RU2139281C1 - Пиразолилзамещенный бензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтическая композиция, способ лечения от воспаления или связанного с воспалением заболевания - Google Patents

Пиразолилзамещенный бензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтическая композиция, способ лечения от воспаления или связанного с воспалением заболевания Download PDF

Info

Publication number
RU2139281C1
RU2139281C1 RU96115039A RU96115039A RU2139281C1 RU 2139281 C1 RU2139281 C1 RU 2139281C1 RU 96115039 A RU96115039 A RU 96115039A RU 96115039 A RU96115039 A RU 96115039A RU 2139281 C1 RU2139281 C1 RU 2139281C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pyrazol
benzenesulfonamide
group
trifluoromethyl
phenyl
Prior art date
Application number
RU96115039A
Other languages
English (en)
Other versions
RU96115039A (ru
Inventor
Дж.Толли Джон
Д.Пеннинг Томас
В.Коллинз Поль
Дж.Роджер Дональд (младший)
В.Малеча Джеймс
М.Миясиро Джули
Р.Бертеншо Стефен
К.Кханна Иш
Дж.Грэнетс Мэттью
С.Роджерс Рональд
С.Картер Джеффри
Х.Доктер Стефен
С.Йу Стелла
Original Assignee
Джи Ди Сирл энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26857022&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2139281(C1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US08/160,594 external-priority patent/US5466823A/en
Application filed by Джи Ди Сирл энд Компани filed Critical Джи Ди Сирл энд Компани
Publication of RU96115039A publication Critical patent/RU96115039A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2139281C1 publication Critical patent/RU2139281C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Пиразолилзамещенный бензолсульфонамид формулы I, где R1 - фенил, который содержит в качестве заместителя в положении, которое может быть замещено, один радикал, выбранный из атома галогена, (С1-С10)алкила, сульфамильной группы или группы (a), R2 - водород, (С1-С10)алкил, (С1-С6)галогеналкил, цианогруппа, карбоксил, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)карбоксиалкил, (С1-С10)цианоалкил, (С1-С6)алкокси-карбонилциано(С2-С6)алкенил, аминокарбонил, (С1-С6)аминокарбонилалкил, (C1-C6)-N-алкиламинокарбонил, N-ариламинокарбонил, (C3-C7) циклоалкиламинокарбонил, (C1-C6)каpбоксиалкиламинокарбонил, (C1-С6) аралкоксикарбонил (C1-С6) алкиламинокарбонил, (C1-С6) гидроксиалкил (обозначение других радикалов см. в п. 1 формулы изобретения). Соединения формулы I полезны для лечения воспалений во время сосудистых заболеваний, мигрени, воспаления щитовидной железы. 6 c. и 13 з.п. ф-лы, 12 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к противовоспалительным фармацевтическим агентам, в частности, к соединениям, композициям и способам лечения воспалений и связанных с воспалениями заболеваний, таких как артрит.
Предпосылки изобретения
Простагландины играют важную роль в воспалительном процессе и ингибировании продуцирования простагландинов, особенно продуцирования простагландинов P∈∈2, P∈H2 и P∈E2 является обычной целью при разработке новых противоспалительных лекарств. Однако обычные нестероидные противоспалительные лекарства, которые активно ослабляют вызванные действием простагланлинов боли и опухоли, связанные с воспалительным процессом, оказывают также активное воздействие и на другие регулируемые простагландинами процессы, не связанные с воспалительным процессом. Таким образом, применение больших доз большинства обычных нестероидных противоспалительных средств может привести к значительным побочным эффектам, в том числе опасным для жизни язвам, что ограничивает возможности терапевтического использования нестероидных противоспалительных лекарств. Альтернативу нестероидным противоспалительным лекарствам составляет использование кортикостероидов, которые вызывают еще более сильные побочные эффекты, особенно в том случае, если применяют длительную терапию.
Было показано, что ранее применявшиеся нестероидные противоспалительные лекарства препятствуют продуцированию простагландинов за счет ингибирования ферментов в цепочке превращений арахидоновая кислота/простагландин у человека, в том числе фермента циклооксигеназы. Недавнее открытие индуцирующего фермента, связанного с воспалением (он получил название "циклооксигеназа II" или "простагландин ∈/H синтетаза II"), представляет реальную цель для ингибирования, что приводит к эффективному уменьшению воспаления и оказывает меньшее и не столь значительное побочное действие.
Известно использование пиразолов при лечении воспалений. В Патенте США 5134142 (Matsuo) указывается, что 1,5- диарилпиразолы и, в частности, 1-(4-фторфенил)-5-[4-(метилсульфонил)фенил] -3-трифторметилпиразол, обладают противовоспалительной активностью. В Патенте США 3940418 (R. Hamilton) в качестве противоспалительных средств описываются трициклические 4,5-дигидpoбeнз[g] индазолы. Кроме того, R.Hamilton описывает трициклические 4,5-дигидpoбeнз[g] индазолы в качестве противовоспалительных средств в публикации I.Heterocyclic Chem., 13, 545 (1976). В Патенте США 5134155 в качестве ингибиторов HM∈-CoA редуктазы приводятся конденсированные трициклические пиразолы, содержащие насыщенное кольцо, которое служит в качестве мостика, соединяющего пиразольный и фенильный радикалы. В Европейской заявке 477049 (опубликована 25 марта 1992 г.) сообщается, что (4,5-дигидро-1-фенил-1H-бенз[g] индазол-3-ил) амиды обладают антипсихотической активностью. В Европейской заявке 347773 (опубликована 27 декабря 1989 г.) сообщается, что (4,5-дигидро-1-фенил-1H-бенз[g] индазол-3- ил)пропанамиды являются иммуностимуляторами. В публикации М. Hashem et al., J.Med.Chem., 19, 229 (1976) указывается, что конденсированные трициклические пиразолы, содержащие насыщенное кольцо, которое служит в качестве мостика, соединяющего пиразольный и фенильный радикалы, являются антибиотиками.
В литературе некоторые пиразолилзамещенные бензолсульфонамиды описаны в качестве промежуточных соединений, применявшихся при проведении синтезов. В частности, 4-[5-(4-хлор-фенил)-3-фенил-1H- пиразол-1-ил] бензолсульфонамид получают из производного пиразола в качестве промежуточного соединения для синтеза веществ, обладающих способностью понижать содержание сахара в крови /R.Soliman et al., J. Pharm. Sci., 76, 626 (1987)/. Из производного пиразолина получают 4-[5- [2-(4-бромфенил)-2Н-1,2,3-триазол-4-ил]-3-метил-1H-пиразол- 1-ил] бензолсульфонамид, который, как сообщается, способен понижать содержание сахара в крови /H. Mokhtar, Pak. J. Sci. Ind. Res., 31, 762 (1988)/. Аналогично получают 4- [4-бpoм-5-[2-(4-хлорфенил)-2H-1,2,3-триазол-4-ил]-3- метил-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид /H.Mokhtar et al., Pak. J. Sci. Ind. Res., 34, 9 (1991)/.
Данные о фитотоксичности производных пиразола, в частности, 1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-фенил-1H-пиразол-3,4- дикарбоновой кислоты приводятся в статье M. Cocco et. al., Il. Farmaco-Ed. Sci., 40, 272 (1985).
Описано применение стирилпиразоловых эфиров при получении лекарств для лечения диабета /H.Mokhtar et al., Pharmazie, 33, 649-651 (1978)/. Использование стирилпиразоловых карбоновых кислот при получении лекарств для лечения диабета описано в статье R. Soliman et al., Pharmazie, 33, 184-185 (1978). В качестве антидиабетических средств на основе сульфонилмочевины описано использование 4-[3,4,5-тризамещенных-пиразолил-1- ил]бензолсульфонамидов, в частности, 1-[4-(аминосульфонил) фенил]-3-метил-5-фенил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты /R. Soliman et al. , J. Pharm. Sci., 72, 1004 (1983)/. В качестве промежуточных соединения при получении антидиабетических средств синтезирован ряд 4-[3-замещенный метил-5-фенил-1H-пиразол-1- ил] бензолсульфонамидов, в частности, 4-[3-метил-5-фенил-1H- пиразол-1-ил]бензолсульфонамид /H. Feid-Allah, Pharmazie, 36, 754 (1981)/. Далее, из приведенного выше 4-[3-метил-5-фенил- 1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида получают 1-[4- (аминосульфонил)фенил]-5-фенилпиразол-3-карбоновую кислоту /R. Soliman et al., J. Pharm. Sci., 70, 602 (1981)/.
Описание изобретения
Класс соединений, полезных при лечении связанных с воспалениями заболеваний, определяется формулой I
Figure 00000003

где R1 выбирают из арила и гетероарила, где R1 содержит в качестве заместителя в положении, которое может быть замещено, один или несколько радикалов, выбранных из сульфонильной группы, атома галогена, алкила, алкоксигруппы, гидроксильной группы, галогеналкила и группы a)
Figure 00000004

где R2 выбирают из гидридо-группы, атома галогена, алкила, галогеналкила, циано-группы, нитрогруппы, формильной группы, карбоксильной группы, алкоксигруппы, аминокарбонильной группы, алкоксикарбонильной группы, карбоксиалкила, алкоксикарбонилалкила, амидиногруппы, цианоамидино-группы, цианоалкила, алкоксикарбонилцианоалкенила, аминокарбонилалкила, N-алкиламинокарбонильной группы, N-ариламинокарбонильной группы, N,N,-диалкиламинокарбонильной группы, N-алкил-N- ариламинокарбонильной группы, циклоалкиламинокарбонильной группы, гетероциклоаминокарбонильной группы, карбоксиалкиламинокарбонильной группы, аралкоксикарбонилалкиламинокарбонильной группы, алкилкарбонильной группы, алкилкарбонилалкила, гидроксиалкила, галогенаралкила, карбоксигалогеналкила, алкоксикарбонилгалогеналкила, аминокарбонилгалогеналкила, алкиламинокарбонилгалогеналкила, N-алкиламино-группы, N,N- диaлкиламино-гpуппы, N-ариламино-группы, N-аралкиламино- группы, N-алкил-N-аралкиламино-группы, N-алкил-N-ариламино- группы, аминоалкила, N-алкиламиноалкила, N,N-диалкиламиноалкила, N-ариламиноалкила, N-аралкиламиноалкила, N-алкил-N- аралкиламиноалкила, N-алкил-N-ариламиноалкила, арилокси-группы, аралкокси-группы, арилтио-группы, аралкилтио-группы, алкилтио-группы, алкилсульфонильной группы, алкилсульфонильной группы, N- алкиламиносульфонильной группы, N-ариламиносульфонильной группы, арилсульфонильной группы, N,N-диалкиламиносульфонильной группы, N- алкил-N-ариламиносульфонильной группы, гетероциклической группы, групп
Figure 00000005

Figure 00000006

Figure 00000007

где R3 выбирают из гидридо-группы, алкила, атома галогена, галогеналкила, циано-группы, нитро-группы, формильной группы, карбоксильной группы, алкоксикарбонильной группы, карбоксиалкила, алкоксикарбонилалкила, амидино-группы, цианоамидино-группы, аминокарбонильной группы, алкокси-группы, N-алкиламино-группы, N,N-диалкиламино-группы, аминокарбонилалкила, N- алкиламинокарбонильной группы, N-ариламинокарбонильной группы, N,N-диалкиламинокарбонильной группы, N-алкил-N- ариламинокарбонильной группы, алкилкарбонильной группы, алкилкарбонилалкила, гидроксиалкила, алкилтио-группы, алкилсульфинильной группы, алкилсульфонильной группы, N- алкиламиносульфонильной группы, N-ариламиносульфонильной группы, арилсульфонильной группы, N,N-диалкиламиносулфонильной группы, N-алкил-N-ариламиносульфонильной группы, циклоалкила, гетероциклической группы, гетероциклоалкила и аралкила;
где R4 выбирают из аралкенила, арила, циклоалкила, циклоалкенила и гетероциклической группы, где R4 необязательно содержит в качестве заместителей в положении, которое может быть замещено, один или несколько радикалов, выбранных из атома галогена, алкилтио-группы, алкилсульфинильной группы, алкила, алкенила, алкилсульфонильной группы, циано-группы, карбоксильной группы, алкоксикарбонильной группы, аминокарбонильной группы, N- алкиламинокарбонильной группы, N-арил-аминокарбонильной группы, N,N,-диалкиламинокарбонильной группы, N-алкил-N- ариламинокарбонильной группы, галогеналкила, гидроксильной группы, алкокси-группы, гидроксиалкила, галогеналкокси-группы, сульфамильной группы, N-алкиламиносульфонильной группы, амино-группы, N-алкиламино-группы, N,N- диалкиламино-группы, гетероциклической группы, циклоалкилалкила, нитро-группы, ациламино-группы, групп
Figure 00000008

или где R3 и R4 вместе образуют фрагмент
Figure 00000009

где m составляет от 1 до 3 включительно,
A выбирают из фенила и пяти- или шестичленного гетероарила,
R5 обозначает алкил,
R6 обозначает один или несколько радикалов, выбранных из атома галогена, алкилтио-группы, алкилсульфинильной группы, алкилсульфонильной группы, циано-группы, карбоксильной группы, алкоксикарбонильной группы, аминокарбонильной группы, N- алкиламинокарбонильной группы, N-ариламинокар-бонильной группы, алкила, алкенила, N,N-диалкиламинокарбонильной группы, N-алкил-N- ариламинокарбонильной группы, галогеналкила, гидридо-группы, гидроксильной группы, алкокси-группы, гидроксиалкила, галогеналкокси-группы, сульфамильной группы, N- алкиламиносульфонильной группы, амино-группы, N-алкиламино-группы, N,N-диалкиламино-группы, гетероциклической группы, циклоалкилалкила, нитро-группы и ациламино-группы, и
R7 выбирают из гидридо-группы, алкила, арила и аралкила;
при условии, что R2 и R3 не являются идентичными радикалами, выбранными из гидридо-группы, карбоксильной группы и этоксикарбонильной группы, далее при условии, что R2 не является карбоксильной группой или метилом, если R3 обозначает гидридо-группу, a R4 обозначает фенил; далее при условии, что R4 не является триазолилом, когда R2 обозначает метил; далее при условии, что R4 не является аралкенилом, когда R2 обозначает карбоксильную группу, аминокарбонильную группу или этоксикарбонильную группу; далее при условии, что R4 не является фенилом, когда R2 обозначает метил, a R3 обозначает карбоксильную группу; далее при условии, что R4 не является незамещенным тиенилом, когда R2 обозначает трифторметил; и далее при условии, что R4 обозначает арил, замещенный сульфамильной группой, а R6 обозначает сульфамильную группу, когда R1 является фенилом, не замещенным сульфамильной группой;
или их фармацевтически приемлемые соли.
Следует понимать, что выражение "далее при условии", которое используется выше, обозначает, что высказанное условие не связано ни с каким ранее поставленным условием.
Соединения формулы I могут быть полезны, однако этим их полезность не ограничивается, для лечения воспаления у пациента, а также лечения других связанных с воспалениями заболеваний, например, они могут использоваться в качестве болеутоляющих средств при лечении болей или головных болей или в качестве жаропонижающих средств при лечении лихорадки. Например, соединения формулы I могут быть полезны при лечении артрита, в том числе, однако этим не ограничиваются, ревматоидного артрита, спондилоартропатии, подагрического артрита, остеоартрита, системной красной волчанки и юношеского артрита. Подобные соединения формулы I могут быть полезны при лечении астмы, бронхита, менструальных коликов, тендинита, бурсита и таких состояний кожи, как псориаз, экзема, ожоги и дерматиты. Соединения формулы I могут быть также полезны для лечения желудочно-кишечных состояний, таких как воспаление толстой кишки, болезнь Крона, гастрит, слизистый колит и язвенный колит, и для предотвращения колоректального рака. Соединения формулы I могут быть полезны для лечения воспалений во время таких заболеваний, как сосудистые заболевания, мигрени, узелковый периартериит, воспаление щитовидной железы, гипопластическая анемия, болезнь Ходжкина, склеродома, ревматическая атака, диабет 1-го типа, злокачественная миастения, доброкачественный гранулематоз, нефротический синдром, болезнь Бехчета, полимиозит, гингивит, аллергия, конъюктивит, опухоль, возникающая после ранения, ишемия миокарда и т.п. Соединения полезны в качестве противовоспалительных средств, таких как средства, которые используются для лечения артрита, при этом дополнительное преимущество заключается в том, что эти средства обладают значительно менее вредоносными побочными эффектами.
Настоящее изобретение преимущественно включает соединения, которые селективно ингибируют циклооксигеназу 11 по отношению к оксигеназе 1. Преимущественно значение IC50 этих соединений по отношению к циклооксигеназе 11 составляет приблизительно не более 0,2 мкМ, а отношение селективности ингибирования оксигеназы 11 и ингибирования оксигеназы 1 составляет по крайней мере 50, более предпочтительно по крайней мере 100. Еще более предпочтительно величина IC50 соединений по изобретению по отношению к циклооксигеназе 1 составляет более приблизительно 1 мкМ, а еще более предпочтительно более 10 мкМ. Эта предпочтительная селективность может указывать на способность соединений по изобретению уменьшать количество побочных эффектов, вызываемых обычными нестероидными противовоспалительными лекарствами.
Предпочтительный класс соединений включает такие соединения формулы 1, где R1 обозначает арил, выбранный из фенила, нафтила и бифенила и пяти- или шестичленного гетероарила, где R1 содержит в качестве заместителя в положении, которое может быть замещено, один или несколько радикалов, выбранных из сульфамильной группы, атома галогена, низшего алкила, низшей алкокси-группы, гидроксильной группы, низшего галогеналкила или группы
Figure 00000010

где R2 выбирают из гидридо-группы, атома галогена, низшего алкила, низшего галогеналкила, циано-группы, нитро-группы, формильной группы, карбоксильной группы, низшей алкоксикарбонильной группы, низшего карбоксиалкила, низшего алкоксикарбонилалкила, амидино-группы, цианоамидино-группы, низшего цианоалкила, низшего алкоксикарбонилцианоалкенила, аминокарбонильной группы, низшей алкокси-группы, низшей арилокси-группы, низшей аралкокси-группы, низшего аминокарбонилалкила, низшей N-алкиламинокарбонильной группы, N-ариламинокарбонильной группы, низшей N,N-диaлкилaминoкapбoнильнoй группы, низшей N-алкил-N-ариламинокарбонильной группы, низшей циклоалкиламинокарбонильной группы, низшей гетероциклоаминокарбонильной группы, низшей карбоксиалкиламинокарбонильной группы, низшей аралкоксикарбонилалкиламинокарбонильной группы, низшего галогенаралкила, низшего карбоксигалогеналкила, низшего алкоксикарбонилгалогеналкила, низшего аминокарбонилгалогеналкила, низшего алкиламинокарбонилгалогеналкила, низшей алкилкарбонильной группы, низшего алкилкарбонилалкила, низшей алкиламино-группы, низшей N,N-диалкиламино-группы, N- ариламино-группы, низшей N-аралкиламино-группы, низшей N-алкил-N- аралкиламино-группы, низшей N-алкил-N-ариламино-группы, низшего аминоалкила, низшего N-алкиламиноалкила, низшего N,N- диалкиламиноалкила, низшего N-ариламиноалкила, низшего N- аралкиламиноалкила, низшего N-алкил-N-аралкиламиноалкила, низшего N-алкил-N-ариламиноалкила, арилтио-группы, низшей аралкилтио-группы, низшего гидроксиалкила, низшей алкилтио-группы, низшей алкилсульфинильной группы, низшей алкилсульфонильной группы, низшей N-алкиламиносульфонильной группы, низшей N-ариламиносульфонильной группы, арилсульфонильной группы, низшей N,N-диалкиламиносульфонильной группы, низшей N- алкил-N-ариламиносульфонильной группы, гетероциклической группы, групп
Figure 00000011

Figure 00000012

Figure 00000013

где R3 выбирают из гидридо-группы, низшего алкила, атома галогена, низшего галогеналкила, циано-группы, нитро-группы, формильной группы, карбоксильной группы, низшей алкоксикарбонильной группы, низшего карбоксиалкила, низшего алкоксикарбонилалкила, амидино-группы, цианоамидино-группы, аминокарбонильной группы, низшей алкокси-группы, низшей N- алкиламино-группы, низшей N,N-диалкиламино-группы, низшего аминокарбонилалкила, низшей N-алкиламинокарбонильной группы, низшей N-ариламинокарбонильной группы, низшей N, N-диалкиламинокарбонильной группы, низшей N-алкил-N-ариламинокарбонильной группы, низшей алкилкарбонильной группы, низшего алкилкарбонилалкила, низшего гидроксиалкила, низшей алкилтио-группы, низшей алкилсульфинильной группы, низшей алкилсульфонильной группы, низшей N-алкиламиносульфонильной группы, N- ариламиносульфонильной группы, арилсульфонильной группы, низшей N,N-диалкиламиносульфонильной группы, низшей N-алкил-N- ариламиносульфонильной группы, низшего циклоалкила, гетероциклической группы, низшего гетероциклоалкила и аралкила;
R4 выбирают из низшего аралкенила, арила, низшего циклоалкила, низшего циклоалкенила и от пяти- до десятичленной гетероциклической группы, где R4 необязательно содержит в качестве заместителей в положении, которое может быть замещено, один или несколько радикалов, выбранных из атома галогена, низшей алкилтио-группы, низшей алкилсульфинильной группы, низшего алкила, низшего алкенила, низшей алкилсульфонильной группы, циано-группы, карбоксильной группы, низшей алкоксикарбонильной группы, аминокарбонильной группы, низшей N-алкиламинокарбонильной группы, N-ариламинокарбонильной группы, низшей N, N- диалкиламинокарбонильной группы, низшей N-алкил-N- ариламинокарбонильной группы, низшего галогеналкила, гидроксильной группы, низшей алкокси-группы, низшего гидроксиалкила, низшей галогеналкокси-группы, сульфамильной группы, низшей N-алкиламиносульфонильной группы, амино-группы, низшей N-алкиламино-группы, низшей N,N-диалкиламино-группы, пяти- или шестичленной гетероциклической группы, низшего циклоалкилалкила, нитро-группы, ациламино-группы, групп
Figure 00000014

или где R3 и R4 вместе образуют фрагмент
Figure 00000015

где m составляет от 1 до 3 включительно;
A выбирают из фенила и пяти- или шестичленного гетероарила;
R5 обозначает низший алкил;
R6 обозначает один или несколько радикалов, выбранных из атома галогена, низшей алкилтио-группы, низшей алкилсульфинильной группы, низшей алкилсульфонильной группы, циано-группы, карбоксильной группы, низшей алкоксикарбонильной группы, аминокарбонильной группы, низшей N-алкиламинокарбонильной группы, N-ариламинокарбонильной группы, низшего алкила, низшего алкенила, низшей N,N-диалкиламинокарбонильной группы, низшей N- алкил-N-ариламинокарбонильной группы, низшего галогеналкила, гидридо-группы, гидроксильной группы, низшей алкокси-группы, низшего гидроксиалкила, низшей галогеналкокси-группы, низшей N- алкиламиносульфонильной группы, сульфамил, амино-группы, низшей N-алкиламино-группы, низшей N,N-диалкиламино-группы, пяти- или шестичленной гетероциклической группы, низшего циклоалкилалкила, нитро-группы и ациламино-группы, и
R7 выбирают из гидридо-группы, низшего алкила, арила и низшего аралкила,
или их фармацевтически приемлемые соли.
Более предпочтительный класс соединений включает такие соединения формулы I, где R1 обозначает фенил, где R1 содержит в качестве заместителя в положении, которое может быть замещено, один или несколько радикалов, выбранных из сульфамильной группы, атома галогена, низшего алкила, низшей алкокси-группы, гидроксильной группы, низшего галогеналкила или группы
Figure 00000016

где R2 выбирают из гидридо-группы, низшего алкила, низшего галогеналкила, циано-группы, карбоксильной группы, низшей алкоксикарбонильной группы, низшего карбоксиалкила, низшего цианоалкила, низшего алкоксикарбонилцианоалкенила, низшего галогенаралкила, низшего карбоксигалогеналкила, низшего алкоксикарбонилгалогеналкила, низшего аминокарбонилгалогеналкила, низшего алкиламинокарбонилгалогеналкила, низшей N-алкиламино- группы, низшей N,N-диалкиламино-группы, N-ариламино-группы, низшей N-аралкиламино-группы, низшей N-алкил-N-аралкиламино-группы, низшей N-алкил-N-ариламино-группы, низшего аминоалкила, низшего N-алкиламиноалкила, низшего N,N-диалкиламиноалкила, низшего N- ариламиноалкила, низшего N-аралкиламиноалкила, низшего N-алкил-N- аралкиламиноалкила, низшего N-алкил-N-ариламиноалкила, арилокси- группы, низшей аралкокси-группы, низшей алкокси-группы, низшей алкилтио-группы, арилтио-группы, низшей аралкилтио-группы, аминокарбонильной группы, низшего аминокарбонилалкила, низшей N- алкиламинокарбонильной группы, N-ариламино-карбонильной группы, низшей N,N-диaлкилaминoкapбoнильнoй группы, низшей N-алкил-N- ариламинокарбонильной группы, низшей циклоалкиламинокарбонильной группы, низшей карбоксиалкиламинокарбонильной группы, низшей аралкоксикарбонилалкиламинокарбонильной группы, низшего гидроксиалкила, групп
Figure 00000017

Figure 00000018

Figure 00000019

где R3 выбирают из гидридо-группы, низшего алкила, атома галогена, циано-группы, низшего гидроксиалкила, низшей алкилтио- группы, низшей алкил-сульфинильной группы, низшей алкилсульфонильной группы, низшей алкокси-группы, низшей N- алкиламино-группы, низшей N,N-диалкиламино-группы, низшей N- алкиламиносульфонильной группы, N-ариламиносульфонильной группы, арилсульфонильной группы, низшей N,N-диалкиламиносульфонильной группы, низшей N-алкил-N-ариламиносульфонильной группы и низшего циклоалкила;
где R4 выбирают из низшего аралкенила, арила, низшего циклоалкила, низшего циклоалкенила и от пяти- до десятичленной гетероциклической группы; где R4 необязательно содержит в качестве заместителей в положении, которое может быть замещено, один или несколько радикалов, выбранных из атома галогена, низшей алкилтио-группы, низшей алкилсульфинильной группы, низшего алкила, низшего алкенила, низшей алкилсульфонильной группы, циано-группы, карбоксильной группы, низшей алкоксикарбонильной группы, аминокарбонильной группы, низшего галогеналкила, гидроксильной группы, низшей алкокси-группы, низшего гидроксиалкила, низшей галогеналкокси-группы, сульфамильной группы, низшей N-алкиламиносульфонильной группы, амино-группы, низшей N-алкиламино-группы, низшей N, N-диалкиламино-группы, пяти- или шестичленной гетероциклической группы, низшего циклоалкилалкила, нитро-группы, группы
Figure 00000020

Figure 00000021

или где R3 и R4 вместе образуют фрагмент
Figure 00000022

где m равно 2,
A выбирают из фенила и пяти- или шестичленного гетероарила;
R5 обозначает, низший алкил;
R6 обозначает один или несколько радикалов, выбранных из атома галогена, низшей алкилтио-группы, низшей алкил-сульфинильной группы, низшего алкила, низшего алкенила, низшей алкилсульфонильной группы, циано-группы, карбоксильной группы, низшей алкоксикарбонильной группы, аминокарбонильной группы, низшего галогеналкила, гидроксильной группы, низшей алкокси- группы, низшего гидроксиалкила, низшей галогеналкокси-группы, сульфамильной группы, амино-группы, низшей N-алкиламино-группы, низшей N,N-диалкиламино-группы, низшего циклоалкилалкила и нитро-группы, и
R7 выбирают из гидридо-группы, низшего алкила, арила и низшего аралкила,
или их фармацевтически приемлемые соли.
Еще более предпочтительный класс соединений включает такие соединения формулы I, где R1 обозначает фенил, где R1 содержит в качестве заместителя в положении, которое может быть замещено, один или несколько радикалов, выбранных из сульфамильной группы, атома галогена, низшего алкила, низшей алкокси-группы и группы
Figure 00000023

где R2 выбирают из гидридо-группы, низшего алкила, низшего галогеналкила, циано-группы, карбоксильной группы, низшей алкоксикарбонильной группы, низшего карбоксиалкила, низшего цианоалкила, низшего алкоксикарбонилцианоалкенила, низшего галогенаралкила, низшего карбоксигалогеналкила, низшего алкоксикарбонилгалогеналкила, низшего аминокарбонилгалогеналкила, низшего аминокарбонилгалогеналкила, низшей N-алкиламино-группы, низшей N,N- диалкиламино-группы, N-ариламино-группы, низшей N-аралкиламино- группы, низшей N-алкил-N-аралкиламино- группы, низшей N-алкил-N-ариламино-группы, низшего аминоалкила, низшего N-алкиламиноалкила, низшего N,N-диалкиламиноалкила, низшего N-ариламиноалкила, низшего Н-аралкиламино- алкила, низшего N-алкил-N-аралкиламиноалкила, низшего N-алкил-N- ариламиноалкила, низшей алкокси-группы, арилокси-группы, низшей аралкокси-группы, низшей алкилтио-группы, арилтио-группы, низшей аралкилтио-группы, аминокарбонильной группы, низшего аминокарбонилалкила, низшей N-алкиламинокарбонильной группы, N- ариламинокарбонильной группы, низшей N,N-диалкиламинокарбонильной группы, низшей N-алкил-N-ариламинокарбонильной группы, низшей циклоалкиламинокарбонильной группы, низшей карбоксиалкиламинокарбонильной группы, низшей гетероциклоаминокарбонильной группы, низшей аралкоксикарбонилалкиламинокарбонильной группы, низшего гидроксиалкила, групп
Figure 00000024

Figure 00000025

Figure 00000026

где R3 выбирают из гидридо-группы, низшего алкила, атома галогена, циано-группы, низшего гидроксиалкила, низшей алкокси-группы, низшей N-алкиламино-группы, низшей N, N- диалкиламино-группы, низшей алкилтио-группы, низшей алкилсульфонильной группы и низшего циклоалкила;
R4 выбирают из низшего аралкенила, арила, низшего циклоалкила, низшего циклоалкенила и от пяти- до десятичленной гетероциклической группы, где R4 необязательно содержит в качестве заместителей в положении, которое может быть замещено, один или несколько радикалов, выбранных из атома галогена, низшей алкилтио-группы, низшей алкилсульфинильной группы, низшего алкила, низшего алкенила, низшей алкилсульфонильной группы, циано-группы, карбоксильной группы, низшей алкоксикарбонильной группы, аминокарбонильной группы, низшего галогеналкила, гидроксильной группы, низшей алкокси-группы, низшего гидроксиалкила, низшей галогеналкокси- группы, сульфамильной группы, амино-группы, низшей N-алкиламино- группы, низшей N,N-диалкиламино-группы, пяти- или шестичленной гетероциклической группы, низшего циклоалкилалкила, нитро-группы, групп
Figure 00000027

Figure 00000028

или где R3 и R4 вместе образуют фрагмент
Figure 00000029

где m равно 2,
A выбирают из фенила и пятичленного гетероарила,
R5 обозначает низший алкил;
R6 обозначает один или несколько радикалов, выбранных из атома галогена, низшего алкила, низшей алкилсульфонильной группы, низшего галогеналкила, низшей алкокси-группы, сульфамильной группы, амино-группы и нитро-группы, и
R7 выбирают из гидридо-группы, низшего алкила, арила и низшего аралкила,
или их фармацевтически приемлемые соли.
В рамках формулы I существует подкласс соединений, который включает такие соединения, где R1 обозначает фенил, который содержит в качестве заместителя в положении, которое может быть замещено, один или несколько радикалов, выбранных из атома галогена, низшего алкила, сульфамильной группы и группы
Figure 00000030

где R2 выбирают из гидридо-группы, низшего алкила, низшего галогеналкила, циано-группы, карбоксильной группы, низшей алкоксикарбонильной группы, низшего карбоксиалкила, низшего цианоалкила, низшего алкоксикарбонилцианоалкенила, низшего галогенаралкила, низшего карбоксигалогеналкила, низшего алкоксикарбонилгалогеналкила, низшего аминокарбонилгалогеналкила, низшего алкиламинокарбонилгалогеналкила, низшей N-алкиламино- группы, низшей N,N-диалкиламино-группы, N-ариламино-группы, низшей N-аралкиламино-группы, низшей N-алкил-N-аралкиламино- группы, низшей N-алкил-N-ариламино-группы, низшего аминоалкила, низшего N-алкиламиноалкила, низшего N,N- диалкиламиноалкила, низшего N-ариламиноалкила, низшего N- аралкиламиноалкила, низшего N-алкил-N-аралкиламиноалкила, низшего N-алкил-N-ариламиноалкила, низшей алкокси-группы, арилокси-группы, низшей аралкокси-группы, низшей алкилтио-группы, арилтио-группы, низшей аралкилтио-группы, аминокарбонильной группы, низшего аминокарбонилалкила, низшей N-алкиламинокарбонильной группы, N- ариламинокарбонильной группы, низшей N, N-диалкиламинокарбонильной группы, низшей N-алкил-N-ариламинокарбонильной группы, низшей циклоалкиламинокарбонильной группы, низшей карбоксиалкиламинокарбонильной группы, низшей аралкоксикарбонилалкиламинокарбонильной группы, низшего гидроксиалкила, групп
Figure 00000031

Figure 00000032

Figure 00000033

где R3 выбирают из гидридо-группы, низшего алкила, атома галогена, циано-группы, низшего гидроксиалкила, низшей алкокси- группы, низшей алкилтио-группы, низшей N-алкиламино-группы, низшей N,N-диалкиламино-группы, низшей алкилсульфонильной группы и низшего циклоалкила;
где R4 выбирают из низшего аралкенила, арила, низшего циклоалкила, низшего циклоалкенила и от пяти- до десятичленной гетероциклической группы, где R4 необязательно содержит в качестве заместителей в положении, которое может быть замещено, один или несколько радикалов, выбранных из атома галогена, низшей алкилтио-группы, низшей алкилсульфинильной группы, низшего алкила, низшего алкенила, низшей алкилсульфонильной группы, циано-группы, карбоксильной группы, низшей алкоксикарбонильной группы, аминокарбонильной группы, низшего галогеналкила, гидроксильной группы, низшей алкокси-группы, низшего гидроксиалкила, низшей галогеналкокси- группы, сульфамильной группы, низшей алкиламинокарбонильной группы, амино-группы, низшей N-алкиламино-группы, низшей N,N- диалкиламино-группы, пяти- или шестичленной гетероциклической группы, низшего циклоалкилалкила, нитро-группы, групп
Figure 00000034
Figure 00000035

где R5 обозначает низший алкил, и
R7 выбирают из гидридо-группы, низшего алкила, арила и низшего аралкила,
или их фармацевтически приемлемые соли.
Класс соединений, представляющих особый интерес, включает такие соединения формулы I, где R1 обозначает фенил, который содержит в качестве заместителя в положении, которое может быть замещено, один или несколько радикалов, выбранных из атома фтора, атома хлора, метила, сульфамильной группы и группы
Figure 00000036

