셀레콕시브-결정화 억제제 복합물 분말을 형성하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
셀레콕시브-결정화 억제제 복합물, 예컨대 셀레콕시브-중합체 복합물을 제조하기 위해 사용될 수 있는 적절한 용매 액체는 셀레콕시브가 용해될 수 있는 임의의 약학적으로 허용가능한 용매를 포함할 수 있다. 용매 액체에서의 약제의 용해를 용이하게 하기 위해 열 및 교반을 이용할 수 있다. 용매 액체는 비용매 부분, 예컨대 물을 포함할 수도 있다. 본 발명의 용매 액체에 사용될 수 있는 적절한 용매의 비제한적인 예로는 물-알코올 혼합물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 고급 알코올, 프로필렌 글리톨, 에틸 카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 라우레이트, PEG, 디에 틸 글리콜 모노에틸 에테르(DGME), 테트라에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 폴리소르베이트 80 등을 들 수 있다. 에탄올과 이소프로판올이 바람직한 용매이다.
용매로서 이소프로판올을 사용하면 용액 중의 비교적 높은 양의 셀레콕시브와 중합체를 건조시킬 수 있다는 놀라운 사실을 알게 되었고, 이에 따라 이소프로판올이 본 발명에 사용되는 특히 바람직한 용매이다.
건조 단계 (b)는 임의의 적절한 방법, 예컨대 증발, 동결건조, 통상적인 가열(예컨대, 오븐내에서), 분무 건조 등을 이용하여 수행할 수 있다. 분무 건조가 바람직한 건조 방법이다. 당해 기술분야에 공지된 임의의 적절한 분무 건조 방법을 이용할 수 있다. 일반적으로, 분무 건조는 용해된 약제 및 결정화 억제제를 포함하는 용액을 따뜻한 기류를 따라 급속히 분무시켜서 건조 분말을 형성하는 방법이다.
선택적인 분쇄 단계 (c)는 임의의 적절한 방법, 예컨대 막자 사발로 분쇄하는 방법, 또는 분쇄기, 예컨대 매체 분쇄기로 분쇄하는 방법으로 수행할 수 있다.
상기 방법 또는 다른 방법에 따라 제조한 셀레콕시브-결정화 억제제 복합물, 예컨대 셀레콕시브 복합물 또는 이들의 분말을, 추가로 제형화하지 않고, 또는 물이나 기타 약학적으로 허용가능한 액체 중의 단순한 현탁액 상태로, 경구, 직장 또는 비경구 투여할 수 있다. 대안으로, 복합물 또는 이것의 분말을 경구 투여용 캡슐에 직접 채울 수 있다. 그러나, 1종 이상의 또 다른 부형제와 함께 추가로 가공하여 후술하는 바와 같은 약학 조성물, 예컨대 경구 투여 형태를 제공하는 것이 바람직하다.
약학 조성물
비결정질 셀레콕시브, 본 발명에서 제공되는 것과 같은 셀레콕시브 약제 물질 또는 셀레콕시브 결정화 억제제를 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 추가로 제형화하여 약학 조성물을 생성할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 "부형제"란 용어는, 치료제 그 자체가 아니라, 피험체로의 치료제의 전달을 위한 담체 또는 매체로서 사용되거나, 약학 조성물에 첨가되어 취급성 또는 보관성을 향상시키거나, 투여 단위의 조성물을 경구 투여에 적합한 캡슐이나 정제와 같은 분리된 물품으로 형성하기에 용이하도록하는 임의의 물질을 의미한다. 부형제로는 희석제, 붕괴제, 결합제, 점착제, 습윤제, 윤활제, 글라이던트, 결정화 억제제, 표면 변형제, 불쾌한 맛이나 냄새를 차폐 또는 중화하기 위해 첨가되는 물질, 향미료, 안료, 방향제, 및 조성물의 외관을 향상시키기 위해 첨가되는 물질을 들 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물에 이용되는 부형제는 고체 또는 액체 또는 이들 둘 다일 수 있다. 부형제를 함유하는 본 발명의 조성물은 부형제와 약제 또는 치료제를 혼합하는 것을 포함하는 임의의 공지된 제약 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 본 발명의 조성물은 투여 단위당 목적하는 양의 셀레콕시브를 함유하고, 경구 투여를 목적으로 할 경우, 예컨대 정제, 캐플릿, 필, 경질 또는 연질 캡슐, 로젠지, 교갑, 분배가능한 분말, 과립, 현탁액, 엘릭서, 액체, 또는 이러한 투여에 적절한 임의의 다른 형태일 수 있다. 비경구 투여를 목적으로 하는 경우, 이것은 예컨대 현탁액의 형태일 수 있다. 직장 투여를 목적으로 하는 경우, 이것은 예컨대 좌약의 형태일 수 있다. 본 발명에서는 각각 미리 결정한 양의 약제를 함유하는 개별 투여 단위, 예컨대 정제나 캡슐과 같은 경구 투여 형태가 바람직하다.
다음은 본 발명의 약학 조성물을 제조하는 데 사용할 수 있는 부형제의 비제한적인 예를 기술한 것이다.
본 발명의 조성물은 선택적으로 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제를 부형제로서 포함한다. 적절한 희석제의 예로는, 개별적으로 또는 배합물로 사용되는, 무수 락토오스 및 락토오스 모노하이드레이트를 비롯한 락토오스; 직접적으로 압축가능한 전분 및 가수분해된 전분(예컨대, CelutabTM 및 EdmexTM)을 비롯한 전분; 만니톨; 소르비톨; 자일리톨; 덱스트로스(예컨대, CereloseTM 2000) 및 덱스트로스 모노하이드레이트; 이염기성 칼슘 포스페이트 디하이드레이트; 수크로오스계 희석제; 제과점용 설탕; 일염기성 칼슘 설페이트 모노하이드레이트; 칼슘 설페이트 디하이드레이트; 과립형 칼슘 락테이트 트리하이드레이트; 덱스트레이트; 이노지톨; 가수분해된 씨리얼 고체; 아밀로오스; 미세결정질 셀룰로오스, α- 및 비결정질 셀룰로오스(예컨대, RexelTM)의 식품 등급 공급원 및 분말화된 셀룰로오스를 비롯한 셀룰로오스; 칼슘 카보네이트; 글리신; 벤토나이트; 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있다. 이러한 희석제는, 존재한다면, 조성물의 총 중량의 약 5% 내지 약 99%, 바람직하게는 약 10% 내지 약 85%, 더욱 바람직하게는 약 20% 내지 약 80%를 구성한다. 선택된 희석제(들)는 적절한 유동성을 나타내는 것이 바람직하고, 정제로 제조하려는 경우는 압축성을 지니는 것이 바람직하다.
락토오스 및 미세결정질 셀룰로오스는 개별적으로 또는 배합물로 사용되는 바람직한 희석제이다. 이들 희석제는 셀레콕시브와 화학적으로 화합성이다. 초과립 미세결정질 셀룰로오스(즉, 건조 단계 후 젖은 과립화된 조성물에 첨가하는 미세결정질 셀룰로오스)를 경도(정제의 경우) 및/또는 붕괴 시간을 향상시키는 데 이용할 수 있다. 락토오스, 특히 락토오스 모노하이드레이트가 특히 바람직하다. 락토오스는 일반적으로 비교적 낮은 희석제 비용으로 셀레콕시브의 적절한 방출 속도, 안정성, 예비압축 유동성 및/또는 건조 특성을 지닌 조성물을 제공한다. 과립화(습식 과립화가 이용될 경우) 동안 밀도화를 보조하는 고밀도 성분을 제공하고, 이에 따라 혼합물의 유동성을 향상시킨다.
본 발명의 조성물은 선택적으로 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 붕괴제를 부형제로서 포함하는데, 특히 정제 조성물의 경우 그러하다. 적절한 붕괴제로는 , 개별적으로 또는 배합물로 사용되는, 나트륨 전분 글리콜레이트(예컨대, 펜웨스트의 ExplotabTM) 및 예비젤라틴화된 옥수수 전분(예컨대, NationalTM 1551, NationalTM 1550 및 ColocornTM 1500)을 비롯한 전분, 점토(예컨대, VeegumTM
HV), 정제된 셀룰로오스, 미세결정질 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스 및 나트륨 카복시메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스, 크로스카멜로오스 나트륨(예컨대, FCM의 Ac-Di-SolTM), 알기네이트, 크로스포비돈 및 아가, 구아, 구주콩, 카라야, 펙틴 및 트래거캔스 고무 검과 같은 검을 들 수 있다.
붕괴제는 조성물 제조 과정 중에 임의의 적절한 단계에 첨가할 수 있는데, 특히 과립화 전이나, 압축하기 전 윤활 단계 중에 첨가할 수 있다. 이러한 붕괴제는, 존재한다면, 조성물의 총 중량의 약 0.2% 내지 약 30%, 바람직하게는 약 0.2% 내지 약 10%, 보다 바람직하게는 약 0.2% 내지 약 5%를 구성한다.
크로스카렐로오스 나트륨은 정제 또는 캡슐 붕괴제로서 바람직한 붕괴제이며, 존재한다면, 총량이 조성물의 총 중량의 약 0.2% 내지 약 10%를 구성하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 약 0.2% 내지 약 7%, 더욱 더 바람직하게는 약 0.2% 내지 약 5%를 구성한다. 크로스카멜로오스 나트륨은 본 발명의 과립화된 조성물에 우수한 과립내 붕괴 능력을 부여한다.
본 발명의 조성물은, 특히 정제 조성물의 경우, 선택적으로 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 결합제 또는 점착제를 포함한다. 이러한 결합제 및 점착제는 분말에 충분한 점착성을 부여하여 사이징, 윤활, 압축 및 패키징과 같은 일반적인 가공 작업을 가능하게 하면서, 여전히 정제가 붕괴되게 하고, 소화되자 마자 조성물이 흡수되게 하는 것이 바람직하다. 적절한 결합제 및 점착제로는, 개별적으로 또는 배합물로 사용되는, 아카시아; 트래거캔스; 수크로오스; 젤라틴; 글루코오스; 전분[예컨대, 예비젤라틴화된 전분(예컨대, NationalTM 1511 및 NationalTM 1500), 이에 국한되는 것은 아님]; 메틸셀룰로오스 및 카멜로오스 나트륨(예컨대, TyloseTM)과 같은 셀룰로오스(이에 국한되는 것은 아님); 알긴산 및 알긴산의 염; 마그네슘 알루미늄 실리케이트; PEG; 구아 검; 폴리사카라이드산; 벤토나이트; 포비돈(예컨대, 포비돈 K-15, K-30 및 K-29/32); 폴리메트아크리레이트; HPMC; 히드 록시프로필셀룰로오스(예컨대, KlucelTM); 및 에틸셀룰로오스(예컨대, EthocelTM)을 들 수 있다. 이러한 결합제 및/또는 점착제는, 존재한다면, 총량이 조성물의 총 중량의 약 0.5% 내지 약 25%, 바람직하게는 약 0.75% 내지 약 15%, 보다 바람직하게는 약 1% 내지 약 10%를 구성한다.
본 발명의 조성물은 선택적으로 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 습윤제를 부형제로서 포함한다. 이러한 습윤제는 셀레콕시브가 물과 친밀하게 결합되도록, 조성물의 생체이용률을 향상시킨다고 생각되는 상태로 유지되도록 선택하는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물에서 습윤제로서 사용될 수 있는 계면활성제의 비제한적인 예로는 4차 암모늄 화합물, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드 및 세틸피리디늄 클로라이드, 디옥틸 나트륨 설포숙시네이트, 폴리옥시에틸렌 알킬페닐 에테르, 예컨대 노녹시놀 9, 노녹시놀 10 및 옥톡시놀 9, 폴옥사머(폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필린 블록 공중합체), 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드 및 오일, 예컨대 폴리옥시에틸렌 (8) 카프릴릭/카프릭 모노- 및 디글리세리드(예컨대, 가테포세의 LabrasolTM), 폴리옥시에틸렌 (35) 캐스터 오일 및 폴리옥시에틸렌 (40) 수소화된 캐스터 오일; 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 예컨대 폴리옥시에틸렌 (20) 세토스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 예컨대 폴리옥시에틸렌 (40) 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 예컨대 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80(예컨대, ICI의 TweenTM 80), 폴리필렌 글리콜 지방산 에스 테르, 예컨대 프로필렌 글리콜 라우레이트(예컨대, 가테포세의 LauroglycolTM), 나트륨 라우릴 설페이트, 지방산 및 이들의 염, 예컨대 올레산, 나트륨 올레이트 및 트리에탄올아민 올레이트, 글리세릴 지방산 에스테르, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 모노팔미테이트 및 소르비탄 모노스테아레이트, 틸옥사폴 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 이러한 습윤제는, 존재한다면, 총량이 조성물의 총 중량의 약 0.25% 내지 약 15%, 바람직하게는 약 0.4% 내지 약 10%, 보다 바람직하게는 약 0.5% 내지 약 5%를 구성한다.
음이온 계면활성제인 습윤제가 바람직하다. 나트륨 라우릴 설페이트가 특히 바람직한 습윤제이다. 나트륨 라우릴 설페이트는, 존재한다면, 조성물의 총 중량의 약 0.25% 내지 약 7%, 보다 바람직하게는 약 0.4% 내지 약 4%, 더욱 더 바람직하게는 약 0.5% 내지 약 2%를 구성한다.
본 발명의 조성물은 선택적으로 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 윤활제(항점착체 및/또는 글라이던트)를 부형제로서 포함한다. 적절한 윤활제로는, 개별적으로 또는 배합물로 사용되는, 글리세릴 베하페이트(예컨대, CompritolTM 888); 스테아르산 및 마그네슘, 칼슘 및 나트륨 스테아레이트를 비롯한 이들의 염; 수소화된 식물성 오일(예, SterotexTM); 콜로이드성 실리카; 활석; 밀랍; 보론산; 나트륨 벤조에이트; 나트륨 아세테이트; 나트륨 푸마레이트; 염화나트륨; DL-로이신; PEG( 예컨대, CarbowaxTM 4000 및 CarbowaxTM 6000); 나트륨 올레이트, 나트륨 라우릴 설페이트; 및 마그네슘 라우릴 설페이트를 들 수 있다. 이러한 윤활제는, 존재한다면, 총량이 조성물의 총 중량의 약 0.1% 내지 약 10%, 바람직하게는 약 0.2% 내지 약 8%, 더욱 바람직하게는 약 0.25% 내지 약 5%를 구성한다.
마그네슘 스테아레이트는, 예컨대 정제 조성물 압축 과정 중에 장치와 과립화된 혼합물간의 마찰을 감소시키는 데 사용되는 바람직한 윤활제이다.
적절한 항점착제로는 활석, 옥수수 전분, DL-로이신, 나트륨 라우릴 설페이트 및 금속성 스테아레이트를 들 수 있다. 활석은 조성물이 장치 표면에 들러붙는 것을 완화시키고, 또한 혼합물내의 정전기를 줄이는 데 사용되는 바람직한 항점착제 또는 글라이던트이다. 활석은, 존재한다면, 조성물의 총 중량의 약 0.1% 내지 약 10%, 더욱 바람직하게는 약 0.25% 내지 약 5%, 더욱 더 바람직하게는 약 0.5% 내지 약 2%를 구성한다.
착색제, 풍미제 및 감미제와 같은 기타 부형제가 약학 분야에 알려져 있으며, 본 발명의 조성물에 사용할 수 있다. 정제는, 예컨대 장피 코팅으로 코팅할 수도 있고, 코팅하지 않을 수도 있다. 본 발명의 조성물은, 예컨대 완충제를 추가로 포함할 수 있다.
선택적으로, 1종 이상의 비등성 제제를 붕괴제로서 및/또는 본 발명의 조성물의 감각수용성을 증대시키기 위해 사용할 수 있다. 투여 형태 붕괴를 촉진시키기 위해 본 발명의 조성물에 존재할 경우, 1종 이상의 비등성 제제는 총량이 조성물의 총 중량의 약 30% 내지 약 75%, 바람직하게는 약 45% 내지 약 70%, 예컨대 약 60% 를 구성한다.
본 발명의 특히 바람직한 양태에 따르면, 투여 형태의 붕괴를 촉진시키기에 효과적인 양보다 적은 양의 고체 투여 형태로 존재하는 비등성 제제는, 수성 매질내에서 셀레콕시브의 분산을 향상시킨다. 이론에 구속되지는 않지만, 비등성 제제는 위장관에서 투여 형태로부터의 셀레콕시브의 분산을 가속화시키는 데 효과적이어서, 흡수 및 치료 효과의 급속 개시를 강화시키는 것으로 생각된다. 위장관 분산을 촉진시키지만, 붕괴를 강화시키지 않기 위해서 본 발명의 약학 조성물에 존재할 경우, 1종 이상의 비등성 제제는 조성물의 중량의 약 2.5% 내지 약 15%, 보다 바람직하게는 약 5% 내지 약 10%로 존재하는 것이 바람직하다.
적절한 비등성 제제로는, 예컨대 단독으로 또는 배합물로 존재하는, 중탄산나트륨, 무수 시트르산, 타르타르산 및 이염기 나트륨 포스페이트를 들 수 있다. 중탄산나트륨 및 무수 시트르산이 바람직한 비등성 제제이다.
본 발명의 고체 투여 형태는 임의의 적절한 방법을 통해 제조할 수 있으며, 본 명세서에서 기술하는 방법에 국한되지는 않는다.
일 예가 되는 방법은 (a) 비결정질 셀레콕시브, 셀레콕시브 약제 물질, 또는 본 발명의 셀레콕시브-결정화 억제제 복합물을 1종 이상의 부형제와 혼합하여 혼합물을 형성하는 단계, 및 (b) 혼합물을 정제화 또는 캡슐화하여서 각각 정제 또는 캡슐을 형성하는 단계를 포함한다.
바람직한 방법에서, 고체 투여 형태는 (a) 비결정질 셀레콕시브, 셀레콕시브 약제 물질, 또는 본 발명의 셀레콕시브-결정화 억제제 복합물을 1종 이상의 부형제 와 혼합하여 혼합물을 형성하는 단계, (b) 혼합물을 과립화하여 과립을 형성하는 단계, 및 (c) 혼합물을 정제화 또는 캡슐화하여서 각각 정제 또는 캡슐을 형성하는 단계를 포함하는 방법을 이용하여 제조한다. 단계 (b)는 당해 기술분야에 공지된 임의의 건조 또는 습식 과립화 기술을 통해 수행할 수 있으나, 습윤 과립화 단계를 수행하고, 정제화 또는 캡슐화 전에 이 과립으로 건조 단계를 수행하는 것이 바람직하다. 1종 이상의 희석제, 1종 이상의 붕괴제 및 1종 이상의 결합체를, 예컨대 혼합 단계에서 첨가하는 것이 바람직하며, 경우에 따라 습윤제를, 예컨대 과립화 단계에서 첨가할 수 있고, 과립화 후, 정제화 또는 캡슐화 전에 1종 이상의 붕괴제를 첨가하는 것이 바람직하다. 윤활제는 정제화 전에 첨가하는 것이 바람직하다. 혼합 및 과립화는 저전단 또는 고전단하에 독립적으로 수행할 수 있다. 약제 내용물 중에서 균일하고, 쉽게 붕괴되고, 충분히 용이하게 유동되는 과립을 형성하여 캡슐 충전 또는 정제화 중에 중량 변화를 쉽게 조절할 수 있도록 하고, 벌크내에서 충분히 조밀하여 배치를 선택된 장치내에서 가공할 수 있고, 개별 투여량이 한정된 캡슐 또는 정제 다이에 합치되도록 하는 방법을 선택하는 것이 바람직하다.
대안의 양태에서, 고체 투여 형태는, 비결정질 셀레콕시브, 셀레콕시브 약제 물질 또는 셀레콕시브-결정화 억제제 복합물을 1종 이상의 분무가능한 액체, 바람직하게는 분무가능한 비수성 액체내에서 1종 이상의 부형제와 현탁시킨 다음, 따뜻한 기류를 따라 급속히 분무 건조시키는 분무 건조 단계를 포함하는 방법을 이용하여 제조한다. 전술한 대로 셀레콕시브-결정화 억제제 복합물의 제조에 이용되는 임의의 분무 건조 단계는 물론, 약학 조성물을 제조하기 위한 이러한 분무 건조 방법 을 수행할 수 있으며, 셀레콕시브-결정화 억제제 복합물의 형성은 약학 조성물의 제조를 위한 분무 건조 단계와 함께 이용하는 것이 바람직하다.
위에서 예시한 방법 중 어느 것을 이용하여 얻은 과립 또는 분무 건조 분말을 압축 또는 주조하여 정제로 제조하거나, 캡슐화하여 캡슐을 제조할 수 있다. 당해 기술분야에 공지된 통상적인 정제화 및 캡슐화 기술을 이용할 수 있다. 코팅된 정제가 필요할 경우, 통상적인 코팅 기술이 적합하다.
본 발명의 정제 조성물을 위한 부형제는 표준 붕괴 분석에서 붕괴 시간이 약 30분 미만, 바람직하게는 약 25분 미만, 더욱 바람직하게는 약 20분 미만, 더욱 더 바람직하게는 약 15분 미만이 되도록 선택하는 것이 바람직하다.
취급성, 제조, 보관 및 소화의 측면에서 편리한 임의의 정제 경도를 이용할 수 있다. 예를 들면, 100 ㎎ 셀레콕시브 정제의 경우, 경도가 약 4 kP 이상인 것이 바람직하고, 약 5 kP 이상인 것이 보다 바람직하며, 약 6 kP 이상인 것이 더욱 더 바람직하다. 200 ㎎ 셀레콕시브 정제의 경우, 경도가 약 7 kP 이상인 것이 바람직하고, 약 9 kP 이상인 것이 보다 바람직하며, 약 11 kP 이상인 것이 더욱 더 바람직하다. 그러나, 정제화될 물질은 소화액에 노출될 때 수화되는 데 후속적인 어려움이 있는 정도로 압축되어서는 안된다.
정제 연화도는 표준 테스트에서 약 1.0% 미만인 것이 바람직하고, 0.8% 미만인 것이 보다 바람직하며, 약 0.5% 미만인 것이 더욱 더 바람직하다.
셀레콕시브 투여량
본 발명의 셀레콕시브 투여 형태는 1일 투여량에서 약 10 ㎎ 내지 100 ㎎, 보다 바람직하게는 약 25 ㎎ 내지 약 400 ㎎, 가장 바람직하게는 약 50 ㎎ 내지 200 ㎎의 셀레콕시브를 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물은 1종 이상의 경구 전달가능한 투여 단위를 포함한다. 각각의 투여 단위는 약 10 ㎎ 내지 약 1,000 ㎎이 바람직한 치료적 유효량으로 셀레콕시브를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 "투여 단위"라는 용어는, 본 발명의 경우의 셀레콕시브에서, 치료 효과를 제공하기 위한 단일 경구 투여에 적합한 치료량 또는 예방량의 제제를 함유하는 약학 조성물의 일부를 의미한다. 일반적으로 단일 투여로, 단일 투여 단위 또는 소수의(약 4 이하) 투여 단위가 목적하는 효과를 유발하기에 충분한 양의 제제를 포함하는 투여량을 제공한다. 이러한 투여량의 투여는 필요할 때마다 반복할 수 있으며, 일반적으로 1일에 1회 내지 4회의 빈도로 투여한다.
피험체를 위한 셀레콕시브의 치료 유효량은 특히 피험체의 체중에 의존한다는 것을 이해할 것이다. 본 명세서에서 사용되는 치료제 또는 이것의 조성물을 투여할 수 있는 "피험체"라는 용어는 성별 및 나이에 관계없이 사람을 포함하며, 사람이 아닌 동물, 특히 온혈 동물, 보다 구체적으로는 가축이나 애완 동물, 예컨대 고양이, 개 또는 말을 포함할 수도 있다. 피험체가 어린이나 작은 동물(예컨대, 개)일 경우, 예컨대 약 10 ㎎ 내지 약 1,000 ㎎의 바람직한 범위의 비교적 적은 양의 셀레콕시브가 치료적 유효성을 지닌 혈청 농도를 제공하는 것으로 보인다. 피험체가 어른 또는 큰 동물(예컨대, 말)일 경우, 셀레콕시브의 이러한 혈청 농도 달성은 비교적 더 많은 양의 셀레콕시브를 함유하는 투여량을 요구하는 것으로 보인다.
본 발명의 조성물내의 일반적인 투여 단위는 약 10, 20, 25, 37.5, 50, 70, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350 또는 400 ㎎의 셀레콕시브를 함유한다. 어른의 경우, 본 발명의 조성물내의 투여 단위당 셀레콕시브의 치료적 유효량은 일반적으로 약 50 ㎎ 내지 약 400 ㎎이다. 투여 단위당 특히 바람직한 셀레콕시브의 양은 약 100 ㎎ 내지 약 200 ㎎, 예컨대 약 100 ㎎ 또는 약 200 ㎎이다.
특정량의 셀레콕시브를 함유하는 투여 단위는 목적하는 1일 투여량을 얻기 위해 이용되는 원하는 투여 빈도를 공급하도록 선택할 수 있다. 1일 투여량 및 투여 빈도, 이에 따른 적절한 투여 단위의 선택은 피험체의 나이, 체중, 성별, 건강 상태, 및 이상 또는 장애의 성질 및 경중을 비롯한 다양한 요인에 따라 좌우되며, 따라서 매우 다양할 수 있다.
금식 중인 어른에게 경구 투여할 경우, 100 ㎎ 투여 단위는 약 90분 미만의 Tmax를 나타내는 것이 바람직하고, 약 60분 미만의 Tmax를 나타내는 것이 보다 바람직하고, 약 45분 미만의 Tmax를 나타내는 것이 가장 바람직하며, 약 100 ng/㎖ 이상의 Cmax를 나타내는 것이 바람직하고, 약 200 ng/㎖의 Cmax를 나타내는 것이 보다 바람직하다. 일반적으로 본 발명의 조성물은 경구 투여 30분 내에 약 50 ng/㎖ 이상의 셀레콕시브 혈청 농도를 제공하며, 바람직한 조성물은 이러한 농도를 15분 내에 달성한다. 혈청 농도의 초기 증가는 본 발명의 조성물에 의해 얻을 수 있는 치료 효과의 급속 개시와 관련된 것으로 생각된다.
본 명세서에서 사용되는 "경구 투여"라는 용어는 제제 또는 조성물을 즉시 삼키는지에 상관없이, 제제 또는 조성물이 피험체의 입에 투여하는, 피험체에 대한 치료제 또는 이것의 조성물의 전달 형태를 포함한다. 따라서, "경구 투여"란 식도 투여는 물론, 구강 및 설하 투여를 포함한다. 제제의 흡수는 입, 식도, 위, 십이지장, 회장 및 직장을 비롯한 위장관의 임의의 부위(들)에서 발생한다. 본 명세서에서 사용되는 "경구 전달 가능한"이란 용어는 경구 투여에 적합한 것을 의미한다.
본 발명의 조성물의 유용성
본 발명의 조성물은 한정하는 것은 아니지만, 염증, 통증 및/또는 열을 특징으로 하는 장애를 비롯하여 COX-2에 의해 매개되는 매우 광범위한 장애의 치료 및 예방에 유용하다. 그러한 조성물은 COX-1에 대한 COX-2의 선택성이 결여된 종래의 비스테로이드계 항염증성 약제(NSAID)의 조성물보다 상당히 덜 유해한 부작용을 가진 추가의 이점과 함께, 관절염 치료에서와 같이 항염증성 약제로서 특히 유용하다. 특히, 본 발명의 조성물은 종래의 NSAID의 조성물과 비교하였을 때, 상부 위장 궤양 및 출혈을 비롯한 위장 독성 및 위장 자극에 대한 감소된 가능성, 유체 정류 및 고혈압 재발을 초래하는 신장 기능의 감소와 같은 신장 부작용에 대한 감소된 가능성, 혈소판 기능의 저해를 비롯한 출혈 시간에 대한 감소된 효과 및 아스피린 민감성 천식 환자에게서 천식 발작을 유도할 수 있는 가능한 완화된 능력을 가진다. 따라서, 본 발명의 조성물은, 예를 들면 소화성 궤양 환자, 위염 환자, 국한성 장염 환자, 궤양성 대장염 환자, 게실염 환자, 또는 위장 병변의 재발 병력을 가진 환자; 위장 출혈 환자, 빈혈, 예컨대 저프로트롬빈혈증, 혈우병 또는 기타 출혈 문제점을 비롯한 응혈 장애 환자; 신장 질환 환자; 또는 수술 전 환자 또는 항응혈제 를 복용하는 환자에게서 그러한 NSAID가 금기된 경우, 종래의 NSAID에 대한 대용제로서 특히 유용하다.
본 발명에서 숙고된 조성물은 류마티스양 관절염, 척추 관절염, 통풍성 관절염, 골 관절염, 전신 홍반성 루푸스 및 소아성 관절염을 비롯한 각종 관절염 장애를 치료하는 데 유용하며, 이들로 국한되는 것은 아니다.
이러한 조성물은 천식, 기관지염, 월경성 경련, 조기 분만, 건염, 활액낭염, 알레르기성 신경염, 거대 세포 바이러스 감염성, HIV 유도 고사를 비롯한 고사, 요통, 간염을 비롯한 간 질환, 피부 관련 상태, 예컨대 건선, 습진, 좌창, 화상, 피부염 및 일광 화상을 비롯한 자외선 조사에 의한 손상 및 백내장 수술 또는 굴절성 수술 등의 안과 수술 후의 염증과 같은 수술 후 염증 등의 치료에 유용하다.
이러한 조성물은 염증성 장 질환, 크론병, 위염, 과민성 장 증후군 및 궤양성 대장염 등의 위장 상태 치료에 유용하다.
이러한 조성물은 편두통, 결절성 동맥주위염, 갑상선염, 재생불량성 빈혈, 호지킨병, 공피증, 류마티스성 발열, I형 당뇨병, 신경근 연결 질환, 예컨대 중증 근무력증, 백질 질환, 예컨대 다발성 경화증, 유육종증, 신증후군, 베체트 증후군, 다근염, 치은염, 신염, 과민증, 뇌부종을 비롯한 수술 후에 발생하는 팽윤, 심근 허혈 등의 질병에서 염증을 치료하는 데 유용하다.
이러한 조성물은 망막염, 결막염, 망막증, 맥락막염, 안구의 광선공포증 등의 안과 질환 및 안구 조직에 대한 급성 손상의 치료에 유용하다.
이러한 조성물은 바이러스성 감염 및 낭포성 섬유증과 관련된 것과 같은 폐 염증의 치료 및 골다공증과 관련된 것과 같은 골재흡수에 유용하다.
이러한 조성물은 특정 중추 신경계 질환, 예를 들어 피질성 치매, 예컨대 알츠하이머병, 신경변성 및 졸증, 허혈 및 외상으로부터 생기는 중추 신경계 손상의 치료에 유용하다. 본 명세서에서 용어 "치료"는 알츠하이머병, 혈관성 치매, 다경색 치매, 초로기 치매, 알콜성 치매 및 노인성 치매 등을 비롯한 치매의 부분적 또는 전체적 저해를 포함한다.
이러한 조성물은 알레르기성 비염, 호흡 곤란 증후군, 내독소 쇼크 증후군 및 간 질환의 치료에 유용하다.
이러한 조성물은 수술후 통증, 치통, 근육통 및 암으로부터 생기는 통증을 비롯한 통증의 치료에 유용하며, 이들로 국한되는 것은 아니다. 예를 들어, 이러한 조성물은 류마티스성 발열, 인플루엔자 및 기타 바이러스성 감염, 예컨대 일반 감기, 하부 등 및 목의 통증, 월경 곤란증, 두통, 치통, 염좌 및 좌상, 근염, 신경통, 활액막염, 관절염, 예컨대 류마티스양 관절염, 퇴행성 관절 질환(골관절염), 통풍 및 강직성 척수염, 활액낭염, 화상, 및 수술 및 치과 절차 후의 외상을 비롯한 각종 증상에서 통증, 발열 및 염증을 경감시키는 데 유용하다.
이러한 조성물은 염증 관련 심혈 질환, 예컨대 혈관 질환, 관상 동맥 질환, 동맥류, 혈관 거부 반응, 동맥 경화증, 심장 이식 아테롬성 경화증을 비롯한 아테롬성 경화증, 심근 균열 골절, 색전증, 졸중, 정맥성 혈전증을 비롯한 혈전증, 불안정 협심증을 비롯한 협심증, 관상 플라크 염증, 클라미디아 유도 염증 등의 박테리아 유도 염증, 바이러스 유도 염증과, 관상 동맥 바이패스 수술을 비롯한 혈관 이식과 같은 수술 절차, 혈관 형성술, 스텐트(stent) 설치, 혈관 내막 절제술을 비롯한 맥관 재생 절차, 또는 동맥, 정맥 및 모세 혈관을 비롯한 기타 침입성 절차와 관련된 염증의 치료 및 예방에 유용하다.
이 조성물은, 예컨대 종양 혈관 형성을 저해하여 피험체의 혈관 형성 관련 질병을 치료하는 데 유용하다. 이러한 조성물은 전이를 비롯한 신생물 형성; 각막 이식 거부 반응, 안구 신생 혈관, 망막 신생 혈관, 예컨대 손상 또는 감염 후의 신생혈관, 당뇨병 망막증, 반점 변성, 후수정체 섬유 증식증 및 신생 혈관 녹내장 등의 안과적 증상; 위궤양 등의 궤양성 질환; 병리적이지만 악성인 증상, 예컨대 혈관종, 예컨대 유년기 혈관종, 비인두의 섬유성 혈관종 및 뼈의 무혈성 괴사; 및 자궁내막증과 같은 여성 생식계의 질환의 치료에 유용하다.
이러한 조성물은 암, 예컨대 결직장암, 뇌암, 골암, 상피세포 유래의 신생물형성(상피 암종), 예컨대 기저 세포 암종, 선암, 위장암, 예컨대 구순암, 구강암, 식도암, 소장암, 위암, 결장암, 간암, 방광암, 췌장암, 난소암, 자국암, 폐암, 유방암, 피부암, 예컨대 편평 상피 세포 및 기저 세포, 전립선암, 신장 세포 암종, 및 전신에 상피 세포를 초래하는 기타 공지된 암을 비롯하여 양성 및 악성의 종양과 신생물 형성의 예방 및 치료에 유용하다. 본 발명의 조성물이 특히 유용할 것으로 생각되는 신생물 형성은 위장암, 바레트(Barrett) 식도, 간암, 방광암, 췌장암, 난소암, 전립선암, 자궁암, 간암, 유방암 및 피부암이다. 이러한 조성물은 방사선 치료로 발생하는 섬유증을 치료하는 데 사용할 수 있다. 이러한 조성물은 가족성 선종성 용종증(FAP)의 피험체를 비롯하여 선종성 용종 피험체를 치료하는 데 사용 할 수 있다. 또한, 이 조성물은 FAP의 위험이 있는 환자에서 용종이 형성되는 것을 방지하는 데 사용할 수 있다.
이러한 조성물은 수축성 프로스타노이드의 합성을 저해하여 프로스타노이드 유도된 평활근 수축을 저해하며, 따라서 월경 곤란증, 조기 분만, 천식 및 호산구 관련 질환의 치료에 사용할 수 있다. 또한, 이들 조성물은 특히 폐경기후 여성에서의 골 손실을 감소시키고(즉, 골다공증 치료), 및 녹내장 치료에 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 류마티스성 관절염 및 골 관절염의 치료, 일반적인 통증(특히, 구강 수술후 통증, 일반적인 수술 후 통증, 정형외과 수술 후 통증 및 골관절염의 급성 발적 확장) 관리, 알츠하이머병 치료, 및 결장암 화학 예방용으로 바람직하게 사용된다.
사람 치료에 유용한 것 이외에도, 본 발명은 애완 동물, 외래 동물, 농장 동물 등, 특히 포유류의 수의학적 치료에 유용하다. 보다 상세하게는, 본 발명의 조성물은 말, 개 및 고양이의 COX-2 매개 장애의 치료에 유용하다.
치료 방법
본 발명은 또한 본 발명의 조성물을 이것을 필요로 하는 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하는, COX-2 억제성 약물을 이용한 치료가 필요한 이상 또는 장애의 치료 방법에 관한 것이다. 이상 또는 장애를 예방, 완화 또는 호전시키기 위한 투여법은 1일 1회 또는 1일 2회의 치료가 바람직하며, 여러 요인에 따라 변화시킬 수 있다. 이들 요인은 환자의 유형, 나이, 체중, 성별, 식이요법 및 건강상태, 그리고 장애의 성질 및 경중을 포함한다. 따라서, 실제 이용되는 투여법은 매우 다양할 수 있기 때문에, 전술한 바람직한 투여법에서 벗어날 수 있다.
초기 치료는 전술한 바와 같이 투여법으로 시작할 수 있다. 치료는 일반적으로 수주에서 수개월간 또는 수년 동안에 걸쳐서, 이상 또는 장애가 통제 또는 제거될 때까지 필요에 따라 계속한다. 본 발명의 조성물로 치료를 받는 환자를 치료 효과를 측정하기 위해 당해 기술분야에 잘 알려진 임의의 방법으로 통상적으로 모니터링할 수 있다. 이러한 모니터링의 데이타를 연속적으로 분석함으로써 치료 동안의 치료법을 변화시켜서 적시에 최적 유효량을 투여할 수 있고, 치료 기간을 결정할 수 있다. 이렇게 하여, 치료 과정에 걸쳐 치료법 및 투여 스케줄을 합리적으로 변형시켜서 만족스러운 효과를 나타내는 최저량의 조성물을 투여하고, 이상 또는 장애를 성공적으로 치료하기에 필요한 동안에만 투여를 계속할 수 있다.
본 조성물은 오피오이드 및 기타 진통제, 예컨대 그 중에서도 마취 진통제, 뮤 수용체 길항제, 카파 수용체 길항제, 비마취성(즉, 비중독성) 진통제, 모노아민 흡수 저해제, 아데노신 조절제, 카나비노이드 유도체, P 물질 길항제, 뉴로키닌-1 수용체 길항제 및 나트륨 채널 차단제 치료와 조합하여 사용할 수 있다. 바람직한 조합 치료는 본 발명의 화합물과 함께, 아세클로페낙, 아세메타신, e-아세트아미도카프로산, 아세트아미노펜, 아세트아미노살롤, 아세트아닐리드, 아세틸살리실산(아스피린), S-아데노실메티오닌, 알클로페낙, 알펜타닐, 알리프로딘, 알미노프로펜, 알록시프린, 알파프로딘, 알루미늄 비스(아세틸살리실레이트), 암페낙, 아미노클로르테녹사진, 3-아미노-4-히드록시부티르산, 2-아미노-4-피콜린, 아미노프로필론, 아미노피린, 아믹세트린, 살리실산암모늄, 암피록시캄, 암톨메틴 글루아실, 아닐레 리딘, 안티피린, 안티피린 살리실레이트, 안트라페닌, 아파존, 벤다조악, 베노릴레이트, 베녹사프로펜, 벤즈피페릴온, 벤지드아민, 벤질모르핀, 베르모프로펜, 벤지트라미드, α-비사볼롤, 브롬페낙, p-브로모아세트아닐리드, 5-브로모살리실산 아세테이트, 브로모살리게닌, 부세틴, 부클록스산, 부콜롬, 부펙사막, 부마디존, 부프레노르핀, 부타세틴, 부티부펜, 부토판올, 아세틸살리실산칼슘, 카르바마제핀, 카르비펜, 카르프로펜, 카르살람, 클로로부탄올, 클로르테녹사진, 콜린 살리실레이트, 신코펜, 신메타신, 시라마돌, 클리다낙, 클로메타신, 클로니타젠, 클로닉신, 클로피락, 클로브, 코데인, 코데인 메틸 브로마이드, 코데인 포스페이트, 코데인 술페이트, 크로프로파미드, 크로테타미드, 데소모르핀, 덱속사드롤, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로미드, 디클로페낙 나트륨, 디페나미졸, 디펜피라미드, 디플루니살, 디히드로코데인, 디히드로코데인온 엔올 아세테이트, 디히드로모르핀, 디히드록시알루미늄 아세틸살리실레이트, 디메녹사돌, 디메펩탄올, 디페닐티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피판온, 디프로세틸, 디피론, 디타졸, 드록시캄, 에모르파존, 엔페남산, 에피리졸, 엡타조신, 에테르살레이트, 에텐자미드, 에토헵타진, 에톡사젠, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토돌락, 에토페나메이트, 에토니타젠, 유게놀, 펠비낙, 펜부펜, 펜클로즈산, 펜도살, 페노프로펜, 펜탄일, 펜티아작, 페브라딘올, 페프라존, 플록타페닌, 플루페남산, 플루녹사프로펜, 플루오레손, 플루피르틴, 플루프로콰존, 플루르비프로펜, 포스포살, 겐티스산, 글라페닌, 글루카메타신, 글리콜 살리실레이트, 과이아줄렌, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이부페낙, 이부프로펜, 이부프록삼, 이미다졸 살리실레이트, 인도메타신, 인도 프로펜, 이소페졸락, 이솔라돌, 이소메타돈, 이소닉신, 이속세팍, 이속시캄, 케토베미돈, 케토프로펜, 케토롤락, p-락토페네티드, 레페타민, 레보르판올, 로펜타닐, 로나졸락, 로르녹시캄, 록소프로펜, 리신 아세틸살리실레이트, 아세틸살리실산마그네슘, 메클로페남산, 메페남산, 메페리딘, 멥타지놀, 메살아민, 메타조신, 메타돈 염산염, 메토트리메프라진, 메티아진산, 메토폴린, 메토폰, 모페부타존, 모페졸락, 모라존, 모르핀, 모르핀 염산염, 모르핀 황산염, 모르핀 살리실산염, 미로핀, 나부메톤, 날부핀, 1-나프틸 살리실레이트, 나프록센, 나르세인, 네포팜, 니코모르핀, 니페나존, 니플룸산, 니메술리드, 5'-니트로-2'-프로폭시아세트아닐리드, 노르레보르판올, 노르메타돈, 노르모르핀, 노르피파논, 올살라진, 아편, 옥사세프롤, 옥사메타신, 옥사프로진, 옥시코돈, 옥시모르폰, 옥시펜부타존, 파파베레툼, 파르아닐린, 파르살미드, 펜타조신, 페리속살, 페나세틴, 페나독손, 페나조신, 페나조피리딘 염산염, 페노콜, 페노페리딘, 페노피라존, 페닐 아세틸살리실레이트, 페닐부타존, 페닐 살리실레이트, 페니라미돌, 피케토프로펜, 피미노딘, 피페부존, 피페릴론, 피프로펜, 피라졸락, 피리트라미드, 피록시캄, 프라노프로펜, 프로글루메타신, 프로헵타진, 프로메돌, 프로파세타몰, 프로피람, 프로폭시펜, 프로피페나존, 프로콰존, 프로티진산, 라미페나존, 레미펜타닐, 리마졸륨 메티술페이트, 살라세타미드, 살리신, 살리실아미드, 살리실아미드 o-아세트산, 살리실황산, 살살트, 살베린, 시메트리드, 살리실산나트륨, 수펜타닐, 술파살라진, 술린닥, 수퍼옥시드 디스무타제, 수프로펜, 숙시부존, 탈니플루메이트, 테니답, 테녹시캄, 테로페나메이트, 테트란드린, 티아졸리노부타존, 티아프로펜산, 티아라미드, 틸리딘, 티노리 딘, 톨페남산, 톨메틴, 트라마돌, 트로펩신, 비미놀, 크센부신, 크시모프로펜, 잘토프로펜 및 조메피락[The Merck Index, 제12판, Therapeutic Category and Biological Activity Index, S. Budaviri 편집(1996), pp. Ther-2 내지 Ther-3 및 Ther-12(Analgesic(Dental), Analgesic(Narcotic), Analgesic(Non-narcotic), Anti-inflammatory(Nonsteroidal)) 참조] 중에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 포함한다.
특히 바람직한 병용 치료법은 본 발명의 조성물을 오피오이드 화합물과 함께 사용하는 것을 포함하는데, 보다 구체적으로 오피오이드 화합물은 코데인, 메페리딘, 모르핀 또는 이들의 유도체이다.
본 발명의 셀레콕시브 조성물은 제2 선택성 COX-2 억제성 약제, 예컨대 발데콕시브, 로페콕시브 등과 함께 투여할 수도 있다.
셀레콕시브와 함께 투여할 수 있는 화합물은 셀레콕시브와 별도로 제형화할 수 있고, 본 발명의 조성물내의 셀레콕시브와 공동 제형화할 수 있다. 셀레콕시브를 제2 약제, 예컨대 오피오이드 약제와 공동 제형화할 경우, 제2 약제는 즉방형, 급속-개시형, 서방형 또는 이중 방출형으로 조제할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 양상을 설명하지만, 본 발명이 이에 국한되는 것으로 간주해서는 안된다.
실시예 1
셀레콕시브 약제 물질 C1 및 셀레콕시브-중합체 복합물 C3 및 C4는 다음의 분무 건조 방법을 통해 제조할 수 있다. 결정형의 셀레콕시브(선행 기술의 셀레콕시브 약제 물질 C2)를 70℃∼75℃에서 교반하면서 용매에 첨가하여, 표 1에 기재된 조성을 지닌 용액 S1, S3 및 S4를 제조하였다. 용액 S1 및 S4는 95% 에탄올에서 제조하였다. 용액 S3는 70% 이소프로판올에서 제조하였다.
성분 | S1 | S3 | S4 |
셀레콕시브 | 30 | 100 | 30 |
HPMC | - | 50 | - |
포비돈 | - | - | 15 |
용액 S1, S3 및 S4 각각을 각각 아래의 조건하에서 야마토 GB-21 분무 건조기를 이용하여 실온에서 개별적으로 분무 건조하여 분말 C1, C3 및 C4를 형성하였다: (a) 액체 유속 10 ㎖/분; (b) 입구 공기 온도: 115℃; (c) 출구 공기 온도: 75℃, 및 (d) 건조 기류: 3.75 TMF. 분말 C3 및 C4는 본 발명의 셀레콕시브-중합체 복합물이며, 각각 67%의 셀레콕시브와 33%의 중합체를 포함한다.
실시예 2
셀레콕시브 약제 물질 C10은 아래의 용융/급냉 방법을 이용하여 제조하였다.
결정질 셀레콕시브 약 5 g(선행 기술 셀레콕시브 약제 물질 C2)을 달아서 금속박 트레이에 놓고, 180℃ 오븐에 5분간 두어서 셀레콕시브를 용융시켰다. 그런 다음, 용융된 셀레콕시브를 함유하는 금속박 트레이를 액체 질소에 띄워서 급냉시킴으로써, 본 발명의 셀레콕시브 약제 물질 C10을 형성하였다. 이 제1 약제 물질을 막자 사발을 이용하여 부드럽게 분쇄하여 셀레콕시브 약제 물질 분말을 제조하였다.
실시예 3
결정질 셀레콕시브 약제 물질 C2와 비교하여 실시예 1에서 제조한 셀레콕시브 약제 물질 C1과 셀레콕시브-중합체 복합물 C3 및 C4의 상대적인 결정질 및 비결정질 셀레콕시브 함량을 측정하기 위해 분말 X-선 회절(PXRD) 분석을 이용하였다. 신태그 DMS/NT 소프트웨어로 작동되는 신태그 어드밴스드 디프랙션 시스템을 이용하여 데이타를 수집하였다. 이 시스템은 투척자 냉각 고체상 검출기 및 1.5406Å에서 CuKα1를 발산하도록 45 kV 및 40 mA로 유지된 구리 X-선 광원을 이용한다. 빔 창은 각각 튜브 분기와 2 mm 및 4 mm의 분산-방지 슬릿을 이용하여 조절하고, 검출기 분산-방지 슬릿과 수용 슬릿은 각각 0.5 mm 및 0.3 mm로 세팅하였다. 0.03°/포인트 및 1초/포인트 통합 시간의 스캔 단계를 이용하여 2°∼ 35° 2시타(2θ)로부터 데이타를 수집하였다. 시료를 신태그 원형 상부 로딩 스테인레스 스틸 시료 컵을 이용하여 제조하고, 12 mm 직경 알루미늄 삽입구에 합치시켜서 시료 부피를 작게 하였다.
PXRD 분석 결과는 도 1 내지 3에서 밴드로서 도시되어 있다. 밴드 상의 더 큰, 뾰족한 피크의 출현은 결정질임을 나타내는 반면, 압축된 피크는 비결정질 물질임을 나타낸다.
도 1은 에탄올 용액으로부터 분무 건조된 셀레콕시브만으로(중합체 없음)(C1) 결정질 셀레콕시브 대조군(C2)의 것과 유사한 강력한 결정질 시그널을 생성하였음을 보여준다. 셀레콕시브 약제 물질 C1내에 비결정질 성분이 존재한다면, 이것은 소량의 성분이다.
도 2는 셀레콕시브가 HPMC와 함께 분무 건조될 경우(2:1 중량비로), 이렇게 얻은 셀레콕시브-중합체 복합물 C3는 초기에는(T1 시점) 비결정질, 즉 이 복합물 중의 셀레콕시브는 실질적으로 상 순수 비결정질 셀레콕시브였음을 보여준다. 40℃ 및 75%의 상대 습도에서 2주간 보관한(T2 시점) 시료에서 분석을 수행할 경우, 결정질 피크의 존재로 알 수 있듯이 약간의 재결정화가 발생하였다.
도 3은 셀레콕시브가 포비돈과 함께 분무 건조될 경우(2:1 중량비로), 이렇게 얻은 셀레콕시브-중합체 복합물 C4는 초기에는(T1 시점) 비결정질, 즉 이 복합물 중의 셀레콕시브는 실질적으로 상 순수 비결정질 셀레콕시브였음을 보여준다. 40℃ 및 75%의 상대 습도에서 2주간 보관한(T2 시점) 시료에서 분석을 수행할 경우, 결정질 피크의 부재로 알 수 있듯이 실질적으로 재결정화가 발생하지 않았다.
실시예 4
실시예 1에서 제조한 셀레콕시브 약제 물질 C1과 셀레콕시브-중합체 복합물 C3 및 C4의 상대적인 결정질 및 비결정질 셀레콕시브 함량을 측정하기 위해 차등 스캐닝 열량계(DSC)를 이용하였다. 아래와 같이 세팅된 매개변수를 지닌 TA 인스트러먼츠 DSC 2920 차등 스캐닝 열량계를 이용하여 DSC를 수행하였다: (a) 온도 범위: 50℃∼200℃; (b) 가열 속도: 2℃/분, 30초마다 ±0.5℃ 조절; (c) 시료 크기; 3 ㎎; (d) 밀폐된 알루미늄 팬.
도 4 내지 6은 실시예 1의 분무 건조된 분말의 DSC 온도기록도를 보여준다.
도 4는 96.42 J/g의 영역을 지닌 159.4℃(개시)의 큰 용융 흡열 온도를 나타내는 셀레콕시브 약제 생성물 C1의 온도기록도를 보여준다. 다른 변화는 분명하지 않다. 흡열 정도는 C1의 상당 부분이 결정질임을 암시한다. 시료내에 비결정질 셀레콕시브의 존재는 이 기술로는 탐지가 불가능하다.
도 5는 셀레콕시브-중합체 복합물 C3(셀레콕시브:HPMC의 비율 = 2:1)에 대한 온도기록도를 보여준다. 이 물질은 122.9℃(개시)에서의 명백한 유리 전이에 이어, 4.379 J/g의 영역을 지닌 150.1℃에서의 작은 용융 흡열을 나타낸다. 흡열은 C3의 셀레콕시브의 대부분이 비결정질임을 나타내고, 소량의 결정질 셀레콕시브가 존재함을 나타낸다.
도 6은 셀레콕시브-중합체 복합물 C4(셀레콕시브:포비돈의 비율 = 2:1)에 대한 온도기록도를 보여준다. 이 물질은 111.4℃(개시)에서의 명백한 유리 전이를 나타낸다. 이 물질이 실질적으로 상 순수 비결정질 셀레콕시브임을 나타내면서 다른 변화는 분명하지 않다.
실시예 5
실시예 2에서와 같이 제조한 셀레콕시브 약제 물질 C10의 상대적인 결정질 및 비결정질 함량을 측정하기 위해서 역시 DSC를 이용하였다. 5℃/분의 스캔 속도로 TA 인스트러먼츠 MDSC 차등 스캐닝 열량계를 이용하여 DSC를 수행하였다,
첫번째 중요한 온도 변화는 약 54℃에서 관찰되었는데, 이 온도는 비결정질 셀레콕시브를 나타내는 유리 전이 온도를 나타낸다. 100℃∼105℃에서 관찰된 발열 피크는 결정화와 일치하는 것으로, 비결정질 셀레콕시브에서 결정질 상태로의 전환 을 나타낸다. 흡열 피크의 존재로 나타나듯이, 결과적인 결정질 셀레콕시브는 약 165℃에서 용융되었다.
실시예 6
표 2에 기재된 조성을 지닌 정제는 아래의 절차를 이용하여 셀레콕시브-중합체 복합물 C4로부터 제조하였다. 복합물 C4, 나트륨 라우릴 설페이트 및 비등성 제제(시트르산 및 중탄산나트륨)을 혼합하고, 맥크론 분쇄기에서 10분간 분쇄하여 분말 혼합물을 형성하였다. 분말 혼합물을 막자 사발을 이용하여 락토오스, 미세결정질 셀룰로오스 및 나트륨 전분 글리코실레이트와 함께 분쇄하여, 분쇄된 분말 혼합물을 형성하였다. 그 다음, 분쇄된 분말 혼합물을 카버 압축기를 이용하여 압축시켜서 정제를 형성하였으며, 이것이 본 발명의 약학 조성물의 실례가 된다.
성분 | 함량/정제(㎎) |
복합물 C4 | 300 |
나트륨 라우릴 설페이트 | 3 |
시트르산 | 15.9 |
중탄산나트륨 | 25.2 |
락토오스 | 50 |
미세결정질 셀룰로오스 | 57 |
나트륨 전분 글리콜레이트 | 48 |
총 | 499 |
실시예 7
실시예 6에서 기술한 대로 제조한 정제와 결정질 셀레콕시브 캡슐의 개에서의 생체내 생체이용률을 비교하였다. 교차 디자인에서, 6마리의 비글개 각각에 실 시예 6의 정제 조성물 형태로 200 ㎎의 투여량의 셀레콕시브를 투여하고, 붕괴 시간 후, 각각의 개에게 모든 셀레콕시브를 결정형으로 함유하는 시판되는 Celebrex(등록상표명) 200 ㎎ 캡슐 형태로 200 ㎎ 투여량의 셀레콕시브를 투여하였다. 투여전과 투여하고 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 5, 8 및 24 시간 후 혈장을 수집하였다. 혈장내의 셀레콕시브의 농도는 액체 크로마토그래피/질량 분광계를 이용하여 측정하였다. Cmax, Tmax 및 AUC(곡선 아래의 면적, 총 생체이용률의 척도)를 당해 기술분야의 표준 절차에 따라 데이타로부터 계산하였다. 모든 개에 대한 평균 결과는 표 3에 기재되어 있다.
비결정질 셀레콕시브로부터 제조한 실시예 6의 정제는 결정질 셀레콕시브로부터 제형화한 캡슐에 비해 현저히 높은 Cmax(최대 혈장 농도), 유사한 Tmax, 및 현저히 높은 AUC를 나타내었다. 상대적인 개시 시점의 척도로서, 본 발명의 정제가 결정질 셀레콕시브 캡슐의 Cmax와 동일한 혈장 농도에 도달하는 데 걸리는 시간은 단지 0.5 시간이었으며, 결정질 셀레콕시브 캡슐의 경우 Tmax는 1.2 시간이었다.
정제, 비결정질 | 캡슐, 결정질 | |
Tmax(h) | 1.4 | 1.2 |
Cmax(ng/㎖) | 2130 | 1011 |
AUC(ng/㎖×h) | 17900 | 8470 |
상대 개시 시간(h) | 0.5 | - |
Claims (19)
- 비결정질 셀레콕시브.
- 셀레콕시브의 10 중량% 내지 100 중량%가 비결정질 셀레콕시브로서 존재하는 셀레콕시브 약제 물질.
- 삭제
- 제2항에 있어서, 상 순수 비결정질 셀레콕시브를 포함하는 것이 특징인 셀레콕시브 약제 물질.
- 비결정질 셀레콕시브에서 결정질 셀레콕시브로의 변형을 감소시키기에 효과적인 양의 1종 이상의 결정화 억제제(들)와 친밀하게 결합되어 있는 비결정질 셀레콕시브 입자 또는 제2항 또는 제4항의 셀레콕시브 약제 물질을 포함하는 셀레콕시브-결정화 억제제 복합물.
- 제5항에 있어서, 결정화 억제제가 중합체인 것이 특징인 셀레콕시브-결정화 억제제 복합물.
- 제6항에 있어서, 중합체가 폴리비닐피롤리돈 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스에서 선택되는 것이 특징인 셀레콕시브-결정화 억제제 복합물.
- 제6항에 있어서, 중합체가 폴리비닐피롤리돈인 것이 특징인 셀레콕시브-결정화 억제제 복합물.
- 제5항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 결정화 억제제(들)의 총량이 복합물 중량의 10% 내지 80%로 존재하는 것이 특징인 셀레콕시브-결정화 억제제 복합물.
- (a) 10 ㎎ 내지 1000 ㎎의 총 셀레콕시브 투여량의 비결정질 셀레콕시브, 제2항 또는 제4항의 셀레콕시브 약제 물질, 또는 제5항 내지 제9항 중 어느 하나의 항의 셀레콕시브-결정화 억제제 복합물, 및 (b) 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 관절염, 통증 및 강직 척추염 치료용 약학 조성물.
- (a) 셀레콕시브를 용융시키는 단계;(b) 상기 용융된 셀레콕시브를 급속 냉각시켜서, 셀레콕시브의 10 중량% 내지 100 중량%가 비결정형으로서 존재하는 셀레콕시브 약제 물질을 형성하는 단계; 및 선택적으로(c) 셀레콕시브 약제 물질을 분쇄하여 셀레콕시브 약제 물질 분말을 형성하는 단계를 포함하는 셀레콕시브 약제 물질의 제조 방법.
- (a) 셀레콕시브와 1종 이상의 결정화 억제제를 용매 액체에 용해시켜서 용액을 형성하는 단계;(b) 상기 용액을 건조시켜서 셀레콕시브의 10 중량% 내지 100 중량%가 비결정 형으로서 존재하는 셀레콕시브-결정화 억제제 복합물을 형성하는 단계; 및 선택적으로(c) 셀레콕시브 약제 물질을 분쇄하여 셀레콕시브-결정화 억제제 복합물 분말을 형성하는 단계를 포함하는 셀레콕시브-결정화 억제제 복합물의 제조 방법.
- 제12항에 있어서, 건조 단계 (b)가 분무 건조에 의해 수행되는 것이 특징인 방법.
- 제12항 또는 제13항에 있어서, 용매 액체가 이소프로판올을 포함하는 것이 특징인 방법.
- (a) 비결정질 셀레콕시브, 제2항 또는 제4항의 셀레콕시브 약제 물질, 또는 제5항 내지 제9항 중 어느 하나의 항의 셀레콕시브-결정화 억제제 복합물을 1종 이상의 부형제와 혼합하여 혼합물을 형성하는 단계; 및(b) 상기 혼합물을 정제화 또는 캡슐화하여 각각 셀레콕시브 정제 또는 캡슐을 형성하는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조 방법
- 제15항에 있어서, 정제화 또는 캡슐화하기 전에 혼합물을 과립화하여 과립을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 것이 특징인 방법.
- 제16항에 있어서, 습식 과립화를 이용하여 과립화를 수행하여 습윤 과립을 형성하고, 정제화 또는 캡슐화하기 전에 습윤 과립을 건조시키는 것이 특징인 방법.
- 제10항의 조성물의 하나 이상의 투여 단위를 1일 1회 또는 2회 경구 투여하는 것을 포함하는, 사람을 제외한 피험체의 관절염, 통증 및 강직 척추염을 치료하는 방법.
- 삭제
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---|---|---|---|
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Families Citing this family (61)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030040790A1 (en) * | 1998-04-15 | 2003-02-27 | Furst Joseph G. | Stent coating |
US20020099438A1 (en) | 1998-04-15 | 2002-07-25 | Furst Joseph G. | Irradiated stent coating |
US7967855B2 (en) * | 1998-07-27 | 2011-06-28 | Icon Interventional Systems, Inc. | Coated medical device |
US8070796B2 (en) | 1998-07-27 | 2011-12-06 | Icon Interventional Systems, Inc. | Thrombosis inhibiting graft |
US20040097549A1 (en) * | 1999-03-10 | 2004-05-20 | Pharmacia Corporation | Method and composition for administering a cyclooxygenase-2 inhibitor |
JP2004500427A (ja) * | 2000-04-18 | 2004-01-08 | ファルマシア・コーポレーション | 選択的シクロオキシゲナーゼ−2阻害薬の即効性製剤 |
US20040156872A1 (en) * | 2000-05-18 | 2004-08-12 | Elan Pharma International Ltd. | Novel nimesulide compositions |
UA80682C2 (en) * | 2001-08-06 | 2007-10-25 | Pharmacia Corp | Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition |
PT1443912E (pt) * | 2001-10-12 | 2007-11-28 | Elan Pharma Int Ltd | Composições tendo uma combinação de características de libertação imediata e de libertação controlada |
US8740973B2 (en) * | 2001-10-26 | 2014-06-03 | Icon Medical Corp. | Polymer biodegradable medical device |
MXPA04004290A (es) * | 2001-11-07 | 2004-08-11 | Pharmacia Corp | Composiciones de valdecoxib que se disgregan intraoralmente preparadas mediante un procedimiento de granulacion en lecho fluido. |
US20100311701A1 (en) * | 2002-02-15 | 2010-12-09 | Transform Pharmaceuticals, Inc | Pharmaceutical Co-Crystal Compositions |
US7927613B2 (en) | 2002-02-15 | 2011-04-19 | University Of South Florida | Pharmaceutical co-crystal compositions |
US20030224006A1 (en) | 2002-03-01 | 2003-12-04 | Zaworotko Michael J. | Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient |
US7790905B2 (en) * | 2002-02-15 | 2010-09-07 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions |
GB0206200D0 (en) * | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
US20040038303A1 (en) * | 2002-04-08 | 2004-02-26 | Unger Gretchen M. | Biologic modulations with nanoparticles |
GB0209257D0 (en) * | 2002-04-23 | 2002-06-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
US6864373B2 (en) * | 2002-05-13 | 2005-03-08 | Pharmacia Corporation | Stable amorphous celecoxib composite and process therefor |
AU2003243699B2 (en) * | 2002-06-21 | 2009-01-15 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions with improved dissolution |
US8016881B2 (en) * | 2002-07-31 | 2011-09-13 | Icon Interventional Systems, Inc. | Sutures and surgical staples for anastamoses, wound closures, and surgical closures |
AU2003258630A1 (en) | 2002-08-19 | 2004-03-11 | Glaxo Group Limited | Pyrimidine derivatives as selective cox-2 inhibitors |
UY27939A1 (es) | 2002-08-21 | 2004-03-31 | Glaxo Group Ltd | Compuestos |
GB0221443D0 (en) | 2002-09-16 | 2002-10-23 | Glaxo Group Ltd | Pyridine derivates |
US20060052432A1 (en) * | 2002-09-20 | 2006-03-09 | Julius Remenar | Pharmaceutical compositions with improved dissolution |
GB0227443D0 (en) * | 2002-11-25 | 2002-12-31 | Glaxo Group Ltd | Pyrimidine derivatives |
US8183290B2 (en) | 2002-12-30 | 2012-05-22 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen |
US20040156894A1 (en) * | 2003-02-07 | 2004-08-12 | Grother Leon Paul | Use of edible acids in fast-dispersing pharmaceutical solid dosage forms |
WO2005016249A2 (en) * | 2003-07-11 | 2005-02-24 | Pharmacia Corporation | Compositions of a chromene or phenyl acetic acid cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an ace inhibitor for the treatment of central nervous system damage |
TR200301552A1 (tr) * | 2003-09-18 | 2005-10-21 | Nobel İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret A. Ş. | Rofekoksib' in yeni oral farmakolojik formülasyonları. |
AU2003303744A1 (en) * | 2003-10-31 | 2005-06-17 | Elan Pharma International Ltd. | Novel nimesulide compositions |
US7211108B2 (en) * | 2004-01-23 | 2007-05-01 | Icon Medical Corp. | Vascular grafts with amphiphilic block copolymer coatings |
EP1814914A2 (en) * | 2004-10-29 | 2007-08-08 | The Regents of the University of Colorado | Antibodies that bind urokinase-type plasminogen activator and epitopes therefor |
US9107899B2 (en) | 2005-03-03 | 2015-08-18 | Icon Medical Corporation | Metal alloys for medical devices |
WO2006110197A2 (en) * | 2005-03-03 | 2006-10-19 | Icon Medical Corp. | Polymer biodegradable medical device |
US8323333B2 (en) * | 2005-03-03 | 2012-12-04 | Icon Medical Corp. | Fragile structure protective coating |
EP1858440B1 (en) * | 2005-03-03 | 2024-04-24 | MiRus LLC | Improved metal alloys for medical device |
US20060264914A1 (en) * | 2005-03-03 | 2006-11-23 | Icon Medical Corp. | Metal alloys for medical devices |
US7540995B2 (en) * | 2005-03-03 | 2009-06-02 | Icon Medical Corp. | Process for forming an improved metal alloy stent |
US20060201601A1 (en) * | 2005-03-03 | 2006-09-14 | Icon Interventional Systems, Inc. | Flexible markers |
EP2522344A1 (en) | 2006-03-28 | 2012-11-14 | Javelin Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of Low Dose Diclofenac and Beta-Cyclodextrin |
WO2008008291A2 (en) * | 2006-07-13 | 2008-01-17 | Icon Medical Corp. | Stent |
US7495024B2 (en) | 2006-08-07 | 2009-02-24 | Via Pharmaceuticals, Inc. | Phenylalkyl N-hydroxyureas for combating atherosclerotic plaque |
US20100062073A1 (en) * | 2006-11-29 | 2010-03-11 | Ronald Arthur Beyerinck | Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles comprising enteric polymers casein |
WO2008135829A2 (en) * | 2007-05-03 | 2008-11-13 | Pfizer Products Inc. | Nanoparticles comprising cox-2 inhibitors and a non-ionizable polymer |
EP2240162A4 (en) * | 2007-12-06 | 2013-10-09 | Bend Res Inc | NANOTE PARTICLES WITH A NON-IONIZABLE POLYMER AND AN AMIN-FUNCTIONALIZED METHACRYLATE COPOLYMER |
KR100922519B1 (ko) * | 2008-11-12 | 2009-10-20 | 대원제약주식회사 | 펠루비프로펜을 함유하는 용출률 및 안정성이 개선된 경구투여용 약제학적 제제 |
WO2010150144A2 (en) | 2009-06-25 | 2010-12-29 | Wockhardt Research Centre | Low dose pharmaceutical compositions of celecoxib |
US8398916B2 (en) | 2010-03-04 | 2013-03-19 | Icon Medical Corp. | Method for forming a tubular medical device |
KR101237646B1 (ko) * | 2010-12-09 | 2013-03-04 | 주식회사 드림파마 | 생체이용률이 개선된 셀레콕시브 함유 고체 분산체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조방법 |
CN102952117B (zh) * | 2011-08-25 | 2014-11-26 | 青岛欧博方医药科技有限公司 | 咪唑衍生物的制备方法 |
KR20140100170A (ko) * | 2013-02-05 | 2014-08-14 | 에스케이케미칼주식회사 | 셀레콕시브 경구투여용 조성물 |
AU2014226192B2 (en) | 2013-03-04 | 2018-07-26 | Besins Healthcare Luxembourg Sarl | Dry pharmaceutical compositions comprising active agent nanoparticles bound to carrier particles |
JP2016512818A (ja) * | 2013-03-15 | 2016-05-09 | シービーエー・ファーマ・インコーポレイテッドCba Pharma, Inc. | テトランドリンファミリーの医薬製剤及び方法 |
KR101446601B1 (ko) * | 2014-01-29 | 2014-10-07 | 크리스탈지노믹스(주) | 5-(4-(아미노설포닐)페닐)-2,2-디메틸-4-(3-플루오로페닐)-3(2h)-퓨라논을 포함하는 약학적 조성물 및 캡슐 제형 |
BR112016030273A2 (pt) | 2014-06-24 | 2017-08-22 | Icon Medical Corp | Dispositivo médico e método para formar o referido dispositivo |
JP6679593B2 (ja) | 2014-09-03 | 2020-04-15 | ジーンセグエス,インコーポレイテッド | 療法用ナノ粒子および関連する組成物、方法、およびシステム |
KR101994129B1 (ko) * | 2015-05-28 | 2019-06-28 | 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 | 통증 치료를 위한 셀레콕시브 경구용 조성물 |
HUP1500618A2 (en) | 2015-12-16 | 2017-06-28 | Druggability Tech Ip Holdco Ltd | Complexes of celecoxib and its salts and derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing them |
US11766506B2 (en) | 2016-03-04 | 2023-09-26 | Mirus Llc | Stent device for spinal fusion |
EP3554547A4 (en) | 2016-12-14 | 2020-08-12 | Druggability Technologies IP Holdco Limited | PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING CELECOXIB |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995015316A1 (en) * | 1993-11-30 | 1995-06-08 | G. D. Searle & Co. | Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation |
Family Cites Families (118)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4826689A (en) | 1984-05-21 | 1989-05-02 | University Of Rochester | Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds |
FR2634376B1 (fr) | 1988-07-21 | 1992-04-17 | Farmalyoc | Nouvelle forme unitaire, solide et poreuse comprenant des microparticules et/ou des nanoparticules, ainsi que sa preparation |
IT1227626B (it) | 1988-11-28 | 1991-04-23 | Vectorpharma Int | Farmaci supportati aventi velocita' di dissoluzione aumentata e procedimento per la loro preparazione |
US5298202A (en) * | 1989-07-28 | 1994-03-29 | W. R. Grace & Co.-Conn. | Double bubble process for making strong, thin film |
US5616458A (en) | 1990-03-14 | 1997-04-01 | Board Of Regents, University Of Tx System | Tripterygium wilfordii hook F extracts and components, and uses thereof |
IT1243390B (it) | 1990-11-22 | 1994-06-10 | Vectorpharma Int | Composizioni farmaceutiche in forma di particelle atte al rilascio controllato di sostanze farmacologicamente attive e procedimento per la loro preparazione. |
US5552160A (en) * | 1991-01-25 | 1996-09-03 | Nanosystems L.L.C. | Surface modified NSAID nanoparticles |
US5145684A (en) | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
AU660852B2 (en) | 1992-11-25 | 1995-07-06 | Elan Pharma International Limited | Method of grinding pharmaceutical substances |
US5298262A (en) | 1992-12-04 | 1994-03-29 | Sterling Winthrop Inc. | Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization |
US5346702A (en) | 1992-12-04 | 1994-09-13 | Sterling Winthrop Inc. | Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization |
US5302401A (en) | 1992-12-09 | 1994-04-12 | Sterling Winthrop Inc. | Method to reduce particle size growth during lyophilization |
US5340564A (en) | 1992-12-10 | 1994-08-23 | Sterling Winthrop Inc. | Formulations comprising olin 10-G to prevent particle aggregation and increase stability |
US5336507A (en) | 1992-12-11 | 1994-08-09 | Sterling Winthrop Inc. | Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation |
US5604260A (en) | 1992-12-11 | 1997-02-18 | Merck Frosst Canada Inc. | 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2 |
US5429824A (en) | 1992-12-15 | 1995-07-04 | Eastman Kodak Company | Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant |
US5352459A (en) | 1992-12-16 | 1994-10-04 | Sterling Winthrop Inc. | Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization |
US5543297A (en) | 1992-12-22 | 1996-08-06 | Merck Frosst Canada, Inc. | Human cyclooxygenase-2 cDNA and assays for evaluating cyclooxygenase-2 activity |
AU6402394A (en) | 1993-03-15 | 1994-10-11 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Novel heterocycle based nitrogen-sulfur ligands useful in radiographic imaging agents |
US5380738A (en) | 1993-05-21 | 1995-01-10 | Monsanto Company | 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents |
US5436265A (en) | 1993-11-12 | 1995-07-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents |
US5474995A (en) | 1993-06-24 | 1995-12-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
US5593992A (en) | 1993-07-16 | 1997-01-14 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds |
US5353459A (en) * | 1993-09-01 | 1994-10-11 | Nike, Inc. | Method for inflating a bladder |
US5344991A (en) | 1993-10-29 | 1994-09-06 | G.D. Searle & Co. | 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation |
US5401765A (en) | 1993-11-30 | 1995-03-28 | G. D. Searle | 1,4,5-triphenyl pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation and inflammation-related disorders |
US5466823A (en) | 1993-11-30 | 1995-11-14 | G.D. Searle & Co. | Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides |
US5475018A (en) | 1993-11-30 | 1995-12-12 | G. D. Searle & Co. | 1,5-diphenyl pyrazole compounds for treatment of inflammation |
US5434178A (en) | 1993-11-30 | 1995-07-18 | G.D. Searle & Co. | 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation |
US5393790A (en) | 1994-02-10 | 1995-02-28 | G.D. Searle & Co. | Substituted spiro compounds for the treatment of inflammation |
WO1995030652A1 (en) | 1994-05-04 | 1995-11-16 | G.D. Searle & Co. | Substituted spirodienes for the treatment of inflammation |
US5418254A (en) | 1994-05-04 | 1995-05-23 | G. D. Searle & Co. | Substituted cyclopentadienyl compounds for the treatment of inflammation |
US5587143A (en) | 1994-06-28 | 1996-12-24 | Nanosystems L.L.C. | Butylene oxide-ethylene oxide block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions |
US5486534A (en) | 1994-07-21 | 1996-01-23 | G. D. Searle & Co. | 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation |
EP1125932A3 (en) | 1994-07-27 | 2001-08-29 | G.D. Searle & Co. | Substituted thiazoles for the treatment of inflammation |
US5620999A (en) | 1994-07-28 | 1997-04-15 | Weier; Richard M. | Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation |
US5616601A (en) | 1994-07-28 | 1997-04-01 | Gd Searle & Co | 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation |
US5521213A (en) | 1994-08-29 | 1996-05-28 | Merck Frosst Canada, Inc. | Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2 |
US5420343A (en) | 1994-08-31 | 1995-05-30 | G. D. Searle & Co. | Derivatives of aromatic cyclic alkylethers |
US5585504A (en) | 1994-09-16 | 1996-12-17 | Merck & Co., Inc. | Process of making cox-2 inhibitors having a lactone bridge |
US5696143A (en) | 1994-09-20 | 1997-12-09 | Talley; John J. | Benz G! indazolyl derivatives for the treatment of inflammation |
US5547975A (en) | 1994-09-20 | 1996-08-20 | Talley; John J. | Benzopyranopyrazolyl derivatives for the treatment of inflammation |
WO1996013483A1 (en) | 1994-10-27 | 1996-05-09 | Merck Frosst Canada Inc. | Stilbene derivatives useful as cyclooxygenase-2 inhibitors |
US5739166A (en) | 1994-11-29 | 1998-04-14 | G.D. Searle & Co. | Substituted terphenyl compounds for the treatment of inflammation |
JP3181190B2 (ja) | 1994-12-20 | 2001-07-03 | 日本たばこ産業株式会社 | オキサゾール誘導体 |
US5585108A (en) | 1994-12-30 | 1996-12-17 | Nanosystems L.L.C. | Formulations of oral gastrointestinal therapeutic agents in combination with pharmaceutically acceptable clays |
US5665331A (en) | 1995-01-10 | 1997-09-09 | Nanosystems L.L.C. | Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers |
US5560932A (en) | 1995-01-10 | 1996-10-01 | Nano Systems L.L.C. | Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents |
US5662883A (en) | 1995-01-10 | 1997-09-02 | Nanosystems L.L.C. | Microprecipitation of micro-nanoparticulate pharmaceutical agents |
US5552422A (en) | 1995-01-11 | 1996-09-03 | Merck Frosst Canada, Inc. | Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents |
US5569448A (en) | 1995-01-24 | 1996-10-29 | Nano Systems L.L.C. | Sulfated nonionic block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions |
US5571536A (en) | 1995-02-06 | 1996-11-05 | Nano Systems L.L.C. | Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids |
US5560931A (en) | 1995-02-14 | 1996-10-01 | Nawosystems L.L.C. | Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids |
US5503723A (en) | 1995-02-08 | 1996-04-02 | Eastman Kodak Company | Isolation of ultra small particles |
US5622938A (en) | 1995-02-09 | 1997-04-22 | Nano Systems L.L.C. | Sugar base surfactant for nanocrystals |
US5518738A (en) | 1995-02-09 | 1996-05-21 | Nanosystem L.L.C. | Nanoparticulate nsaid compositions |
US5534270A (en) | 1995-02-09 | 1996-07-09 | Nanosystems Llc | Method of preparing stable drug nanoparticles |
US5686470A (en) | 1995-02-10 | 1997-11-11 | Weier; Richard M. | 2, 3-substituted pyridines for the treatment of inflammation |
US5591456A (en) | 1995-02-10 | 1997-01-07 | Nanosystems L.L.C. | Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer |
US5596008A (en) | 1995-02-10 | 1997-01-21 | G. D. Searle & Co. | 3,4-Diaryl substituted pyridines for the treatment of inflammation |
RO119946B1 (ro) * | 1995-02-13 | 2005-06-30 | G.D. Searle & Co. | Derivaţi de izoxazol, utilizaţi pentru tratamentul inflamaţiilor |
US5633272A (en) | 1995-02-13 | 1997-05-27 | Talley; John J. | Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation |
US5573783A (en) | 1995-02-13 | 1996-11-12 | Nano Systems L.L.C. | Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats |
US5510118A (en) | 1995-02-14 | 1996-04-23 | Nanosystems Llc | Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles |
US5580579A (en) | 1995-02-15 | 1996-12-03 | Nano Systems L.L.C. | Site-specific adhesion within the GI tract using nanoparticles stabilized by high molecular weight, linear poly (ethylene oxide) polymers |
US5718919A (en) | 1995-02-24 | 1998-02-17 | Nanosystems L.L.C. | Nanoparticles containing the R(-)enantiomer of ibuprofen |
US5747001A (en) | 1995-02-24 | 1998-05-05 | Nanosystems, L.L.C. | Aerosols containing beclomethazone nanoparticle dispersions |
US5565188A (en) | 1995-02-24 | 1996-10-15 | Nanosystems L.L.C. | Polyalkylene block copolymers as surface modifiers for nanoparticles |
US5639780A (en) | 1995-05-22 | 1997-06-17 | Merck Frosst Canada, Inc. | N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors |
US5510368A (en) | 1995-05-22 | 1996-04-23 | Merck Frosst Canada, Inc. | N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs |
US5604253A (en) | 1995-05-22 | 1997-02-18 | Merck Frosst Canada, Inc. | N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors |
RU2251543C2 (ru) | 1995-05-25 | 2005-05-10 | Джи.Ди.Сирл энд Ко. | Дикетон в качестве промежуточного продукта при получении 3-галоген-1н-пиразолов |
US5643933A (en) | 1995-06-02 | 1997-07-01 | G. D. Searle & Co. | Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors |
US5739143A (en) | 1995-06-07 | 1998-04-14 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazole compounds and compositions |
IL118544A (en) | 1995-06-07 | 2001-08-08 | Smithkline Beecham Corp | History of imidazole, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them |
GB9514518D0 (en) * | 1995-07-15 | 1995-09-13 | Sod Conseils Rech Applic | Guanidine salt inhibitors of NO synthase and cyclooxygenase |
JPH0977664A (ja) * | 1995-09-13 | 1997-03-25 | Yakult Honsha Co Ltd | シクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤及び抗炎症剤 |
US5756529A (en) * | 1995-09-29 | 1998-05-26 | G.D. Searle & Co. | Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for use in veterinary therapies |
US6020343A (en) * | 1995-10-13 | 2000-02-01 | Merck Frosst Canada, Inc. | (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors |
US6057319A (en) * | 1995-10-30 | 2000-05-02 | Merck Frosst Canada & Co. | 3,4-Diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors |
ZA97175B (en) | 1996-01-11 | 1997-11-04 | Smithkline Beecham Corp | Novel substituted imidazole compounds. |
US6046208A (en) * | 1996-01-11 | 2000-04-04 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted imidazole compounds |
EP0900083B1 (en) | 1996-01-11 | 2003-08-20 | Smithkline Beecham Corporation | Novel substituted imidazole compounds |
US5789413A (en) | 1996-02-01 | 1998-08-04 | Merck Frosst Canada, Inc. | Alkylated styrenes as prodrugs to COX-2 inhibitors |
GB9607503D0 (en) | 1996-04-11 | 1996-06-12 | Merck Frosst Canada Inc | Bisaryl cyclobutenes derivatives as cyclooxygenase inhibitors |
US5807873A (en) | 1996-04-04 | 1998-09-15 | Laboratories Upsa | Diarylmethylidenefuran derivatives and their uses in therapeutics |
AP1009A (en) | 1996-04-12 | 2001-09-21 | Searle & Co | Substituted benzenesulfonamide derivatives as products of COX-2 inhibitors. |
US5922742A (en) | 1996-04-23 | 1999-07-13 | Merck Frosst Canada | Pyridinyl-2-cyclopenten-1-ones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors |
US5883267A (en) | 1996-05-31 | 1999-03-16 | Merck & Co., Inc. | Process for making phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors |
US5741798A (en) | 1996-06-03 | 1998-04-21 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 2-benzyl-4-sulfonyl-4H-isoquinolin-1,3-diones and their use as antiinflammatory agents |
US5677318A (en) | 1996-07-11 | 1997-10-14 | Merck Frosst Canada, Inc. | Diphenyl-1,2-3-thiadiazoles as anti-inflammatory agents |
US5861419A (en) | 1996-07-18 | 1999-01-19 | Merck Frosst Canad, Inc. | Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors |
US5776967A (en) | 1996-07-26 | 1998-07-07 | American Home Products Corporation | Pyranoindole inhibitors of COX--2 |
FR2751964B1 (fr) | 1996-08-01 | 1998-10-30 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives diarylmethylene carbocycliques, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique |
FR2751966B1 (fr) | 1996-08-01 | 1998-10-30 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives 1,2-diarylindoles, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique |
US5830911A (en) | 1996-08-14 | 1998-11-03 | American Home Products Corporation | Pyranoindole and tetrahydrocarbazole inhibitors of COX-2 |
FR2753449B1 (fr) | 1996-09-13 | 1998-12-04 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives 3,4-diaryloxazolone, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique |
US5681842A (en) | 1996-11-08 | 1997-10-28 | Abbott Laboratories | Prostaglandin synthase-2 inhibitors |
US5869524A (en) | 1996-11-12 | 1999-02-09 | American Home Products Corporation | Indene inhibitors of COX-2 |
US6096753A (en) * | 1996-12-05 | 2000-08-01 | Amgen Inc. | Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use |
US5935990A (en) | 1996-12-10 | 1999-08-10 | G.D. Searle & Co. | Substituted pyrrolyl compounds for the treatment of inflammation |
US5929076A (en) | 1997-01-10 | 1999-07-27 | Smithkline Beecham Corporation | Cycloalkyl substituted imidazoles |
US5783597A (en) | 1997-03-04 | 1998-07-21 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 2,5-disubstituted thiophenes: inhibitors of 5-lipoxygenase and inducible cyclooxygenase (COX-2) enzymes, composition and use |
EP0863134A1 (en) * | 1997-03-07 | 1998-09-09 | Merck Frosst Canada Inc. | 2-(3,5-difluorophenyl)-3-(4-(methyl-sulfonyl)phenyl)-2-cyclopenten-1-one useful as an inhibitor of cyclooxygenase-2 |
US6071954A (en) * | 1997-03-14 | 2000-06-06 | Merk Frosst Canada, Inc. | (methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones with oxygen link as COX-2 inhibitors |
US6034256A (en) * | 1997-04-21 | 2000-03-07 | G.D. Searle & Co. | Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation |
US6046217A (en) * | 1997-09-12 | 2000-04-04 | Merck Frosst Canada & Co. | 2,3,5-trisubstituted pyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2 |
US6040450A (en) * | 1997-09-25 | 2000-03-21 | Merck & Co., Inc. | Process for making diaryl pyridines useful as cox-2-inhibitors |
FR2769311B1 (fr) | 1997-10-07 | 1999-12-24 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives 3,4-diarylthiazolin-2-one ou -2-thione, leurs procedes de preparation et leurs utilisations en therapeutique |
US6020347A (en) * | 1997-11-18 | 2000-02-01 | Merck & Co., Inc. | 4-substituted-4-piperidine carboxamide derivatives |
FR2771412B1 (fr) * | 1997-11-26 | 2000-04-28 | Adir | Nouveaux derives de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
CZ292515B6 (cs) * | 1998-04-24 | 2003-10-15 | Merck & Co., Inc. | Způsob výroby heterocyklických inhibitorů cyklooxygenázy-2 |
WO1999059583A1 (en) * | 1998-05-18 | 1999-11-25 | Merck & Co., Inc. | Method for treating or preventing chronic nonbacterial prostatitis and prostatodynia |
US6077869A (en) * | 1998-10-29 | 2000-06-20 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Aryl phenylhydrazides as selective COX-2 inhibitors for treatment of inflammation |
SA99191255B1 (ar) * | 1998-11-30 | 2006-11-25 | جي دي سيرل اند كو | مركبات سيليكوكسيب celecoxib |
JP2002538189A (ja) * | 1999-03-10 | 2002-11-12 | ジー.ディー.サール アンド カンパニー | シクロオキシゲナーゼ−2インヒビターの投与方法と組成物 |
US6077868A (en) * | 1999-07-20 | 2000-06-20 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Selective inhibition of cyclooxygenase-2 |
US6083969A (en) * | 1999-10-20 | 2000-07-04 | Ortho-Mcneil Pharaceutical, Inc. | 1,3- and 2,3-diarylcycloalkano and cycloalkeno pyrazoles as selective inhibitors of cyclooxygenase-2 and antiinflammatory agents |
-
2000
- 2000-12-06 PT PT00980850T patent/PT1175214E/pt unknown
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-
2001
- 2001-05-31 TW TW089125992A patent/TWI255180B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-06-05 US US09/874,504 patent/US20030064098A1/en not_active Abandoned
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- 2001-08-08 NO NO20013859A patent/NO20013859L/no unknown
- 2001-08-29 ZA ZA200107148A patent/ZA200107148B/xx unknown
-
2002
- 2002-04-01 US US10/113,157 patent/US20020142045A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995015316A1 (en) * | 1993-11-30 | 1995-06-08 | G. D. Searle & Co. | Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation |
Non-Patent Citations (2)
Title |
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International Journal of Pharmaceutics, 179(2), pp.179-207, 1999. * |
International Journal of Pharmaceutics, vol.179, no.2, pp.179-207, (1999) * |
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