TWI255180B - Cyclooxygenase-2 inhibitor compositions having rapid onset of therapeutic effect - Google Patents

Cyclooxygenase-2 inhibitor compositions having rapid onset of therapeutic effect Download PDF

Info

Publication number
TWI255180B
TWI255180B TW089125992A TW89125992A TWI255180B TW I255180 B TWI255180 B TW I255180B TW 089125992 A TW089125992 A TW 089125992A TW 89125992 A TW89125992 A TW 89125992A TW I255180 B TWI255180 B TW I255180B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
drug
composition
group
selective
composition according
Prior art date
Application number
TW089125992A
Other languages
English (en)
Inventor
Tugrul T Kararli
Mark J Kontny
Subhash Desai
Michael J Hageman
Royal J Haskell
Original Assignee
Pharmacia Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46125549&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI255180(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pharmacia Corp filed Critical Pharmacia Corp
Application granted granted Critical
Publication of TWI255180B publication Critical patent/TWI255180B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5161—Polysaccharides, e.g. alginate, chitosan, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)

Description

1255180
本發明係關於含有選擇性 a /v、1 衣氧自母-2抑制藥物作爲活性成 份炙可經口傳輸之醫藥組入 、 D勿’製備此種組合物之方法， 治療環氧酶-2所媒介病症之女、土 ^ 万，去’其包括將此種組合物經 口投予病患，及此種組合物名鏟 口奶在樂劑製造上之用途。 已報告許多化合物具有治療上及/或預防上有用之選擇 性環氧酶·2(·2)抑制作用，且已揭示其在特定C0X-2所媒 介病症之治療或預防上，或一和 . Κ 飯此種病症之治療或預防上 具有利用性。其中此種化厶铷仅Λ G 口物係馬大數目之經取代吡唑基 苯績醯胺類’如在頒予Talley等人之美國專利5，卿沾中所 報告者’包括例如化合物4仰.甲基苯基）」·(三氟甲基）_ih_ 吨。坐-1-基]苯續㈣，於本文中亦稱爲塞拉庫西比（ceiec〇x聊 經報告具有治療上及/或預防上有用選擇性cox-2抑制作 用之其他化合物，爲經取代之異吟唑基苯磺醯胺類， ^ 如在 $紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
，與化合物4-[5·(3-氟基·4_曱氧苯基）-3-二氟甲基）-财唾小基] 苯料胺’於本文中亦稱爲德拉庫西比（d_xibxn)。 Η2Ν Ο h2n η
cf2h 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255180 A7 B7 五 、發明說响（2 頒予Talley等人之美國專利5,633,272中所報告者，包括化合 分斗[5甲基〇-苯基兴口号口坐-4-基]苯績醯胺，於本文中亦稱爲 維德庫西比（valdecoxib)(III)。
(III) 經報告具有治療上及/或預防上有用選擇性C〇X-2抑制作 用之又其他化合物，爲經取代之（甲磺醯基）苯基呋喃酮類 ，如在Ducharme等人之美國專利5,474,995中所報告者；包括 化合物3-苯基斗[4-(甲續醯基）苯基]_5H_吱喃-2-酮，於本文中 亦稱爲羅費庫西比（rofec〇xib)(IV)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
I ---.---- I 訂-------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
〇 (IV) 頒予Belley等人之美國專利5,981，576揭示另一系列之（甲磺 醞基）苯基呋喃酮類，據稱可作爲選擇性cox-2抑制藥物使 用，包括Mi-環丙基甲氧基>5,5-二甲基斗[4-(甲磺醯基）苯基]· 5H-呋喃-2-酮，與3·(μ環丙基乙氧基二甲基冰[4_(甲磺醯 -5 本纸張尺度適用中國國豕ί示準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） .#· 1255180 A7 五、發明說日与（3 ) 基）苯基]-5H-呋喃-2.。 頒丁 Dube等人足美國專利5,861,419揭示經取代之吡啶類， 據稱可作爲選擇性誕2抑制藥物{吏用，包括例如化合物5_ 氣基-3-(4-甲磺醯基）苯基·2_(2_甲基吡啶基）吡啶 h3c、 〇
(請先閱讀背面之注意事^^填寫本頁) f·裝 填寫士 =洲專利申請案0 863134揭示化合物2.(3,5_二氣苯基）得(甲％臨基）苯基]-2_環戊晞嗣，據稱可作爲選擇性⑽2抑制藥物使用。美國專利6，G34,256 W -系列料“類，據稱可作 擇性COX-2抑制藥物使用，包括化合物⑸-^-二氣K三 基）-2Η-1-苯幷喊喃-3-叛酸（VI)。 I I I I Ί-— ·11111111 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 制
許多選擇性COX-2抑制藥物，包括 Q仿泰拉厍西比、德技 比、維德庫西比及羅費庫西比，係 厚西 有低溶解度。這在調配此種藥物以供口服投藥上 〒具 在想要或需要早期展開療效之情況中 。、剐X T已王現貫用上之固 _ -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1255180 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
K 五、發明說申（4 ) 難。 迄=而言，對病患有效口服投藥之塞拉庫西比配方， 7因基拉庫西比之獨特物理與化學性質而被複雜化， 特別疋其低溶解度，及與其晶體結構有關聯之因素，包括 ^聚性、低體密度及低可壓縮性。塞拉庫西比係不尋常地 ，於水性媒質中。當經口投予時，例如以膠囊形式，未 :魔之塞拉庫西比不容易溶解與分散，以致不能在胃腸 通中迅速吸收。此外，未經調配之塞拉庫西比，其具有易 ^形成長内聚針狀物之結晶形態學，在製藥片孔模中，典 =上會於壓縮下熔合成整塊狀團塊。即使當與其他物質摻 〇時，在組合物混合期間，塞拉庫西比結晶仍易於與該其 他物質分離，且黏聚在一起，而造成含有不想要之西里柯 西大聚集體之不均勻地摻合之組合物。因此，難以製備具 有所要摻合物均勻性之含塞拉庫西比醫藥組合物。再者， 由於例如|拉庫西比之低體密度所發生之處理問題，係在 塞拉庫西比組合物製備期間遭遇到。因此，仍需要解決與 集·備包含|拉庫西比之組合物與劑量形式，特別是可經口 傳輸之劑量單位，有關聯之許多問題。 再者’對於包含塞拉庫西比之低水溶解度之選擇性CQX-2 抑制藥物之可經口傳輸配方，有特別需要，此種配方係比 其相應之未經調配藥物或此等藥物之已知配方，提供更迅 速展開之療效。迅速展開療效之程度，係與藥物動力學參 數有關聯，譬如該藥物之高最大血清濃度（Cmax)，及短的 從口服投藥至達到此種最大血清濃度之時間，故對 7- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱 裝---»---1·— 訂---------. (請先閱讀背面之注意事項#1填寫本頁) - 1255180 A7 五、發明說日与（5 ) 於包含塞拉庫西比之低水溶解度之選擇性c〇x_2抑制藥物 = 配方，特別需要此種配方能夠比其相應之未 二周配樂物或此等藥物之已知配方提供較大、及/或較 卞1max 。 如〜於下文所指出者，以包含塞拉庫西比之選擇性c㈣抑 ^樂物治療，於極廣泛陣列之⑺χ·2所媒介之症狀與病症 、，係馬所需要或潛在地需要的。其可㈣地提供會顯示 與迅速展開療效-致之藥物動力學之配方，尤其是：中想 要或需要早期減輕疼痛或其他病徵之急性病症之治療。4 此種配方係代表C0X-2所媒介症狀與病症治療上之重要進 展。 匕。在水中具有低落解度之塞拉庫西比之選擇性抑 制藥物，最合宜被調配成固體微粒子形式。可將此藥物之 個別或初生粒子分散於液體媒質中，譬如在懸浮液配方中 或可使其梟集，以形成次生粒子或顆粒，其可經包膠以 k供膠囊劑量形式，或經壓縮或模製以提供片劑劑量形式。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 已知有許多方法用於製備藥物配方，其具有初生粒子大 小j所要之範圍内，或具有所要之平均粒子大小，或具有 以s如D1 2 〇之參數表現其特徵之粒子大小分佈，該參數於本 又中係被定義爲直徑之線性度量値，其具有之數値係致使 配万中之90重量。。粒子，在粒子之最長尺寸上，係小於該 直=。於本文中使用之其他粒子大小參數，係以類似方式 足我’例如’ D1 〇、D2 5及D5 〇參數，係關於直徑之線性度量 値’其具有之數値係致使個別爲1〇°。、25。。及50。。之重量比 1 2 本紙張尺度顧巾關家標¥7^s)A4規^^97 ϋΐ 1255180
五、發明說响（6 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ，係小於該直徑。 爲與先前之公告一致，”微粒子"與，，毫微粒子"術語，於 本文中係如在頒予Courteille等人之美國專利5,384，124中之定 義’係指個別具有直徑約1微米至約2〇〇〇微米，及直徑小於 約1微米（1000毫微米）之粒子。根據美國專利5,384，124，微粒 子與毫微粒子之製備，”主要是用以阻滯活性成份之溶解，， 。但是，頒予Liversidge等人之美國專利5，145,684揭示之毫微 I子組合物，據稱其係提供藥物之"令人意外地高之生物 利用率’’’特別是在液體媒質譬如水中，具有低溶解度之 藥物。國際公告W0 93/25190係提供來自老鼠研究之藥物動 力學數據’其顯示來自那丙新（napr〇Xen)分散液之毫微粒子（ 平均粒子大小240-300毫微米）之口服投藥，係比來自其微粒 子（粒子大小範圍20-30微米）之口服投藥，具有較高表觀吸 收速率。 關於製備治療劑之毫微粒子組合物之許多方法，係爲已 知 /、2上，此等方法係利用機械方式，譬如研磨，以降 低粒子大小至毫微米（小於丨微米）範圍，或自溶液中沉澱 出毫微大小之粒子。 瑩明摘述 根據本發明，一種不良水溶性之選擇性c〇x_2抑制藥物， 若在經口投予包含此藥物之組合物時，係提供更迅速展開 之療效，此藥物顯示之藥物動力學性質，會導致較大之最 大血清濃度（cmax)，及/或在投藥之後，較短時間達到該 最大値Omax)。預期此較大Cmax及/或較短Tmax係藉由降 本紙張尺度適財@€^準（cns)A4規格（21^j97 -------- 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事項, 填 寫裝 本衣 頁1 訂 # 1255180
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 低I含此藥物之固體粒子大小，以致大部份重量比之粒j ’ f粒子之最長尺寸上係小於约"数米直徑，而獲得1 不受理論束縛下，咸作私 , 。幸人大Cmax及/或較短Tmax係由於養 粒子大小被降至小於約i微米時物之較快速溶解所 成。 口此現在楗供一種醫藥組合物，其包含一或多種可、每 口傳輸〈劑f單位’各以治療上水溶 選擇性C0X-2抑制藥物，其里 、甲‘物係以具有D9 〇粒子大小^ 約〇.01至約微米之固體粒子存在，以粒子重量計，有刀 夠部份係小於1微米，與在其他方面類似而其中實質上. ί粒子均大於1微米之組合物比較，係提供實質上車“ Cmax&/或實質上較短Tmax。 亦提供一種醫藥組合物，其包含-或多種可經口傳輸4 位：各以治療上有效量包含低水溶解度之選擇七 C0X-2抑制藥物，其中藥物佴 朱初係以具有d9(3粒子大小爲約〇·〇 至約200微米之固體粒子存在 、 ^ 1什在，且其中約25。。至100。。重量t丨 之粒子，係小於1微米。 包含此組合物之劑量單位Γ σ + 丨J里早U 可王不連續固體物件之形^ ’譬如片劑、丸劑、硬或軟膠责 ? _ ^ ^ ^襄、錠劑、小樂囊或軟錠屬 •’或者，此組合物可呈實皙卜μ a 貝貝上均勻可流動物質之形式，4 如微粒子或粒狀固體或液體辩浮 ^ 〇〇 組心吁成，早一劑量單位係可β 量地自其移除。 亦提供一種在需要COX-2抑制劑、、Λ成、十虫山 _ 割燎之病患中治療醫療劣 狀或病痖之方法，其包括經口投 ^ ， 仅丁一或多個本發明組合半 -10- 本紙張尺度翻中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297$ 裝—„ Γ清先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} 訂---------^9. 1255180 五、發明說申（8 ) …平仅，一天一至約六次，較佳爲-天-或兩次。此 種万法特別可用於其中醫療症狀或病症伴隨著急性疼痛之 情況。 、 本發明之其他特徵，一部份是顯而易見的，而 於後文指出。 种 附圖簡述 圖1呈現按實例i中所述製成之塞拉庫西比分散液〇1_〇4之 粒子大小數據，其係藉Fraunhofer繞射度量。 圖2顯示在非偏極光（左邊）與偏極光（右邊）下，自分散液 D1-D4所取得試樣之光學顯微照片。 圖3顯示分散液di-D4之活體外溶解之時間過程。 圖4爲用以進行實例3活體外溶解檢測裝置之概要表示圖。 發明詳述 可用於本發明之選擇性c〇X-2抑制藥物，爲抑制c〇x_2達 治療上有用程度，而同時比習用非類固醇消炎藥物0^八1〇) k成環氧酶-1 (C0X-1)之顯著較少抑制作用之藥物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明特別適用於低水溶解度之選擇性C〇X-2抑制藥物， 尤其是在蒸餾水中，於25°c下具有溶解度低於約10克/升 ，較佳爲低於約1克/升者。 "口服投藥π —詞，於本文中係包括傳輸治療劑或其組合 物至病患之任何形式，其中該藥劑或組合物係置於病患口 中，無論該藥劑或組合物是否被呑服。因此，” 口服投藥，， 係包括面頰與舌下，以及食管投藥。此藥劑之吸收可發生 於胃腸道之任一部份或一些部份中，包括嘴巴、食道、胃 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮)'" " 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255180 Λ7 -----—_____B7 ____ 五、發明說昀（9 ) 、十二指腸、迴腸及結腸。 ’’可經口傳輸”一詞，於本文中係意謂適於口服投藥。 "劑量單位"一詞，於本文中係意謂一部份醫藥組合物， ,、έ有數量之治療劑，在本發明之情況中爲選擇性 2抑制藥物，其適合單次口服投藥，以提供療效。典型上 以單/人口服投藥所投予之一劑量單位或小的多個（至高約 4個）劑量單位，係提供足量藥劑，以造成所要之作用。 以固體粒子存在”一詞，當應用於此處之選擇性c〇x_2抑 制藥物時，係涵蓋其中固體粒子基本上由該藥物所組成之 組合物，及其中固體粒子包含該藥物並與一或多種其他成 份密切混合之組合物。此等其他成份可包括一或多種選擇 性C0X-2抑制藥物以外之治療劑，及/或一或多種藥學上 可接受之賦形劑。 n賦形劑”一詞，於本文中係意謂任何物質，其本身不是 治療劑，而是作爲載劑或媒劑使用，以傳輸治療劑至病患 ’或被加入醫藥組合物中，以改良其處理性、儲存、崩解 、分散、溶解、釋出或功能性質，或允許或幫助劑量單位 組合物形成不連續物件，譬如適於口服投藥之膠囊或片劑 。賦形劑可以下列作爲説明而非限制，其包括稀釋劑、崩 解劑、黏合劑、黏著劑、潤濕劑、潤滑劑、助流劑，被添 加以掩蓋或中和不愉快味道或氣味之物質，矯味劑、染料 、芳香劑及被添加以改良組合物外觀之物質。 用以指稱包含數種成份之醫藥組合物之"實質上均勾，，一 詞，係意謂諸成份經充分混合，以致個別成份並未以不連 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱) "' ----- .—.-----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項*1填寫本頁) ： !25518〇 五 發明說明 (10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、1卞位、'且未在紐合物中形成渡度梯度。 尽發明i组合物包含一或多 各劑量單位包含選擇性⑺ :：……卜 說明例，呈μθ ^ 物，α塞拉庫西比爲 ι_毫克。 有效f，思即其較佳爲約10毫克至約 應明瞭的是，供& $ 制藥物，係特別:，、>Q療上有效量之選擇性COX-2抑 而病吉.@患體重而定。在藥物爲塞拉庫西比， 丨馬例如小孩或小動物(例如狗)之 ==較低，^。毫克至約⑽。毫克之較佳範二 人心=Γ療有效性一致之血清濃度。在病患爲成年 物(例如馬)之情況中，塞拉庫西比之此種血清 2=年可能需要含有相對較大量塞拉庫西比之劑量 …對成年人類而言，在本發明組合物中，每劑量單位 庫西比之治療上有效量，典型上爲約50亳克至約· 毛克二母劑量單位之塞拉庫西比之尤佳量，爲約100毫克至 、力200毫克，例如約1〇〇毫克或約2〇〇亳克。 對其他選擇性⑽抑制藥物而言，每劑量單位之藥物量 丄:在關於此種藥物所已知於治療上有效之範圍内。每劑 量單位之量，較佳係在提供與上文所示劑量範圍中之塞^ 庫西比治療等效之範圍内。 本發明塞拉庫西比組合物之劑量單位，典型上含有約⑺ 毫克至約400毫克塞拉庫西比，例如1〇,2〇,37 5,5〇,75, 1⑽ 125’ 150, 175, 200, 250, 300, 350或400毫克劑量之塞拉庫西比。較 佳劑量單位含有約25毫克至約400毫克塞拉庫西比。更佳^ -13- ‘纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝---.-----訂---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i 1255180 A7 B7 五、發明說昀（11 f早位含有約50毫克至約200毫克塞拉庫西比。可選擇特定 训里單位’以順應用以達成特定日服劑量所要之投藥頻率 所投予組口物之單位劑量形式之量，及用以治療症狀或 =症之劑量服法，係依多種因素而定，包括病患之年齡、 體重、性別及醫療狀態，症狀或病症之嚴重性，投藥途徑 與頻率，及所選擇之特定選擇性c〇x_2抑制藥物，且因此 可廣 < 地改交。—或多個劑量單位可一天投予高達約6次 。但疋，意欲涵蓋的是，對大部份目的而言，一天一次或 一天兩次投藥服用法係提供所要之治療功效。 本發明之組合物較佳係含有約1。/。至約95。。，較佳爲約⑴ 〇至、90。，更佳爲約25°。至約85°。，且又更佳爲約3〇。0至 約80。。重量比之選擇性c〇X-2抑制藥物，單獨或與一或多種 賦形劑呈密切混合物。此藥物至少部份呈毫微粒子形式， w即，在粒子之最長尺寸上，呈直徑小於1微米之固體粒 子形式。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 降低粒子大小，從微粒子範圍（大於丨微米直徑）至毫微粒 子範圍，對於藥物動力學性質之作用，對於任何特定藥物 或藥物種類，通常是不可預測的。根據本發明，對於低水 溶解度之選擇性COX-2抑制藥物而言，毫微粒子組合物係 比微粒子組合物顯示較高cmax及/或較短。因此，於 本發明之一項具體實施例中，其爲毫微粒子之粒子重量百 分比，經由與其中實質上所有粒子均大於1微米之相當组 合物比較，係足以提供實質上較高cmax及/或實質上二短 Tmax。此具體實施例之組合物，與該相當组合物相較，較 -14 - 本紙張尺1適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） ------ 1255180