где R2 выбирают из гидридо-группы, метила, этила, изо-пропила, трет-бутила, изо-бутила, гексила, фторметила, дифторметила, трифторметила, хлорметила, дихлорметила, трихлорметила, пентафторэтила, гептафторпропила, дифторхлорметила, дихлорфторметила, дифторэтила, дифторпропила, дихлорэтила, дихлорпропила, циано-группы, карбоксильной группы, метоксикарбонильной группы, этоксикарбонильной группы, изо-пропоксикарбонильной группы, трет-бутоксикарбонильной группы, пропоксикарбонильной группы, бутоксикарбонильной группы, изо-бутоксикарбонильной группы, пентоксикарбонильной группы, ацетила, пропионила, бутирила, изо-бутирила, валерила, изовалерила, пивалоила, гексаноила, трифторацетила, цианометила, этоксикарбонилцианоэтенила, 1,1-дифтор-1-фенилметила, 1,1-дифтор- 1-фенилэтила, дифторацетила, метоксикарбонилдифторметила, дифторацетамидила, N,N-диметилдифторацетамидила, N- фенилдифторацетамидила, N-этиламино-группы, N-метиламино-группы, N,N-диметиламино-группы, N, N-диэтиламино-группы, N-фениламино- группы, N-бензиламино-группы, N-фенилэтиламино-группы, N-метил-N- бензиламино-группы, N-этил-N-фениламино-группы, N-метил-N- фениламино-группы, аминометила, N-метиламинометила, N, N- диметиламинометила, N-фениламинометила, N-бензиламинометила, N- метил-N-бензиламинометила, N-метил-N-фениламинометила, метокси- группы, этокси-группы, фенокси-группы, бензилокси-группы, метилтио-группы, фенилтио-группы, бензилтио-группы, N-метилмочевины, N-метилтиомочевины, N-метилацетамидила, мочевины, мочевинаметила, тиомочевины, тиомочевинаметила, ацетамидила, N-фенилтиомочевинаметила, N- бензилтиомочевинаметила, N-метилтиомочевинаметила, N-фенилмочевинаметила, N-бензилмочевинаметила, N-метилмочевинаметила, N- фенилацетамидилметила, N-бензилацетамидилметила, N-метилацетамидилметила, аминокарбонильной группы, аминокарбонилметила, N- метиламинокарбонильной группы, N-этиламинокарбонильной группы, N- изопропиламинокарбонильной группы, N-пропиламинокарбонильной группы, N-бутиламинокарбонильной группы, N-изобутиламинокарбонильной группы, N-трет-бутиламинокарбонильной группы, N-пентиламинокарбонильной группы, N-фениламинокарбонильной группы, N, N- диметиламинокарбонильной группы, N-метил-N-этиламинокарбонильной группы, N-(3-фторфенил) аминокарбонильной группы, N-(4-метилфенил) аминокарбонильной группы, N-(3-хлорфенил) аминокарбонильной группы, N-метил-N-(3-хлорфенил)аминокарбонильной группы, N-(4- метоксифенил)аминокарбонильной группы, N-метил-N- фениламинокарбонильной группы, циклопентиламинокарбонильной группы, циклогексиламинокарбонильной группы, карбоксиметиламинокарбонильной группы, бензилоксикарбонилметиламинокарбонильной группы, гидроксипропила, гидроксиметила и гидроксиэтила;
где R3 выбирают из гидридо-группы, метила, этила, изо-пропила, трет-бутила, изо-бутила, гексила, атома фтора, атома хлора, атома брома, циано-группы, метокси-группы, метилтио-группы, метилсульфонильной группы, N-метиламино-группы, N-этиламино- группы, N,N-диметиламино-группы, N,N-диэтиламино-группы, циклопропила, циклопентила, гидроксипропила, гидроксиметила и гидроксиэтила, и
где R4 выбирают из фенилэтенила, фенила, нафтила, бифенила, циклогексила, циклопентила, циклогептила, 1-циклогексенила, 2-циклогексенила, 3-циклогексенила, 4-циклогексенила, 1-циклопентенила, 4- циклопентенила, бензофурила, 2,3-дигидробензофурила, 1,2,3,4- тетрагидронафтила, бензотиенила, инденила, инданила, индолила, дигидроиндолила, хроманила, бензопирана, тиохроманила, бензотиопирана, бензодиоксолила, бензодиоксанила, пиридила, тиенила, тиазолила, оксазолила, фурила и пиразинила, где R4 необязательно содержит в качестве заместителя в положении, которое может быть замещено, один или несколько радикалов, выбранных из атома фтора, атома хлора, атома брома, метилтио-группы, метилсульфинильной группы, метила, этила, пропила, изо-пропила, трет-бутила, изо-бутила, гексила, этиленила, пропенила, метилсульфонила, циано-группы, карбоксильной группы, метоксикарбонильной группы, этоксикарбонильной группы, изо- пропоксикарбонильной группы, трет-бутоксикарбонильной группы, пропоксикарбонильной группы, бутоксикарбонильной группы, изо- бутоксикарбонильной группы, пентоксикарбонильной группы, аминокарбонильной группы, фторметила, дифторметила, трифторметила, хлорметила, дихлорметила, трихлорметила, пентафторэтила, гептафторпропила, бромдифторметила, дифторхлорметила, дихлорфторметила, дифторэтила, дифторпропила, дихлорэтила, дихлорпропила, гидроксильной группы, метокси-группы, метилендиокси-группы, этокси-группы, пропокси-группы, н-бутокси- группы, сульфамильной группы, метиламино-сульфонильной группы, гидроксипропила, гидрокси-изо-пропила, гидроксиметила, гидроксиэтила, трифторметокси-группы, амино-группы, N-метиламино-группы, N-этиламино-группы, N-этил-N- метиламино-группы, N,N-диметиламино-группы, N,N-диэтиламино-группы, формиламино-группы, метилкарбониламино-группы, трифторацетамино-группы, пиперидинила, пиперазинила, морфолино- группы, циклогексилметила, циклопропилметила, циклопентилметила, нитро-группы, групп
Figure 00000037

Figure 00000038

где R7 выбирают из гидридо-группы, метила, этила, фенила или бензила,
или их фармацевтически приемлемые соли.
В рамках формулы I существует второй подкласс соединений, представляющих особый интерес, где R1 обозначает фенил, который содержит в качестве заместителя в положении, которое может быть замещено, сульфамильную группу; где R2 выбирают из низшего галогеналкила, циано-группы, карбоксильной группы, низшей алкоксикарбонильной группы, низшего карбоксиалкила, аминокарбонильной группы, низшей N-алкиламинокарбонильной группы, N- ариламинокарбонильной группы, низшей N,N-диалкиламинокарбонильной группы, низшей N-алкил-N-ариламинокарбонильной группы, низшей циклоалкиламинокарбонильной группы и гидроксиалкила, где R3 и R4 вместе образуют фрагмент
Figure 00000039

где m равно 2, где A выбирают из фенила и пятичленного гетероарила, и где R6 обозначает один или несколько радикалов, выбранных из атома галогена, низшего алкила, низшей алкилсульфонильной группы, низшего галогеналкила, низшей алкокси-группы, амино-группы и нитро-группы, или их фармацевтически приемлемые соли.
Класс соединений, представляющих особый интерес, включает такие соединения формулы I, где R2 выбирают из фторметила, дифторметила, трифторметила, хлорметила, дихлорметила, трихлорметила, пентафторэтила, гептафторпропила, дифторхлорметила, дихлорфторметила, дифторэтила, дифторпропила, дихлорэтила, дихлорпропила, циано-группы, карбоксильной группы, метоксикарбонильной группы, этоксикарбонильной группы, изо-пропоксикарбонильной группы, трет-бутоксикарбонильной группы, пропоксикарбонильной группы, бутоксикарбонильной группы, изо-бутоксикарбонильной группы, пентоксикарбонильной группы, ацетила, пропионила, бутирила, изо-бутирила, валерила, изовалерила, пивалоила, гексаноила, трифторацетила, аминокарбонильной группы, N- метиламинокарбонильной группы, N-этиламинокарбонильной группы, N- изопропиламинокарбонильной группы, N-пропиламинокарбонильной группы, N-бутиламинокарбонильной группы, N-изобутиламинокарбонильной группы, N-трет-бутиламинокарбонильной группы, N-пентиламинокарбонильной группы, N-фениламинокарбонильной группы, N, N- диметиламинокарбонильной группы, N-метил-N- этиламинокарбонильной группы, N-(3-фторфенил)аминокарбонильной группы, N-(4-метил-фенил)аминокарбонильной группы, N-(3- хлорфенил)аминокарбонильной группы, N-метил-N-(3-хлорфенил) аминокарбонильной группы, N-(4- метоксифенил)аминокарбонильной группы, N-метил-N-фенил- аминокарбонильной группы, циклогексиламинокарбонильной группы, гидроксипропила, гидроксиметила и гидроксиэтила; где A выбирают из фенила, фурила и тиенила; и где R6 обозначает один или несколько радикалов, выбранных из атома фтора, атома хлора, атома брома, метилсульфонильной группы, метила, этила, изо-пропила, трет-бутила, изо-бутила, фторметила, дифторметила, трифторметила, хлорметила, дихлорметила, трихлорметила, пентафторэтила, гептафторпропила, дифторхлорметила, дихлорфторметила, дифторэтила, дифторпропила, дихлорэтила, дихлорпропила, метокси-группы, метилендиокси-группы, этокси-группы, пропокси-группы, н-бутокси- группы, аминогруппы и нитро-группы, или их фармацевтически приемлемые соли.
В рамках формулы I существует третий подкласс соединений, представляющих особый интерес, где R1 выбирают из фенила, нафтила, бифенила и пяти- или шестичленного гетероарила, где R1 содержит в качестве заместителя в положении, которое может быть замещено, один или несколько радикалов, выбранных из атома галогена, низшего алкила, низшей алкокси-группы, гидроксильной группы и низшего галогеналкила; где R2 выбирают из низшего галогеналкила; где R3 обозначает гидридо-группу, и где R4 обозначает арил, который содержит в качестве заместителя в положении, которое может быть замещено, сульфамильную группу, или их фармацевтически приемлемые соли.
Класс соединений, представляющих особый интерес, включает такие соединения формулы I, где R1 выбирают из фенила, нафтила, бензофурила, бензотиенила, индолила, бензодиоксолила, бензодиоксанила, пиридила, тиенила, тиазолила, оксазолила, фурила и пиразинила, где R1 содержит в качестве заместителя в положении, которое может быть замещено, один или несколько радикалов, выбранных из атома фтора, атома хлора, атома брома, фторметила, дифторметила, трифторметила, хлорметила, дихлорметила, трихлорметила, пентафторэтила, гептафторпропила, дифторхлорметила, дихлорпропила, дихлорфторметила, дифторэтила, дифторпропила, дихлорэтила, метила, этила, пропила, гидроксильной группы, метокси-группы, этокси-группы, пропокси-группы и н-бутокси-группы; где R2 выбирают из фторметила, дифторметила, трифторметила, хлорметила, дихлорметила, трихлорметила, пентафторэтила, гептафторпропила, дифторхлорметила, дифторэтила, дихлорфторметила, дифторпропила, дихлорэтила и дихлорпропила; где R3 обозначает гидридо-группу, и где R4 обозначает фенил, который содержит в качестве заместителя в положении, которое может быть замещено, сульфамильную группу, или их фармацевтически приемлемые соли.
В рамках формулы I существует подкласс вызывающих большой интерес соединений, представленных формулой II:
Figure 00000040

где R2 выбирают из гидридо-группы, алкила, галогеналкила, алкоксикарбонильной группы, циано-группы, цианоалкила, карбоксильной группы, аминокарбонильной группы, алкиламинокарбонильной группы, циклоалкиламинокарбонильной группы, ариламинокарбонильной группы, карбоксиалкиламинокарбонильной группы, карбоксиалкила, аралкоксикарбонилалкиламинокарбонильной группы, аминокарбонилалкила, алкоксикарбонилцианоалкенила и гидроксиалкила;
R3 выбирают из гидридо-группы, алкила, циано- группы, гидроксиалкила, циклоалкила, алкилсульфонильной группы и атома галогена, и
R4 выбирают из аралкенила, арила, циклоалкила, циклоалкенила и гетероциклической группы, где R4 необязательно содержит в качестве заместителя в положении, которое может быть замещено, один или несколько радикалов, выбранных из атома галогена, алкилтио-группы, алкилсульфонильной группы, циано-группы, нитро-группы, галогеналкила, алкила, гидроксильной группы, алкенила, гидроксиалкила, карбоксильной группы, циклоалкила, алкиламино-группы, диалкиламино-группы, алкоксикарбонильной группы, аминокарбонильной группы, алкокси- группы, галогеналкокси-группы, сульфамильной группы, гетероциклической группы и амино-группы;
при условии, что R2 и R3 оба не являются гидридо-группой; далее при условии, что R2 не является карбоксильной группой или метилом, если R3 обозначает гидридо-группу, a R4 обозначает фенил; далее, при условии, что R4 не является триазолильной группой, если R2 обозначает метил; далее при условии, что R4 не является аралкенилом, когда R2 обозначает карбоксильную группу, аминокарбонильную группу или этоксикарбонильную группу; далее при условии, что R4 не является фенилом, когда R2 обозначает метил, а R3 обозначает карбоксильную группу, и далее при условии, что R4 не является незамещенным тиенилом, если R2 обозначает трифторметил,
или их фармацевтически приемлемые соли.
Класс соединений, представляющих особый интерес, включает такие соединения формулы II, где R2 выбирают из гидридо-группы, низшего алкила, низшего галогеналкила, низшей алкоксикарбонильной группы, циано-группы, низшего цианоалкила, карбоксильной группы, аминокарбонильной группы, низшей алкиламинокарбонильной группы, низшей циклоалкиламинокарбонильной группы, ариламинокарбонильной группы, низшей карбоксиалкиламинокарбонильной группы, низшей аралкоксикарбонилалкиламинокарбонильной группы, низшего аминокарбонилалкила, алкоксикарбонилцианоалкенила, низшего карбоксиалкила, низшего алкоксикарбонилцианоалкенила и низшего гидроксиалкила;
где R3 выбирают из гидридо-группы, низшего алкила, циано-группы, низшего гидроксиалкила, низшего циклоалкила, низшей алкилсульфонильной группы и атома галогена, и
где R4 выбирают из аралкенила, арила, циклоалкила, циклоалкенила и гетероциклической группы, где R4 необязательно содержит в качестве заместителя в положении, которое может быть замещено, один или несколько радикалов, выбранных из атома галогена, низшей алкилтио-группы, низшей алкилсульфонильной группы, циано-группы, нитро-группы, низшего галогеналкила, низшего алкила, гидроксильной группы, низшего алкенила, низшего гидроксиалкила, карбоксильной группы, низшего циклоалкила, низшей алкиламино-группы, низшей диалкиламино-группы, низшей алкоксикарбонильной группы, аминокарбонильной группы, низшей алкокси-группы, низшей галогеналкокси-группы, сульфанильной группы, пяти- или шестичленной гетероциклической группы и амино-группы; или их фармацевтически приемлемые соли.
Семейство конкретных соединений формулы I, представляющих особый интерес, включает следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли:
4-[5-(4-(N-этиламино)фенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(4-(N-этил-N-метиламино)фенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол- 1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(3-фтop-4-(N-метиламино)фенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1- ил] бензосульфонамид,
4-[5-(3-xлop-4-(N-метиламино)фенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1- ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(3-метил-4-(N-метиламино)фенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол- 1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(4-(N, N-диметиламино)-3-фторфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол- 1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(3-хлор-4-(N, N-диметиламино)фенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол- 1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4-(N, N-диметиламино)-3-метилфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол- 1-ил]бензосульфонамид,
4-[5-(4-(N-этил-N-метиламино)-3-фторфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол- 1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(3-хлор-4-(N-этил-N-метиламино)-3-фторфенил)-3-(трифторметил)- 1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4-(N-этил-N-метиламино)-3-метилфенил)-3-(трифторметил)-1H- пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4-(N, N-диэтиламино)-3-фторфенил)-3-(трифторметил)-1H- пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4-(3-хлор-4-(N, N-диэтиламино)фенил)-3-(трифторметил)- 1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4-(N, N-диэтиламино)-3-метилфенил)-3-(трифторметил)-1H- пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
N-[4-[1-[4-(аминосульфонил)фенил] -3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил] - 3-фторфенил]-N-метилацетамид,
N-[4-[1-[4-(аминосульфонил)фенил] -3-(трифторметил)-1H- пиразол-5-ил]-3-хлорфенил]-N-метилацетамид,
N-[4-[1-[4-(аминосульфонил)фенил] -3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил] - 3-фторфенил]-N-метилмочевина,
N-[4-[1-[4-(аминосульфонил)фенил] -3-(трифторметил)-1H-пиразол- 5-ил]-3-хлорфенил]-N-метилмочевина,
N-[4-[1-[4-(аминосульфонил)фенил] -3-(трифторметил)-1H-пиразол- 5-ил]-3-метилфенил]-N-метилмочевина,
N-[4-[1-[4-(аминосульфонил)фенил] -3-(трифторметил)-1H-пиразол-5- ил]-3-фторфенил]-N-метилтиомочевина,
N-[4-[1-[4-(аминосульфонил)фенил] -3-(трифторметил)-1H-пиразол- 5-ил]-3-хлорфенил]-N-метилтиомочевина,
N-[4-[1-[4-(аминосульфонил)фенил-3-(трифторметил)-1H-пиразол- 5-ил]-3-метилфенил]-N-метилтиомочевина,
4-[5-(3-(N,N-диметиламино)фенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(3-(N-этил-N-метиламино)фенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол- 1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(4-хлор-3-(N-метиламино)фенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1- ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(4-мeтил-3-(N-метиламино)фенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1- ил] бензолсульфонамид,
N-[3-[1-[4-(аминосульфонил)фенил] -3-(трифторметил)-1H-пиразол- 5-ил] фенил]-N-метилацетамид,
N-[3-[1-[4-(аминосульфонил)фенил] -3-(трифторметил)-1H-пиразол- 5-ил]-4-фторфенил]-N-метилацетамид,
N-[3-[1-[4-(аминосульфонил)фенил] -3-(трифторметил)-1H-пиразол- 5-ил]-4-мeтилфeнил]-N-метилмочевина,
N-[3-[1-[4-(аминосульфонил)фенил] -3-(трифторметил)-1H-пиразол- 5-ил]-4-фторфенил]-N-метилтиомочевина,
4-[5-(2-(N-этил-N-метиламино)-4-метилфенил)-3-(трифторметил)- 1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
N-[2-[1-[4-(аминосульфонил)фенил] -3-(трифторметил)-1H-пиразол- 5-ил]-4-метилфенил]-N-метилмочевина,
N-[2-[1-[4-(аминосульфонил)фенил] -3-(трифторметил)-1H-пиразол- 5-ил]-4-фторфенил]-N-метилтиомочевина,
4-[5-(1H-индол-5-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(7-фтор-1H-индол-5-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(1-этил-1H-индол-5-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(7-метил-1H-индол-5-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол- 1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(7-хлор-1-метил-1H-индол-5-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1- ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)-3-(трифторметил) -1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(7-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)-3-(трифторметил)- 1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[3-аминометил-5-фенил-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[3-(N-метиламино)метил-5-фенил-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[3-(N,N-диметиламино)метил-5-фенил-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-фенил-3-(N-фениламино)метил-1H-пиразол-1-ил]бензсолсульфонамид,
4-[3-(N-бензиламино)метил-5-фенил-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[3-(N-бензил-N-метиламино) метил-5-фенил-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[3-(N-метил-N-фениламино)метил-5-фенил-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
N-[[1-[4-(аминсульфонил)фенил]-5-фенил-1H-пиразол-3-ил]метил]ацетамид,
N-[[1-[4-(аминсульфонил)фенил] -5-фенил-1H-пиразол-3-ил] метил] -N-метилацетамид,
N-[[1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-фенил-1H-пиразол-3-ил]метил]-N- фенилацетамид,
N-[[1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-фенил-1H-пиразол-3-ил]метил] -N-бензилацетамид,
N-[[1-[4-(аминосульфонил)фенил] -5-фенил-1H- пиразол-3-ил]метил]-мочевина,
N-[[1-[4-(аминосульфонил)фенил] -5-фенил-1H-пиразол-3-ил]метил] -N-метилмочевина,
N-[[1-[4-(аминосульфонил)фенил] -5-фенил-1H- пиразол-3-ил]метил]-N-фенилмочевина,
N-[[1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-фенил-1H-пиразол-3-ил]метил] -N-бензилмочевина,
N-[[1-[4-(аминосульфонил)фенил] -5-фенил-1H-пиразол-3-ил]метил] тиомочевина,
N-[[1-[4-(аминосульфонил)фенил] -5-фенил-1H-пиразол-3-ил] метил]-N-метилтиомочевина,
N-[[1-[4-(аминосульфонил)фенил] -5-фенил-1H-пиразол-3-ил] метил]-N-фенилтиомочевина,
N-[[1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-фенил-1H-пиразол-3-ил] метил]-N-бензилтиомочевина,
4-[4-метокси-5-фенил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[4-метилтио-5-фенил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[4-(N-метиламино)-5-фенил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1- ил] бензолсульфонамид,
4-[4-(N, N-диметиламино)-5-фенил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[3-метокси-5-фенил-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[3-этокси-5-фенил-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[3-фенокси-5-фенил-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[3-бензилокси-5-фенил-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[3-метилтио-5-фенил-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[3-бензилтио-5-фенил-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[3-(N-метиламино)-5-фенил-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[3-(N,N-диметиламино)-5-фенил-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[3-(N-бeнзил-N-мeтилaминo)-5-фенил-1H- пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
N-[1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-фенил-1H-пиразол-3-ил] ацетамид,
N-[1-[4-(аминосульфонил)фенил] -5-фенил-1 Н-пиразол-3-ил]-N- метилацетамид,
N-[1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-фенил-1H-пиразол-3-ил]-N- бензилацетамид,
N-[1-[4-(аминосульфонил) фенил]-5-фенил-1H-пиразол-3-ил] мочевина,
N-[1-[4-(аминосульфонил)фенил] -5-фенил-1H-пиразол-3-ил] -N- метилмочевина,
N-[1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-фенил-1H-пиразол-3-ил]- N-бензилмочевина,
N-[1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-фенил-1H-пиразол-3- ил]-тиомочевина,
N-[1-[4-(аминосульфонил) фенил]-5-фенил-1H- пиразол-3-ил]-N-метилтиомочевина,
N-[1-[4-(аминосульфонил)фенил] -5-фенил-1H-пиразол-3-ил]-N- бензилтиомочевина,
4-[5-фенил-3-(1,1-дифтор-1-фенилметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-фенил-3-(1,1-дифтор-2-фенилэтил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-фенил-1H-пиразол-3-дифторуксусная кислота,
метиловый эфир 1-[4-(аминосульфонил)фенил] -5-фенил-1H- пиразол-3-дифторуксусной кислоты,
1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-фенил-1H-пиразол-3-дифторацетамид,
N, N-диметил-1-[4-(аминосульфонил)фенил] -5- фенил-1H-пиразол-3-дифторацетамид,
N-фенил-1-[4 (аминосульфонил)фенил]-5-фенил-1H-пиразол-3-дифторацетамид,
1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-фенил-1H-пиразол-3-уксусная кислота,
1-[4-(аминосульфонил)фенил] -4-хлор-5-фенил-1H- пиразол-3-дифторуксусная кислота,
1-[4-(аминосульфонил)фенил] -4-бром-5-фенил-1H-пиразол-3-дифторуксусная кислота,
1-[4-(аминосульфонил)фенил] -4-хлор-5-(4-хлорфенил)-1H- пиразол-3-уксусная кислота,
1-[4-(аминосульфонил) фенил] -4-бром-5- фенил-1H-пиразол-3-уксусная кислота,
(R)-2-[1-[4-(аминосульфонил)фенил] -5-фенил-1H-пиразол-3-ил] пропановая кислота,
(S)-2-[1-[4-(аминосульфонил)фенил] -5-фенил-1H- пиразол-3-ил]пропановая кислота,
(R)-2-[1-[4-(аминосульфонил)фенил] -4-хлор-5-фенил-1H- пиразол-3-ил] пропановая кислота,
(S)-2-[1-[4-(аминосульфонил)фенил] -4-хлор-5-фенил-1H-пиразол-3-ил] пропановая кислота,
(R)-2-[1-[4-(аминосульфонил)фенил] -4-бром-5-фенил-1H- пиразол-3-ил] пропановая кислота,
(S)-2-[1-[4-(аминосульфонил) фенил] -4-бром-5-фенил-1H-пиразол-3-ил] пропановая кислота,
2-[1-[4-(аминосульфонил)фенил] -5-фенил-1H-пиразол-3-ил] -2-метилпропановая кислота,
2-[1-[4-(аминосульфонил)фенил] -4-хлор-5-фенил- 1H-пиразол-3-ил] -2-метилпропановая кислота,
2-[1-[4-(аминосульфонил)фенил] -4-бром-5-фенил-1H-пиразол-3-ил] - 2-метилпропановая кислота,
2-фтop-4-[5-фeнил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
3-фтор-4-[5-фенил-3- (трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
2-метил-4-[5-фенил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
3-метил-4-[5-фенил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
этиловый эфир 1-[4-(аминосульфонил)фенил]- 5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты,
этиловый эфир 1-[4-(аминосульфонил)фенил] -5-(4-метилфенил)-1H- пиразол-3-карбоновой кислоты,
изо-пропиловый эфир 1-[4-(aминocульфoнил)фeнил] -5-(4-xлopфeнил)- 1H-пиразол-3-карбоновой кислоты,
метиловый эфир 1-[4-(аминосульфонил)фенил] -5-(4- аминофенил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты,
1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты,
трет-бутиловый эфир 1-[4-(aминocульфoнил)фeнил] -5- (4-xлopфeнил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты,
пропиловый эфир 1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-хлорфенил)-1H- пиразол-3-карбоновой кислоты,
бутиловый эфир 1-[4-(аминосульфонил)фенил] -5-(4-хлорфенил)-1H- пиразол-3-карбоновой кислоты,
изо-бутиловый эфир 1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5- (4-хлорфенил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты,
пентиловый эфир 1-[4-(аминосульфонил)фенил] -5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3- карбоновой кислоты,
метиловый эфир 1-[4-(аминосульфонил)фенил] -5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты,
метиловый эфир 1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-метилфенил)-1H- пиразол-3-карбоновой кислоты,
метиловый эфир 1-[4- (аминосульфонил)фенил]-5-(4-метоксифенил)-1H-пиразол-3- карбоновой кислоты,
метиловый эфир 1-[4- (aминocульфoнил)фeнил] -5-(4-бpoмфeнил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты,
метиловый эфир 1-[4-(аминосульфонил)фенил] -5-(4- нитрофенил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты,
метиловый эфир 1- [4-(аминосульфонил)фенил] -5-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3- карбоновой кислоты,
метиловый эфир 1-[4-(аминосульфонил) фенил]-5-(3,5-дихлор-4-метоксифенил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты,
метиловый эфир 1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(3,5- дифтор-4-метоксифенил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты,
N-(4-метилфенил)-1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-фторфенил)- 1H-пиразол-3-карбоксамид,
N-(3-хлорфенил)-1-[4- (аминосульфонил)фенил] -5-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3- карбоксамид,
N-(3-фторфенил)-1-[4-(аминосульфонил)фенил] -5-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид,
N-(3-фторфенил) -1-[4-(аминосульфонил)фенил] -5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3- карбоксамид,
фенилметиловый эфир N-[[1-[4- (aминocульфoнил)фeнил]-5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3- ил]карбонил]глициновой кислоты,
1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-бромфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид,
1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3- карбоксамид,
N-фенил-1-[4-(аминосульфонил)фенил] -5-(4- фторфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид,
N-(4-метоксифенил)-1- [4-(аминосульфонил)фенил] -5-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3- карбоксамид,
N-(4-метилфенил)-1-[4-(аминосульфонил)фенил] - 5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид,
N, N-диметил-1- [4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3- карбоксамид,
N-метил-1-[4-(аминосульфонил)фенил] -5-(4- хлорфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид,
N-метил-N-этил-1-[4-(аминосульфонил)фенил] -5-(4-хлорфенил)- 1H-пиразол-3-карбоксамид,
N-фенил-1-[4-(аминосульфонил)фенил] -5-(4- хлорфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид,
N-метил-N-фенил-1-[4- (аминосульфонил)фенил] -5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3- карбоксамид,
N-этил-1-[4-(аминосульфонил)фенил] -5-(4- хлорфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид,
N-изо-пропил-1-[4- (аминосульфонил)фенил]-5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3- карбоксамид,
N-пропил-1-[4-(аминосульфонил)фенил] -5-(4- хлорфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид,
N-бутил-1-[4- (аминосульфонил)фенил]-5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3- карбоксамид,
N-изо-бутил-1-[4-(аминосульфонил)фенил] -5- (4-хлорфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид,
N-трет-бутил-1-[4- (аминосульфонил)фенил]-5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3- карбоксамид,
N-пентил-1-[4-(аминосульфонил)фенил] -5-(4- хлорфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид,
N-циклогексил-1-[4- (аминосульфонил)фенил]-5-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3- карбоксамид,
N-циклопентил-1-[4-(аминосульфонил)фенил] -5- (4-хлорфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид,
4-[5-(4-хлорфенил)-3- (пирролидинокарбоксамид)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(4-хлорфенил)-3-(пиперидинокарбоксамид)-1H-пиразол- 1-ил]бензолсульфонамид,
N-(3-хлорфенил)-1-[4-(аминосульфонил) фенил] -5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид,
N-(2- пиридил)-1-[4-(аминосульфонил)фенил] -5-(4-хлорфенил)-1H- пиразол-3-карбоксамид,
N-метил-N-(3-хлорфенил)-1-[4- (аминосульфонил)фенил] -5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3- карбоксамид,
1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-нитрофенил)- 1H-пиразол-3-карбоксамид,
1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5- (4-фторфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид,
1-[4-(аминосульфонил) фенил]-5-фенил-1H-пиразол-3-карбоксамид,
1-[4- (аминосульфонил)фенил] -5-(3-хлор-4-метоксифенил)-1H-пиразол-3- карбоксамид,
1-[4-(аминосульфонил)фенил] -5-(4- метилтиофенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид,
1-[4-(аминосульфонил)фенил] -5-(4-метоксифенил)- 1H-пиразол-3-карбоксамид,
1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5- (4-метилфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид,
N-метил-1-[4- (aминocульфoнил)фeнил] -5-(4-метоксифенил)-1H-пиразол-3- карбоксамид,
N-[[1-[4-(аминосульфонил)фенил] -5-(4- хлорфенил)-1H-пиразол-3-ил]карбонил]глицин,
1-[4- (аминосульфонил)фенил] -5-(3-бром-4-метоксифенил)-1H-пиразол-3- карбоксамид,
1-[4-(aминocульфoнил)фeнил] -5-(3,5-дихлор-4- метоксифенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид,
4-[5-(4-бромфенил)-3-циано-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[3-циано-3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4-хлорфенил)-3-циано-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[3-циано-5-(4-метоксифенил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[3-циано-5-(4-метилфенил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[3-циано-5-(4-метилтиофенил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(3-xлop-4-мeтoкcифeнил)-3-циано-1H- пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(3,5-диxлop-4- мeтoкcифeнил)-3-циано-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(3-бром-4-метоксифенил]-3-циано-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[3-циано-5-фенил-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4-нитрофенил}-3-циано-1H-пиразол-1- ил]бензолсульфонамид,
4-[4-хлор-5-(4-фторфенил)-1H-пиразол-1- ил]бензолсульфонамид,
4-[4-хлор-5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол- 1-ил]бензолсульфонамид,
4-[4-бром-5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[4-xлop-5-фeнил-1H-пиpaзoл-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[4-хлор-5-(3,5-дихлор-4-метоксифенил)-1H- пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[4-бром-5-(4-метилфенил)- 1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[4-хлор-3-(4-метилфенил) -1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[4-хлор-5-(3-хлор-4- метоксифенил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[4-хлор- 5-(4-метоксифенил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[4- бpoм-5-(4-мeтoкcифeнил)-1H-пиpaзoл-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[4-циано-5-(4-метоксифенил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[4-хлор-5-(3, 5-дифтор-4-метоксифенил)-1H-пиразол- 1-ил] бензолсульфонамид,
4-[4-метил-5-фенил-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[4-фтор-5-фенил-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4-хлорфенил)-4-метилсульфонил- 1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[4-хлор-5-(4- хлорфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[-этил-5-фенил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[4-метил-5-фенил-3-(трифторметил)-1H- пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4-метоксифенил)-4-метил-3-(трифторметил)-1H- пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4-хлорфенил)-4-метил-3-(трифторметил)-1H- пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4-хлорфенил)-4-этил- 3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[4-этил-5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1- ил]бензолсульфонамид,
4-[4-этил-5-(4-метокси-3-метилфенил)-3- (трифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[4-этил- 5-(4-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[4-циклoпpoпил-5-фeнил-3-(тpифтopмeтил)- 1H-пиpaзoл-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[4-этил-5-(3-фтор-4- хлорфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[4-гидроксиметил-5-фенил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(4-фторфенил)-4-метил-3-(трифторметил) -1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[4-метил-5-(4- метилфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[4-фтор-5-фенил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[4-бром-5-(4-хлорфенил)-3-(дифторметил)- 1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[4-хлор-5-(3,5-дихлор-4- метоксифенил)-3-(дифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[4-хлор-3-(дифторметил)-5-фенил-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[4-бром-3-(дифторметил)-5-фенил-1H- пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[4-хлор-3-(дифторметил)-5-(4-метоксифенил)-1H- пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[4-хлор-3-циано-5-фенил-1H- пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[4-хлор-5-(4-хлорфенил)-3- циано-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[4-хлор-3-циано-5- (4-фторфенил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[4-бром-3- циано-5-(4-фторфенил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[4-бром-3-циано-5-фенил-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
этиловый эфир [1-(4-аминосульфонилфенил)-4-бром-5-(4-хлорфенил) -1H-пиразол-3-ил]карбоновой кислоты,
метиловый эфир [1-(4- аминосульфонилфенил)-4-хлор-5-фенил-1H-пиразол-3-ил]карбоновой кислоты,
метиловый эфир [1-(4-аминосульфонилфенил)-4-хлор-5-(4- хлорфенил)-1H-пиразол-3-ил]карбоновой кислоты,
этиловый эфир [1-(4-аминосульфонилфенил)-4-хлор-5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3- ил]карбоновой кислоты,
метиловый эфир [1-(4- аминосульфонилфенил)-4-хлор-5-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3- ил]карбоновой кислоты,
метиловый эфир [1-(4- аминосульфонилфенил)-4-бром-5-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3- ил]карбоновой кислоты,
метиловый эфир [1-(4- aминocульфoнилфeнил)-4-xлop-5-(3-xлop-4-метоксифенил)-1H-пиразол- 3-ил]карбоновой кислоты,
метиловый эфир [1-(4- aминocульфoнилфeнил)-4-xлop-5-(3,5-дихлор-4-метоксифенил)-1H- пиразол-3-ил]карбоновой кислоты,
метиловый эфир [1-(4- аминосульфонилфенил)-5-(3-бром-4-метоксифенил)-4-хлор-1H- пиразол-3-ил]карбоновой кислоты,
[1-(4-аминосульфонилфенил)-4-хлор-5-фенил-1H- пиразол-3-ил]карбоксамид,
[1-(4-аминосульфонилфенил)-4-хлор-5- (4-хлорфенил)-1H-пиразол-3-ил]карбоксамид,
[1-(4- аминосульфонилфенил)-4-хлор-5-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-ил] карбоксамид,
[1-(4-аминосульфонилфенил)-4-бром-5-(4-хлорфенил) -1H-пиразол-3-ил]карбоксамид,
[1-(4-аминосульфонилфенил)-4- бром-5-фенил-1H-пиразол-3-ил]карбоксамид,
[1-(4- аминосульфонилфенил)-4-хлор-5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3-ил]карбоновая кислота,
[1-(4-аминосульфонилфенил)-4-хлор-5- фенил-1H-пиразол-3-ил] карбоновая кислота,
[1-(4- аминосульфонилфенил)-4-хлор-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил] карбоновая кислота,
[1-(4-аминосульфонилфенил)-4-хлор-5-(3, 5-дихлор-4-метоксифенил)-1H- пиразол-3-ил]карбоновая кислота,
4-[4-хлор-3-изопропил-5- фенил-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[4-хлор-3-метил- 5-фенил-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[4-хлор-3- гидроксиметил-5-фенил-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[4-хлор-5-(4-хлорфенил)-3-гидроксиметил-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
[1-(4-аминосульфонилфенил)-4-хлор-5-(4- хлорфенил)-1H-пиразол-3-ил]пропановая кислота,
4-[5-(4- хлорфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-фенил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(4-фторфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол- 1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4-цианофенил)-3-(трифторметил)- 1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(2,4-дифтopфeнил)-3- (тpифтopмeтил)-1H-пиpaзoл-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(2,6- дифторметил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(4-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1H- пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(3,4-дихлорфенил)-3- (трифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5- (4-бромфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(2,4-дихлорфенил)-3-(трифторметил)-1H- пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(3-хлорфенил)-3- (трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4- метилфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4-трифторметилфенил)-3-(трифторметил)- 1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4- трифторметоксифенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(4-нитрофенил)-3-(трифторметил)-1H- пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(2-хлорфенил)-3- (трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(2-фторфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол- 1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4-аминофенил)-3- (трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(2- мeтилфeнил)-3-(тpифтopмeтил)-1H-пиpaзoл-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1- ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(3-метилфенил)-3- (трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4- этоксифенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(3,5-диметил-4-метоксифенил)-3- (трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(3- фторфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1- ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(4-метилтиофенил)-3-(трифторметил)- 1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(4-хлор-3- метилфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(4-этилфенил)-3-(трифторметил)-1H- пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(2,4-диметилфенил)-3- (трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(2-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(4-метокси-3-метилфенил)-3-(трифторметил)- 1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(3-бром-4- метилтиофенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(4-гидрокси-3-метилфенил)-3- (трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(3- хлор-4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(3,4-диметоксифенил)-3- (трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(3- хлор-4-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(3-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-3- (трифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(3- этил-4-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(4-фтор-2-метоксифенил)-3- (трифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(4-гидроксиметилфенил)-3- (трифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(4- метокси-3-(1-пропенил) фенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1- ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(3, 5-дихлор-4-метоксифенил)-3- (трифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(2, 4-диметоксифенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(трифторметил)- 1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(4-метокси-3-пропилфенил)-3-(трифторметил)- 1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(3, 5-дифтор-4- метоксифенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(3-фтор-4-метилтиофенил)-3- (трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(3- циклопропилметил-4-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1- ил]бензолсульфонамид,
4-[1-[4-(аминосульфонил)фенил]-3- (трифторметил)-1H-пиразол-5-ил]бензойная кислота,
4-[5-(3- метил-4-метилтиофенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1- ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(3-хлор-4-метилтиофенил)-3- (трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4- (N,N-диметиламино)фенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(4-метил-3-нитрофенил)-3- (трифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(4- (N-метиламино)фенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(3-амино-4-метилфенил)-3- (трифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
метиловый эфир 4-[1-[4-(аминосульфонил)фенил]-3-(трифторметил)-1H- пиразол-5-ил]бензойной кислоты,
4-[1-[4-(аминосульфонил) фенил]-3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил]бензамид,
4-[5-(3,5-дифторфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(2,4,6-трифторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(2,6-дихлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(2,4,6-трихлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(3-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(3,4-диметилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(2-фтор-4-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(2-хлор-4-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(4-хлор-2-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(2-метилтиофенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(3-метилтиофенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(2-метилсульфинилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(3-метилсульфинилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(4-метилсульфинилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(2-фтор-4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1H- пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4-фтор-3- метилфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(2-хлор-4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(4-хлор-2-метилфенил)-3-(трифторметил)- 1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4-гидроксифенил)- 3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5- (3,4-дигидроксифенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(4-изо-пропилфенил)-3-(трифторметил)- 1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
N-[4-[[1-[4- (aминocульфoнил)фeнил]-3-тpифтopмeтил-1H-пиpaзoл-5- ил]фенил]ацетамид,
N-[4-[1-[4-(aминocульфoнил)фeнил] -3-трифторметил-1H-пиразол-5-ил]фенил] формамид,
N-[4-[1- [4-(аминосульфонил)фенил] -3-трифторметил-1H-пиразол-5- ил]фенил]трифторацетамид,
4-[5-(4-[N- метиламиносульфонил]фенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(2,5-дихлорфенил)-3-(трифторметил)- 1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4-н-бутоксифенил)- 3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5- (4-[аминосульфонил] фенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1- ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(2,3-дифторфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол- 1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(2,5-дифторфенил)-3- (трифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(2,3,4- трифторфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(3,4,5-трифторфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(2,4,5-трифторфенил)-3-(трифторметил)- 1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(2,5,6- трифторфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(2,3,4,5-тетрафторфенил)-3- (трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5- (2,3,4,6-тетрафторфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1- ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(2,3,5,6-тетрафторфенил)-3- (трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5- (пентафторфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(2,3,4-трихлорфенил)-3-(трифторметил)- 1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(3,4,5- трихлорфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(2,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)- 1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(2,5,6- трихлорфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(2,3,4,5-тетрахлорфенил)-3-(трифторметил)-1H- пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(2,3,4, 6- тетрахлорфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(2,3,5,6-тетрахлорфенил)-3- (трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5- (2,3,4,5,6-пентахлорфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(4-трет-бутилфенил)-3-(трифторметил)- 1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4-изо-бутилфенил)- 3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5- (4-хлорфенил)-3-(дифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4-трифторметилфенил)-3-(дифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(4-метилтиофенил)-3-(дифторметил)- 1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(4-(1-морфолино) фенил)-3-(дифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4-метилфенил)-3-(дифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-фенил-3-(дифторметил)-1H-пиразол-1- ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4-метоксифенил)-3- (дифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(3, 4-диметилфенил)-3-(дифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(3-фтор-4-метоксифенил)-3- (дифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[1-[4-(аминосульфонил)фенил] -3-(дифторметил) -1H-пиразол-1-ил]бензойная кислота,
метиловый эфир 4-[1-[4- (аминосульфонил) фенил]-3-(дифторметил)-1H-пиразол-1- ил]бензойной кислоты,
4-[1-[4-(аминосульфонил)фенил] -3- (дифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензамид,
4-[5-(2-фтор-4- метоксифенил)-3-(дифторметил)-1H-пиразол-1- ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4-цианофенил)-3-(дифторметил)-1H- пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(3-хлор-4-метилфенил) -3-(дифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5- (3-хлор-4-метоксифенил)-3-(дифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(4-хлор-3-метилфенил)-3- (дифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(3, 4-диметоксифенил)-3-(дифторметил)-1H-пиразол-1- ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(3, 5-дихлор-4-метоксифенил)-3- (дифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(3, 5-дифтор-4-метоксифенил)-3-(дифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(2-метоксифенил)-3-(дифторметил)- 1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(3-бром-4- метоксифенил)-3-(дифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(4-метилсульфонилфенил)-3- (дифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(5-бром-2-тиенил)-3-(дифторметил)-1H-пиразол- 1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(5-хлор-2-тиенил)-3- (дифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(1-циклогексенил)-3-(дифторметил)-1H-пиразол-1- ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(циклогексил)-3-(дифторметил)-1H-пиразол-1- ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(бифенил)-3-(дифторметил)-1H- пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(1,4-бензодиоксан-6- ил)-3-(дифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[3-(дифторметил)-5-(4-метилциклогексил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(метил-1-циклогексенил)-3- (дифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(2 -метил-1-циклопентенил)-3-(дифторметил)-1H-пиразол-1- ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(бензофуран-2-ил)-3- (дифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5- (1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(дифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(2-пиразинил)-3-(дифторметил)-1H- пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4-(морфолино) фенил)- 3-(дифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5- (2,5-диметил-3-фурил)-3-(дифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(5-мeтил-2-фуpил)-3-(дифтopмeтил)-1H-пиpaзoл-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(1-хлор-1-метил-4-циклогексил)-3- (дифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(3,4- дибром-4-метилциклогексил)-3-(дифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(2-метоксициклогексил)-3-(дифторметил)- 1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(2-тиенил)-3- (дифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(2,4- диметил-3-тиенил)-3-(дифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(2,5-дихлор-3-тиенил)-3-(дифторметил)- 1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(бензофуран-5-ил)-3- (трифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(5- бром-2-тиенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(5-хлор-2-тиенил)-3-(трифторметил)-1H- пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(5-инданил)-3- (трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(5- метил-2-тиенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-3- (трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
5-[5- (1-циклогексенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(5-бензотиенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-6-ил)-3- (трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(3, 4- дигидро-2Н-1-бензотиопиран-6-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1- ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(2-фенилэтенил)-3-(трифторметил)- 1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(4-метил-1,3- бензодиоксол-6-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1- ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(4-метил-1,3-бензодиоксол-5-ил)- 3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(2- пиразинил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(бифенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(1,2,3,4-тетрагидронафт-6-ил)-3- (трифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(2- нафтил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(2-тиазолил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(2-оксазолил)-3-(трифторметил)-1H- пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(циклогексил)-3- (трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5- (циклопентил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(циклогептил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол- 1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(1-циклопентенил)-3- (трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(2- фурил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(2-пиридил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(3-пиридил)-3-(трифторметил)-1H- пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(6-метил-3-пиридил)-3- (трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4- пиридил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(3-циклогексенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(4-циклогексенил)-3-(трифторметил)- 1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(4-метилциклогекс-4- ен-1-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(5-хлор-2-фурил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(5-бром-2-фурил)-3-(трифторметил)-1H- пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(6-метокси-2-нафтил)-3- (трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4- хлорфенил)-3-(гептафторпропил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(4-xлopфeнил)-3-(xлopдифтopмeтил)-1H-пиpaзoл-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(4-хлорфенил)-3-(пентафторэтил)-1H- пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(3-хлор-4- метоксифенил)-3-(хлорметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[3-(хлордифторметил)-5-(3-фтор-4-метоксифенил)-1H- пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(фенил)-3- (фторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[3- (дихлорметил)-5-(3-фтор-4-метоксифенил))-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[3-(бромдифторметил)-5-(3-фтор-4- метоксифенил))-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4- хлорфенил)-3-(фторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4-хлорфенил)-3-(хлорметил)-1H-пиразол-1-ил] бензосульфонамид,
4-[5-(4-хлорфенил)-3-(дихлорметил)-1H-пиразол-1- ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4-хлорфенил)-3- (дихлорфторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5- (4-фтopфeнил)-3-(тpиxлopмeтил)-1H-пиpaзoл-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(4-хлорфенил)-3-(1,1-дифторэтил)- 1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(4-хлорфенил)-3- (1,1-дифторпропил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5- (4-хлорфенил)-3-(1,1-дихлорэтил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(4-хлорфенил)-3-(1,1-дихлорпропил)-1H-пиразол- 1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4-хлорфенил)-3-нитро-1H- пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4-хлорфенил)-3- (амидино)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4- хлорфенил)-3-(метилсульфонил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(4-хлорфенил)-3-(N- метиламиносульфонил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5- (4-фторфенил)-3-(имидазолил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(4-фторфенил)-3-(2-пиридил)-1H- пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4-хлорфенил)-3-(N- цианоамидино)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(4- хлорфенил)-3-(тетразолил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(4-хлофенил)-3-(фенилсульфонил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(4-хлорфенил)-3-(N- фениламиносульфонил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5- (4-хлорфенил)-3-(N,N-диметиламиносульфонил)-1H-пиразол-1- ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4-хлорфенил)-3-(N-метил-N -фениламиносульфонил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(4-хлорфенил)-3-(N-этиламиносульфонил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(4-хлорфенил)-3-(N-изо- пропиламиносульфонил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4-хлорфенил)-3-(N-метил-N- этиламиносульфонил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5- (4-хлорфенил)-3-(N-метил-N-(3-xлopфeнил) аминосульфонил)- 1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4-хлорфенил)-3- (N-метил-N-(2-пиридил)аминосульфонил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[3-метил-5-фенил-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[3-изo-бутил-5-фeнил-1H-пиpaзoл-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[3-(3-гидроксипропил)-5-фенил-1H-пиразол- 1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4-фторфенил)-3-(3- гидроксипропил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5- (3,5-дихлор-4-метоксифенил)-3-(3-гидроксипропил)-1H-пиразол-1- ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(4-метилфенил)-3-(2-гидрокси- изо-пропил)-1H-пиразил-1-ил] бензолсульфонамид,
1-[4- (аминосульфонил)фенил] -5-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-пропановая кислота,
1-[4-(аминосульфонил)фенил] -5-(4-хлорфенил)-1H- пиразол-3-пропановая кислота,
1-[4-(аминосульфонил)фенил]- 5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3-пропанамид,
1-[4-(аминосульфонил) фенил] -5-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-пропановой кислоты метиловый эфир,
4-[3-(3-гидроксиметил)-5-фенил-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(4-хлорфенил)-3-(3-гидроксиметил)- 1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[3-(3-гидроксиметил)- 5-(4-метоксифенил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(3,5-дихлор-4-метоксифенил)-3-(3-гидроксиметил)-1H- пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(3-хлор-4-метоксифенил) -3-(3-гидроксиметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
этиловый эфир 3-[1-[4-(аминосульфонил)фенил)-5-фенил-1H- пиразол-3-ил] -2-циано-пропановой кислоты,
4-[5-(4-хлорфенил)- 3-(хлор)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4- хлорфенил)-3-(бром)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[ 5-(4-хлорфенил)-3-(фтор)-1H-пиразол-1-ил]бензольсульфонамид,
4-[3-(дифторметил)-4, 5-дигидpo-7-мeтoкcи-1H-бeнз[g] индазол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[3-(дифторметил)-4,5-дигидро-7-метил-1H-бенз[g] индазол- 1-ил]бензолсульфонамид,
4-[4,5-дигидро-7-метокси-3-(трифторметил)-1H-бенз[g] индазол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[4,5-дигидро-3-(трифторметил) -1H-бенз[g] индазол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[4,5-дигидро- 7-метил-3-(трифторметил)-1H-бенз[g] -индазол-1- ил]бензолсульфонамид,
4-[4,5-дигидро-6,8-диметил-3-(трифторметил)-1H- бенз[g]индазол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[4,5-дигидро-6,8-диметокси-3- (трифторметил)-1H-бенз[g] индазол-1-ил] бензолсульфонамид,
метиловый эфир [1-(4-аминосульфонилфенил)-4,5-дигидро-7- метокси-1H-бен[g]индазол-3-ил]карбоновой кислоты,
4-[4,5- дигидро-3-(трифторметил)-1H-тиено[3,2, g] индазол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[1-фенил-3-(дифторметил)-1H-пиразол-5-ил] бензолсульфонамид,
4-[1-(4-хлорфенил)-3-(дифторметил)-1H- пиразол-5-ил]бензолсульфонамид,
4-[1-(4-фторфенил)-3- (дифторметил)-1H-пиразол-5-ил]бензолсульфонамид,
4-[1-(4- метоксифенил)-3-(дифторметил)-1H-пиразол-5-ил] бензолсульфонамид,
4-[1-фенил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил] бензолсульфонамид,
4-[1-(4-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1H- пиразол-5-ил]бензолсульфонамид,
4-[1-(4-фторфенил)-3- (трифторметил)-1H-пиразол-5-ил]бензолсульфонамид,
4-[1-(4- метоксифенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил] бензолсульфонамид.
Семейство конкретных соединений формулы II, представляющих особый интерес, включает следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли:
4-[5-(4-хлорфенил)-3- (трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-фeнил- 3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5- (4-фторфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(4-метоксифенил)-3-(трифторметил)- 1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(4-хлорфенил)-3- (дифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4- метилфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[4-хлор-5-(4-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[3-(дифторметил)-5-(4-метилфенил)-1Н-пиразол-1- ил]бензолсульфонамид,
4-[3-(дифторметил)-5-фенил-1Н- пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[3-(дифторметил)-5-(4- метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[3-циано- 5-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[3- (дифторметил)-5-(3-фтор-4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(3-фтор-4-метоксифенил)-3- (трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[4-хлор-5- фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4-хлорфенил)-3- (гидроксиметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4-(N,N-диметиламино) фенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид.
Термин "гидридо-группа" обозначает одиночный атом водорода (Н). Этот радикал водорода может быть присоединен, например, к атому кислорода с образованием гидроксильного радикала или же два водородных радикала могут присоединяться к атому углерода с образованием метиленового радикала (-CH2-). Там, где используется термин "алкил", как сам по себе, так и в других терминах, таких как "галогеналкил" и "алкилсульфонил", он включает линейные или разветвленные радикалы, содержащие от одного до приблизительно двадцати атомов углерода или, предпочтительно, от одного до двенадцати атомов углерода. Более предпочтительно алкильные радикалы являются "низкими алкильными" радикалами, содержащими от одного до приблизительно десяти атомов углерода. Наиболее предпочтительными являются алкильные радикалы, содержащие от одного до приблизительно шести атомов углерода. Примеры таких радикалов включают метил, этил, н-пропил, изо- пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изо-амил, гексил и т.п.
Термин "алкенил" охватывает линейные или разветвленные радикалы, содержащие по крайней мере одну двойную углерод-углеродную связь и приблизительно от двух до двадцати атомов углерода или, предпочтительно, от двух до приблизительно двенадцати атомов углерода. Наиболее предпочтительными алкенилами являются "низшие алкенильные" радикалы, содержащие от двух до приблизительно шести атомов углерода. Примеры таких радикалов включают этенил, н-пропенил, бутенил и т. п. Термин "атом галогена" включает галогены, такие как атомы фтора, хлора, брома или йода. Термин "галогеналкил" охватывает радикалы, в которых один или несколько атомов углерода алкильной группы содержат в качестве заместителей указанные выше атомы галогена. Сюда включаются моногалогеналкильные, дигалогеналкильные и полигалогеналкильные радикалы. Моноалкильные радикалы, например, могут содержать либо атом йода, либо атом брома, либо атом хлора, либо атом фтора. Дигалоген- и полигалогензамещенные радикалы могут содержать два или более одинаковых атомов галогена или же комбинацию различных атомов галогенов. "Низшие галогеналкилы" охватывают радикалы, содержащие 1-6 атомов углерода. Примерами галогеналкильных радикалов являются фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил.
Термин "гидроксиалкил" охватывает линейные или разветвленные алкильные радикалы, содержащие от одного до приблизительно десяти атомов углерода, каждый из которых может содержать в качестве заместителя один или большее количество гидроксильных радикалов. Более предпочтительными гидроксилалкильными радикалами являются "низшие гидроксиалкильные" радикалы, содержащие от одного до шести атомов углерода и один или большее количество гидроксильных радикалов. Примеры подобных радикалов включают гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил и гидроксигексил. Термин "алкокси- группа" и "алкоксиалкил" охватывает линейные или разветвленные кислородосодержащие радикалы, каждый из которых имеет в алкильной части от одного до приблизительно десяти атомов углерода, такие как метокси-группа. Более предпочтительными алкокси-группами являются "низшие алкокси-группы", содержащие от одного до шести атомов углерода. Примеры таких радикалов включают метокси-группу, этокси-группу, пропокси-группу, бутокси-группу и трет-бутокси-группу.
Термин "алкоксиалкил" также охватывает алкильные радикалы, содержащие два и более алкокси-радикалов, присоединенных к алкильному радикалу с образованием, таким образом, моноалкоксиалкила или диалкоксиалкила. Более предпочтительными алкоксиалкильными радикалами являются "низшие алкоксиалкильные" радикалы, содержащие от одного до шести атомов углерода и от одного до двух алкокси-радикалов. Примеры подобных радикалов включают метоксиметил, метоксиэтил, этоксиэтил, метоксибутил и метоксипропил. "Алкокси-группа" или "алкоксиалкил" могут быть далее замещены одним или большим количеством атомов галогена, таких как атом фтора, хлора или брома с образованием "галогеналкокси" и "галогеналкоксиалкильных" радикалов. Примерами подобных радикалов являются фторметокси-группа, хлорметокси-группа, трифторметокси-группа, трифторэтокси-группа, фторэтокси-группа и фторпропокси-группа. Термин "арил" как самостоятельно, так и в комбинациях означает карбоциклическую ароматическую систему, содержащую один, два или три кольца, где указанные кольца могут быть связаны друг с другом по типу навесных групп или же могут быть конденсированы друг с другом. Термин "арил" охватывает ароматические радикалы, такие как фенил, нафтил, тетрагидронафтил, индан и бифенил. Термин "гетероциклическая группа" охватывает насыщенные, частично насыщенные и ненасыщенные гетероатомсодержащие циклические радикалы, где гетероатомы могут быть выбраны из атома азота, серы или кислорода. Примерами насыщенных гетероциклических радикалов являются насыщенные от трех- до шестичленных гетеромоноциклические группы, содержащие от 1 до 4 атомов азота (в частности, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидино-группа, пиперазинил и т.п.); насыщенные 3-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие от 1 до 3 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота (в частности, морфолинил и т.п.); насыщенные 3-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота (в частности, тиазолидинил и т.п.). Примеры частично насыщенных гетероциклических радикалов включают дигидротиофен, дигидропиран, дигидрофуран и дигидротиазол. Термин "гетероарил" охватывает ненасыщенные гетероциклические радикалы. Примерами ненасыщенных гетероциклических радикалов, которые также называют "гетероарильными" радикалами, являются ненасыщенные пяти- и шестичленные гетеромоноциклические группы, содержащие от 1 до 4 атомов азота, например, пирролил, пирролинил, имидазолил, пиразолил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, триазолил (в частности, 4Н-1,2,4- триазолил, 1Н-1,2,3-триазолил, 2Н-1,2,3-триазолил и т. п. ), тетразолил (в частности, 1H-тетразолил, 2Н-тетразолил и т.д.) и т.п.; ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие от 1 до 5 атомов азота, например, индолил, изоиндолил, индолизинил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, индазолил, бензотриазолил, тетразолопиридазинил (в частности, тетразоло[1,5- b]пиридазинил и т.д. ) и т.п.; ненасыщенные 3-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие атом кислорода, например, пиранил, 2-фурил, 3-фурил и т.п.; ненасыщенные пяти- и шестичленные группы, содержащие атом серы, например, 2-тиенил, 3-тиенил и т.п.; ненасыщенные пяти- и шестичленные гетеромоноциклические группы, содержащие от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота, например, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил (в частности, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4- оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил и т.д.) и т.п.; ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота (в частности, бензоксазолил, бензоксадиазолил и т.п. ); ненасыщенные пяти- и шестичленные гетеромоноциклические группы, содержащие от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота, например, тиазолил, тиадиазолил (в частности, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил и т. д. ) и т.п.; ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота (в частности, бензотиазолил, бензотиадиазолил и т.д.) и т.п. Этот термин охватывает также радикалы, в которых гетероциклические радикалы конденсированы с арильными радикалами. Примерами таких конденсированных бициклических радикалов являются бензофуран, бензотиофен и т.п. Указанные "гетероциклические группы" могут содержать от 1 до 3 заместителей, таких как низший алкил, гидроксильная группа, око-группа, амино-группа и низшая алкиламино-группа. Предпочтительными гетероциклическими радикалами являются 5-10-членные конденсированные или неконденсированные радикалы. Более предпочтительными примерами гетероциклических радикалов являются бензофурил, 2,3-дигидробензофурил, бензотиенил, индолил, дигидроинлолил, хроманил, бензопиран, тиохроманил, бензотиопиран, бензодиоксолил, бензодиоксанил, пиридил, тиенил, тиазолил, оксазолил, фурил и пиразинил.
Термин "сульфонильная группа" как самостоятельно, так и в связи с другими терминами, такими как алкилсульфонильная группа, обозначает, соответственно, двухвалентный радикал -SO2-. "Алкилсульфонильная группа" охватывает алкильные радикалы, присоединенные к сульфонильному радикалу, где значение алкила указано выше. Более предпочтительными алкилсульфонильными радикалами являются "низшие алкилсульфонильные" радикалы, содержащие от одного до шести атомов углерода. Примерами таких низших алкилсульфонильных радикалов являются метилсульфонильная группа, этилсульфонильная группа и пропилсульфонильная группа. Термин "арилсульфонильная группа" охватывает арильные радикалы, рассмотренные ранее, которые присоединены к сульфонильному радикалу. Примером такого радикала является фенилсульфонильная группа. Термины "сульфонильная группа", "аминосульфонильная группа" и "сульфонамидильная группа" как самостоятельно, так и с такими терминами, как "N-алкиламиносульфонильная группа", "N-ариламиносульфонильная группа", / "N, N-диалкиламиносульфонильная группа" и "N-алкил-N-ариламиносульфонильная группа" обозначают сульфонильный радикал, замещенный амино-группой с образованием сульфонамидной группы (-SO2NH2). Термины "N-алкиламиносульфонильная группа" и " N,N-диалкиламиносульфонильная группа" обозначают сульфамильные радикалы, замещенные, соответственно, одним алкильным радикалом или двумя алкильными радикалами. Более предпочтительными алкиламиносульфонильными радикалами являются "низшие алкиламиносульфонильные группы", содержащие от одного до шести атомов углерода. Примерами подобных низших алкиламиносульфонильных групп являются N -метиламиносульфонильная группа, N-этиламиносульфонильная группа и N-метил-N- этиламиносульфонильная группа. Термины "N-ариламиносульфонильная группа и "N-алкил-N-арил-аминосульфонильная группа" обозначают сульфонильные радикалы, замещенные, соответственно, одним арильным радикалом или одним алкильным и одним арильным радикалами. Более предпочтительными N-алкил-N- ариламиносульфонильными радикалами являются "низшие N-алкил-N- ариламиносульфонильные радикалы", имеющие алкильные радикалы, содержащие от одного до шести атомов углерода. Примерами таких низших N-алкил-N-ариламиносульфонильных радикалов являются N-метил-фениламиносульфонильная группа и N-этил-фениламино- сульфонильная группа.
Термин "карбокси-группа" или "карбоксильная группа" сам по себе или с другими терминами, такими как "карбоксиалкил", обозначает группу -COOH. Термины "алканоильная группа" или "карбоксиалкил" включают радикалы, содержащие карбоксильный радикал, указанный выше, который присоединен к алкильному радикалу. Алканоильные радикалы могут иметь или не иметь заместителей, например, таких как формильная группа, ацетильная группа, пропионильная (пропаноильная) группа, бутаноильная (бутирильная) группа, изо-бутаноильная (изо-бутирильная) группа, валерил (пентаноильная группа), изовалерил, пивалоильная группа, гексаноильная группа и т.п. Термин "карбонильная группа" сам по себе или с другими терминами, такими как "алкилкарбонильная группа" обозначает радикал -(C=O)-.
Термин "алкилкарбонильная группа" охватывает радикалы, включающие карбонильные радикалы, замещенные алкильным радикалом. Более предпочтительными алкилкарбонильными радикалами являются "низшие алкилкарбонильные" радикалы, содержащие от одного до шести атомов углерода. Примерами таких радикалов являются метилкарбонильная группа и этилкарбонильная группа. Термин "алкилкарбонилалкил" обозначает алкильный радикал, замещенный "алкилкарбонильным" радикалом. Термин "алкоксикарбонильная группа" обозначает радикал, содержащий алкокси-радикал, рассмотренный ранее, который через атом кислорода присоединен к карбонильному радикалу. Преимущественно "низшая алкоксикарбонильная группа" включает алкокси-радикалы, содержащие от одного до шести атомов углерода. Примерами подобных "низших алкоксикарбонильных" сложноэфирных радикалов являются замещенные или незамещенные метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа, пропоксикарбонильная группа, бутоксикарбонильная группа или гексилоксикарбонильная группа. Термин "алкоксикарбонилалкил" охватывает радикалы, включающие рассмотренную ранее "алкоксикарбонильную группу", замещенную алкильным радикалом. Более предпочтительными алкоксикарбонилалкильными радикалами являются "низшие алкоксикарбонилалкилы", содержащие низшие алкоксикарбонильные радикалы, рассмотренные ранее, присоединенные к группе, содержащей от одного до шести атомов углерода. Примеры таких низших алкоксикарбонилалкильных радикалов включают метоксикарбонилметил, трет-бутоксикарбонилэтил и метоксикарбонилэтил. Термин "аминокарбонильная группа" сам по себе или с другими терминами, такими как "аминокарбонилалкил", "N-алкиламинокарбонильная группа", "N-ариламинокарбонильная группа", "N,N-диалкиламинокарбонильная группа", "N-алкил-N- ариламинокарбонильная группа", "N-алкил-N-гидроксиаминокарбонильная группа" и "N-алкил-N-гидроксиаминокарбонилалкил" обозначает амидную группу формулы -C(= O)NH2. Термин "N-алкиламинокарбонильная группа" и N,N-диалкиламинокарбонильная группа" обозначает аминокарбонильные радикалы, которые содержат в качестве заместителей один алкильный радикал или два алкильных радикала, соответственно. Более предпочтительными являются "низшие алкиламинокарбонильные группы", содержащие рассмотренные ранее алкильные радикалы, присоединенные к аминокарбонильному радикалу. Термин "N-ариламинокарбонильная группа" и "N-алкил- N-ариламинокарбонильная группа" обозначает аминокарбонильные радикалы, замещенные, соответственно, одним арильным радикалом или одним алкильным радикалом и одним арильным радикалом. Термин "аминокарбонилалкил" включает алкильные радикалы, замещенные аминокарбонильными радикалами. Термин "N- циклоалкиламинокарбонильная группа" обозначает аминокарбонильный радикал, который замещен по крайней мере одним циклоалкильным радикалом. Более предпочтительными являются "низшие циклоалкиламинокарбонильные группы", имеющие низшие циклоалкильные радикалы, содержащие от трех до семи атомов углерода, которые присоединены к аминокарбонильному радикалу. Термин "аминоалкил" охватывает алкильные радикалы, замещенные амино-радикалами. Термин "алкиламиноалкил" охватывает аминоалкильные радикалы, у которых атом азота содержит в качестве заместителя алкильный радикал. Термин "амидино-группа" обозначает радикал -C(=NH)-NH2. Термин "цианоамидино-группа" обозначает радикал -C(=N-CN)-NH2. Термин "гетероциклоалкил" охватывает алкильные радикалы, замещенные гетероциклическими группами. Более предпочтительными гетероциклоалкильными радикалами являются "низшие гетероциклоалкильные" радикалы, содержащие от одного до шести атомов углерода и гетероциклический радикал. Примеры включают такие радикалы, как пирролидинилметил, пиридилметил и тиенилметил. Термин "аралкил" охватывает арилзамещенные алкильные радикалы. Предпочтительными аралкильными радикалами являются "низшие аралкильные" радикалы, содержащие арильные радикалы, которые присоединены к алкильным радикалам, содержащим от одного до шести атомов углерода. Примерами подобных радикалов являются бензил, дифенилметил, трифенилметил, фенилэтил и дифенилэтил. Арил в указанных аралкилах может быть дополнительно замещен атомом галогена, алкилом, алкокси-группой, галогеналкилом или галогеналкокси-группой. Термины "бензил" и "фенилметил" являются эквивалентными. Термин "циклоалкил" охватывает радикалы, содержащие от трех до десяти атомов углерода. Более предпочтительными циклоалкильными радикалами являются "низшие циклоалкильные" радикалы, содержащие от трех до семи атомов углерода. Примерами их являются такие радикалы, как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Термин "циклоалкенил" охватывает ненасыщенные циклические радикалы, содержащие от трех до десяти атомов углерода, такие как циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил. Термин "алкилтио-группа" включает радикалы, имеющие линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от одного до десяти атомов углерода, присоединенный к двухвалентному атому серы. Примером "алкилтио-группы" является метилтио-группа (CH3-S-). Термин "алкилсульфинильная группа" охватывает радикалы, содержащие линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от одного до десяти атомов углерода, который присоединен к двухвалентной группе -S(= O). Термин "аминоалкил" включает алкильные радикалы, замещенные амино-радикалами. Более предпочтительными аминоалкильными радикалами являются "низшие аминоалкилы", содержащие от одного до шести атомов углерода. Примерами являются аминометил, аминоэтил и аминобутил. Термин "алкиламиноалкил" охватывает аминоалкильные радикалы, атом азота которых содержит в качестве заместителя по крайней мере один алкильный радикал. Более предпочтительными алкиламиноалкильными радикалами являются низшие алкиламиноалкилы, содержащие от одного до шести атомов углерода, которые присоединены к низшему аминоалкильному радикалу, рассмотренному выше. Термины "N-алкиламино-группа" и " N,N - диалкиламино-группа" обозначают амино-группы, которые замещены одной алкильной группой и двумя алкильными группами, соответственно. Более предпочтительными алкиламино-радикалами являются "низшие алкиламино-радикалы", содержащие от одного до шести атомов углерода, которые присоединены к атому азота. Подходящими "алкиламино-группами" могут быть моно- и диалкиламино-группы, такие как N- метиламино-группа, N-этил-амино-группа, N,N-диметиламино- группа, N,N-диэтиламино-группа и т.п. Термин "ариламино-группа" обозначает амино-группы, которые замещены одним или двумя арильными радикалами, такие как N-фениламино-группа. "Ариламино-радикалы" могут быть далее замещены по арильному кольцу радикала.
Термин "аралкиламино-группа" обозначает амино-группы, которые замещены одним или двумя аралкильными радикалами, такие как N- бензиламино-группа. "Аралкиламино-радикалы" могут быть далее замещены по арильному кольцу радикала. Термин "N-аралкил-N-алкиламино- группа" "N-алкил-N-ариламино-группа" обозначает амино-группы, которые замещены по амино-группе одной аралкильной группой и по крайней мере одним алкильным радикалом, или одним арильным радикалом и одним алкильным радикалом, соответственно. Термины "N-ариламиноалкил" и "N-аралкиламиноалкил" обозначают амино-группы, которые замещены одним арильным радикалом или одним аралкильным радикалом, соответственно, а амино-группа присоединена к алкильному радикалу. Более предпочтительными ариламиноалкильными радикалами являются "низшие ариламиноалкилы", содержащие ариламино-радикал, присоединенный к группе, включающей от одного до шести атомов углерода. Примерами таких радикалов являются N-фениламинометил и N-фенил-N-метиламинометил. Термины "N-алкил-N- ариламиноалкил" и "N-аралкил-N-алкиламиноалкил" обозначают N-алкил-N-ариламино-группу и N-алкил-N-аралкиламино-группу, соответственно, в которых амино-группа присоединена к алкильным радикалам. Термин "ацильная группа" сам по себе или в составе других терминов, таких как "ациламино-группа", обозначает радикал, который представляет собой остаток, образуется после удаления гидроксильной группы из органической кислоты. Термин "ациламино-группа" охватывает амино-радикалы, замещенные ацильными группами. Примерами "ациламино-радикалов" являются ацетиламино- или ацетамидо-группа (CH3C(=O)-NH-), в которой амин может быть далее замещен алкилом, арилом или аралкилом. Термин "арилтио- группа" охватывает арильные радикалы, содержащие от шести до десяти атомов углерода, присоединенные к двухвалентным атомам серы. Примером "арилтио-группы" является фенилтио-группа.
Термин "аралкилтио-группа" охватывает рассмотренные ранее аралкильные радикалы, которые присоединены к двухвалентному атому серы. Примером "аралкилтио-группы" является бензилтио-группа. Термин "арилокси-группа" охватывает рассмотренные ранее арильные радикалы, присоединенные к атому кислорода. Примером подобных радикалов является фенокси-группа. Термин "аралкокси-группа" охватывает кислородсодержащие аралкильные радикалы, присоединенные посредством атома кислорода к другим радикалам. Более предпочтительными аралкокси-радикалами являются "низшие аралкокси- радикалы", в которых фенильные радикалы присоединены к низшим алкокси-радикалам, рассмотренным ранее. Термин "галогенаралкил" охватывает рассмотренные ранее арильные радикалы, присоединенные к галогеналкильным радикалам. Термин "карбоксигалогеналкил" включает рассмотренные ранее карбоксиалкильные радикалы, к алкильной части которых присоединен атом галогена. Термин "алкоксикарбонилгалогеналкил" охватывает рассмотренные ранее алкоксикарбонильные радикалы, замещенные галогеналкильным радикалом. Термин "аминокарбонилгалогеналкил" охватывает рассмотренные ранее аминокарбонильные радикалы, замешенные галогеналкильным радикалом. Термин "алкиламинокарбонилгалогеналкил" охватывает рассмотренные ранее алкиламинокарбонильные радикалы, замещенные галогеналкильным радикалом. Термин "алкоксикарбонилцианоалкенил" охватывает рассмотренные ранее алкоксикарбонильные радикалы и циано-группу, которые присоединены к алкенильному радикалу. Термин "карбоксиалкиламинокарбонильная группа" охватывает рассмотренные ранее аминокарбонильные радикалы, замещенные рассмотренными ранее карбоксиалкильными радикалами. Термин "аралкоксикарбонилалкиламинокарбонил" охватывает рассмотренные ранее аминокарбонильные радикалы, замещенные рассмотренными ранее арилзамещенными алкоксикарбонильными радикалами. Термин "циклоалкилалкил" охватывает рассмотренные ранее циклоалкильные радикалы, содержащие от трех до десяти атомов углерода, которые присоединены к рассмотренным ранее алкильным радикалам. Более предпочтительными циклоалкилалкильными радикалами являются "низшие циклоалкилалкильные" радикалы, у которых циклоалкильный радикал присоединен к рассмотренным ранее низшим алкильным радикалам. Примеры включают такие радикалы как циклопропилметил, циклобутилметил и циклогексилэтил. Термин "аралкенил" охватывает арильные радикалы, присоединенные к алкенильным радикалам, содержащим от двух до десяти атомов углерода, таким как фенилбутенил или фенилэтенил или стирил.
Настоящее изобретение включает фармацевтические композиции для лечения воспалений и связанных с воспалениями заболеваний, таких как артрит, которые содержат терапевтически эффективное количество соединения формулы I вместе с по крайней мере одним фармацевтически приемлемым носителем, вспомогательным веществом или разбавителем.
Настоящее изобретение включает также терапевтический способ лечения пациентов от воспалений или связанных с воспалениями заболеваний, при этом указанный способ заключается в назначении пациенту, страдающему от подобных воспалений или заболеваний, терапевтически эффективного количества соединения формулы I.
Изобретение включает также семейство соединений формулы I, которые представляют собой его фармацевтически приемлемые соли. Термин "фармацевтически приемлемые соли" охватывает соли, которые обычно используются при образовании солей щелочных металлов или аддитивных солей свободных кислот и оснований. Природа соли не является принципиальной при условии, что она является фармацевтически приемлемой. Подходящие фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений формулы I могут быть получены из неорганической кислоты или органической кислоты. Примерами подобных неорганических кислот являются соляная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, азотная кислота, угольная кислота, серная кислота и фосфорная кислота. Подходящие органические кислоты можно выбрать из алифатических, циклоалифатических, ароматических, арилалифатических, гетероциклических, оксикарбоновых и сульфоновых кислот, примерами которых являются муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, янтарная кислота, гликолевая кислота, глюконовая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, глюкуроновая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, пировиноградная кислота, аспарагиновая кислота, глютаминовая кислота, бензойная кислота, антраниловая кислота, метилсульфокислота, салициклическая кислота, 4-гидроксибензойная кислота, фенилуксусная кислота, миндальная кислота, эмбоновая (памоиновая) кислота, метансульфокислота, этансульфокислота, бензолсульфокислота, пантотеновая кислота, 2-гидроксиэтансульфо-кислота, толуолсульфокислота, сульфаниловая кислота, циклогексиламиносульфокислота, стеариновая кислота, альгеновая кислота, бета-гидроксимасляная кислота, салициловая кислота, галактаровая кислота и галактуроновая кислота. Подходящими фармацевтически приемлемыми аддитивными солями оснований соединений формулы I являются соли с металлами, образованные алюминием, кальцием, литием, магнием, калием, натрием и цинком, или органические соли, образованные N,N'-дибензолэтилендиамином, хлорпрокаином, холином, диэтаноламином, этилендиамином, меглумином (N-метилглюкамином) и прокаином. Все эти соли могут быть получены обычными способами из соответствующих соединений формулы I по реакции, например, соответствующего основания или кислоты с соединением формулы I.
Общие синтетические методы
Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы в соответствии со следующими методиками, приведенными на Схемах I-VIII, где значения заместителей R1-R7, если специально не оговаривается, уже определены ранее при описании формулы I.
Cхема I
Figure 00000041

На синтетической Схеме I показано получение тетразамещенных пиразолов из исходного соединения I. На первой стадии синтетической Схемы I фенилметилкетон (1) обрабатывают основанием и алкилирующим агентом (R3X, где Х обозначает уходящую группу, такую как тозил) и получают замещенный кетон (2). На второй стадии замещенный кетон (2) обрабатывают основанием, таким как метоксид натрия, и ацилирующим агентом, таким как сложный эфир (R2COOCH3) или эквивалентом сложного эфира (R2CO-имидазол) и получают промежуточный кетон (3) аналогично методике, приведенной в публикации Reid and Colvin, J.Amer. Chem. Soc., 72, 2948-2952 (1950). На третьей стадии дикетон (3) реагирует с замещенным гидразином в уксусной кислоте или спиртовом растворителе с образованием смеси пиразолов (4) и (5). Выделение целевого пиразола (4) можно осуществить хроматографически или перекристаллизацией.
Схема II
Figure 00000042

На синтетической Схеме II показано получение соединений формулы I, где R3 обозначает атом водорода. На первой стадии кетон (1) обрабатывают основанием, предпочтительно NaOMe или NaH, и сложным эфиром или эквивалентом сложного эфира и получают промежуточный дикетон (6), который используют далее без очистки. На второй стадии дикетон (6) в безводном протонном растворителе, таком как абсолютный этанол или уксусная кислота, обрабатывают при кипячении с обратным холодильником в течение от 10 до 24 час гидрохлористой солью или свободным основанием замещенного гидразина и получают смесь пиразолов (7) и (8). Перекристаллизацией из смеси диэтиловый эфир - гексан или хроматографией получают соединение (7), обычно в виде твердого вещества светло-желтого или коричневого цвета.
Cхема III
Figure 00000043

Figure 00000044

Ha синтетической Схеме III показана методика получения производных 4,5-дигидробенз[g] индазола, которые подпадают под формулу I. На первой стадии этиловый эфир трифторуксусной кислоты взаимодействует с основанием, таким как 25%-ный раствор метоксида натрия в протонном растворителе, таком как метанол, и производным 1-тетралона (9) с образованием промежуточного дикетона (10). На второй стадии дикетон (10) в безводном протонном растворителе, таком как абсолютный спирт и уксусная кислота, обрабатывают при кипячении с обратным холодильником в течение 24 час свободным основанием или солянокислой солью замещенного гидразина и получают смесь пиразолов (11) и (12). Перекристаллизацией получают 4,5- дигидpoбeнз[g]индазолилбензолсульфонамид (11).
Cхема IV
Figure 00000045

На синтетической Схеме IV показано получение производных пиразола (13), где R3 обозначает атом хлора, из доступного производного пиразола (7), где R3 обозначает атом водорода. Хлорирование проводят, пропуская ток газообразного хлора при комнатной температуре через раствор, содержащий соединение (7).
Схема V
Figure 00000046

Figure 00000047

Figure 00000048

На синтетической Схеме V показано получение замещенных кетонов 18, которые используются на Схеме I, но не являются доступными на рынке. Кетоны можно получить по стандартному ацилированию по методу Фриделя-Крафтса из замещенных бензолов 14 с помощью хлорангидридов кислот или ангидридов 15. Иначе кетоны можно получить из фенилкарбонитрилов 16, используя обычные методы металлоорганической химии, где М обозначает металл, такой как литий, магний и т.п. В альтернативном способе с использованием металлоорганических соединений исходят из альдегидов 17, где М обозначает металл, такой как литий, магний и т.п. Затем проводят окисление с помощью подходящего реагента, такого как хромовый ангидрид, и получают кетоны.
Cхема VI
Figure 00000049

Figure 00000050

На синтетической Схеме VI приведен альтернативный региоселективный способ получения пиразола 21. Доступные на рынке еноны 19 можно эпоксидировать и получить эпоксикетоны 20, которые обрабатывают гидрохлоридом 4-сульфонамидофенилгидразинина и получают пиразол 21.
Схема VII
Figure 00000051

На синтетической Схеме VII показано получение пиразола 23 (где R4 обозначает 3-амино-4-замещенный фенил) из исходного соединения 22. Затем соответствующие 5-(4-замещенный арил) пиразолы можно нитровать по группе R в стандартных условиях и восстановить в амино-группу, преимущественно гидразином и палладием на угле. Далее можно провести алкилирование по амино-группе.
Cхема VIII
Figure 00000052

На синтетической Схеме VIII показано получение пиразолов 26 из сложных эфиров 24. Восстановлением сложного эфира 24 до спирта, предпочтительно с помощью алюмогидрида лития (L AH), с последующим окислением, предпочтительно с помощью диоксида марганца, получают альдегид 25. Различные нуклеофилы (такие как гидроксаматы и 1,3-дикарбонильные соединения) можно конденсировать с альдегидом и получать целевые оксимы или олефины 26.
В следующих примерах даны подробные описания методик получения соединений формулы I и формулы II. Эти подробные описания соответствуют приведенным выше общим синтетическим методам, которые являются частью настоящего изобретения и служат для их пояснения. Эти подробные описания приведены лишь для иллюстрации и не ограничивают объем притязаний по настоящему изобретению. Всюду даны весовые части, а температуры, если специально не оговаривается, приведены в градусах Цельсия. Сокращение HRMS обозначает данные масс-спектрометрии высокого разрешения.
Пример 1. 4-[5-(4-Хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н- пиразол-1-ил]бензолсульфонамид
Figure 00000053

Стадия 1: Получение 4,4,4-тpифтop-1-[4-(хлор)фенил]- бутан-1,3-диона
Этиловый эфир трифторуксусной кислоты (23,52 г, 166 ммол) помещают в трехгорлую круглодонную колбу емкостью 500 мл и растворяют в метил-трет-бутиловом эфире (75 мл). К перемешиваемому раствору через капельную воронку в течение двух минут добавляют 25%-ный раствор метоксида натрия (40 мл, 177 ммол). Затем в метил- трет-бутиловом эфире (20 мл) растворяют 4'-хлорацетофенон (23,21 г, 150 ммол) и полученный раствор в течение 5 минут добавляют к ранее полученной реакционной смеси. Оставляют перемешиваться на ночь (15,75 час) и добавляют 3 N раствор соляной кислоты (70 мл). Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и упаривают в вакууме, получая 35,09 г твердого вещества желто-оранжевого цвета. Твердое вещество перекристаллизовывают из изо-октана и получают 31,96 г (85%) диона с т.пл. 66-67oC.
Стадия 2: Получение 4-[5-(4-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамида
К перемешиваемому раствору 4,4,4-трифтор-1-[4-(хлор) фенил]-бутан-1,3-диона (1,00 г, 4,0 ммол), полученного на стадии 1, в этаноле (50 мл) добавляют гидрохлорид 4-сульфонамидофенилгидразина (982 мг, 4,4 ммол, 1,1 эквивалент). Реакционную смесь при кипячении с обратным холодильником перемешивают в течение 20 час. По данным жидкостной хроматографии высокого разрешения продукт реакции представляет собой смесь 96:3 4-[5- (4-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамида и его региоизомера 4-[3-(4-хлорфенил)-5- (трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и упаривают в вакууме, получая твердое вещество светло-коричневого цвета, которое перекристаллизовывают из этилацетата и изо-октана и получают пиразол (1,28 г, 80%, т.пл. 143-145oC). Данные жидкостной хроматографии высокого разрешения показывают, что очищенный продукт представляет собой смесь 99,5:0,5 4-[5-(4-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1- ил] бензолсульфонамида и его региоизомера. Данные 1Н ЯМР спектроскопии (CDCl3/CD3OD, 10/1): дельта 5,2 (синглет, 2Н), 6,8 (синглет, 1Н), 7,16 (дублет, J = 8,5 Гц, 2Н), 7,35 (дублет, J = 8,5 Гц, 2Н), 7,44 (дублет, J = 8,66 Гц, 2Н), 7,91 (дублет, J = 8,66 Гц, 2Н); 13C ЯМР (CDCl3/CD3OD, 10/1): дельта 106,42 (дублет, J = 0,03 Гц), 121,0 (квартет, J = 276 Гц), 125,5, 126,9, 127,3, 129,2, 130,1, 135,7, 141,5, 143,9 (квартет, J = 37 Гц), 144,0; 19F ЯМР (CDCl3/CD3OD, 10/1): дельта -62,9. Хромато-масс-спектр с электронной ионизацией: М+ = 401.
Пример 2. 4-[5-(4-Метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол- 1-ил]бензолсульфонамид
Figure 00000054

Стадия 1: Получение 1-(4-метилфенил)-4,4,4-трифторбутан-1,3- диона
4'-Метилацетофенон (5,26 г, 39,2 ммол) растворяют в атмосфере аргона в 25 мл метанола и добавляют 12 мл (52,5 ммол) раствора метоксида натрия в метаноле (25%). Смесь перемешивают 5 минут и добавляют 5,5 мл (46,2 ммол) этилового эфира трифторуксусной кислоты. Кипятят с обратным холодильником в течение 24 час, охлаждают смесь до комнатной температуры и упаривают. Добавляют 100 мл 10%-ного раствора соляной кислоты и смесь экстрагируют этилацетатом (4 х 75 мл). Органические вытяжки объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают, получая 8,47 г (94%) масла коричневого цвета, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия 2: Получение 4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)- 1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида
К диону, полученному на стадии 1 (4,14 г, 18,0 ммол) в 75 мл абсолютного этанола добавляют гидрохлорид 4-сульфонамидофенилгидразина. Реакционную смесь в атмосфере аргона кипятят с обратным холодильником в течение 24 час. После охлаждения до комнатной температуры и фильтрации реакционную смесь упаривают, получая 6,13 г твердого вещества оранжевого цвета. Его перекристаллизовавыют из смеси хлористый метилен/гексан и получают 3,11 г (8,2 ммол, 46%) продукта в виде твердого вещества бледно-желтого цвета с т.пл. 157-159oC. Элементный анализ: вычислено для C17H14N3O2SF3: C, 53.54, H, 3.70, N, 11,02. Найдено: C, 53,17, H, 3,81, N, 10,90.
Пример 3. 4-[5-(3,5-Дихлор-4-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1Н- пиразол-1-ил]бензолсульфонамид
Figure 00000055

Стадия 1: Получение 3,5-дихлор-4-метоксиацетофенона
К охлажденному раствору (0oC) 7,44 г (55,8 ммол) трихлорида алюминия в 25 мл хлористого метилена в атмосфере аргона по каплям добавляют 2,5 мл уксусного ангидрида. Перемешивают 0,5 час и по каплям добавляют 4,18 г (23,6 ммол) 2,6-дихлор- анизола. Реакционную смесь перемешивают при 0oC в течение 1 час, дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 12 час. Выливают в смесь 6 мл концентрированной соляной кислоты и 80 мл ледяной воды. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (3 х 75 мл). Органические вытяжки объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель отгоняют, получая сырой продукт в виде масла желтого цвета. По данным ЯМР спектроскопии ацилирование проходит исключительно в пара-положении по отношению к метокси- группе. Сырое масло используют без дальнейшей очистки.
Стадии 2 и 3: Получение 4-[5- (3,5-дихлор-4-метоксифенил)- 3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида
Целевое соединение получают аналогично стадиям 1 и 2 Примера 2 и очищают на пластинах препаративной хроматографии, элюируя смесью гексан/этилацетат 10: 1; получают твердое вещество желтого цвета. Элементный анализ: вычислено для C17H12N3O3SF3Cl2•H2O: C, 42,16, H, 2,91, N 8,68. Найдено: C, 42,03, Н 2,54, N, 8,45.
Пример 4. 4-[5-(3-Этил-4-метоксифенил)-3-(трифторметил)- - 1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид
Figure 00000056

Стадия 1: Получение 3-этил-4-метоксиацетофенона
Трихлорид алюминия (4,9 г, 36,8 ммол) добавляют к раствору 2-этиланизола (2,5 г, 18,4 ммол) в хлористом метилене (50 мл). По каплям добавляют ацетилхлорид (1,3 мл, 18,4 ммол) и кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 0,5 час. Охлаждают до комнатной температуры, реакционную смесь выливают на толченый лед и экстрагируют хлористым метиленом. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Сырой продукт хроматографируют на пластинах хроматотрона толщиной 4000 микрон, элюируя раствором 10% этилацетата - 90% гексана, и получают 2,3 г целевого продукта.
Стадии 2 и 3: Получение 4-[5-(3-этил-4-метоксифенил)-3- (трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида
Целевое соединение получают аналогично стадиям 1 и 2 Примера 2. Элементный анализ: вычислено для C19H18N3O3SF3: C, 53,64, H, 2,26, N, 9,88. Найдено: C, 53,69, H, 4,36, N 9,88.
Пример 5. 4-[5-(3-Метил-4-метилтиофенил)-3-(трифторметил)- -1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид
Figure 00000057

Стадия 1: Получение 2-метилтиоанизола
К раствору тиокрезола (1,0 г, 8,1 ммол) в 10 мл диметилформамида добавляют йодистый метил (0,5 мл, 8,1 ммол) и карбонат калия (1,1 г, 8,1 ммол). Реакционную смесь перемешивают при 50oC в течение 4 час и выливают в смесь гексана и воды. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом магния и упаривают, получая 1,1 г целевого продукта.
Стадии 2, 3 и 4: Получение 4-[5-(3-метил-4-метилтиофенил)-3- (трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида
Целевое соединение получают аналогично стадиям 1, 2 и 3 Примера 4. Элементный анализ: вычислено для C18H16N3O2S2F3: C, 50,58, H, 3,77, N 9,83. Найдено: C, 50,84, H, 3,62, N 9,62.
Пример 6. 4-[5-(3-(3-Пропенил)-4-метоксифенил)-3- (трифтор-метил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид
Figure 00000058

Стадия 1: Получение 3-аллил-4-метоксиацетофенона
К раствору 3-аллил-4-гидроксиацетофенона (10 г, 56,8 ммол) в 125 мл тетрагидрофурана добавляют гидроксид калия (3,2 г, 56,8 ммол). Добавляют избыток диметилсульфата и перемешивают реакционную смесь при температуре 50oC в течение 16 час. Реакционную смесь охлаждают, упаривают и выливают в смесь этилацетата и воды. Органический слой отделяют и промывают разбавленным раствором гидроксида натрия, чтобы удалить непрореагировавшие исходные вещества. Этилацетатный раствор сушат и упаривают, получая 9,2 г З-аллил-4-метоксиацетофенона.
Стадии 2 и 3: Получение 4-[5-(3-(3-пропенил)-4- метоксифенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида
Целевое соединение получают по методике, аналогичной приведенным на стадиях 1 и 2 Примера 2. Элементный анализ: вычислено для C20H18N3F3O3S: C 54,92, Н, 4,14, N, 9,61. Найдено: C 54,70, H 4,12, N 9,43.
Пример 7. 4-[5-(3-Пропил)-4-метоксифенил)-3-(трифторметил) -1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид
Figure 00000059

Стадия 1: Получение 3-н-пропил-4-метоксиацетофенона
К раствору продукта, полученного на стадии 1 Примера 6 (3 г, 17,0 ммол) в 50 мл этанола добавляют каталитическое количество 4%- ного палладия на угле. Реакционную смесь перемешивают в аппарате Парра при комнатной температуре под давлением 5 фунтов на кв. дюйм (34,47 кПа) в течение 0,5 час. Реакционную смесь отфильтровывают и упаривают, получая 4 г чистого 3-пропил-4-метоксиацетофенона.
Стадии 2 и 3: Получение 4-[5-(3-н-пропил-4-метоксифенил)-3- (трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида
Целевое соединение получают по методикам, аналогичным приведенным на стадиях 1 и 2 Примера 2. Элементный анализ: вычислено для C20H20N3F3O3S: C, 54,66, H, 4,59, N 9,56. Найдено: C, 54,84, H,4,65, N 9,52.
Пример 8. 4-[5-(3-Циклoпpoпилмeтил)-4-мeтoкcифeнил)-3- (трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид
Figure 00000060

Стадия 1: Получение 3-циклопропилметил-4-метоксиацетофенона.
К раствору продукта, полученного на стадии 1 Примера 6 (3 г, 17,0 ммол), и каталитического количества ацетата палладия в 20 мл диэтилового эфира добавляют раствор диазометана в эфире до тех пор, пока в реакцию не вступит все количество исходного вещества. Реакционную смесь отфильтровывают и хроматографируют на пластинах хроматотрона толщиной 4000 микрон, элюируя смесью 20% этилацетата - 80% гексана, и получают 2,5 г целевого кетона.
Стадии 2 и 3: Получение 4-[5-(3-циклопропилметил-4-метокси- фенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида
Целевое соединение получают по методикам, аналогичным приведенным на стадиях 1 и 2 Примера 2. Элементный анализ: вычислено для C21H20N3F3SO3: C, 55,87, H, 4,47, N 9,31. Найдено: C, 55,85, H, 4,27, N 9,30.
Пример 9. 4-[4-Метил-3-нитрофенил)-3-(трифторметил)-1Н- -пиразол-1-ил] бензолсульфонамид
Figure 00000061

К раствору продукта, полученного по Примеру 2 (500 мг, 1,31 ммол), в 5 мл серной кислоты добавляют азотную кислоту (0,6 мл, 1,31 ммол) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 час. Смесь выливают на лед, выпавший осадок отфильтровывают и хроматографируют на пластинах 4000 микрон, элюируя смесью 20% этилацетата - 80% гексана, и получают 410 мг целевого соединения. Элементный анализ: вычислено для C17H13N4O4SF3: C, 47,89, H 3,07, N, 13,14. Найдено: C, 47,86, H, 2,81, N, 13,15.
Пример 10. 4-[5-(3-Амино-4-метилфенил)-3-(трифторметил)- 1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид
Figure 00000062

Каталитическое количество 10%-ного палладия на угле добавляют к раствору гидразин-гидрата (0,022 мл, 0,7 ммол) в 10 мл этанола. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15 минут, а затем добавляют соединение, полученное по Примеру 9 (100 мг, 0,23 ммол), и полученную реакционную смесь кипятят с обратным холодильником еще в течение 2 час. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют через целит и упаривают, получая 100 мг целевого соединения. Элементный анализ: вычислено для C17H15N4O2SF3•0,5CO2: C, 50,24, H 3,61, N, 13,39 Найдено: C, 50,49, H, 3,44, N, 13,37.
Пример 11. 4-[5-(4-Гидpоксиметилфенил)-3-(тpифтopмeтил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид
Figure 00000063

Стадия 1: Получение 4-[5-(4-бромметилфенил)-3- (трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида
Продукт, полученный по Примеру 2 (1,13 г, 3,0 ммол), и N-бромсукцинимид (0,64 г, 3,6 ммол) растворяют в 40 мл бензола и облучают УФ лампой в течение 3 час. Дают реакционной смеси остыть до комнатной температуры, выливают в 50 мл воды, органическую фазу отделяют, промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Сырой пиразол получают в виде масла янтарного цвета. Его очищают методом радиально-полосной хроматографии, элюируя смесью 30% этилацетата - 70% гексана, и получают 4-бромметильное производное в виде масла желтого цвета, которое кристаллизуется при стоянии.
Стадия 2: Получение 4-[5-(4-гидpoкcимeтилфeнил)-3- (тpифтopмeтил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида
Бромметильное производное со стадии 1 растворяют в смеси 30 мл ацетона - 4 мл воды и кипятят с обратным холодильником в течение 120 час. Реакционную смесь упаривают, остаток растворяют в 50 мл этилацетата и сушат над сульфатом магния. Сырой продукт получают в виде масла янтарного цвета. Его очищают методом радиально-полосной хроматографии, элюируя смесью 30% этилацетата - 70% гексана, и получают целевое соединение в виде твердого вещества желтого цвета. Элементный анализ: вычислено для C17H14N3O3SF3 C, 51,38, H, 3,55, N, 10,57. Найдено: C, 51,28, H, 3,59, N 10,31.
Пример 12. 4-[1-(4-(Аминосульфонил)фенил)-3-(трифторметил)- 1Н-пиразол-5-ил]бензойная кислота
Figure 00000064

К продукту, полученному по Примеру 11, в 2 мл ацетона добавляют 1,33 М раствор реактива Джонса до тех пор, пока не появится устойчивая оранжевая окраска. Реакционную смесь выливают в 20 мл этилацетата и 20 мл воды и органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором бисульфита натрия и сушат над сульфатом магния. Сырой продукт фильтруют через слой силикагель/целит и получают целевое соединение в виде твердого вещества желтого цвета. Масс-спектр высокого разрешения: m/z 411,0507 (вычислено для C17H12N3O4SF3: 411,0500).
Следующие соединения, представленные в Таблице 1, получают по методикам, аналогичным приведенным в Примерах 1-12, используя соответствующие ацетофеноны.
Пример 55. 4-[5-(4-Гидpoкcи-3-мeтилфeнил)-3-(тpифтopмeтил)- 1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид
Figure 00000065

К раствору продукта, полученного по Примеру 41 (240 мг, 0,58 ммол), в диметилформамиде (3 мл) добавляют NaSMe (205 мг, 2,9 ммол) и кипятят смесь с обратным холодильником в течение 2 час. Смесь охлаждают, выливают в 0,1 N раствор соляной кислоты и трижды экстрагируют этилацетатом. Органические вытяжки объединяют, сушат над сульфатом магния и упаривают. Очищают испарительной хроматографией, элюируя смесью гексан/этилацетат (1:1), и получают целевое соединение. Элементный анализ: вычислено для C17H14N3O3SF3•0,25H2O: C, 50,80, H, 3,64, N, 10,45. Найдено: C, 50,71, H, 3,47, N, 10,39 (выход 31 мг).
Пример 56. 4-[5-(4-(N-Метиламино)фенил)-3- (трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид
Figure 00000066

К раствору продукта, полученного по Примеру 53 (431 мг, 1,0 ммол), в 10 метанола добавляют 36 мг (0,17 ммол) гидрата хлорида рутения (III), а затем в течение 2 час - 1,5 мл 30%-ного пероксида водорода (14,7 ммол). Прерывают реакцию, добавляя 25 мл 1 М раствора едкого кали в метаноле, и упаривают, получая 1,24 г твердого вещества коричневого цвета. Твердое вещество очищают на пластине препаративной хроматографии, элюируя смесью метанол - хлористый метилен - хлорид аммония (2/97/1), и получают 52 мг (0,14 ммол, 12%) продукта в виде твердого вещества желтого цвета.
Пример 57. N-[4-[1-[4-(Аминосульфонил)фенил] -3- (трифторметил)-1H-пиразол-5-ил]фенил-N-метилацетамид
Figure 00000067

K 19 мг (0,051 ммол) продукта, полученного по Примеру 56, добавляют 0,03 мл уксусного ангидрида (0,32 ммол) и 0,03 мл триэтиламина (0,22 ммол) в 3 мл хлористого метилена и перемешивают в течение 12 час. Реакционную смесь упаривают и остаток растворяют в 10 мл этилацетата. После промывки насыщенным раствором соли (2 х 10 мл) раствор сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и упаривают, получая целевое соединение (18,4 мг, 74%) в виде твердого вещества желтого цвета. Масс-спектр высокого разрешения: m/e 438,0976 (вычислено для C19H17N4O3SF3: 438,0974.
Пример 58. 4-[5-(4-Хлорфенил)-3-(дифторметил)-1H-пиразол- 1-ил]бензолсульфонамид
Figure 00000068

Стадия 1: Получение 4,4-дифтор-1-[4-(хлор)фенил]бутан- 1,3-диона
Этиловый эфир дифторуксусной кислоты (24,82 г, 200 ммол) помещают в трехгорлую круглодонную колбу емкостью 500 мл и растворяют в диэтиловом эфире (200 мл). К перемешиваемому раствору через капельную воронку в течение 2 минут добавляют 25%-ный раствор метоксида натрия (48 мл, 210 ммол). Затем в диэтиловом эфире (50 мл) растворяют 4'-хлорацетофенон (25,94 г, 200 ммол) и полученный раствор в течение 5 минут добавляют к реакционной смеси. Оставляют перемешиваться на ночь (18 час) и добавляют 1 N раствор соляной кислоты (250 мл) и эфир (250 мл). Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли (250 мл), сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и упаривают в вакууме, получая 46,3 г твердого вещества желтого цвета. Твердое вещество перекристаллизовывают из хлористого метилена и изо-октана и получают 31,96 г (69%) диона с т.пл. 65-66,5oC.
Стадия 2: Получение 4-[5-(4-хлорфенил)-3-дифторметил)-1H- пиразол-1-ил] бензолсульфонамида
Растворяют в этаноле (10 мл) гидрохлорид 4-сульфонамидофенилгидразина (1,45 г, 6,5 ммол, 1,3 эквивалента) и 4,4-дифтop- 1-[4-(xлop)фeнил]-бутaн-1,3-диoнa (1,16 г, 5 ммол), полученного на стадии 1. Реакционную смесь при кипячении с обратным холодильником перемешивают в течение 20 час. Охлаждают реакционную смесь до комнатной температуры и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате, промывают водой (100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и упаривают в вакууме, получая 1,97 г твердого вещества светло-коричневого цвета, которое перекристаллизовывают из этанола и воды и получают 4-[5-(4-хлорфенил)-3-(дифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид (1,6 г, 83%), т.пл. 185-186oC.
Пример 59. 4-[5-(3-Фтop-4-мeтoкcифeнил)-3-(дифтopмeтил)- 1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид
Figure 00000069

Стадия 1: Получение 3'-фтор-4'-метоксиацетофенона
Хлорид алюминия (80,0 г, 0,6 ммол) и хлороформ (750 мл) помещают в трехгорлую круглодонную колбу емкостью 2 литра, снабженную механической мешалкой и баней со льдом. К перемешиваемому раствору по каплям добавляют ацетилхлорид (51,0 г, 0,65 мол), поддерживая температуру в интервале 5-10oC. Смесь перемешивают при температуре 5oC в течение 10 минут, а затем при температуре 5-10oC по каплям добавляют 2-фторанизол (62,6 г, 0,5 мол). Смесь перемешивают при температуре 0-10oC в течение 1 час и выливают на лед (1 л). Слои разделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном (2 х 250 мл). Органические вытяжки объединяют, промывают водой (2 х 150 мл), сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакууме до объема 300 мл. Добавляют гексан, при этом образуется белый осадок, который выделяют фильтрованием и сушат на воздухе. Полученное вещество перекристаллизовывают из смеси дихлорметана и гексана и получают 77,2 г (92%) вещества, которое можно использовать на следующей стадии, с т.пл. 92-94oC. Спектр ПМР (ДМСО-d6): 7,8 (мультиплет, 2H), 7,3 (триплет, 1H), 3,9 (синглет, 3H), 2,5 (синглет, 3H).
Стадия 2: Получение 4,4-дифтор-1-(3-фтор-4-метоксифенил) бутан-1,3-диона
Этиловый эфир дифторуксусной кислоты (4,06 г, 32,7 ммол) помещают в колбу Эрленмейера емкостью 250 мл и растворяют в метил-трет-бутиловом эфире (50 мл). К перемешиваемому раствору добавляют 25%-ный раствор метоксида натрия (7,07 г, 32,7 ммол), а затем 3'- фтор-4'-метоксиацетофенон (5,0 г, 29,7 ммол), полученный на стадии 1. Перемешивают в течение 16 час и добавляют 1 N раствор соляной кислоты (50 мл). Органический слой отделяют, промывают водой (2 х 50 мл), сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и добавляют гексан, при этом выпадает твердое вещество коричневого цвета (7,0 г, 96%) с т. пл. 70-72oC. Спектр ПМР (ДМСО-d6): 8,0 (мультиплет, 3H), 7,3 (триплет, 1H), 6,9 (синглет, 1H), 6,5 (триплет, 1H), 3,9 (синглет, 3H).
Стадия 3: Получение 4-[5-(3-фтор-4-метоксифенил)-3- (дифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида
4,4-Дифтор-1-(3-фтор-4-метоксифенил)-бутан-1,3-дион (7,0 г, 28,4 ммол), полученный на стадии 2, растворяют в этаноле (150 мл). К перемешиваемому раствору добавляют гидрохлорид 4-cульфонамидофенилгидразин (7,4 г, 33 ммол) и оставляют кипеть с обратным холодильником при перемешивании на ночь (16 час). Смесь охлаждают, добавляют воду до тех пор, пока не начнут выпадать кристаллы. Продукт выделяют фильтрованием и сушат на воздухе, получая целевое соединение в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (9,8 г, 87%) с т. пл. 159-161oC. Спектр ПМР (ДМСО-d6): 7,85 (дублет, 2H), 7,5 (мультиплет, 6H), 7,3-6,9 (мультиплет, 5H), 3,8 (синглет, 3H). Элементный анализ: вычислено для C17H14N3SO3F3: C 51,38, H, 3,55, N 10,57. Найдено: C, 51,46, H, 3,52, N, 10,63.
Пример 60. 4-[3-Дифторметил-5-(4-метоксифенил)-1H-пиразол- 1-ил]бензолсульфонамид
Figure 00000070

Стадия 1: Получение 4,4,4-трифторметил-1-(4-метоксифенил) бутан-1,3-диона
К перемешиваемому раствору 4-метоксиацетофенона (11,43 г, 76,11 ммол) и этилового эфира дифторуксусной кислоты (8,4 мл, 10,4 г, 83,72 ммол) в диэтиловом эфире (300 мл) в круглодонной колбе емкостью 500 мл добавляют раствор метоксида натрия в метаноле (18,2 мл 25%-ного раствора, 79,91 ммол). Раствор в течение получаса становится темно-лилового цвета, а через 1,5 час образуется суспензия серого цвета. Реакционную смесь перемешивают в течение 60 час. Добавляют диэтиловый эфир (300 мл) и смесь подкисляют (до pH 2) 1 N раствором соляной кислоты. Смесь переносят в разделительную воронку и разделяют. Эфирный слой отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом магния и фильтруют. Добавляют гексан, при этом выпадает осадок 4,4,4-трифторметил-1- (4-метоксифенил)бутан-1,3-диона оранжевого цвета в количестве 5,25 г. Дополнительное количество продукта (3,43 г) выделяют после перекристаллизации из гексана упаренного маточного раствора. Спектр ПМР (CDCl3, 400 Мгц): 15,58 (уширенный синглет, 1H), 7,94 (дублет, J = 8,87 Гц, 2H), 6,98 (дублет, J = 8,87 Гц, 2H), 6,49 (синглет, 1H), 6,00 (триплет, J = 54,55 Гц, 1H), 3,89 (синглет, 3H).
Стадия 2: Получение 4-[5-(4-метоксифенил)-3-дифторметил-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамида
Смесь 4,4,4, -трифторметил-1-(4-метоксифенил)бутан-1,3- диона (2,006 г, 8,79 ммол), полученного на стадии 1, и гидрохлорида 4-сульфонамидофенилгидразина (2,065 г, 9,23 ммол) растворяют в этаноле (25 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 16 час. Охлаждают смесь до комнатной температуры, упаривают и перекристаллизовывают из метанола, получая 4-[5-(4- метоксифенил)-3-дифторметил-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид в виде пушистых кристаллов коричневого цвета (1,49 г, 45%) с т.пл. 133-135oC. 1H ЯМР (CDCl3, 300 Мгц): 7,90 (дублет, J = 8,863 Гц, 2H), 7,45 (дублет, J = 8,863 Гц, 2H), 7,14 (дублет, J = 8,863 Гц, 2H), 6,88 (дублет, J = 8,863 Гц, 2H), 6,77 (триплет, J = 56,47 Гц, 1H), 6,68 (синглет, 1H), 4,96 (уширенный синглет, 2H), 3,83 (синглет, 3H); 19F ЯМР (CDCl3, 300 МГц): -112,70 (дублет, J = 57,9 Гц). Масс-спектр высокого разрешения: (вычислено для C17H15F2N3O3S: 379,0802. Найдено: 379,0839.
Элементный анализ: вычислено для C17H15F2N3O3S: C, 53,82, H, 3,99, N, 11,08. Найдено: C, 53,75, H, 3,99, N, 11,04.
Следующие соединения, представленные в Таблице II, получают по методикам, аналогичным приведенным в Примерах 58-60, используя соответствующие ацетофеноны.
Пример 82. 4-[5-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-3-(дифторметил)-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид
Figure 00000071

Стадия 1: Получение 1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4,4- дифторбутан-1,3-диона
Этиловый эфир дифторуксусной кислоты (1,72 г, 11 ммол) растворяют в эфире (25 мл). К перемешиваемому раствору добавляют 25%-ный раствор метоксида натрия (2,38 г, 11 ммол) и 3',4'-(метилендиокси)ацетофенон (1,64 г, 10 ммол). Перемешивают в течение 16 час и добавляют 1 N раствор соляной кислоты (25 мл). Органический слой отделяют и промывают водой (2 х 25 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Полученный сырой дион без дальнейшей очистки и исследований используют на следующей стадии.
Стадия 2: Получение 4-[5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-3- (дифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида
1-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-4,4-дифторбутан-1,3-дион (2,4 г, 10 ммол), полученный на стадии 1, растворяют в этаноле (100 мл). К перемешиваемой смеси добавляют гидрохлорид 4-сульфонамидофенилгидразина (2,46 г, 11 ммол) и кипятят с обратным холодильником в течение 16 час. Смесь охлаждают и добавляют воду, пока не начнется медленное выделение кристаллического осадка. Фильтрованием выделяют твердое вещество светло-коричневого цвета (3,3 г, 84%) с т. пл. 214-218oC. Спектр ПМР (ДМСО-d6): 7,86 (дублет, J = 8,7 Гц, 2H), 7,51 (дублет, J = 8,7 Гц, 2H), 7,49 (уширенный синглет, 2H), 7,3-6,7 (мультиплет, 5H), 6,06 (синглет, 2H). Элементный анализ: вычислено для C17H13N3SO4F2: C, 51,91, H, 3,33, N, 10,68. Найдено: C, 51,90, H, 3,25, N, 10,65.
Пример 83. 1-[4-(Аминосульфонил)фенил]-5-(4-хлорфенил)- 1H-пиразол-3-карбоновая кислота
Figure 00000072

Стадия 1: Получение метилового эфира 4-[4-(хлор)фенил]- 2,4-диоксобутановой кислоты
В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 500 мл помещают диметиловый эфир щавелевой кислоты (23,6 г, 200 ммол) и растворяют в диэтиловом эфире (200 мл). К перемешиваемому раствору с помощью капельной воронки в течение 2 минут добавляют 25%-ный раствор метоксида натрия в метаноле (48 мл, 210 ммол). Затем растворяют 4'-хлорацетофенон (25,94 г, 200 ммол) в диэтиловом эфире (50 мл) и полученный раствор по каплям в течение 3 минут добавляют к перемешиваемой реакционной смеси. Оставляют перемешиваться на ночь (18 час), а затем добавляют 1 N раствор соляной кислоты (400 мл) и этилацетат (750 мл). Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли (350 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакууме, получая 45,7 г твердого вещества желтого цвета. Его перекристаллизовывают из этилацетата и изо-октана и получают 23 г (48%) диона с т.пл. 108,5-110,5oC.
Стадия 2: Получение 4-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4- хлорфенил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты
Гидрохлорид 4-сульфонамидофенилгидразина (1,45 г, 6,5 ммол) и метиловый эфир 4-[4-(хлор)фенил] -2,4-диоксобутановой кислоты (1,2 г, 5 ммол) растворяют в этаноле (50 мл) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 час. Охлаждают смесь до комнатной температуры, упаривают в вакууме и остаток растворяют в этилацетате (200 мл), промывают водой (100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакууме, получая 1,7 г твердого вещества светло-коричневого цвета, которое перекристаллизовывают из смеси метанола и воды, получая 1,6 г (85%) твердого вещества белого цвета. Его растворяют в смеси метанола (150 мл) и 3 N раствора едкого натра (75 мл) и при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 3 час. Метанол отгоняют в вакууме и водный раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой. Продукт экстрагируют этилацетатом (200 мл), экстракт промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакууме, получая 1,4 г (74%) 4-[4-(aминoсульфонил) фенил]-5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты с т.пл. 135oC (с разложением).
Пример 84. Метиловый эфир 1-(4-аминосульфонилфенил)-5-(3, 5-дифтор-4-метоксифенил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты
Figure 00000073

Стадия 1: Получение 3,5-дифтор-4-метоксиацетофенона
К перемешиваемой суспензии хлорида алюминия (24,05 г, 180,40 ммол) в хлороформе (300 мл), предварительно осушенном на колонке с оксидом алюминия, при температуре 4oC (в бане со льдом) в атмосфере азота в течение 20 минут добавляют ацетилхлорид (11,0 мл, 152,65 ммол). Охлаждаемую смесь перемешивают при температуре 0oC в течение 30 минут, а затем по каплям в течение 30 минут добавляют 2,6-дифторанизол. Дают смеси нагреться до комнатной температуры и оставляют перемешиваться на ночь. Прекращают реакцию, медленно выливая смесь в энергично перемешиваемую смесь воды со льдом. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном (2 х 50 мл). Органические вытяжки объединяют и упаривают в вакууме, получая подвижную прозрачную жидкость. Ее помещают в круглодонную колбу емкостью 50 мл и добавляют 25 мл диметилформамида, карбонат калия (15 г). К перемешиваемой суспензии при температуре 45oC добавляют йодистый метил (6 мл) и оставляют под азотом перемешиваться на ночь. Добавляют воду (1 мл) и смесь нагревают еще в течение 14 час. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой (250 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (3 х 100 мл). Органические вытяжки промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, бисульфита натрия (0,1 N раствор), сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакууме, получая прозрачную подвижную жидкость. Ее подвергают перегонке (30oC, 1 мм рт. ст.) и получают 12,5 г прозрачной жидкости, которая представляет собой смесь 3,5-дифтор-4- метоксиацетофенона и 3,5-дифтор-4-ацетоксиацетофенона в соотношении 85: 15. Таким образом, выход составляет 41%. Этот кетон используют далее без очистки.
Стадия 2: Получение метилового эфира 1-(4- аминосульфонилфенил)-5-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)-1H-пиразол- 3-карбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору 3,5-дифтор-4-метоксиацетофенона (6,46 г, 34,70 ммол), полученного на стадии 1, и диметилового эфира щавелевой кислоты (6,15 г, 52,05 ммол) в метаноле (80 мл) в один прием добавляют раствор метоксида натрия (13,4 мл 25%-ного раствора, 58,99 ммол) и оставляют смесь перемешиваться на ночь. Сырой продукт разбавляют хлористым метиленом, промывают бисульфатом натрия (0,1 N раствор), насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакууме, получая метиловый эфир 4-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)-2,4- диоксобутановой кислоты в виде твердого кристаллического вещества беловатого цвета, которое используют далее без очистки. Смесь эфира 4-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)-2,4-диоксобутановой кислоты и гидрохлорида 4-сульфонамидофенилгидразина (7,76 г, 34,70 ммол) растворяют в метаноле и кипятят с обратным холодильником в течение 9 час. Получают прозрачный раствор, который охлаждают до комнатной температуры, а образовавшийся осадок отделяют вакуумной фильтрацией и получают 5,45 г (37%, считая на 3,5-дифтор-4- метоксиацетофенон) метилового эфира 1-(4-аминосульфонилфенил)-5- (3,5-дифтор-4-метоксифенил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества беловатого цвета с т.пл. 185-190oC. 1H ЯМР (CDCl3/300 МГц) 7,95 (дублет, J = 8,86 Гц, 2H), 7,49 (дублет, J = 8,86 Гц, 2H), 7,02 (синглет, 1H), 6,77 (мультиплет, 2H), 4,99 (синглет, 2H), 4,04 (синглет, 3H), 3,98 (синглет, 3H); 19F ЯМР (CDCl3/300 МГц): -126,66. Элементный анализ: вычислено для C17H13F2N3O3S: C, 51,06, H, 3,57, N, 9,92. Найдено: C, 51,06, H, 3,54, N 9,99.
Пример 85. Метиловый эфир[1-(4-аминосульфонил-фенил)-5- (4-хлорфенил)-1H-пиразол-3-ил]карбоновой кислоты
Figure 00000074

Стадия 1: Получение метилового эфира 4-[4-(хлор)фенил]- 2,4-диоксобутановой кислоты
В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 500 мл, снабженную магнитной мешалкой, помещают диметиловый эфир щавелевой кислоты (15,27 г, 0,129 мол), 4'-хлорацетофенона (20,0 г, 0,129 мол) и растворяют в метаноле (300 мл). В один прием добавляют метоксид натрия (25%-ный раствор в метаноле, 70 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 час. За это время реакционная смесь превращается в нерастворимую массу. Твердое вещество измельчают механически и добавляют концентрированную соляную кислоту (70 мл), полученную суспензию энергично перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Охлаждают суспензию до 0oC и оставляют на 30 минут. Твердое вещество отфильтровывают и осадок на фильтре промывают холодной водой (100 мл). После сушки получают метиловый эфир 4-[4-(хлор) фенил]-2,4-диоксобутановой кислоты (16,94 г, 54,4%) в форме енола. Спектр ПМР (CDCl3/300 Мгц): 7,94 (дублет, J = 8,66 Гц, 2H), 7,48 (дублет, J = 8,66 Гц, 2H), 7,04 (синглет, 1H), 3,95 (синглет, 3H), 3,48 (синглет, 1H).
Стадия 2: Получение метилового эфира[1-(4-аминосульфонил фенил)-5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3ил]карбоновой кислоты
В круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой и трубкой для подачи азота, помещают метиловый эфир 4- [4-(xлop)фeнил]-2,4-диoкcoбутaнoвoй кислоты 5,0 г, 20,78 ммол), полученный на стадии 1, гидрохлорид 4- сульфонамидилфенилгидразина (5,11 г, 22,86 ммол) и метанол (50 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 час. Образуется осадок. Суспензию охлаждают до 0oC, оставляют на 0,5 час, отфильтровывают, промывают холодной водой и после сушки на воздухе получают 7,91 г (91%) сырого продукта. 3,50 г полученного продукта перекристаллизовывают из этанола и получают 3,14 г (97%) чистого метилового эфира[1-(4-аминосульфонил фенил)5-(4- хлорфенил)-1H-пиразол-3ил]карбоновой кислоты с т. пл. 227oC. Спектр ПМР (CDCl3/300 Мгц): 7,91 (дублет, J = 8,86 Гц, 2H), 7,44 (дублет, J = 8,86 Гц, 2H), 7,33 (дублет, J = 8,66 Гц, 2H), 7,14 (дублет, J = 8,66 Гц, 2H), 7,03 (синглет, 3H). Масс-спектр, МH+ = 392. Элементный анализ: вычислено для C17H14N3O4ClS: C, 52,11, H, 3,60, N, 10,72, Cl, 9,05, S, 8,18. Найдено: C, 52,07, H, 3,57, N, 10,76, Cl, 9,11, S, 8,27.
Пример 86. Этиловый эфир[1-(4-аминосульфонил фенил)-5- (4-хлорфенил)-1H-пиразол-3ил]карбоновой кислоты
Figure 00000075

Метиловый эфир[1-(4-аминосульфонил фенил)-5-(4-хлорфенил)- 1H-пиразол-3ил] карбоновой кислоты (Пример 85) (0,10 г) растворяют в абсолютном этаноле (10 мл) и добавляют каталитическое количество 21%-ного раствора этоксида натрия в этаноле. Реакционную смесь, не контролируя температуру, перемешивают в течение 72 час, а затем добавляют воду (10 мл). Продукт начинает выкристаллизовываться, смесь охлаждают до 0oC и оставляют на 30 минут. Продукт отфильтровывают, промывают водой (5 мл) и сушат, получая 0,071 г (70%) твердого вещества белого цвета. Масс спектр, МH+ = 406. Элементный анализ: вычислено для C18H16N3O4ClS: C, 53,27, H, 3,97, N, 10,35, Cl, 8,74, S, 7,90. Найдено: C, 53,04, H, 4,00, N, 10,27, Cl, 8,69, S, 7,97.
Следующие соединения, представленные в Таблице III, получают по методикам, аналогичным приведенным в Примерах 83-86, используя соответствующие реагенты.
Пример 96. 4-[4-(Аминосульфонил)фенил]-5-(4-хлорфенил)-1H- пиразол-3-карбоксамид
Figure 00000076

1-[4-(Аминосульфонил)фенил] -5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол- 3-карбоновую кислоту (Пример 83) (1,08 г, 2,86 ммол), гидроксибензотриазол (0,66 г, 4,3 ммол) и гидрохлорид 1-(3-диметил- аминопропил)-3-этилкарбодиимида (0,66 г, 3,4 ммол) растворяют в диметилформамиде (ДМФА) (20 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут. К полученному раствору добавляют водный раствор аммиака (30%, 2,9 мл) и реакционную смесь перемешивают еще в течение 18 час. Затем полученный раствор выливают в смесь этилацетата (200 мл) и 1 N раствора соляной кислоты (200 мл), встряхивают и слои разделяют. Органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (150 мл) и насыщенным раствором соли (150 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают, получая 0,9 г твердого вещества белого цвета, которое перекристаллизовывают из этилацетата и изо-октана и получают 4-[4-(аминосульфонил)фенил] -5-(4-хлорфенил)-1H- пиразол-3-карбоксамид (0,85 г, 79%) с т.пл. 108-110oC.
Пример 97. [1-(4-Аминосульфонилфенил)-5-(4-фторфенил)- 1H-пиразол-3-ил] карбоксамид
Figure 00000077

В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную термометром, трубкой для ввода газа, обратным холодильником и магнитной мешалкой, помещают метиловый эфир [1-(4-аминосульфонилфенил)-5-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3ил] карбоновой кислоты (Пример 88) (3,0 г, 7,99 ммол), метанол (100 мл) и каталитическое количество цианида натрия. В течение 16 час, не контролируя температуру, в реакционный сосуд барботируют безводный аммиак. За это время суспензия приобретает темно-красную окраску. Продувают колбу азотом при комнатной температуре в течение 20 минут, охлаждают до 0oC и оставляют на 30 минут. Твердое вещество отфильтровывают и промывают холодной водой (50 мл), получая после сушки 1,87 г (65%) [1-(4-аминосульфонил фенил)-5-(4-фторфенил)- 1H-пиразол-3ил]карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета с т. пл. 214-216oC. 1H ЯМР (CDCl3/CD3OD/300 МГц): 7,64 (дублет, J = 8,66 Гц, 2H), 7,14 (дублет, J = 8,66 Гц, 2H), 6,95 (мультиплет, 2H), 6,82-6,67 (мультиплет, 6H), 6,39 (синглет, 1H). 19F ЯМР (CDCl3/CD3OD/282,2 МГц): -112,00 (мультиплет). Масс-спектр, МH+ = 361. Элементный анализ: вычислено для C16H13N4O3FS: C, 53,33, H, 3,64, N, 15,55, S, 8,90. Найдено: C, 53,41, H, 3,69, N, 15,52, S, 8,96.
Пример 98. N-(3-Хлорфенил)-[1-(4-аминосульфонилфенил)- 5-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-ил]карбоксамид
Figure 00000078

Стадия 1: Получение метилового эфира 4-[4-фторфенил]-2,4- диоксобутановой кислоты
В круглодонную колбу емкостью 1000 мл помещают диметиловый эфир щавелевой кислоты (18,80 г, 0,159 мол), 4'-фторацето-фенона (20,0 г, 0,145 мол) и растворяют в метаноле (400 мл). Колбу помещают в ванну с ультразвуком (Bronsonic 1200) и в течение 25 минут добавляют метилат натрия (25%-ный раствор в метаноле, 70 мл). Реакционную смесь подвергают воздействию ультразвука при температуре 45oC в течение 16 час. За это время реакционная смесь превращается в нерастворимую массу. Твердое вещество измельчают механически и добавляют раствор соляной кислоты (1 N, 500 мл). Полученную суспензию белого цвета энергично перемешивают на магнитной мешалке при комнатной температуре в течение часа. Охлаждают суспензию до 0oС и оставляют на 30 минут. Твердое вещество отфильтровывают и осадок на фильтре промывают холодной водой (100 мл). После сушки получают метиловый эфир 4-[4-фторфенил]-2,4-дикетобутановой кислоты (22,91 г, 70,6%) в форме енола. 1H ЯМР (CDCl3/300 МГц): 8,03 (два дублета дублетов, J = 8,86 Гц, J= 8,66 Гц, J = 5,03 Гц, 2H), 7,19 (дублет дублетов, J = 8,66 Гц, J = 8,66 Гц, 2H), 7,04 (синглет, 1H), 3,95 (синглет, 3H); 19F ЯМР (CDCl3/282,2 Гц): -103,9 (мультиплет).
Стадия 2: Получение метилового эфира 4-[1-(4-аминосульфонил- фенил)-5-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-ил]карбоновой кислоты
В одногорлую круглодонную колбу емкостью 500 мл, снабженную магнитной мешалкой, помещают метиловый эфир 4-[4-фторфенил] - 2,4-дикетобутановой кислоты (1,00 г, 44,61 ммол), полученный на стадии 1, гидрохлорид 4-сульфонамидилфенилгидразина (10,98 г, 49,07 ммол) и метанол (200 мл). Суспензию нагревают и кипятят с обратным холодильником в течение 3 час, а затем охлаждают до комнатной температуры. Охлаждают суспензию до 0oC и оставляют на 30 минут, фильтруют, промывают осадок на фильтре водой (100 мл), сушат и получают 14,4 г (86%) метилового эфира 4-[1-(4- аминосульфонилфенил)-5-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-ил]карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (CDCl3/300 МГц) 7,84 (дублет, J = 8,66 Гц, 2H), 7,36 (дублет, J = 8,66 Гц, 2H), 7,18 (два дублета дублетов, J = 8,66 Гц, J = 8,46 Гц, J = 4,85 Гц, 2H), 7,00 (дублет дублетов, J = 8,66 Гц, J = 8,46 Гц, 2H), 6,28 (синглет, 1H), 3,90 (синглет, 3H); 19F ЯМР (CDCl3/282,2 МГц): -111,4 (мультиплет). Масс-спектр, МH+ = 376. Элементный анализ: вычислено для C17H14N3O4FS: C, 54,40, H, 3,76, N, 11,19, S, 8,54. Найдено: C, 54,49, H, 3,70, N, 11,25, S, 8,50.
Стадия 3: Получение [1-(4-аминосульфонилфенил)-5-(4- фторфенил)-1H-пиразол-3ил]карбоновой кислоты
В одногорлую круглодонную колбу емкостью 500 мл, снабженную магнитной мешалкой, помещают метиловый эфир 4-[1-(4- аминосульфонилфенил)-5-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-ил] карбоновой кислоты (10,0 г, 26,64 ммол), полученный на стадии 2, и тетрагидрофуран (200 мл). Добавляют водный раствор гидроксида натрия (2,5 N, 27 мл) и воду (25 мл) и суспензию кипятят с обратным холодильником в течение 16 час. За это время все твердые вещества растворяются. Охлаждают реакционную смесь до комнатной температуры и добавляют раствор соляной кислоты (1 N, 110 мл). Водную суспензию экстрагируют хлористым метиленом (2 х 200 мл), органические вытяжки объединяют, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакууме, получая масло. Его растирают с 300 мл хлористого метилена и получают после фильтрования и сушки 9,0 г (94%) [1-(4-аминосульфонилфенил)-5- (4-фторфенил)-1H-пиразол-3-ил]карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета с т.пл. 136-142oC (с разложением). 1H ЯМР (CDCl3/300 МГц): 7,93 (дублет, J = 8,66 Гц, 2H), 7,51 (дублет, J= 8,66 Гц, 2H), 7,31 (два дублета дублетов, J = 8,86 Гц, J= 8,66 Гц, J = 4,83 Гц, 2H), 7,11 (дублет дублетов, J = 8,86 Гц, J = 8,66 Гц, 2H), 7,06 (синглет, 1H). 19F ЯМР (CDCl3/282,2 МГц): -114,01 (мультиплет).
Стадия 4: Получение N-(3-хлорфенил)-[1-(4- аминосульфонилфенил)-5-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3- ил]карбоксамида
В одногорлую круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, помещают [1-(4-аминосульфонилфенил)-5-(4- фторфенил)-1H-пиразол-3-ил]карбоновую кислоту (0,500 г, 1,38 ммол), полученную на стадии 3, гидрат гидроксибензотриазола (0,206 г, 1,522 ммол), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3- этилкарбодиимида (0,318 г, 1,66 ммол) и N,N-диметилформамида (30 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 40 минут и добавляют 3-хлоранилин (0,154 мл, 1,453 ммол). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 час и выливают в водный раствор лимонной кислоты (5%, 100 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (2 х 60 мл), органические вытяжки промывают водным раствором лимонной кислоты (60 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 х 60 мл) и 50%-ным насыщенным раствором хлорида натрия (2 х 60 мл), сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакууме, получая масло. Его растирают с 20 мл дихлорметана и получают после фильтрования и сушки 0,43 (67%) N-(3-хлорфенил)-[1-(4-аминосульфонилфенил)- 5-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-ил] карбоксамида с т.пл. 207-212oC. 1H ЯМР (CDCl3/300 МГц): 8,90 (синглет, 1H), 7,86 (дублет, J = 8,66 Гц, 2H), 7,79 (триплет, J = 2,01 Гц, 2H), 7,46 (дублет дублетов, J = 7,05 Гц, J = 2,01 Гц, 1H), 7,33 (дублет, J = 8,86 Гц, 2H), 7,21-7,11 (мультиплет, 3H), 7,02-6,94 (мультиплет, 4H). 19F ЯМР (CDCl3/CD3OD)/282,2 МГц): -111,38 (мультиплет). Масс-спектр, МH+ = 470. Элементный анализ: вычислено для C22H16N4O3ClFS: C, 56,11, H, 3,42, N, 11,90, Cl, 6,81, S, 7,53. Найдено: C, 55,95, H 3,50, N, 11,85, Cl, 6,82, S, 7,50.
Следующие соединения, представленные в Таблице IV, получают по методикам, аналогичным приведенным в Примерах 96-98, используя соответствующие исходные соединения.
Пример 117. 4-[3-Циано-5-(4-фторфенил)-1H-пиразол-1- ил]бензолсульфонамид
Figure 00000079

В сухую трехгорлую колбу емкостью 100 мл, снабженную обратным холодильником, термометром, капельной воронкой, имеющей колено для уравнивания давления, и магнитной мешалкой, помещают безводный диметилформамид (20 мл) и охлаждают до 0oC. В течение 20 секунд добавляют хлористый оксалил (0,530 мл, 6,105 ммол), при этом вследствие протекания экзотермической реакции температура возрастает на 5oC. Образующийся белый осадок растворяется по мере того как температура смеси вновь достигает 0oC. Перемешивают смесь при 0oC в течение 10 минут и при энергичном перемешивании в течение приблизительно 2 минут добавляют раствор [1-(4-аминосульфонил фенил)-5-(4-фторфенил) -1H-пиразол-3-ил] карбоксамида (Пример 97) в безводном диметилформамиде. Перемешивают 15 минут и для прерывания реакции добавляют пиридин (1,0 мл, 12,21 ммол). Смесь выливают в разбавленную соляную кислоту (1 N, 100 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 х 75 мл). Органические вытяжки объединяют и промывают 1 N раствором соляной кислоты (2 х 100 мл) и 50%-ным насыщенным раствором хлорида натрия (3 x 100 мл). Органический раствор сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакууме, получая масло. Его помещают в колонку с силикагелем, элюируют смесью этилацетата и гексана (40% этилацетата) и после упаривания целевых фракций получают 0,66 г (69%) 4-[3-циано-5-(4-фторфенил)-1H-пиразол- 1-ил] бензолсульфонамида в виде твердого вещества белого цвета с т.пл. 184-185oC. 1H ЯМР (CDCl3/300 МГц): 7,94 (дублет, J = 8,86 Гц, 2H), 7,44 (дублет, J = 8,68 Гц, 2H), 7,23-7,07 (мультиплет, 4H), 6,87 (синглет, 1H), 4,88 (уширенный синглет, 2H). 19F ЯМР (CDCl3/282,2 МГц): -109,90 (мультиплет). Масс-спектр, МH+ = 343. Элементный анализ: вычислено для C16H11N4O2FS: C, 56,14, H, 3,24, N, 16,37, S, 9,36. Найдено: C, 56,19, H, 3,16, N, 16,39, S, 9,41.
Следующие соединения, представленные в Таблице V, получают по методикам, аналогичным приведенной в Примере 117, используя соответствующие исходные соединения.
Пример 128. 4-[5-(4-Хлорфенил)-3-(гептафторпропил)-1H- пиразол-1-ил] бензолсульфонамид
Figure 00000080

Стадия 1: Получение 4,4,5,5,6,6,6-гептафтор-1-[4-(хлор) фенил]гексан-1,3-диона
Этиловый эфир гептафтормасляной кислоты (5,23 г, 21,6 ммол) помещают в круглодонную колбу емкостью 100 мл и растворяют в эфире (20 мл). К перемешиваемому раствору добавляют 25%-ный раствор метилата натрия (4,85 г, 22,4 ммол), а затем 4-хлорацетофенон (3,04 г, 19,7 ммол). Оставляют перемешиваться на ночь (15,9 час) при комнатной температуре и добавляют 3 N раствор соляной кислоты (17 мл). Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния, отфильтровывают, упаривают в вакууме и перекристаллизовывают из изо-октана, получая дикетон в виде твердого вещества белого цвета (4,27 г, 62%) с т.пл. 27-30oC. 1H ЯМР (CDCl3/300 МГц): 15,20 (уширенный синглет, 1H), 7,89 (дублет, J = 8,7 Гц, 2H), 7,51 (дублет, J = 8,7 Гц, 2H), 6,58 (синглет, 1H). 19F ЯМР (CDCl3/300 МГц): -80,94 (триплет), -121,01 (триплет), -127,17 (синглет). Масс-спектр, М + H = 351.
Стадия 2: Получение 4-[5-(4-хлорфенил)-3-(гептафторпропил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида
Гидрохлорида 4-сульфонамидофенилгидразина (290 мг, 1,30 ммол) добавляют к перемешиваемому раствору дикетона, полученного на стадии 1 (400 мг, 1,14 ммол) в этаноле (5 мл). Реакционную смесь оставляют кипеть с обратным холодильником на ночь (23,8 час), этанол упаривают в вакууме, остаток растворяют в этилацетате, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме, получая твердое вещество белого цвета. Его пропускают через колонку с силикагелем, элюируя 40%-ным раствором этилацетата в гексане, и перекристаллизовывают из смеси этилацетат/изооктан, получая пиразол в виде твердого вещества белого цвета (0,24 г, 42%) с т.пл. 168-171oC. 1H ЯМР (CDCl3/300 МГц): 7,90 (дублет, J = 8,7 Гц, 2H), 7,45 (дублет, J = 8,7 Гц, 2H), 7,34 (дублет, J = 8,5 Гц, 2H), 7,19 (дублет, J = 8,5 Гц, 2H), 6,79 (синглет, 1H), 5,20 (уширенный синглет, 2H). 19F ЯМР (CDCl3/300 МГц): -80,48 (триплет), -111,54 (триплет), -127,07 (синглет).
Пример 129. 4-[5-(4-Хлорфенил)-3-(хлордифторметил)-1H- пиразол-1-ил] бензолсульфонамид
Figure 00000081

Стадия 1: Получение 4-хлор-4,4-дифтор-1-[4-(хлор) фенил]бутан- 1,3-диона
Метиловый эфир 2-хлор-2,2-дифторуксусной кислоты (4,20 г, 29 ммол) помещают в круглодонную колбу емкостью 100 мл и растворяют в эфире (20 мл). К перемешиваемому раствору добавляют 25%-ный раствор метилата натрия (6,37 г, 29 ммол), а затем 4'-хлорацетофенон (4,20 г, 26,5 ммол). Оставляют перемешиваться на ночь (20,4 час) при комнатной температуре, переносят в делительную воронку, промывают 3 N раствором соляной кислоты (15 мл), насыщенным раствором соли (20 мл), сушат над сульфатом магния, упаривают в вакууме и перекристаллизовывают из изо-октана, получая дикетон в виде твердого вещества желтого цвета (3,78 г, 53%). 1H ЯМР (CDCl3/300 МГц): 14,80 (уширенный синглет, 1H), 7,87 (дублет, J = 8,7 Гц, 2H), 7,50 (дублет, J = 8,7 Гц, 2H), 6,49 (синглет, 1H) с т. пл. 53-55oC. 19F ЯМР (CDCl3/300 МГц): -66,03 (синглет). Масс-спектр, М+ = 267.
Стадия 2: Получение 4-[5-(4-хлорфенил)-3-(хлордифторметил)- 1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида
Гидрохлорида 4-сульфонамидофенилгидразина (1,39 г, 6,2 ммол) добавляют к перемешиваемому раствору дикетона, полученного на стадии 1 (1,43 г, 5,7 ммол) в этаноле (10 мл). Реакционную смесь оставляют кипеть с обратным холодильником на ночь (15,75 час), этанол упаривают в вакууме, остаток растворяют в этилацетате, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме, получая твердое вещество белого цвета. Его перекристаллизовывают из смеси этилацетат/изо-октан, получая пиразол в виде твердого вещества белого цвета (0,32 г, 41%) с т.пл. 130-133oC. 1H ЯМР (CDCl3/300 МГц): 7,90 (дублет, J = 8,9 Гц, 2H), 7,47 (дублет, J = 8,7 Гц, 2H), 7,35 (дублет, J = 8,5 Гц, 2H), 7,19 (дублет, J = 8,7 Гц, 2H), 6,76 (синглет, 1H), 5,13 (уширенный синглет, 2H). 19F ЯМР (CDCl3/300 МГц): -48,44 (синглет). Масс-спектр, М+ = 417/419.
Пример 130. 4-[3-(Диxлopмeтил)-5-(3-фтop-4-мeтoкcифeнил)- -1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид
Figure 00000082

Стадия 1: Получение 3'-фтор-4'-метоксиацетофенона
Хлорид алюминия (80,0 г, 0,6 мол) и хлороформ (750 мл) помещают в трехгорлую круглодонную колбу емкостью 2 литра, снабженную механической мешалкой и баней со льдом. К перемешиваемому раствору по каплям добавляют ацетилхлорид (51,0 г, 0,65 мол), поддерживая температуру в интервале 5-10oC. Смесь перемешивают при температуре 5oC в течение 10 минут, а затем при температуре 5-10oC по каплям добавляют 2-фторанизол (63,06 г, 0,5 мол). Смесь перемешивают при температуре 0-10oC в течение 1 час и выливают на лед (1 л). Слои разделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном (2 х 250 мл). Органические вытяжки объединяют, промывают водой (2 х 150 мл), сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакууме до объема 300 мл. Добавляют гексан, при этом образуется белый осадок, который выделяют фильтрованием и сушат на воздухе. Полученное вещество перекристаллизовывают из смеси дихлорметана и гексана и получают 77,2 г (92%) вещества, которое выкристаллизовывается из смеси, т. пл. 92-94oC. Спектр ПМР (ДМСО-d6): 7,8 (мультиплет, 2H), 7,3 (триплет, J = 8,7 Гц, 1H), 3,9 (синглет, 3H), 2,5 (синглет, 3H).
Стадия 2: Получение 4,4-дихлор-1-(3-фтор-4-метоксифенил) бутан-1,3-диона
Метиловый эфир дихлоруксусной кислоты (1,57 г, 11 ммол) растворяют в эфире (25 мл). К перемешиваемому раствору добавляют 25%-ный раствор метилата натрия (2,38 г, 11 ммол), а затем 3'- фтор-4'-метоксиацетофенон (1,68 г, 10 ммол), полученный на стадии 1. Перемешивают в течение 16 час и добавляют 1 N раствор соляной кислоты (25 мл). Органический слой отделяют, промывают водой (2 х 25 мл), сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и упаривают. Полученный дион используют далее без очистки и дальнейшего изучения.
Стадия 3: Получение 4-[3-(дихлорметил)-5-(3-фтор-4-метокси- фенил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида
4,4-Дихлор-1-(3-фтор-4-метоксифенил)-бутан-1,3-дион (2,28 г, 10 ммол), полученный на стадии 2, растворяют в этаноле (100 мл). К перемешиваемому раствору добавляют гидрохлорид 4- сульфонамидофенилгидразин (2,46 г, 11 ммол) и кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 16 час. Смесь охлаждают, добавляют воду до тех пор, пока не начнут выпадать кристаллы. Продукт выделяют фильтрованием и получают твердое вещество светло- коричневого цвета (2,7 г, 63%) с т.пл. 190-193oC. Спектр ПМР (ДМСО-d6): 7,84 (дублет, J = 8,4 Гц, 2H), 7,53 (синглет, 1H), 7,48 (дублет, J = 8,4 Гц, 2H), 7,47 (уширенный синглет, 2H), 7,3-7,0 (мультиплет, 3H), 6,95 (синглет, 1H), 3,85 (синглет, 3H). Элементный анализ: вычислено для C17H14N3SO3FCl2: C, 47,45; H, 3,28; N, 9,76. Найдено: C, 47,68; H, 3,42; N, 10,04.
Пример 131. 4-[3-Фторметил-5-фенил-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид
Figure 00000083

Стадия 1: Получение метилового эфира 4-фенил-2,4-диоксобутановой кислоты
К раствору диметилового эфира щавелевой кислоты (11,81 г, 100 ммол) в эфире (200 мл) добавляют 24 мл 25%-ного раствора метилата натрия в метаноле, а затем раствор ацетофенона (12,02 г, 100 ммол) в эфире (20 мл) и смесь оставляют перемешиваться на ночь при комнатной температуре. Выливают в смесь 1 N раствора соляной кислоты и этилацетата, органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают, получая 18,4 г сырого бутаноата.
Стадия 2: Получение метилового эфира 1-[(4-аминосульфонил) фенил]-5-фенил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты
Сложный эфир получают из бутаноата, полученного на стадии 1, используя методику, приведенную на стадии 2 Примера 2.
Стадия 3: Получение 4-[3-гидроксиметил-5-фенил-1H-пиразол- 1-ил]бензолсульфонамида
К раствору сложного эфира (4,0 г, 10,4 ммол), полученного на стадии 2, в 50 мл тетрагидрофурана добавляют порциями алюмогидрид лития (0,592 г, 15,6 ммол) и оставляют смесь на ночь кипеть с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают и реакцию прерывают, добавив 1 N раствор бисульфата натрия, и трижды экстрагируют эфиром. Органические вытяжки объединяют, сушат над сульфатом магния и упаривают, получая 3,5 г сырого спирта. Очищают испарительной хроматографией, элюируя смесью гексан/этилацетат (1:1), и получают целевое соединение.
Стадия 4: Получение 4-[3-фторметил-5-фенил-1H-пиразол-1- ил] бензолсульфонамида
К смеси спирта, полученного на стадии 3 (212 мг, 0,64 ммол) в дихлорметане (4 мл) добавляют диэтиламиносератрифторид (0,13 мл, 1,0 ммол). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час и выливают в смесь воды и дихлорметана. Водный слой экстрагируют дихлорметаном, органические вытяжки объединяют, промывают насыщенным раствором соли и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюируют смесью гексан: этилацетат, 1:1) и получают целевой продукт (72 мг, 34%) с т.пл. 162-163oC. Элементный анализ: вычислено для C16H14N3O2SF: C, 58,00, H, 4,26, N, 12,68. Найдено: C, 57,95, H, 4,03, N 12,58.
Следующие соединения, представленные в Таблице VI, получают по методикам, аналогичным приведенной в Примерах 128-131, используя соответствующие замещенные ацетильные и ацетатные производные.
Пример 137. 4-[5-(2-Пиразинил)-3-(дифторметил)-1H-пиразол- 1-ил]бензолсульфонамид
Figure 00000084

Стадия 1: Получение 4,4-дифтор-1-(2-пиразинил)-бутан-1,3- диона
Этиловый эфир дифторуксусной кислоты (2,23 г, 18 ммол) помещают в круглодонную колбу емкостью 100 мл и растворяют в эфире (10 мл). К перемешиваемому раствору добавляют 25%-ный раствор метоксида натрия (4,68 г, 22 ммол), а затем ацетилпиразин (2,00 г, 16 ммол). После перемешивания в течение 2 час образуется осадок и в реакционную смесь добавляют тетрагидрофуран (10 мл). Реакционную смесь перемешивают еще в течение 25,9 час, а затем добавляют 3 N раствор соляной кислоты (10 мл). Органический слой отделяют и промывают насыщенным раствором соли (20 мл), сушат над сульфатом магния, упаривают в вакууме и перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/изо-октан, получая дикетон в виде твердого вещества коричневого цвета (2,23 г, 68%) с т.пл. 103- 110oC. 1H ЯМР (CDCl3/300 МГц): 14,00 (уширенный синглет, 1H), 9,31 (дублет, J = 1,4 Гц, 1H), 8,76 (дублет, J = 2,4 Гц, 1H), 8,68 (дублет дублетов, J = 1,4 Гц, J = 2,4 Гц, 1H), 7,20 (синглет, 1H), 6,03 (триплет, J = 54,0 Гц, 1H). 19F ЯМР (CDCl3/300 МГц): -127,16 (дублет). Масс-спектр, М+ = 200.
Стадия 2: Получение 4-[5-(2-пиразинил)-3-(дифторметил)- 1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамида
Гидрохлорида 4-сульфонамидофенилгидразина (0,37 г, 1,65 ммол) добавляют к перемешиваемой суспензии дикетона, полученного на стадии 1 (0,30 г, 1,50 ммол), в этаноле (10 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5,3 час, этанол упаривают в вакууме, остаток растворяют в этилацетате, промывают водой (20 мл) и насыщенным раствором соли (20 мл), сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме, получая твердое вещество коричневого цвета (0,36 г). Его перекристаллизовывают из смеси этилацетат/изо-октан и получают пиразол в виде твердого вещества коричневого цвета (0,20 г, 38%) с т. пл. 191-194oC. 1H ЯМР (ацетон-d6/300 МГц): 8,94 (дублет, J = 1,4 Гц, 1H), 8,62 (дублет, J = 2,4 Гц, 1H), 8,52 (дублет дублетов, J = 1,4 Гц, J = 2,4 Гц, 1H), 7,95 (дублет, J = 8,7 Гц, 2H), 7,61 (дублет, J = 8,7 Гц, 2H), 7,30 (синглет, 1H), 7,02 (триплет, J = 54,6 Гц, 1H), 6,73 (уширенный синглет, 2H). 19F ЯМР (ацетон-d6/300 МГц): -113,67 (дублет). Масс-спектр, М+ = 351.
Пример 138. 4-[5-(4-Метил-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(трифторметил)- 1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид
Figure 00000085

Стадия 1: Получение 4-метил-1,3-бензодиоксола
11,6 г Adogen 464 и 7 мл дибромметана в атмосфере аргона кипятят с обратным холодильником в 50 мл воды в течение 0,5 час. В течение 2 час добавляют 3-метилкатехин (8,89 г, 71,6 ммол) и смесь кипятят с обратным холодильником еще в течение 1 час. Перегонкой реакционной смеси получают целевое соединение в виде масла желтого цвета. Масс-спектр высокого разрешения: m/e 136,0524 (вычислено для C8H8O2: 136,0524).
Стадия 2: Получение 5-ацетил-4-метил-1,3-бензодиоксола (A) и 6-ацетил-4-метил-1,3-бензодиоксола (B)
13,8 г фосфорной кислоты и 5 мл уксусного ангидрида нагревают до температуры 45oC до тех пор, пока сульфат кальция в осушительной трубке не станет жидким. Добавляют продукт, полученный на стадии 1, и перемешивают реакционную смесь при температуре 45oC в течение 4,5 час. Охлаждают реакционную смесь до комнатной температуры и добавляют 150 мл ледяной воды, прекращая реакцию. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (4 х 50 мл). Органические вытяжки объединяют, сушат над сульфатом магния и фильтруют, получая сырой продукт в виде масла красного цвета.
Масло хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью 10% этилацетата - 90% гексана, и получают два продукта: A: Элементный анализ: вычислено для C10H10O3: C, 67,07, H, 5,66. Найдено: C, 67,41, H, 5,75, и B: масс-спектр, М+ = 178.
Стадия 3 и 4: Получение 4-[5-(4-метил-1,3-бензодиоксол-5- ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида
Целевое соединение получают из продукта A по методике, приведенной на стадиях 1 и 2 Примера 2. Твердое вещество белого цвета. Элементный анализ: вычислено для C18H14N3O4SF3: C 50,82, H, 3,22, N, 9,88. Найдено: C, 50,71, H, 3,34, N, 9,55.
Следующие соединения, представленные в Таблице VII, получают по методикам, аналогичным приведенной в Примерах 137-138, используя соответствующие исходные соединения.
Пример 170. 4-[5-(1-Циклогексил)-3-(дифторметил)-1H-пиразол -1-ил]бензолсульфонамид
Figure 00000086

4-[5-(1-Циклогексенил)-3-(дифторметил)-1H-пиразол-1- ил] бензолсульфонамид (Пример 142) (0,31 г, 0,88 ммол) растворяют в этаноле (15 мл), добавляют 10%-ный палладий на угле и суспензию перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода под давлением 36 фунтов на кв. дюйм (248,2 кПа) в течение 18,25 час. Реакционную смесь отфильтровывают через целит и этанол отгоняют в вакууме, получая твердое вещество белого цвета, которое перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/изо-октан (0,31 г, 99%): т.пл. 199-203oC. 1H ЯМР (ацетон-d6/300 МГц): 8,05 (дублет, J = 8,7 Гц, 2H), 7,60 (дублет, J = 8,6 Гц, 2H), 6,69 (триплет, J = 55,0 Гц, 1H), 6,47 (синглет, 1H), 5,02 (уширенный синглет, 2H), 2,67 (мультиплет, 1H), 1,71-1,88 (мультиплет, 5H). 19F ЯМР (ацетон-d6/300 МГц): -112,86 (дублет). 1,24-1,43 (м, 5H).
Пример 171. 4-[5-(4-Xлopфeнил)-3-гидpoкcимeтил-1H-пиpaзoл-1-ил]бензолсульфонамид
Figure 00000087

4-[4-(Аминосульфонил) фенил-5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол- 3-карбоновую кислоту (Пример 83) (3,8 г, 10 ммол) в тетрагидрофуране (100 мл) перемешивают при комнатной температуре и по каплям добавляют 1,0 М раствор комплекса боран-тетрагидрофуран (30 мл, 30 ммол). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 час. Раствор охлаждают и по каплям добавляют метанол до тех пор, пока не прекратится выделение газа. Добавляют этилацетат (100 мл), смесь последовательно промывают 1 N раствором соляной кислоты, насыщенным раствором соли, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Полученный продукт перекристаллизовывают из водного этанола и получают 2,6 г (71%) твердого вещества белого цвета с т.пл. 192-194oC. 1H ЯМР (ДМСО-d6/300 МГц): 7,81 (дублет, J = 8,7 Гц, 2H), 7,46 (дублет, J = 8,4 Гц, 2H), 7,42 (уширен. с. 2H), 7,40 (дуб. J = 8,7 Гц, 2H), 7,26 (дублет, J = 8,4 Гц, 2H), 6,63 (синглет, 1H), 5,35 (триплет, J = 8,0 Гц, 1H), 4,50 (дублет, J = 8,0 Гц, 2H). Элементный анализ: вычислено для C16H14N6SO2Cl: C, 52,82, H, 3,88, N, 11,55. Найдено: C, 52,91, H, 3,88, N, 11,50.
Пример 172. 4-[5-фенил-3-(3-гидроксипропил)-1H-пиразол-1- ил] бензолсульфонамид
Figure 00000088

60%-ную дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (4,0 г, 100 ммол) дважды промывают гексаном (каждый раз по 100 мл) и сушат в токе азота. Добавляют эфир (300 мл), а затем по каплям этанол (0,25 мл) и γ-бутиролактон (40 г, 52 ммол). Смесь охлаждают до 10oC и по каплям в течение 1 час добавляют раствор ацетофенона (5,8 мл, 50 ммол) в эфире (40 мл). Нагревают смесь до 25oC и оставляют перемешиваться на ночь. Охлаждают смесь до 0oC и прерывают реакцию, добавляя этанол (5 мл) и 10%-ный водный раствор сульфата аммония (100 мл).
Органический слой отделяют, сушат над сульфатом магния и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетата (1: 1), и получают целевой кетон (3,4 г) в виде масла. Пиридин (0,34 мл, 4,2 ммол) и дикетон (700 мг, 3,4 ммол) в метаноле (3 мл) добавляют к суспензии гидрохлорида 4- сульфонамидофенилгидразина (750 мг, 3,4 ммол) в метаноле (8 мл) Смесь оставляют на ночь перемешиваться при температуре 25oC и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в хлористом метилене и промывают 1 N раствором соляной кислоты. Органический слой отделяют, сушат и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя этилацетатом, и получают целевой пиразол (435 мг) в виде твердого вещества. Элементный анализ: вычислено для C18H19N3O3S: C, 60,49, H, 5,36, N, 11,75. Найдено: C, 60,22, H, 5,63, N, 11,54.
Пример 173 4-[5-(4-Фтopфeнил)-3-(3-гидpoкcипpoпил)-1H- пиразол-1-ил]бензолсульфонамид
Figure 00000089

4-[5-(4-фторфенил)-3-(3-гидроксипропил)-1H-пиразол-1- ил] бензолсульфонамид получают по методике, аналогичной приведенной в Примере 172, взяв 4-фторацетофенон вместо ацетофенона. Элементный анализ: вычислено для C18H18N3O3SF•0,25H2O: C, 56,90, H, 4,91, N, 11,05. Найдено: C, 56,80, H, 4,67, N, 11,02.
Пример 174. 4-[4-(Аминосульфонил)фенил]-5-(4-фторфенил)- 1H-пиразол-3-пропановая кислота
Figure 00000090

К раствору 4-[5-(4-фтopфeнил)-3-(3-гидpoкcипpoпил)-1H- пиразол-1-ил] бензолсульфонамида (295 мг, 0,78 ммол), полученного по Примеру 173, в ацетоне (8 мл) добавляют реактив Джонса. Смесь перемешивают при температуре 25oC в течение 2 час. Раствор фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате и промывают водой (3 х). Органический раствор сушат над сульфатом магния и упаривают. Полученное масло перекристаллизовывают из смеси эфир - этанол и получают целевую кислоту (149 мг), т.пл. 180-182oC. Элементный анализ: вычислено для C18H16N3O4SF: C, 55,52, H, 4,14, N, 10,79. Найдено: C, 55,47, H, 4,22, N, 11,50.
Пример 175. 4-(3-Изо-бутил)-5-фенил-1H-пиразол-1-ил) бензолсульфонамид
Figure 00000091

Стадия 1: Получение 2,3-эпокси-5-метил-1-фенил-3-гексанона
К раствору 5-метил-1-фенил-1-гексен-3-она (2,0 г, 10,6 ммол) в 15 мл этанола и 5 мл ацетона добавляют по каплям смесь 30% пероксида водорода (2 мл) и 4 N раствора едкого натра (1,5 мл) и полученную смесь перемешивают при 25oC в течение 1-3 час. Добавляют воду (50 мл), выпавший осадок отфильтровывают и сушат при 40oC в вакууме, получая 1,9 г эпоксида в виде твердого вещества белого цвета. Элементный анализ: вычислено для C13H16O2•0,1H2O: C, 75,77, H, 7,92. Найдено: C, 75,47, H 7,56.
Стадия 2: Получение 4-(3-изо-бутил-5-фенил-1H-пиразол-1-ил) бензолсульфонамида
Эпоксид, полученный ранее на стадии 1 (1,26 г, 6,11 ммол), и гидрохлорид 4-сульфонамидофенилгидразина (1,38 г, 6,17 ммол) перемешивают с 20 мл этанола, содержащего уксусную кислоту (0,5 мл), а затем кипятят с обратным холодильником в течение 3 час, охлаждают и прерывают реакцию, добавив 50 мл воды. Водный слой экстрагируют этилацетатом (3 х 50 мл), органические вытяжки объединяют, сушат над сульфатом магния и упаривают. Очищают испарительной хроматографией, элюируя смесью гексан/этилацетат (70:30), и получают целевое соединение (0,41 г, 19%) в виде твердого вещества белого цвета. Элементный анализ: вычислено для C19H21N3O2S: C, 64,20, H, 5,96, N 11,82. Найдено: C, 64,31, H, 6,29, N 11,73.
Пример 176. Этиловый эфир 3-[1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-фенил-1H-пиразол-3-ил]-2-цианопропановой кислоты
Figure 00000092

Стадия 1: Получение 4-(3-формил-5-фенил-1H-пиразол-1-ил) бензолсульфонамида
К раствору спирта, полученного на стадии 3 Примера 131 (1,1 г, 3,3 ммол), в этилацетате (20 мл) добавляют диоксид марганца (5 г, 60 ммол) и полученную смесь оставляют перемешиваться на ночь при комнатной температуре. Смесь отфильтровывают через целит и раствор упаривают, получая сырой альдегид.
Стадия 2: Получение этилового эфира 3-[1-[4- (аминосульфонил) фенил]-5-фенил-1H-пиразол-3-ил]-2- цианопропановой кислоты
К раствору альдегида, полученного на стадии 1 (1,2 г, 3,6 ммол), в бензоле (18 мл) добавляют этиловый эфир цианоуксусной кислоты (0,38 мл, 3,6 ммол), ацетат аммония (50 мг, 0,7 ммол) и ледяную уксусную кислоту (0,17 мл, 2,8 ммол). Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 18 час, охлаждают и выливают в смесь воды и этилацетата. Органический слой отделяют, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли. Органический раствор сушат и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюируют 40%-ным раствором гексана в этилацетате) и получают целевое соединение (1,0 г, 66%). Элементный анализ: вычислено для C21H18N4O4S: C, 59,82, H, 4,30, N, 13,22. Найдено: C, 59,70, H, 4,29, N, 13,26.
Пример 177. 4-[5-(4-Xлopфeнил)-3-[[фeнилмeтoкcи)имино] метил]-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид
Figure 00000093

К суспензии 220 мг (0,58 ммол) 4-[5-(4-хлорфенил)-3- формил-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида (получают на стадии 1 Примера 176) в дихлорметане (3 мл) добавляют пиридин (0,12 мл, 1,3 ммол) и гидрохлорид О-бензилгидроксиламина (110 мг, 0,68 ммол) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 18 час. Выливают в смесь буферного раствора с pH 7 и дихлорметана, органический слой отделяют, промывают водой, сушат и упаривают. Очищают испарительной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат, 2:1) и получают целевое соединение (151 мг, 56%) с т.пл. 158-159oC. Элементный анализ: вычислено для C23H19N4O3SCl•0,25H2O: C, 58,59, H, 4,17, N, 11,88. Найдено: C, 58,43, H, 4,03, N, 11,85.
Следующие соединения, представленные в Таблице VIII, получают по методикам, аналогичным приведенной в Примерах 171-177, используя соответствующие исходные соединения.
Пример 187. 4-[4,5-Дигидpo-3-(тpифтopмeтил)-1H-бeнз[g] индазол-1-ил]бензолсульфонамид
Figure 00000094

Стадия 1: Получение 2-трифторацетил-1-тетралона
В одногорлую круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную обратным холодильником, трубкой для подачи азота и магнитной мешалкой, помещают этиловый эфир трифторуксусной кислоты (28,4 г, 0,2 мол) и 75 мл эфира. К полученному раствору добавляют 48 мл 25%-ного раствора метилата натрия в метаноле (0,21 мол). В течение 5 минут добавляют раствор 1-тетралона (29,2 г, 0,2 мол) в 50 мл эфира. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 час и разбавляют 100 мл 3 N раствора соляной кислоты. Слои разделяют и органическую фазу промывают 3 N раствором соляной кислоты, насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и упаривают в вакууме. Остаток растворяют при кипячении в 70 мл водного раствора этанола, охлаждают до комнатной температуры, при этом выпадают кристаллы 2- трифторацетил-1-тетралона, которые отделяют фильтрованием и сушат, получая чистый продукт (32 г, 81%) с т.пл. 48-49oC. 1H ЯМР (CDCl3): дельта 2,8 (мультиплет, 2H), 2,9 (мультиплет, 2H), 7,2 (дублет, J = 3,0 Гц, 1H), 7,36 (мультиплет, 1H), 7,50 (мультиплет, 1H), 7,98 (мультиплет, 1H). 19F ЯМР (CDCl3): дельта -72,0. Данные хроматомасс-спектрометрии с электронной ионизацией, М+ = 242.
Стадия 2: Получение 4-[4,5-дигидpo-3-(тpифтopмeтил)-1H- бeнз[g]индазол-1-ил]бензолсульфонамида
В одногорлую круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную обратным холодильником, трубкой для подачи азота и магнитной мешалкой, помещают 2-трифторацетил-1-тетралон (1,21 г, 5,0 ммол), полученный на стадии 1, гидрохлорид 4-сульфонамидофенилгидразина (1,12 г, 5,0 ммол) и 25 мл абсолютного спирта. Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 15 час и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате, промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетата и изо-октана и получают 1,40 г 71% чистого продукта с т.пл. 257-258oC. 1H ЯМР (CDCl3/CD3OD), 4:1): дельта 2,7 (мультиплет, 2H), 2,9 (мультиплет, 2H), 6,6 (мультиплет, 1H), 6,9 (мультиплет, 1H), 7,1 (мультиплет, 1H), 7,16 (мультиплет, 1H), 7,53 (мультиплет, 2H), 7,92 (мультиплет, 2H). 19F ЯМР (CDCl3): дельта -62,5. Масс-спектр с ионизацией быстрыми атомами, М+H = 394.
Пример 188. 4-[4,5-Дигидро-7-метил-3-(трифторметил)- 1H-бенз[g] индазол-1-ил]бензолсульфонамид
Figure 00000095

Стадия 1: Получение 6-метил-2-(трифторацетил)тетралона
Этиловый эфир трифторуксусной кислоты (5,33 г, 37,5 ммол) растворяют в 50 мл эфира и обрабатывают раствором метоксида натрия (25%-ный раствор в метаноле, 9,92 г, 45,9 ммол). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6,1 час и добавляют 20 мл 3 N раствора соляной кислоты. Слои разделяют и органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме, получая масло коричневого цвета (8,09 г), которое используют далее без очистки.
Стадия 2: Получение 4-[4,5-дигидро-7-метил-3- (трифторметил)-1H-бенз[g] индазол-1-ил]бензолсульфонамида
Гидрохлорид 4-сульфонамидофенилгидразина (1,80 г, 8,0 ммол) добавляют к перемешиваемому раствору дикетона, полученного на стадии 1 (1,86 г, 7,3 ммол), в этаноле (10 мл). Реакционную смесь кипятят при перемешивании в течение 14,8 час. Охлаждают смесь и фильтруют. Фильтрат упаривают в вакууме, растворяют в этилацетате, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и вновь упаривают в вакууме, получая пиразол в виде твердого вещества коричневого цвета (1,90 г, 64%) с т.пл. 215-218oC. 1H ЯМР (ацетон-d6, 300 МГц): 8,10 (дублет, 2H), 7,80 (дублет, 2H), 7,24 (синглет, 1H), 6,92 (дублет, 1H), 6,79 (уширенный синглет, 2H), 6,88 (дублет, 1H), 3,02 (мультиплет, 2H), 2,85 (мультиплет, 2H), 2,30 (синглет, 3H). 19F ЯМР (ацетон-d6, 282 МГц): -62,46 (синглет). Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для C19H17F3N3O2S: C, 408,0994. Найдено: 408,0989.
Следующие соединения, представленные в Таблице IX, получают по методикам, аналогичным приведенной в Примерах 187-188, используя соответствующие сложные эфиры.
Пример 196. 4-[4,5-Дигидро-3-(трифтор- метил)-1H-тиено[3,2-g]индазол-1-ил]бензолсульфонамид
Figure 00000096

Стадия 1: Получение 4-кето-4,5,6,7-тетрагидротианафталина
В круглодонную колбу, содержащую уксусный ангидрид (30 мл) и фосфорную кислоту (0,6 мл), помещают 4-(2-тиенил)масляную кислоту (28,42 г, 167 ммол) и кипятят с обратным холодильником в течение 3,2 час. Выливают реакционную смесь в 100 мл воды, экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме, получая масло коричневого цвета (22,60 г), которое подвергают перегонке в вакууме (1 мм рт.ст., 107-115oC) и получают твердое вещество белого цвета (13,08 г, 51%) с т. пл. 34-40oC. Спектр ПМР (CDCl3, 300 МГц): 7,29 (дублет, J = 5,2 Гц, 1H), 6,99 (дублет, J = 5,2 Гц, 1H), 2,95 (триплет, J = 6,0 Гц, 2H), 2,47 (мультиплет, 2H), 2,13 (мультиплет, 2H). Масс-спектр, М+H = 153.
Стадия 2: Получение 4-кето-4,5,6,7-тетрагидро-5-(трифторацетил) тианафталина
Этиловый эфир трифторуксусной кислоты (11,81 г, 83,1 ммол) растворяют в эфире (50 мл) и обрабатывают раствором метилата натрия (25%-ный раствор, 18,35 г, 84,9 ммол), а затем добавляют раствор 4-кето-4,5,6,7-тетрагидротианафталина (12,57 г, 82,6 ммол), полученного на стадии 1, в эфире (25 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 69,4 час и добавляют 3 N раствор соляной кислоты (40 мл). Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме, получая твердое вещество коричневого цвета, которое перекристаллизовывают из смеси эфир/гексан и получают дикетон (10,77 г, 52%) в виде игл коричневого цвета, т. пл. 54-64oC. 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 15,8 (синглет, 1H), 7,41 (дублет, J = 5,2 Гц, 1H), 7,17 (дублет, J = 5,2 Гц, 1H), 3,04 (мультиплет, 2H), 2,91 (мультиплет, 2H). 19F ЯМР (CDCl3, 282 МГц): -70,37 (синглет). Масс-спектр, М+H = 249.
Стадия 3: Получение 4-[4,5-дигидpo-3-(тpифтopмeтил)-1H- тиeно[3,2-g] индазол-1-ил]бензолсульфонамида
Гидрохлорид 4-сульфонамидофенилгидразина (2,36 г, 10,6 ммол) добавляют к перемешиваемому раствору дикетона, полученного на стадии 2 (2,24 г, 9,0 ммол), в этаноле (20 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 14,7 час. Реакционную смесь фильтруют и промывают этанолом и водой, получая пиразол в виде твердого вещества белого цвета (2,69 г, 75%) с т.пл. 288-290oC. 1H ЯМР (ацетон-d6, 300 МГц): 8,12 (дублет, J = 8,7 Гц, 2H), 7,83 (дублет, J = 8,7 Гц, 2H), 7,27 (дублет, J = 5,2 Гц, 1H), 6,81 (уширенный синглет, 2H), 6,59 (дублет, J = 5,4 Гц, 1H), 3,18 (мультиплет, 2H), 3,01 (мультиплет, 2H). 19F ЯМР (ацетон-d6, 282 МГц): -62,46 (синглет). Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для C16H12F3N3O2S2: C, 399,0323. Найдено: 399,0280.
Пример 197. 4-[5-(4-Xлopфeнил)-4-xлop-1H-пиpaзoл-1- ил]бензолсульфонамид
Figure 00000097

Стадия 1: Получение 3-[4-(хлор)фенил]пропан-1,3-диона
Этилформиат (8,15 г, 0,11 мол) и 4'-хлорацетофенон (15,4 г, 0,1 мол) перемешивают в 150 мл эфира при комнатной температуре. По каплям добавляют 25%-ный раствор метилата натрия (23,77 г, 0,11 мол). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 час и добавляют 150 мл 1 N раствора соляной кислоты. Слои разделяют и эфирный раствор промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме, получая 18,3 г масла желтого цвета. Полученную смесь используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия 2: Получение 4-[5-(4-xлopфeнил)-1H-пиpaзoл-1- ил]бeнзолсульфонамида
3-[4-(Хлор)фенил]пропан-1,3-дион со стадии 1 (18,3 г, 0,1 мол) и гидрохлорид 4-сульфонамидофенилгидразина (22,4 г, 0,1 мол) растворяют в 150 мл абсолютного этанола и кипятят с обратным холодильником в течение 16 час. Раствор охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 100 мл воды и оставляют стоять, выпавшие при этом кристаллы пиразола отделяют фильтрованием и получают 8,4 г (25%) твердого вещества белого цвета с т.пл. 185-187oC. Спектр ПМР (CDCl3, 300 МГц): 7,89 (дублет, J = 8,7 Гц, 2H), 7,76 (дублет, J = 1,8 Гц, 1H), 7,43 (дублет, J = 8,7 Гц, 2H), 7,34 (дублет, J = 8,7 Гц, 2H), 7,34 (дублет, J = 8,7 Гц, 2H), 7,17 (дублет, J = 8,7 Гц, 1H), 6,53 (дублет, J = 1,8 Гц, 1H), 4,93 (уширенный синглет, 2H). Элементный анализ: вычислено для C15H12N3SO2Cl: C, 53,97, H, 3,62, N, 12,59. Найдено: C, 54,08, H, 3,57, N, 12,64.
Стадия 3: Получение 4-[5-(4-хлорфенил)-4-хлор-1H-пиразол- 1-ил]бензолсульфонамида
4-[5-(4-Хлорфенил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид со стадии 2 (3,0 г, 9 ммол) растворяют в 50 мл уксусной кислоты и по каплям добавляют 9 мл 1 М раствора хлора в уксусной кислоте. Смесь перемешивают в течение 16 час и добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия до тех, пока реакция смеси по индикаторной бумажке не станет нейтральной. Смесь экстрагируют этилацетатом (3 х 50 мл), органические вытяжки объединяют, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и упаривают. Полученный продукт перекристаллизовывают из изо-пропанола, получая 2,6 г (78%) твердого вещества белого цвета с т. пл. 168-171oC (с разложением). Спектр ПМР (ДМСО-d6, 300 МГц): 8,08 (синглет, 1H), 7,83 (дублет, J = 8,7 Гц, 2H), 7,55 (дублет, J = 8,7 Гц, 2H), 7,46 (уширенный синглет, 2H), 7,44 (дублет, J = 8,7 Гц, 2H), 7,35 (дублет, J = 8,7 Гц, 2H). Элементный анализ: вычислено для C15H11N3SO2Cl2: C, 48,93, H, 3,01, N, 11,41. Найдено: C, 49,01, H, 2,97, N, 11,41.
Пример 198. 4-(4-Фторфенил-5-фенил-1H-пиразол-1-ил) бензолсульфонамид
Figure 00000098

Стадия 1: Получение 2-фторацетофенона
К раствору 2-гидроксиацетофенона (2,5 г, 18,4 ммол) в 100 мл дихлорметана при температуре минус 78oC добавляют трифловый ангидрид (10 г, 35,4 ммол), а затем 2,6-лутидин (4,1 мл, 35,4 ммол) и смесь при температуре минус 78oC перемешивают в течение 50 минут. Выливают в смесь хлористого метилена и воды, органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают, получая твердое вещество персикового цвета. К раствору сырого трифлата в 100 мл тетрагидрофурана добавляют 35 мл 1 N раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15 минут, охлаждают и выливают в смесь эфира и воды. Эфирный слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Очищают испарительной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (20: 1), и получают альфа-фторкетон (0,852 г, 33,5%).
Стадия 2: Получение 4-(4-фторфенил-5-фенил-1H-пиразол-1-ил) бензолсульфонамида
Раствор 2-фторацетофенона (200 мг, 1,45 ммол) в 2 мл диметилформамид - диметилацеталя кипятят с обратным холодильником в течение 18 час. Смесь охлаждают и упаривают, получая сырой енаминкетон. Без дальнейшей очистки енаминкетон вместе с гидрохлоридом 4-сульфонамидофенилгидразина (0,34 г, 1,52 ммол) в 10 мл этаноле кипятят с обратным холодильником в течение 17 час. Смесь охлаждают, фильтруют и фильтрат упаривают, получая смолу желтого цвета. Испарительной хроматографией, градиентно элюируя смесью гексан/этилацетат от 5:1 до 2:1, получают 0,11 г твердого вещества желтого цвета. Перекристаллизовывают из смеси эфир/гексан и получают твердое вещество бледно-желтого цвета с т.пл. 194-194,5oC. Элементный анализ: вычислено для C15H12N3O2SF•0,2H2O: C, 56,14, H, 3,89, N 13,09. Найдено: C, 55,99, H, 3,65, N 12,92.
Пример 199. 4-[5-(4-Хлорфенил)-3-(трифторметил)-4-хлор- 1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид
Figure 00000099

В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную обратным холодильником, трубкой для подачи газа и магнитной мешалкой, помещают 4-[5-(4-xлopфeнил)-3-трифторметил-1H- пиразол-1-ил] бензолсульфонамид (Пример 1) (500 мг, 1,2 ммол) и 50 мл ледяной уксусной кислоты. Раствор перемешивают при комнатной температуре и в течение 15 минут пропускают ток газообразного хлора. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1,25 час и разбавляют 100 мл воды. Экстрагируют трижды эфиром, эфирные вытяжки объединяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакууме, получая твердое вещество, которое перекристаллизовывают из смеси эфир - петролейный эфир и получают 390 мг (75%) 4-[5-(4- хлорфенил)-4-хлор-3-трифторметил-1H-пиразол-1- ил]бензолсульфонамида с т. пл. 180-182oC. Спектр ПМР (CDCl3, 300 МГц): 7,97 (дублет, J = 6,6 Гц, 2H), 7,49 (дублет, J = 6,3 Гц, 2H), 7,45 (дублет, J = 6,3 Гц, 2H), 7,25 (дублет, J = 6,6 Гц, 2H), 5,78 (уширенный синглет, 2H).
Пример 200. 4-[4-Фтор-5-фенил-3-(трифторметил)-1H- пиразол-1-ил] бензолсульфонамид
Figure 00000100

Стадия 1: Получение 4,4,4-трифтор-1-фенилбутан-1,3-диона
К раствору 2-фторацетофенона (0,48 г, 3,4 ммол), полученного на стадии 1 Примера 198, в 25 мл тетрагидрофурана при температуре минус 78oC добавляют 1 N раствор бис(триметилсилил)амида лития (4 мл) и смесь перемешивают при температуре минус 78oC в течение 45 минут. Добавляют 1-(трифторацетил) имидазол (0,65 мл, 5,7 ммол) и смесь перемешивают при температуре минус 78oC в течение 30 минут, а затем 30 минут при температуре 0oC. Прерывают реакцию, добавив 0,5 N раствор соляной кислоты, выливают в смесь эфира и воды, эфирный слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и упаривают. После испарительной хроматографии на силикагеле, градиентно элюируя смесью гексан/этилацетат (от 10:1 до 4:1), получают 1,3-дикетон (0,34 г, 43%).
Стадия 2: Получение 4-[4-фтор-5-фенил-3-трифторметил-1H- пиразол-1-ил] бензолсульфонамида
Дикетон, полученный на стадии 1 (0,34 г, 1,45 ммол), и гидрохлорид 4-сульфонамидофенилгидразина (0,35 г, 1,56 ммол) в 15 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение 15 час. Смесь охлаждают, фильтруют и фильтрат упаривают, получая масло желтого цвета. После испарительной хроматографии, элюируя смесью гексан/этилацетат (3:1), получают 0,28 г твердого вещества желтого цвета. Перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен - гексан и получают твердое вещество бледно-желтого цвета. Элементный анализ: вычислено для C16H11N3O2SF4: C, 49,87, H, 2,88, N, 10,90. Найдено: C, 49,79, H, 2,88, N, 10,81.
Пример 201. 4-[4-Метил-5-фенил-3-(трифторметил)-1H-пиразол- 1-ил]бензолсульфонамид
Figure 00000101

Стадия 1: Получение 2-метил-1-фенил-4,4,4-трифторбутан-1,3- диона
К раствору пропиофенона (965 мг, 7,2 ммол) в тетрагидрофуране (20 мл) при температуре минус 78oC добавляют бис (триметилсилил)амид натрия (7,9 мл 1 М раствора в тетрагидрофуране). Раствор перемешивают при температуре минус 78oC в течение 0,5 час и затем нагревают в течение часа до температуры минус 20oC. Раствор вновь охлаждают до температуры минус 78oC и через канюлю добавляют раствор 1-(трифторацетил)имидазола (1,5 г, 9,1 ммол) в тетрагидрофуране (4 мл). Раствор нагревают до комнатной температуры и оставляют перемешиваться на ночь. Выливают в смесь 1 N раствора соляной кислоты и эфира. Органический раствор сушат (над сульфатом натрия) и упаривают, получая сырой дикетон (1,9 г).
Стадия 2: Получение 4-[4-метил-5-фенил-3-(трифторметил)-1H- пиразол-1-ил]бензолсульфонамида
Дикетон, полученный на стадии 1, растворяют в абсолютном этаноле (25 мл) и добавляют гидрохлорид 4-сульфонамидофенилгидразина (2,0 г, 9,0 ммол). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 19 час. Летучие вещества отгоняют в вакууме и остаток растворяют в этилацетате. Органический раствор промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью гексан - этилацетат (2:1), и получают целевой пиразол (1,52 г, 49%) с т.пл. 145-146oC. Элементный анализ: вычислено для C17H14N3O2SF3: C, 53,54, H 3,70, N 11,01. Найдено: C, 53,41, H 3,66, N 10,92.
Пример 202. 4-[4-Этил-5-(3-метил-4-метоксифенил)-3-(трифторметил)- 1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид
Figure 00000102

Стадия 1: Получение 4-метокси-3-метилбутирофенона
К суспензии хлорида алюминия (10,3 г, 77,2 ммол) в дихлорметане (40 мл) при температуре 0oC добавляют по каплям раствор 2-метиланизола (5,0 мл, 35,3 ммол) и масляного ангидрида (5,8 мл, 35,3 ммол). Реакционную смесь перемешивают при 0oC в течение 2 час, а затем нагревают до комнатной температуры и оставляют перемешиваться на ночь. Реакционную смесь выливают в смесь концентрированной соляной кислоты (9 мл) и ледяной воды (80 мл), экстрагируют дихлорметаном и органический слой промывают 2 N раствором едкого натра и насыщенным раствором соли, сушат и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (9:1), и получают целевое соединение (5,2 г, 77%).
Стадии 2 и 3: Получение 4-[4-этил-5-(3-метил-4- метоксифенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида
Целевое соединение синтезируют из бутирофенона, полученного на стадии 1, по методике, приведенной на стадиях 1 и 2 Примера 201, т.пл. 135-136oC. Элементный анализ: вычислено для C20H20N3O3SF3: C, 54,66, H, 4,59, N, 9,56. Найдено: C, 54,11, H 4,38, N 9,43.
Пример 203. 4-[4-Циклопропил-5-фенил-3-(трифторметил)-1H- пиразол-1-ил] бензолсульфонамид
Figure 00000103

Стадия 1: Получение 2-циклопропилацетофенона
К суспензии цианида натрия (1,8 г, 37,0 ммол) в диметилсульфоксиде (20 мл) при температуре 60oC добавляют по каплям (бромметил)циклопропан (5,0 г, 37,0 ммол). Добавляют реагент с такой скоростью, чтобы температура реакции поддерживалась на уровне 60oC. По окончании добавления реакционную смесь нагревают до 80oC в течение 15 минут. Охлаждают и выливают в смесь эфира и воды. Органический слой отделяют и промывают 1 N раствором соляной кислоты и водой, сушат и упаривают. Остаток растворяют в эфире (5 мл) и добавляют раствор фенилмагнийбромида (25 мл 3 М раствора в эфире) в смеси эфира (20 мл) и бензола (25 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 час, выливают в 1 N раствор соляной кислоты и перемешивают в течение 1,5 час. Органический слой отделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Органические вытяжки объединяют, сушат и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (9: 1), и получают целевое соединение (2,0 г, 34%).
Стадии 2 и 3: Получение 4-[4-циклoпpoпил-5-фeнил-3- (тpифтopметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида
Целевое соединение синтезируют из ацетофенона, полученного на стадии 1, по методике, приведенной на стадиях 1 и 2 Примера 201, т.пл. 173-174oC. Элементный анализ: вычислено для C19H16N3O2SF3: C, 56,01, H 3,96, N 10,31. Найдено: C, 55,85, H, 3,78, N, 10,19.
Пример 204. 4-[4-Гидpoкcимeтил-5-фeнил-3-(тpифтopмeтил) -1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид
Figure 00000104

Стадия 1: Получение 4-[4-бpoммeтил-5-фeнил-3- (тpифтopмeтил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида
К раствору 4-[4-метил-5-фенил-3-(трифторметил)-1H-пиразол- 1-ил] бензолсульфонамида (500 мг, 1,3 ммол), полученного по Примеру 201, в смеси четыреххлористого углерода (9 мл) и бензола (4 мл) добавляют N-бромсукцинимид (285 мг, 1,6 ммол). Смесь облучают кварцевой лампой в течение 3,5 час, затем выливают в смесь дихлорметана и воды, органический слой отделяют, сушат и упаривают, получая целевой продукт (412 мг, 69%).
Стадия 2: Получение 4-[4-фopмил-5-фeнил-3-(тpифтopмeтил)- 1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида
К раствору соединения, полученного на стадии 1 (362 мг, 0,79 ммол) в диметилсульфоксиде (7 мл) добавляют коллидин (0,14 мл, 1,0 ммол). Раствор нагревают до температуры 120oC в течение 3 час, а затем оставляют на ночь при комнатной температуре. Выливают в смесь этилацетата и воды, органический слой отделяют и промывают водой, сушат и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле (гексан/этилацетат, 1:1) и получают целевой продукт (205 мг, 66%).
Стадия 3: Получение 4-[4-гидpoкcимeтил-5-фeнил-3- (тpифтopмeтил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида
К раствору альдегида, полученного на стадии 2 (165 мг, 0,41 ммол), в метаноле (3,5 мл) при температуре 0oC добавляют боргидрид натрия (16 мг, 0,41 ммол). Реакционную смесь перемешивают 2,5 час при температуре 0oC. Прерывают реакцию, добавив 1 М водный раствор бисульфата калия (3 мл). Смесь экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу отделяют, сушат и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле (гексан/этилацетат, 1:1) и получают целевой продукт (36 мг, 46%) с т.пл. 179-180oC. Спектр ПМР: дельта 7,91 (мультиплет, 2H), 7,53-7,40 (мультиплет, 5H), 6,75 (синглет, 2H), 4,53 (дублет, J = 5,0 Гц, 2H), 4,30 (триплет, J = 5,0 Гц, 1H).
Пример 205. 4-(4-Хлор-3-изо-бутил-5-фенил-1H-пиразол-1-ил) бензолсульфонамид
Figure 00000105

К раствору пиразола, полученного по Примеру 175 (0,15 г, 0,42 ммол), в хлористом метилене (10 мл) при комнатной температуре медленно добавляют избыток хлористого сульфурила. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час, прерывают реакцию, добавив воду, и водную фазу трижды экстрагируют хлористым метиленом. Органические вытяжки объединяют, сушат над сульфатом магния и упаривают, получая масло, которое очищают хроматографически на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (70:30), и получают целевое соединение. Масс-спектр высокого разрешения m/z = 389,0970 (вычислено для C19H20ClN3SO2, 389,0965).
Следующие соединения, представленные в Таблице X, получают по методикам, аналогичным приведенной в Примерах 197-205, используя соответствующие исходные соединения.
Пример 259. 4-[4-Xлop-3-циaнo-5-[4-(фтор)фенил] -1H- пиразoл-1-ил]-N-[(димeтилaминo)метилен]бензолсульфонамид
Figure 00000106

Увеличивая полярность элюента, который используют в процессе очистки по Примеру 234, до 60% этилацетата, получают после упаривания соответствующих фракций 4-[4-хлор-3-циано-5-[4- (фтор)фенил]-1H-пиразол-1-ил]-N-[(диметиламино)метилен] бензолсульфонамид (0,485 г, 15%). Масс-спектр высокого разрешения (MLi +): вычислено: 438.0779, найдено: 438,0714. Элементный анализ: вычислено для C19H15N5O2FClS: C, 52,84, H, 3,50, N 16,22, Cl, 8,21, S, 7,42. Найдено: C, 52,76, H, 3,52, N, 16,12, Cl, 8,11, S, 7,35.
Пример 260. 4-[4-Бpoм-3-циaнo-5-фeнил-1H-пиpaзoл-1-ил]- N-[(диметиламино)метилен]бензолсульфонамид
Figure 00000107

Аналогично в процессе очистки продукта по Примеру 235, получают 4-[4-бpoм-3-циaнo-5-фенил-1H-пиразол-1-ил] -N- [(димeтилaминo)мeтилeн] бeнзoлcульфoнaмид (0,153 г, 28%). Масс-спектр высокого разрешения (М+): вычислено: 457,0208, найдено: 457,0157. Элементный анализ: вычислено для C19H16N5O2BrS: C, 49,79, H, 3,52, N, 15,28, Br, 17,43, S, 6,99. Найдено: C, 49,85, H, 3,56, N, 15,10, Br, 17,52, S, 6,87.
Пример 261. 4-[1-(4-фторфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол- 5-ил]бензолсульфонамид
Figure 00000108

Стадия 1: Получение N,N-бис(4-метоксибензил)-4-(аминосульфонил) ацетофенона
К раствору 4-(аминосульфонил) ацетофенона (2,0 г, 9,0 ммол) в диметилсульфоксиде (25 мл) добавляют гидрид натрия (450 мг, 19,0 ммол). Реакционную смесь перемешивают 45 минут, а затем через канюлю добавляют раствор 4-метоксибензилбромида (3,5 г, 19,0 ммол) в диметилсульфоксиде (5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 час, выливают в смесь этилацетата и буферного раствора с pH 7. Водную фазу дополнительно экстрагируют этилацетатом, органические вытяжки объединяют, сушат (над сульфатом магния) и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле (гексан/этилацетат, 2:1) и получают целевой продукт (815 мг, 21%).
Стадия 2: Получение N, N-бис(4-метоксибензил)-4-[1-(4- фторфенил)-3-трифторметил-1H-пиразол-5-ил]бензолсульфонамида
К 25%-ному раствору метоксида натрия в метаноле (0,2 мл) добавляют этиловый эфир трифторуксусной кислоты (75 мг, 0,53 ммол) и содержащий защитную группу ацетофенон, полученный на стадии 1 (235 мг, 0,53 ммол). Добавляют тетрагидрофуран (0,5 мл) и кипятят смесь с обратным холодильником в течение 2 час, а затем оставляют перемешиваться на ночь при комнатной температуре. Выливают в смесь эфира и 1 N раствора соляной кислоты, органический слой отделяют, сушат и упаривают, получая сырой дикетон (279 мг), который разбавляют абсолютным спиртом (2,5 мл). К полученной суспензии добавляют пиридин (49 мг, 0,62 ммол) и гидрохлорид 4-фторфенилгидразина (80 мг, 0,50 ммол). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 час и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в хлористом метилене и промывают 1 N раствором соляной кислоты. Органический раствор сушат и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле (гексан/этилацетат, 3:1) и получают содержащий защитную группу пиразол (159 мг, 51%).
Стадия 3: Получение 4-[1-(4-фторфенил)-3-трифторметил-1H- -пиразол-5-ил] бензолсульфонамида
К раствору содержащего защитную группу пиразола (50 мг, 0,08 ммол) в смеси ацетонитрила (1 мл) и воды (0,3 мл) добавляют церийаммонийнитрат (360 мг, 0,65 ммол). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 час, выливают в воду (15 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 х 25 мл). Органические вытяжки объединяют, сушат (над сульфатом магния) и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле (гексан/этилацетат, 2:1) и получают целевое соединение (13 мг, 42%). Спектр ПМР (CD3OD): 7,88 (дублет, 2H), 7,46 (дублет, 2H), 7,39 (дублет дублетов, 2H), 7,21 (триплет, 2H), 7,06 (синглет, 1H).
Пример 262. 4-[1-(4-Meтoкcифeнил)-3-(тpифтopмeтил)-1H- пиразол-5-ил]бензолсульфонамид
Figure 00000109

Целевое соединение получают аналогично методике, приведенной в Примере 261. Масс-спектр высокого разрешения m/z = 397,0702 (вычислено для C17H14N3O3SF3, 397,0708).
Биологические испытания
Исследование отека подушечек лап у крыс, вызываемого действием каррагинана
Исследование отека подушечек лап у крыс, вызываемого действием каррагинана, проводят, используя материалы, реагенты и методики, приведенные в публикации Winter et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., III, 544 (1962). Каждую группу крыс Spraque-Dawley подбирают таким образом, чтобы средний вес животных был по возможности одинаковым. За 16 час до проведения испытаний крысам перестают давать воду. Крысам орально вводят 1 мл суспензии соединений в носителе, содержащем 0,5% метилцеллюлозы и 0,025% поверхностно-активного вещества, или же чистый носитель. Через час в подошву лап вводят в виде инъекции 0,1 мл 1%-ного раствора каррагинана в 0,9%-ном стерильном физиологическом солевом растворе и объем лапы после инъекции измеряют с помощью плетизмометра смещения, подсоединенного к датчику давления, имеющему цифровой индикатор. Через три часа после инъекции каррагинана вновь измеряют объем лапы. Среднее значение распухания лап животных, которым введено лекарство, сравнивают с животными, которым вводили плацебо, и определяют степень подавления отека, выраженную в процентах (Otterness and Bliven, Laboratory Models for Testing NSAIDS, in Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs, (J. Lombardino, ed. 1985)).
Процент ингибирования соответствует выраженной в процентах величине уменьшения объема лапы, которую получают в этом исследовании, по сравнению с контрольными животными, а данные для некоторых соединений по настоящему изобретению представлены в Таблице XI.
Исследование аналгезии у крыс, вызываемой действием каррагинана
Изучение аналгезии у крыс, вызываемой действием каррагинана, проводят, используя те же материалы, реагенты и методики, что и описанные в публикации Hargreaves. et al., Pain 32, 77 (1988). Крыс Spraque-Dawley подвергают тем же процедурам, как и ранее при проведении исследования отека подушечек лап у крыс, вызываемого действием каррагинана. Через три часа после инъекции каррагинана крыс помещают в специальный контейнер из оргстекла с прозрачным полом, под которым можно разместить мощную лампу, используемую в качестве источника теплового излучения. Через двадцать минут начинают тепловую стимуляцию лапы, в которую была сделана инъекция, или в противоположную лапу. Фотоэлемент выключает лампу всякий раз, когда животное отдергивает лапу и поток света прерывается. Измеряют время, которое проходит прежде, чем крыса отдернет лапу. Определяют длительность периода между отдельными перемещениями лап для контрольных животных и животных, которым сделана инъекция, и определяют выраженную в процентах величину подавления повышенной болевой чувствительности для теста по отдергиванию лапы. Полученные результаты представлены в Таблице XI.
Оценка in vitro активности циклооксигеназы I и циклооксигеназы II
Соединения по настоящему изобретению обладают способностью in vitro ингибировать циклооксигеназу II. Ингибиторную активность соединений по настоящему изобретению, приведенных в Примерах, по отношению к циклооксигеназе II определяют следующим образом.
а. Получение циклооксигеназы рекомбинантных бациловирусов
Фрагмент 2000 пар оснований, включающий область, кодирующую либо циклооксигеназу I человека или муриновую циклооксигеназу I, либо циклооксигеназу II человека или муриновую циклооксигеназу II, клонируют на сайт Bam H1 вектора переноса бациловируса pVL 1393 (от компании "Invitrogen") с целью генерировать векторы переноса бациловируса для циклооксигеназы I и циклооксигеназы II, аналогично методике, приведенной в публикации D.R. O'Reilly et al. , Baculovirus Expression Vector: A Laboratopy Manual (1992). Рекомбинантные бациловирусы выделяют трансфекцией 4 мг векторной ДНК для переноса бациловируса в клетки насекомого SF9 (2•108) вместе с 200 нг линеаризованной ДНК плазмиды бациловируса по методу с использованием фосфата кальция (См. M. D. Summers and G.E. Smith, A Manual of Methods for Baculovirus Vectors and Insect Cell Culture Procdures, Texas Agric. Exp. Station Bull. 1555 (1987).
Рекомбинантные вирусы очищают, проведя в три приема очистку с помощью бляшек, и получают растворы с большим титром (107-108 бляшкообразующих единиц) бациловируса. Для получения в больших масштабах клетки насекомого SF9 инфицируют в 10 л ферментаторах (0,5•106 на мл) с помощью запасных растворов рекомбинантных бациловирусов, так что множитель инфекции составляет 0,1. Через 72 час клетки центрифугируют и полученную таблетку гомогенизуют в растворе Tris /сахароза (50 мМ: 25% с pH 8,0), содержащем 1% 3-[(3-холамидопропил)диметиламмонио] -1- пропансульфоната. Гомогенизат центрифугируют в течение 30 минут с ускорением 10000 x G и полученную жидкость над осадком хранят перед проведением исследований на активность циклооксигеназы при температуре минус 80oC.
b. Анализ на активность циклооксигеназы I и циклооксигеназы II
Активность циклооксигеназы оценивают по количеству P∈E2, образованного в единицу времени на мг белка, при этом для определения количества выделенного простагландина применяют твердофазный иммуноферментный анализ. Солюбилизованные в 3-[(3- холамидопропил)диметиламмонио]-1-пропансульфонате клеточные мембраны насекомого, содержащие соответствующий фермент циклооксигеназу, выдерживают в инкубаторе в фосфатном буферном растворе, на основе фосфата калия (50 мМ, pH 8), содержащем эпинефрин, фенол и гем, и дополнительно добавляют арахидоновую кислоту (10 мкмМ). Соединения перед добавлением арахидоновой кислоты предварительно выдерживают в инкубаторе вместе с ферментом в течение 10-20 минут. Реакции, которые могут протекать между арахидоновой кислотой и ферментом, прерывают через 10 минут выдерживания при температуре от 37oC до комнатной температуры, помещая 40 мкл реакционной смеси в 160 мкл буферного раствора, используемого при проведении твердофазного иммуноферментного анализа, который содержит 25 мкМ индометацина. Количество образовавшегося P∈E2 определяют, используя стандартные методики твердофазного иммуноферментного анализа ("Cayman Chemical"). Полученные результаты приведены в Таблице XII.
Настоящее изобретение охватывает также класс фармацевтических композиций, содержащих одно или несколько соединений по настоящему изобретению вместе с одним или несколькими нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями, и/или разбавителями, и/или вспомогательными веществами (которые называют здесь общим термином "носители"), а в случае необходимости и с другими активными ингредиентами. Соединения по настоящему изобретению могут назначаться любым удобным способом, предпочтительно в форме фармацевтической композиции, приспособленной для данного способа назначения, в дозировках, эффективных для намеченного лечения. Соединения и композиции могут, например, назначаться внутрисосудистой, внутрибрюшинной, подкожной, внутримышечной инъекцией или местно.
Фармацевтическая композиция для орального назначения может быть, например, в форме таблетки, капсулы, суспензии или жидкости. Фармацевтическую композицию преимущественного готовят в виде единичной дозы, содержащей конкретное количество активного ингредиента. Примерами указанных единичных доз являются таблетки или капсулы. Активные ингредиенты могут также назначаться путем инъекции в виде композиции, в которой в качестве подходящего носителя могут использоваться солевой раствор, декстроза или вода.
Количество назначаемого терапевтически активного соединения и режим дозировки для лечения болезненного состояния при использовании соединений и/или композиций по настоящему изобретению зависит от различных факторов, в том числе возраста, веса, пола и медицинского состояния пациента, степени тяжести заболевания, способа и частоты назначения лекарства и конкретного используемого соединения и, таким образом, могут изменяться в широких пределах. Фармацевтические композиции могут содержать активный ингредиент в количестве приблизительно от 0,1 до 2000 мг, предпочтительно в количестве приблизительно от 0,5 до 500 мг и наиболее предпочтительно в количестве приблизительно от 1 до 100 мг. Дневная доза может составлять от 0,01 до 100 мг/кг веса тела, предпочтительно от приблизительно от 0,1 до приблизительно 50 мг/кг веса тела и наиболее предпочтительно приблизительно от 1 до 20 мг/кг веса тела. Дневная доза может назначаться в виде одной дозировки или от одной до четырех дозировок в день.
Для терапевтических целей соединения по настоящему изобретению обычно объединяют с одним или несколькими вспомогательными соединениями, пригодными для указанного пути назначения. При приеме внутрь соединения можно смешать с лактозой, сахарозой, порошком крахмала, сложными эфирами целлюлозы с алкановыми кислотами, алкильными эфирами целлюлозы, тальком, стеариновой кислотой, стеаратом магния, оксидом магния, натриевой и кальциевой солями фосфорной и серной кислот, желатином, камедью, альгинатом натрия, поливинилпирролидоном и/или поливиниловым спиртом, а затем приготовить из них таблетку или капсулу удобной для назначения формы. Подобные капсулы или таблетки могут содержать составы для контролируемого выделения лекарства, например они могут быть приготовлены в виде дисперсии активного соединения в гидроксиметилцеллюлозе. Составы для парентерального назначения могут быть в форме водных или неводных изотонических стерильных растворов или суспензий для инъекций. Указанные растворы или суспензии могут быть получены из стерильных порошков или гранул, содержащих один или несколько носителей или разбавителей, которые уже рассмотрены выше в связи с составами для орального назначения. Соединения можно растворить в воде, полиэтиленгликоле, пропиленгликоле, этаноле, кукурузном масле, хлопковом масле, арахисовом масле, кунжутном масле, бензиловом спирте, растворе хлорида натрия и/или различных буферных растворах. Другие вспомогательные соединения и способы назначения хорошо известны и широко используются в фармацевтике.
Хотя настоящее изобретение описывается вместе с конкретными способами его осуществления, подробности указанных вариантов осуществления изобретения не должны ограничивать настоящее изобретение.

Claims (19)

1. Пиразолилзамещенный бензолсульфонамид формулы I
Figure 00000110

где R1 - фенил, который содержит в качестве заместителя в положении, которое может быть замещено, один радикал, выбранный из атома галогена, (C1 - C10)алкила, сульфамильной группы или группы а)
Figure 00000111

где R2 выбирают из водорода, (C1 - C10)алкила, (C1 - C6)галогеналкила, цианогруппы, карбоксильной группы, (C1 - C6)алкоксикарбонильной группы, (C1 - C6)карбоксиалкила, (C1 - C10)цианоалкила, (C1 - C6)алкоксикарбонилциано(C2 - C6)алкенила, аминокарбонильной группы, (C1 - C6)аминокарбонилалкила, (C1 - C6)-N-алкиламинокарбонильной группы, N-ариламинокарбонильной группы, (C3 - C7)циклоалкиламинокарбонильной группы, (C1 - C6)карбоксиалкиламинокарбонильной группы, (C1 - C6)аралкоксикарбонил(C1 - C6)алкиламинокарбонильной группы, (C1 - C6)гидроксиалкила;
R3 выбирают из атома водорода, (C1 - C10)алкила, атома галогена, цианогруппы, (C1 - C6)гидроксиалкила, (C1 - C6)алкосигруппы, (C1 - C6)алкилсульфонильной группы и (C3 - C7)циклоалкила;
R4 выбирают из фенил (C2 - C6)алкенила, арила, (C3 - C7)циклоалкила, (C3 - C7)циклоалкенила, тиенила, фурила, пиридила, пиразинила, бензофурила, 2,3-дигидробензофурила, бензотиенила, бензодиоксолила, бензодиоксанила, хроманила или тиохроманила; где R4 необязательно содержит в качестве заместителей в положении, которое может быть замещено, один, два или три радикала, выбранных из атома галогена, (C1 - C6)алкилтиогруппы, (C1 - C10)алкила, (C2 - C6)алкенила, (C1 - C6)алкилсульфонильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, (C1 - C6)алкоксикарбонильной группы, аминокарбонильной группы, (C1 - C6)галогеналкила, гидроксильной группы, (C1 - C6)алкоксигруппы, (C1 - C6)гидроксиалкильной группы, (C1 - C6)галогеналкокси-группы, сульфамильной группы, аминогруппы, (C1 - C6)-N-алкиламино-группы, (C1 - C6)-N,N-диалкиламиногруппы, (C3 - C7)циклоалкил-(C1 - C10)алкила, нитрогруппы, группы
Figure 00000112

или морфолинила;
R5 обозначает (C1 - C10)алкил;
R7 - (C1 - C10)алкил;
арил там, где он встречается, обозначает фенил, тетрагидронафтил, бифенил или индан;
при условии, что R2 не является карбоксильной группой или метилом, если R3 обозначает атом водорода, а R4 обозначает фенил; далее при условии, что R4 не является фенил(C2 - C6)алкенилом, когда R2 обозначает карбоксильную группу, аминокарбонильную группу или этоксикарбонильную группу; далее при условии, что R4 не является 4-хлорфенилом, когда R2 обозначает метил, а R3 обозначает атом брома; далее при условии, что R4 не является незамещенным тиенилом, когда R2 обозначает трифторметил; и далее при условии, что R4 обозначает арил, замещенный сульфамильной группой, когда R1 является фенилом, не замещенным сульфамильной группой; и далее при условии, что R4 не является фенилом, когда R2 является метилом и R3 является бромом;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где R1 обозначает фенил, который содержит в качестве заместителя в положении, которое может быть замещено, один радикал, выбранный из атома фтора, атома хлора, метила, сульфамильной группы и группы
Figure 00000113

где R2 выбирают из водорода, метила, этила, изопропила, трет-бутила, изо-бутила, гексила, фторметила, дифторметила, трифторметила, хлорметила, дихлорметила, трихлорметила, пентафторэтила, гептафторпропила, дифторхлорметила, дихлорфторметила, дифторэтила, дифторпропила, дихлорэтила, дихлорпропила, циано-группы, карбоксильной группы, метоксикарбонильной группы, этоксикарбонильной группы, изопропоксикарбонильной группы, трет-бутоксикарбонильной группы, пропоксикарбонильной группы, бутоксикарбонильной группы, изо-бутоксикарбонильной группы, пентоксикарбонильной группы, ацетила, пропионила, бутирила, изо-бутирила, валерила, изовалерила, пивалоила, гексаноила, цианометила, этоксикарбонилцианоэтенила, аминокарбонильной группы, аминокарбонилметила, N-метиламинокарбонильной группы, N-этиламинокарбонильной группы, N-изопропиламинокарбонильной группы, N-пропиламинокарбонильной группы, N-бутиламинокарбонильной группы, N-изобутиламинокарбонильной группы, N-трет-бутиламинокарбонильной группы, N-пентиламинокарбонильной группы, N-фениламинокарбонильной группы, циклопентиламинокарбонильной группы, циклогексиламинокарбонильной группы, карбоксиметиламинокарбонильной группы, бензилоксикарбонилметиламинокарбонильной группы, гидроксипропила, гидроксиметила и гидроксиэтила;
R3 выбирают из водорода, метила, этила, изо-пропила, трет-бутила, изо-бутила, гексила, атома фтора, атома хлора, атома брома, цианогруппы, метоксигруппы, метилсульфонильной группы, циклопропила, циклопентила, гидроксипропила, гидроксиметила и гидроксиэтила;
R4 выбирают из фенилэтила, фенила, бифенила, циклогексила, циклопентила, циклогептила, 1-циклогексенила, 2-циклогексенила, 3-циклогексенила, 4-циклогексенила, 1-циклопентенила, 4-циклопентенила, бензофурила, 2,3-дигидробензофурила, 1,2,3,4-тетрагидронафтила, бензотиенила, инданила, хроманила, тиохроманила, бензодиоксолила, бензодиоксанила, пиридила, тиенила, фурила и пиразинила; где R4 необязательно содержит в качестве заместителя в положении, которое может быть замещено, один, два или три радикала, выбранных из атома фтора, атома хлора, атома брома, метилтиогруппы, метила, этила, пропила, изо-пропила, трет-бутила, изо-бутила, гексила, этиленила, пропенила, метилсульфонила, циано-группы, карбоксильной группы, метоксикарбонильной группы, этоксикарбонильной группы, изо-пропоксикарбонильной группы, трет-бутоксикарбонильной группы, пропоксикарбонильной группы, бутоксикарбонильной группы, изо-бутоксикарбонильной группы, пентоксикарбонильной группы, аминокарбонильной группы, фторметила, дифторметила, трифторметила, хлорметила, дихлорметила, трихлорметила, пентафторэтила, гептафторпропила, бромдифторметила, дифторхлорметила, дихлорфторметила, дифторэтила, дифторпропила, дихлорэтила, дихлорпропила, гидроксильной группы, метоксигруппы, этоксигруппы, пропоксигруппы, н-бутоксигруппы, сульфамильной группы, гидроксипропила, гидрокси-изо-пропила, гидроксиметила, гидроксиэтила, трифторметоксигруппы, аминогруппы, N-метиламиногруппы, N-этиламиногруппы, N-этил-N-метиламиногруппы, N,N-диметиламиногруппы, N,N-диэтиламиногруппы, морфолинила, циклогексилметила, циклопропилметила, циклопентилметила, нитрогруппы, группы
Figure 00000114

где R7 выбирают из метила или этила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п. 2, выбранное из соединений и их фармацевтически приемлемых солей, входящих в группу, которая включает:
этиловый эфир 1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,
этиловый эфир 1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-метилфенил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,
изо-пропиловый эфир 1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,
N-(4-метилфенил)-1-[4-(аминосульфонил)фенил] -5-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид,
N-(3-хлорфенил)-1-[4-(аминосульфонил)фенил] -5-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид,
N-(3-фторфенил)-1-[4-(аминосульфонил)фенил] -5-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид,
N-(3-фторфенил)-1-[4-(аминосульфонил)фенил] -5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид,
фенилметиловый эфир N-[[1-[4-(аминосульфонил)фенил] -5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-ил]карбонил]глициновой кислоты,
4-[5-(4-бромфенил]-3-циано-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[3-циано-5-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4-хлорфенил]-3-циано-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[3-циано-5-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[3-циано-5-(4-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[3-циано-5-(4-метилтиофенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(5-хлор-4-метоксифенил)-3-циано-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(5-бром-4-метоксифенил)-3-циано-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[3-циано-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[4-хлор-5-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[4-хлор-5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[4-бром-5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[4-хлор-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[4-хлор-5-(3,5-дихлор-4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[4-бром-5-(4-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[4-хлор-5-(4-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[4-хлор-5-(3-хлор-4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[4-хлор-5-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[4-бром-5-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[4-циано-5-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[4-хлор-5-(4-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[4-этил-5-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[4-метил-5-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4-метоксифенил)-4-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(4-хлорфенил)-4-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(4-хлорфенил)-4-этил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[4-этил-5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[4-этил-5-(4-метокси-3-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[4-этил-5-(4-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[4-этил-5-(3-фтор-4-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(4-фторфенил)-4-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[4-метил-5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[4-фтор-5-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[4-бром-5-(4-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[4-хлор-5-(3,5-дихлор-4-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[4-хлор-3-(дифторметил)-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[4-бром-3-(дифторметил)-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[4-хлор-3-(дифторметил)-5-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[4-хлор-3-циано-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[4-хлор-5-(4-хлорфенил)-3-циано-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[4-хлор-3-циано-5-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[4-бром-3-циано-5-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[4-бром-3-циано-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид, этиловый эфир [1-(4-аминосульфонилфенил)-4-бром-5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-ил]карбоновой кислоты,
метиловый эфир [1-(4-аминосульфонилфенил)-4-хлор-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил]карбоновой кислоты,
метиловый эфир [1-(4-аминосульфонилфенил)-4-хлор-5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-ил]карбоновой кислоты,
этиловый эфир [1-(4-аминосульфонилфенил)-4-хлор-5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-ил]карбоновой кислоты,
метиловый эфир [1-(4-аминосульфонилфенил)-4-хлор-5-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-3-ил]карбоновой кислоты,
метиловый эфир [1-(4-аминосульфонилфенил)-4-бром-5-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-3-ил]карбоновой кислоты,
метиловый эфир [1-(4-аминосульфонилфенил)-4-хлор-5-(3-хлор-4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]карбоновой кислоты,
метиловый эфир [1-(4-аминосульфонилфенил)-4-хлор-5-(3,5-дихлор-4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]карбоновой кислоты,
метиловый эфир [1-(4-аминосульфонилфенил)-5-(3-бром-4-метоксифенил)-4-хлор-1Н-пиразол-3-ил]карбоновой кислоты,
4-[4-хлор-3-изо-пропил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[4-хлор-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[4-хлор-3-гидроксиметил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[4-хлор-5-(4-хлорфенил)-3-гидроксиметил-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4[5-(4-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4-фторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4-цианофенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(2,4-дифторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(3,4-дихлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(4-бромфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(2,4-дихлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(2-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(2-фторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4-аминофенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(2-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(3-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4-этоксифенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(3,5-диметил-4-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(3-фторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(4-метилтиофенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(4-хлор-3-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(4-этилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(2,4-диметилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(2-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(4-метокси-3-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(3-бром-4-метилтиофенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(3-хлор-4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(3,4-диметоксифенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(3-хлор-4-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(3-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(3-этил-4-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(4-фтор-2-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(4-метокси-3-(3-пропенил)фенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(3,5-дихлор-4-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(3-фтор-4-метилтиофенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(3-метил-4-метилтиофенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(3-хлор-4-метилтиофенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(4-(N, N-диметиламино)фенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(4-метил-3-нитрофенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4-(N-метиламино)фенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(3-амино-4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4-хлорфенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4-метилтиофенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(4-метилфенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-фенил-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4-метоксифенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4-хлорфенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(2-фтор-4-метоксифенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(3-хлор-4-метилфенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(3-хлор-4-метоксифенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4-хлор-3-метилфенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(3,4-диметоксифенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(3,5-дихлор-4-метоксифенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(2-метоксифенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(3-бром-4-метоксифенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4-метилсульфонилфенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4-хлорфенил)-3-(гептафторпропил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(4-хлорфенил)-3-(хлордифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(4-хлорфенил)-3-(пентафторэтил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4-фторфенил)-3-(3-гидроксипропил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(3,5-дихлор-4-метоксифенил)-3-(3-гидроксипропил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(3-хлор-4-метоксифенил)-3-(хлорметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4-хлорфенил)-3-(цианометил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[3-(хлордифторметил)-5-(3-фтор-4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
этиловый эфир 3-[1-(4-аминосульфонилфенил)-5-(фенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-циано-2-метилпропановая кислота,
4-[5-(фенил)-3-(фторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(5-бром-2-тиенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(5-хлор-2-тиенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(1-циклогексенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(циклогексил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(1,4-бензодиоксан-6-ил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[3-(дифторметил)-5-(4-метилциклогексил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(2-бензофуранил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(2-бензофурил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(5-бром-2-тиенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(5-хлор-2-тиенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(5-инданил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(5-метил-2-тиенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(2,3-дигидробензофуран-2-ил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(1-циклогексенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(1,2,3,4-тетрагидронафт-5-ил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(2-бензотиенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(3,4-дигидро-2Н-1-бензотиопиран-7-ил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4-метил-1,3-бензодиоксол-6-ил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(4-метил-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид.
4. Соединение по п.2, которое представляет собой 4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль.
5. Соединение по п.2, которое представляет собой 4-[5-(4-хлорфенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль.
6. Соединение по п.2, которое представляет собой 4-[5-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль.
7. Пиразолилзамещенный бензолсульфонамид формулы I
Figure 00000115

где R1 обозначает фенил, который содержит в положении, которое может быть замещено, сульфамильную группу;
R2 выбирают из (C1 - C6)галогеналкила или (C1 - C6)алкоксикарбонильной группы;
R3 и R4 вместе образуют фрагмент
Figure 00000116

где m = 2;
A выбирают из фенила и тиенила;
R6 обозначает один, два или три радикала, выбранных из (C1 - C10)алкила или (C1 - C6)алкоксигруппы, или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение по п. 7, где R2 выбирают из фторметила, дифторметила, трифторметила, хлорметила, дихлорметила, трихлорметила, пентафторэтила, гептафторпропила, дифторхлорметила, дихлорфторметила, дифторэтила, дифторпропила, дихлорэтила, дихлорпропила, метоксикарбонильной группы, этоксикарбонильной группы, изопропоксикарбонильной группы, трет-бутоксикарбонильной группы, пропоксикарбонильной группы, бутоксикарбонильной группы, изо-бутоксикарбонильной группы и пентоксикарбонильной группы; А выбирают из фенила и тиенила; R6 означает один, два или три радикала, выбранных из метила, этила, изо-пропила, трет-бутила, изо-бутила, метоксигруппы, этоксигруппы, пропоксигруппы и н-бутоксигруппы; или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по п.8, выбранное из соединения и их фармацевтически приемлемых солей, входящих в группу, которая включает:
4-[3-(дифторметил)-4,5-дигидро-7-метокси-1Н-бенз[g]индазол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[3-(дифторметил)-4,5-дигидро-7-метил-1Н-бенз[g] индазол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[4,5-дигидро-7-метокси-3-(трифторметил)-1Н-бенз[g]индазол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[4,5-дигидро-3-(трифторметил)-1Н-бенз[g] индазол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[4,5-дигидро-7-метил-3-(трифторметил)-1Н-бенз[g] индазол-1-ил] бензолсульфонамид,
метиловый эфир [1-(4-аминосульфонилфенил)-4,5-дигидро-7-метокси-1Н-бенз[g]индазол-3-ил]карбоновой кислоты и
4-[4,5-дигидро-3-трифторметил-1Н-тиено[3,2, g] индазол-1-ил] бензолсульфонамид.
10. Пирозолилзамещенный бензолсульфонамид формулы I
Figure 00000117

где R1 означает фенил, содержащий в качестве заместителя в положении, которое может быть замещено, один, два или три радикала, выбранных из атома галогена или (C1 - C6)алкоксигруппы;
R2 - (C1 - C6)галогеналкил;
R3 - атом водорода;
R4 обозначает фенил, который содержит в качестве заместителя в положении, которое может быть замещено, сульфамильную группу,
или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение по п. 10, выбранное из соединений и их фармацевтически приемлемых солей, входящих в группу, которая включает:
4-[1-(4-фторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]бензолсульфонамид и
4-[1-(4-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил] бензолсульфонамид.
12. Пиразолилзамещенный бензолсульфонамид формулы II:
Figure 00000118

где R2 выбирают из (C1 - C10)алкила, (C1 - C6)галогеналкила, (C1 - C6)алкоксикарбонильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, (C1 - C6)цианоалкила, аминокарбонильной группы, (C1 - C6)алкиламинокарбонильной группы, (C3 - C7)циклоалкиламинокарбонильной группы, ариламинокарбонильной группы, (C1 - C6)карбоксиалкиламинокарбонильной группы, (C1 - C6)аралкоксикарбонил(C1 - C10)алкиламинокарбонильной группы, (C1 - C6)аминокарбонилалкила, (C1 - C6)карбоксиалкила, (C1 - C6)алкоксикарбонилцианоалкенила и (C1 - C6)гидроксиалкила;
R3 выбирают из атома водорода, (C1 - C10)алкила, цианогруппы, (C1 - C6)гидроксиалкила, (C3 - C7)циклоалкила, (C1 - C6)алкилсульфонильной группы и атома галогена;
R4 выбирают из фенил (C2 - C10)алкенила, арила, (C3 - C10)циклоалкила, (C3 - C10)циклоалкенила, тиенила, фурила, пиразинила, бензофурила, 2,3-дигидробензофурила, бензотиенила, бензодиоксолила, бензодиоксанила, хроманила или тиохроманила; R4 необязательно содержит в качестве заместителей в положении, которое может быть замещено, один, два или три радикала, выбранных из атома галогена, (C1 - C6)алкилтиогруппы, (C1 - C6)алкилсульфонильной группы, цианогруппы, нитрогруппы, (C1 - C6)галогеналкила, (C1 - C10)алкила, гидроксильной группы, (C2 - C6)алкенила, (C1 - C6)гидроксиалкила, карбоксильной группы, (C1 - C6)алкиламиногруппы, (C1 - C10)диалкиламиногруппы, (C1 - C6)алкоксикарбонильной группы, аминокарбонильной группы, (C1 - C6)алкоксигруппы, (C1 - C6)галогеналкоксигруппы, сульфамильной группы, аминогруппы или морфолинила, где арил там, где он встречается, обозначает фенил, тетрагидронафтил, индан или бифенил;
при условии, что R2 не является карбоксильной группой или метилом, если R3 обозначает атом водорода, а R4 обозначает фенил; далее при условии, что R4 не является фенил(C2 - C10)алкенилом, когда R2 обозначает карбоксильную группу, аминокарбонильную группу или этоксикарбонильную группу; далее при условии, что R4 не является 4-хлорфенилом, когда R2 обозначает метил, а R3 обозначает атом брома; далее при условии, что R4 не является замещенным тиенилом, если R2 обозначает трифторметил, и далее при условии, что R4 не является фенилом, когда R2 является метилом и R3 является бромом;
или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Соединение по п. 12, выбранное из соединений и их фармацевтически приемлемых солей, входящих в группу, которая включает:
4-[5-(4-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4-фторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[5-(4-хлорфенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[4-хлор-5-(4-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[3-(дифторметил)-5-(4-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[3-(дифторметил)-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[3-(дифторметил)-5-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[3-циано-5-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[3-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид,
4-[4-хлор-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4-хлорфенил)-3-(гидроксиметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,
4-[5-(4-(N, N-диметиламино)фенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид.
14. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, при этом указанное соединение выбирают из группы соединений по любому из пп. 1 - 13.
15. Способ лечения пациента от воспаления или связанного с воспалением заболевания, отличающийся тем, что пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят соединение по любому из пп.1 - 13, в расчете на дневную дозу 0,01 - 100 мг/кг веса тела.
16. Способ по п.15, отличающийся тем, что дневная доза составляет 1,0 - 20 мг/кг веса тела.
17. Способ по п.15, где заболеванием, связанным с воспалением, является артрит.
18. Способ по п.15, где заболеванием, связанным с воспалением, является боль.
19. Способ по п.15, где заболеванием, связанным с воспалением, является лихорадка.
Приоритет по пунктам:
30.11.93 - по всем значениям радикала R1, кроме группы
Figure 00000119
п. 1; по всем значениям радикала R2, кроме (C1 - C10)алкила, (C1 - C10)цианоалкила, (C1 - C6)алкоксикарбонилциано(C2 - C6)алкенила, (C3 - C7)циклоалкиламинокарбонильной группы, (C1 - C6)карбоксиалкиламинокарбонильной группы, (C1 - C6)аралкоксикарбонил(C1 - C6)алкиламинокарбонильной группы, п.1 и п.12; по всем значениям радикала R3, кроме (C1 - C10)алкила и (C3 - C7)циклоалкила, п.1 и п.12; по всем значениям радикала R4, кроме фенил(C2 - C6)алкенила, и по всем значениям заместителей радикала R4, кроме (C2 - C6)алкенила, (C3 - C7)циклоалкил(C1 - C10)алкила и группы
Figure 00000120
п.1; по всем значениям радикалов R1, R2, R3, R4, m и R6 при A - фенил по п.7; по всем значениям радикалов R1, R2, R3 и R4 п.10; по всем значениям радикала R4, кроме фенил(C2 - C10)алкенила, и по всем значениям заместителей радикала R4, кроме (C2 - C6)алкенила, п.12; по п.14 и п.15 с использованием соединений по пп.1, 7, 10 и 12 со значениями радикалов, указанных выше;
06.04.94 - по 4-[5-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-дифторметил-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамиду и его фармацевтически приемлемым солям, фармацевтической композиции на их основе и способу лечения пациента от воспаления или связанного с воспалением заболевания с их использованием;
14.11.94 - по значениям радикала R1 - группа
Figure 00000121
где R5 - (C1 - C10)алкил, п.1; значениям радикала R2 - (C1 - C10)алкил, (C1 - C10)цианоалкил, (C1 - C6)алкоксикарбонилциано(C2 - C6)алкенил, (C3 - C7)циклоалкиламинокарбонильная группа, (C1 - C6)карбоксиалкиламинокарбонильная группа, (C1 - C6)аралкоксикарбонил(C1 - C6)алкиламинокарбонильная группа, п. 1 и п.12; по значениям радикала R4 - фенил(C2 - C6)алкенил и значениям заместителей радикала R4 - (C2 - C6)алкенил, (C3 - C7)циклоалкил(C1 - C10)алкил и группа -NR7-C(O)-CH3, где R7 - (C1 - C10)алкил, п.1; по значению А - тиенил п.7; по значениям радикала R4 - фенил(C2 - C10)алкенил и значениям заместителей радикала R4 - (C2 - C6)алкенил п.12; по п.14 и п.15 с использованием соединений по пп.1, 7 и 12 со значениям радикалов, указанных выше в данном разделе для данного приоритета.
RU96115039A 1993-11-30 1994-11-14 Пиразолилзамещенный бензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтическая композиция, способ лечения от воспаления или связанного с воспалением заболевания RU2139281C1 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/160,594 1993-11-30
US08/160,594 US5466823A (en) 1993-11-30 1993-11-30 Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
US08/223,629 1994-04-06
US08/223,629 US5521207A (en) 1993-11-30 1994-04-06 Substituted pyrazolyl benzenesulfonamide for the treatment of inflammation
PCT/US1994/012720 WO1995015316A1 (en) 1993-11-30 1994-11-14 Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU96115039A RU96115039A (ru) 1998-09-27
RU2139281C1 true RU2139281C1 (ru) 1999-10-10

Family

ID=26857022

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU96115039A RU2139281C1 (ru) 1993-11-30 1994-11-14 Пиразолилзамещенный бензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтическая композиция, способ лечения от воспаления или связанного с воспалением заболевания

Country Status (26)

Country Link
US (2) US5760068A (ru)
EP (1) EP0731795B1 (ru)
JP (3) JP3025017B2 (ru)
KR (3) KR100263817B1 (ru)
CN (4) CN1061036C (ru)
AT (4) ATE233245T1 (ru)
CA (4) CA2177576C (ru)
CY (2) CY2237B1 (ru)
CZ (1) CZ294630B6 (ru)
DE (6) DE69422306T4 (ru)
DK (3) DK0924201T3 (ru)
ES (4) ES2193609T3 (ru)
FI (1) FI115053B (ru)
FR (1) FR09C0007I2 (ru)
GR (1) GR3032696T3 (ru)
HK (2) HK1013649A1 (ru)
HU (1) HU223824B1 (ru)
LU (2) LU90698I2 (ru)
NL (1) NL300024I2 (ru)
NO (1) NO306460B1 (ru)
NZ (3) NZ336428A (ru)
PL (1) PL180717B1 (ru)
PT (3) PT923933E (ru)
RO (1) RO118291B1 (ru)
RU (1) RU2139281C1 (ru)
WO (1) WO1995015316A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA013232B1 (ru) * 2005-07-29 2010-04-30 Рихтер Гедеон Нирт. Новые 1,2-диарилпиразолы, пригодные в качестве болеутоляющих и противовоспалительных средств

Families Citing this family (249)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6716991B1 (en) 1993-11-30 2004-04-06 G. D. Searle & Co. Process for preparing a substituted pyrazolyl benzenesulfonamide for the treatment of inflammation
US6492411B1 (en) 1993-11-30 2002-12-10 G. D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation
US5466823A (en) 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
AU3815495A (en) * 1994-11-08 1996-05-31 Eisai Co. Ltd. Pyrazole derivatives exhibiting anti-inflammatory and analgesic effects
US6429221B1 (en) * 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
RU2169143C2 (ru) * 1995-05-25 2001-06-20 Джи. Ди. Сирл Энд Ко. Способ получения 3-галогеналкил-1н-пиразолов
WO1996038418A1 (en) * 1995-06-02 1996-12-05 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
EP0833622B8 (en) * 1995-06-12 2005-10-12 G.D. Searle & Co. Compositions comprising a cyclooxygenase-2 inhibitor and a 5-lipoxygenase inhibitor
US5700816A (en) * 1995-06-12 1997-12-23 Isakson; Peter C. Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene A4 hydrolase inhibitor
CA2224563A1 (en) * 1995-06-12 1996-12-27 G.D. Searle & Co. Combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene b4 receptor antagonist for the treatment of inflammations
US5968974A (en) 1995-07-19 1999-10-19 Merck & Co., Inc. Method of treating colonic adenomas
US6593361B2 (en) 1995-07-19 2003-07-15 Merck & Co Inc Method of treating colonic adenomas
US5756529A (en) * 1995-09-29 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for use in veterinary therapies
GB9520584D0 (en) * 1995-10-09 1995-12-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
EP0859642A2 (en) * 1995-10-17 1998-08-26 G.D. Searle & Co. Method of detecting cyclooxygenase-2
EP1640003A2 (en) * 1996-02-13 2006-03-29 G.D. SEARLE & CO. Compositions comprising a Cyclooxygenase-2 Inhibitor and a Leukotriene B4 receptor antagonist
WO1997029774A1 (en) 1996-02-13 1997-08-21 G.D. Searle & Co. Combinations, having immunosuppressive effects, containing a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene a4 hydrolase inhibitor
DK0888127T3 (da) 1996-02-13 2002-04-08 Searle & Co Kombinationer med immunoundertrykkende virkninger indeholdende cyclooxygenase-2-inhibitorer og 5-lipooxygenaseinhibitortorer
US5908858A (en) * 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
RO121338B1 (ro) * 1996-04-12 2007-03-30 G.D. Searle & Co. Derivaţi de benzensulfonamidă, procedeu de preparare a acestora, compoziţie farmaceutică şi utilizarea ca inhibitori de cox-2
US5677318A (en) * 1996-07-11 1997-10-14 Merck Frosst Canada, Inc. Diphenyl-1,2-3-thiadiazoles as anti-inflammatory agents
DK0932402T3 (da) * 1996-10-15 2004-11-08 Searle Llc Metode til anvendelse af cyclooxygenase-2-inhibitorer ved behandling og forebyggelse af neoplasi
IT1287174B1 (it) * 1996-11-15 1998-08-04 Angelini Ricerche Spa Diaril-ciclometilenpirazoli farmacologicamente attivi,procedimento per prepararli e composizioni farmaceutiche che li contengono
TR199901703T2 (xx) * 1996-11-19 2000-07-21 G.D. Searle & Co. Siklooksijenaz-2 inhibit�rlerini anti-anjiyojenik ajanlar olarak kullanma y�ntemi.
WO1998043648A1 (en) * 1997-04-03 1998-10-08 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of dementia
UA68348C2 (en) * 1997-04-18 2004-08-16 Searle & Co Use of cyclooxygenase-2 inhibitors in preventing cardiovascular disorders
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
AUPO941497A0 (en) * 1997-09-24 1997-10-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel compounds
AU750356B2 (en) * 1997-09-24 2002-07-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1,5-diphenylpyrazole derivatives
FR2769311B1 (fr) * 1997-10-07 1999-12-24 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 3,4-diarylthiazolin-2-one ou -2-thione, leurs procedes de preparation et leurs utilisations en therapeutique
US5972986A (en) * 1997-10-14 1999-10-26 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia
AUPP042397A0 (en) * 1997-11-18 1997-12-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 5-arylpyrazole compounds
US6025353A (en) * 1997-11-19 2000-02-15 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors as anti-angiogenic agents
NZ333399A (en) 1997-12-24 2000-05-26 Sankyo Co Cyclooxygenase-2 inhibitors (COX-2) for the prevention and treatment of tumors, cachexia and tumor-metastasis
AU3387999A (en) * 1998-04-08 1999-10-25 Abbott Laboratories Pyrazole inhibitors of cytokine production
US6294558B1 (en) 1999-05-31 2001-09-25 Pfizer Inc. Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
US6727238B2 (en) * 1998-06-11 2004-04-27 Pfizer Inc. Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
USRE39708E1 (en) 1998-08-07 2007-06-26 Chiron Corporation Estrogen receptor modulators
EP1126841B1 (en) * 1998-11-02 2004-12-15 Merck & Co., Inc. Combinations of a 5ht1b/1d agonist and a selective cox-2 inhibitor for the treatment of migraine
SA99191255B1 (ar) * 1998-11-30 2006-11-25 جي دي سيرل اند كو مركبات سيليكوكسيب celecoxib
US6649645B1 (en) 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US20010024664A1 (en) * 1999-03-19 2001-09-27 Obukowicz Mark G. Selective COX-2 inhibition from edible plant extracts
AU4308300A (en) * 1999-05-03 2000-11-17 Dr. Reddy's Research Foundation Pyrazoles having antiinflammatory activity
IL136025A0 (en) * 1999-05-14 2001-05-20 Pfizer Prod Inc Combination therapy for the treatment of migraine
US6573290B1 (en) * 1999-05-17 2003-06-03 Ilex Oncology, Inc. DFMO and celecoxib in combination for cancer chemoprevention and therapy
CO5190664A1 (es) 1999-06-30 2002-08-29 Pfizer Prod Inc Terapia de combinacion para el tratamiento de migrana administracion de un receptor 5ht, cafeina y un inhibidor de ciclooxigenasa-2
EP1104759B1 (en) 1999-12-03 2003-10-22 Pfizer Products Inc. Heteroaryl phenyl pyrazole compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
EP1104758B1 (en) 1999-12-03 2003-07-23 Pfizer Products Inc. Acetylene derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents
ES2193921T3 (es) 1999-12-03 2003-11-16 Pfizer Prod Inc Compuestos de sulfamoilheteroaril-pirazol como agentes antinflamatorios/analgesicos.
BR0016031A (pt) 1999-12-03 2002-07-23 Pfizer Prod Inc Derivados de heterociclo-alquilsulfonil pirazol como agentes antiinflamatórios/analgésicos
ES2236011T3 (es) * 1999-12-08 2005-07-16 Pharmacia Corporation Formas cristalinas polimorficas de celecoxib.
NZ513964A (en) * 1999-12-08 2004-01-30 Pharmacia Corp Solid-state form of celecoxib having enhanced bioavailability
JP2003523954A (ja) * 1999-12-08 2003-08-12 ファルマシア コーポレイション 治療効果が迅速に開始されるシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤組成物
UA74539C2 (en) * 1999-12-08 2006-01-16 Pharmacia Corp Crystalline polymorphous forms of celecoxib (variants), a method for the preparation thereof (variants), a pharmaceutical composition (variants)
NZ519781A (en) 1999-12-23 2004-04-30 Nitromed Inc Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2 inhibitors, compositions and methods of use
AU2001244608A1 (en) * 2000-03-31 2001-10-15 Takeda Chemical Industries Ltd. Fused heterocyclic derivatives, their production and use
JP2003531202A (ja) * 2000-04-25 2003-10-21 ファルマシア・コーポレーション ３，４−ジ（カルボシクリルまたはヘテロシクリル）チオフェンの位置選択的合成
US6403629B2 (en) * 2000-05-02 2002-06-11 J.B. Chemical And Pharmaceuticals Limited Heterocyclic compounds for therapeutic use
AR035642A1 (es) 2000-05-26 2004-06-23 Pharmacia Corp Uso de una composicion de celecoxib para el alivio rapido del dolor
RU2003100874A (ru) * 2000-06-13 2004-06-27 Вайс (Us) Болеутоляющие и противовоспалительные составы, содержащие ингибиторы циклооксигеназы-2
TR200001872A2 (tr) * 2000-06-26 2002-01-21 Fako �La�Lari A.� 4-[5-(4-Metilfenil-3-(triflorometil)-1H-pirazol-1-il] benzensulfonamit' in yeni kristal biçimi "Biçim I" ve bu ürünün üretilmesine ilişkin yöntem.
PE20020146A1 (es) * 2000-07-13 2002-03-31 Upjohn Co Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2)
CA2414674A1 (en) * 2000-07-13 2002-01-24 Pharmacia Corporation Use of cox-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular cox-2 mediated disorders
DK1303265T3 (da) 2000-07-20 2007-11-12 Lauras As Anvendelse af COX-2-inhibitorer, som immunostimulerende midler ved behandling af HIV eller AIDS
US6716829B2 (en) 2000-07-27 2004-04-06 Pharmacia Corporation Aldosterone antagonist and cyclooxygenase-2 inhibitor combination therapy to prevent or treat inflammation-related cardiovascular disorders
GB0021494D0 (en) * 2000-09-01 2000-10-18 Glaxo Group Ltd Chemical comkpounds
US20030219461A1 (en) * 2000-09-12 2003-11-27 Britten Nancy J. Parenteral combination therapy for infective conditions
EP1363649A1 (en) * 2000-12-15 2003-11-26 Pharmacia Corporation Selective cox-2 inhibition from non-edible plant extracts
EP1401460A2 (en) * 2000-12-15 2004-03-31 Pharmacia Corporation Selective cox-2 inhibition from plant extracts
US7115565B2 (en) * 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
JP2004522754A (ja) * 2001-02-02 2004-07-29 ファルマシア・コーポレーション 月経困難症の治療および予防のための組み合わせ治療としてシクロオキシゲナーゼ‐２阻害剤および性ステロイドを使用する方法
ITMI20010733A1 (it) 2001-04-05 2002-10-05 Recordati Chem Pharm Uso di inibitori dell'isoenzina cox-2 per il trattamento dell'incontinenza urinaria
US20030105144A1 (en) * 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition
US20030105141A1 (en) * 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Finely self-emulsifiable pharmaceutical composition
US6673818B2 (en) 2001-04-20 2004-01-06 Pharmacia Corporation Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
GB0112810D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0112802D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
DE10129320A1 (de) * 2001-06-19 2003-04-10 Norbert Mueller Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen
US20060167074A1 (en) * 2001-06-19 2006-07-27 Norbert Muller Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders
EP1273582B1 (en) 2001-07-05 2005-06-29 Pfizer Products Inc. Heterocyclo-alkylsulfonyl pyrazoles as anti-inflammatory/analgesic agents
DE10135027A1 (de) * 2001-07-18 2003-02-06 Solvay Pharm Gmbh Verwendung Trifluoracetylalkyl-substituierter Phenyl-, Phenol- und Benzoylderivate in der Behandlung und/oder Prophylaxe von Obestias und deren Begleit- und/oder Folgeerkrankungen
UA80682C2 (en) * 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
GB0119477D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
US20040067992A1 (en) * 2001-08-10 2004-04-08 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a carbonic anhydrase inhibitor for the treatment of neoplasia
US20030100594A1 (en) * 2001-08-10 2003-05-29 Pharmacia Corporation Carbonic anhydrase inhibitor
JP2005501083A (ja) * 2001-08-10 2005-01-13 ファルマシア・コーポレーション 炭酸脱水酵素阻害剤
US20030220376A1 (en) * 2001-08-10 2003-11-27 Pharmacia Corporation Methods for treating carbonic anhydrase mediated disorders
US20050101563A1 (en) * 2001-08-14 2005-05-12 Pharmacia Corporation Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation
US20030114416A1 (en) * 2001-08-14 2003-06-19 Pharmacia Corporation Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation with a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and chondroitin sulfate
US20030114418A1 (en) * 2001-08-14 2003-06-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment and prevention of pain and inflammation with glucosamine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions therefor
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
JP2005506983A (ja) * 2001-09-19 2005-03-10 ファルマシア・コーポレーション 炎症の治療のための置換ピラゾリル化合物
AR036608A1 (es) * 2001-09-24 2004-09-22 Bayer Corp Derivados de imidazol, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos derivados para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la obesidad
GT200200183A (es) 2001-09-28 2003-05-23 Procedimiento para preparar derivados de heterocicloalquilsulfonil pirazol
WO2003037336A1 (en) 2001-11-02 2003-05-08 Pfizer Products Inc. 1-(5-sulfonyl-pyridin-2-yl)-5-(methylidene-cycloalkylmethoxy)-1h-pyrazole-4-carbonitrile derivatives and other compounds as cyclooxygenase inhibitors for the treatment of arthritis, neurodegeneration and colon cancer
DE10162121A1 (de) * 2001-12-12 2003-06-18 Berolina Drug Dev Ab Svedala Deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US20040062823A1 (en) * 2001-12-13 2004-04-01 Obukowicz Mark G. Selective cox-2 inhibition from non-edible plant extracts
US20040126438A1 (en) * 2001-12-13 2004-07-01 Obukowicz Mark G. Selective cox-2 inhibition from plant extracts
US20030220374A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-27 Pharmacia Corporation Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors
US20030212138A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-13 Pharmacia Corporation Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor
US20090088443A1 (en) * 2002-02-15 2009-04-02 Julius Remenar Novel crystalline forms of conazoles and methods of making and using the same
US7790905B2 (en) * 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
US20030224006A1 (en) 2002-03-01 2003-12-04 Zaworotko Michael J. Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
US20100311701A1 (en) * 2002-02-15 2010-12-09 Transform Pharmaceuticals, Inc Pharmaceutical Co-Crystal Compositions
US7927613B2 (en) * 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
TW562937B (en) * 2002-03-26 2003-11-21 Nanya Technology Corp Method for fast determining defect type of word line
US7026346B2 (en) * 2002-04-08 2006-04-11 The Ohio State University Research Foundation Compounds and methods for inducing apoptosis in proliferating cells
CA2481934A1 (en) * 2002-04-18 2003-10-30 Pharmacia Corporation Combinations of cox-2 inhibitors and other agents for the treatment of parkinson's disease
BR0309337A (pt) * 2002-04-18 2005-02-15 Pharmacia Corp Monoterapia para o tratamento de doença de parkinson com inibidores de ciclooxigenase-2 (cox2)
MXPA04010952A (es) * 2002-05-09 2005-01-25 Pharmacia Corp Compuestos de pirazolilo sustituidos para el tratamiento de la inflamacion.
MXPA04011654A (es) * 2002-05-24 2005-03-07 Pharmacia Corp Sintesis de diarilpirazoles.
EP1515703A1 (en) * 2002-06-21 2005-03-23 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
JP2006501179A (ja) 2002-06-27 2006-01-12 ニトロメッド インコーポレーティッド シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、組成物、および使用方法
AU2003279622A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-19 Nitromed, Inc. Oxime and/or hydrazone containing nitrosated and/or nitrosylated cyclooxigenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
KR100467668B1 (ko) * 2002-08-07 2005-01-24 씨제이 주식회사 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
ES2263058T3 (es) * 2002-08-19 2006-12-01 Glaxo Group Limited Derivados de pirimidina como inhibidores selectivos de cox-2.
GB0221443D0 (en) 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
AU2003267231A1 (en) * 2002-09-20 2004-04-08 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
US20050203142A1 (en) * 2002-10-24 2005-09-15 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
US20040087558A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
GB0227443D0 (en) * 2002-11-25 2002-12-31 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
WO2004047752A2 (en) * 2002-11-26 2004-06-10 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations of celcoxib
JP2006511606A (ja) 2002-12-13 2006-04-06 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 下部尿路症状を治療するα−２−δリガンド
US20040235925A1 (en) * 2002-12-17 2004-11-25 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of duloxetine, venlafaxine or atomoxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
US20040204411A1 (en) * 2002-12-17 2004-10-14 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of reboxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
US20080153894A1 (en) * 2002-12-19 2008-06-26 Pharmacia Corporation Cyclooxygenase-2 inhibitor and antibacterial agent combination for intramammary treatment of mastitis
ES2215474B1 (es) 2002-12-24 2005-12-16 J. URIACH & CIA S.A. Nuevos derivados de fosforamida.
US8183290B2 (en) 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
EP2339328A3 (en) 2002-12-30 2011-07-13 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of celecoxib
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US20040220249A1 (en) * 2003-01-29 2004-11-04 Children's Medical Center Corporation Prevention of surgical adhesions using selective COX-2 inhibitors
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
US20060142368A1 (en) * 2003-04-08 2006-06-29 Ching-Shih Chen Compounds and methods for inducing apoptosis in proliferating cells
CA2519189C (en) 2003-05-07 2012-07-17 Osteologix A/S Water-soluble strontium salts for use in treatment of cartilage and/or bone conditions
AU2004237438B2 (en) * 2003-05-07 2011-01-20 Osteologix A/S Strontium combinations for prophylaxis/treatment of cartilage and/or bone conditions
CN1309717C (zh) * 2003-06-03 2007-04-11 李小虎 4－芳基－5h－噻吩－2－酮衍生物、其制法和用途
GB0319037D0 (en) * 2003-08-13 2003-09-17 Glaxo Group Ltd 7-Azaindole Derivatives
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
US20050131028A1 (en) * 2003-09-11 2005-06-16 Pharmacia Corporation Methods and compositions for the extended duration treatment of pain, inflammation and inflammation-related disorders
SI1696907T1 (sl) * 2003-10-03 2013-12-31 The Ohio State University Research Foundation Inhibitorji signaliziranja PDK-1/AKT
US20060079566A1 (en) * 2003-10-03 2006-04-13 Ching-Shih Chen PDK-1/Akt signaling inhibitors
WO2005054204A2 (en) * 2003-11-26 2005-06-16 Synchrony Biosciences, Inc. Pharmaceutical compounds that regenerate in vivo
EP1690852A1 (en) 2003-12-01 2006-08-16 Reverse Proteomics Research Institute Co., Ltd Novel target protein of anticancer agent and novel anticancer agent (spnal) corresponding thereto
US7067159B2 (en) 2003-12-05 2006-06-27 New Chapter, Inc. Methods for treating prostate cancer with herbal compositions
US7070816B2 (en) 2003-12-05 2006-07-04 New Chapter, Inc. Methods for treating prostatic intraepithelial neoplasia with herbal compositions
TW200526641A (en) * 2003-12-26 2005-08-16 Daiichi Seiyaku Co Amidopyrazole derivatives
US7927821B2 (en) * 2004-04-12 2011-04-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of screening for compounds which bind G protein-coupled receptors
ITMI20041032A1 (it) 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Compositi farmaceutici
WO2006041855A2 (en) 2004-10-04 2006-04-20 Nitromed, Inc. Compositions and methods using apocynin compounds and nitric oxide donors
BRPI0518062A (pt) * 2004-10-28 2008-10-28 Celgene Corp uso de um modulador de pde4, ou um sal, solvato, ou estereoisÈmero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, composição farmacêutica
CA2589167A1 (en) 2004-11-23 2006-06-01 Pliva Hrvatska D.O.O. Extended release pharmaceutical composition of celecoxib
JP5475235B2 (ja) 2005-01-21 2014-04-16 アステックス・セラピューティクス・リミテッド 医薬化合物
US7521435B2 (en) 2005-02-18 2009-04-21 Pharma Diagnostics, N.V. Silicon containing compounds having selective COX-2 inhibitory activity and methods of making and using the same
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
WO2006133926A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Carex Sa Pyrazole derivates as cannabinoid receptor modulators
ES2525217T3 (es) * 2005-06-27 2014-12-19 Exelixis Patent Company Llc Moduladores de LXR basados en imidazol
US20090018091A1 (en) 2005-08-02 2009-01-15 Nitromed, Inc. Nitric Oxide Enhancing Antimicrobial Compounds, Compositions and Methods of Use
EP1954685A4 (en) 2005-11-16 2009-11-11 Nitromed Inc FUROXANE COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
EP1965774A2 (en) * 2005-12-30 2008-09-10 Cogentus Pharmaceuticals, Inc. Oral pharmaceutical formulations containing non-steroidal anti-inflammatory drugs and acid inhibitors
WO2007126609A1 (en) 2006-03-29 2007-11-08 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing prostaglandin compounds, compositions and methods of use
US8128460B2 (en) * 2006-09-14 2012-03-06 The Material Works, Ltd. Method of producing rust inhibitive sheet metal through scale removal with a slurry blasting descaling cell
WO2008044045A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US8916552B2 (en) 2006-10-12 2014-12-23 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
KR20090094125A (ko) 2006-12-08 2009-09-03 엑셀리시스, 인코포레이티드 Ｌｘｒ 및 ｆｘｒ 조절자
RS51940B (en) 2006-12-22 2012-02-29 Recordati Ireland Limited Combined TH2δ LIGANAD THERAPY AND NSAID FOR LOWER URINARY TRACT DISORDERS
FR2911136B1 (fr) 2007-01-05 2009-02-20 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(4-cyano-1h-pyrazol-3-yl)methylamine substitues leur preparation et leur application en therapeutique.
US20100111858A1 (en) * 2007-01-19 2010-05-06 Howard Carol P Diangostic and Therapeutic Cyclooxygenase-2 Binding Ligands
CA2682393C (en) 2007-04-11 2015-03-17 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 5-membered heterocyclic derivative and use thereof for medical purposes
US8039502B2 (en) 2007-07-24 2011-10-18 The Ohio State University Research Foundation Anti-infective agents against intracellular pathogens
US20090062364A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched celecoxib
US8501778B2 (en) 2008-06-20 2013-08-06 Nhwa Pharma. Corporation Aralkyl piperidine derivatives and their uses as antalgic or ataractic agent
PL2350075T3 (pl) 2008-09-22 2014-07-31 Array Biopharma Inc Podstawione związki imidazo[1,2b]pirydazynowe jako inhibitory kinaz Trk
EP2177215A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-crystals of tramadol and NSAIDs
BRPI0919873B8 (pt) 2008-10-22 2021-05-25 Array Biopharma Inc compostos de pirazol[1,5-a]pirimidina substituídos como inibidores da trk quinase, seus processos de preparação e composições farmacêuticas
US8785466B2 (en) * 2008-10-31 2014-07-22 Loyola University Chicago Methods of using proteinacious channels to identify pharmaceutical treatments and risks, and treatments resulting therefrom
US8686017B2 (en) * 2008-10-31 2014-04-01 Loyola University Chicago Methods of using proteinacious channels to identify pharmaceutical treatments and risks, and treatments resulting therefrom
US20120108823A1 (en) 2009-04-22 2012-05-03 The Ohio State University Research Foundation Anti-francisella agents
WO2010150144A2 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Wockhardt Research Centre Low dose pharmaceutical compositions of celecoxib
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
WO2011050944A1 (en) 2009-10-28 2011-05-05 Ratiopharm Gmbh Formulations containing celecoxib
WO2011055233A2 (en) 2009-11-03 2011-05-12 Actavis Group Ptc Ehf Improved process for preparing celecoxib polymorph
CA2829790C (en) 2010-03-30 2018-06-05 Verseon Corporation Multisubstituted aromatic compounds as inhibitors of thrombin
LT3205654T (lt) 2010-05-20 2019-05-27 Array Biopharma, Inc. Makrocikliniai junginiai kaip trk kinazės slopikliai
EP2635274B1 (en) * 2010-11-01 2017-12-06 The Ohio State University Research Foundation Anti-staphylococcal celecoxib derivatives
CN102746231A (zh) * 2011-04-20 2012-10-24 天津药物研究院 塞来昔布制备工艺
AR086745A1 (es) 2011-06-27 2014-01-22 Parion Sciences Inc 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida
CN107652289B (zh) 2012-06-13 2020-07-21 因塞特控股公司 作为fgfr抑制剂的取代的三环化合物
EP2861562B1 (en) * 2012-06-14 2018-05-09 Mayo Foundation For Medical Education And Research Pyrazole derivatives as inhibitors of stat3
CN102746232A (zh) * 2012-07-03 2012-10-24 石药集团中诺药业（石家庄）有限公司 一种塞来昔布杂质的制备方法
WO2014012074A2 (en) * 2012-07-12 2014-01-16 Euclises Pharmaceuticals, Inc. No-releasing nonoate (nitrogen-bound) sulfonamide-linked-coxib anti-cancer agents
WO2014012000A2 (en) 2012-07-12 2014-01-16 Euclises Pharmaceuticals, Inc. No-releasing guanidine-coxib anti-cancer agents
WO2014018888A1 (en) 2012-07-26 2014-01-30 Confluence Life Sciences Inc. 4-alkoxy/aralkoxy-5-substituted-pyrrolopyrimidine compounds as tak1 inhibitors in disease treatment
ES2666144T3 (es) 2012-12-28 2018-05-03 Dow Agrosciences Llc Mezclas fungicidas sinérgicas para control fúngico en cereales
US9107947B2 (en) 2013-01-31 2015-08-18 The Penn State Research Foundation Anti-cancer compositions and methods
US10131654B2 (en) * 2013-03-08 2018-11-20 Translational Drug Development, Llc Pyrazole compounds and methods of use thereof
KR20150130405A (ko) 2013-03-15 2015-11-23 베르선 코포레이션 트롬빈의 억제제로서의 할로게노피라졸
PT2968297T (pt) 2013-03-15 2019-01-10 Verseon Corp Compostos aromáticos multissubstituídos como inibidores da serina protease
JP6449244B2 (ja) 2013-04-19 2019-01-09 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｆｇｆｒ抑制剤としての二環式複素環
US9453002B2 (en) 2013-08-16 2016-09-27 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted imidazoles as N-type calcium channel blockers
CN104974091B (zh) * 2014-04-10 2018-01-02 沈阳药科大学 3‑甲基‑1,5‑二芳基吡唑类化合物及其制备方法和用途
WO2016044662A1 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Verseon Corporation Pyrazolyl-substituted pyridone compounds as serine protease inhibitors
PL3699181T3 (pl) 2014-11-16 2023-05-22 Array Biopharma, Inc. Postać krystaliczna wodorosiarczanu (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenylo) - pirolidyn-1-ylo)-pirazolo[1,5-a]pirimidyn-3-ylo)-3-hydroksypirolidyno-1-karboksyamidu
CA2972405A1 (en) 2014-12-30 2016-07-07 Dow Agrosciences Llc Use of picolinamide compounds as fungicides
AU2015374458B2 (en) 2014-12-30 2018-02-15 Dow Agrosciences Llc Use of picolinamide compounds with fungicidal activity
RU2702697C2 (ru) 2014-12-30 2019-10-09 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Использование пиколинамидных соединений с фунгицидной активностью
RU2703402C2 (ru) 2014-12-30 2019-10-16 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Пиколинамиды с фунгицидной активностью
WO2016109305A1 (en) 2014-12-30 2016-07-07 Dow Agrosciences Llc Use of picolinamides as fungicides
EP3247353A4 (en) 2015-01-23 2018-07-04 Confluence Life Sciences, Inc. Heterocyclic itk inhibitors for treating inflammation and cancer
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
WO2016134320A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
ES2931460T3 (es) 2015-02-27 2022-12-29 Verseon Int Corporation Compuestos de pirazol sustituido como inhibidores de serina proteasa
EP3292213A1 (en) 2015-05-04 2018-03-14 Academisch Medisch Centrum Biomarkers for the detection of aspirin insensitivity
CN114209707A (zh) 2015-05-28 2022-03-22 瑞迪博士实验室有限公司 用于治疗疼痛的塞来昔布口服组合物
CN104945388A (zh) * 2015-07-09 2015-09-30 南京大学 4-(3-(3-(4-氯香豆素)-酰腙)-5-苯基-吡唑)苯磺酰胺类衍生物的制备方法及在抗癌药物中的应用
EP3368039A1 (en) 2015-10-26 2018-09-05 The Regents of The University of Colorado, A Body Corporate Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
AU2017218437A1 (en) 2016-02-10 2018-08-23 Cocoon Biotech Inc. Compositions including benzenesulfonamide-containing non-steroidal anti-inflammatory drugs silk fibroin and a gelling agent and uses thereof
GEP20227339B (en) 2016-04-04 2022-01-25 Loxo Oncology Inc Liquid formulations of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydro-xypyrrolidine-1-carboxamide
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
CA3024603A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Charles Todd Eary Process for the preparation of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide and salts thereof
WO2017208069A2 (en) 2016-05-27 2017-12-07 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Oral composition of celecoxib for treatment of pain
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
EP3618626A4 (en) 2017-05-02 2020-12-02 Dow Agrosciences LLC USE OF AN ACYCLIC PICOLINAMIDE COMPOUND AS A FUNGICIDE FOR FUNGAL GRASS INFESTATION
TW201842851A (zh) 2017-05-02 2018-12-16 美商陶氏農業科學公司 用於穀類中的真菌防治之協同性混合物
TWI774761B (zh) 2017-05-02 2022-08-21 美商科迪華農業科技有限責任公司 用於穀物中的真菌防治之協同性混合物
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
CN111566095B (zh) 2017-11-03 2024-09-27 阿克拉瑞斯治疗股份有限公司 被取代的吡咯并吡啶jak抑制剂及其制造方法和使用方法
BR102019004480B1 (pt) 2018-03-08 2023-03-28 Dow Agrosciences Llc Picolinamidas como fungicidas
SG11202010882XA (en) 2018-05-04 2020-11-27 Incyte Corp Salts of an fgfr inhibitor
DK3788047T3 (da) 2018-05-04 2024-09-16 Incyte Corp Faste former af en FGFR-inhibitor og fremgangsmåder til fremstilling deraf
AU2019317625A1 (en) 2018-08-10 2021-02-18 Aclaris Therapeutics, Inc. Pyrrolopyrimidine ITK inhibitors
CN111039982A (zh) * 2018-10-12 2020-04-21 南京大学 一类含新型磷脂胺骨架的吡唑磺胺衍生物的设计、合成
CA3115684A1 (en) 2018-10-15 2020-04-23 Dow Agrosciences Llc Methods for sythesis of oxypicolinamides
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
EP3962897A4 (en) 2019-05-02 2022-12-14 Aclaris Therapeutics, Inc. SUBSTITUTED PYRROLOPYRIDINES AS JAK INHIBITORS
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
MX2022004513A (es) 2019-10-14 2022-07-19 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JP2023505258A (ja) 2019-12-04 2023-02-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環
BR112022010664A2 (pt) 2019-12-04 2022-08-16 Incyte Corp Derivados de um inibidor de fgfr
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2022149937A2 (ko) 2021-01-08 2022-07-14 서울대학교 산학협력단 골관절염 치료를 위한 건조된 세포 분비물 기반 치료제
EP4323405A1 (en) 2021-04-12 2024-02-21 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN114292235B (zh) * 2021-12-29 2023-04-14 江苏天和制药有限公司 一种地拉考昔的制备和提纯方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4146721A (en) * 1969-09-12 1979-03-27 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Pyrazol-4-acetic acid compounds
US3940418A (en) * 1972-04-07 1976-02-24 G. D. Searle & Co. Esters and amides of 4,5-dihydrobenz[g]indazole-3-carboxylic acids and related compounds
GB8814587D0 (en) * 1988-06-20 1988-07-27 Erba Carlo Spa Condensed pyrazole 3-oxo-propanenitrile derivatives & process for their preparation
PH27357A (en) * 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
FR2665898B1 (fr) * 1990-08-20 1994-03-11 Sanofi Derives d'amido-3 pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5387693A (en) * 1991-08-08 1995-02-07 Ortho Pharmaceutical Corporation Tetrahydroindazole, tetrahydrocyclopentapyrazole, and hexahydrocycloheptapyrazole intermediate compounds
US5134155A (en) * 1991-08-08 1992-07-28 Ortho Pharmaceutical Corporation Tetrahydroindazole, tetrahydrocyclopentapyrazole, and hexahydrocycloheptapyrazole compounds and their use as HMG-coA reductase inhibitors
IL104311A (en) * 1992-02-05 1997-07-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
DK0638071T3 (da) * 1992-12-28 1997-10-27 Eisai Co Ltd Heterocykliske carboxylsyrederivater, der bindes til retenoidreceptorer (RAR)
US5466823A (en) * 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Верещагин В.П. и др. Журнал органической химии. - 1971, т. 7, с. 907 - 912. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA013232B1 (ru) * 2005-07-29 2010-04-30 Рихтер Гедеон Нирт. Новые 1,2-диарилпиразолы, пригодные в качестве болеутоляющих и противовоспалительных средств

Also Published As

Publication number Publication date
HK1013649A1 (en) 1999-09-03
CN1495170A (zh) 2004-05-12
CN1141630A (zh) 1997-01-29
HK1021935A1 (en) 2000-07-21
DE69432193T2 (de) 2004-01-15
JP3921451B2 (ja) 2007-05-30
NO306460B1 (no) 1999-11-08
CA2276945C (en) 2006-08-01
CA2276946A1 (en) 1995-06-08
FI962249A0 (fi) 1996-05-29
NZ336428A (en) 2005-02-25
PT924201E (pt) 2002-06-28
DE69432193D1 (de) 2003-04-03
DE69422306T2 (de) 2000-05-18
HUT74180A (en) 1996-11-28
DE69430930D1 (de) 2002-08-08
FI115053B (fi) 2005-02-28
US5753688A (en) 1998-05-19
ES2141916T3 (es) 2000-04-01
CN1280126A (zh) 2001-01-17
DE69429836T2 (de) 2002-07-18
ATE233245T1 (de) 2003-03-15
LU90698I2 (fr) 2001-02-13
NO962184D0 (no) 1996-05-29
DK0924201T3 (da) 2002-05-21
CA2177576C (en) 1999-10-26
PL180717B1 (pl) 2001-03-30
NO962184L (no) 1996-05-29
ES2180233T3 (es) 2003-02-01
DK0923933T3 (da) 2002-10-21
HU9601455D0 (en) 1996-07-29
ATE212985T1 (de) 2002-02-15
WO1995015316A1 (en) 1995-06-08
CY2009003I2 (el) 2009-11-04
ES2193609T3 (es) 2003-11-01
JPH09506350A (ja) 1997-06-24
NZ536355A (en) 2006-08-31
DE69422306T4 (de) 2000-09-07
CY2009003I1 (el) 2009-11-04
KR100263817B1 (ko) 2000-08-16
ATE187965T1 (de) 2000-01-15
DE69430930T2 (de) 2003-02-20
JP3025017B2 (ja) 2000-03-27
JP2003238536A (ja) 2003-08-27
DE69429836D1 (de) 2002-03-21
CA2177576A1 (en) 1995-06-08
CN1061036C (zh) 2001-01-24
CA2276945A1 (en) 1995-06-08
PT731795E (pt) 2000-05-31
NZ276885A (en) 1999-08-30
KR100261669B1 (en) 2000-07-15
CN1280125A (zh) 2001-01-17
AU1171495A (en) 1995-06-19
PT923933E (pt) 2002-10-31
NL300024I2 (nl) 2001-04-02
DE10075033I2 (de) 2001-08-02
CZ294630B6 (cs) 2005-02-16
EP0731795A1 (en) 1996-09-18
PL314695A1 (en) 1996-09-16
JP2000109466A (ja) 2000-04-18
FR09C0007I2 (ru) 2010-12-31
KR100229343B1 (ko) 1999-11-01
HU223824B1 (hu) 2005-02-28
NL300024I1 (nl) 2001-01-02
CY2237B1 (en) 2003-07-04
AU690609B2 (en) 1998-04-30
CZ150396A3 (en) 1996-12-11
LU91538I2 (fr) 2009-05-06
FI962249A (fi) 1996-05-29
JP3445762B2 (ja) 2003-09-08
DE10075033I1 (de) 2001-01-18
DE69422306D1 (de) 2000-01-27
ES2172959T3 (es) 2002-10-01
CN1127484C (zh) 2003-11-12
ATE219937T1 (de) 2002-07-15
DK0731795T3 (da) 2000-05-15
CN1134418C (zh) 2004-01-14
CN1268614C (zh) 2006-08-09
RO118291B1 (ro) 2003-04-30
US5760068A (en) 1998-06-02
GR3032696T3 (en) 2000-06-30
EP0731795B1 (en) 1999-12-22
FR09C0007I1 (ru) 2009-04-17
CA2277954A1 (en) 1995-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2139281C1 (ru) Пиразолилзамещенный бензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтическая композиция, способ лечения от воспаления или связанного с воспалением заболевания
RU2253456C2 (ru) Способ лечения воспаления или связанного с воспалением заболевания у собак
US6413960B1 (en) Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of asthma
US6492411B1 (en) Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation
US20050131050A1 (en) Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflamation
AU690609C (en) Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation