CZ20013162A3 - Prostředky obsahující inhibitor cyklooxygenasy-2 mající rychlý nástup terapeutického účinku - Google Patents

Prostředky obsahující inhibitor cyklooxygenasy-2 mající rychlý nástup terapeutického účinku Download PDF

Info

Publication number
CZ20013162A3
CZ20013162A3 CZ20013162A CZ20013162A CZ20013162A3 CZ 20013162 A3 CZ20013162 A3 CZ 20013162A3 CZ 20013162 A CZ20013162 A CZ 20013162A CZ 20013162 A CZ20013162 A CZ 20013162A CZ 20013162 A3 CZ20013162 A3 CZ 20013162A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pat
composition
inhibitor
particle size
celecoxib
Prior art date
Application number
CZ20013162A
Other languages
English (en)
Inventor
Tugrul T. Kararli
Mark J. Kontny
Subhash Desai
Michael J. Hageman
Royal J. Haskell
Original Assignee
Pharmacia Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46125549&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20013162(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pharmacia Corporation filed Critical Pharmacia Corporation
Publication of CZ20013162A3 publication Critical patent/CZ20013162A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5161—Polysaccharides, e.g. alginate, chitosan, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4

Description

Prostředky obsahující inhibitor cyklooxygenasy-2 mající rychlý nástup terapeutického účinku
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká orálních farmaceutických prostředků obsahujících selektivní inhibitor cyklooxygenasy-2 jako aktivní složku, způsobů přípravy takových prostředků, způsobů léčby onemocnění zprostředkovaných cyklooxygenasou-2 zahrnujících orální podání takových prostředků jedincům, a použití takových prostředků pro výrobu léků.
Dosavadní stav techniky
Bylo popsáno mnoho sloučenin majících terapeuticky a/nebo profylakticky použitelný selektivní inhibiční účinek na cyklooxygenasu-2 (COX-2) a také bylo popsáno, že jsou použitelné pro léčbu nebo prevenci specifických poruch zprostředkovaných COX-2 nebo takových onemocnění obecně. Mezi takovými sloučeninami je velký počet substituovaných pyrazolyl-benzensulfonamidů, jak jsou popsány v U.S. Patent č. 5,760,068, Talley et al., včetně například sloučeniny 4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu, též známé jako celecoxib (I), a sloučeniny 4-[5-(3—fluor-4-methoxyfenyl)-3-difluormethyl)-1H-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu, též známé jako deracoxib (II).
(I)
F • · • · · · ·
Jinými sloučeninami, o kterých je známo, že mají terapeuticky a/nebo profylakticky použitelný selektivní inhibiční efekt na COX-2, jsou substituované isoxazolylbenzensulfonamidy, které jsou popsány v U.S. Patentu č. 5,633,272, Talley et al., včetně například sloučeniny 4-[5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl] benzensulfonamidu, též označované jako valdecoxib (III).
Ještě jinými sloučeninami, o kterých je známo, že mají terapeuticky a/nebo profylakticky použitelný selektivní inhibiční efekt na COX-2, jsou substituované (methylsulfonyl)fenyl-furanony, jak jsou popsány v U.S. Patentu č. 5,474,995, Duchařme et al., včetně například sloučeniny 3-fenyl-4-[4-methylsulfonyl)fenyl]-5H-furan-2-onu, též známé jako rofecoxib (IV).
U.S. Patent č. 5,981,576, Belley et al., popisuje další sérii (methylsulfonyl)fenylfuranonů, o kterých uvádí, že jsou účinné • · • · · ·
9 jako inhibitory COX-2, včetně 3-(1-cyklo-propylmethoxy)-5,5-dimethyl-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-5H-furan-2-onu a 3-(l-cyklopropylethoxy)-5,5-dimethyl-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-5H-furan-2-onu.
US Patent č. 5861419, Dube et al., popisuje substituované pyridiny, o kterých uvádí, že jsou použitelné jako selektivní inhibitory COX-2, včetně například sloučeniny 5-chlor-3-(4methylsulfonyl)fenyl-2-(2-methyl-5-pyridinyl)pyridinu (V).
Evropská patentová přihláška č. 0863134 popisuje sloučeninu 2-(3,5-difluorfenyl)-3-[4(methylsulfonyl)fenyl]-2-cyklopenten-l-on jako použitelný selektivní inhibitor COX-2.
US Patent č. 6034256 popisuje sérii benzopyranů jako použitelných selektivních inhibitorů COX-2, včetně kyseliny (S)-6,8-dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové (VI) .
Cl (VI)
Mnoho selektivních inhibitorů COX-2, včetně celecoxibu, deracoxibu, valdecoxibu a rofecoxibu, jsou hydrofobní a mají špatnou rozpustnost ve vodě. Toto způsobuje praktické problémy při přípravě takových sloučenin pro orální podání, zejména tehdy, když je žádoucí nebo nutný rychlý nástup terapeutického účinku.
Pro ilustraci, příprava celecoxibu pro účinné orální podání jedinci byla doposud komplikována jedinečnými fyzikálními a chemickými vlastnostmi celecoxibu, zejména jeho slabou rozpustností a faktory asociovanými s jeho krystalickou strukturou, včetně soudržnosti, nízké objemové hmotnosti a nízké stlačitelnosti. Celecoxib je neobvykle nerozpustný ve vodném mediu. Neformulovaný celecoxib se špatně rozpouští a disperguje pro rychlou absorpci v gastrointestinálním traktu po orálním podání, například ve formě kapslí. Dále, neformulovaný celecoxib, který má krystalickou strukturu, která má tendenci ke tvoření dlouhých soudržných jehel, typicky fúzuje do monolitické hmoty po stlačení v tabletovacím lisu. I při smísení s jinými substancemi mají krystaly celecoxibu tendenci k separaci od jiných substancí a k aglomeraci dohromady během míšení prostředku, což vede k zisku nehomogenně promíseného prostředku, který obsahuje nežádoucí veliké agregáty celecoxibu. Proto je obtížné připravit farmaceutický prostředek obsahující celecoxib, který by měl požadovanou homogenitu směsi. Dále existují problémy se zpracováním během přípravy farmaceutického prostředku obsahujícího celecoxib, například související s nízkou objemovou hustotou. Proto existuje potřeba vyřešení mnoha problémů spojených s přípravou prostředků a dávkových forem obsahujících celecoxib, zejména orálních dávkových jednotek.
Dále existuje značná potřeba orálních prostředků obsahujících sloučeniny selektivně inhibující COX-2 s nízkou rozpustností ve vodě, jako je celecoxib, které by měly rychlejší nástup terapeutického účinku než příslušné neformulované léky nebo známé přípravky těchto léků. V rozsahu, ve kterém rychlý nástup terapeutického účinku souvisí s farmakokinetickými parametry jako je vysoká maximální sérová koncentrace léku (Cmax) a krátká doba od orálního podání do dosažení takové maximální sérové koncentrace (Tmax) , existuje potřeba orálních prostředků obsahujících sloučeniny selektivně inhibující COX-2 s nízkou rozpustností ve vodě, jako je celecoxib, které měly vyšší Cmax a/nebo kratší Tmax než příslušné neformulované léky nebo známé přípravky těchto léků.
Jak je uvedeno dále, je léčba selektivními inhibitory COX-2, včetně celecoxibu, indikována nebo potenciálně indikována u různých onemocnění a stavů zprostředkovaných COX-2. Bylo by výhodné mít prostředky s farmakokinetickými vlastnostmi odpovídajícími rychlému nástupu terapeutického účinku zejména pro léčbu akutních onemocnění, u kterých je žádoucí nebo nutná rychlejší úleva od bolesti nebo jiných příznaků.
Takové prostředky budou znamenat značný pokrok v léčbě onemocnění a poruch zprostředkovaných COX-2.
Sloučeniny selektivně inhibující COX-2, včetně celecoxibu, které mají špatnou rozpustnost ve vodě, jsou nejvýhodněji připraveny ve formě pevných částic. Jednotlivé nebo primární částice léku mohou být dispergovány v kapalném mediu, jak je tomu v suspenzích, nebo mohou agregovat za vzniku sekundárních částic nebo granulí, které mohou být plněny do kapslí nebo které mohou být lisovány nebo odlívány za zisku tabletové dávkové formy.
V oboru je známo a používáno mnoho procesů pro přípravu prostředků majících velikost primárních částic v požadovaném rozsahu, nebo majících požadovanou průměrnou velikost částic, nebo majících distribuci velikosti částic charakterizovanou parametrem jako je D90, který je zde definován jako lineární měření průměru majícího takovou hodnotu, že 90% objemu částic v prostředku, v nejdelším rozměru částic, je menších než tento průměr. Jiné zde použité parametry velikosti části jsou definovány podobným způsobem; například parametry D10, D25 a D50 se týkají lineárního měření průměru majícího takové hodnoty, že 10=, 25% a 50% hmotnostních částic je menších než tento průměr.
Pro sjednocení s předešlými publikacemi jsou zde termíny mikročástice a nanočástice definovány stejně jako v U.S. patentu č. 5384124, Courteille et al., a označují částice mající, v příslušném pořadí, průměr mezi 1 pm a 2000 gm, a průměr menší než 1 pm (1000 nm) . Příprava mikročástic a nanočástic, podle U.S. patentu č. 5384124, je použita pro zpomalení rozpouštění aktivních složek. Nicméně, U.S. patent č. 5145684, Liversidge et al., popisuje nanočásticové prostředky, které mají neočekávaně vysokou biologickou dostupnost léků, zejména léků majících špatnou rozpustnost v kapalném mediu, jako je voda. Mezinárodní přihláška č. WO 93/25190 uvádí farmakokinetická data ze studie na krysách, která ukazují vyšší rychlost absorpce po podání nanočásticové (průměrná velikost částic 240-300 nm) než po podání mikročásticové (velikost částic v rozmezí 20-30 mm) disperze naproxenu.
Je známo mnoho způsobů pro přípravu nanočásticových přípravků terapeutických činidel. Obvykle využívají tyto způsoby mechanické prostředky, jako je mletí nebo drcení, pro snížení velikosti částic na nano-velikost (menší než 1 μπι) , nebo vysrážení nanočástic z roztoku.
< · « · « ·
Podstata vynálezu
Podle předkládaného vynálezu má sloučenina selektivně inhibujicí COX-2 mající špatnou rozpustnost ve vodě rychlejší nástup terapeutického účinku když, po orálním podání prostředku obsahujícího sloučeninu, vykazuje sloučenina farmakokinetické vlastnosti vedoucí k vyšší maximální sérové koncentraci (Cmax) a/nebo kratší době po podání k dosažení maxima (Tmax) . Předpokládá se, že vyšší Cmax a/nebo kratší Tmax jsou dosaženy redukcí velikosti pevných částic obsahujících sloučeninu tak, že značný podíl hmotnosti částic jsou částice menší než 1 gm v průměru, v nejdelším rozměru částic. Bez vazby na určitou teorii se soudí, že vyšší Cmax a/nebo kratší Tmax jsou důsledkem rychlejšího rozpouštění, ke kterému dochází tehdy, když jsou částice menší než 1 gm.
V souladu s tím vynález poskytuje farmaceutický prostředek obsahující jednu nebo více orálních dávkových jednotek, které každá obsahují terapeuticky účinné množství sloučeniny selektivně inhibujicí COX-2 s nízkou rozpustností ve vodě, kde tato sloučenina je přítomna v pevných částicích majících D90 velikosti částic od přibližně 0,01 do přibližně 200 gm, kde dostatečný podíl hmotnosti částic je menší než 1 gm, aby bylo dosaženo významně vyšší Cmax a/nebo významně kratší Tmax ve srovnání s jinak podobným prostředkem, ve kterém jsou v podstatě všechny částice větší než 1 gm.
Vynález také poskytuje farmaceutický prostředek obsahující jednu nebo více orálních dávkových jednotek, které každá obsahují terapeuticky účinné množství sloučeniny selektivně inhibujicí
COX-2 s nízkou rozpustností ve vodě, kde tato sloučenina je přítomna v pevných částicích majících D90 velikosti částic od
* · · · · ·· • · ·· » » ♦ ·· • « ·· ···* · »···»·· přibližně 0,01 do přibližně 200 μπι, a kde přibližně 25% až 100% hmotnosti částic je menších než 1 μπι.
Dávkové jednotky obsahující přípravek mohou být ve formě diskrétních pevných výrobků, jako jsou tablety, pilulky, měkké nebo tuhé kapsle, pastilky, medicinální bonbony nebo váčky s práškem; nebo může být ve formě v podstatě homogenní tekuté hmoty, jako je částicový nebo granulám! pevný materiál nebo kapalná suspenze, ze kterých je možno odměřit jednotlivé dávky.
Vynález také poskytuje způsob pro léčbu onemocnění nebo stavů u jedince, u kterých je indikována léčba inhibitorem COX-2, který orální zahrnuje podání jedné nebo více dávkových jednotek prostředku podle předkládaného vynálezu jednou nebo přibližně šestkrát za den, výhodně jednou nebo dvakrát za den. Takový způsob je zejména výhodný tehdy, když je onemocnění nebo stav doprovázen akutní bolestí.
Další rysy předkládaného vynálezu budou jasné z následujícího popisu.
Popis obrázků na připojených výkresech
Obr. 1 ukazuje data velikosti části pro disperze celecoxibu D1-D4 připravené způsobem podle příkladu 1, jak byla získána měřením Fraunhoferovi difrakce.
Obr. 2 ukazuje optické mikrografy vzorků odebraných z disperzí D1-D4 v nepolarizovaném (vlevo) a polarizovaném (vpravo) světle.
Obr. 3 ukazuje časový průběh rozpouštění disperzí D1-D4 in vitro.
• · · · « ·
Obr. 4 je schématické znázorněni přístroje použitého pro provedení testu rozpouštění in vitro podle příkladu 3.
Podrobný popis vynálezu
Selektivní inhibitory COX-2, pro které je předkládaný vynález použitelný, jsou léky, které inhibují COX-2 v terapeuticky použitelném rozsahu a které inhibují cyklooxygenasu-1 (COX-1) významně méně než běžná nesteroidní antirevmatika (NSAID).
Vynález se zejména týká selektivních inhibitorů COX-2 se špatnou rozpustnosti ve vodě, zejména těch, které mají rozpustnost v destilované vodě při teplotě 25 °C menší než přibližně 10 g/1, výhodně menší než přibližně 1 g/1.
Termín orální podání označuje jakýkoliv způsob podání terapeutického činidla nebo prostředku jedinci, při kterém je činidlo nebo prostředek vložen do úst jedince, bez ohledu na to, zda je činidlo nebo prostředek polknut. Proto termín orální podání zahrnuje bukální a sublinguální, stejně jako esofageální podání. Absorpce činidla může proběhnout v jakékoliv části gastrointestinálního traktu včetně úst, jícnu, žaludku, duodena, ilea a tlustého střeva.
Termín orálně aplikovatelný znamená vhodný pro orální podání.
Termín dávková jednotka označuje část farmaceutického prostředku, která obsahuje množství terapeutického činidla, v tomto případu selektivního inhibitoru COX-2, která je vhodná pro jedno orální podání za dosažení terapeutického účinku.
Obvykle dodává jedna dávková jednotka, nebo více menších jednotek φ φ * φ
*»»· (až 4) dostatečné množství činidla pro dosažení požadovaného efektu.
Termín přítomen v pevných částicích , jak je použit pro sloučeniny inhibující selektivně COX-2, označuje prostředky, ve kterých se pevné částice skládají v podstatě jenom ze sloučeniny, a prostředky, ve kterých pevné částice obsahují sloučeninu ve směsi s jednou nebo více dalšími přísadami. Těmito dalšími přísadami mohou být jedno nebo více dalších terapeutických činidel jiných než selektivní inhibitor COX-2 a/nebo jedna nebo více dalších farmaceuticky přijatelných přísad.
Termín přísada, jak je zde použit, označuje jakoukoliv substanci, která sama není terapeutickým činidlem a která je použita jako nosič nebo vehikulum pro podání terapeutického činidla jedinci nebo která je přidána do farmaceutického prostředku pro zlepšení jeho zpracování, skladování, rozpadu, dispergování, rozpouštění, uvolňování nebo organoleptických vlastností nebo pro usnadnění přípravy dávkových jednotek, jako jsou kapsle nebo tablety vhodné pro orální podání. Mezi přísady patří, například, ředidla, činidla podporující rozpadavost, pojivá, adhesiva, smáčecí činidla, kluzná činidla, maziva, chuťová korigens nebo činidla upravující zápach, barviva, a substance přidávané pro zlepšení vzhledu prostředku.
Termín v podstatě homogenní použitý pro farmaceutický prostředek obsahující několik složek označuje to, že složky jsou promíseny tak, že jednotlivé složky nejsou přítomny jako samostatné vrstvy a nevytvářejí gradienty koncentrace v prostředku.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují « * ·♦« · « · · · · ♦ ♦ • * » · ····« • · ♦ · · · · ««·« · ··· ·«♦· ·» ··· jednu nebo více orálně aplikovatelných dávkových jednotek. Každá dávková jednotka obsahuje selektivní inhibitor COX-2, například celecoxib, v terapeuticky účinném množství, což je výhodně množství od přibližně 10 mg do přibližně 1000 mg.
Je třeba si uvědomit, že terapeuticky účinné množství selektivního inhibitoru COX-2 pro jedince závisí mimo jiné na tělesné hmotnosti jedince. Když je inhibitorem COX-2 celecoxib a jedincem je dítě nebo malé zvíře (například pes), je pravděpodobné, že dávka celecoxibu relativně nízká v uvedeném rozmezí 10 mg až přibližně 1000 mg bude dostatečné pro dosažení sérových koncentrací odpovídajících terapeutické účinnosti. Když je jedincem dospělý člověk nebo větší zvíře (například kůň), bude dosažení takových sérových koncentrací celecoxibu vyžadovat podání dávkové jednotky obsahující relativně vysoké množství celecoxibu. Pro dospělého člověka je terapeuticky účinné množství celecoxibu na dávkovou jednotku v prostředku podle předkládaného vynálezu obvykle od přibližně 50 mg do přibližně 400 mg. Zejména výhodná množství celecoxibu na dávkovou jednotku jsou 100 mg až přibližně 200 mg, například přibližně 100 mg až přibližně 200 mg.
Pro jiné selektivní inhibitory COX-2 je množství léku na dávkovou jednotku ve známém terapeuticky účinném rozmezí pro tyto léky. Výhodně je množství na dávkovou jednotku v rozmezí terapeuticky ekvivalentním dávkám celecoxibu popsaným výše.
Typické dávkové jednotky v prostředku obsahujícího celecoxib obsahují přibližně 10, 20,37,5, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200,
250, 300, 350 nebo 400 mg celecoxibu. Výhodné dávkové jednotky obsahují přibližně 50 mg až přibližně 200 mg celecoxibu.
Konkrétní dávková jednotka může být vybrána tak, aby bylo při dané frekvenci podání dosaženo podání určité denní dávky.
Dávkování a frekvence podání, a tak i výběr vhodné dávkové φφ φφφφ • Φ φφ φ « · · · · φ φ φφφφ • ♦ · · · ! !
• φ φ φ · φ · φ · φ φ φ φ φ · φ ···· · ······· ·· »·· jednotky, pro léčbu určitého onemocněni, závisí na mnoha faktorech, včetně věku, hmotnosti, pohlaví a zdravotního stavu jedince, a charakteru a závažnosti onemocnění nebo poruchy, způsobu a frekvence podávání, konkrétním typu inhibitoru COX-2, a proto může být různé. Jedna nebo více dávkových jednotek mohou být podávány až 6 šestkrát denně. Nicméně, předpokládá se, že pro většinu účelů povede podávání jednou denně nebo dvakrát denně k dosažení terapeutické účinnosti.
Prostředky podle předkládaného vynálezu výhodně obsahují přibližně 1% až přibližně 95%, lépe přibližně 10% až přibližně 90%, ještě lépe přibližně 25% až přibližně 85%, a nejlépe přibližně 30% až přibližně 80% hmotnostních selektivního inhibitoru COX-2, samostatně nebo ve směsi s jednou nebo více přísadami. Lék je alespoň částečně v nanočásticové formě, tj. ve formě pevných částic o průměru menším než 1 μπι v nejdelším rozměru částic.
Vliv zmenšení velikosti částic z mikročástic (větších než 1 μιη) na nanočástice na farmakokinetické vlastnosti je obecně nepředvídatelný pro jakýkoliv lék nebo třídu léků. Podle předkládaného vynálezu mají nanočásticové prostředky selektivního inhibitoru COX-2 s nízkou rozpustností ve vodě vyšší Cmax a/nebo kratší Tmax než mikročásticové prostředky. V jednom provedení vynálezu je proto procento hmotnosti částic, které jsou nanočásticemi, dostatečné pro dosažení významně vyšší Cmax a/nebo významně kratší Tmax ve srovnání se srovnatelným prostředkem, ve kterém jsou v podstatě všechny částice větší než 1 μιη. Výhodně obsahuje prostředek podle tohoto provedení dostatečné procento hmotnosti nanočástic pro dosažení významně kratší Tmax, a lépe obsahuje dostatečné procento hmotnosti nanočástic pro dosaženi jak významně vyšší Cmax, tak významně kratší Tmax, ve srovnání se · · · · · · «··· · ··· ···· ·» ··· srovnatelným prostředkem.
Při orálním podání dospělému člověku na lačno má prostředek obsahující 100 mg celecoxibu méně než přibližně 90 minut, lépe méně než přibližně 60 minut a ještě lépe méně než přibližně 45 minut, a Cmax alespoň přibližně 100 ng/ml, lépe alespoň přibližně 200 ng/ml. Obvykle umožňuje prostředek podle předkládaného vynálezu dosažení sérových koncentrací selektivního inhibitory COX-2 alespoň přibližně 50 ng/ml během 30 minut po orálním podání; výhodné prostředky umožňuji dosažení takových koncentrací již během 15 minut. Předpokládá se, že rychlé zvýšení sérových koncentrací je spojeno s rychlým nástupem terapeutického účinku, který je dosažen prostředky podle předkládaného vynálezu.
Pro selektivní inhibitory COX-2 jiné než celecoxib poskytuje výhodný prostředek minimální sérovou koncentraci léku, která je terapeuticky ekvivalentní minimálním koncentracím celecoxibu uvedeným bezprostředně výše.
V jiném provedení vynálezu je selektivní inhibitor COX-2, například celecoxib, přítomen v pevných částicích majících D90 velikosti částic od přibližně 0,01 do přibližně 200 μιη, kde přibližně 25% až 100% hmotnosti částic jsou nanočástice. Když je procento hmotnosti nanočástic relativně nízké, například přibližně 25% až přibližně 50%, tak je výhodně D90 velikosti částic přibližně 0,01 až přibližně 100 μιη, lépe přibližně 0,01 až přibližně75 μπι, ještě lépe přibližně 0,01 až přibližně 40 μιη a nejlépe přibližně 0,01 až přibližně 25 μιη. Velikost částic se může plynule různit v nanočásticovém a mikročásticovém rozsahu, nebo může mít prostředek bimodální nebo multimodální distribuci velikosti částic, s jednou sadou částic majících D90 velikosti částic menší než 1 μπι a jinou sadou částic majících D90 velikosti • · ···· • · φ ♦ · ♦ 4 · ·
Φ 4 » · · · · • Φ4Φ ♦ ·<· ·Φ*4 ·* ♦ ♦· částic významně vyšší než 1 μιη. Obecně je výhodné, aby alespoň přibližně 50% hmotnosti, lépe alespoň 75% hmotnosti částic byly nanočástice. V jednom provedeni jsou v podstatě všechny částice menší než 1 μιη, tj . procento hmotnosti nanočástic je 100% nebo skoro 100%.
Primární částice, připravené například mletím nebo drcením, nebo vysrážením z roztoku, mohou aglomerovat za vzniku sekundárních částic. Termín velikost částic, jak je zde použit, označuje nejdelší rozměr primárních částic, pokud z kontextu nevyplývá jiný význam.
Ve výhodném provedení má prostředek podle předkládaného vynálezu průměrnou velikost částic výhodně přibližně 100 nm až přibližně 1000 nm, lépe přibližně 100 nm až přibližně 900 nm, například přibližně 200 nm až přibližně 400 nm, nebo přibližně 500 nm až přibližně 900 nm. Lék může být v nanočásticích v krystalické nebo v amorfní formě. Způsoby pro přípravu nanočástic, které zahrnují mletí nebo drcení, obvykle poskytují lék v krystalické formě, zatímco procesy zahrnující srážení z roztoku obvykle poskytují lék v amorfní formě.
Prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují selektivní inhibitor COX-2 se špatnou rozpustností ve vodě, například celecoxib, částečně nebo zcela ve formě nanočástic popsané výše, volitelně ve směsi s jednou nebo více přísadami vybranými ze skupiny zahrnující ředidla, činidla podporující rozpadavost, pojivá, smáčecí činidla a kluzná činidla. V jednom provedení mají nanočástice obsahující lék na svém povrchu adsorbované činidlo modifikující povrch. V jiném provedení jsou nanočástice léku obsaženy v matrici tvořené polymerem. Výhodně je alespoň jednou přísadou ředidlo rozpustné ve vodě nebo smáčecí činidlo. Taková «« ředidla rozpustná ve vodě nebo smáčeci činidla napomáhají dispergování nebo rozpuštění léku po požití prostředku podle předkládaného vynálezu. Výhodně je obsaženo jak ředidlo rozpustné ve vodě, tak smáčeci činidlo.
Prostředek podle předkládaného vynálezu může být v podstatě homogenní tekutá hmota, jako je částicový nebo granulární pevný materiál nebo kapalina, nebo může být ve formě diskrétních výrobků, jako jsou tablety nebo kapsle, které každá obsahují jednu dávkovou jednotku.
V prostředku, kterým je v podstatě homogenní tekutá hmota, lze dávkovou jednotku odměřit vhodným prostředkem pro odměření objemu, jako je lžička nebo šálek. Vhodnými tekutými materiály jsou, například, prášky a granule. Alternativně může být tekutou hmotou suspenze, ve které je lék ve formě pevných částic dispergován v kapalné fázi, výhodně ve vodné fázi. Alespoň část pevné fáze je ve formě nanočástic. Při přípravě takové suspenze je výhodné použití smáčecího činidla, jako je polysorbat 80 a jiná podobná činidla. Suspenze může být připravena dispergováním nanočásticového nebo částečně nanočásticového léku v kapalné fázi; alternativně může být lék vysrážen z roztoku v rozpouštědle jako je alkohol, výhodně ethanol. Vodná fáze výhodně obsahuje poživatelné vehikulum, jako je voda, sirup nebo ovocná šťáva, například jablečná šťáva.
Lékem selektivně inhibujícím COX-2 může být jakýkoliv lék známý v oboru, včetně například sloučenin popsaných v patentech a přihláškách uvedených dále, z nichž každá je uvedena jako odkaz.
U.S. Patent č.
57344991,
Reitz & Li.
U.S.
Patent č.
5380738, Norman et al.
U.S.
Patent č.
5393790,
Reitz et al.
U.S. Patent č. 5740165, Lee.
U.S. Patent č. 5418254, Huang & Reitz.
U.S. Patent č. 5420343, Koszyk & Weier.
U.S. Patent č. 5434178, Talley & Rogier.
U.S. Patent č. 5436265, Black et al.
Výše citovaný U.S. Patent č. 5466823.
u.s. Patent č. 5474995, Duchařme et al.
u.s. Patent č. 5475018, Lee & Bertenshaw
u.s. Patent č. 5486534, Lee et al.
u.s. Patent č. 5510368, Lau et al.
u.s. Patent č. 5521213, Prášit et al.
u.s. Patent č. 5536752, Duchařme et al.
u.s. Patent č. 5543297, Cromlish et al.
u.s. Patent č. 5547975, Talley et al.
u.s. Patent č. 5550142, Duchařme et al.
u.s. Patent č. 5552422, Gauthier et al.
u.s. Patent č. 5585504, Desmond et al.
u.s. Patent č. 5593992, Adams et al.
u.s. Patent č. 5596008, Lee.
u.s. Patent č. 5604253, Lau et al.
u.s. Patent č. 56164'58, Lipsky et al.
u.s. Patent č. 5616601, Khanna et al.
u.s. Patent č. 5620999, Weier et al.
Výše citovaný U.S. Patent č. 5633272.
u.s. Patent č. 5639780, Lau et al.
u.s. Patent č. 5643933, Talley et al.
u.s. Patent č. 5658903, Adams et al.
u.s. Patent č. 5668161, Talley et al.
u.s. Patent č. 5670510, Huang & Reitz.
u.s. Patent č. 5677318, Lau.
u.s. Patent č. 5681842, Dellaria & Gane.
u.s. Patent č. 5686460, Nicolai et al.
u.s. Patent č. 5686470, Weier et al.
··<· • *· »· ·
4 · · • * · · • ♦ • ·
• · • · « • •
• · · • · • · • •
• · • · • • •
9 · · · · ··· ···· • » 90 9
U.S. Patent č. 5696143, Talley et al.
U.S. Patent č. 5710140, Duchařme et al.
U.S. Patent č. 5716955, Adams et al.
U.S. Patent č. 5723485, Gungor & Teulon.
U.S. Patent č. 5739166, Reitz et al.
U.S. Patent č. 5741798, Lazer et al.
U.S. Patent č. 5756499, Adams et al.
U.S. Patent č. 5756529, Isakson & Talley.
U.S. Patent č. 5776967, Kreft et al.
U.S. Patent č. 5783597, Beers & Wachter.
U.S . Patent č. 5789413, Black et al.
U.S. Patent č. 5807873, Nicolai & Teulon.
U.S. Patent č. 5817700, Dube et al.
U.S. Patent č. 5830911, Failli et al.
U.S. Patent č. 5849943, Atkinson & Wang.
U.S. Patent č. 5859036, Sartori et al.
U.S. Patent č. 5861419, Dube et al.
U.S. Patent č. 5866596, Sartori & Teulon.
U.S. Patent č. 5869524, Failli.
U.S. Patent č. 5869660, Adams et al.
U.S. Patent č. 5883267, Rossen et al.
U.S. Patent č. 5892053, Zhi et al.
U.S. Patent č. 5922742, Black et al.
U.S. Patent č. 5929076, Adams & Garigipati.
U.S. Patent č. 5932598, Talley et al.
U.S. Patent č. 5935990, Khanna et al.
U.S. Patent č. 5945539, Haruta et al.
U.S. Patent č. 5958978, Yamazaki et al.
U.S. Patent č. 5968958, Guay et al.
U.S. Patent č. 5972950, Nicolai & Teulon.
U.S. Patent č. 5973191, Marnett & Kalgutkar;
U.S. Patent č. 5981576, Belley et al.
U.S. Patent č. 5994381, Haruta et al.
···· ·· ·
*
4* «
u.s. Patent č. 6002014, Haruta et al.
u.s. Patent č. 6004960, Li et al.
u.s. Patent č. 6005000, Hopper et al.
U.S. Patent č. 6020343, Belley et al.
u.s. Patent č. 6020347, DeLaszlo & Hagmann.
u.s. Patent č. 6034256, Carter et al.
u.s. Patent č. 6040319, Corley et al.
u.s. Patent č. 6040450, Davies et al.
u.s. Patent č. 6046208, Adams et al.
u.s. Patent č. 6046217, Friesen et al.
u.s. Patent č. 6057319, Black et al.
U.S. Patent č. 6063804, De Nanteuil et al.
u.s. Patent č. 6063807, Chabrier de Lassauniere & Broquet.
u.s. Patent č. 6071954, LeBlanc et al.
u.s. Patent č. 6077868, Cook et al.
u.s. Patent č. 6077869, Sui & Wachter.
u.s. Patent č. 6083969, Ferro et al.
u.s. Patent č. 6096753, Spohr et al.
u.s. Patent č. 6133292, Wang et al.
Mezinárodni patentová přihláška č. WO 94/15932.
Mezinárodní patentová přihláška č. WO 96/19469.
Mezinárodní patentová přihláška č. WO 96/26921.
Mezinárodní patentová přihláška č. WO 96/31509.
Mezinárodni patentová přihláška č. WO 96/36623.
Mezinárodni patentová přihláška č. WO ! 96/38418.
Mezinárodní patentová přihláška č. WO 97/03953.
Mezinárodni patentová přihláška c. WO 97/10840.
Mezinárodni patentová přihláška č. WO 97/13755.
Mezinárodní patentová přihláška •v· c. WO 97 /13767.
Mezinárodní patentová přihláška č. WO 97/25048.
Mezinárodní patentová přihláška č. WO 97/30030.
Mezinárodní patentová přihláška č. WO 97/34882.
Mezinárodní patentová přihláška č. WO 97/46524.
«· ·· ο
00 · · · 4) ·0
0 · 0 · · · · 0 0 0··
0 0 · 0 0 • 040 000Φ 0· 0·0 ····
0 0 0 0 0000
Mezinárodní patentová přihláška 19 č. WO 98/04527.
Mezinárodní patentová přihláška č. WO 98/06708.
Mezinárodní patentová přihláška č. WO 98/07425.
Mezinárodní patentová přihláška č. WO 98/17292.
Mezinárodní patentová přihláška č. WO 98/21195.
Mezinárodní patentová přihláška Č. WO 98/22457.
Mezinárodní patentová přihláška Č. WO 98/32732.
Mezinárodní patentová přihláška č. WO 98/41516.
Mezinárodní patentová přihláška č. WO 98/43966.
Mezinárodní patentová přihláška č. WO 98/45294.
Mezinárodní patentová přihláška č. WO 98/47871.
Mezinárodní patentová přihláška č. WO 99/01130.
Mezinárodní patentová přihláška č. WO 99/01131.
Mezinárodní patentová přihláška č. WO 99/01452.
Mezinárodní patentová přihláška č. WO 99/01455.
Mezinárodní patentová přihláška č. WO 99/10331.
Mezinárodní patentová přihláška č. WO 99/10332.
Mezinárodní patentová přihláška č. WO 99/11605.
Mezinárodní patentová přihláška č. WO 99/12930.
Mezinárodní patentová přihláška č. WO 99/14195.
Mezinárodní patentová přihláška č. WO 99/14205.
Mezinárodní patentová přihláška Č. WO 99/15505.
Mezinárodní patentová přihláška č. WO 99/23087.
Mezinárodní patentová přihláška Č. WO 99/24404.
Mezinárodní patentová přihláška č. WO 99/25695.
Mezinárodní patentová přihláška č. WO 99/35130.
Mezinárodní patentová přihláška č. WO 99/61016.
Mezinárodní patentová přihláška Č. WO 99/61436.
Mezinárodní patentová přihláška č. WO 99162884.
Mezinárodní patentová přihláška č. WO 99/64415.
Mezinárodní patentová přihláška č. WO 00/01380.
Mezinárodní patentová přihláška Č. WO 00/08024.
Mezinárodní patentová přihláška č. WO 0011 0993.
·· · • · · • · • · 4 * · * · ···· · ··· ··*· 40 444
Mezinárodní patentová přihláška 20 č. WO 00/13684.
Mezinárodní patentová přihláška č. WO 00/18741.
Mezinárodní patentová přihláška č. WO 00/18753.
Mezinárodní patentová přihláška Č. WO 00/23426.
Mezinárodní patentová přihláška č. WO 00/24719.
Mezinárodní patentová přihláška č. WO 00/26216.
Mezinárodní patentová přihláška č. WO 00/31072.
Mezinárodní patentová přihláška č. WO 00/40087.
Mezinárodní patentová přihláška Č. WO 00156348.
Evropská patentová přihláška č. 0 799 823.
Evropská patentová přihláška č. 0 846 689.
Evropská patentová přihláška č. 0 863 134 .
Evropská patentová přihláška č. 0 985 666.
Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou zejména vhodné pro sloučeniny vzorce (VI):
(VI) kde R3 je methyl nebo amino skupina, R4 znamená vodík nebo Ci4alkyl nebo alkoxylová skupina, X znamená N nebo CR5, kde R5 je vodík nebo halogen, a Y a Z jsou nezávisle atomy uhlíku nebo dusíku definující sousední atomy pěti nebo šestičlenného kruhu, který je nesubstituovaný nebo který je substituovaný v jedné nebo více pozicích oxo- skupinou, halogenem, methylem nebo halogenmethylem. Výhodnými pěti- nebo šesti-člennými kruhy jsou cyklopentanonové, furanonové, methylpyrazolové, isoxazolové a pyridinové kruhy substituované v ne více než jedné pozici.
······ · «· ·· · ·· · ···· · · · · • · · · · · · ·· · · · · · · · • · · · · · · ···· · ··· ···· φ· ···
Například jsou prostředky podle předkládaného vynálezu vhodné pro celecoxib, deracoxib, valdecoxib, rofecoxib, 5-chlor-3-(4-methylsulfonyl)fenyl-2-(2-methyl-5-pyridinyl)pyridin, 2-(3,5-difluorfenyl)-3-[4(methylsulfonyl)fenyl]-2-cyklopenten-l-on a kyselinu (S)-6,8-dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylovou, přesněji pro celecoxib a valdecoxib, a nejlépe pro celecoxib.
Vynález je ilustrován na celecoxibu, ale je třeba si uvědomit, že jakýkoliv jiný selektivní inhibitor COX-2 se špatnou rozpustností ve vodě může být v prostředcích podle předkládaného vynálezu zaměněn zcela nebo částečně za celecoxib.
Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou použitelné pro léčbu a prevenci různých onemocnění zprostředkovaných COX-2, včetně onemocnění charakterizovaných zánětem, bolestí a/nebo horečkou. Takové prostředky jsou zejména použitelné jako protizánětlivá činidla, například při léčbě artritidy, a mají další výhodu v tom, že mají méně nežádoucích vedlejších účinků než běžná nesteroidní antirevmatika (NSAID), která nejsou selektivní pro COX-2 ve srovnání s COX-1. Konkrétně, prostředky podle předkládaného vynálezu mají sníženou gastrointestinální toxicitu a méně dráždí gastrointestinální trakt, včetně menšího rizika gastrointestinálních vředů a krvácení, mají méně renálních vedlejších účinků jako je snížení funkce ledvin vedoucí k retenci tekutin a exacerbaci hypertense, méně inhibují krvácivost včetně menší inhibice funkce trombocytů, a patrně mají menší schopnost indukovat astmatické záchvaty u astmatiků sensitivních na aspirin, ve srovnání s běžnými NSAID. Proto jsou prostředky podle předkládaného vynálezu použitelné jako alternativa k běžným NSAID, zejména tehdy, když jsou běžná NSAID kontraindikována, jak je tomu například u pacientů s peptickými vředy, gastritidou, • · · · · ·· Φ· · • · t ···· · · * · • · · · · · · • · · · ·· ··· • f· · · · · · ···· · ····«·· ·· ··· regionální enteritidou, ulcerosní kolitidou, divertikulitidou nebo anamnesou recidivujících gastrointestinálních lézí; gastrointestinálním krvácením; poruchami koagulace včetně anemie, jako je hypoprotrombinemie, hemofilie nebo jiných krvácivých stavů; onemocnění ledvin; nebo u pacientů před chirurgickým zákrokem nebo u pacientů užívajících antikoagulační léky.
Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou použitelné pro léčbu artritid, včetně například revmatoidní artritidy, spondyloartropatií, dnavé artritidy, osteoartritidy, systémového lupus erythematodes a juvenilní artritidy.
Takové prostředky jsou také použitelné při léčbě asthmatu, bronchitidy, menstruačních křečí, předčasného porodu, tendinitidy, bursitidy, alergické neuritidy, cytomegalovirové infekce, apoptosy včetně apoptosy indukované HIV, lumbaga, jaterních onemocnění včetně hepatitidy, onemocněni kůže jako je psoriasa, ekzém, akné, spáleniny, dermatitida a poškození kůže způsobené ultrafialovým zářením, včetně spálenin od slunce, a pooperačního zánětu, včetně zánětů po očních chirurgických zákrocích, jako jsou operační zákroky při kataraktě nebo při refrakčních vadách.
Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou také použitelné pro léčbu gastrointestinálních onemocnění, jako jsou zánětlivá onemocnění střevní, Crohnova nemoc, gastritida, syndrom dráždivého tračníku a colitis ulcerosa.
Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou použitelné pro léčbu zánětu u takových onemocnění, jako je migréna, periarteritis nodosa, thyroiditis, aplastická anemie, Hodkginova nemoc, sclerodoma, revmatická horečka, diabetes I. typu, onemocnění neuromuskulárních spojení, jako je myastenia gravis, • · · · • · onemocněni bílé hmoty nervové, jako je roztroušená sklerosa, sarkoidosy, nefrotického syndromu, Behcetova syndromu, polymyositidy, gingivitidy, nefritidy, hypersensitivity, otoků po poranění, včetně edému mozku, ischemie myokardu a podobně.
Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou také použitelné pro léčbu očních onemocnění, jako je retinitis, conjunctivitis, retinopatie, uveitis, oční fotofobie a akutní poranění tkání oka.
Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou také použitelné pro léčbu plicních zánětů, jako jsou záněty spojené s virovými infekcemi a cystickou fibrosou, a pro léčbu resorpce kosti, jako je resorpce spojená s osteoporosou.
Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou také použitelné pro léčbu některých onemocnění centrálního nervového systému, jako jsou kortikální demence, včetně Alzheimerovi nemoci, neurodegenerativních onemocnění a poškození centrálního nervového systému v důsledku iktu, ischemie a traumatu. Termín léčba, jak je zde použit, označuje částečnou nebo úplnou inhibici demencí, včetně Alzheimerovi demence, ischemické demence, pre-senilní demence, alkoholové demence a senilní demence.
Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou také použitelné pro léčbu alergické rhinitidy, syndromu respirační nedostatečnosti, syndromu endotoxinového šoku a jaterních onemocnění.
Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou také použitelné pro léčbu bolesti, včetně bolesti po operaci, bolesti zubů, svalové bolesti a bolesti při nádorech. Například jsou prostředky podle předkládaného vynálezu vhodné pro zmírněni bolesti, horečky • · · · • · · · · · • 9 9 9 · « » · • · · · « • 9 f f t · • · 9 · ······· «· *·· ··<· a zánětu u onemocnění jako je revmatoidní horečka, příznaky spojené s chřipkou nebo jinými virovými infekcemi, běžné nachlazeni, bolest bederní a krční páteře, dysmenorhea, bolest hlavy, bolest zubů, výrony a natažení svalů, myositida, neuralgie, synovitida, artritida, včetně revmatoidní artritidy, degenerativni onemocněni kloubů (osteoartritida), dna a ankylosující spondylitida, bursitida, popáleniny a poranění po chirurgických a dentálních zákrocích.
Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou také použitelné pro léčbu a prevenci kardiovaskulárních onemocnění souvisejících se zánětem u jedince, jako jsou cévní onemocnění, ischemická choroba srdeční, aneurysmata, rejekce cév, arteriosklerosa, atherosklerosa včetně atherosklerosy srdečního transplantátu, infarkt myokardu, embolie, iktus, trombóza včetně žilní trombózy, angína pectoris včetně nestabilní angíny pectoris, zánět v koronárních plakách, bakteriální zánět včetně Chlamydiového zánětu, virového zánětu a zánětu spojeného s chirurgickými zákroky, jako jsou cévní štěpy včetně koronárních by-passů, revaskularizační procedury včetně angioplastik, vkládání stentů, endarterektomie, nebo jiné invazivni zákroky na arteriích, žílách a kapilárách.
Takové prostředky jsou použitelné také pro léčbu onemocnění souvisejících s angiogenesí, například pro inhibici nádorové angiogenese. Takové prostředky jsou použitelné pro léčbu neoplasií, včetně metastas; oftalmologických onemocnění jako je rejekce rohovkového štěpu, oční neovaskularizace, neovaskularizace sítnice včetně neovaskularizace po chirurgickém zákroku nebo infekci, diabetické retinopatie, makulární degenerace, retrolentární fibroplasie a neovaskulárního glaukomu; vředových onemocnění jako jsou žaludeční vředy; patologických, ale benigních onemocnění jako jsou hemangiomy, včetně dětských hemangiomů, angiofibrom nasopharyngu a avaskulární kostní nekrosa; a onemocnění ženského reprodukčního systému, jako je endometriosa.
Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou také použitelné pro léčbu nebo prevenci benigní a maligních nádorů/neoplasií včetně karcinomů, jako je kolorektální karcinom, mozkových nádorů, neoplasie z epitelových buněk (epiteliálních karcinomů), jako je bazaliom, adenokarcinomů, gastrointestinálních nádorů jako je karcinom rtu, dutiny ústní, jícnu, tenkého střeva a žaludku, tlustého střeva, jater, karcinom močového měchýře, slinivky břišní, vaječniků, čípku děložního, plic, prsu a kůže, jako jsou spinocelulární a bazocelulární karcinomy, karcinomu prostaty, karcinomu ledviny a jiných epitelových nádorů. Neoplasie, pro které jsou prostředky podle předkládaného vynálezu zejména vhodné, jsou gastrointestinální nádory, Barrettův jícen, karcinom jater, karcinom močového měchýře, karcinom vaječniků, karcinom prostaty, karcinom čípku děložního, karcinom plic, karcinom prsu a karcinomy kůže. Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou také použitelné pro léčbu fibrosy po ozáření. Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být použity pro léčbu jedinců s adenomovými polypy, včetně jedinců s familiární adenomatosní polyposou (FAP). Dále mohou být takové prostředky použity pro prevenci tvorby polypů u jedinců s rizikem FAP.
Prostředky podle předkládaného vynálezu inhibují kontrakce hladkého svalu indukované prostanoidy tím, že brání syntéze kontraktilnich prostanoidů, a proto mohou být použity pro léčbu dysmenorhey, předčasného porodu, astmatu a onemocnění souvisejících s eosinofily. Mohou být také použity pro snížení ztráty kosti u postmenopauzálních žen (tj. pro léčbu osteoporosy) a pro léčbu glaukomu.
Výhodné použití farmaceutických prostředků podle předkládaného vynálezu je jejich použití pro léčbu revmatoidní artritidy a osteoartritidy, pro léčbu bolesti obecně (zejména bolesti po orálním chirurgickém zákroku, celkovém chirurgickém zákroku, po ortopedickém zákroku a při akutním vzplanutí osteoartritidy), pro léčbu Alzheimerovi nemoci a pro chemoprevenci karcinomu tlustého střeva.
Pro léčbu revmatoidní artritidy mohou být prostředky podle předkládaného vynálezu použity pro podání denní dávky celecoxibu přibližně 50 mg až přibližně 1000 mg, lépe přibližně 100 mg až přibližně 600 mg, ještě lépe přibližně 150 mg až přibližně 500 mg, a nejlépe přibližně 175 mg až přibližně 400 mg, například přibližně 200 mg. Při podání prostředku podle předkládaného vynálezu je vhodnou denní dávkou celecoxibu dávka přibližně 0,7 až přibližně 13 mg/kg tělesné hmotnosti, lépe přibližně 1,3 až přibližně 8,0 mg/kg tělesné hmotnosti, ještě lépe přibližně 2,00 až přibližně 6,7 mg/kg tělesné hmotnosti, a ještě lépe přibližně 2,3 až přibližně 5,3 mg/kg tělesné hmotnosti, například přibližně 2,7 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní dávka může být podána v jedné nebo ve čtyřech dávkách za den, výhodně je podána v jedné nebo dvou dávkách za den.
Pro léčbu Alzheimerovi nemoci nebo nádorů mohou být prostředky podle předkládaného vynálezu použity pro podání denní dávky celecoxibu přibližně 50 mg až přibližně 1000 mg, přibližně 100 mg až přibližně 800 mg, ještě lépe přibližně 150 mg až přibližně 600 mg, a nejlépe přibližně 175 mg až přibližně 400 mg, například přibližně 400 mg. Při podání prostředku podle předkládaného vynálezu je vhodnou denní dávkou celecoxibu dávka přibližně 0,7 až přibližně 13 mg/kg tělesné hmotnosti, lépe přibližně 1,3 až přibližně 10,7 mg/kg tělesné hmotnosti, ještě lépe přibližně 2 až přibližně 8 mg/kg tělesné hmotnosti, a ještě lépe přibližně 2,3 až přibližně 5,3 mg/kg tělesné hmotnosti, například přibližně 5,3 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní dávka může být podána v jedné nebo ve čtyřech dávkách za den, výhodně je podána v jedné nebo ve dvou dávkách za den.
Pro léčbu bolesti mohou být prostředky podle předkládaného vynálezu použity pro podání denní dávky celecoxibu přibližně 50 mg až přibližně 1000 mg, lépe přibližně 100 mg až přibližně 600 mg, ještě lépe přibližně 150 mg až přibližně 500 mg, a nejlépe přibližně 175 mg až přibližně 400 mg, například přibližně 200 mg. Při podání prostředku podle předkládaného vynálezu je vhodnou denní dávkou celecoxibu dávka přibližně 0,7 až přibližně 13 mg/kg tělesné hmotnosti, tělesné hmotnosti, tělesné hmotnosti, lépe přibližně 1,3 až přibližně 8 mg/kg ještě lépe přibližně 2 až přibližně 6,7 mg/kg a ještě lépe přibližně 2,3 až přibližně 5,3 mg/kg tělesné hmotnosti, například přibližně 2,7 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní dávka může být podána v jedné až ve čtyřech dávkách za den. Výhodné je podání jedné 50 mg dávkové jednotky čtyřikrát denně, jedné 100 mg nebo dvou 50 mg dávkových jednotek dvakrát denně nebo jedné 200 mg dávkové jednotky, dvou 100 mg dávkových jednotek nebo čtyř 50 mg dávkových jednotek jednou denně.
Pro selektivní inhibitory COX-2 jiné než celecoxib mohou být vhodné dávky vybrány podle patentů uvedených výše.
Kromě použití pro léčbu člověka jsou prostředky podle předkládaného vynálezu použitelné pro veterinární léčbu společenských zvířat, exotických zvířat, domácích zvířat a podobně, zejména savců. Přesněji jsou prostředky podle předkládaného vynálezu použitelné pro léčbu onemocnění zprostředkovaných COX-2 u koní, psů a koček.
• · · · · · * · · « » • · · ♦ · ♦ · ♦ « « · V · • · · · · · ·
Φ··· * ··· ···· «··
Předkládaný vynález je také zaměřen na terapeutický způsob léčby onemocnění nebo poruchy, u kterého je indikována léčba inhibitorem COX-2, který zahrnuje orální podání prostředku podle předkládaného vynálezu jedinci, který potřebuje takovou léčbu. Dávkový režim pro prevenci, zmírnění nebo dosažení úlevy při onemocnění, výhodně odpovídá léčbě jednou denně nebo dvakrát denně, jak byla popsána výše, ale může být modifikován podle mnoha faktorů. Mezi tyto faktory patří typ, věk, hmotnost, pohlaví, dietní zvyklosti a celkový zdravotní stav jedince, a charakter a závažnost onemocnění. Proto může být použitý dávkový režim značně odlišný od výhodného dávkového režimu uvedeného výše.
Počáteční léčba může být zahájena dávkami uvedenými výše. Léčba obvykle pokračuje podle potřeby po dobu několika týdnů až měsíců či roků, dokud není onemocnění kontrolováno nebo eliminováno. Jedinci v léčbě prostředkem podle předkládaného vynálezu mohou být rutinně sledováni jakoukoliv metodou známou v oboru pro stanovení účinnosti terapie. Kontinuální analýza takových dat umožňuje modifikaci léčebného režimu během takové terapie tak, aby byly vždy podávány optimální dávky, a takto může být také určeno trvání léčby. Tímto způsobem může být léčebný režim/dávkování racionálně modifikován během terapie tak, aby se podávalo nejnižší množství prostředku vykazující uspokojivou účinnost, a tak, aby podávání prostředku pokračovalo pouze po dobu nutno pro úspěšnou léčbu onemocnění nebo stavu.
Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být použity v kombinaci s opiáty nebo jinými analgetiky, včetně narkotických analgetik, antagonistů Mu receptorů, antagonistů Kappa receptorů, nenarkotických (tj. nenávykových) analgetik, inhibitorů vychytávání monoaminu, činidel regulujících adenosin, derivátů · · · · ♦ · · » 4 » • * · · ♦ ♦ · • ♦ 9 · ·«···
9 9 9 9 9 9
9999 9 999 9999 99 999 kanabinoidů, antagonistů substance P, antagonistů receptorů pro neurokinin-1 a blokátorů sodíkového kanálu. Výhodnými kombinacemi jsou prostředky podle předkládaného vynálezu společně se sloučeninami vybranými ze skupiny zahrnující aceklofenak, acemetacin, kyselinu e-acetamidokapronovou. acetaminofen, acetaminosalol, acetanilid, kyselinu acetylsalicylovou (aspirin),
S-adenosylmethionin, alclofenac, alfentanil, allylprodin, alminoprofen, aloxipirin, alphaprodin, aluminiumbisacetylsalicylát), amfenac, aminochlorthenoxazin, kyselinu 3amino-4-hydroxymáselnou, 2-amino-pikolin, aminopropylon, aminopyrin, amixetrin, salicylát ammoný, ampiroxicam, amtolmetil guacil, anileridin, antipyrin, antipyrin-salicylat, antrafenin, apazon, bendazac, benorylat, benoxaprofen, benzpiperylon, benzydamin, benzylmorfin, bermoprofen, bezitramide, a-bisabolol, bromfenac, p-bromacetanilid, acetat kyseliny 5-bromsalicylové, bromosaligenin, bucetin, kyselina bucloxová, bucolom, bufexamac, bumadizon, buprenorfin, butacetin, butibufen, butofanol, calciumacetylsalicylát, carbamazepin, carbifen, carprofen, carsalam, chlorobutanol, chlorthenoxazin, cholin- salicylát, cinchofen, cinmetacin, ciramadol, clidanac, clometacin, clonitazen, clonixin, clopirac, clov, kodein, kodein-methylbromid, kodeinfosfát, kodein-sulfát, cropropamid, crotethamid, desomorfin, dexoxadrol, dextromoramid, dezocin, diampromid, diclofenac sodný, difenamizole, difenpiramide, diflunisal, dihydrokodein, dihydrokodeinon-enolacetát, dihydromorfin, dihydroxyaluminum acetylsalicylát, dimenoxadol, dimefeptanol, dimethylthiambuten, dioxaphetylbutyrát, dipipanon, diprocetyl, dipyron, ditazol, droxicam, emorfazon, kyselina enfenamová, epirizol, eptazocin, etersalat, ethenzamid, ethoheptazin, ethoxazen, ethylmethylthiambuten, ethylmorfin, etodolac, etofenamat, etonitazen, eugenol, felbinac, fenbufen, kyselina fenclozová, fendosal, fenoprofen, fentanyl, fentiazac, fepradinol, feprazon, • · · floctafenin, kyselina flufenamová, flunoxaprofen, fluoreson, flupillin, fluproquazon, flurbiprofen, fosfosal, kyselina gentisnová, glafenin, glucametacin, glycolsalicylát, guaiazulen, hydrokodon, hydromorfon, hydroxypetidin, ibufenac, ibuprofen, ibuproxam, imidazol-salicylát, indomethacin, indoprofen, isofezolac, isoladol, isomethadon, isonixin, isoxepac, isoxicam, ketobemidon, ketoprofen, ketorolac, p-lactofenetid, lefetamin, levorfanol, lofentanil, lonazolac, lomoxicam, loxoprofen, lysinacetylsalicylát, magnesium-acetylsalicylát, kyselina meklofenamová, kyselina mefenamová, meperidin, meptazinol, mesalamin, metazocin, methadon-hydrochlorid, methotrimeprazin, kyselina metiazinová, metofolin, metopon, mofebutazon, mofezolac, morazon, morfin, morfin-hydrochlorid, morfin- sulfát, morfolinsalicylát, myrofin, nabumetone, nalbufin, 1-naftyl-salicylát, naproxen, narcein, nefopam, nicomorfin, nifenazon, kyselina niflumová, nimesulid, 5’-nitro-2'-propoxyacetanilid, norlevorfanol, normethadon, normorfin, norpipanon, olsalazin, opium, oxaceprol, oxametacin, oxaprozin, oxykodon, oxymorfon, oxyfenbutazon, papaveretum, paranylin, parsalmid, pentazocin, perisoxal, fenacetin, fenadoxon, fenazocin, fenazopyridinhydrochlorid, fenocoll, fenoperidin, fenopyrazon, fenylacetylsalicylát, fenylbutazon, fenyl-salicylát, fenyramidol, piketoprofen, piminodin, pipebuzon, piperylon, piprofen, pirazolac, piritramid, piroxicam, pranoprofen, proglumetacin, proheptazin, promedol, propacetamol, propiram, propoxyfen, propyfenazon, proquazon, kyselina protizinová, ramifenazon, remifentanil, rimazolium- metilsulfát, salacetamid, salicin, salicylamid, kyselina salicylamid-o-octová, kyselina salicylsirová, salsalat, salverin, simetrid, natrium-salicylát, sufentanil, sulfasalazin, sulindac, superoxidedismutasa, suprofen, suxibuzon, talniflumat, tenidap, tenoxicam, terofenamat, tetrandrin, thiazolinobutazon, kyselina tiaprofenová, tiaramid, tilidin, tinoridin, kyselina tolfenamová,
• · 9 · · * • * · * · 9 9 · * · 4 99 9 · • · • • · •
« 9 99 99 9 9 • 4 9 9 99 4 · 4 · • ·· 9
tolmetin, tramadol, tropesin, viminol, xenbucin, ximoprofen, zaltoprofen a zomepirac (viz The Měrek Index., 12.vydáni, Therapeutic Category and Biological Activity Index, ed. S. Budavari (1996), str. Ther-2 až Ther-3.a Ther-12 (Analgesic (Dental), Analgesic (Narcotic), Analgesic {Non-narcotic), Antiinflammatory (Nonsteroidal)).
Zejména výhodné kombinované terapie využívají prostředek podle předkládaného vynálezu s opiátovou sloučeninou, zejména s kodeinem, meperidinem, morfinem nebo jeho deriváty.
Valdecoxibový prostředek podle předkládaného vynálezu může být podán také v kombinaci s druhým selektivním inhibitorem COX-2, jako je například valdecoxib, rofecoxib atd.
Sloučeniny podávané v kombinaci s celecoxibem mohou být připraveny samostatně nebo mohou být připraveny současně s celecoxibem v prostředku podle předkládaného vynálezu. Když je celecoxib připraven společně s druhým lékem, například opiátem, tak je druhý lék připraven ve formě s okamžitým uvolňováním, rychlým nástupem účinku, zpomaleným uvolňování nebo ve formě s duálním uvolňováním.
Nanočástice obsahující nebo skládající se z významné části z inhibitoru COX-2 se špatnou rozpustností ve vodě mohou být připraveny jakýmkoliv procesem použitým dříve pro přípravu léků špatně rozpustných ve vodě v nanočásticové formě. Vhodné způsoby jsou popsány pro jiné léky v patentech a patentových přihláškách uvedených dále, které jsou zde uvedeny jako odkazy.
U.S. Patent č. 4826689, Violanto & Fischer.
Výše citovaný U.S. Patent č. 5145684.
U.S. Patent č. 5298262, Na & Rajagopalan.
•4 ····
U.S. Patent č. 5302401, Liversidge et al.
U.S. Patent č. 5336507, Na & Rajagopalan.
U.S. Patent č. 5340564, Illig & Sarpotdar.
U.S. Patent č. 5346702, Na & Rajagopalan.
U.S. Patent č. 5352459, Hollister et al.
U.S. Patent č. 5354560, Lovrecich.
Výše citovaný U.S. Patent č. 5384124.
U.S. Patent č. 5429824, June.
U.S. Patent č. 5503723, Ruddy et al.
U.S. Patent č. 5510118, Bosch et al.
U.S. Patent č. 5518187, Bruno et al.
U.S. Patent č. 5518738, Eickhoff et al.
U.S. Patent č. 5534270, De Castro.
U.S. Patent č. 5536508, Canal et al.
U.S. Patent č. 5552160, Liversidge et al.
U.S. Patent č. 5560931, Eickhoff et al.
U.S. Patent č. 5560932, Bagchi et al.
U.S. Patent č. 5565188, Wong et al.
U.S. Patent č. 5569448, Wong et al.
U.S. Patent č. 5571536, Eickhoff et al.
U.S. Patent č. 5573783, Desieno & Stetsko.
U.S. Patent č. 5580579, Ruddy et al.
U.S. Patent č. 5585108, Ruddy et al.
U.S. Patent č. 5587143, Wong.
U.S. Patent č. 5591456, Franson et al.
U.S. Patent č. 5622938, Wong.
U.S. Patent č. 5662883, Bagchi et al.
U.S. Patent č. 5665331, Bagchi et al.
U.S. Patent č. 5718919, Ruddy et al.
U.S. Patent č. 5747001, Wiedmann et al.
Výše citovaná Mezinárodní patentová přihláška č. WO 93/25190.
Mezinárodní patentová přihláška č. WO 96/24336.
Mezinárodní patentová přihláška č. WO 97/14407.
«ΦΦΦ
Φ
Φ
Φ
Φ
Φ
Φ
Φ ΦΦΦΦ
Φ Φ
Φ •
Φ ·
Mezinárodní patentová přihláška č. WO 98/35666.
Mezinárodní patentová přihláška č. WO 99/65469.
Mezinárodní patentová přihláška č. WO 00/18374.
Mezinárodni patentová přihláška č. WO 00/27369.
Mezinárodní patentová přihláška č. WO 00/30615.
Odborník v oboru si snadno upraví popsané způsoby pro přípravu selektivního inhibitoru COX-2 špatně rozpustného ve vodě ve formě nanočástic.
V jednom provedení předkládaného vynálezu se nanočástice selektivního inhibitoru COX-2 připraví mletím, výhodně mletím za vlhka za přítomnosti činidla modifikujícího povrch, které inhibuje agregaci a/nebo růst krystalů nanočástic po jejich vzniku. V jiném provedení předkládaného vynálezu jsou nanočástice selektivního inhibitoru COX-2 připraveny srážením, výhodně vysrážením ve vodném mediu z roztoku léku v ne-vodném rozpouštědle. Nevodným rozpouštědlem může být zkapalněný, například superkritický, plyn pod tlakem. Ilustrativní příklady těchto a jiných procesů pro přípravu nanočástic selektivního inhibitoru COX-2 jsou podrobněji uvedeny dále.
V jednom konkrétním provedení vynálezu jsou nanočástice připraveny způsobem zahrnujícím (a) dispergování selektivního inhibitoru COX-2 a činidla modifikujícího povrch v kapalném disperzním mediu; a (b) mletí vzniklé disperze za vlhka za přítomnosti media vhodného pro mletí za zisku krystalických nanočástic léku, které mají na svém povrchu adsorbováno dostatečné množství činidla modifikujícího povrch pro to, aby se zachovala průměrná velikost částic menší než přibližně 400 nm, jak je popsáno v US patentu č. 5145684. Činidlo modifikující povrch inhibuje agregaci nanočástic a mohou jím být různé polymery, oligomery s nízkou molekulovou hmotností, přirozené produkty, surfaktanty atd. Nanočástice jsou v tomto a v příbuzných provedeních složeny z komplexu nanokrystalického léku/modifikátoru povrchu.
V příbuzném provedení vynálezu obsahuje komplex nanokrystalický lék/modifikátor povrchu připravený způsobem popsaným výše přečištěné činidlo modifikující povrch, například přečištěný polymerový surfaktant, pro zabránění agregace částic během následujícího stupně sterilizace, jak je popsáno ve výše uvedeném US patentu č. 5352459.
V jiném příbuzném provedení vynálezu obsahuje komplex nanokrystalický lék/modifikátor povrchu připravený způsobem popsaným jako činidlo modifikující povrch surfaktant pisononylfenoxypoly(glycidol), jak je popsáno ve výše uvedeném US patentu č. 5340564.
V jiném příbuzném provedení vynálezu je komplex nanokrystalický lék/modifikátor povrchu připravený způsobem popsaným výše asociován s aniontovým nebo kationtovým modifikátorem teploty zákalu pro zvýšení teploty zákalu činidla modifikujícího povrch, jak je popsáno ve výše uvedených US patentech č. 5298262 (kationtový nebo aniontový surfaktant jako modifikátor teploty zákalu), č. 5336507 (nabité fosfolipidy jako modifikátory teploty zákalu), nebo č. 5346702 (neiontový modifikátor teploty zákalu).
V jiném příbuzném provedení vynálezu obsahuje komplex nanokrystalický lék/modifikátor povrchu připravený způsobem popsaným výše kryoprotektivní činidlo, například karbohydrát nebo alkohol sacharidu, v množství dostatečném pro umožnění lyofilizace nanočástic, jak je popsáno ve výše uvedeném US patentu č. 5302401. Výhodným kryoprotektivním činidlem v tomto • 9 • · · · « · · «**· · ··· ···· ·· ·♦· provedeni je sacharosa. Způsob přípravy nanočástic majících na svůj povrch adsorbované činidlo modifikující povrch a kryoprotektivni činidlo zahrnuje kontaktování nanočástic s kryoprotektivním činidlem za podmínek a po dobu dostatečnou pro umožnění lyofilizace nanočástic.
V jiném příbuzném provedení vynálezu jsou nanočástice léku mající na svém povrchu adsorbováno činidlo modifikující povrch v množství dostatečném pro udržení průměrné velikosti částic menší než přibližně 400 nm připraveny způsobem zahrnujícím (a) dispergováni léku v kapalném disperzním mediu, ve kterém je lék nerozpustný; a (b) mletí media (např. v disperzním mlýnku) za přítomnosti rigidního mlecího media, kde pH media je udržován v rozmezí pH 2 až 6, v podstatě tak, jak je popsáno v US patentu č. 5552160.
V jiném příbuzném provedení vynálezu jsou nanočástice léku připraveny způsobem zahrnujícím (a) poskytnutí selektivního inhibitoru COX-2; (b) depyrogenaci rigidního mlecího media, například v pícce při teplotě přibližně 200 °C až přibližně 300 °C po dobu přibližně 6 až přibližně 20 hodin; smísení léku a mlecího media a autoklavování směsi při teplotě přibližně 100 °C až přibližně 150 °C po dobu přibližně 10 až přibližně 60 minut; a (c) přidání činidla modifikujícího povrch (vybraného například z polymerů, oligomerů s nízkou molekulovou hmotností, přirozených produktů a surfaktantů) do získané autoklavované směsi, a potom provedeni mletí za vlhka pro dosaženi a udržení průměrné velikosti částic menší než přibližně 400 nm, v podstatě tak, jak je popsáno ve výše citovaném US patentu č. 5534270.
V jiném příbuzném provedeni vynálezu jsou nanočástice léku připraveny způsobem zahrnujícím kontaktování selektivního inhibitoru COX-2 s činidlem modifikujícím povrch (například přidáni léku do kapalného media obsahujícího činidlo modifikující povrch a mletí za vlhka v disperzním mlýnku) po dobu a za podmínek dostatečných pro získání a zachování průměrné velikosti Částic menší než přibližně 400 nm, v podstatě tak, jak je popsáno ve výše citovaném US patentu č. 5429824. V tomto provedení je činidlem modifikujícím povrch neiontový kapalný polymer alkylaryl-polyether-alkoholového typu, například tyloxapol. Volitelně může být přítomno další činidlo modifikující povrch.
V jiném příbuzném provedení vynálezu jsou nanočástice léku připraveny způsobem zahrnujícím (a) přípravu směsi selektivního inhibitoru COX-2 a modifikátoru povrchu (vybraného například z polymerů, oligomerů s nízkou molekulovou hmotností, surfaktantu atd.) v kapalném disperzním mediu (například vodě, solném roztoku, ethanolu atd.); (b) přenesení směsi dp mikrofluidizačního přístroje obsahujícího interakční komoru schopnou produkce třecích, nárazových, kavitačních a otěrových sil; (c) zpracování směsi těmito silami při teplotě nepřesahující přibližně 40 °C a při tlaku kapaliny přibližně 20000 až přibližně 200000 kPa tak, že se směs protlačí interakční komorou pro snížení velikosti částic léku a pro získání homogenní kaše; (d) odběr kaše z interakční komory do zásobníku; (e) opětovné vložení kaše do interakční komory pro další snížení velikosti částic; opakování zpracování v interakční komoře do té doby, než se získají částice léku velikosti menší než přibližně 400 nm, v podstatě tak, jak je popsáno ve výše citovaném US patentu č. 5510118.
V jiném příbuzném provedení vynálezu jsou nanočástice léku připraveny způsobem zahrnujícím: (a) mletím (např. v disperzním mlýnku), volitelně za přítomnosti oleje, selektivního inhibitoru COX-2 za přítomnosti činidla modifikujícího povrch (například želatiny, kaseinu, lecitinu, polyvinylpyrrolidonu, tyloxapolu, ♦ ♦ ·4 · · · ···· · ♦ · · ·· · ·β·>· • · * · · · · ··♦· ·*·«· • · · · · · · ·♦·· · ·4· ·♦·« ···<· poloxamerů, jiných blokových polymerů atd.), v podstatě tak, jak je popsáno ve výše citovaném US patentu č. 5560931. V tomto provedení mají částice léku adsorbován na svůj povrch nezesitěný modifikátor a jsou suspendovány ve vodné fázi, která je emulgována v kontinuální olejové fázi. Průměrná velikost částic je menší než přibližně 1000 nm. Olejovou fází může být kyselina olejová, jak je popsáno ve výše citovaném U.S. patentu č. 5571536.
V jiném příbuzném provedení vynálezu jsou nanočástice léku připraveny způsobem zahrnujícím: (a) vložení selektivního inhibitoru COX-2, kapalného media, mlecího media a činidla modifikujícího povrch do mlýnku; a (b) mletí za vlhka pro redukci velikosti částic léku na méně než přibližně 1000 nm, v podstatě tak, jak je popsáno ve výše citovaném US patentu č. 5565188 (blokový kopolymer jako činidlo modifikující povrch obsahující jeden nebo více polyoxyethylenových bloků a jeden nebo více polyoxy(vyšší alkylenových) bloků, kde alespoň některé z bloků jsou na sebe vázány oxymethylenovou spojovací skupinou) a č. 5587143 (blokový kopolymer ethylenoxidu a butylenoxidu jako činidlo modifikující povrch).
V jiném příbuzném provedení poskytuje předkládaný vynález prostředek obsahující nanočástice selektivního inhibitoru COX-2 mající na svůj povrch adsorbovaný blokový kopolymer navázaný na alespoň jednu aniontovou skupinu činidla modifikujícího povrch. Prostředek je připraven způsobem zahrnujícím (a) přípravu léku ve formě částic, výhodně velikosti menší než přibližně 100 μιη; (b) přidání léku do kapalného media, ve kterém je prakticky nerozpustný, za zisku směsi; a (c) mechanické zpracování směsi za účelem zmenšení průměrné velikosti částic ve směsi na hodnotu menší než přibližně 100 nm, v podstatě tak, jak je popsáno v U.S.
to· to··· • *· • to to
···· · • · • toto ·«·· ·· · patentu č. 5569448. Výhodně je ve směsi přítomno činidlo modifikující povrch.
V jiném příbuzném provedení vynálezu jsou nanočástice léku připraveny způsobem zahrnujícím: (a) přidání selektivního inhibitoru COX-2 a činidla modifikujícího povrch (například sférického stabilizátoru, jako je želatina, kasein, lecitin, arabská klovatina, tragant, sorbitanové estery, polyethylenglykol, polyoxyethylen-alkyl estery, polyoxyethylenstearáty atd.) do kapaliny, ve kterém je lék nerozpustný, za zisku směsi, a (b) mechanické zpracování směsi (například v disperzním mlýnku) za účelem zmenšení průměrné velikosti částic ve směsi na hodnotu menší než přibližně 400 nm, v podstatě tak, jak je popsáno v U.S. patentu č. 5573783.
V jiném příbuzném provedení vynálezu jsou nanočástice léku připraveny způsobem zahrnujícím: (a) dispergováním selektivního inhibitoru COX-2 a činidla modifikujícího povrch (například poloxamerů majících molekulovou hmotnost přibližně 1000 až přibližně 15000 daltonů, polyvinylalkoholu, polyvinylpyrrolidonu, hydroxypropylmethylcelulosy a polyoxyethylensorbitan-monooleátu) v kapaliném disperzním mediu, ve kterém je lék špatně rozpustný, a potom (b) mechanické zpracování (například v disperzním mlýnku) za účelem zmenšení velikosti částic léku na hodnotu menší než přibližně 400 nm, v podstatě tak, jak je popsáno v U.S. patentu č. 5585108.
V jiném příbuzném provedení vynálezu jsou nanočástice léku připraveny způsobem zahrnujícím: (a) přidání selektivního inhibitoru COX-2 a hydroxypropylcelulosy jako činidla modifikujícího povrch do kapalného media, ve kterém je lék nerozpustný, za zisku směsi, a (b) mechanické zpracování směsi (například v disperzním mlýnku) za účelem zmenšení velikosti • 9· • · • ·· « * ··♦ • ·· 4*· ·· · · 4 *« · • 9 9 99 • 9 9 9 99
9 9 99
999 9999 99999 částic léku na hodnotu menši než přibližně 1000 nm, lépe menší než 400 nm, v podstatě tak, jak je popsáno v U.S. patentu č. 5591465.
V jiném příbuzném provedení vynálezu jsou nanočástice léku připraveny zde popsaným způsobem za použití činidla modifikujícího povrch, které je vybráno tak, aby měl konečný prostředek hydrofilní-lipofilní rovnováhu (HLB) přibližně 4 až přibližně 9, v podstatě tak, jak je popsáno v Mezinárodní patentové přihlášce č. WO 00/30615.
V jiném příbuzném provedení vynálezu jsou nanočástice léku připraveny způsobem zahrnujícím (a) smísení selektivního inhibitoru COX-2 s nosičem, výhodně zesítěným polymerem bobtnajícím ve vodě; (b) mletí vzniklé směsi v mlecí komoře, která je nasycena parami rozpouštědla (například vody, ethanolu, isopropanolu, chloroformu, methanolu atd.); (c) sušení namleté směsi ve vakuu; a (d) prosetí suché namleté směsi pro odstranění jakýchkoliv vzniklých agregátů, v podstatě tak, jak je popsáno v U.S. patentu č. 5354560.
V jiném příbuzném provedení vynálezu jsou nanočástice léku připraveny způsobem zahrnujícím (a) přípravu pasty obsahující:
(i) nanočástice selektivního inhibitoru COX-2; (ii) alespoň jedno zahušťovací činidlo nebo pojivo (například vybrané z polypeptidů, polymerů s vyšší molekulovou hmotností, koloidů atd.) a/nebo objemové činidlo; (iii) jedno nebo více stabilizačních činidel pro prevenci usazování nanočástic a/nebo přilnutí nanočástic k povrchu; a (iv) vhodné množství vody pro úpravu viskozity; a (b) lyofilizaci pasty, v podstatě tak, jak je popsáno v U.S. patentu č. 5384124.
V jiném příbuzném provedení vynálezu jsou nanočástice léku připraveny způsobem zahrnujícím (a) přípravu selektivního
te ···« • ♦· ·
• · · ·· · · · • ··
• · • · · • •
• · φ • « a · • •
• · • · e •
··· ··>· ···
inhibitoru COX-2 ve formě částic, výhodně velikosti menší než přibližně 1000 gm; (b) přidáni připraveného léku do vodného media (výhodně obsahujícího činidlo modifikující povrch, jako je hygroskopický cukr), ve kterém je lék v podstatě nerozpustný, za zisku směsi; a (c) mechanické zpracování směsi za účelem zmenšení průměrné velikosti částic ve směsi na hodnotu menši než přibližně 1000 nm, v podstatě tak, jak je popsáno v U.S. patentu č. 5518738. Výhodně směs také obsahuje polyvinylpyrrolidon a/nebo smáčecí činidlo, například lauryl síran sodný. Prostředky připravené tímto způsobem mají výhodně na povrchu nanočástic adsorbovaný film obsahující polyvinylpyrrolidon, hygroskopický cukr a lauryl síran sodný.
V jiném příbuzném provedení vynálezu jsou nanočástice léku připraveny způsobem zahrnujícím (a) současnou solubilizaci jedné nebo více polymerových složek, včetně například biodegradovatelného polymeru (například kyseliny polymléčné, kyseliny polyglykolové nebo jejich kopolymerů, kyseliny polyhydroyxmáselné, polykaprolaktonu, polyortoesterů atd.), polysacharidu vytvářejícím gel a/nebo bioadhesivního polymeru, a/nebo amfifilního polymeru (například polyethyleglykolu, polyvinylpyrrolidonu nebo polyvinylalkoholu) spolu s činidlem modifikujícím vlastnosti fázového rozhraní, za zisku směsi polymerů, volitelně za přítomnosti jednoho nebo více rozpouštědel; (b) rozpuštění nebo suspendování selektivního inhibitoru COX-2 ve směsi polymerů; a (c) tvorbu částic skládajících se z polymerů, činidla modifikujícího vlastnosti fázového rozhraní a léku za použití techniky emulgování, protlačení, sušení postřikem nebo tuhnutí za postřiku, v podstatě tak, jak je popsáno ve výše citovaném U.S. patentu č. 5536508. nanočástice připravené tímto způsobem mají výhodně průměrnou ······ · · · .. , ·· · ···· ·>·· • · · · · · · ·· « · · · · . .
• · · · · · · ···· · ··· ·»·· ·« ··· velikost částic přibližně 0,1 gm až přibližně 150 gm.
V jiném provedeni vynálezu jsou nanočástice připraveny způsobem zahrnujícím (a) přípravu roztoku selektivního inhibitoru COX-2 v organickém rozpouštědlu mísitelném ve vodě; (b) infusi vodné srážecí kapaliny (například vody, roztoku anorganických solí nebo roztoku surfaktantu) do roztoku za zisku suspenze vysráženého, amorfního nebo pevného léku ve formě neagregovaných částic; a (c) separování částic z vysrážené kapaliny a jejich promytí ve vodné promývací kapalině, v podstatě tak, jak je popsáno ve výše citovaném U.S. patentu č. 4826689.
V jiném provedení vynálezu jsou nanočástice připraveny způsobem zahrnujícím (a) rozpuštění selektivního inhibitoru COX-2 ve vodném roztoku baze (například NaOH, KOH, CsOH, atd.) za míšení za zisku roztoku; (b) přidání modifikátoru povrchu (například různých polymerů, surfaktantu, oligomerů s nízkou molekulovou hmotností atd.) za zisku čirého roztoku; a (c) neutralizaci čirého roztoku za míšení vhodným roztokem kyseliny (například HCI, HNO3, HCIO4, H2SO4, kyseliny mravenčí, kyseliny propionové, kyseliny octové, kyseliny máselné atd.), v podstatě tak, jak je popsáno ve výše citovaných U.S. patentech č. 5560932 a 5580579.
V jiném provedení vynálezu jsou nanočástice připraveny způsobem zahrnujícím (a) rozpuštění selektivního inhibitoru COX-2 ve vodném roztoku baze (například NaOH, KOH, CsOH, trialkylaminů, pyridinu, atd.) obsahujícím netoxické rozpouštědlo, ve kterém je lék špatně rozpustný, za zisku roztoku; (b) přidání jednoho nebo více činidel modifikujících povrch do vodného roztoku (například aniontových nebo neiontových surfaktantů, polymerických nebo oligomerických substancí); a (c) neutralizaci získaného • · • · • · • · • · · • · · · • · · ·♦ · · · alkalického roztoku kyselinou (například HCI, HNO3, HCIO4, H2SO4, kyselinou mravenčí, kyselinou propionovou, kyselinou octovou, kyselinou máselnou atd.) za zisku disperze, výhodně mající Zprůměr průměrné velikosti částic menší než přibližně 100 nm, jak je měřeno fotonovou korelační spektroskopií, v podstatě tak, jak je popsáno ve výše citovaném U.S. patentu č. 5662883.
V jiném provedení vynálezu jsou nanočástice připraveny způsobem zahrnujícím (a) rozpuštění selektivního inhibitoru COX-2 a činidla modifikujícího růst krystalů (tj. sloučeniny, která je v podstatě izostrukturální s lékem) ve vodném roztoku baze (například NaOH, KOH, CsOH, trialkylaminů, pyridinu, atd.), za zisku roztoku; (b) přidání jednoho nebo více činidel modifikujících povrch do vodného roztoku (například aniontových nebo neiontových surfaktantu, polymerických nebo oligomerických substanci); a (c) neutralizaci získaného alkalického roztoku kyselinou (například HCI, HNO3, HCIO4, H2SO4, kyselinou mravenčí, kyselinou propionovou, kyselinou octovou, kyselinou máselnou atd.) za zisku disperze, výhodně mající Z-průměr průměrné velikosti částic menší než přibližně 100 nm, jak je měřeno fotonovou korelační spektroskopií, v podstatě tak, jak je popsáno ve výše citovaném U.S. patentu č. 5665331.
V jiném provedení vynálezu jsou nanočástice mající průměrnou velikost částic menší než přibližně 400 nm připraveny z disperze obsahující první distribuci částic selektivního inhibitoru COX-2 společně s činidlem modifikujícím povrch, jako je polysulfatovaný tyloxapol, způsobem, který zahrnuje: (a) umístění disperze mezi první elektrodu a druhou elektrodu; a (b) odstranění části disperze v pozici mezi první elektrodou a druhou elektrodou, kde tato část disperze má druhou distribuci velikosti částic, která je menší než první distribuce částic, v podstatě tak, jak je popsáno ve výše citovaném U.S. patentu č. 5503723.
• · · ·
V jiném provedeni vynálezu jsou nanočástice mající průměrnou velikost částic menší než přibližně 300 nm připraveny způsobem, který zahrnuje: (a) rozpuštění selektivního inhibitoru COX-2 v rozpouštědlu za vzniku roztoku; a (b) postřikem roztoku na kapalný plyn nebo superkritickou kapalinu za přítomnosti činidla modifikujícího povrch dispergovaného nebo rozpuštěného ve vodné fázi, v podstatě tak, jak je popsáno ve výše citované Mezinárodní patentové přihlášce č. WO 97/14407.
V jiném provedení vynálezu jsou nanočástice mající průměrnou velikost částic menší než přibližně 300 nm připraveny způsobem, který zahrnuje: (a) rozpuštění selektivního inhibitoru COX-2 v kapalném plynu nebo superkritické kapalině za zisku roztoku; (b) přípravu vodné fáze obsahující činidlo modifikující povrch; a (c) postřikem roztoku na vodou fázi, v podstatě tak, jak je popsáno ve výše citované Mezinárodní patentové přihlášce č. WO 97/14407.
V jiném provedení vynálezu jsou nanočástice připraveny způsobem, který zahrnuje: (a) rozpuštění selektivního inhibitoru COX-2 v kapalném plynu nebo superkritické kapalině za zisku roztoku; (b) expandování roztoku do vodného media, v podstatě tak, jak je popsáno ve výše citované Mezinárodní patentové přihlášce č. WO 99/13755.
Přísady použité v prostředku podle předkládaného vynálezu mohou být pevné nebo kapalné. Prostředky podle předkládaného vynálezu obsahující přísady mohou být připraveny jakoukoliv známou farmaceutickou technikou zahrnující smísení přísad se selektivním inhibitorem COX-2, který byl alespoň částečně předem připraven, společně s jednou nebo více přísadami, do formy nanočástic, jak bylo popsáno výše.
Prostředky podle předkládaného vynálezu vhodné pro bukální nebo sublinguálni podání zahrnuji, například, pastilky obsahující inhibitor COX-2 v ochucené bázi, jako je sacharosa a arabská klovatina a tragant, a pastilky obsahující inhibitor COX-2 v inertní bázi, jako je želatina a glycerin nebo sacharosa a arabská klovatina.
Mezi kapalné dávkové formy pro orální podání patří farmaceuticky přijatelné suspenze, sirupy a elixíry obsahující inertní ředidla běžně používaná v oboru, jako je voda. Takové prostředky mohou také obsahovat, například, smáčecí činidla, emulgační a suspendační činidla, a sladidla, chuťová korigens a činidla upravujících zápach.
Pevné dávkové jednotky pro orální podání obsahuji selektivní inhibitor COX-2 v nanočásticové formě společně s přísadami a nejlépe se jedná o tablety nebo kapsle. Následující přísady jsou uvedeny jako příklady přísad, které mohou být použity pro přípravu farmaceutických prostředků podle předkládaného vynálezu.
Prostředky podle předkládaného vynálezu volitelně obsahují jako přísady jedno nebo více farmaceuticky přijatelných ředidel. Mezi vhodná ředidla patří, samostatně nebo v kombinaci, laktosa, včetně bezvodé laktosy a monohydrátu laktosy; škroby, včetně přímo lisovatelného škrobu a hydrolyzovaných škrobů (například Celutab a Emdex ) ; manitol; sorbitol; xylitol; dextrosa (například Cerelosa™ 2000) a monohydrát dextrosy; dibazický fosforečnan vápenatý, dihydrát; ředidla na bázi sacharosy; běžný cukr; monohydrát síranu vápenatého; dihydrát síranu vápenatého; granulární trihydrát calcium-laktátu; dextráty; inositol; hydrolyzované obilninové extrakty; amylosa; celulosy včetně mikrokrystalické celulosy, potravinových celulos a a- a amorfní celulosy (například Rexcel™) a práškové celulosy; uhličitan vápenatý; glycin; bentonit; polyvinylpyrrolidon; a podobně. Taková ředidla, pokud jsou přítomna, tvoří celkově přibližně 5% až přibližně 99%, lépe přibližně 10% až přibližně 85%; a nejlépe přibližně 20% až přibližně 80% celkové hmotnosti prostředku. Vybraná ředidla mají výhodně vhodnou tekutost a, pokud se jedná o přípravu tablet, stlačitelnost.
Výhodnými ředidly jsou laktosa a mikrokrystalická celulosa, samostatně nebo v kombinaci. Obě ředidla jsou chemicky kompatibilní s celecoxibem. Použití extragranulární mikrokrystalické celulosy (tj. mikrokrystalické celulosy přidané do vlhkého granulárního přípravku po kroku sušení) může být použito pro zlepšení tvrdosti (tablet) a/nebo doby rozpadu. Výhodná je laktosa, zejména monohydrát laktosy. Při použití laktosy se obvykle připraví prostředky mající vhodnou rychlost uvolňování celecoxibu, stabilitu, tekutost před stlačením a/nebo vlastnosti pro sušení, při relativně nízkých nákladech na ředidlo. Také je substrátem s vysokou hustotou, což napomáhá zahuštění během granulování (když se použije granulování za vlhka) a tak zlepšuje tekutost směsi.
Prostředky podle předkládaného vynálezu volitelně obsahují jedno nebo více farmaceuticky přijatelných činidel podporujících rozpadavost, zejména tabletové prostředky. Mezi vhodná činidla podporující rozpadavost patří - samostatně nebo v kombinaci například škroby, včetně glykolát škrobu sodného (například Explotab , Pen West) a pregelatinizovaných kukuřičných škrobů (například National™1551, National™1550 a Colocorn™1500) ; hlinky (jako ge Veegum HV) ; celulosy, jako je přečištěná celulosa, mikrokrystalická celulosa, methylcelulosa, karboxymethylcelulosa sodná a karboxymethylcelulosa; kroskarmellosa sodná (například Ac-Di-Sol , FMC) ; alginaty; krospovidon; a klovatiny, jako je ·♦ · · · ·
agar, guárová klovatina, chlebovníková klovatina, Karaya, pektin a tragant.
Činidla podporující rozpadavost mohou být přidána v jakémkoliv vhodném stupni přípravy prostředku, výhodně jsou přidána před granulováním nebo během lubrikačního stupně před lisováním. Taková činidla podporující rozpadavost tvoří, pokud jsou přítomna, celkem přibližně 0,2% až přibližně 30%, výhodně přibližně 0,2% až přibližně 10%, nejlépe přibližně 0,2% až přibližně 5% celkové hmotnosti prostředku.
Kroskarmellosa sodná je výhodným činidlem podporujícím rozpadavost tablety nebo kapsle a tvoří, pokud je přítomna, přibližně 0,2% až přibližně 10%, lépe přibližně 0,2% až přibližně 7%, ještě lépe přibližně 0,2% až přibližně 5% celkové hmotnosti prostředku. Kroskarmellosa sodná zlepšuje intragranulární rozpadavost prostředků podle předkládaného vynálezu.
Prostředky podle předkládaného vynálezu volitelně obsahují jedno nebo více farmaceuticky přijatelných pojiv nebo adhesiv jako přísady, zejména tabletové prostředky. Taková pojivá a adhesiva způsobují dostatečnou soudržnost tabletovaného prášku a umožňují zpracování, jako je určení velikosti, přidání kluzných činidel, lisování a balení, ale zároveň umožňují rozpad tablety a prostředku po požití. Mezi vhodná pojivá a adhesiva patří, samostatně nebo v kombinaci, arabská klovatina, tragant; sacharosa; želatina; glukosa; škroby, jako jsou například pregelatinizované škroby (například National™ 1511 a National™ 1500); celulosy jako je například methylcelulosa a karboxymethylcelulosa sodná (napr. Tylose ) ; kyselina alginová a soli kyseliny alginové; silikát hořečnato-hlinitý; polyethylenglykol; guarová klovatina; polysacharidové kyseliny; bentonity; polyvinylpyrrolidon (povidon nebo PVP), například K• · φφφφ • ·· · φ • · * 1Φ φ • · · ' • · · ♦φ • · ·φ ···· ·· φφφ
15, Κ-30 a Κ-29/32; polymethakryláty; hydroxypropylmethylcelulosa (HPMC); hydroxypropylcelulosa (například Klucel™); a ethylcelulosa (například Ethocel™) . Taková pojivá a/nebo adhesiva tvoří, pokud jsou přítomna, celkově přibližně 0,5% až přibližně 25%, lépe přibližně 0,75% až přibližně 15%, a ještě lépe přibližně 1% až přibližně 10% celkové hmotnosti prostředku.
Prostředky podle předkládaného vynálezu volitelně obsahují jako přísady jedno nebo více farmaceuticky přijatelných smáčecich činidel. Taková smáčecí činidla jsou použita pro udržení selektivního inhibitoru COX-2 v těsné asociaci s vodou, což je podmínka pro zlepšení relativní biologické dostupnosti prostředku.
Mezi vhodné surfaktanty, které mohou být použity jako smáčecí činidla v prostředku podle předkládaného vynálezu, patří kvarterní ammoniové sloučeniny, jako je například benzalkoniumchlorid, benzethoniumchlorid a cetylpyridiniumchlorid, dioktyl-natrium-sulfosukcinát, alkylfenylethery polyoxyethylenu, například nonoxynol 9, nonoxynol 10 a oktoxynol 9, poloxamery (polyoxyethylen a blokové kopolymery polyoxypropylenu), glyceridy a oleje polyoxyethylenových mastných kyselin, například polyoxyethylen (8) mono- a diglycerid kyseliny kaprylové/kapronové (například Labrasol , Gattefossé), polyoxyethylen (35) ricinový olej a polyoxyethylen (40) hydrogenovaný ricinový olej; alkylethery polyoxyethylenu, například polyoxyethylen (20) cetostearyl ether, estery polyoxyethylenu a mastných kyselin, například polyoxyethylen(40)-stearát, sorbitanové estery polyoxyethylenu, například polysorbát 20 a polysorbát 80 (například Tween™ 80, ICI), estery propylenglykolu a mastných kyselin, jako je například propylenglykol-laurát (například Lauroglykol™, Gettfossé), lauryl síran sodný, mastné kyseliny a jejich soli, • · ♦·· ·
·· ·· · • · · · · · • « « · • · ♦ · · • · · · • ···· «· Mt například kyselina olejová, natrium-oleát a triethanolamin-oleát, estery mastných kyselin s glycerylem, například glycerylmonostearát, estery sorbitanu, například sorbitan-monolaurát, sorbitan-monooleát, sorbitan-monopalmitát a sorbitan-monostearát; tyloxapol a jejich směsi. Taková smáčecí činidla tvoří, pokud jsou přítomna, celkově přibližně 0,25% až přibližně 15%, výhodně přibližně 0,4% až přibližně 10%, a nejlépe přibližně 0,5% až přibližně 5% celkové hmotnosti prostředku.
Výhodná jsou smáčecí činidla, která jsou aniontovými surfaktanty. Lauryl síran sodný je výhodným smáčecím činidlem. Lauryl síran sodný tvoří, pokud je přítomen, přibližně 0,25% až přibližně 7%, lépe přibližně 0,4% až přibližně 4%, a ještě lépe přibližně 0,5% až přibližně 2% celkové hmotnosti prostředku.
Prostředky podle předkládaného vynálezu volitelně obsahují jedno nebo více farmaceuticky přijatelných kluzných činidel (včetně anti-adhesivních činidel a/nebo maziv) jako přísadu. Mezi vhodná kluzná činidla patří, samostatně nebo v kombinaci, glycerylbehapat (Compritol™ 888); kyselina stearová a její soli, včetně magnesium-, calcium- a natrium-stearátu; hydrogenované rostlinné oleje (například Sterotex ); koloidní oxid křemičitý talek; vosky; kyselina boritá; natrium-benzoát; natrium-acetát; natrium-fumarát; chlorid sodný; DL-leucin; polyethylenglykoly (napr. Carbowax 4000 a Carbowax 6000); natrium-oleát; lauryl síran sodný a lauryl síran hořečnatý. Taková kluzná činidla tvoří, pokud jsou přítomna, výhodně přibližně 0,1% až přibližně 10%, lépe 0,2% až přibližně 8% a ještě lépe přibližně 0,25% až přibližně 5% celkové hmotnosti prostředku.
Magnesium-stearát je výhodným použitým kluzným činidlem a slouží, například, pro redukci tření mezi vybavením a granulovanou směsí během lisování tabletových prostředků.
• 0 0 0 0»
·· 00 0 • · · · · · • · 0 0 • · · 0 0 • ·0« • <·0· ·9 9··
Mezi vhodná anti-adhesivní činidla patří talek, kukuřičný škrob, DL-leucin, lauryl síran sodný a stearáty kovů. Talek je vhodným použitým anti-adhesivním činidlem a mazivem a slouží, například, pro snížení lepení přípravku na povrchy zařízení a také pro redukci statického náboje ve směsi. Talek tvoří, pokud je přítomen, výhodně přibližně 0,1% až přibližně 10%, lépe 0,25% až přibližně 5% a ještě lépe přibližně 0,5% až přibližně 2% celkové hmotnosti prostředku.
Jiné přísady, jako jsou barviva, chuťová korigens a sladidla, jsou známé ve farmacii a mohou být použity v prostředcích podle předkládaného vynálezu. Tablety mohou být potažené, například enterálním potahem, nebo nepotažené. Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou dále obsahovat, například, pufrovací činidlo.
Volitelně může být jedno nebo více effervescentních činidel použito jako činidlo podporující rozpadavost a/nebo zlepšující organoleptické vlastnosti prostředku podle předkládaného vynálezu. Když je effervescentní činidlo použito v prostředku podle předkládaného vynálezu pro navození rozpadu dávkové formy, tvoří od přibližně 30% do přibližně 75%, lépe od přibližně 45% do přibližně 70%, například přibližně 60% hmotnosti prostředku.
V jednom provedení vynálezu je prostředek ve formě kapslí nebo table a obsahuje částečně nebo zcela nanočásticový selektivní inhibitor COX-2, například celecoxib, v požadovaném množství, společně s jednou nebo více přísadami vybranými ze skupiny zahrnující farmaceuticky přijatelná ředidla, činidla podporující rozpadavost, pojivá, smáčecí činidla a kluzná činidla. Výhodněji obsahuje prostředek jednu nebo více přísad vybraných ze skupiny zahrnující laktosu (nejlépe monohydrát laktosy), lauryl síran
sodný, polyvinylpyrrolidon, kroskarmelosu sodnou, magnesium.stearát a mikrokrystalickou celulosu. Ještě lépe prostředek obsahuje monohydrát laktosy a kroskarmelosu sodnou. Ještě lépe takový prostředek dále obsahuje jeden nebo více nosičů, jako je lauryl síran sodný, magnesium-stearát a mikrokrystalická celulosa.
Přísady pro kapsle a tablety podle předkládaného vynálezu jsou výhodně vybrány tak, aby bylo dosaženo času rozpadu tablety nebo kapsle kratšího než přibližně 30 minut, lépe kratšího než přibližně 25 minut, ještě lépe kratšího než přibližně 20 minut, a ještě lépe kratšího než přibližně 15 minut, ve standardním testu rozpadavosti.
Pro přípravu tabletových prostředků se kompletní směs složek v množství dostatečném pro výrobu uniformní šarže tabletuje v běžném rozsahu na tabletovacím přístroji při normálním lisovacím tlaku (například aplikací síly přibližně 1 kN až přibližně 50 kN v typickém tabletovém lisu). Může být použita jakákoliv tvrdost tablet, která je vhodná pro manipulaci, zpracování, skladování a pozření. Pro 100 mg tablety je tvrdost výhodně alespoň 4 kP, lépe alespoň přibližně 5 kP a ještě lépe přibližně alespoň 6 kP. Pro 200 mg tablety je tvrdost výhodně alespoň 7 kP, lépe alespoň přibližně 9 kP a ještě lépe alespoň přibližně 11 kP. Nicméně, směs by neměla být stlačena natolik, aby bylo potom obtížné dosažení hydratace při vystavení působení žaludeční kapalině.
Pro tabletové prostředky je drolivost tablet výhodně menší než přibližně 1,0%, lépe menší než 0,8% a ještě lépe menší než přibližně 0,5% ve standardních testech.
Granulování za vlhka, granulování za sucha nebo přímé lisování ····
9 nebo enkapsulace mohou být použity pro přípravu tablet nebo kapslí podle předkládaného vynálezu.
Ačkoliv může být dávková jednotka ve formě kapsle nebo tablety podle předkládaného vynálezu připravena například přímou enkapsulací nebo přímým lisováním, výhodně se před enkapsulací nebo lisováním provede granulování za vlhka. Granulování za vlhka, mimo jiné, zahušťuje rozemletý materiál, což zlepšuje tekutost, zlepšuje kompresní charakteristiky a usnadňuje odměření nebo odvážení prostředku pro enkapsulací nebo tabletování. Velikost sekundárních částic vzniklých při granulování (tj. velikost granulí) není zásadní a je významná pouze z toho hlediska, zda je vhodná pro snadnou manipulaci a zpracování a pro tablety - zda umožňuje tvorbu přímo stlačitelné směsi, která vytváří farmaceuticky přijatelné tablety.
V ilustrativním procesu granulování za vlhka se jakýkoliv podíl léku, který není v nanočásticové formě (pokud je to žádoucí, tak s jedním nebo více nosiči) nejprve rozemele nebo mikronizuje na požadovanou velikost částic větší než 1 μιη. Ačkoliv mohou být použity různé konvenční mlýnky nebo drtiče, dosahuje mletí nárazem, jako je mletí pomocí hrotu, lepší homogenity směsi ve srovnání s jinými typy mletí. Chlazení mletého materiálu, například kapalným dusíkem, může být nutné během mletí pro zabránění zahřátí inhibitoru COX-2 na nežádoucí teploty. Dgo velikosti částic je během tohoto stupně mletí výhodně snížena na méně než přibližně 25 μιη.
Namletý nebo mikronizovaný lék, pokud je nějaký, se potom smísí s požadovaným množství léku v nanočásticové formě, který je připraven způsobem uvedeným výše, za zisku léku částečně nebo zcela ve formě nanočástic. Současně nebo potom se lék smísí, ♦· ···· například v míchačce s vysokým smykem/granulačním zařízení, planetovém mixéru, mixéru s dvojitým pláštěm nebo sigma mixéru, s jednou nebo více přísadami, včetně přísad, které byly mlety společně s celecoxibem nebo které jsou přítomny v nanočásticích, za zisku směsi suchého prášku. Obvykle se lék smísí v tomto stupni s jedním nebo více ředidly, činidly podporujícími rozpadavost a/nebo pojivý, a volitelně s jedním nebo více smáčecími činidly, ale alternativně mohou být všechny nebo část přísad přidány v pozdějším stupni. Například, v tabletových prostředcích obsahujících kroskarmellosu sodnou jako činidlo podporující rozpadavost bylo zjištěno, že přidání podílu kroskarmellosy sodné během míšení (za zisku intragranulární kroskarmellosy sodné) a přidání zbývajícího podílu po stupni sušení popsané dále (za zisku extragranulární kroskarmellosy sodné) může zlepšit rozpadavost produkovaných tablet. V této situaci se výhodně přibližně 60% až přibližně 75% kroskarmellosy sodné přidá intragranulárně a přibližně 25% až přibližně 40% kroskarmellosy sodné se přidá extragranulárně. Obdobně, pro tabletové prostředky bylo zjištěno, že přidání mikrokrystalické celulosy po stupni sušení (za zisku extragranulární mikrokrystalické celulosy) může zlepšit stlačitelnost granulí a tvrdost tablety připravené z granulí.
Krok míšení v procesu podle předkládaného vynálezu výhodně zahrnuje smísení léku, laktosy, polyvinylpyrrolidonu a kroskarmellosy sodné. Bylo zjištěno, že doba míšení již tři minuty může vést k zisku suché práškové směsi mající dostatečně homogenní distribuci léku pro přípravu komerčně přijatelných tablet.
Potom se ke směsi suchého prášku přidá voda, výhodně přečištěná voda, a směs se mísí po další dobu za zisku vlhké granulované směsi. Výhodně se použije smáčecí činidlo a toto ♦ · ·««· * ·· ·♦ · ·· · · ♦ · ·« í · · » ♦
J · · · · * ·♦. ·«.« *..· ,;e činidlo se výhodně nejprve přidá do vody a mísí se s ní po dobu alespoň 15 minut, lépe 20 minut, před přidáním vody ke směsi suchého prášku. Voda může být přidána ke směsi najednou, postupně během určité doby nebo v několika podílech během určité doby. Voda se výhodně přidává postupně během určité doby. Alternativně může být smáčecí činidlo přidáno ke směsi suchého prášku a potom se může do vzniklé směsi přidat voda. Další míšení po přidání vody je výhodné pro zajištění homogenní distribuce vody ve směsi.
Vlhká granulovaná směs se potom výhodně mele za vlhka, například na prosévacím mlýnku, pro eliminaci velkých aglomerátů materiálu, které se tvoří jako vedlejší produkt granulování za vlhka. Pokud by nebyly odstraněny, mohly by tyto aglomeráty prodloužit následné sušení ve fluidním loži a mohly by zvýšit variabilitu při kontrole vlhkosti.
Směs granulovaná nebo mletá za vlhka se potom suší, například v pícce nebo v sušičce s fluidním ložem, výhodně v sušičce s fluidním ložem, za zisku suchých granulí. Pokud je to žádoucí, může být směs granulovaná za vlhka protlačena nebo sféronizována před sušením. Při sušení jsou podmínky jako je vstupní teplota vzduchu a doba sušení upraveny tak, aby měly suché granule požadovaný stupeň vlhkosti. Může být žádoucí kombinovat dvě nebo více granulací pro tento krok sušení a následné zpracování.
V nutné míře se potom sníží velikost granulí při jejich přípravě pro lisování nebo enkapsulaci. Může se použít běžné vybavení pro snížení velikosti částic, jako jsou oscilátory nebo nárazové mlýnky (jako je Fitzův mlýnek).
Mírné snížení velikosti granulí se pozoruje při prodlužování doby míšení směsí obsahujících malá množství vody. Předpokládá se, že když je koncentrace vody příliš nízká pro úplnou aktivaci ·· ·« »· použitého pojivá, jsou soudržné sily mezi primárními částicemi v granulích nedostatečné pro odolání střihovým silám vznikajícím působením mísících lopatek a tak dochází ke zmenšeni velikosti granulí místo jejich růstu. Naopak, když se zvýší množství vody dostatečně pro úplnou aktivaci pojivá, tak soudržné síly mezi primárními částicemi překonávají střihové síly vznikající působením mísících lopatek a tak dochází během míšení při prodlužování doby míšení a/nebo zvyšování koncentrace vody k růstu velikosti granulí. Velikost síta v mlýnku má větší vliv na velikost granulí než rozsah pohybů a/nebo rychlost mletí.
Suché granule se potom vloží do vhodného mísícího zařízení, jako je dvouplášťové mísící zařízení, a volitelně se přidá kluzné činidlo (jako je magnesium-stearát) a jakýkoliv další nosič (jako je extragranulární mikrokrystalická celulosa a/nebo extragranulární kroskarmellosa sodná v některých tabletových prostředcích), za zisku konečné směsi. Když ředidla zahrnují mikrokrystalickou celulosu, tak bylo zjištěno, že přidání podílu mikrokrystalické celulosy během tohoto stupně významně zvyšuje stlačitelnost granulí a tvrdost tablet. Nicméně, zvýšení množství magnesium-stearátu nad přibližně 1% až přibližně 2% snižuje tvrdost tablet a zvyšuje drolivost a dobu rozpouštění.
Konečná směs se potom plní do kapslí (nebo při přípravě tablet se lisuje do tablet požadované hmotnosti a tvrdosti za použití vhodného nástroje). Mohou být použity běžné techniky lisování a plnění do kapslí, které jsou známé v oboru. Vhodné výsledky jsou dosaženy pro kapsle při použití výšky lože v rozmezí od přibližně 20 mm do přibližně 60 mm, zhutnění od přibližně 0 mm do přibližně 5 mm, a rychlosti od přibližně 60000 kapslí za hodinu do přibližně 130000 kapslí za hodinu. Tvorba agregátů může být minimalizována nebo eliminována použitím nejnižšího stupně zhutnění, při kterém může být kontrolována hmotnost kapsle. Při výrobě potahovaných kapslí je možno použít běžné potahovaci techniky známé odborníkům v oboru.
Tato kombinace operací vede k zisku granulí, které mají uniformní obsah léku v dávkové jednotce, která se snadno rozpadá, která má dostatečnou tekutost pro to, aby byla snadno kontrolována hmotnost během plnění kapslí nebo tabletování, a která má dostatečnou objemovou hustotu pro to, aby mohla být šarže zpracována ve vybraném vybavení a jednotlivé dávky odpovídaly specifických kapslím nebo tabletám.
Předkládaný vynález se také týká použití prostředku podle předkládaného vynálezu při přípravě léků použitelných pro léčbu a/nebo profylaxi onemocnění zprostředkovaných COX-2, zejména takových onemocnění a poruch, při kterých je požadovaný nebo nutný rychlý nástup terapeutického účinku.
Popis zejména výhodných provedení
Patentová a jiná literatura týkající se nanočásticových prostředků obsahujících léky uvádí, že - obecně - čím menší je velikost částic, tím větší je výhoda v rychlejším nástupu terapeutického účinku, nebo jiná farmakokinetická výhoda, po
orálním podání. Například alespoň následující patenty navrhují
zmenšení velikosti částic na přibližně 400 nm nebo méně.
Výše citovaný U.S. patent č. 5145684.
Výše citovaný U.S. patent č. 5298562.
Výše citovaný U.S. patent č. 5302401.
Výše citovaný U.S. patent č. 5336507.
Výše citovaný U.S. patent č. 5340564.
Výše citovaný U.S. patent č. 5346702.
Výše citovaný U.S. patent č. 5352459.
»· ····
Výše citovaný U.S. patent č. 5429824.
Výše citovaný u.s. patent č. 5503723.
Výše citovaný U.S. patent č. 5510118.
Výše citovaný u.s. patent č. 5534270.
Výše citovaný u.s. patent č. 5552160.
Výše citovaný u.s. patent č. 5573783.
Výše citovaný u.s. patent č. 5585108.
Výše citovaný u.s. patent č. 5591456.
Výše citovaný u.s. patent č. 5662883.
Výše citovaný u.s. patent č. 5665331.
Nicméně, čím menší velikost částic, tím je nutná delší doba mletí nebo drcení a tím je příprava částic pracnější, což vede k vyšším nákladům a k menší účinnosti. Příprava menších nanočásticových léků je tedy významně nákladnější a pracnější než příprava větších nanočásticových léků.
Překvapivě jsme nyní zjistili, že prostředky obsahující selektivní inhibitory COX-2 mající průměrnou velikost částic přibližně 450 nm až přibližně 1000 nm (které jsou zde označovány jako submikronové prostředky a částice) mají nástup účinku a biologickou dostupnost stejnou jako srovnatelné prostředky mající průměrnou velikost částic přibližně 200 až přibližně 400 nm, jak je měřeno in vitro a in vivo. Příprava submikronových prostředků vyžaduje kratší dobu mletí a méně energie než příprava prostředků obsahujících menší nanočástice s průměrnou velikostí částic v rozsahu 200-400 nm.
Dále se předpokládá, že kromě úspory nákladů mají submikronové prostředky další výhody vzhledem k prostředkům obsahujícím menší částice, například, v situacích, ve kterých ultra-jemné částice aglomerují nebo se nedispergují v gastrointestinální kapalině, vykazují větší submikronové částice lepší dispergování.
···· ·· ··<
• 9999 *· •· ♦9 • 99
Proto v konkrétním výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje farmaceutický prostředek obsahující jednu nebo více orálních dávkových jednotek, které každá obsahují selektivní inhibitor COX-2 se špatnou rozpustností ve vodě v terapeuticky účinném množství, kde lék je přítomen v pevných částicích majících D25 velikosti částic přibližně 450 nm až přibližně 1000 nm, lépe přibližně 500 nm až přibližně 900 nm, kde prostředek umožňuje dosažení alespoň stejné Cmax a/nebo alespoň stejného Tmax ve srovnání s jinak stejným prostředkem majícím D25 velikosti částic menší než 400 nm, a/nebo dosažení alespoň stejné Cmax a/nebo alespoň stejného Tmax ve srovnání s jinak stejným prostředkem majícím D25 velikosti částic větší než 1000 nm.
Vynález také poskytuje farmaceutické prostředky obsahující jednu nebo více orálních dávkových jednotek, které každá obsahují selektivní inhibitor COX-2 se špatnou rozpustností ve vodě v terapeuticky účinném množství, kde lék je přítomen v pevných částicích, jejichž 25% až 100% hmotnostních má velikost částic přibližně 450 nm až přibližně 1000 nm, lépe přibližně 500 nm až přibližně 900 nm.
Předkládaný vynález také poskytuje farmaceutický prostředek obsahující jednu nebo více orálních dávkových jednotek, které každá obsahují selektivní inhibitor COX-2 se špatnou rozpustností ve vodě v terapeuticky účinném množství, kde lék je přítomen v pevných částicích majících průměrnou velikost částic přibližně 450 nm až přibližně 1000 nm, lépe přibližně 500 nm až přibližně 900 nm, kde prostředek umožňuje dosažení alespoň stejné Cmax a/nebo alespoň stejného Tmax ve srovnání s jinak stejným prostředkem majícím průměrnou velikost částic menší než 400 nm, a/nebo dosaženi alespoň stejné Cmax a/nebo alespoň stejného Tmax VG srovnání s jinak stejným prostředkem majícím průměrnou velikost ····· · · · ·· · • · · ···· · · ·· • · · · · · · ·· · · ····· • · · · · · · ·♦·· · ····»·♦ ·· ··· částic větší než 1000 nm. V tomto popisu je průměrná velikost částic synonymem s D50 velikosti částic.
Sub-mikronové částice selektivního inhibitoru COX-2 mohou být připraveny modifikací procesu popsaného výše pro přípravu nanočástic, nebo způsobem popsaným v příkladu 1.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
Disperze D1-D4 obsahující 5% hmotnostních celecoxibu se připraví způsobem popsaným dále. Disperze se liší pouze v rozmezí velikosti částic celecoxibu.
1. Celecoxib se mikronizuje v mlýnku se vzduchovou tryskou za vzniku léku ve formě prášku.
2. Lék ve formě prášku se přidá do vodného roztoku obsahujícího 2,5% hydroxyprolypcelulosu s nízkou viskozitou (HPC-SL) a 0,12% dodecyl síran sodný, za vzniku suspenze.
3. Suspenze se mele za vlhka za zisku disperze za použití následujícího protokolu. Vzorek 0,6 ml suspenze (obsahující 20%) celecoxibu), magnetická míchací tyčka, 8 ml bezolovnatých skleněných korálků a 50 gg antipěnivého činidla (Sigma Antifoam A Concentrate) se přidá do 20 ml scintilační zkumavky. Pro přípravu disperze mající konečnou velikost částic v rozmezí 6-7 gm (t.j. rozmezí velikosti dosažené ve stupni mikronizace při přípravě srovnatelného prostředku) se zkumavka třepe po dobu 2 minut. Pro přípravu suspenze mající menší konečné rozmezí velikosti částic se zkumavka suspenduje pomocí silného rotačního magnetu, jehož • · · · · · · ···· · ··· ···· ·· ··· působením dojde k rotaci magnetické tyčky a tím pohybu skleněných korálků, které způsobí mletí. Konečná velikost částic se liší podle rychlosti rotae magnetu, době mleti a/nebo velikosti korálků, jak je uvedeno v tabulce 1. Malé podíly směsi se odebírají v určitých intervalech pro určení postupu zmenšování velikosti částic.
4. Získaná disperze se přenese do větší zkumavky a naředí se čerstvým vehikulem za zisku konečné disperze. Nominální koncentrace celecoxibu v konečných disperzích je 5% hmotnostních.
Tabulka 1: Podmínky mletí použité pro přípravu disperzí celecoxibu D1-D4
Disperze Cílové rozmezí velikosti (μιη) Velikost korálků (mm) Doba mletí (minuty) Rychlost mletí (rpm)
Dl 6-7 3,3-3,6 — —
D2 1-3 3,3-3,6 26 900
D3 0,5-0,9 1,25-1,55 25 900
D4 0,2-0,4 0,5 52 1250
Příklad 2
Velikost částic celecoxibu v disperzích D1-D4 připravených v příkladu 1 se určí laserovou (Fraunhoferovou) difrakcí a optickou mikroskopií.
Fraunhoferův rozptyl se měří na statických vzorcích disperze za použití Sympatec spektrometru. Vzorky se naředí vodou ve statické kyvetě v koncentraci, která snižuje intenzitu laseru o přibližně 20%. Volba sběrné čočky je určena populací větších • · · · · · · ·*· • · · · · · • · · · · · · ···· · ··· ···· ·· ··· částic materiálu v suspenzi a proto je jiná pro každý vzorek. Nicméně, v každém případě se použije optika s nej kratší ohniskovou vzdáleností. Nepoužijí se žádné MIE rozptylové korekce. Výsledky, uvedené na obr. 1, ukazují D50 velikosti částic v cílovém rozmezí velikosti částic. Předpokládá se, že D50 a jiné parametry velikosti částic jsou nadhodnoceny pro 0,2-0,4 pm disperzi celecoxibu, protože tato velikost je na hranici limitu detekce pro tuto techniku.
Pro vizuální potvrzení velikosti částic se použije optický mikroskop. Pozorování se provedou na Olympus BH-2 mikroskopu s napojenou video kamerou. Obrazy se digitalizují (Snappy 4.0; play lne., Rancho Cordova, CA) a upraví se podle potřeby (Paint Shop Pro 6.02; JASC, Eden Prairie, MN). Obr. 2 ukazuje mikrografy vzorků odebraných z disperzí celecoxibu D1-D4 v nepolarizovaném (vlevo) a v polarizovaném (vpravo) světle. Sloupec představuje 10 gm. Významný Brownův pohyb byl pozorován v disperzích D3 a D4, což je v souladu s přítomností velmi malých nanočástic.Naopak, pouze slabý Brownův pohyb byl pozorován v disperzi D2 a žádný v disperzi Dl.
Příklad 3
Charakteristiky rozpouštěni krystalů celecoxibu v disperzích D1-D4 příkladu 1 se hodnotily v testu rozpouštění in vitro provedeném způsobem popsaným dále. Obr. 4 je schématické znázornění přístroje použitého v tomto pokusu. Rozpouštěcí nádobou je 600 ml kádinka opatřená pláštěm. Plášť je napojen na vodní čerpadlo s kontrolou teploty, které udržuje teplotu rozpouštěcí kapaliny na 37 °C. Pro míšení rozpouštěcí kapaliny se použijí standardní USP II rozpouštěcí lopatky. Lopatka se řídí motorem s počítačovým řízením konstantní rychlosti a během testu
999999 · ti ·· · • · 9 ♦ 9 9 · 9 · · 9 • · 9 9 9 · 9 ·· 9 9 9 9 9 · 9 ·· ·· 9 · · •··· · 999 9999 *9 <99 je nastavena rychlost 75 rpm.
Vzorky disperze se injikují do rozpouštěci nádoby těsně pod povrch rozpouštěci kapaliny. Vzorek se aplikuje tímto způsobem pro minimalizaci pravděpodobnosti toho, že částice zůstanou zachyceny na povrchu kapaliny. Simultánně se zahájí program získávání dat. Vzorek se odebere za 30 sekund a potom se odebírá každých 30 sekund po dobu trvání testu. Postup rozpouštění se potom sleduje po dobu 60 minut pro každý testovaný vzorek. Koncentrace rozpuštěného léku v nádobě se sleduje sondou s optickým vláknem umístěnou in šitu, která měří optickou absorbanci rozpuštěného léku v rozpouštěcím mediu. Sonda je ponořena do kapaliny během celého testu. Koncentrace rozpuštěného léku v kapalině se určí z měření absorbance pomocí BeerLambertovi rovnice:
A
1.8 kde A je měřená absorbance při 254 nm, 1 je délka sondy v cm, ε je absorpční koeficient při 254 nm v ml/(gg.cm), a c je koncentrace léku v gg/ml. Délka sondy z optického vlákna je 1 cm. Běžný kalibrační postup za použití standardního roztoku celecoxibu se provede pro určení absorpčního koeficientu při 254 nm.
Připojený osobní počítač je nastaven pro zaznamenávání dat absorbance každých 30 sekund. Tak se experimentální sada dat skládá z hodnot absorbance in šitu ve 30 sekundových intervalech pro celý pokus. Hodnoty absorbance se potom převedou na koncentraci léku pomocí Beer-Lambertovi rovnice.
Před analýzou disperzí podle předkládaného vynálezu se ··«··· · 8 · · · · • ♦ · ···· ···· • · · · · · e • · · · · · · · · • · · · · · · ♦ ··· · ··· ···· ·· ··· rozpouštěcí nádoba naplní 500 ml rozpouštěcí kapaliny (deionizované vody) a uvede se do rovnováhy při 37 °C. Rozpouštěcí lopatka a sonda z optického vlákna se umístí do nádoby a také se uvedou do rovnováhy při 37 °C. Disperze celecoxibu D1-D4 připravené způsobem podle příkladu 1 se před testem sonikují po dobu přibližně 5 minut. Každá disperze se ručně protřepe a ihned potom se 40 μΐ vzorek disperze odebere mikropipetou pro vložení do rozpouštěcí kapaliny, jak bylo popsáno výše.
Obr. 3 ukazuje rychlosti rozpouštění disperzí D1-D4. Pro usnadnění srovnání jsou všechny záznamy rozpouštění normalizovány na stejnou hodnotu v 60 minutě. Tento krok normalizace je nutný, když se srovnávají velmi podobné profily rozpouštění, aby se kompenzovaly velmi malé variace objemu vzorku. Graf ukazuje normalizované procento rozpuštěného celecoxibu v závislosti na čase.
Srovnávací disperze Dl se rozpouští mnohem pomaleji než disperze D2, D3 a D4 podle předkládaného vynálezu, které se všechny rozpouštějí v podstatě stejnou rychlostí. Tento výsledek ukazuje, že při mletí celecoxibových částic na průměrnou velikost částic menší než 400 nm nepřináší žádnou významnou funkční výhodu v rychlosti rozpouštění ve srovnání s průměrnou velikostí částic 450 nm až 1000 nm. Všechny nanočásticové disperze jsou významně lepší v rychlosti rozpouštění ve srovnání s disperzí mikronizovaného celecoxibu.
Příklad 4
Farmakokinetické vlastnosti celecoxibových disperzí D1-D4 připravených způsobem podle příkladu 1 byly hodnoceny in vivo v
pokusu na psech.
samcům psů plemene beagle se podalo 10 mg/kg každé ze 4 celecoxibových disperzi D1-D4. Žilni krev byla odebírána před aplikací a 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 5, 8 a 24 hodin po podání dávky. Plasma byla separována od krve odstředěním plasmatická koncentrace léku byla určena HPLC analýzou. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2: Farmakokinetické vlastnosti celecoxibových disperzí
D1-D4
Disperze
Dl D2 D3 D4
Tmax (h) 1,2 0,84 0,72 0,72
Cmax (ng/ml) 1400 4850 6120 6310
AUC (h*ng/ml 14600 32700 37500 43500
Hodnoty Tmax, Cmax a AUC (celkové biologické dostupnosti) disperzí D3 (cílová velikost částic v rozmezí 0,5-0,9 μπι) a D4 (cílová velikost částic v rozmezí 0,2-0,4 μπι) byly velmi podobné. Disperze D2 (cílová velikost částic v rozmezí 1-3 μπι) měla o něco delší Tmax a mírně nižší Cmax a AUC než disperze D4 a D3. Tmax disperze Dl byl mnohem delší a Cmax a AUC byly mnohem nižší než příslušné hodnoty pro disperze D2, D3 a D4.
Tyto výsledky ukazují, že pokud je žádoucí rychlý nástup terapeutického účinku, může být dobrá biologická dostupnost celecoxibu dosažena při velikosti částic v rozmezí 0,5-0,9 μπι a
D50 (jak je určeno Fraunhoferovým rozptylem - obr.l) přibližně
0,9 μπι. Žádný další přínos není získán delším mletím nebo větším vynaložením energie na mletí celecoxibových částic na cílové rozmezí velikosti částic 0,2-0,4 μπι.

Claims (16)

1. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více orálních dávkových jednotek, které každá obsahují terapeuticky účinné množství sloučeniny selektivně inhibující cyklooxygenasu-2 s nízkou rozpustností ve vodě, kde tato sloučenina je přítomna v pevných částicích majících Dgo velikosti částic od přibližně 0,01 do přibližně 200 μιη, kde dostatečný podíl hmotnosti částic je menši než 1 μιη, aby bylo dosaženo významně vyšší Cmax a/nebo významně kratší Tmax ve srovnání s jinak podobným prostředkem, ve kterém jsou v podstatě všechny částice větší než 1 μιη.
2. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více orálních dávkových jednotek, které každá obsahují terapeuticky účinné množství sloučeniny selektivně inhibující cyklooxygenasu-2 s nízkou rozpustností ve vodě, kde tato sloučenina je přítomna v pevných částicích majících D90 velikosti částic od přibližně 0,01 do přibližně 200 μιη, a kde přibližně 25% až 100% hmotnosti částic je menších než 1 μπι.
3. Prostředek podle nároku 1 nebo nároku 2vyznačuj ící se t i m, že v podstatě všechny částice jsou menší než 1 μιη.
4. Prostředek podle jakéhokoliv z nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že dávkové jednotky jsou ve formě samostatných pevných výrobků.
5. Prostředek podle nároku 4vyznačující se tím, že pevnými výrobky jsou tablety nebo kapsle.
6. Prostředek podle jakéhokoliv z nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že je ve formě v podstatě homogenní tekuté hmoty, ze které mohou být snadno odebrány jednotlivé dávky.
7. Prostředek podle nároku 6vyznačujícíse tím, že v podstatě homogenní tekutou hmotou je kapalná suspenze.
8. Prostředek podle jakéhokoliv z nároků 1 až 7 vyznačující se tím, že pevné částice mají D25 velikosti částic přibližně 450 nm až přibližně 1000 nm.
9. Prostředek podle jakéhokoliv z nároků 1 až 7 vyznačující se tím, že přibližně 25% až 100% hmotnostních pevných částic má velikosti částic přibližně 450 nm až přibližně 1000 nm.
10. Prostředek podle jakéhokoliv z nároků 1 až 7 vyznačující se tím, že pevné částice mají průměrnou velikosti částic přibližně 450 nm až přibližně 1000 nm.
11. Prostředek podle jakéhokoliv z nároků 1 až 10 vyznačující se tím, že selektivním inhibitorem » cyklooxygenasy-2 je sloučenina vzorce:
to · · · to · · ·· ·· · • · · toto·· ···· • · · · · ·· to· « to · 9 · ·· • to · · · ·· to··· · 999 9999 99··· kde R3 je methyl nebo amino- skupina, R4 znamená vodík nebo Ci4alkyl nebo alkoxylová skupina, X znamená N nebo CR5, kde R5 je vodík nebo halogen, a Y a Z jsou nezávisle atomy uhlíku nebo dusíku definující sousední atomy pěti nebo šestičlenného kruhu, který je nesubstituovaný nebo který je substituovaný v jedné nebo více pozicích oxo- skupinou, halogenem, methylem nebo halogenmethylem.
12. Prostředek podle nároku 11 vyznačující se tím, že pěti- nebo šesti-členný kruh je vybrán ze skupiny zahrnující cyklopentanonový, furanonový, methylpyrazolový, isoxazolový a pyridinový kruh substituovaný ne více než v jedné pozici.
13. Prostředek podle jakéhokoliv z nároků 1 až 10 vyznačující se tím, že selektivní inhibitor cyklooxygenasy-2 je vybrán ze skupiny zahrnující celecoxib, deracoxib, valdecoxib, rofecoxib, 5-chlor-3-(4-methylsulfonyl)fenyl-2-(2-methyl-5-pyridinyl)pyridin, 2-
-(3,5-difluorfenyl)-3-[4(methylsulfonyl)fenyl]-2-cyklopenten-l-on a kyselinu (S)-6,8-dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylovou.
i 14. Prostředek podle nároku 13 vyznačující se tím, že selektivním inhibitorem cyklooxygenasy-2 je celecoxib. ♦ 4 15. Prostředek podle nároku 14 vyznačuj ící se tím,
že obsahuje přibližně 10 mg až přibližně 1000 mg celecoxibu v každé dávkové jednotce.
16. Způsob léčby onemocnění nebo poruchy u jedince, u kterého je indikována léčba inhibitorem cyklooxygenasy-2, vyznačující se tím, že zahrnuje orální podání jedné nebo více dávkových jednotek prostředku podle jakéhokoliv z nároků 1 až 15 jednou až přibližně šestkrát denně.
17. Způsob podle nároku 16 vyznačující se tím, že onemocnění nebo porucha je doprovázena akutní bolestí.
18. Použití pevných částic selektivního inhibitoru cyklooxygenasy-2 se špatnou rozpustností ve vodě pro výrobu léku použitelného pro léčbu nebo profylaxi onemocnění nebo poruchy zprostředkované COX-2, kde uvedené pevné částice mají D90 velikosti částic přibližně 0,01 μιη. až přibližně 200 Mm, a kde přibližně 25% až 100% hmotnostních pevných částic má průměr menší než 1 gm.
CZ20013162A 1999-12-08 2000-12-06 Prostředky obsahující inhibitor cyklooxygenasy-2 mající rychlý nástup terapeutického účinku CZ20013162A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16985699P 1999-12-08 1999-12-08
PCT/US2000/032434 WO2001041760A2 (en) 1999-12-08 2000-12-06 Cyclooxygenase-2 inhibitor compositions having rapid onset of therapeutic effect

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20013162A3 true CZ20013162A3 (cs) 2002-06-12

Family

ID=46125549

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013162A CZ20013162A3 (cs) 1999-12-08 2000-12-06 Prostředky obsahující inhibitor cyklooxygenasy-2 mající rychlý nástup terapeutického účinku

Country Status (26)

Country Link
US (3) US7172769B2 (cs)
EP (2) EP1175214B1 (cs)
JP (1) JP2003523954A (cs)
KR (1) KR100793668B1 (cs)
AT (1) ATE283048T1 (cs)
AU (1) AU784490B2 (cs)
BR (1) BR0008060A (cs)
CA (1) CA2362815A1 (cs)
CO (1) CO5261556A1 (cs)
CZ (1) CZ20013162A3 (cs)
DE (1) DE60016191T2 (cs)
DK (1) DK1175214T3 (cs)
EA (1) EA008242B1 (cs)
ES (1) ES2236007T3 (cs)
HU (1) HUP0201463A3 (cs)
IL (2) IL144760A0 (cs)
MX (1) MXPA01008058A (cs)
NO (1) NO20013859L (cs)
NZ (1) NZ513960A (cs)
PE (1) PE20010921A1 (cs)
PL (1) PL351944A1 (cs)
PT (1) PT1175214E (cs)
SK (1) SK12672001A3 (cs)
TW (1) TWI255180B (cs)
WO (1) WO2001041760A2 (cs)
ZA (1) ZA200107148B (cs)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030040790A1 (en) * 1998-04-15 2003-02-27 Furst Joseph G. Stent coating
US20020099438A1 (en) 1998-04-15 2002-07-25 Furst Joseph G. Irradiated stent coating
US7967855B2 (en) * 1998-07-27 2011-06-28 Icon Interventional Systems, Inc. Coated medical device
US8070796B2 (en) 1998-07-27 2011-12-06 Icon Interventional Systems, Inc. Thrombosis inhibiting graft
US20040097549A1 (en) * 1999-03-10 2004-05-20 Pharmacia Corporation Method and composition for administering a cyclooxygenase-2 inhibitor
JP2004500427A (ja) * 2000-04-18 2004-01-08 ファルマシア・コーポレーション 選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬の即効性製剤
US20040156872A1 (en) * 2000-05-18 2004-08-12 Elan Pharma International Ltd. Novel nimesulide compositions
UA80682C2 (en) * 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
PT1443912E (pt) * 2001-10-12 2007-11-28 Elan Pharma Int Ltd Composições tendo uma combinação de características de libertação imediata e de libertação controlada
US8740973B2 (en) * 2001-10-26 2014-06-03 Icon Medical Corp. Polymer biodegradable medical device
MXPA04004290A (es) * 2001-11-07 2004-08-11 Pharmacia Corp Composiciones de valdecoxib que se disgregan intraoralmente preparadas mediante un procedimiento de granulacion en lecho fluido.
US20100311701A1 (en) * 2002-02-15 2010-12-09 Transform Pharmaceuticals, Inc Pharmaceutical Co-Crystal Compositions
US7927613B2 (en) 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
US20030224006A1 (en) 2002-03-01 2003-12-04 Zaworotko Michael J. Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
US7790905B2 (en) * 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
GB0206200D0 (en) * 2002-03-15 2002-05-01 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
US20040038303A1 (en) * 2002-04-08 2004-02-26 Unger Gretchen M. Biologic modulations with nanoparticles
GB0209257D0 (en) * 2002-04-23 2002-06-05 Novartis Ag Organic compounds
US6864373B2 (en) * 2002-05-13 2005-03-08 Pharmacia Corporation Stable amorphous celecoxib composite and process therefor
AU2003243699B2 (en) * 2002-06-21 2009-01-15 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
US8016881B2 (en) * 2002-07-31 2011-09-13 Icon Interventional Systems, Inc. Sutures and surgical staples for anastamoses, wound closures, and surgical closures
AU2003258630A1 (en) 2002-08-19 2004-03-11 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives as selective cox-2 inhibitors
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
GB0221443D0 (en) 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
US20060052432A1 (en) * 2002-09-20 2006-03-09 Julius Remenar Pharmaceutical compositions with improved dissolution
GB0227443D0 (en) * 2002-11-25 2002-12-31 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
US8183290B2 (en) 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
US20040156894A1 (en) * 2003-02-07 2004-08-12 Grother Leon Paul Use of edible acids in fast-dispersing pharmaceutical solid dosage forms
WO2005016249A2 (en) * 2003-07-11 2005-02-24 Pharmacia Corporation Compositions of a chromene or phenyl acetic acid cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an ace inhibitor for the treatment of central nervous system damage
TR200301552A1 (tr) * 2003-09-18 2005-10-21 Nobel İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret A. Ş. Rofekoksib' in yeni oral farmakolojik formülasyonları.
AU2003303744A1 (en) * 2003-10-31 2005-06-17 Elan Pharma International Ltd. Novel nimesulide compositions
US7211108B2 (en) * 2004-01-23 2007-05-01 Icon Medical Corp. Vascular grafts with amphiphilic block copolymer coatings
EP1814914A2 (en) * 2004-10-29 2007-08-08 The Regents of the University of Colorado Antibodies that bind urokinase-type plasminogen activator and epitopes therefor
US9107899B2 (en) 2005-03-03 2015-08-18 Icon Medical Corporation Metal alloys for medical devices
WO2006110197A2 (en) * 2005-03-03 2006-10-19 Icon Medical Corp. Polymer biodegradable medical device
US8323333B2 (en) * 2005-03-03 2012-12-04 Icon Medical Corp. Fragile structure protective coating
EP1858440B1 (en) * 2005-03-03 2024-04-24 MiRus LLC Improved metal alloys for medical device
US20060264914A1 (en) * 2005-03-03 2006-11-23 Icon Medical Corp. Metal alloys for medical devices
US7540995B2 (en) * 2005-03-03 2009-06-02 Icon Medical Corp. Process for forming an improved metal alloy stent
US20060201601A1 (en) * 2005-03-03 2006-09-14 Icon Interventional Systems, Inc. Flexible markers
EP2522344A1 (en) 2006-03-28 2012-11-14 Javelin Pharmaceuticals, Inc. Formulations of Low Dose Diclofenac and Beta-Cyclodextrin
WO2008008291A2 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Icon Medical Corp. Stent
US7495024B2 (en) 2006-08-07 2009-02-24 Via Pharmaceuticals, Inc. Phenylalkyl N-hydroxyureas for combating atherosclerotic plaque
US20100062073A1 (en) * 2006-11-29 2010-03-11 Ronald Arthur Beyerinck Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles comprising enteric polymers casein
WO2008135829A2 (en) * 2007-05-03 2008-11-13 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising cox-2 inhibitors and a non-ionizable polymer
EP2240162A4 (en) * 2007-12-06 2013-10-09 Bend Res Inc NANOTE PARTICLES WITH A NON-IONIZABLE POLYMER AND AN AMIN-FUNCTIONALIZED METHACRYLATE COPOLYMER
KR100922519B1 (ko) * 2008-11-12 2009-10-20 대원제약주식회사 펠루비프로펜을 함유하는 용출률 및 안정성이 개선된 경구투여용 약제학적 제제
WO2010150144A2 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Wockhardt Research Centre Low dose pharmaceutical compositions of celecoxib
US8398916B2 (en) 2010-03-04 2013-03-19 Icon Medical Corp. Method for forming a tubular medical device
KR101237646B1 (ko) * 2010-12-09 2013-03-04 주식회사 드림파마 생체이용률이 개선된 셀레콕시브 함유 고체 분산체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조방법
CN102952117B (zh) * 2011-08-25 2014-11-26 青岛欧博方医药科技有限公司 咪唑衍生物的制备方法
KR20140100170A (ko) * 2013-02-05 2014-08-14 에스케이케미칼주식회사 셀레콕시브 경구투여용 조성물
AU2014226192B2 (en) 2013-03-04 2018-07-26 Besins Healthcare Luxembourg Sarl Dry pharmaceutical compositions comprising active agent nanoparticles bound to carrier particles
JP2016512818A (ja) * 2013-03-15 2016-05-09 シービーエー・ファーマ・インコーポレイテッドCba Pharma, Inc. テトランドリンファミリーの医薬製剤及び方法
KR101446601B1 (ko) * 2014-01-29 2014-10-07 크리스탈지노믹스(주) 5-(4-(아미노설포닐)페닐)-2,2-디메틸-4-(3-플루오로페닐)-3(2h)-퓨라논을 포함하는 약학적 조성물 및 캡슐 제형
BR112016030273A2 (pt) 2014-06-24 2017-08-22 Icon Medical Corp Dispositivo médico e método para formar o referido dispositivo
JP6679593B2 (ja) 2014-09-03 2020-04-15 ジーンセグエス，インコーポレイテッド 療法用ナノ粒子および関連する組成物、方法、およびシステム
KR101994129B1 (ko) * 2015-05-28 2019-06-28 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 통증 치료를 위한 셀레콕시브 경구용 조성물
HUP1500618A2 (en) 2015-12-16 2017-06-28 Druggability Tech Ip Holdco Ltd Complexes of celecoxib and its salts and derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing them
US11766506B2 (en) 2016-03-04 2023-09-26 Mirus Llc Stent device for spinal fusion
EP3554547A4 (en) 2016-12-14 2020-08-12 Druggability Technologies IP Holdco Limited PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING CELECOXIB

Family Cites Families (119)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4826689A (en) 1984-05-21 1989-05-02 University Of Rochester Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
FR2634376B1 (fr) 1988-07-21 1992-04-17 Farmalyoc Nouvelle forme unitaire, solide et poreuse comprenant des microparticules et/ou des nanoparticules, ainsi que sa preparation
IT1227626B (it) 1988-11-28 1991-04-23 Vectorpharma Int Farmaci supportati aventi velocita' di dissoluzione aumentata e procedimento per la loro preparazione
US5298202A (en) * 1989-07-28 1994-03-29 W. R. Grace & Co.-Conn. Double bubble process for making strong, thin film
US5616458A (en) 1990-03-14 1997-04-01 Board Of Regents, University Of Tx System Tripterygium wilfordii hook F extracts and components, and uses thereof
IT1243390B (it) 1990-11-22 1994-06-10 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche in forma di particelle atte al rilascio controllato di sostanze farmacologicamente attive e procedimento per la loro preparazione.
US5552160A (en) * 1991-01-25 1996-09-03 Nanosystems L.L.C. Surface modified NSAID nanoparticles
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
AU660852B2 (en) 1992-11-25 1995-07-06 Elan Pharma International Limited Method of grinding pharmaceutical substances
US5298262A (en) 1992-12-04 1994-03-29 Sterling Winthrop Inc. Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5346702A (en) 1992-12-04 1994-09-13 Sterling Winthrop Inc. Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization
US5302401A (en) 1992-12-09 1994-04-12 Sterling Winthrop Inc. Method to reduce particle size growth during lyophilization
US5340564A (en) 1992-12-10 1994-08-23 Sterling Winthrop Inc. Formulations comprising olin 10-G to prevent particle aggregation and increase stability
US5336507A (en) 1992-12-11 1994-08-09 Sterling Winthrop Inc. Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation
US5604260A (en) 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
US5429824A (en) 1992-12-15 1995-07-04 Eastman Kodak Company Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant
US5352459A (en) 1992-12-16 1994-10-04 Sterling Winthrop Inc. Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5543297A (en) 1992-12-22 1996-08-06 Merck Frosst Canada, Inc. Human cyclooxygenase-2 cDNA and assays for evaluating cyclooxygenase-2 activity
AU6402394A (en) 1993-03-15 1994-10-11 Mallinckrodt Medical, Inc. Novel heterocycle based nitrogen-sulfur ligands useful in radiographic imaging agents
US5380738A (en) 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
US5436265A (en) 1993-11-12 1995-07-25 Merck Frosst Canada, Inc. 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5593992A (en) 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US5353459A (en) * 1993-09-01 1994-10-11 Nike, Inc. Method for inflating a bladder
US5344991A (en) 1993-10-29 1994-09-06 G.D. Searle & Co. 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation
US5401765A (en) 1993-11-30 1995-03-28 G. D. Searle 1,4,5-triphenyl pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation and inflammation-related disorders
US5466823A (en) 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
US5475018A (en) 1993-11-30 1995-12-12 G. D. Searle & Co. 1,5-diphenyl pyrazole compounds for treatment of inflammation
RU2139281C1 (ru) * 1993-11-30 1999-10-10 Джи Ди Сирл энд Компани Пиразолилзамещенный бензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтическая композиция, способ лечения от воспаления или связанного с воспалением заболевания
US5434178A (en) 1993-11-30 1995-07-18 G.D. Searle & Co. 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5393790A (en) 1994-02-10 1995-02-28 G.D. Searle & Co. Substituted spiro compounds for the treatment of inflammation
WO1995030652A1 (en) 1994-05-04 1995-11-16 G.D. Searle & Co. Substituted spirodienes for the treatment of inflammation
US5418254A (en) 1994-05-04 1995-05-23 G. D. Searle & Co. Substituted cyclopentadienyl compounds for the treatment of inflammation
US5587143A (en) 1994-06-28 1996-12-24 Nanosystems L.L.C. Butylene oxide-ethylene oxide block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
US5486534A (en) 1994-07-21 1996-01-23 G. D. Searle & Co. 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation
EP1125932A3 (en) 1994-07-27 2001-08-29 G.D. Searle & Co. Substituted thiazoles for the treatment of inflammation
US5620999A (en) 1994-07-28 1997-04-15 Weier; Richard M. Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5616601A (en) 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5521213A (en) 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5420343A (en) 1994-08-31 1995-05-30 G. D. Searle & Co. Derivatives of aromatic cyclic alkylethers
US5585504A (en) 1994-09-16 1996-12-17 Merck & Co., Inc. Process of making cox-2 inhibitors having a lactone bridge
US5696143A (en) 1994-09-20 1997-12-09 Talley; John J. Benz G! indazolyl derivatives for the treatment of inflammation
US5547975A (en) 1994-09-20 1996-08-20 Talley; John J. Benzopyranopyrazolyl derivatives for the treatment of inflammation
WO1996013483A1 (en) 1994-10-27 1996-05-09 Merck Frosst Canada Inc. Stilbene derivatives useful as cyclooxygenase-2 inhibitors
US5739166A (en) 1994-11-29 1998-04-14 G.D. Searle & Co. Substituted terphenyl compounds for the treatment of inflammation
JP3181190B2 (ja) 1994-12-20 2001-07-03 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール誘導体
US5585108A (en) 1994-12-30 1996-12-17 Nanosystems L.L.C. Formulations of oral gastrointestinal therapeutic agents in combination with pharmaceutically acceptable clays
US5665331A (en) 1995-01-10 1997-09-09 Nanosystems L.L.C. Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers
US5560932A (en) 1995-01-10 1996-10-01 Nano Systems L.L.C. Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents
US5662883A (en) 1995-01-10 1997-09-02 Nanosystems L.L.C. Microprecipitation of micro-nanoparticulate pharmaceutical agents
US5552422A (en) 1995-01-11 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents
US5569448A (en) 1995-01-24 1996-10-29 Nano Systems L.L.C. Sulfated nonionic block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
US5571536A (en) 1995-02-06 1996-11-05 Nano Systems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5560931A (en) 1995-02-14 1996-10-01 Nawosystems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5503723A (en) 1995-02-08 1996-04-02 Eastman Kodak Company Isolation of ultra small particles
US5622938A (en) 1995-02-09 1997-04-22 Nano Systems L.L.C. Sugar base surfactant for nanocrystals
US5518738A (en) 1995-02-09 1996-05-21 Nanosystem L.L.C. Nanoparticulate nsaid compositions
US5534270A (en) 1995-02-09 1996-07-09 Nanosystems Llc Method of preparing stable drug nanoparticles
US5686470A (en) 1995-02-10 1997-11-11 Weier; Richard M. 2, 3-substituted pyridines for the treatment of inflammation
US5591456A (en) 1995-02-10 1997-01-07 Nanosystems L.L.C. Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer
US5596008A (en) 1995-02-10 1997-01-21 G. D. Searle & Co. 3,4-Diaryl substituted pyridines for the treatment of inflammation
RO119946B1 (ro) * 1995-02-13 2005-06-30 G.D. Searle & Co. Derivaţi de izoxazol, utilizaţi pentru tratamentul inflamaţiilor
US5633272A (en) 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
US5573783A (en) 1995-02-13 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats
US5510118A (en) 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
US5580579A (en) 1995-02-15 1996-12-03 Nano Systems L.L.C. Site-specific adhesion within the GI tract using nanoparticles stabilized by high molecular weight, linear poly (ethylene oxide) polymers
US5718919A (en) 1995-02-24 1998-02-17 Nanosystems L.L.C. Nanoparticles containing the R(-)enantiomer of ibuprofen
US5747001A (en) 1995-02-24 1998-05-05 Nanosystems, L.L.C. Aerosols containing beclomethazone nanoparticle dispersions
US5565188A (en) 1995-02-24 1996-10-15 Nanosystems L.L.C. Polyalkylene block copolymers as surface modifiers for nanoparticles
US5639780A (en) 1995-05-22 1997-06-17 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5510368A (en) 1995-05-22 1996-04-23 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs
US5604253A (en) 1995-05-22 1997-02-18 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
RU2251543C2 (ru) 1995-05-25 2005-05-10 Джи.Ди.Сирл энд Ко. Дикетон в качестве промежуточного продукта при получении 3-галоген-1н-пиразолов
US5643933A (en) 1995-06-02 1997-07-01 G. D. Searle & Co. Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US5739143A (en) 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
IL118544A (en) 1995-06-07 2001-08-08 Smithkline Beecham Corp History of imidazole, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
GB9514518D0 (en) * 1995-07-15 1995-09-13 Sod Conseils Rech Applic Guanidine salt inhibitors of NO synthase and cyclooxygenase
JPH0977664A (ja) * 1995-09-13 1997-03-25 Yakult Honsha Co Ltd シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤及び抗炎症剤
US5756529A (en) * 1995-09-29 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for use in veterinary therapies
US6020343A (en) * 1995-10-13 2000-02-01 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
US6057319A (en) * 1995-10-30 2000-05-02 Merck Frosst Canada & Co. 3,4-Diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
ZA97175B (en) 1996-01-11 1997-11-04 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds.
US6046208A (en) * 1996-01-11 2000-04-04 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
EP0900083B1 (en) 1996-01-11 2003-08-20 Smithkline Beecham Corporation Novel substituted imidazole compounds
US5789413A (en) 1996-02-01 1998-08-04 Merck Frosst Canada, Inc. Alkylated styrenes as prodrugs to COX-2 inhibitors
GB9607503D0 (en) 1996-04-11 1996-06-12 Merck Frosst Canada Inc Bisaryl cyclobutenes derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5807873A (en) 1996-04-04 1998-09-15 Laboratories Upsa Diarylmethylidenefuran derivatives and their uses in therapeutics
AP1009A (en) 1996-04-12 2001-09-21 Searle & Co Substituted benzenesulfonamide derivatives as products of COX-2 inhibitors.
US5922742A (en) 1996-04-23 1999-07-13 Merck Frosst Canada Pyridinyl-2-cyclopenten-1-ones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US5883267A (en) 1996-05-31 1999-03-16 Merck & Co., Inc. Process for making phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors
US5741798A (en) 1996-06-03 1998-04-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2-benzyl-4-sulfonyl-4H-isoquinolin-1,3-diones and their use as antiinflammatory agents
US5677318A (en) 1996-07-11 1997-10-14 Merck Frosst Canada, Inc. Diphenyl-1,2-3-thiadiazoles as anti-inflammatory agents
US5861419A (en) 1996-07-18 1999-01-19 Merck Frosst Canad, Inc. Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US5776967A (en) 1996-07-26 1998-07-07 American Home Products Corporation Pyranoindole inhibitors of COX--2
FR2751964B1 (fr) 1996-08-01 1998-10-30 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives diarylmethylene carbocycliques, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
FR2751966B1 (fr) 1996-08-01 1998-10-30 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 1,2-diarylindoles, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
US5830911A (en) 1996-08-14 1998-11-03 American Home Products Corporation Pyranoindole and tetrahydrocarbazole inhibitors of COX-2
FR2753449B1 (fr) 1996-09-13 1998-12-04 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 3,4-diaryloxazolone, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
US5681842A (en) 1996-11-08 1997-10-28 Abbott Laboratories Prostaglandin synthase-2 inhibitors
US5869524A (en) 1996-11-12 1999-02-09 American Home Products Corporation Indene inhibitors of COX-2
US6096753A (en) * 1996-12-05 2000-08-01 Amgen Inc. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
US5935990A (en) 1996-12-10 1999-08-10 G.D. Searle & Co. Substituted pyrrolyl compounds for the treatment of inflammation
US5929076A (en) 1997-01-10 1999-07-27 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl substituted imidazoles
US5783597A (en) 1997-03-04 1998-07-21 Ortho Pharmaceutical Corporation 2,5-disubstituted thiophenes: inhibitors of 5-lipoxygenase and inducible cyclooxygenase (COX-2) enzymes, composition and use
EP0863134A1 (en) * 1997-03-07 1998-09-09 Merck Frosst Canada Inc. 2-(3,5-difluorophenyl)-3-(4-(methyl-sulfonyl)phenyl)-2-cyclopenten-1-one useful as an inhibitor of cyclooxygenase-2
US6071954A (en) * 1997-03-14 2000-06-06 Merk Frosst Canada, Inc. (methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones with oxygen link as COX-2 inhibitors
US6034256A (en) * 1997-04-21 2000-03-07 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
US6046217A (en) * 1997-09-12 2000-04-04 Merck Frosst Canada & Co. 2,3,5-trisubstituted pyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
US6040450A (en) * 1997-09-25 2000-03-21 Merck & Co., Inc. Process for making diaryl pyridines useful as cox-2-inhibitors
FR2769311B1 (fr) 1997-10-07 1999-12-24 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 3,4-diarylthiazolin-2-one ou -2-thione, leurs procedes de preparation et leurs utilisations en therapeutique
US6020347A (en) * 1997-11-18 2000-02-01 Merck & Co., Inc. 4-substituted-4-piperidine carboxamide derivatives
FR2771412B1 (fr) * 1997-11-26 2000-04-28 Adir Nouveaux derives de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CZ292515B6 (cs) * 1998-04-24 2003-10-15 Merck & Co., Inc. Způsob výroby heterocyklických inhibitorů cyklooxygenázy-2
WO1999059583A1 (en) * 1998-05-18 1999-11-25 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing chronic nonbacterial prostatitis and prostatodynia
US6077869A (en) * 1998-10-29 2000-06-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aryl phenylhydrazides as selective COX-2 inhibitors for treatment of inflammation
SA99191255B1 (ar) * 1998-11-30 2006-11-25 جي دي سيرل اند كو مركبات سيليكوكسيب celecoxib
JP2002538189A (ja) * 1999-03-10 2002-11-12 ジー．ディー．サール アンド カンパニー シクロオキシゲナーゼ−２インヒビターの投与方法と組成物
US6077868A (en) * 1999-07-20 2000-06-20 Wisconsin Alumni Research Foundation Selective inhibition of cyclooxygenase-2
US6083969A (en) * 1999-10-20 2000-07-04 Ortho-Mcneil Pharaceutical, Inc. 1,3- and 2,3-diarylcycloalkano and cycloalkeno pyrazoles as selective inhibitors of cyclooxygenase-2 and antiinflammatory agents

Also Published As

Publication number Publication date
PE20010921A1 (es) 2001-09-10
US20040265382A1 (en) 2004-12-30
TWI255180B (en) 2006-05-21
CA2362815A1 (en) 2001-06-14
AU1805901A (en) 2001-06-18
JP2003523954A (ja) 2003-08-12
NO20013859L (no) 2001-10-08
DK1175214T3 (da) 2006-07-17
HUP0201463A2 (hu) 2004-05-28
ES2236007T3 (es) 2005-07-16
PT1175214E (pt) 2005-04-29
HUP0201463A3 (en) 2004-06-28
WO2001041760A2 (en) 2001-06-14
AU784490B2 (en) 2006-04-13
ATE283048T1 (de) 2004-12-15
MXPA01008058A (es) 2004-04-05
NZ513960A (en) 2004-02-27
CO5261556A1 (es) 2003-03-31
EA200100870A1 (ru) 2002-04-25
BR0008060A (pt) 2002-02-05
KR20020045582A (ko) 2002-06-19
EP1175214A2 (en) 2002-01-30
WO2001041760A3 (en) 2001-11-08
EP1175214B1 (en) 2004-11-24
PL351944A1 (en) 2003-07-14
SK12672001A3 (sk) 2002-04-04
US7172769B2 (en) 2007-02-06
EP1525883A1 (en) 2005-04-27
KR100793668B1 (ko) 2008-01-10
IL144760A0 (en) 2002-06-30
DE60016191T2 (de) 2005-12-22
US20030064098A1 (en) 2003-04-03
NO20013859D0 (no) 2001-08-08
WO2001041760A9 (en) 2002-05-23
WO2001041760A8 (en) 2002-10-17
IL144760A (en) 2007-02-11
DE60016191D1 (de) 2004-12-30
ZA200107148B (en) 2002-11-29
US20020142045A1 (en) 2002-10-03
EA008242B1 (ru) 2007-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7172769B2 (en) Cyclooxygenase-2 inhibitor compositions having rapid onset of therapeutic effect
AU777402B2 (en) Valdecoxib compositions
US7220434B2 (en) Dual-release compositions of a cyclooxygenase-2 inhibitor
AU784572B2 (en) Solid-state form of celecoxib having enhanced bioavailability
JP2003516353A5 (cs)
KR100717570B1 (ko) 치료 효과를 신속하게 개시하는 시클로옥시게나제-2저해제 조성물
CA2418730A1 (en) Oral fast-melt formulation of a cyclooxygenase-2 inhibitor
US20040030151A1 (en) Stable amorphous celecoxib composite and process therefor
US20070202170A1 (en) Dual-release compositions of a cyclooxygenase-2 inhibitor