、發明說昀（12 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 佳係具有足夠重量百分比之毫微粒子，以提供實質上較短 τ_χ，且更佳爲足夠重量百分比之毫微粒子，以提供實質 上較高Cmax與實質上較短1^以。 3當經口投予斷食中之成年人類時，塞拉庫西比1⑻毫克劑 量單位，較佳係顯示Tmax低於約9〇分鐘，更佳係低於約6〇 刀鉍，且取佳係低於約45分鐘，而Cmax爲至少約1〇〇毫微克 / I升，更佳爲至少約2〇〇毫微克/毫升。典型上，本發明 之塞拉庫西比組合物，在口服投藥之3〇分鐘内，係提供塞 拉庫西比之血清濃度爲至少約5〇毫微克/毫升；較佳組合 物係在低達15分鐘内，達成此種濃度。此種在血清濃度上 之早期上升，咸認係與藉由本發明組合物所達成之迅速展 開療效有關聯。 對於塞拉庫西比以外之選擇性COX-2抑制藥物而言，較佳 組合物係提供此藥物之最低血清濃度，其在治療上相當於 上文所指出之最低塞拉庫西比濃度。 於本發明之另一項具體實施例中，選擇性c〇x_2抑制藥物 ，以塞拉庫西比爲説明例，係以固體粒子存在，其具有 粒子大小爲約0·01至約200微米，其中約25〇/0至1〇〇〇。重量比 之粒子爲耄微粒子。其中毫微粒子之重量百分比相對較低 ，例如約25%至約50%，較佳D9〇粒子大小爲約0·01至約100 微米，更佳爲約0·01至約75微米，又更佳爲約〇 〇1至約4〇微 米，且又更佳爲約0.01至約25微米。粒子大小可越過毫微 粒子與微粒子範圍連續改變，或此組合物可具有雙峰或多 峰粒子大小分佈，其中一组粒子具有d9g粒子大小低於1微 __ -15- 本紙張尺度過用中關家標準（CNS)A4規格（21Q X 297公爱) ---- W T · memmw 1ϋ β·ϋ §_1 ϋ MmMmm Man · ·ϋ n im mmmmme 11 1· I - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ‘ 1255180 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（13 ) 米’及另一組粒子具有d9〇粒子大小實質上大於1微米。一 叙較佳之情沉是，至少約50重量。◦，且尤佳爲至少約75重 里。。之粒子，係爲毫微粒子。在一項具體實施例中，實質 上所有粒子均小於1微米，意即，毫微粒子之重量百分比 係爲100。。或接近1〇〇0。。 筹皆由例如粉碎或研磨或經由自溶液沉澱，所產生之初生 粒子可黏聚而形成次生聚集粒子。於本文中使用之”粒子 大小"一列，係指在初生粒子最長尺寸下之大小，除非内 文另有要求。 在一較佳具體實施例中，本發明之組合物具有重量平均 粒子大小爲約100毫微米至約1000毫微米，更佳爲約1〇〇毫 微米至約900毫微米，例如約200毫微米至約400毫微米或約 500毫微米至約9〇〇毫微米。此藥物可在毫微粒子中呈結晶 或非晶質形式。涉及粉碎或研磨之製備毫微粒子之方法， 典型上係提供呈結晶形式之藥物，而涉及自溶液沉澱之方 法，典型上係提供部份或整體呈非晶質形式之藥物。 本發明之組合物包含低水溶解度之選擇性c〇x_2抑制藥物 ，例如塞拉庫西比，如前述，係部份或整體呈毫微粒子形 式，視情況伴隨著一或多種賦形劑，選自稀釋劑、崩解劑 、黏合劑、潤濕劑及潤滑劑。在一項具體實施例中，包含 此藥物之毫微粒子，具有被吸附於其表面上之表面改質劑 。於另一項具體實施例中，此藥物之亳微粒子係被包含在 由聚合體所形成之基質中。至少一種賦形劑較佳爲水㈣ 稀釋劑或潤濕劑。當攝取本發明組合物時，此種水溶性稀 (請先閱讀背面之注意事 0 _—裝——- 填寫本頁) ---訂------I-- #. -16- 1255180 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說昀（14 ) 釋劑或潤濕劑有助於此藥物之分散與溶解。水溶性稀釋劑 與潤濕劑較佳係均存在。 本發明之組合物可爲實質上均勻可流動物質，譬如微粒 子或粒狀固體或液體，或其可呈不連續物件形式，譬如膠 囊或片劑，各包含單一劑量單位。 在實質上均勻可流動物質之組合物中，單一劑量單位可 使用適當體積度量裝置，譬如湯匙或杯子，以可度量方式 和除。適當可流動物^包括但不限於粉末與顆粒。或者， 此可"瓦動物質可爲懸浮液，具有藥物在固體微粒子相中， 經为散在液相中’較佳爲水相。至少一部份微粒子相爲毫 微粒子。在製備此種懸浮液時，使用潤濕劑，譬如聚花楸 酸酯80或其類似物，同樣是有利的。懸浮液可經由使毫微 粒子或部份毫微粒子藥物分散於液相中而製成；或者，藥 物可在溶劑中，譬如醇，較佳爲乙醇，自溶液沉澱。水相 較佳係包含可口之媒劑，譬如水、糖漿或果汁，例如蘋果 汁。 選擇性COX-2抑制藥物可爲此項技藝中已知之任何此種藥 物’包括但不限於在下文列示之專利與公告中所揭示之化 合物，其中每一案件均個別併於本文供參考。 頒予Reitz & Li之美國專利5,344,991。 頒予Norman等人之美國專利5,380,738。 頒予Reitz等人之美國專利5,393,790。 頒予Lee之美國專利5,401，765。 頒予Huang & Reitz之美國專利5,418,254。 17- 本紙張尺度適用中國國豕裇準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ---.---------裝---„ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------#- 1255180 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（15 ) 頒予 Koszyk & Weier 之美國專利 5,420,343。 頒予 Talley & Rogier 之美國專利 5,434,178。 頒予Black等人之美國專利5,436,265。 上文引述之美國專利5,466,823。 頒予Ducharme等人之美國專利5,474,995。 頒予 Lee & Bertenshaw 之美國專利 5,475,018 〇 頒予Lee等人之美國專利5,486,534。 頒予Lau等人之美國專利5,510,368。 頒予Prasit等人之美國專利5,521，213。 頒予Ducharme等人之美國專利5,536,752。 頒予Cromlish等人之美國專利5,543,297。 頒予Talley等人之美國專利5,547,975。 頒予Ducharme等人之美國專利5,550,142。 頒予Gauthier等人之美國專利5,552,422。 頒予Desmond等人之美國專利5,585,504。 頒予Adams等人之美國專利5,593,992。 頒予Lee之美國專利5,596,008。 頒予Lau等人之美國專利5,604,253。 頒予Guay & Li之美國專利5,604,260。 頒予Lipsky等人之美國專利5,616,458。 頒予Khanna等人之美國專利5,616,60卜 頒予Weier等人之美國專利5,620,999。 上文引述之美國專利5,633,272。 頒予Lau等人之美國專利5,639,780。 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝—.—訂--------- (請先閒讀背面之注意事項再填寫本頁) ‘ 1255180 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說昀（16 ) 頒予Talley等人之美國專利5,643,933。 頒予Adams等人之美國專利5,658,903。 頒予Talley等人之美國專利5,668，161。 頒予Huang & Reitz之美國專利5,670,510。 頒予Lau之美國專利5,677,318。 頒予 Dellaria & Gane 之美國專利 5,681，842。 頒予Nicolai等人之美國專利5,686,460。 頒予Weier等人之美國專利5,686,470。 頒予Talley等人之美國專利5,696,143。 頒予Ducharme等人之美國專利5,710，140。 頒予Adams等人之美國專利5,716,955。 頒予 Gungor & Teulon 之美國專利 5,723,485 〇 頒予Reitz等人之美國專利5,739，166。 頒予Lazer等人之美國專利5,741，798。 頒予Adams等人之美國專利5,756,499。 頒予 Isakson & Talley 之美國專利 5,756,529 0 頒予Kreft等人之美國專利5,776,967。 頒予 Beers & Wachter 之美國專利 5,783,597 〇 頒予Black等人之美國專利5,789,413。 頒予 Nicolai & Teulon 之美國專利 5,807,873。 頒予Dube等人之美國專利5,817,700。 頒予Failli等人之美國專利5,830,911。 頒予 Atkinson & Wang 之美國專利 5,849,943。 頒予Sartori等人之美國專利5,859,036。 -19- -μ 裝—.-----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1255180 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說昀（17 ) 頒予Dube等人之美國專利5,861，419。 頒予 Sartori & Teulon 之美國專利 5,866,596 0 頒予Failli之美國專利5,869,524。 頒予Adams等人之美國專利5,869,660。 頒予Rossen等人之美國專利5,883,267。 頒予Zhi等人之美國專利5,892,053。 頒予Black等人之美國專利5,922,742。 頒予 Adams & Garigipati 之美國專利 5,929,076。 頒予Talley等人之美國專利5,932,598。 頒予Khanna等人之美國專利5,935,990。 頒予Harnta等人之美國專利5,945,539。 頒予Yamazaki等人之美國專利5,958,978。 頒予Guay等人之美國專利5,968,958。 頒予 Nicolai & Teulon 之美國專利 5,972,950。 頒予 Mamett & Kalgutkar 之美國專利 5,973，191。 頒予Belley等人之美國專利5,981,576。 頒予Harnta等人之美國專利5,994,381。 頒予Harnta等人之美國專利6,002,014。 頒予Li等人之美國專利6,004,960。 頒予Hopper等人之美國專利6,0〇5,000。 頒予Belley等人之美國專利6,020,343。 頒予 DeLaszlo & Hagmann 之美國專利 6,020,347 〇 頒予Carter等人之美國專利6,034,256。 頒予Corley等人之美國專利6,040,319。 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —.-----訂---------_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 1255180 A7 B7 五、發明說明（18 ) 頒予Davies等人之美國專利6,040,450。 頒予Adams等人之美國專利6,046,208。 頒予Friesen等人之美國專利6,046,217。 頒予Black等人之美國專利6,057,319。 頒予De Nanteuil等人之美國專利6,063,804。 頒予 Chabrier de Lassauniere & Broquet 之美國專利 6,063,807。 頒予LeBlanc等人之美國專利6,071，954。 頒予Cook等人之美國專利6,077,868。 頒予Sui & Wachter之美國專利6,077,869。 頒予Ferro等人之美國專利6,083,969。 頒予Spohr等人之美國專利6,096,753。 頒予Wang等人之美國專利6，133,292 〇 國際專利公告第WO 94/15932號。 國際專利公告第WO 96/19469號。 國際專利公告第WO 96/26921號。 國際專利公告第WO 96/31509號。 國際專利公告第WO 96/36623號。 國際專利公告第WO 96/38418號。 國際專利公告第WO 97/03953號。 國際專利公告第WO 97/10840號。 國際專利公告第WO 97/13755號。 國際專利公告第WO 97/13767號。 國際專利公告第WO 97/25048號。 國際專利公告第WO 97/30030號。 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 -·ϋ ϋ ϋ I J」· n I— n ϋ an n in I - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255180 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（19 ) 國際專利公告第W0 97/34882號。 國際專利公告第W0 97/46524號。 國際專利公告第W0 98/04527號。 國際專利公告第WO 98/06708號。 國際專利公告第WO 98/07425號。 國際專利公告第WO 98/17292號。 國際專利公告第WO 98/21195號。 國際專利公告第WO 98/22457號。 國際專利公告第WO 98/32732號。 國際專利公告第WO 98/41516號。 國際專利公告第WO 98/43966號。 國際專利公告第WO 98/45294號。 國際專利公告第WO 98/47871號。 國際專利公告第WO 99/01130號。 國際專利公告第WO 99/01131號。 國際專利公告第WO 99/01452號。 國際專利公告第WO 99/01455號。 國際專利公告第WO 99/10331號。 國際專利公告第WO 99/10332號。 國際專利公告第WO 99/11605號。 國際專利公告第WO 99/12930號。 國際專利公告第WO 99/14195號。 國際專利公告第WO 99/14205號。 國際專利公告第WO 99/15505號。 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---.-----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) * 1255180 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說确（20 ) 國際專利公告第W〇99/23087號。 國際專利公告第WO 99/24404號。 國際專利公告第WO 99/25695號。 國際專利公告第WO 99/35130號。 國際專利公告第WO 99/61016號。 國際專利公告第WO 99/61436號。 國際專利公告第WO 99/62884號。 國際專利公告第WO 99/64415號。 國際專利公告第WO 00/01380號。 國際專利公告第WO 00/08024號。 國際專利公告第WO 00/10993號。 國際專利公告第WO 00/13684號。 國際專利公告第WO 00/18741號。 國際專利公告第WO 00/18753號。 國際專利公告第WO 00/23426號。 國際專利公告第WO 00/24719號。 國際專利公告第WO 00/26216號。 國際專利公告第WO 00/31072號。 國際專利公告第WO 00/40087號。 國際專利公告第WO 00/56348號。 歐洲專利申請案第0 799 823號。 歐洲專利申請案第0 846 689號。 歐洲專利申請案第0 863 134號。 歐洲專利申請案第0 985 666號。 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---.-----^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _· 1255180 B7 五、發明說电（21 本發明之組合物尤其可用於具有式（VI)之化合物 rr^N^Y\2 0. 〇
R4 (VI) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 其中R3爲甲基或胺基，R4爲氫或C卜4烷基或烷氧基， 或CR5 ’其/R5爲氫或自素，且¥與2係獨立爲碳或氮原子 用以限疋五-至六員環之相鄰原子，該環爲未經取代，或 在或夕個位置上被酮基、i基、甲基或卣甲基取代。此 種五-至六員環’較佳爲在不超過_個位置上經ς代之環戊 烯酮、呋喃酮、曱基吡唑、異咩唑及吡啶環。 況月上而έ，本發明之組合物係適用於塞拉庫西比 '德 =西比、維德庫西比、羅費庫西比、5_氣基婚甲績臨基) Ι^Τ'Ψ^'5'^ ^ ^ )p'k ^' 2'(3,5·^a ^ ^ ^ :^ 土] 2 %戊缔酮及⑸_6,8_二氣_2_(三氟甲基）·況小苯幷哌 :-了：，更特別是塞拉庫西比與維德庫西比，且最特別 疋基拉庫西比。 t發二於文中係特別參考塞拉庫西比作説明，而應明瞭 二物：具有低溶解度之任何其他選擇性·抑制 =西:，要可在本文所述組合物中全部或-部份取代 ^m ^^cox·2^ 括仁不限於其特徵馬發炎、疼痛及/或發 本紙張尺i適用中關家標 •24 2975^7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1255180 A7 B7 ------ 22 五、發明說响（ 熱之病症。此種組合物尤其可作爲消炎劑使用，譬如在關 節炎之治療上，而另一項利益是比缺乏對COX-2之選擇性 勝過COX-1之習用非類固醇消炎藥物（NSAID)組合物，具有 顯著較少有害副作用。特定言之，經由與習用NSAID組合 物比較，本發明組合物具有降低胃腸毒性與胃腸刺激（包括 上胃腸潰瘍與出血）之可能性，降低腎副作用之可能性，譬 如降低會導致流體滯留及高血壓惡化之腎功能，降低對於 流血時間之作用，包括抑制血小板功能，及可能減少在對 阿斯匹靈敏感之氣喘病患中引致氣喘發作之能力。因此， 本發明組合物特別可在NSAID爲禁忌之情況中，作爲習用 NSAID之替代物使用，例如在具有消化性潰瘍、胃炎、區 域性腸炎、潰瘍性結腸炎、憩室炎，或具有胃腸損害再發 生病歷；胃腸出血，凝固病症，包括貧血，譬如血内凝血 酶原過少、血友病或其他出血問題；腎臟疾病之病人；或 在手術前之病人，或採用抗凝血劑之病人中。
意欲涵蓋之組合物可用以治療多種關節炎病症，包括但 不限於風濕性關節[脊椎關節病、痛風性關節炎、骨關 節炎、全身性紅斑狼瘡及幼年關節炎。 H 此種組合物可用於治療氣喘、枝氣管炎、月經痛性瘦攀 、早期分挽、μ炎、黏液囊炎、過敏性神經炎、巨細胞病 毒感染"分離脱出，包括游-所?丨致之分離脱出 ， 肝臟疾病，包括肝炎，皮膚相關症狀，譬如 、粉刺、灼傷、皮炎，及紫外線輕射傷-Λ'，、疹 引丨穷吾，包括晒斑， 手術後發炎，包括在眼部手術後，疑 g如白内障手術或折光 25- 參纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱 —.--------.-----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255180 五、發明說明（23 手術。 此種組合物可用以治療胃腸症狀，譬如炎性腸疾病、^ 隆氏病、胃炎、刺激性腸徵候簇及潰瘍性結腸炎。 此種組合物可用於治療一些疾病上之發炎，譬如偏頭鸿 、節結性動脈外層炎、慢性甲狀腺炎、再生障礙性貧血1
Hodgkin氏疾病、硬皮病、風濕熱、第I型糖尿病，神經肌虎 接合處疾病，包括重症肌無力，白質疾病，包括多發性兩 化、結節病、腎病徵候簇、Behcet氏徵候簇、多肌炎、齒截 炎、腎炎、過敏性，於傷害後發生之膨脹，包括腦二 、心肌絕血等。 /匕種組合物可用於治療眼部疾病，譬如視網膜炎、結会 膜炎、視網膜病、葡萄膜炎、眼睛畏光，及對眼睛組織之 急性傷害。 此種組合物可用於治療肺發炎，譬如與病毒感染及膽囊 有關聯者，及在骨質耗損上，譬如與骨質疏鬆症 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 奸此：組合物可用於治療某些中枢神經系統病纟，譬如皮 ”厂匕括阿耳滋海默氏疾病，神經變性，及由於中 風二邑血及外傷所造成之中樞神經系統傷害，治療"一詞 括阿耳括疾呆症之部份或全部抑制，該痴呆症包 期疾呆广 血管痴呆症、多梗塞痴呆症、初老 ’ 症/酉精性痴呆症及老年痴呆症。 此種組合物可用於治療 内毒辛休加&一 緊、敏f “、呼吸困難徵候簇、 怀兑欲候族及肝臟疾病。 1255180
I # I 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 填 寫 本 頁 裝 訂
I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255180
五、發明說确（25 ) 、鼻咽之血管纖維瘤及骨頭之無血管壞死；及女性生殖系 統之病症’譬如子宮内膜組織異位形成。 此種組合物可用於預防與治療良性與惡性腫瘤及細胞增 生’包括癌症，譬如結腸直腸癌、腦癌、骨癌、上皮細胞 竹生之細胞增生（上皮癌），譬如基底細胞癌、腺癌、胃腸 癌’譬如唇癌、口癌、食管癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、 肝癌、膀胱癌、胰臟癌、卵巢癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌 ’皮膚癌’譬如鱗狀細胞與基底細胞癌，前列腺癌、腎細 胞癌’及其他已知會影嚮全身上皮細胞之癌症。預期本發 明組合物可特別對其使用之細胞增生，係爲胃腸癌、Barrett 氏食道癌、肝癌、膀胱癌、胰癌、卵巢癌、前列腺癌、子 δ頸癌、肺癌、乳癌及皮膚癌。此種組合物亦可用以治療 隨著放射療法而發生之纖維變性。此種組合物可用以治療 具有腺瘤息肉之病患，包括具有家族腺瘤息肉病（FAp)者。 此外’此種組合物可用以預防息肉在處於fap危險下之病 人中形成。 此種組合物係藉由抑制能收縮類前列腺素之合成，抑制 類前列腺素所引致之平滑肌收縮作用，因此可用於治療痛 、·二早產、氣％及與嗜伊紅血球有關聯之病症。其亦可用 以減少骨質耗損’特別是在斷經後婦女中（意即治療骨質疏 鬆症），及治療青光眼。 本發明組合物之較佳用途，係爲用於治療風濕性關節炎 與骨關節炎，用於一般疼痛處理（特別是，口腔手術後疼痛 、一般手術後疼痛、整形手術後疼痛及骨關節炎之急性展 _ -28- 本紙張尺度過用T國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255180 五、發明說昀（％ ) 開），用於治療阿耳滋海默氏疾病’及用於結 對於風濕性關節炎或骨關節炎之治療而上"子預防 合物可用以提供塞拉庫西比之曰服劑量爲°约：：:月之紐 1000耄克，較佳爲约100毫克至約600亳克，更毛克至約 克至約彻毫克，又更佳爲約175毫克至約馬約15〇毫 200毫克。當以本發明组合物投藥時，塞拉庫西：如約 量爲約0.7至㈣毫克/公斤體重，較佳爲約13至^ = /公斤體重，更佳爲約2至約6·7毫克/公斤體重：笔克 佳爲約2.3至約5,3毫克/公斤體重，例如約2·7毫克=更 體重，通常是適當的。此日服劑量可以一 "'斤 量投藥，較佳爲每天一或兩份劑量。 、’四份劑 對於阿耳滋海默氏疾病或癌症之治療而言，本發明、
合物可用以提供塞拉庫西比之日服劑 ，iL 1_毫克，較佳爲約则毫克至_毫克 克至約_毫克，且又更佳爲約175毫克至約毫克，例： 約400毫克。當以本發明組合物投藥時，日服劑量爲約^ 至約13毫克/公斤體重’較佳爲約u至約1〇7毫克/公斤 體重，更佳爲約2至約8毫克/公斤體重，且又更佳爲約2.3 至約5.3毫克/公斤體重，例如約53毫克/公斤體重，通常 是適當的。此日服劑量可以每天一至約四份劑量投藥，較 佳爲每天一或兩份劑量。 對於疼痛處理，本發明之組合物可用以提供塞拉庫西比 之日服劑量爲約：)0耄克至約1〇〇〇毫克，較佳爲約1〇〇毫克至 約600毫克，更佳爲約150毫克至約5〇〇毫克，且又更佳爲約 29 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱）
Γ:?先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1255180 A7 B7 五、發明說甸（27 ⑺毫克至約400毫克，例如約毫克。當以本發明 1樂時’塞拉庫西比之日服劑量爲約〇 7至約]3毫克/ : 恤重，較佳烏約丨·3至約8毫克/公斤體重，更佳爲约2至 6.7笔克/公斤體重，且又更佳爲约2 3至约5·3亳克/公斤 體重，例如約2.7毫克/公斤體重，通常是適當的。此日 劑量可以每天一至約四次劑量投藥。在一份5〇毫克劑量單 % 2 一天四次，一份100毫克劑量單位或兩份50毫克劑量單= 了天兩次，或一份2⑻毫克劑量單位、兩份應亳克劑量^ 位或四份50毫克劑量單位一天一次之速率下投藥，係爲較 佳的。 *又 訂 1於塞拉庫西比以外之選擇性c〇x_2抑制藥物而言，適當 劑量可參考上文引述之專利文獻作選擇。 # 除了可用於人頰治療之外，本發明之組合物可用於伴侣 動物、外來動物、農場動物等，特別是哺乳動物之獸醫治 療。更特定言之，本發明之組合物可在馬、狗及貓中，用 於治療COX-2所媒介之病症。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明進一步針對治療其中需要以COX-2抑制藥物治療之 症狀或病症之治療方法，此方法包括本發明組合物對需要 其治療之病患之口服投藥。爲預防、獲得舒解或改善症狀 或病症之劑量服法，較佳係相當於一天一次或一天兩次治 療，但可根據多種因素作修正。其包括病患之類型、年齡 、體重、性別、飲食及醫療狀態，以及病症之性質與嚴重 性。因此，實際上採用之劑量服法可廣泛地改變，且因此 可偏離上文所提出之較佳劑量服用法。 -30 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1255180 較佳組合療法 選自阿謝可洛 e-乙醯胺基己 乙醯苯胺、乙 A7 五、發明說明（28 ) 取初治療可由如上丈所i匕山士十丨 田$上又所扎出足劑量服用法開始。治 常係按需要持續數週至數個月或數年期間，直到症狀或病 症已被控制或消除爲止。以本發明組合物進行 二例行性地藉任何此項技藝中所習知之方法監測，二 定治療（有效性。得自此種監測之數據之連續分析，允許 修正治療期間之治療服用法，因此最適宜有效劑量係在任 何時點及時投予，且因此可測定治療之延續時間。依此方 式，治療服用法與服藥時間表可在治療過程中合理地修正 Q此係才又予會顯示令人滿意有效性之最低量組合物，且 因此投藥僅持續會成功地治療症狀或病症所必須之時間。 本發明組合物可與類阿片及其他止痛劑，一起使用於組 合療法中，其中特別是包括麻醉止痛劑、Mu受體拮抗劑、 X受體拮抗劑、非麻醉性（意即非上癮性）止痛劑、單胺吸 收抑制劑、腺：y：調節劑、類大蔴苷衍生物、物質p拮抗劑 、神經激肽-1受體拮抗劑及鈉通道阻斷劑 包括使用本發明組合物與一或多種化合物 吩拿克（acedofenac)、阿謝美塔辛（acemetacin) 酸、乙醯胺吩（acetaminophen)、乙醯胺薩蘿 _____ 一 一 醯柳酸（阿斯匹靈）、S-腺甞甲硫胺酸、阿可洛吩拿克 (alclofenac)、阿粉它尼爾（dfentanil)、烯丙基普洛汀（allylpr〇dine) 、阿米諾丙吩、氧化鋁縮乙醯柳酸、以普洛汀、雙（乙醯柳 酸）链、胺吩拿克（amfenac)、胺氯新呤 ％ (amin〇chl〇rthen〇xazin) 3胺基4¾ 丁紅、2-胺基-4-甲基p比咬、胺丙隆（aminopropylon) 、胺基比林、阿米克西林（amixetrine)、柳酸按、安比洛西肯 -31 - 泰紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱 ^--一--------^--------^---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 r 1255180 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說日為（29 ) (ampiroxicam)、安托美口丁 瓜西爾（amtolmetin guacil)、胺爷喊替咬 、安替比林、柳酸安替比林、安搓非寧（antrafenine)、炎爽痛 (apazone)、苯達傑克（bendazac)、苯語里酸醋、苯氧丙吩、苯 幷喊里隆（benzpiperylon)、炎痛靜（benzydamine)、爷嗎啡、伯墨 丙吩（bermoprofen)、苯吉搓酿胺（bezitramide)、α-沒藥醇、澳吩 拿克（bromfenac)、對-澳乙醯苯胺、5-溴基柳酸醋酸鹽、漠柳 醇、布西叮（bucetin)、布可洛西酸、布可洛美（bucolome)、布 非沙美克（bufexamac)、丁丙二苯肼、丁 潑諾吩（buprenorphine) 、丁酷苯胺、布提布吩（butibufen)、布托吩醇（butophanol)、乙 酿柳酸1弓、SS胺咪_、卡必芬、卡丙吩、苯4 σ井二酮、氣 丁醇、氣新巧ρ井（chlorthenoxazin)、柳酸膽驗、2-苯基-ρ奎琳-4-叛酸、辛美塔辛（cinmetacin)、西拉馬多（ciramadol)、克利達拿 克（clidanac)、克羅美塔辛（clometacin)、克羅尼塔津（clonitazene) 、氣胺煙酸、克羅皮拉克（clopirac)、丁香、可待因、可待因 溴化甲烷、可待因磷酸鹽、可待因硫酸鹽、克羅丙醯胺 (cropropamide)、克羅特乙酿胺（crotethamide)、去氧嗎啡、迪克 梭沙醇（dexoxadrol)、右旋嗎酿胺、迪坐辛（dezocine)、二胺丙 驢胺（diampromide)、二氣苯胺苯乙酸鈉、二吩胺峻（difenamizole) 、二吩比醯胺（difenpiramide)、二氟苯柳酸、二氫可待因、二 氫可待因酮醋酸晞醇酯、二氫嗎啡、乙醯柳酸二羥基鋁、 二門 0号醇（dimenoxadol)、二美吩坦醇（dimepheptanol)、二甲基口塞 姆丁晞、丁酸二氧非替基g旨、二皮阶酮（dipipanone)、二普羅 些替（diprocetyl)、二ρ比隆（dipyrone)、雙苯哇醇、卓克西肯 (droxicam)、耶莫法宗（emorfazone)、恩滅酸（enfenamicacid)、甲 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —--------^ —.-----^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . 1255180 A7 B7 五、發明說明（30 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 口密淀口坐、耶塔坐辛（eptazocine)、耶特沙列特（etersalate)、乙柳 S垄胺、乙氧庚辛（eth〇heptazine)、乙氧津（ethoxazene)、乙基甲基 ^塞姆丁晞、乙基嗎啡、依托多拉克（etodolac)、依托滅酸g旨、 依托尼塔津（etonitazene)、丁香紛、非賓拿克（felbinac)、聯苯 丁酮酸、氣苯坐乙酸、吩多索（fendosal)、菲諾丙吩 (fenoprofen)、芬太尼（fentanyl)、吩提查克（fentiazac)、非普拉汁 醇（fepradinol)、戊晞保泰松、弗可塔非寧（floctafenine)、氟滅酸 、弗蘭氧丙吩（flunoxaprofen)、螢光嗣（fluoresone)、弗柏汀 (flupirtine)、弗丙奎宗（fluproquazone)、氟雙丙吩、弗斯弗薩 (fosfosal)、龍膽酸、葛拉非寧（glafenine)、葡卡美塔辛 (glucametacin)、柳酸二醇酯、癒創莫、二氫可待因S同、氫莫 風（hydromorphone)、經基佩西汀（hydroxypethidine)、對異 丁基苯 乙酸、異丁苯丙酸（ibuprofen)、異丁丙肯（ibuproxam)、咪峻柳 酸鹽、Ml嗓美薩辛（indomethacin)、4丨嗓丙吩（indoprofen)、異非 坐拉克（isofezolac)、異拉醇（isoladol)、異美沙東（isomethadone)、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 異尼克辛（isonixin)、異克西百克（isoxepac)、異氧胺、酮基貝 米酮（ketobemidone)、嗣基丙吩（ketoprofen)、酮洛拉克（ketorolac) 、對-乳酸醯替乙氧基苯胺、列非特胺（lefetamine)、羥甲左 嗎南（levorphanol)、若吩塔尼爾（lofentanil)、隆那左拉克 (lonazolac)、洛喏克西肯（lomoxicam)、若克梭丙吩（loxoprofen)、 離胺酸乙醯柳酸鹽、乙醯柳酸鎂、甲氯滅酸、甲滅酸、唪 咬、美塔p井醇（meptazinol)、美沙胺（mesalamine)、美塔坐辛 (metazocine)、美沙酮鹽酸鹽、甲氧三美拉卩井（methotrimeprazine) 、美替畊酸（metiazinic acid)、美托弗林（metofoline)、5-甲基二 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1255180 A7 B7 五、發明說明（31 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氫嗎钟酮、莫非布塔宗（mofebutazone)、莫非坐拉克（mofezolac) 、莫拉宗（morazone)、嗎啡、鹽酸嗎啡、嗎硫酸鹽、嗎福 琳柳酸鹽、麥洛吩（myrophine)、那布美東（nabumetone)、那布 吩（nalbuphine)、1-柳酸莕驗、那丙新（naproxen)、那碎因、内 弗片（nefopam)、於莫吩（nicomorphine)、於吩酮（nifenazone)、尼 滅酸酸、尼美沙利得（nimesulide)、51-硝基-2·-丙氧基乙醯苯胺 、去甲經甲左嗎南（norlevorphanol)、去曱美沙酮（normethadone) 、去甲嗎啡、去甲皮盼酉同（norpipanone)、歐沙口井（olsalazine)、 阿片、17号西普羅（oxaceprol)、4美塔辛（oxametacine)、今普羅 辛（oxaprozin)、經基二氫待因g同、氧基莫風（oxymorphone)、氧 基苯基保泰松、巴巴維瑞坦（papaveretum)、巴拉尼林（paranyline) 、巴沙驢胺（parsalmide)、戊峻星（pentazocine)、培利索克沙 (perisoxal)、非那西>’丁、苯那多宗（phenadoxone)、苯那坐辛 (phenazocine)、苯偶氮基ρ比咬鹽酸鹽、胺基乙酿對胺基苯乙 醚、苯阿柏尼丁（phenoperidine)、苯 p比拉宗（phenopyrazone)、乙 醯柳酸苯酯、苯基保泰松、柳酸苯酯、苯尼醯胺醇 (phenyramidol)、皮酮基丙吩（piketoprofen)、皮密諾定（piminodine) 、皮佩布S同（pipebuzone)、峰培利酮（piperylone)、皮普洛吩 (piprofen)、皮拉坐克（pirazolac)、皮利搓酿胺（piritramide)、ρ比氧 胺（piroxicam)、普南丙吩（pranoprofen)、普羅葡美塔辛 (proglumetacin)、普羅庚畊（proheptazine)、二甲喊替啶、普羅乙 酿摩（propacetamol)、丙 p比胺、丙氧吩、丙吩宗（propyphenazone) 、普羅奎系（proquazone)、普羅提啡酸（protizinicacid)、瑞米吩那 系（ramifenazone)、瑞米吩塔尼爾（remifentanil)、利馬吐琳美替 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 >： 297公釐） 1255180 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 B7 五、發明說明（32 ) 硫酸鹽（rimazolium metilsulfate)、乙醯柳S&胺、柳芬、柳醯胺、 柳醯胺鄰-醋酸、柳酸硫酸醋、柳沙特（salsalte)、沙活靈 (salverine)、西美賴得（simetride)、柳酸鈉、疏吩塔尼爾 (sufentanil)、硫酸沙 p井（sulfasalazine)、沙林達克（sulindac)、超氧 化歧化酶、蘇丙吩（suprofen)、蘇克西布宗（suxibuzone)、塔尼 弗滅特（talniflumate)、天尼達普（tenidap)、天氧胺（tenoxicam)、 天羅吩美特（terofenamate)、漢防己驗、。塞吐琳丁宗 (thiazolinobutazone)、提普若吩克酸（tiaprofenic acid)、提芳醯胺 (tiaramide)、痛立定、提語利定（tinoridine)、甲苯滅酸、四苯 酿p比略乙酸（tolmetin)、搓馬嗓（tramadol)、搓培新（tropesin)、托 美、;丁（tolmetin)、先布辛（xenbucin)、克西莫丙吩（ximoprofen)、薩 托丙吩（zaltoprofen)及周美皮克（zomepirac)(參閱Merck索引，第12 版，治療種類與生物活性指數，S. Budavari編著（1996)，頁數Ther-2至Ther-3及Ther-12 (止痛劑（牙科用），止痛劑（麻醉藥），止 痛劑（非麻醉藥），消炎劑（非類固醇））。 特佳組合療法包括使用本發明之組合物與類阿片化合物 ，更特別是其中類阿片化合物爲可待因、唪啶、嗎啡或其 衍生物。 本發明之塞拉庫西比組合物亦可併用第二種選擇性C0X-2 抑制藥物一起投藥，其實例爲維德庫西比、羅費庫西比等。 欲與塞拉庫西比合併投藥之化合物，可與塞拉庫西比個 別調配，或與塞拉庫西比共同調配在本發明組合物中。在 將塞拉庫西比與第二種藥物（例如類阿片藥物）共同調配之 情況中，可將該第二種藥物以立即釋出、迅速展開、持續 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --.-----------·-----^--------I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 1255180 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（33 ) 釋出或雙重釋出形式調配。 包含或基本上包含低水溶解度之選擇性C0X-2抑制藥物之 毫微粒子，可根據先前被應用於其他呈毫微粒子形式之不 良水溶性藥物製備之任何方法製成。適當方法（而非限制） 係以説明方式關於此種其他藥物揭示於下文列示之專利與 公告中，且併於本文供參考。 頒予 Violanto & Fischer 之美國專利 4,826,689。 上文引述之美國專利5，145,684。 頒予 Na & Rajagopalan 之美國專利 5,298,262。 頒予Liversidge等人之美國專利5,302,401。 頒予 Na & Rajagopalan 之美國專利 5,336,507 〇 頒予 Illig & Sarpotdar 之美國專利 5,340,564。 頒予 Na & Rajagopalan 之美國專利 5,346,702。 頒予Hollister等人之美國專利5,352,459。 頒予Lovrecich之美國專利5,354,560。 上文引述之美國專利5,384，124。 頒予June之美國專利5,429,824。 頒予Ruddy等人之美國專利5,503,723。 頒予Bosch等人之美國專利5,510，118。 頒予Bruno等人之美國專利5,518，187。 頒予Eickhoff等人之美國專5,518,738。 頒予De Castro之美國專利5,534,270。 頒予Canal等人之美國專利5,536,508 〇 頒予Liversidge等人之美國專利5,552，160。 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) ---.-----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 1255180 Α7 Β7 五、發明說钿（34 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 頒予Eickhoff等人之美國專利5,560,931。 頒予Bagchi等人之美國專利5,560,932。 頒予Wong等人之美國專利5,565，188。 頒予Wong等人之美國專利5,569,448。 頒予Eickhoff等人之美國專利5,571，536。 頒予 Desieno & Stetsko 之美國專利 5,573,783。 頒予Ruddy等人之美國專利5,580,579。 頒予Ruddy等人之美國專利5,585，108。 頒予Wong之美國專利5,587，143。 頒予Franson等人之美國專利5,591，456。 頒予Wong之美國專利5,622,938。 頒予Bagchi等人之美國專利5,662,883。 頒予Bagchi等人之美國專利5,665,331。 頒予Ruddy等人之美國專利5,718,919。 頒予Wiedmann等人之美國專利5,747,001 〇 上文引述之國際專利公告第WO 93/25190號。 國際專利公告第WO 96/24336號。 國際專利公告第WO 98/35666號。 一般熟諳此藝者可容易地配合調整其中所述之方法，以 製備呈毫微粒子形式之不良水溶性之選擇性COX-2抑制藥 物。此等及其他用以製備選擇性COX-2抑制藥物之毫微粒 子之方法，其説明例係更特別於下文提出。 在本發明之一項特定具體實施例中，毫微粒子係藉一種 方法製備，其包括之步驟爲⑻使選擇性COX-2抑制藥物與 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項4
I I訂 I 黉 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 1255180
、發明說唉（35 ) 表面改質劑分散在液體分散媒質中；與⑼於研磨介質存在 下，濕磨所形成之藥物分散液，以造成該藥物之結晶性毫 微子’其具有表面改質劑被吸附在其表面上，其量足以 保持重量平均粒子大小低於約400毫微米，實質上如在上文 引之美國專利5，145,684中所揭示者。此表面改質劑會抑制 毛微粒子之聚集，且可爲任何不同聚合體、低分子量寡聚 物、天然產物、界面活性劑等。在此項及相關具體實施例 中足愛微粒子，於本文中係被稱爲由毫微結晶性藥物/表 面改質劑複合物所組成。 在_本發明又相關具體實施例中，按上述製成之毫微結晶 性藥物/表面改質劑複合物，係包含經純化之表面改質劑 ，例如經純化之聚合界面活性劑，以防止粒子在隨後滅菌 步驟期間聚集，實質上如在上文引述之美國專利5,352,459中 所揭示者。 ’ 5 在本發明之另一項相關具體實施例中，按上述製成之毫 微結印性藥物/表面改質劑複合物，係包含界面活性劑對_ 八基笨氧基聚（縮水甘油），作爲表面改質劑，實質上如 在上文引述之美國專利5,34〇,564中所揭示者。 在本發明之另一項相關具體實施例中，按上述製成之毫 微、纟"叩性藥物/表面改質劑複合物，係伴隨著陰離子性或 陽離子性濁點改質劑，以增加表面改質劑之濁點，實質上 如在上文引述之美國專利案號5,298,262 (陽離子性或陰離子 性界面活性劑作爲濁點改質劑），案號5,336,507 (帶電荷磷脂 作馬濁點改質劑），或案號5,346,702 (非離子性濁點改質劑） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1255180 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說日为（36 ) 中所述者。 在本發明之另一項相關具體實施例中，按上述製成之毫 微結晶性藥物/表面改質劑複合物，係進一步包含低溫保 護劑，例如碳水化合物或糖醇，其量足以允許毫微粒子被 束乾，實質上如在上文引述之美國專利5,302,401中所述者。 此項具體實施例之較佳低溫保護劑爲蔗糖。製造具有表面 改質劑被吸附在其表面上且低溫保護劑與其結合之毫微粒 子之方法，包括使毫微粒子與低溫保護劑接觸一段時間， 及在足以允許該毫微粒子凍乾之條件下進行。 在本發明之另一項相關具體實施例中，具有表面改質劑 被吸附在其表面上，而其量足以保持重量平均粒子大小低 於約400毫微米之毫微粒子藥物粒子，係藉由一種方法製成 ，其包括之步驟爲⑷使此藥物分散於藥物不溶於其中之液 體分散媒質内；與⑻於堅硬研磨介質存在下，研磨此媒質 (例如，在分散磨機中），其中媒質之pH値係保持在約2至 約6之範圍内，貫質上如在上文引述之美國專利5,552，ι6〇中 所揭TJT者。 在本發明之另一項相關具體實施例中，毫微粒子係藉由 一種方法製成，其包括之步驟爲⑷提供選擇性C〇X-2抑制 藥物’（b)使堅硬研磨介質去熱原，例如在約2〇〇°c至約3〇〇°c (烘箱中約6至約20小時；將藥物與研磨介質混合在一起 ，並在約100°C至約150°C下進行熱壓鍋法，約1〇至約6〇分鐘 ;及（c)將表面改質劑（例如，選自聚合體、低分子量寡聚 物、天然產物及界面活性劑）添加至所形成之熱壓處理藥物 裝—.-----訂---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·
!25518〇
、發明說响（37 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中’接著濕磨以提供及保持重量平均粒子大小低於約400毫 微米’實質上如在上文引述之美國專利5,534,27〇中所揭示者。 在本發明之另一項相關具體實施例中，毫微粒子係藉由 一種方法製成，其包括使選擇性COX-2抑制藥物與表面改 質劑接觸（例如，藉由添加藥物至包含表面改質劑之液體媒 貝中’及在分散磨機中濕磨），歷經一段時間，及在足以提 供及保持重量平均粒子大小低於約4〇〇毫微米之條件下進行 ’實質上如在上文引述之美國專利5,429,824中所述者。在此 具體實施例中，表面改質劑爲烷基芳基聚醚醇類型之非離 子性液態聚合體，例如提洛沙波（tyl〇xap〇1)。可視情況存在 另一種表面改質劑。 在本發明之另一項相關具體實施例中，毫微粒子係藉由 一種方法製成，其包括之步驟爲⑷形成選擇性C〇x_2抑制 藥物與表面改質劑（例如選自聚合體、低分子量寡聚物、界 面活性劑等）在液體分散媒質（例如水、鹽溶液、乙醇等）中 之預混物；（b)將此預混物轉移至微流體化床裝置，其具有 也夠產生剪切、碰撞、空化作用及磨耗力之交互作用室； (c)在溫度不超過約4〇°C及流體壓力約2〇,〇〇〇至約2〇〇,〇〇〇 下 ，使預混物接受此等力，其方式是使預混物通過交互作用 至，以降低藥物之粒子大小，及獲得其均勻漿液；⑹收集 來自人互作用室之漿液，進入接收槽桶中；⑷使漿液再引 進叉互作用室中，以進一步降低粒子大小；及（f)重複此收 集與再引進步驟，直到藥物之重量平均粒子大小低於約4〇〇 耄微米爲止，實質上如在上文引述之美國專利5,51〇，118中所 ·—·-----訂·--------AKW. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1
1255180 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ^^-·~· _Bi 五、發明說日片（38 ) 揭示者。 一本t明（另-項相關具體實施例中，毫微粒子係藉由 *種方去製成，其包括之步驟爲⑻視情況於油存在下，研 磨（例如，在分散磨機中）選擇性COX-2抑制藥物，於表面改 質齋U例如，明膠、路蛋白、印磷脂、聚乙晞基四氫峨洛酮 /是洛沙波（tybxapol)、聚氧體（ρ〇1〇χ_Γ)、其他嵌段聚合體 :)存，下進行，貫質上如在上文引述之美國專利V⑽，Μ} 、斤=不者。在此具體實施例中，藥物粒子具有未經交聯 文貝训，被吸附在其表面上，並使其懸浮於水相中，其 ，被礼化在連續油相中。重量平均粒子大小係低於約麵 笔微米。該油相可爲油酸，如在上文引述之美國專利 5,571，536中所揭示者。 一在本發明之另-項相關具體實施例巾，毫微粒子係藉由 種方法製成，其包括之步驟爲⑻將選擇性c〇x_2抑制藥 物、液體媒質、研磨介質及表面改質 ，濕磨以降低藥物之重量平均粒子大小，至 ^微米，實質上如在上文引述之美國專利的，丨⑽（嵌段共 术物作A表面改質，其含有_或多個聚氧化乙晞嵌段， ^或多個聚氧化（高碳烯）嵌段，其中至少一部份嵌段係 藉2氧亞甲基連結基團連接在一起），及5,587，143 (環氧乙烷 人衣氧丁垅之肷段共聚物，作爲表面改質劑）中所揭示者。 在本發明之另一項相關具體實施例中，係提供一種組合 物，其包含毫微粒子選擇性C0X-2抑制藥物粒子，具有^ 接到至少一個陰離子基團之嵌段共聚物，作爲表面改質劑 ^ —.-----^---------. (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) . -41 1255180 A7 五、發明說日为（39 ，被吸附在並矣；L f / λ 勹、 ^表面上。此組合物係藉由一種方法製成，其 y I爲（a)製備呈微粒子形式之藥物，較佳係在粒子 並Η氐於约100微米下；(b)將此藥物添加i基本上不溶於 ^ 、液媒貝内，以形成預混物；及（c)使預混物接受機 械裝置之作m ^ ^ 足作用，以降低預混物中之平均粒子大小至低於約 _愛微米，f質上如在i文引述之美國專利5,569,448中所 者。表面改質劑較佳係存在於預混物中。 一、式月之另一項相關具體實施例中，毫微粒子係藉由 、去氣成，其包括之步驟爲⑷將選擇性c〇x_2抑制藥 物與表面改質劑(例如，立體安定劑，譬如明膠、酪蛋白、 印磷脂、阿拉伯膠、膽固醇、西黃蓍樹膠、花楸聚糖、聚 乙-醇、聚氧化乙缔燒基醋類、聚氧化乙缔硬脂酸醋等）， 添加至藥物不溶於其中之液體内，以形成預混物，及⑻使 預混物接受機械裝置之作用（例如，在分散磨機中），以降 低平均粒子大小至低於約4〇〇亳微米，實質上如在上文引述 4吴國專利5,573,783中所揭示者。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 在本發月广另一項相關具體實施例中，毫微粒子係藉由 種方法氣成’其包括之步驟爲⑻使選擇性⑺χ·2抑制藥 物與表面活性劑（例如聚氧體（P〇l〇xamer)，具有分子量約 1，〇〇〇至約聊道爾呑，Μ乙缔醇，聚乙締基四氫㈣嗣， 搜丙甲基纖維素及聚氧化乙晞花楸聚糖單油酸酯）分散在液 體分散媒質中，藥物於其中爲不良溶解性，然後應用機械 裝置（例如，在分散磨機中），以降低藥物粒子大小至低於 、勺400毛微米’貫戶貝上如在上文引述之美國專利^撕，刪中 1255180 A7 五、發明說日与（4〇 ) 所揭示者。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一t本1明Λ另一項相關具體實施例中，毫微粒子係藉由 《製成’其包括之步驟爲⑻將選擇性COX-2抑制藥 物與作爲表面改質劑之 、、 貝列】 工内基緘維素，添加至液體媒質中 ’孩藥物基本上不溶於並中， 發罢η 4，合於一中，以形成預混物，及採用機械 ^ 1如，在分散磨機中），以ρ奪低藥物粒子大小至低於 、·勺⑽〇笔微米，較佳係低於約4〇〇毫微米，實質上如在上文 引述之美國專利5,591，456中所揭示者。 一在本發明之另-項特定具體實施例中，毫微粒子係藉由 一種方法製成，其包括之步驟爲⑻混合選擇性c〇x_2抑制 藥物與一種載體物質，較佳爲經交聯之水可溶脹聚合體； ⑼在已被溶劑蒸氣（例如水、乙醇、異丙醇、氣仿、甲醇 等）飽和之研磨室中，研磨所形成之混合物；⑷使已經研 磨之此合物，在眞空下乾燥；及⑷將已乾燥、經研磨之混 口物纟帛遽’以排除所形成之任何聚集體，實質上如在上文 引述之美國專利5,3M，560中所揭示者。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在本發明之另一項特定具體實施例中，毫微粒子係藉由 一種方法製成，其包括之步驟爲⑻形成糊劑，其包含⑴選 擇性COX-2抑制藥物之毫微粒子，至少一種增稠或黏合 劑（例如’選自多肽、高分子量聚合體、膠體等）及/或增 I劑’（iii) 一或多種安定劑，以防止沉降及/或上升至毫微 粒子表面，及（iv)適當水量，以調整黏度；及⑼使該糊劑凍 乾’貫質上如在上文引述之美國專利5,384,124中所揭示者。 在本發明之另一項特定具體實施例中，毫微粒子係藉由 -43 本紙張尺度適財國 (CNS)A4規lQ χ 297公餐） 1255180 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說日为（41 ) 擇= 氣:成’其包括之步.驟爲⑻製備呈微粒子形式之選 :〖二2抑制藥物’較佳係在小於约1〇〇微米之粒子大小 改Μ广：製成I藥物添加至液體媒質(較佳係包含表面 二、如吸濕性糖)中，該藥物基本上不溶於其中，以 物；及⑷使預混物接受機械裝置之作用，以降低 預 物中之平均粒子大小至低於約·毫微米，實質上如 1上又引述之美國專利5,518,738中所揭示者。聚乙晞基四氯 料_及/或潤濕劑，例如月桂基硫酸納，較佳亦存在於 该預'昆物I藉此方法製成之組合物，較佳係具有一薄膜 被吸附在毫微粒子之表面上，其包含聚乙缔基四Μ㈣ 、吸濕性糖及月桂基硫酸鈉。 在本發明之另-項特定具體實施例中，毫微粒子係藉由 -種万法製成’其包括之步驟爲⑷使—或多種聚合體成份 ，包括例如生物可分解之聚合體（例如聚乳酸，聚乙醇酸或 其共聚物，聚幾丁酸’聚己内醋，聚原酸醋等）、多酷膠凝 及/或生物黏著聚合體及/或兩親性聚合體(例如聚乙二醇 :聚乙晞基四氫吡咯酮或聚乙缔醇），與一種改變界面性質 之作用劑，-起共促溶，以形成聚合體混合物，視情況於 一或多種溶劑存在下進行；⑻使選擇性c〇x_2抑制藥物溶 =或懸浮於該聚合體混合物中；及⑷藉由乳化、壓出 '噴 霧乾燥或噴霧冷凝技術，形成包含聚合體、改變界面性質 之作用劑及藥物之粒子，實質上如在上文引述之美國專利 5,536’508中所揭示者。藉此方法製成之毫微粒子，較佳係具 有重量平均粒子大小約0.1微米至約15〇微米。 Μ —.-----^---------AW.. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) * -44 125518〇
、發明說明（42 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在本發明之另一項特定具體實施例中，毫微粒子係藉由 一種方去製成，其包括之步驟爲⑻製備選擇性c〇x_2抑制 =物在水可落混有機溶劑中之溶液；⑼灌注水性沉澱用液 (例如水、無機鹽之溶液或界面活性劑溶液）至該溶液中 目以產生主未聚集粒子形式之經沉澱、非晶質固體藥物之 懸浮液；及⑷使粒子與沉澱用液體分離，並在水性洗滌用 液中洗滌，實質上如在上文引述之美國專利4,826,689中所 揭示者。 在本發明之另一項特定具體實施例中，毫微粒子係藉由 一種方法製成，其包括之步驟爲⑷使選擇性c〇x_2抑制藥 物溶於含水鹼（例如Na0H、K0H、cs0H等）中，並攪拌以形 成溶液；（b)添加表面改質劑（例如，各種聚合體、界面活 性劑、低分子量寡聚物等），以形成透明溶液；及⑷使用 適當酸溶液（例如沉1、_〇3、配1〇4、1128〇4、甲酸、丙酸 、醋酸、丁酸等）中和此透明溶液，並攪拌，實質上如在上 文引述之美國專利5,560,932與5,580,579中所揭示者。 在本發明之另一項相關具體實施例中，毫微粒子係藉由 種方法製成，其包括之步驟爲⑻使選擇性c〇x_2抑制藥 物落於液體媒質鹼（例如NaOH、KOH、CsOH、三烷基胺领 、吡啶等）中，其包含無毒性溶劑，藥物於其中爲不良溶解 性，以形成溶液；（b)添加一或多種表面改質劑（例如，陰 離子性或非離子性界面活性劑、聚合體或寡聚合物質）之水 溶液；及（c)使用酸（例如HC1、HN〇3、HC104、H2 S〇4、甲酸 、丙酸、醋酸、丁酸等），中和所形成之鹼性溶液，以形成 --------—.—：—^---------AWI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ‘ 45- 1255180 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說日為（43 分散液，當藉由光子相關光譜學度量時，較佳係具有厶平 均粒子直徑小於約1〇〇毫微米。實質上如在上文引述之美國 專利5,662,883中所揭示者。 —在本發明之另-項相關具體實施例中，毫微粒子係藉由 種方法製成，其包括之步驟爲⑻使選擇性cox_2抑制藥 物與曰g體生長改質劑（意即，一種實質上與該藥物同結構之 化合物^溶於含水鹼（例如Na0H、K0H、Cs〇H、三烷基胺類 吡哫等）中，以形成落液；⑼添加—或多種表面改質劑 之水溶液（例如，陰離子性界面活性劑、非離子性界面活性 劑、聚合體物質及寡聚合物質之混合物）；及使用酸（例如 Ηα、HN〇3、HC1〇4、¥〇4、甲酸、丙酸、醋酸'丁酸等） ，中和所形成之驗性溶液，以形成分散液，當藉由光子相 關光譜學度量時’其中藥物粒子較佳係具有2_平均粒子直 徑小於約400毫微米。實質上如在上文引述之美國專利 5,665,331中所揭示者。 在本發明之另一項特定具體實施例中，具有重量平均粒 子大小低於約400毫微米之毫微粒子，係藉由以下方法製自 種分散液，其包含第一種粒子分佈之選擇性c〇x_2抑制 藥物，以及表面改質劑，譬如多硫酸化之提洛沙波，該方 法包括之步驟爲⑻將該分散液放置在第_個電極與第二個 電極之間；與⑼在第一個電極與第二個電極間之位置，移 除一部份分散液，此部份之分散液具有第二種粒子大小分 佈，其係小於該第一種粒子分佈，實質上如在上文引述之 美國專利5,503,723中所揭示者。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-46 1255180 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說日月（44 ) 包含在本發明组合物中之賦形劑，可爲固體或液體或兩 者。含有賦形劑之本發明組合物，可藉任何製藥技術製成 ’其包括使賦形劑與選擇性cox_2抑制藥物互混，該藥物 已被至少邵份預先製成，視情況伴隨著—或多種賦形劑， 呈如上述之毫微粒子形式。 適合面頻或舌下投藥之組合物，包括例如錠劑，其包含 選擇性COX-2抑制藥物，在矯味基質中，譬如蔗糖與阿 伯膠或西黃蓍樹膠，及軟錠劑，其包含藥物在惰性基質^ ，譬如明膠與甘油或蔗糖與阿拉伯膠。 供口服投藥之液體劑量形式’包括藥學上可接受之懸浮 液、糖漿及酏劑，其含有此項技藝中常用之惰性稀釋劑， 譬如水。此種組合物亦可包含例如潤關、乳化與懸浮劑 ，以及增甜、矯味及芳香劑。 供口服投藥之固體單位劑量开X，含有呈毫微粒子形式 之選擇性COX-2抑制藥物，伴隨著賦形劑，且最合宜被調 配成片劑或膠囊。下文賦形劑之非限制性實例，可用以製 備本發明之醫藥組合物。 本發明之組合物視情況包含一或多種藥學上可接受之稀 釋劑作爲賦形劑。適當稀釋劑之説明例，無論是個別或合 併使用，係包括乳糖，包括無水乳糖與乳糖單水合物；澱 粉’包括可直接壓縮澱粉與水解澱粉（例如CdutabTM與 EmdexTM);甘露醇；花楸醇；木糖醇；右旋糖（例如 Cerel〇SeTM2000)與右旋糖單水合物；二鹽基性磷酸努二水合 物；蔗糖系稀釋劑；糖粉；單鹽基性硫酸鈣單水合物；硫 .--------^,-----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · -47- 1255180 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說昀（45 ) 酸妈水&物，粒狀乳酸妈三水合物；右旋糖水合物，·肌 醇’經水解之設類固體；直鏈澱粉；纖維素，包括微晶性 纖維素，…與非晶質纖維素之食品級來源（例如RexcelTM) ，及粉末狀纖維素；碳酸鈣；甘胺酸；膨土；聚乙晞基四 氫吡咯酮；及其類似物。此種稀釋劑，若存在時，總計係 構成、，且a物總重量之约5。。至約99。。，較佳爲約1〇。。至約85 °。，且更佳爲約20。。至約80。。。所選擇之一或多種稀釋劑 ’較佳係顯示適當流動性質，而在需要片劑之情況中，爲 可壓縮性。 乳糖與微晶性纖維素，無論是個別或合併使用，係爲較 佳稀釋劑。兩種稀釋劑於化學上可與塞拉庫西比相容。顆 粒外微晶性纖維素（意即，於乾燥步驟後被加入濕式造粒組 合物中之微晶性纖維素）可用以改良硬度（對片劑而言）及/ 或崩解時間。乳糖，尤其是乳糖單水合物，係爲特佳的。 乳糖典型上係在相對較低稀釋劑成本下，提供組合物具有 塞拉庫西比之適當釋出速率、安定性、預壓縮流動性及/ 或乾燥性質。其係提供高密度基質，在造粒期間幫助密緻 化（於採用濕式造粒之情況中），及因此改良摻合物流動性 質。 本發明之組合物視情況包含一或多種藥學上可接受之崩 解劑作爲賦形劑，特別是對片劑配方而言。適當崩：：包 括，無論是個別或合併使用，澱粉’包括;殿粉羥基醋酸納（ 例如fskExpl0她頂）與預凝膠化玉米搬粉（例如 NationalTM 1551，NatK>nalTM 155〇 及 c〇1〇c〇mTM 15 ’ 4占土（例如 -48- ‘纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱 ^ .-----^---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -
VeegumTMHV)，纖維素 譬如純纖維素 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 125518〇 甲其敏始土 , _ 一、’… 极晶性纖維素、 美= 基纖維素與叛甲基纖維素納、交物 准素納（例如FMC“c咖olTM)，海莲 = 酮，及膠質，毖如燴許 ^ ^ 人知波i 果膠及西黃蓍„。g爾膠、刺槐豆膠、刺梧桐膠、 在組合物製備期間之任何適當步驟下添 劑，若存在時，…：：二.。此種崩解 〇 〜计係構成組合物總重量之约0.2。。至約3< 。二較佳馬約〇·2。。伽。。，且更佳爲約0.2。。至約％ ^ 父聯^甲基纖維素鈉爲供片劑或膠囊崩解用之較佳崩解 〇且若存在時，較佳係構成組合物總重量之約〇2。。至約 10 :，更佳馬約〇·2。/。至約7%，且又更佳爲約〇·2。。至約5。。 。交聯幾甲基纖維素鈉係對本發明之粒狀組合物賦予° 顆粒内崩解能力。 一本發明之組合物視情況包含一或多種藥學上可接受之黏 合劑或黏著劑作爲賦形劑，特別是對片劑配方。此種黏合 劑與黏著劑較佳係對欲被壓片之粉末賦予足夠内聚力，以 允4正常處理操作，譬如上膠、潤滑、壓縮及包裝，但仍 然允許片劑崩解及組合物在攝食時被吸收。適當黏合劑與 黏著劑包括，無論是個別或合併使用，阿拉伯膠；西黃蓍 树膠；蔑糖；明膠；葡萄糖；澱粉，譬如但不限於預凝膠 化殿粉（例如National7 Μ 1511與National1 Μ 1500);纖維素，譬如 但不限於甲基纖維素與羧甲基纖維素鈉（例如TyloseTM);海 藻酸及海藻酸鹽；矽酸鎂鋁；pEG ;瓜爾膠；多醣酸；膨土 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐
-----訂---------AW.. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ， !25518〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 ------- Β7 五、發明說昀（47 ) :波威酮（P°Vid㈣），例如波威酮Κ-15, K-30及請32 ;聚甲基 丙、希酸§曰’ HPMC ’禮丙基纖維素(例如版㈠丁 維素（例如EthocelTM)。此 )此種亦占合劑及/或黏著劑，若存在 日、，總計係構成組合物總重量之約〇 5。。至約Μ。。，較佳 約0·75。。至約15°。，且更佳爲約1。。至約10。。。 、本發明〈組合物視情況包含一或多種藥學上可接受之潤 射η作爲賦形劑。此種潤濕劑較佳係經選擇，以保持選擇 性C0X-2抑制藥物與水呈密切結纟，此爲_種咸信會改良 組合物生物利用率之狀態。 可在本發明組合物中作爲潤濕劑使用之界面活性劑之非 限::性實例，包括四級銨化合物，例如氣化苄烷氧銨，氣 化f乙氧銨，及氣化鯨蠟基吡錠，丁二酸二辛基磺酸鈉， 聚虱化乙晞烷基苯基醚類，例如壬苯醇醚9、壬苯醇醚⑴ f辛苯醇醚9，聚氧體（p0l0xamer)(聚氧化乙晞與聚氧化丙烯 嵌段共聚物），聚氧化乙烯脂肪酸甘油酯與油類，例如聚氧 化乙烯⑻辛酸/癸酸甘油單醋與二醋（例如G愈如此之 Labrasol )，禾氧化乙烯（35)蓖麻油與聚氧化乙晞（4〇)氫化 蓖麻油；聚氧化乙烯烷基醚類，例如聚氧化乙晞（2〇)鯨蠟 硬脂基醚，聚氧化乙烯脂肪酸酯類，例如聚氧化乙晞（4〇) 硬脂酸酯，聚氧化乙烯花楸聚糖酯類，例如聚花楸酸酯2〇 與聚花楸酸醋80(例如ICI之TweenTM8〇)，丙二醇脂肪酸酯類 ，例如月桂酸丙二醇酯（例如Gattefosse之LauroglycolT M)，月 桂基硫酸鈉，脂肪酸類及其鹽，例如油酸、油酸鈉及三乙 醇胺油Sg ’甘油基〗g肪紅§旨類’例如單硬脂酸甘油g旨， -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝---------訂---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 Φ 1255180 A7 五、發明說日4 (48 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 花楸聚糖酉旨類，例如單月桂酸花揪聚糖酉旨、單油酸花揪聚 糖酷、單棕櫚酸花楸聚糖醋及單硬脂酸花揪聚糖醋’提洛 沙波(—1)及其混合物。此種潤濕劑若存在時，總計係 構成組合物總重量之約0·25。。至約15%，較佳爲約0.4。。至約 10。。’且更佳爲約0.5。/。至約5。/。。 陰離子性界面活性劑之潤濕劑係爲較佳的。月桂基硫酸 鈉爲特佳潤濕劑。月桂基硫酸納若存在時，係構成組合物 總重量之約0.25。。至約7。。，更佳爲約〇 4%至約4。。，且又更 佳爲約0.5°。至約2%。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 本發明之組合物視情況包含一或多種藥學上可接受之潤 滑劑（包括防黏劑及/或助流劑）作爲賦形齋！。適當潤滑劑 包括，無論是個別或合併使用，比哈皮酸甘油酷（例如 C〇mpriU)lTM888);硬脂酸及其鹽，包括硬脂酸之鎂、辦及納 鹽；氫化植物油（例如SterotexTM);膠態二氧化矽；滑石； 蝶類；爛酸；苯甲酸鋼；醋酸鋼；反丁晞二酸鋼；氣化鈉 ;DL-白胺酸；pEG (例如Carb〇waxTM4〇〇〇與⑽狀tm6〇⑻广 油酸鈉，月桂基硫酸鈉；及月桂基硫酸鎂。此種潤滑劑， 若存在時，總计係構成組合物總重量之約〇1。/。至約1〇〇/。， 較佳爲約0.2。。至約8。。，且更佳爲約〇·25%至約5。〇。 硬脂酸鎂爲較佳潤滑劑，例如在片劑配方壓縮期間，用 以降低設備與粒狀混合物間之摩擦。 適當防黏劑包括滑石、玉米澱粉、DL-白胺酸、月桂基硫 酸鈉及金屬硬脂酸鹽。滑石係爲較佳防黏劑或助流劑，例 如用以減少配方黏附至設備表面，以及降低摻合物中之靜 51 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1255180 A7 B7 五、發明說电（49 電 /骨石’若存在時，佴 10°。，更佳爲物。。至=成組合物總重量之約⑽。至約 其他賦形劑，链如^。’且又更佳爲约〇.5。。至约2〇。。 技藝上所已知，二^色劑、绮味劑及增甜劑，係爲醫藥 塗覆，例如使用腺於从人 口籾Τ片劑可經 物可進塗層’或未經塗覆。本發明之^ 物了進一步包含例如緩衝劑。 、.且。 視情況可使用_ Λ 私日日4人4 /夕種起泡劑作爲崩解劑及/或加強太 發明組合物之功能性 / <加強本 組合物切，係用以U 種起泡劑當存在於本發明 组人物重量乏劑量形式崩解作用，其較佳係以 々3〇%至約75°。，且較佳爲約45。。至約7〇〇,， 例如約60。。之總量存在。 訂 於本發明之一項且触奋、 囊或 …”她例中，組合物係呈單位劑量膠 〆 且以所要之量包含部份或全 選擇性COX-2抑制劑，以當y虎工 毛倣釭子 以塞拉庫西比爲説明例，伴隨荽一 或多種賦形劑’選自包括藥學上可接受之稀釋劑、^劑 黏口 d、潤濕劑及潤滑劑。此組合物更佳係包含—或多 種貝^劑’選自包括乳糖（最佳爲乳糖單水合物卜月桂基 ㈣鈉、聚乙晞基四氣m同、交聯叛甲基纖維素納、硬 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 脂酸鎂及微晶性纖維素。此組合物又更佳係包含乳择單水 合物與交聯羧甲基纖維素鈉。此種組合物又再更佳係進一 /包3或夕種載劑物質，月桂基硫酸鈉、硬脂酸鎂及微 晶性纖維素。 七、本發明膠囊與片劑組合物用之賦形劑，較佳係經選擇 ，以在標準崩解檢測中提供崩解時間低於約30分鐘，較佳 52 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱 1255180 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說响（5〇) 馬約2)分鐘或較少，更佳爲約2〇分鐘或較少，且 約15分鐘或較少。 又住約 ,以片劑配方爲說明例，將諸成份之完整摻合物，以足以 “均勻片劑批料之量’在習用製造規模之製藥片機中， 於正常壓縮壓力（例如，在一典型製藥片孔模中，施加约 IkN至約50kN之力），接受製藥片。對於處理、製造、儲存 及=食均合宜之任何片劑硬度，皆可獲得。對100毫克片劑 ’硬度較佳爲至少憎，更佳爲至少約服，且又更;圭 灼至八:勺6 kP。對2〇〇毫克片劑而言，硬度較佳爲至少7迚 ，更佳爲至少約9kP，且又更佳爲至少約11 kP。但是，此 混合物並未被壓縮至隨後當曝露於胃流體時 作用上有困難之程度。 、成水口 片劑跪度’在標準試驗中，較佳係低於約1.G。。，更佳係 低於0.8。。’且又更佳係低於約〇.5〇。。 ’ 濕式造粒、乾式造粒或直接壓縮或包膠方 ，以製備本發明之片劑或膠囊組合物。 雖然本發明之單位劑量膠囊與片劑組合物， 直接包膠或直接壓縮製成，但其較佳係在㈣= :濕式造粒。濕式造粒，在其他作用之中，特別 磨（組合物密緻化，而造成經改良之流動性質、 ，特性及組合物較易於計量或重量分配，以供：： 片劑。造粒所形成之次生粒子大小(意即， ：， 嚴密精確，重要的僅只是平均粒度大小K圭係 丝不 方便處理與加工，且對片劑而言，係允許形成可 〜成可直接壓縮 ____ -53- 本紙張尺賴财 0 目 ^W(CNS)A4 (210 χ 297 (請先¾讀背面之注意事項再填寫本頁)
1255180 A7 ________B7 五、發明說明（51 ) 之混合物’其係形成藥學上可接受之片劑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在一項说明性濕式造粒方法中，係將未被包含在毫微粒 子形式中之任何藥物部份（若需要則伴隨著一或多種載劑物 質）首先研磨或微粉化至所要之大於1微米之粒子大小範圍 。雖然各種習用磨機或磨床均可使用，但衝擊研磨，譬如 藥物之針銷研磨，相對於其他類型之研磨，係對最後組合 物提供經改良之摻合物均勻性。被研磨物質之冷卻，例如 使用液怨氮’在研磨期間可能是必須的，以避免將藥物加 熱至不期望之溫度。在此研磨步驟期間之粒子大小，較 佳係降至低於約25微米。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經研磨或微粉化之藥物’若含有時，則將其與所要量之 按上文所示製成之毫微粒子藥物摻合，以提供部份或全部 耄微粒子藥物。同時或接著，將藥物在例如高剪切混合器 /造粒機、行星式混合器、雙殼摻合器或Σ混合器中，與 一或多種賦形劑摻合，包括已與塞拉庫西比一起研磨，或 存在於毫微粒子中之賦形劑，以形成乾粉混合物。典型上 ，係將藥物與一或多種稀釋劑、崩解劑及/或黏合劑及視 情況選用之一或多種潤濕劑，在此步驟中摻合，但或者， 可將全部或一部份該一或多種賦形劑，在稍後步驟中添加 。例如，在其中採用交聯羧甲基纖維素鈉作爲崩解劑之片 劑配方中，已發現在摻合步驟期間添加一部份交聯羧甲基 纖維素鈉（提供顆粒内交聯羧甲基纖維素鈉），而在下文尸^ 討論之乾燥步驟後，添加其餘部份（提供顆粒外交聯羧甲基 纖維素鈉），可改良所製成片劑之崩解作用。在此狀況中二 -54- 1255180 A7
1255180
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1隹乾之前，將渴 出或球體化。對於乾p f i I、 ·、、、式绝粒之混合物歷 入口空氣溫度與乾燥ρει 土 疋—些條件，譬如 又/、钇燉時間，以達成乾燦 0 一般可能期访人沒工y I、杈所要之水含i 步驟及後續處理步驟。 ，以進行此乾燒 然後在製備時降低乾燥顆粒之大小， 、 #壓^ |。f p + ^ & 7 k必要之程度，以 产麼機(…二大小降低設備’譬如振盈器或趟 才里磨機（㊂如Fitz磨機），均可採用。 對於含有較低水量之混合物，當混合時間增加時，已發 小稍微降低一般係假設，在水濃度太低以致二 犯儿王’化所知用黏合劑之情況中，在顆粒内，於初生粒 子間之内聚力，不足以克服因混合葉片所產生之剪切力， 且發生粒度大小磨耗而非生長。反之，増加水量以完全活 化黏士劑’允許初生粒子間之内聚力克服因混合葉片所產 生之剪切力’及隨著增加混合時間及/或水添加速率，發 生顆粒生長而非磨耗。濕磨機篩網大小之變異，比進料速 率及/或磨機速度上之變異，對於粒度大小具有較大衝擊 之傾向。 然後’將乾燥顆粒置於適當掺合器中，譬如雙殼摻合哭 ，並添加選用之潤滑劑（譬如硬脂酸鎂）及任何其他載劑物 質（譬如在某些片劑配方中，爲顆粒外微晶性纖維素及/或 顆粒外交聯幾甲基纖維素鈉），以形成最後摻合混合物。於 稀釋劑包括微晶性纖維素之情況中，已發現在此步驟期間 添加一邵份微晶性纖維素，會實質地增加顆粒可壓縮性與 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I!·· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^---------^---------
1255180 五、發明說明（54 ) 片劑硬度。但是，增加硬脂酸鎂之量高於約丨。。至約2。。， 有助於降低片劑硬度及增加脆度與溶解時間。 。 然後，將此最後摻合 < 混合物包膠（或若欲製備片劑，則 使用適當定尺寸模具，壓縮成所要重量與硬度之片劑）。此 項技藝中已知之習用壓縮與包膠技術均可採用。適當結果 係對膠囊獲得，其方式是採用床高度範圍從約20毫米至約 6〇毫米，壓實設定範圍從約〇至約5毫米，及速度從每小時 約60,000個膠囊，至每小時約13〇,〇〇〇個膠囊。利用可保持膠 囊重量控制之最低壓實設定，可使散塊形成降至最低或消 除。在想要塗層片劑之情況中，可採用此項技藝中已知之 習用塗覆技術。 此種操作之組合會產生在單位劑量程度下，於藥物含量 上均勻之顆粒，其易於崩解，十分容易流動，因此在膠囊 充填或製藥片期間之重量偏差，係可信賴地加以控制，且 整體上足夠密緻，因此批料可在所選擇之設備中加工處理 ，及個別劑量吻合特定膠囊或片劑孔模。 本發明亦針對本發明組合物於藥劑製備上之用途，該藥 劑可用於治療及/或預防COX-2所媒介之症狀與病症，特 別是其中想要或需要迅速展開療效之症狀與病症。 隻佳具體實施例之説明 與耄微粒子藥物組合物有關聯之專利及其他文獻係陳述 ’ 一般而T ’藥物粒子大小愈小，則在口服投藥時所獲得 之療效展開速度上，或在其他藥效利益上之優點愈大。例 如，至少下列專利提出降低粒子大小至約4〇〇毫微米或較小。 __ - 57 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮) ' -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • I I rm I I I n( ϋ n tl I I I . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255180 五、 發明說明（55 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 上文引述之美國專利5,145,684 上文引述之美國專利5,298,262 上文引述之美國專利5,302,401 上文引述之美國專利5,336,507 上文引述之美國專利5,340,564 上文引述之美國專利5,346,702 上文引述之美國專利5,352,459 上文引述之美國專利5,429,824 上文引述之美國專利5,503,723 上文引述之美國專利5,510，118 上文引述之美國專利5,534,270 上文引述之美國專利5,552，160 上文引述之美國專利5,573,783 上文引述之美國專利5,585，108 上文引述之美國專利5,591，456 上文引述之美國專利5,662,883 上文引述之美國專利5,665,331 但是，一般而言，藥物粒子 或粉碎時間、能源與勞力以產生此粒子，及因而法二 昂貴且較不有效。因此，較小毫微尺寸之藥物粒子，與較 大愛微尺寸之藥物粒子比較，在大量生產上，通常顯著地 較昂貴且勞力密集。 令人驚訝的是，吾人目前已發現一種具有重量平均粒子 大小爲約450毫微米至約1〇〇〇毫微米之選擇性C0X_2抑制藥 大小愈小，則需要更多 研磨 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 I - « — — — — —III - -58- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1255180 A7
請 7t 閱 讀 背 & 之 注 •κ
訂
I I I έ 1255180 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 —__B7__ _ 五、發明說明（57 ) ，更佳爲約500毫微米至約900毫微米。 亦提供一種醫藥組合物，其包含一或多個可經口傳輸之 劑量單位，各以治療上有效量包含低水溶解度之選擇性 COX-2抑制藥物’其中藥物係以固體粒子存在，具有重量 平均粒子大小爲約450毫微米至約1〇〇〇毫微米，且更佳爲約 500毫微米至約900毫微米，經由與具有重量平均粒子大小 低於400耄微米之其他方面類似之組合物比較，該組合物係 提供至少實質上類似之Cmax& /或至多實質上類似之丁^^ ，及/或經由與具有重量平均粒子大小高於1〇〇〇毫微米之 其他方面類似之組合物比較，係提供實質上較大之c 及 /或貫質上幸父短之Tm a χ。對本説明文之目的而言，”重量平 均粒子大小”可被認爲與D5 〇粒子大小同義。 選擇性COX-2抑制藥物之亞微米粒子，可藉由上文關於製 備毫微粒子所述方法之修正，或藉由下文實例1以説明方 式提出之方法製成。 實例 實例1 含有5重量％塞拉庫西比之分散液m-D4，係藉下文所述 之方法製成。此等分教液僅在塞拉庫西比之粒子大小範圍 上不同。 1·使塞拉庫西比在空氣噴射磨機中微粉化，以形成藥 物粉末。 2_將此藥物粉末添加至含有2.5。。低黏度羥丙基纖維素 (HPC-SL)與0.12〇。十二基硫酸鈉之水溶液中，以形成縣 -60- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —--------裝—.-----訂---------AW. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 1255180 A7
五、發明說明（58 ) — 浮液。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3·根據下列擬案’將此懸浮液濕磨以形成中間分散 。將6.0毫升此懸浮液（含有2〇。。塞拉庫西比）之 !、磁性攪拌棒、8毫升無鉛玻璃珠及50微升消泡劑 (Sigma消泡劑A濃縮液）添加至2〇毫升閃爍小坡瓶中。 爲提供具有標的粒子大小範圍爲6-7微米（意即，在用 以k供比較組合物之微粉化步驟中所達成之大小範 圍）之中間分散液，將小破瓶振盪兩分鐘。爲提供具 有較小標的粒子大小範圍之中間分散液，使小破瓶 懸浮於高強度轉動式磁鐵上，因此研磨係藉由磁性 攪拌棒之旋轉，因玻璃珠之攪動而發生。標的粒子 大小範圍係藉由控制磁鐵旋轉速率、研磨時間及/ 或珠粒大小而改變，如表1中所示。每隔一定時間， 移除小量液份，以監測粒子大小降低之進展。 4.將各情況中所形成之中間分散液，轉移至較大玻瓶 中，並以新媒劑稀釋，以形成最後分散液。於最後 分散液中之額定塞拉庫西比濃度爲5重量。。。 表1· 用以產生塞拉庫西比分散液D1-D4之研磨條件 分散液 標的大小範 圍（微米） 珠粒大小 (毫米） 研磨時間 (分鐘） 研磨速度 froni) D1 6-7 3.3-3.6 — D2 1-3 3.3-3.6 26 900 D3 0.5 - 0.9 1.25 - 1.55 25 1 900 D4 0.2 - 0.4 0.5 52 1250 一 實例2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 藉由雷射（Fraunhofer)繞射及藉由光學顯微術，測定按實例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1255180 A7 : -- 五、發明說日片（59 ) 1所製成’在分散液D㈣中之塞拉庫西比粒子大小。 細1111110^散射係在靜態分散液試樣上，使用Sympatec分光 計度量:將試樣以水稀釋至靜態盒中，在料雷射強度上 (降低爲大約20°。〇農度下。收集透鏡之選擇係、藉由存在 於綠汗液中〈大物料之群集作決定，因此每—試樣不同。 但是’於各情況中使用適當之最小焦距光學鏡片。未施加 1"116散射校正。於圖1中呈現之結果，顯示D5〇粒子大小與 標的大小範圍一致。於圖i中所示叫。及其他粒子大小參 數’對於G.2-G.4微米塞拉庫西比分散液，咸認係爲高估，因 爲此大小範圍係在正好是藉此技術檢測之極限下。 爲以目視方式確認粒子大小，故使用光學顯微術。觀察 係使用具有連附視頻照像機之Qbmpus BH_2顯微鏡進行。然 後，使影像數字化（Snappy 4·〇 ; Play 公司，Ranch〇 c〇rd〇va，ca)及 按適當方式處理（Paint Shop Pr〇 6 〇2 ; JASC，Eden 丽）。圖 2顯示使用非偏極光（左邊）與偏極光（右邊），取自塞拉庫西 比分散液D1-D4試樣之顯微照片。棒塊表示1〇微米。在分散 液D3與D4中發現顯著布朗運動，此爲與極小毫微粒子之存 在-致之觀察。對照上而言，在分散液則發現只有輕微 布朗運動，而在D1中均未發現。 實例3 塞拉庫西比結晶在實例！分散液D1-D4中之溶解特性，係 在按下述進行之活體外溶解檢測中進行評估。圖4爲使用 於此項貫驗中4裝置 < 概要表示圖。溶解容器爲6〇〇毫升有 夾套燒杯。此夾套係連接至溫度控制之水循環器，其係用 -62- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 --訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1255180 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Λ7 B7 五、發明說昀（6〇 ) 以保持落解流體之溫度在3/c下。利用標準usp π溶解槳， 以攪拌；谷解流體。此槳係藉由電腦控制之恒速馬達驅動， 其在整個檢測過程中，係被設定在乃φηι下操作。 將分散液試樣注入溶解容器中，正好在溶解流體表面下 方。依此方式引進試樣，以使粒子變成被捕獲在流體表面 上之可能性降至最低。同時，起始數據獲取程序。在檢測 期間，於30秒，然後每30秒取得一個試樣點。然後，對於 所研丸之每一试樣’追縱溶解進展，歷經6〇分鐘。經溶解 藥物在谷咨中之濃度，係經由當場之光纖探針進行監測， 其係度量經溶解藥物在溶解流體中之光學吸光率。此探針 在整個檢測過程中係保持浸沒在流體中。經溶解藥物在流 骨豆中之;辰度，係根據Beer-Lambert方程式，測定自所度量之 吸光率値 一 A c--- 其中Α爲在254毫微米下所度量之吸光率，1爲探針之路徑 長度，以公分表示，ε爲在254毫微米下之吸收係數，以毫 升/(微克·公分）表示，及c爲藥物濃度，以微克/毫升表 示。光纖探針之路徑長度係固定在1公分下。一種使用塞 拉庫西比標準溶液之典型校準程序，係用以測定254毫微米 下之吸收係數。 連接之個人電腦係經設計，以每隔30秒記錄一個吸收値 。因此，實驗數據組係包括在30秒間隔下之當場吸收値， 歷經整個實驗過程。然後，經由上文之Beer-Lambert方程式 ，使吸收値轉化成藥物濃度。 ___-63- __ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1255180
五、發明說日月（61 ) 在分析本發明分散液之前，係將溶解容器充填500毫升溶 解泥體（去離子水），並使其平衡至37°C。將溶解槳與光纖 ^木針置於容器中，亦使其平衡至37°C。在檢測之前，使按 貫例1製備之塞拉庫西比分散液m_D4音振大約5分鐘。將 各分散液以手振盪，然後立即將4〇微升分散液試樣，以微 f移液官安置在如上述之溶解流體中進行萃取。 、圖3顯示分散液D1_D4之溶解速率。爲幫助比較，將所有 溶解軌跡正規化至60分鐘下之相同數値。當比較極類似之 、谷~刀佈开^怨時，此正規化步驟是必須的，以補償試樣體 積上之小偏差。此圖形顯示經正規化之經溶解塞拉庫西比 之百分比，作爲時間之函數。 整體而T，比較分散液D1係比本發明之分散液D2、D3及 D4溶解得遠較慢，後者全部均在實質上類似速率下溶解。 此总果扣出在藉由研磨塞拉庫西比粒子至重量平均粒子大 小低於400耄微米所獲得之溶解速率上，當與重量平均粒子 大小在450毫微米至1〇〇〇毫微米範圍比較時，沒有顯著功能 j之優點。經由與微粉化之塞拉庫西比分散液比較，所= 毫微粒子分散液均顯示溶解速率上之顯著優點。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例4 奸按貫例1製備之塞拉庫西比分散液D1_D4之藥物動力學性 貝’係在活體内狗研究中進行評估。 對八隻雄性小獵犬給予各10毫克/公斤劑量之四種塞拉 庫西比分散液m-D4。於服藥前，及在服藥後ο·25,〇.^〇ς 1，1.5,2,3,5,8及24小時，收集靜脈血液。藉由離心分離’，使>’ -64- 1255180

Claims (1)

1255 1多&9125992號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(94年3月）申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 1. 一種具有迅速展開療效之醫藥組 物 .---共包含一或多個 :經口傳輸之？量單位，各以治療上有效量包含低水溶 =度（選擇性％虱酶-2抑制藥物，其中藥物係以具有重 1平均粒子大小為約500亳微米至約9〇〇毫微米之固蝴浐 子存在，且其中選擇性環氧酶_2抑制藥物為下式化二
其中R3為甲基或胺基，R4為氫或Ci_4烷基或烷氧基，X 為N或CR5 ’其中R5為氫或鹵素，及γ與z係五-至六員 %之相鄰原子，各自獨立為碳或氮原子，該環為未經取 代，或在一或多個位置上被酮基、自基、甲基或_甲基 取代。 土 2根據申請專利範圍第1項之組合物，其中劑量單位係呈 不連續固體物件之形式。 3·根據申請專利範圍第2項之組合物，其中固體物件為片 劑或膠囊。 4根據申請專利範圍第1項之組合物，其係呈實質上均勺 可流動物質之形式，單一劑量單位可自其以可度量方 移除。 5·根據申請專利範圍第4項之組合物，其中實質上均句之 67982-940329.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A8 B8 C8 D8 l255l8〇 fTr^rr—— 申凊專利範圍 可流動物質為液體懸浮液。 6根據申請專利範圍第1項之組合物，其中該五_至六員環 係選自包括在不超過一個位置上經取代之環戊烯酮、呋 喃§同、甲基吡唑、異喝唑及吡咬環。 7·根據申請專利範圍第1項之組合物，其中選擇性環氧酶、 2抑制藥物係選自包括塞拉庫西比（celecoxib)、德拉庫西 比（deracoxib)、維德庫西比（valdec〇xib)、羅費庫西比 (rofeccmb)、5-氯基-3-(4-甲磺醯基）苯基_2-(2•甲基_5_吡啶基） 比咬、2_(3,5-二氟苯基）各[4·(甲磺醯基）苯基]環戊烯小酮 及⑸-6,8-二氯-2-(三氟甲基）-2Η_1-苯并喊喃·3_幾酸。 &根據申請專利範圍第丨項之組合物，其中選擇性環氧酶_ 2抑制藥物為塞拉庫西比。 9·根據申請專利範圍第丨項之組合物，其在各劑量單位中 包含約10毫克至約1〇〇〇毫克塞拉庫西比。 10·根據申請專利範圍第1項之組合物，其中一天一至約二 次經口投予一或多個劑量單位，以在需要以環氧ς'_2^ 制劑治療之病患中治療醫療症狀或病症。 江根據申請專利範圍第10項之組合物，其中醫療症狀或 病症係伴隨著急性疼痛。 ' 12根據申請專利範圍第1 0項之組合物，其中劑量單位係 呈不連續固體物件之形式。 、 13.根據申請專利範圍第12項之組合物，其中固 片劑或膠囊。 ，料為 /、•小王I頁上 勻可流動物質之形式，單一劑量單位可自其以可度量 式移除。 67982-940329.DOC -2-
125518ο w A8 B8 r—C8 ^ ^^____ _D8 、、申請專利範圍 •根據申請專利範圍第丨4項之組合物，其中實質上均勻 之可流動物質為液體懸浮液。 广據申Μ專利範圍第1 〇項之組合物，其中該五-至六員 二係4自包括在不超過一個位置上經取代之環戊烯酮、 U夫喃_、甲基吡唑、異吟唑及吡嚏環。 .十據申μ專利範圍第1 〇項之組合物，其中選擇性環氧 酶4抑制藥物係選自包括塞拉庫西比（c/elecoxib)、德 t庫西比（deracoxib)、維德庫西比（valdecoxib)、 羅費庫西比（rofecoxib)、5-氯基甲磺醯基）苯 基- 2- (2 -甲基-5_吡啶基）吡啶、2·(3,5-二氟苯基）·3_ [4 (甲％SS基）苯基]-2-環戊締同及（s)-6,8_二氯_ 2 -(三氟甲基）-2 Η - 1 -苯并哌喃-3 -幾酸。 迟一種製造可用於治療或預防環氧酶_2所媒介症狀或病症 =藥劑之方法，該方法包括將低水溶解度之選擇性環氧 酶-2抑制藥物併入具有迅速展開療效之醫藥組合物中， 琢組合物包含一或多個可經口傳輸之劑量單位，其中藥 物係以具有重量平均粒子大小為約500毫微米至約9〇〇毫 微米之固體粒子存在，且其中選擇性環氧酶抑制藥物 為下式化合物 67982-940329.DOC
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) l255l8〇
了中R為甲基或胺基，R4為氫或Ch燒基或燒氧基，χ 為N或CR5，其中R5為氫或鹵素，及γ與z係五-至六員 裏之相鄰原子’各自獨三為後或氮原子，該環為未經取 代，或在一或多個位置上被酮基、齒基、甲基或鹵甲基 取代。 设根據申請專利範圍第1 8項之方法，其中劑量單位係呈 不連續固體物件之形式。 A根據申請專利範圍第i 9項之方法，其中固體物件為片 劑或膠囊。 21·根據申請專利範圍第i 8項之方法，其係呈實質上均勻 可泥動物質之形式，單一劑量單位可自其以可度量方式 移除。 $根據申請專利範圍第2 1項之方法，其中實質上均勻之 可流動物質為液體懸浮液。 根據申請專利範圍第1 8項之方法，其中該五-至六員環 係選自包括在不超過一個位置上經取代之環戊烯酮、呋 喃酮、甲基吡唑、異咩唑及吡啶環。 24·根據申請專利範圍第1 8項之方法，其中選擇性環氧酶-2抑制藥物係選自包括▲拉庫西比（〇 e 1 e c 〇 χ丨b )、德拉 庫西比（deracoxib)、維德庫西比（vaidecoxib)、羅 費庫西比（rofecoxib)、5 -氯基、3-(4 -甲磺醯基）苯基-2·(2 -甲基-5-吡啶基）吡啶、2_(3,5-二氟苯基）-3-[4-(甲續酿基）苯基；1-2-環戊烯酉同及（S)-6,8_二氯-2-(三氟甲基）-2 Η - 1 -苯并哌喃-3 -幾酸。 一 4- 67982-940329.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐)
TW089125992A 1999-12-08 2001-05-31 Cyclooxygenase-2 inhibitor compositions having rapid onset of therapeutic effect TWI255180B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16985699P 1999-12-08 1999-12-08
PCT/US2000/032434 WO2001041760A2 (en) 1999-12-08 2000-12-06 Cyclooxygenase-2 inhibitor compositions having rapid onset of therapeutic effect

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TWI255180B true TWI255180B (en) 2006-05-21

Family

ID=46125549

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW089125992A TWI255180B (en) 1999-12-08 2001-05-31 Cyclooxygenase-2 inhibitor compositions having rapid onset of therapeutic effect

Country Status (26)

Country Link
US (3) US7172769B2 (zh)
EP (2) EP1175214B1 (zh)
JP (1) JP2003523954A (zh)
KR (1) KR100793668B1 (zh)
AT (1) ATE283048T1 (zh)
AU (1) AU784490B2 (zh)
BR (1) BR0008060A (zh)
CA (1) CA2362815A1 (zh)
CO (1) CO5261556A1 (zh)
CZ (1) CZ20013162A3 (zh)
DE (1) DE60016191T2 (zh)
DK (1) DK1175214T3 (zh)
EA (1) EA008242B1 (zh)
ES (1) ES2236007T3 (zh)
HU (1) HUP0201463A3 (zh)
IL (2) IL144760A0 (zh)
MX (1) MXPA01008058A (zh)
NO (1) NO20013859L (zh)
NZ (1) NZ513960A (zh)
PE (1) PE20010921A1 (zh)
PL (1) PL351944A1 (zh)
PT (1) PT1175214E (zh)
SK (1) SK12672001A3 (zh)
TW (1) TWI255180B (zh)
WO (1) WO2001041760A2 (zh)
ZA (1) ZA200107148B (zh)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030040790A1 (en) * 1998-04-15 2003-02-27 Furst Joseph G. Stent coating
US20020099438A1 (en) 1998-04-15 2002-07-25 Furst Joseph G. Irradiated stent coating
US8070796B2 (en) 1998-07-27 2011-12-06 Icon Interventional Systems, Inc. Thrombosis inhibiting graft
US7967855B2 (en) * 1998-07-27 2011-06-28 Icon Interventional Systems, Inc. Coated medical device
US20040097549A1 (en) * 1999-03-10 2004-05-20 Pharmacia Corporation Method and composition for administering a cyclooxygenase-2 inhibitor
JP2004500427A (ja) * 2000-04-18 2004-01-08 ファルマシア・コーポレーション 選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬の即効性製剤
US20040156872A1 (en) * 2000-05-18 2004-08-12 Elan Pharma International Ltd. Novel nimesulide compositions
UA80682C2 (en) * 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
ATE371442T1 (de) * 2001-10-12 2007-09-15 Elan Pharma Int Ltd Zusammensetzungen mit einer kombination aus eigenschaften sofortiger freisetzung und kontrollierter freisetzung
US8740973B2 (en) * 2001-10-26 2014-06-03 Icon Medical Corp. Polymer biodegradable medical device
CA2466030A1 (en) * 2001-11-07 2003-05-15 Pharmacia Corporation Intraorally disintegrating valdecoxib compositions prepared by fluid bed granulation process
US20100311701A1 (en) * 2002-02-15 2010-12-09 Transform Pharmaceuticals, Inc Pharmaceutical Co-Crystal Compositions
US7790905B2 (en) 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
US20030224006A1 (en) 2002-03-01 2003-12-04 Zaworotko Michael J. Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
US7927613B2 (en) 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
GB0206200D0 (en) * 2002-03-15 2002-05-01 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
US20040038303A1 (en) * 2002-04-08 2004-02-26 Unger Gretchen M. Biologic modulations with nanoparticles
GB0209257D0 (en) * 2002-04-23 2002-06-05 Novartis Ag Organic compounds
WO2004041243A2 (en) * 2002-05-13 2004-05-21 Pharmacia Corporation Stable amorphous celecoxib composite and process therefor
JP2006500377A (ja) * 2002-06-21 2006-01-05 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 改善された溶解性を有する医薬組成物
US8016881B2 (en) * 2002-07-31 2011-09-13 Icon Interventional Systems, Inc. Sutures and surgical staples for anastamoses, wound closures, and surgical closures
EP1546128B1 (en) 2002-08-19 2006-05-03 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives as selective cox-2 inhibitors
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
GB0221443D0 (en) 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
AU2003267231A1 (en) * 2002-09-20 2004-04-08 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
GB0227443D0 (en) * 2002-11-25 2002-12-31 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
US8183290B2 (en) 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
US20040156894A1 (en) * 2003-02-07 2004-08-12 Grother Leon Paul Use of edible acids in fast-dispersing pharmaceutical solid dosage forms
US20050070543A1 (en) * 2003-07-11 2005-03-31 Pharmacia Corporation Compositions of a chromene or phenyl acetic acid cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an ACE inhibitor for the treatment of central nervous system damage
TR200301552A1 (tr) * 2003-09-18 2005-10-21 Nobel İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret A. Ş. Rofekoksib' in yeni oral farmakolojik formülasyonları.
JP2007522079A (ja) * 2003-10-31 2007-08-09 エラン ファーマ インターナショナル リミテッド ニメスリド組成物
US7211108B2 (en) * 2004-01-23 2007-05-01 Icon Medical Corp. Vascular grafts with amphiphilic block copolymer coatings
US8119128B2 (en) * 2004-10-29 2012-02-21 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Antibodies that bind urokinase-type plasminogen activator and epitopes therefor
US9107899B2 (en) 2005-03-03 2015-08-18 Icon Medical Corporation Metal alloys for medical devices
EP1858440B1 (en) * 2005-03-03 2024-04-24 MiRus LLC Improved metal alloys for medical device
US20060201601A1 (en) * 2005-03-03 2006-09-14 Icon Interventional Systems, Inc. Flexible markers
US8323333B2 (en) * 2005-03-03 2012-12-04 Icon Medical Corp. Fragile structure protective coating
US7540995B2 (en) * 2005-03-03 2009-06-02 Icon Medical Corp. Process for forming an improved metal alloy stent
US20060264914A1 (en) * 2005-03-03 2006-11-23 Icon Medical Corp. Metal alloys for medical devices
WO2006110197A2 (en) * 2005-03-03 2006-10-19 Icon Medical Corp. Polymer biodegradable medical device
CN102846585A (zh) 2006-03-28 2013-01-02 杰佛林制药公司 低剂量的双氯芬酸和β-环糊精的制剂
WO2008008291A2 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Icon Medical Corp. Stent
US7495024B2 (en) 2006-08-07 2009-02-24 Via Pharmaceuticals, Inc. Phenylalkyl N-hydroxyureas for combating atherosclerotic plaque
WO2008065502A1 (en) * 2006-11-29 2008-06-05 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions based on a) nanoparticles comprising enteric polymers and b) casein
WO2008135829A2 (en) * 2007-05-03 2008-11-13 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising cox-2 inhibitors and a non-ionizable polymer
US9233078B2 (en) * 2007-12-06 2016-01-12 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising a non-ionizable polymer and an Amine-functionalized methacrylate copolymer
KR100922519B1 (ko) * 2008-11-12 2009-10-20 대원제약주식회사 펠루비프로펜을 함유하는 용출률 및 안정성이 개선된 경구투여용 약제학적 제제
WO2010150144A2 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Wockhardt Research Centre Low dose pharmaceutical compositions of celecoxib
US8398916B2 (en) 2010-03-04 2013-03-19 Icon Medical Corp. Method for forming a tubular medical device
KR101237646B1 (ko) * 2010-12-09 2013-03-04 주식회사 드림파마 생체이용률이 개선된 셀레콕시브 함유 고체 분산체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조방법
CN102952117B (zh) * 2011-08-25 2014-11-26 青岛欧博方医药科技有限公司 咪唑衍生物的制备方法
KR20140100170A (ko) * 2013-02-05 2014-08-14 에스케이케미칼주식회사 셀레콕시브 경구투여용 조성물
CN105307639B (zh) 2013-03-04 2020-06-30 博赏医药卢森堡责任有限公司 包含与载体颗粒结合的活性剂纳米颗粒的干药物组合物
KR20150142691A (ko) 2013-03-15 2015-12-22 씨비에이 파마, 인크. 테트란드린 패밀리 제약 제제 및 방법
KR101446601B1 (ko) * 2014-01-29 2014-10-07 크리스탈지노믹스(주) 5-(4-(아미노설포닐)페닐)-2,2-디메틸-4-(3-플루오로페닐)-3(2h)-퓨라논을 포함하는 약학적 조성물 및 캡슐 제형
US11266767B2 (en) 2014-06-24 2022-03-08 Mirus Llc Metal alloys for medical devices
KR20170054429A (ko) 2014-09-03 2017-05-17 제네세규스 인코포레이티드 치료용 나노입자 및 관련 조성물, 방법, 및 시스템
NZ737561A (en) * 2015-05-28 2019-08-30 Dr Reddy’s Laboratories Ltd Oral composition of celecoxib for treatment of pain
HUP1500618A2 (en) 2015-12-16 2017-06-28 Druggability Tech Ip Holdco Ltd Complexes of celecoxib and its salts and derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing them
WO2017151548A1 (en) 2016-03-04 2017-09-08 Mirus Llc Stent device for spinal fusion
US10080762B2 (en) 2016-12-14 2018-09-25 Druggability Technologies Ip Holdco Limited Pharmaceutical composition containing Celecoxib

Family Cites Families (119)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4826689A (en) 1984-05-21 1989-05-02 University Of Rochester Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
FR2634376B1 (fr) 1988-07-21 1992-04-17 Farmalyoc Nouvelle forme unitaire, solide et poreuse comprenant des microparticules et/ou des nanoparticules, ainsi que sa preparation
IT1227626B (it) 1988-11-28 1991-04-23 Vectorpharma Int Farmaci supportati aventi velocita' di dissoluzione aumentata e procedimento per la loro preparazione
US5298202A (en) * 1989-07-28 1994-03-29 W. R. Grace & Co.-Conn. Double bubble process for making strong, thin film
US5616458A (en) 1990-03-14 1997-04-01 Board Of Regents, University Of Tx System Tripterygium wilfordii hook F extracts and components, and uses thereof
IT1243390B (it) 1990-11-22 1994-06-10 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche in forma di particelle atte al rilascio controllato di sostanze farmacologicamente attive e procedimento per la loro preparazione.
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5552160A (en) * 1991-01-25 1996-09-03 Nanosystems L.L.C. Surface modified NSAID nanoparticles
NZ248813A (en) 1992-11-25 1995-06-27 Eastman Kodak Co Polymeric grinding media used in grinding pharmaceutical substances
US5298262A (en) 1992-12-04 1994-03-29 Sterling Winthrop Inc. Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5346702A (en) 1992-12-04 1994-09-13 Sterling Winthrop Inc. Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization
US5302401A (en) 1992-12-09 1994-04-12 Sterling Winthrop Inc. Method to reduce particle size growth during lyophilization
US5340564A (en) 1992-12-10 1994-08-23 Sterling Winthrop Inc. Formulations comprising olin 10-G to prevent particle aggregation and increase stability
US5336507A (en) 1992-12-11 1994-08-09 Sterling Winthrop Inc. Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation
US5604260A (en) 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
US5429824A (en) 1992-12-15 1995-07-04 Eastman Kodak Company Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant
US5352459A (en) 1992-12-16 1994-10-04 Sterling Winthrop Inc. Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5543297A (en) 1992-12-22 1996-08-06 Merck Frosst Canada, Inc. Human cyclooxygenase-2 cDNA and assays for evaluating cyclooxygenase-2 activity
WO1994021304A1 (en) 1993-03-15 1994-09-29 Mallinckrodt Medical, Inc. Novel heterocycle based nitrogen-sulfur ligands useful in radiographic imaging agents
US5380738A (en) 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
US5436265A (en) 1993-11-12 1995-07-25 Merck Frosst Canada, Inc. 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5593992A (en) 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US5353459A (en) * 1993-09-01 1994-10-11 Nike, Inc. Method for inflating a bladder
US5344991A (en) 1993-10-29 1994-09-06 G.D. Searle & Co. 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation
US5475018A (en) 1993-11-30 1995-12-12 G. D. Searle & Co. 1,5-diphenyl pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5401765A (en) 1993-11-30 1995-03-28 G. D. Searle 1,4,5-triphenyl pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation and inflammation-related disorders
DK0923933T3 (da) * 1993-11-30 2002-10-21 Searle & Co Substituerede pyrazolyl-benzensulfonamider til anvendelse ved behandling af inflammation
US5466823A (en) 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
US5434178A (en) 1993-11-30 1995-07-18 G.D. Searle & Co. 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5393790A (en) 1994-02-10 1995-02-28 G.D. Searle & Co. Substituted spiro compounds for the treatment of inflammation
US5418254A (en) 1994-05-04 1995-05-23 G. D. Searle & Co. Substituted cyclopentadienyl compounds for the treatment of inflammation
AU2424895A (en) 1994-05-04 1995-11-29 G.D. Searle & Co. Substituted spirodienes for the treatment of inflammation
US5587143A (en) 1994-06-28 1996-12-24 Nanosystems L.L.C. Butylene oxide-ethylene oxide block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
US5486534A (en) 1994-07-21 1996-01-23 G. D. Searle & Co. 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation
CA2195847A1 (en) 1994-07-27 1996-02-08 John J. Talley Substituted thiazoles for the treatment of inflammation
US5616601A (en) 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5620999A (en) 1994-07-28 1997-04-15 Weier; Richard M. Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5521213A (en) 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5420343A (en) 1994-08-31 1995-05-30 G. D. Searle & Co. Derivatives of aromatic cyclic alkylethers
US5585504A (en) 1994-09-16 1996-12-17 Merck & Co., Inc. Process of making cox-2 inhibitors having a lactone bridge
US5696143A (en) 1994-09-20 1997-12-09 Talley; John J. Benz G! indazolyl derivatives for the treatment of inflammation
US5547975A (en) 1994-09-20 1996-08-20 Talley; John J. Benzopyranopyrazolyl derivatives for the treatment of inflammation
ES2139959T3 (es) 1994-10-27 2000-02-16 Merck Frosst Canada Inc Derivados de estilbeno utiles como inhibidores de la ciclooxigenasa-2.
US5739166A (en) 1994-11-29 1998-04-14 G.D. Searle & Co. Substituted terphenyl compounds for the treatment of inflammation
JP3181190B2 (ja) 1994-12-20 2001-07-03 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール誘導体
US5585108A (en) 1994-12-30 1996-12-17 Nanosystems L.L.C. Formulations of oral gastrointestinal therapeutic agents in combination with pharmaceutically acceptable clays
US5665331A (en) 1995-01-10 1997-09-09 Nanosystems L.L.C. Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers
US5560932A (en) 1995-01-10 1996-10-01 Nano Systems L.L.C. Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents
US5662883A (en) 1995-01-10 1997-09-02 Nanosystems L.L.C. Microprecipitation of micro-nanoparticulate pharmaceutical agents
US5552422A (en) 1995-01-11 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents
US5569448A (en) 1995-01-24 1996-10-29 Nano Systems L.L.C. Sulfated nonionic block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
US5560931A (en) 1995-02-14 1996-10-01 Nawosystems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5571536A (en) 1995-02-06 1996-11-05 Nano Systems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5503723A (en) 1995-02-08 1996-04-02 Eastman Kodak Company Isolation of ultra small particles
US5534270A (en) 1995-02-09 1996-07-09 Nanosystems Llc Method of preparing stable drug nanoparticles
US5622938A (en) 1995-02-09 1997-04-22 Nano Systems L.L.C. Sugar base surfactant for nanocrystals
US5518738A (en) 1995-02-09 1996-05-21 Nanosystem L.L.C. Nanoparticulate nsaid compositions
US5596008A (en) 1995-02-10 1997-01-21 G. D. Searle & Co. 3,4-Diaryl substituted pyridines for the treatment of inflammation
US5591456A (en) 1995-02-10 1997-01-07 Nanosystems L.L.C. Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer
US5686470A (en) 1995-02-10 1997-11-11 Weier; Richard M. 2, 3-substituted pyridines for the treatment of inflammation
PL185544B1 (pl) * 1995-02-13 2003-05-30 Nowa pochodna podstawionego izoksazolu i środek farmaceutyczny
US5633272A (en) 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
US5573783A (en) 1995-02-13 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats
US5510118A (en) 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
US5580579A (en) 1995-02-15 1996-12-03 Nano Systems L.L.C. Site-specific adhesion within the GI tract using nanoparticles stabilized by high molecular weight, linear poly (ethylene oxide) polymers
US5565188A (en) 1995-02-24 1996-10-15 Nanosystems L.L.C. Polyalkylene block copolymers as surface modifiers for nanoparticles
US5747001A (en) 1995-02-24 1998-05-05 Nanosystems, L.L.C. Aerosols containing beclomethazone nanoparticle dispersions
US5718919A (en) 1995-02-24 1998-02-17 Nanosystems L.L.C. Nanoparticles containing the R(-)enantiomer of ibuprofen
US5510368A (en) 1995-05-22 1996-04-23 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs
US5604253A (en) 1995-05-22 1997-02-18 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5639780A (en) 1995-05-22 1997-06-17 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
CN1174970C (zh) 1995-05-25 2004-11-10 G·D·瑟尔公司 3-卤代烷基-1h-吡唑的制备方法
US5643933A (en) 1995-06-02 1997-07-01 G. D. Searle & Co. Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US5739143A (en) 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
IL118544A (en) 1995-06-07 2001-08-08 Smithkline Beecham Corp History of imidazole, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
GB9514518D0 (en) * 1995-07-15 1995-09-13 Sod Conseils Rech Applic Guanidine salt inhibitors of NO synthase and cyclooxygenase
JPH0977664A (ja) * 1995-09-13 1997-03-25 Yakult Honsha Co Ltd シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤及び抗炎症剤
US5756529A (en) * 1995-09-29 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for use in veterinary therapies
US6020343A (en) * 1995-10-13 2000-02-01 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
US6057319A (en) * 1995-10-30 2000-05-02 Merck Frosst Canada & Co. 3,4-Diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
US6046208A (en) * 1996-01-11 2000-04-04 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
ZA97175B (en) 1996-01-11 1997-11-04 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds.
US5756499A (en) 1996-01-11 1998-05-26 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US5789413A (en) 1996-02-01 1998-08-04 Merck Frosst Canada, Inc. Alkylated styrenes as prodrugs to COX-2 inhibitors
GB9607503D0 (en) 1996-04-11 1996-06-12 Merck Frosst Canada Inc Bisaryl cyclobutenes derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5807873A (en) 1996-04-04 1998-09-15 Laboratories Upsa Diarylmethylidenefuran derivatives and their uses in therapeutics
CA2249009C (en) 1996-04-12 2003-09-16 G.D. Searle & Co. Substituted benzenesulfonamide derivatives as prodrugs of cox-2 inhibitors
US5922742A (en) 1996-04-23 1999-07-13 Merck Frosst Canada Pyridinyl-2-cyclopenten-1-ones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US5883267A (en) 1996-05-31 1999-03-16 Merck & Co., Inc. Process for making phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors
WO1997046532A1 (en) 1996-06-03 1997-12-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2-benzyl-4-sulfonyl-4h-isoquinolin-1,3-diones and their use as anti-inflammatory agents
US5677318A (en) 1996-07-11 1997-10-14 Merck Frosst Canada, Inc. Diphenyl-1,2-3-thiadiazoles as anti-inflammatory agents
US5861419A (en) 1996-07-18 1999-01-19 Merck Frosst Canad, Inc. Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US5776967A (en) 1996-07-26 1998-07-07 American Home Products Corporation Pyranoindole inhibitors of COX--2
FR2751966B1 (fr) 1996-08-01 1998-10-30 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 1,2-diarylindoles, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
FR2751964B1 (fr) 1996-08-01 1998-10-30 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives diarylmethylene carbocycliques, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
US5830911A (en) 1996-08-14 1998-11-03 American Home Products Corporation Pyranoindole and tetrahydrocarbazole inhibitors of COX-2
FR2753449B1 (fr) 1996-09-13 1998-12-04 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 3,4-diaryloxazolone, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
US5681842A (en) 1996-11-08 1997-10-28 Abbott Laboratories Prostaglandin synthase-2 inhibitors
US5869524A (en) 1996-11-12 1999-02-09 American Home Products Corporation Indene inhibitors of COX-2
US6096753A (en) * 1996-12-05 2000-08-01 Amgen Inc. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
AU5377698A (en) 1996-12-10 1998-07-03 G.D. Searle & Co. Substituted pyrrolyl compounds for the treatment of inflammation
US5929076A (en) 1997-01-10 1999-07-27 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl substituted imidazoles
US5783597A (en) 1997-03-04 1998-07-21 Ortho Pharmaceutical Corporation 2,5-disubstituted thiophenes: inhibitors of 5-lipoxygenase and inducible cyclooxygenase (COX-2) enzymes, composition and use
EP0863134A1 (en) * 1997-03-07 1998-09-09 Merck Frosst Canada Inc. 2-(3,5-difluorophenyl)-3-(4-(methyl-sulfonyl)phenyl)-2-cyclopenten-1-one useful as an inhibitor of cyclooxygenase-2
US6071954A (en) * 1997-03-14 2000-06-06 Merk Frosst Canada, Inc. (methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones with oxygen link as COX-2 inhibitors
US6034256A (en) * 1997-04-21 2000-03-07 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
US6046217A (en) * 1997-09-12 2000-04-04 Merck Frosst Canada & Co. 2,3,5-trisubstituted pyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
US6040450A (en) * 1997-09-25 2000-03-21 Merck & Co., Inc. Process for making diaryl pyridines useful as cox-2-inhibitors
FR2769311B1 (fr) 1997-10-07 1999-12-24 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 3,4-diarylthiazolin-2-one ou -2-thione, leurs procedes de preparation et leurs utilisations en therapeutique
US6020347A (en) * 1997-11-18 2000-02-01 Merck & Co., Inc. 4-substituted-4-piperidine carboxamide derivatives
FR2771412B1 (fr) * 1997-11-26 2000-04-28 Adir Nouveaux derives de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
BRPI9917739B8 (pt) * 1998-04-24 2021-05-25 Merck Sharp & Dohme composto intermediário na preparação de inibidores de cox-2
AU3993899A (en) * 1998-05-18 1999-12-06 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing chronic nonbacterial prostatitis and prostatodynia
US6077869A (en) * 1998-10-29 2000-06-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aryl phenylhydrazides as selective COX-2 inhibitors for treatment of inflammation
SA99191255B1 (ar) * 1998-11-30 2006-11-25 جي دي سيرل اند كو مركبات سيليكوكسيب celecoxib
CA2363590A1 (en) * 1999-03-10 2000-09-14 G.D. Searle & Co. Method and composition for administering a cyclooxygenase-2 inhibitor
US6077868A (en) * 1999-07-20 2000-06-20 Wisconsin Alumni Research Foundation Selective inhibition of cyclooxygenase-2
US6083969A (en) * 1999-10-20 2000-07-04 Ortho-Mcneil Pharaceutical, Inc. 1,3- and 2,3-diarylcycloalkano and cycloalkeno pyrazoles as selective inhibitors of cyclooxygenase-2 and antiinflammatory agents

Also Published As

Publication number Publication date
DK1175214T3 (da) 2006-07-17
HUP0201463A2 (hu) 2004-05-28
SK12672001A3 (sk) 2002-04-04
BR0008060A (pt) 2002-02-05
DE60016191D1 (de) 2004-12-30
PT1175214E (pt) 2005-04-29
MXPA01008058A (es) 2004-04-05
ZA200107148B (en) 2002-11-29
PE20010921A1 (es) 2001-09-10
NO20013859D0 (no) 2001-08-08
WO2001041760A2 (en) 2001-06-14
CZ20013162A3 (cs) 2002-06-12
EA008242B1 (ru) 2007-04-27
US20040265382A1 (en) 2004-12-30
EP1175214A2 (en) 2002-01-30
AU1805901A (en) 2001-06-18
WO2001041760A9 (en) 2002-05-23
US20030064098A1 (en) 2003-04-03
NO20013859L (no) 2001-10-08
ES2236007T3 (es) 2005-07-16
PL351944A1 (en) 2003-07-14
IL144760A (en) 2007-02-11
JP2003523954A (ja) 2003-08-12
EP1525883A1 (en) 2005-04-27
US20020142045A1 (en) 2002-10-03
CA2362815A1 (en) 2001-06-14
AU784490B2 (en) 2006-04-13
CO5261556A1 (es) 2003-03-31
EP1175214B1 (en) 2004-11-24
HUP0201463A3 (en) 2004-06-28
NZ513960A (en) 2004-02-27
KR20020045582A (ko) 2002-06-19
DE60016191T2 (de) 2005-12-22
WO2001041760A8 (en) 2002-10-17
WO2001041760A3 (en) 2001-11-08
IL144760A0 (en) 2002-06-30
KR100793668B1 (ko) 2008-01-10
ATE283048T1 (de) 2004-12-15
EA200100870A1 (ru) 2002-04-25
US7172769B2 (en) 2007-02-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI255180B (en) Cyclooxygenase-2 inhibitor compositions having rapid onset of therapeutic effect
TWI286073B (en) Dual-release compositions of a cyclooxygenase-2 inhibitor
KR100717570B1 (ko) 치료 효과를 신속하게 개시하는 시클로옥시게나제-2저해제 조성물
JP2003516353A5 (zh)
IL144763A (en) Preparations of Vladoxoxib
EP1355631B1 (en) Oral fast-melt formulation of a cyclooxygenase-2 inhibitor
EP1309315A2 (en) Rapidly disintegrating oral formulation of a cyclooxygenase-2 inhibitor
US20020119193A1 (en) Oral fast-melt formulation of a cyclooxygenase-2 inhibitor
AU2001286530A1 (en) Oral fast-melt formulation of a cyclooxygenase-2 inhibitor
JP2006321820A (ja) 安定な無定形セレコキシブ複合物およびその製法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees