HU223824B1 - Gyulladáscsökkentő hatású szubsztituált pirazolil-benzol-szulfonamid-származékok, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás azok előállítására - Google Patents

Gyulladáscsökkentő hatású szubsztituált pirazolil-benzol-szulfonamid-származékok, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás azok előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU223824B1
HU223824B1 HU9601455A HU9601455A HU223824B1 HU 223824 B1 HU223824 B1 HU 223824B1 HU 9601455 A HU9601455 A HU 9601455A HU 9601455 A HU9601455 A HU 9601455A HU 223824 B1 HU223824 B1 HU 223824B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
pyrazol
benzenesulfonamide
phenyl
trifluoromethyl
chloro
Prior art date
Application number
HU9601455A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT74180A (en
HU9601455D0 (en
Inventor
Stephen R. Bertenshaw
Jeffery S. Carter
Paul W. Collins
Stephen H. Docter
Matthew J. Granets
Ish K. Khanna
James W. Malecha
Julie M. Miyashiro
Thomas D. Penning
Roland S. Rogers
Donald J. Rogier
John J. Talley
Stella S. Yu
Original Assignee
G.D. Searle And Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26857022&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU223824(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US08/160,594 external-priority patent/US5466823A/en
Application filed by G.D. Searle And Co. filed Critical G.D. Searle And Co.
Publication of HU9601455D0 publication Critical patent/HU9601455D0/hu
Publication of HUT74180A publication Critical patent/HUT74180A/hu
Publication of HU223824B1 publication Critical patent/HU223824B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

A találmány (I) általános képletű szubsztituált pirazolil-benzolszulfonamid-származékokra, ilyen vegyületeket tartalmazógyógyszerkészítményekre, valamint azok előállítási eljárásáravonatkozik. Az (I) általános képletű vegyületekben a szubsztituensekfontosabb jelentései a következők: – R1 jelentése 4-szulfamoil-fenil-csoport, – R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport, 1–6szénatomos hidroxi-alkil-csoport, 1–6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, 1–10 szénatomos alkilcsoport vagy 3–7 szénatomoscikloalkilcsoport, – R4 jelentése adott esetben szubsztituáltfenilcsoport; vagy – R3 és R4 együtt a pirazolgyűrűhöz kapcsolódó (h')általános képletű csoportot jelent, ahol R6 jelentése halogénatom,1–10 szénatomos alkil-, 1–6 szénatomos alkoxi-, amino- vagynitrocsoport; – R2 jelentése abban az esetben, ha R3 és R4 nem alkot apirazolgyűrűvel gyűrűrendszert, hidrogénatom, 1– 10 szénatomosalkilcsoport, 2–6 szénatomos alkenilcsoport, ciano-, karboxil- vagykarbamoilcsoport; – R2 jelentése abban az esetben, ha R3 és R4 apirazolgyűrűvel gyűrűrendszert alkot, 1–6 szénatomos halogén-alkil-,ciano-, karboxil- vagy karbamoilcsoport. A találmány szerintivegyületek egy különösen értékes csoportját képezik a (II) általánosképletű vegyületek, ahol a képletben A jelentése klóratom, fluoratom,brómatom, metoxicsoport, 1–3 szénatomos alkilcsoport, aminocsoport,nitrocsoport vagy karboxilcsoport. A találmány szerinti vegyületekgyulladások és gyulladással együtt járó rendellenességek kezelésérehasználhatók. ŕ

Description

A találmány (I) általános képletű szubsztituált pirazolilbenzolszulfonamid-származékokra, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, valamint azok előállítási eljárására vonatkozik. Az (I) általános képletű vegyületekben a szubsztituensek fontosabb jelentései a következők:
- R1 jelentése 4-szulfamoil-fenil-csoport,
- R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, 1-10 szénA leírás terjedelme 64 oldal (ezen belül 20 lap ábra)
HU 223 824 Β1 atomos alkilcsoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport,
- R4 jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport;
vagy
- R3 és R4 együtt a pirazolgyűrűhöz kapcsolódó (h’) általános képletű csoportot jelent, ahol R6 jelentése halogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, amino- vagy nitrocsoport;
- R2 jelentése abban az esetben, ha R3 és R4 nem alkot a pirazolgyűrűvel gyűrűrendszert, hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, ciano-, karboxil- vagy karbamoilcsoport;
- R2 jelentése abban az esetben, ha R3 és R4 a pirazolgyűrűvel gyűrűrendszert alkot, 1-6 szénatomos halogén-alkil-, ciano-, karboxil- vagy karbamoilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek egy különösen értékes csoportját képezik a (II) általános képletű vegyületek, ahol a képletben A jelentése klóratom, fluoratom, brómatom, metoxicsoport, 1-3 szénatomos alkilcsoport, aminocsoport, nitrocsoport vagy karboxilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek gyulladások és gyulladással együtt járó rendellenességek kezelésére használhatók.
A találmány a gyulladáscsökkentő gyógyászati hatóanyagok területén olyan vegyületekre, készítményekre és módszerekre vonatkozik, amelyek alkalmasak gyulladások és gyulladással együtt járó rendellenességek, így arthritis kezelésére.
Ismeretes, hogy a prosztaglandinok fontos szerepet játszanak a gyulladási folyamatban, és a prosztaglandintermelés gátlása, különösen a PGG2-, PGH2- és PGE2termelés gátlása közös célja a gyulladásellenes gyógyszerkutatásnak. A nem szteroid jellegű gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID-ok) azonban, amelyek hatékonyak a prosztaglandinok által előidézett fájdalom és a gyulladási folyamattal együtt járó duzzanatok csökkentésében, gyulladási eljárással nem járó egyéb, prosztaglandinok által szabályozott folyamatok befolyásolásában is hatékonyak. így a legáltalánosabb NSAID-ok nagy dózisainak használata súlyos mellékhatásokat idézhet elő, ideértve az életveszélyes fekélyeket, amelyek korlátozzák gyógyászati felhasználásukat. Az NSAID-ok helyett alkalmaznak kortikoszteroidokat, amelyek azonban még súlyosabb mellékhatásokat okoznak, különösen hosszú ideig tartó terápia esetén.
A korábbi NSAID-okkal kapcsolatban azt állapították meg, hogy azok a prosztaglandinok termelését azáltal akadályozzák meg, hogy enzimeket gátolnak a humán arachidonsav/prosztaglandin rendszerben, ideértve a ciklooxigenáz (COX) enzimet is. Egy a gyulladással együtt járó enzim [amelyet „ciklooxigenáz ll-nek (COX II)” vagy „prosztaglandin G/H szintáz ΙΓ’-nek neveznek] nemrég történt felfedezése a gátlás megvalósíthatóságát biztosítja, mert hatékonyabban csökkenti a gyulladást, továbbá kevesebb és kevésbé súlyos mellékhatást idéz elő.
Leírták, hogy pirazolok felhasználhatók gyulladások kezelésére. Az 5 134 142 számú USA-beli szabadalmi leírás (Matsuo és munkatársai) 1,5-diaril-pirazolokat és különösen 1-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metilszulfonil)-fenil]-3trifluor-metil-pirazolt ismertet gyulladásgátló hatékonyságú vegyületként.
A 3 940 418 számú USA-beli szabadalmi leírás (R. Hamilton) triciklusos 4,5-dihidrobenz[g]indazolokat ismertet gyulladásgátló anyagokként. Emellett R. Hamilton triciklusos 4,5-dihidrobenz[g]indazolokat a J. Heterocyclic Chem.-ben is leír [13, 545 (1976)] gyulladásgátló anyagokként. Az 5 134 155 számú USA-beli sza20 badalmi leírás kondenzált gyűrűs triciklusos pirazolokat ismertet, amelyekben a pirazol és a fenilgyök között egy telített gyűrű van, és amelyek HMG-CoAreduktáz-inhibitorok. A 477 049 számú, 1992. március 25-én közrebocsátott európai szabadalmi bejelentés (4,5-dihidro-1-fenil-1H-benz[g]indazol-3-il)-amidokat ismertet antipszichotikus hatású anyagokként. A 347 773 számú, 1989. december 27-én közrebocsátott európai szabadalmi bejelentés (4,5-dihidro-1 fenil-1H-benz[g]indazol-3-il)-propán-amidokat ír le im30 munstimuláns hatóanyagokként. M. Hashem és munkatársai kondenzált triciklusos pirazolokat ismertetnek [J. Med. Chem. 19, 229 (1976)], amelyekben a pirazolt és a fenilgyűrűt telített gyűrű kapcsolja össze, és amelyek antibiotikus hatásúak.
Bizonyos szubsztituált pirazolil-benzolszulfonamidokat a szakirodalomban mint szintetikus közbenső termékeket írtak le. így a 4-[5-(4-klór-fenil)-3-fenil-1 Hpirazol-1-il]-benzolszulfonamidot egy pirazolinvegyületből állították elő olyan közbenső termékként, amelyből hipoglicémiás hatékonyságú vegyületek állíthatók elő [R. Soliman és munkatársai, J. Pharm. Sci. 76, 626 (1987)]. A 4-[5-[2-(4-bróm-fenil)-2H-1,2,3-triazol-4-il]-3metil-1H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamidot egy pirazolinvegyületből állították elő, és azt írták le róla, hogy hipog45 licémiás hatékonysága van [H. Mokhtar, Pák. J. Sci. Ind. Rés. 31, 762 (1988)]. Hasonló módon állították elő a 4-[4-bróm-5-[2-(4-klór-fenil)-2H-1,2,3-triazol-4-il]-3metil-1H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamidot is [H. Mokhtar és munkatársai, Pák. J. Sci. Ind. Rés., 34, 9 (1991)].
Leírták, hogy pirazolszármazékok fitotoxikus hatásúak [M. Cocco és munkatársai, II. Farmaco-Ed. Sci., 40, 272 (1985)], különösen az 1-[4-(amino-szulfonil)fenil]-5-fenil-1H-pirazol-3,4-dikarbonsav.
Leírták, hogy stiril-pirazol-észterek felhasználhatók antidiabetikus gyógyszerekként [H. Mokhtar és munkatársai, Pharmazie, 33, 649-651 (1978)]. A stirilpirazol-karbonsavak antidiabetikus gyógyszerekként való felhasználását is leírták [R. Soliman és munkatársai, Pharmazie, 33, 184-185 (1978)]. Leírták a 460 [3,4,5-triszubsztituált-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamidok
HU 223 824 Β1 használatát közbenső vegyületekként szulfonilkarbamid-alapú antidiabetikus hatóanyagokként, különösen az 1-[4-(amino-szulfonil)-fenil]-3-metil-5fenil-1W-pirazol-4-karbonsav ilyen célra való felhasználását [R. Soliman és munkatársai, J. Pharm. Sci., 72, 1004 (1983)]. A 4-[3-szubsztituált metil-5-fenil-1 Hpirazol-1-il]-benzolszulfonamidok egy sorozatát is előállították közbenső termékekként antidiabetikus hatóanyagok előállításához, közelebbről a 4-[3-metil-5fenil-1H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamidot [H. FeidAllah, Pharmazie, 36, 754 (1981)]. Emellett előállították az 1-(4-[amino-szulfonil]-fenil)-5-fenil-pirazol-3karbonsavat is a fentebb említett 4-[3-metil-5-fenil-1 Hpirazol-1-il]-benzolszulfonamidból [R. Soliman és munkatársai, J. Pharm. Sci., 70, 602 (1981)].
A találmány az (I) általános képletű, gyulladással kapcsolatos rendellenességek kezelésére felhasználható vegyületekre - ahol a képletben
- R1 jelentése 4-szulfamoil-fenil-csoport,
- R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport,
- R4 jelentése az alábbi szubsztituensek közül választott szubsztituensekkel egyszeresen vagy többszörösen adott esetben szubsztituált fenilcsoport: halogénatom, ciano-, nitro-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkoxij-karbonil-, karbamoil-, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos halogén-alkoxi-, szulfamoil-, amino-, 1-6 szénatomos alkil-amino-, di(1—6 szénatomos alkil)-amino-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos halogén-alkil-, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- és 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; vagy
- R3 és R4 együtt a pirazolgyűrűhöz kapcsolódó (h') általános képletű csoportot jelent, ahol
- A jelentése feniléncsoport vagy 5 vagy 6 tagú telítetlen heterociklusos csoport, amely heteroatomként nitrogén-, kén- vagy oxigénatomot tartalmaz;
- R6 jelentése az alábbiak közül választható egy vagy több szubsztituens: halogénatom, 1-10 szénatomos alkil, 1-6 szénatomos halogén-alkil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, amino- és nitrocsoport;
- R2 jelentése abban az esetben, ha R3 és R4 nem alkot a pirazolgyűrűvel gyűrűrendszert, akkor hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, halogénatommal, ciano-, hidroxil-, karboxil- vagy karbamoilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-6 szénatomos alkoxij-karbonil-csoporttal és cianocsoporttal szubsztituált 2-6 szénatomos alkenilcsoport, ciano-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport vagy adott esetben egy 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, aril-, karboxi-(1-6 szénatomos alkil)- vagy [aril(1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil]-(1-10 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált karbamoilcsoport;
- R2 jelentése abban az esetben, ha R3 és R4 a pirazolgyűrűvel gyűrűrendszert alkot, akkor 1-6 szénatomos halogén-alkil-, hidroxi-(1-6 szénatomos alkil)-, karboxi-(1-6 szénatomos alkil)-, ciano-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkoxij-karbonil-csoport vagy adott esetben egy 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy árucsoporttal vagy egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy 1-6 szénatomos alkil- és egy arílcsoporttal szubsztituált karbamoilcsoport;
az arilcsoport jelentése fenil-, naftil-, tetrahidronaftil-, indanil- vagy bifenil-il-csoport;
azzal a megkötéssel, hogy ha
R2 vagy R3 jelentése hidrogénatom, akkor a másik jelentése hidrogénatomtól eltérő;
R3 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése fenilcsoport, akkor R2 jelentése karboxilcsoporttól vagy metilcsoporttól eltérő;
R2 jelentése metilcsoport és R3 jelentése brómatom, akkor R4 jelentése fenil- vagy 4-klór-fenilcsoporttól eltérő és azok gyógyászatilag elfogadható sóira vonatkozik.
A „további megkötéssel” kifejezés, amelyet fentebb használtunk, azt jelenti, hogy az adott megkötés független a többi megkötéstől.
Az (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók gyulladások kezelésére - de nem korlátozódnak erre -, valamint egyéb, gyulladással társult rendellenességek kezelésére, így analgetikumként fájdalom és fejfájások kezelésére, vagy antipiretikumként láz kezelésére, fgy például az (I) általános képletű vegyületek előnyösen felhasználhatók artritisz kezelésére, ideértve többek között a reumatoid artritiszt, a spondiloartropátiát, a köszvényes artritiszt, az oszteoartritiszt, a szisztémás lupust, erythematosust és a juvenil artritiszt. Az (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók asztma, bronchitis, menstruációs görcsök, íngyulladás, nyálkatömlő-gyulladás és rendellenes bőrállapotok, így pszoriázis, ekcéma, égések és dermatitisz kezelésére. Az (I) általános képletű vegyületek gasztrointesztinális állapotok kezelésére is előnyösen felhasználhatók, amilyenek a gyulladásos bélbetegség, a Crohnbetegség, a gyomorhurut, az érzékenybél-szindróma és a fekélyes kolitisz, továbbá a vastagbél, illetve a végbél rákos megbetegedésének a megelőzésére. Az (I) általános képletű vegyületek előnyösen felhasználhatók gyulladások kezelésére az alábbi betegségek esetében: érrendszeri megbetegedések, migrénes fejfájások, periarteritis nodosa, pajzsmirigygyulladás, a csontvelő sejtképző képességének elvesztése következtében beálló vérszegénység (anaemia aplastica), Hodgkin-kór, szklerodéma, reumás láz, I. típusú diabétesz, súlyos izomgyengeség, szarkoidózis, nefrotikus szindróma, Behcet-szindróma, több izom egyidejű gyulladása (polymyositis), fogínygyulladás, túlérzékenység, kötőhártya-gyulladás, sérülés után fellépő duzzanatok, miokardiális iszkémia és hasonlók. A vegyületek hasznosak mint gyulladásgátló hatóanyagok, így például ízületi gyulladás kezelésére, de használatuk azzal a további előnnyel jár, hogy lényegesen kisebb káros mellékhatásuk van.
HU 223 824 Β1
A találmány szerinti vegyületek szelektíven gátolják a ciklooxigenáz ll-t a ciklooxigenáz l-gyel szemben. A vegyületek IC50-értéke ciklooxigenáz ll-re kisebb mintegy 0,2 μηη-nál, és szelektivitásaránya a ciklooxigenáz ll-gátlás és a ciklooxigenáz l-gátlás között legalább 50, előnyösen legalább 100. Még előnyösebben a vegyületek IC50-értéke ciklooxigenáz l-re nagyobb mintegy 1 μΜ-nál, még előnyösebben nagyobb 10 μΜ-nál. Az ilyen előnyös szelektivitás arra utalhat, hogy a vegyületek képesek csökkenteni a közönséges NSAID-ok által előidézett mellékhatások előfordulását.
A találmány oltalmi köre kiterjed az (I) általános képletű vegyületek egy szűkebb csoportját képező (II) általános képletű vegyületekre vagy a vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóira is - ahol a képletben A jelentése az alábbi csoportból választott egy vagy több csoport: klóratom, fluoratom, brómatom, metoxicsoport, metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, metiltio-csoport, aminocsoport, nitrocsoport, karboxilcsoport, hidroxi-metil-csoport, trifluor-metil-csoport, hidridocsoport, trifluor-metoxi-csoport, cianocsoport, etoxicsoport, dimetil-amino-csoport és dietil-amino-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen érdekes családjába tartoznak az alábbi vegyületek és azok gyógyászatilag elfogadható sói:
1-[4-(amino-szulfonil)-fenil]-5-(4-klór-fenil)-1H-pirazol-3-karbonsav-etil-észter;*jel*
1-[4-(amino-szulfonil)-fenil]-5-(4-metil-fenil)-1H-pirazol-3-karbonsav-etil-észter;
1-[4-(amino-szulfonil)-fenil]-5-(4-klór-fenil)-1H-pirazol-3-karbonsav-izopropil-észter;
N-[4-metil-fenil]-1 -[4-(amino-szulfonil)-fenil]-5-(4-fluor-fenil)-1H-pirazol-3-karboxamid;
N-[3-klór-fenil]-1-[4-(amino-szulfonil)-fenil]-5-(4-fluor-fenil)-1H-pirazol-3-karboxamid;
N-[3-fluor-fenil]-1 - [4-(amino-szulfonil)-fenil]-5-(4-fluor-fenil)-1H-pirazol-3-karboxamid;
N-[3-fluor-fenil]-1 - [4-(amino-szulfonil)-fenil]-5-(4-klór-fenil)-1H-pirazol-3-karboxamid;
N-[[1-[4-(amino-szulfonil)-fenil]-5-(4-klór-fenil)-1H-pirazol-3-il]-karbonil]-glicinsav-fenil-metil-észter;
4-[5-(4-bróm-fenil)-3-ciano-1 H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
4-[3-ciano-5-(4-fluor-fenil)-1 H-pirazol-1-ilj-benzolszulfonamid;
4-[5-(4-klór-fenil)-3-ciano-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid;
4-[3-ciano-5-(4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid;
4-[3-ciano-5-(4-metil-fenil)-1 H-pirazol-1 -ilj-benzolszulfonamid;
4-[3-ciano-5-(4-metil-tio-fenil)-1 H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
4-[5-(5-klór-4-m etoxi-fenil)-3-cia no-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid;
4-[5-(5-bróm-4-metoxi-fenil)-3-ciano-1 H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
4-[3-ciano-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid; 4-[4-klór-5-(4-fluor-fenil)-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid;
4-[4-klór-5-(4-klór-feni I)-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszulfon amid;
4-[4-bróm-5-(4-klór-fenil)-1 H-pirazol-1-il]-benzolszul fonamid;
4-[4-klór-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid; 4-[4-klór-5-(3,5-diklór-4-metoxi-fenil)-1 H-pira zol-1-il]-benzolszulfonamid; 4-[4-bróm-5-(4-metil-fenil)-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszul fonamid;
4-[4-klór-5-(4-meti l-fen il)-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszul fonamid;
4-[4-klór-5-(3-klór-4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-1 -il]-ben zolszulfonamid;
4-[4-klór-5-(4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-1 -ilj-benzolszul fonamid;
4-[4-bróm-5-(4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-1 -il]-benzol szulfonamid;
4-[4-ciano-5-(4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-1 -il]-benzol szulfonamid;
4-[4-klór-5-(4-klór-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pira zol-1 -il]-benzolszulfonamid;
4-[4-etil-5-fenil-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1-il]-benzol szulfonamid;
4-[4-metil-5-fenil-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1 -il]-ben zolszulfonamid;
4-[5-(4-metoxi-fenil)-4-metil-3-(trifluor-metil)-1 H-pira zol-1-ilj-benzolszulfonamid;
4-[5-(4-klór-fenil)-4-metil-3-(trifluor-metil)-1 H-pira zol-1 -ilj-benzolszulfonamid;
4-[5-(4-klór-fen il)-4-etil-3-(trifluor-metil)-1 H-pira zol-1 -ilj-benzolszulfonamid;
4-[4-etil-5-(4-metil-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pira zol-1-ilj-benzolszulfonamid;
4-[4-etil-5-(4-metoxi-3-metil-fenil)-3-(trifluor-me til)-1 H-pirazol-1-ilj-benzolszulfonamid;
4-[4-etil-5-(4-metoxi-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pira zol-1-il]-benzolszulfonamid;
4-[4-etil-5-(3-fluor-4-klór-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pira zol-1 -ilj-benzolszulfonamid;
4-[5-(4-fluor-fen il)-4-metil-3-(trifluor-metil)-1 H-pira zol-1-ilj-benzolszulfonamid;
4-[4-metil-5-(4-metil-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pira zol-1-il]-benzolszulfonamid;
4-[4-fluor-5-fenil-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1 -il]-ben zolszulfonamid;
4-[4-bróm-5-(4-klór-fenil)-3-(difluor-metil)-1 H-pira zol-1-il]-benzolszulfonamid;
4-[4-klór-5-(3,5-diklór-4-metoxi-fenil)-3-(difluor-meti I)-1 H-pirazol-1 -ilj-benzolszulfonamid;
4-[4-klór-3-(difluor-metil)-5-fenil-1 H-pirazol-1 -ilj-benzol szulfonamid;
4-[4-bróm-3-(difluor-metil)-5-fenil-1 H-pirazol-1 -ilj-benzolszulfonamid;
4-[4-klór-3-(difluor-metil)-5-(4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-1-ilj-benzolszulfonamid;
4-[4-klór-3-ciano-5-fenil-1 H-pirazol-1 -ilj-benzolszulfonamid;
4-[4-klór-5-(4-klór-fenil)-3-ciano-1 H-pirazol-1 -ilj-benzolszulfonamid;
HU 223 824 Β1
4-[4-klór-3-ciano-5-(4-fluor-fenil)-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid;
4-[4-bróm-3-ciano-5-(4-fluor-fenil)-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid;
4-[4-bróm-3-ciano-5-fenil-1 H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
[1-(4-amino-szulfonil-fenil)-4-bróm-5-(4-klór-fenil)-1H-pirazol-3-il]-karbonsav-etil-észter;
[1 -(4-amino-szulfonil-fenil)-4-klór-5-fenil-1 H-pirazol-3-il]-karbonsav-metil-észter;
[1-(4-amino-szulfonil-fenil)-4-klór-5-(4-klór-fenil)-1H-pirazol-3-il]-karbonsav-metil-észter;
[1-(4-amino-szulfonil-fenil)-4-klór-5-(4-klór-fenil)-1H-pirazol-3-il]-karbonsav-etil-észter;
[1-(4-amino-szulfonil-fenil)-4-klór-5-(4-fluor-fenil)-1H-pirazol-3-il]-karbonsav-metil-észter;
[1-(4-amino-szulfonil-fenil)-4-bróm-5-(4-fluor-fenil)-1H-pirazol-3-ÍI]-karbonsav-metil-észter;
[1-(4-amino-szulfonil-fenil)-4-klór-5-(3-klór-4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-3-il]-karbonsav-metil-észter;
[1-(4-amino-szulfonil-fenil)-4-klór-5-(3,5-diklór-4-metoxi-fenil)-1H-pirazol-3-il]-karbonsav-metil-észter;
[1-(4-amino-szulfonil-fenil)-5-(3-bróm-4-metoxi-fenil)-4-klór-1H-pirazol-3-il]-karbonsav-metil-észter; 4-[4-klór-3-izopropil-5-fenil-1 H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
4-[4-klór-3-metil-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid;
4-[4-klór-3-hidroxi-metil-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid;
4-[4-klór-5-(4-klór-fenil)-3-hidroxi-metil-1 H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
4-[5-(4-klór-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
4-[5-fenil-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
4-(5-(4-fluor-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
4-[5-(4-ciano-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
4-[5-(2,4-difluor-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
4-[5-(4-metoxi-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid;
4-(5-(3,4-diklór-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid;
4-[5-(4-bróm-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
4-(5-(2,4-diklór-fenil )-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid;
4-[5-(3-klór-fenil)-3-(trif luor-metil)-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid;
4-[5-(4-metil-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid;
4-[5-(2-klór-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
4-(5-(2-fluor-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid;
4-[5-(4-amino-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1 -ilj-benzolszulfonamid;
4-[5-(2-metil-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1 -il]-ben zolszulfonamid;
4-[5-(4-fluor-2-metil-fenil)-3-(trifluor-metil)-1H-pira zol-1 -il]-benzolszulfonamid;
4-[5-(3-metil-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1 -il]-ben zolszulfonamid;
4-[5-(4-etoxi-fenil)-3-(trifluor-metil)-1H-pirazol-1-il]-ben zolszulfonamid;
4-(5-(3,5-dimetil-fenil-4-metoxi)-3-(trifluor-metil)-1H-pi razol-1 -il]-benzolszulfonamid;
4-[5-(3-fluor-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1-il]-ben zolszulfonamid;
4-[5-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-3-(trifluor-metil)-1H-pira zol-1-il]-benzolszulfonamid;
4-[5-(4-metil-tio-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pira zol-1-il]-benzolszulfonamid;
4-[5-(4-klór-3-metil-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pira zol-1-il]-benzolszulfonamid;
4-[5-(4-etil-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1 -ilj-ben zolszulfonamid;
4-(5-(2,4-dimetil-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pira zol-1-il]-benzolszulfonamid;
4-[5-(2-metoxi-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pira zol-1 -il]-benzolszulfonamid;
4-[5-(4-metoxi-3-metil-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pira zol-1 -il]-benzolszulfonamid;
4-[5-(3-bróm-4-metil-tio-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pira zol-1-il]-benzolszulfonamid;
4-[5-(3-klór-4-metil-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pira zol-1-il]-benzolszulfonamid;
4-(5-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pira zol-1 -il]-benzolszulfonamid;
4-[5-(3-klór-4-metoxi-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pira zol-1-il]-benzolszulfonamid;
4-[5-(3-klór-4-metoxi-5-metil-fenil)-3-(trifluor-me til)-1H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
4-[5-(3-etil-4-metoxi-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pira zol-1 -il]-benzolszulfonamid;
4-[5-(4-fluor-2-metoxi-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pira zol-1-il]-benzolszulfonamid;
4-[5-(4-metoxi-3-(3-propenil)-fenil)-3-(trifluor-me· til)-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid;
4-(5-(3,5-diklór-4-metoxi-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pira zol-1-il]-benzolszulfonamid;
4-[5-(3-klór-4-fluor-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
4-[5-(3-fluor-4-metil-tio-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pira zol-1-il]-benzolszulfonamid;
4-(5-(3-metil-4-metil-tio-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pira· zol-1-il]-benzolszulfonamid;
4-[5-(3-klór-4-metil-tio-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pira· zol-1-il]-benzolszulfonamid;
4-[5-(4-(N,N-dimetil-amino)-fenil)-3-(trifluor-metil)-1H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
4-[5-(4-metil-3-nitro-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid;
4-[5-(4-(N-metil-amino)-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
4-[5-(3-amino-4-metil-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
HU 223 824 Β1
4-[5-(4-klór-fenil)-3-(difluor-metil)-1 H-pirazol-1-ilj-benzolszulfonamid;
4-[5-(4-metil-tio-fenil)-3-(difluor-metil)-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid;
4-[5-(4-metil-fenil)-3-(difluor-metil)-1H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
4-[5-fenil-3-(difluor-metil)-1 H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
4-[5-(4-metoxi-fenil)-3-(difluor-metil)-1 H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
4-[5-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-3-(difluor-metil)-1H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
4-[5-(4-klór-fenil)-3-(difluor-metil)-1 H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
4-[5-(2-fluor-4-metoxi-fenil)-3-(difluor-metil)-1H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
4-[5-(3-klór-4-metil-fenil)-3-(difluor-metil)-1H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid;
4-[5-(3-klór-4-metoxi-fenil)-3-(difluor-metil)-1H-pirazol-1 -ilj-benzolszulfonamid;
4-[5-(4-klór-3-metil-fenil)-3-(difluor-metil)-1H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid;
4-(5-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(difluor-metil)-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid;
4-(5-(3,5-diklór-4-metoxi-fenil)-3-(difluor-metil)-1H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
4-(5-(3,5-difluor-4-metoxi-fenil)-3-(difluor-metil)-1H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
4-[5-(2-metoxi-fenil)-3-(difluor-metil)-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid;
4-[5-(3-bróm-4-metoxi-fenil)-3-(difluor-metil)-1H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid;
4-[5-(4-metil-szulfonil-fenil)-3-(difluor-metil)-1H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
4-[5-(4-klór-fenil)-3-(heptafluor-propil)-1 H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
4-[5-(4-klór-fenil)-3-(klór-difluor-metil)-1 H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
4-[5-(4-klór-fenil)-3-(pentafluor-etil)-1 H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
4-[5-(4-fluor-fenil)-3-(3-hidroxi-propil)-1 H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
4-(5-(3,5-diklór-4-metoxi-fenil)-3-(3-hidroxi-propil)-1 H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
4-[5-(3-klór-4-metoxi-fenil)-3-(klór-metil)-1H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
4-[5-(4-klór-fenil)-3-(ciano-metil)-1 H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
4-[3-(klór-difluor-metil)-5-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-1H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
3- [1-(4-amino-szulfonil-fenil)-5-(fenil)-1 H-pirazol-3-il]-2-ciano-2-propenoát-etil-észter és
4- [5-(fenil)-3-(fluor-metil)-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid.
Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek még az alábbi vegyületek és azok gyógyászatilag elfogadható sói is:
4-[5-(4-klór-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid;
4-[5-fenil-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
4-[5-(4-fluor-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
4-[5-(4-metoxi-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid;
4-[5-(4-klór-fenil)-3-(difluor-metil)-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid;
4-[5-(4-metil-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1 -ilj-benzolszulfonamid;
4-[4-klór-5-(4-klór-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid;
4-[3-(difluor-metil)-5-(4-metil-fenil)-1 H-pirazol-1-ilj-benzolszulfonamid;
4-[3-(difluor-metil)-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid;
4-[3-(difluor-metil)-5-(4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
4-[3-ciano-5-(4-fluor-fenil)-1 H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
4-[3-(difluor-metil)-5-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-1H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid;
4-[5-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1 -ilj-benzolszulfonamid;
4-[4-klór-5-fenil-1 H-pirazol-1-ilj-benzolszulfonamid; 4-[5-(4-klór-fenil)-3-(hidroxi-metil)-1H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid; és
4-[5-(4-(N,N-dimetil-amino)-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1-ilj-benzolszulfonamid.
Különösen kiemeljük az alábbi vegyületeket és azok gyógyászatilag elfogadható sóit:
4-[5-(4-metil-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1-ilj-benzolszulfonamid;
4-[5-(4-klór-fenil)-3-(difluor-metil)-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid; és
4-[5-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-3-(difluor-metil)-1H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid.
A „hidridocsoport” kifejezés egyetlen hidrogénatomot (H) jelent. Ez a hidridocsoport kapcsolódhat például egy oxigénatomhoz, így hidroxilcsoportot képezve, vagy két hidridocsoport kapcsolódhat egy szénatomhoz, így egy metiléncsoportot (-CH?-) képezve. Ahol az „alkilcsoport” kifejezést használjuk önmagában vagy más kifejezéseken belül, amilyen a „halogén-alkil-csoport” és az „alkil-szulfonil-csoport” kifejezés, ez egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-től mintegy 20-ig terjedő szénatomot vagy előnyösen 1-től mintegy 12-ig terjedő szénatomot tartalmazó csoportot jelent. Előnyösen az alkilcsoportok „rövid szénláncú alkilcsoportok” 1-től mintegy 10-ig terjedő szénatommal. Legelőnyösebbek az
1-mintegy 6 szénatomot tartalmazó, rövid szénláncú alkilcsoportok. Az ilyen csoportok példáiként megemlítjük a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izoamil-, hexil- és hasonló csoportokat. Az „alkenilcsoport” kifejezés felőli a lineáris vagy elágazó szénláncú, legalább egy szén-szén kettős kötést tartalmazó, kettőtől mintegy húszig terjedő szénatomot tartalmazó, előnyösen kettőtől mintegy tizenkettőig terjedő szénatomot tartalmazó csoportokat. Előnyösebb alkilcsoportok a „rövid szénláncú alkenilcsopor6
HU 223 824 Β1 tok, amelyek kettőtől mintegy hatig terjedő szénatomot tartalmaznak. Az ilyen csoportok példáiként megemlítjük az etenil-, η-propenil-, butenil és hasonló csoportokat. A „halogénatom” kifejezés fluoratomot, klóratomot, brómatomot vagy jódatomot jelöl. A „halogén-alkilcsoport” kifejezés olyan csoportokat ölel fel, amelyekben az alkilcsoport szénatomjai közül egy vagy több szubsztituálva van a fentebb meghatározott halogénatommal. Különösen ideértjük a monohalogén-alkilcsoportot, a dihalogén-alkil-csoportot és a polihalogénalkil-csoportot. A monohalogén-alkil-csoport jódatomot, brómatomot, klóratomot vagy fluoratomot tartalmazhat. A dihalogén- és a polihalogén-alkil-csoportok két vagy több azonos halogénatomot vagy különböző halogénatomok kombinációit tartalmazhatják. A „rövid szénláncú halogén-alkil-csoport” 1-6 szénatomot tartalmazhat. Az ilyen csoportok példáiként megemlítjük a fluor-metilcsoportot, a difluor-metil-csoportot, a trifluor-metilcsoportot, a klór-metil-csoportot, a diklór-metilcsoportot, a triklór-metil-csoportot, a pentafluor-etilcsoportot, a heptafluor-propil-csoportot, a difluor-klórmetil-csoportot, a diklór-fluor-metil-csoportot, a difluor-etil-csoportot, a difluor-propil-csoportot, a diklór-etil-csoportot és a diklór-propil-csoportot. A „hidroxi-alkil-csoport” kifejezés egytől mintegy tízig terjedő szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú olyan alkilcsoportokra vonatkozik, amelyek egy vagy több hidroxilcsoporttal lehetnek szubsztituálva. Az előnyös hidroxi-alkil-csoportok a „rövid szénláncú hidroxi-alkil-csoportok”, amelyek 1-10 szénatomot és egy vagy több hidroxilcsoportot tartalmaznak. Az ilyen csoportok példáiként megemlítjük a hidroxi-metilcsoportot, a hidroxi-etil-csoportot, a hidroxi-propilcsoportot, a hidroxi-butil-csoportot és a hidroxi-hexilcsoportot. Az „alkoxicsoport” kifejezés olyan lineáris vagy elágazó szénláncú, oxicsoportot tartalmazó csoportokra vonatkozik, amelyek 1-10 szénatomos alkilrészt tartalmaznak, amilyen például a metoxicsoport. Előnyösebb alkoxicsoportok a „rövid szénláncú alkoxicsoportok, amelyek 1-10 szénatomot tartalmaznak. Az ilyen csoportok példáiként a metoxicsoportot, az etoxicsoportot, a propoxicsoportot, a butoxicsoportot és a terc-butoxi-csoportot említjük meg. Az „alkoxi” csoportok továbbá lehetnek szubsztituálva egy vagy több halogénatommal, így fluoratommal, klóratommal vagy brómatommal, és így „halogén-alkoxi” csoportokat alkotnak. Az ilyen csoportok példáiként megemlítjük a fluormetoxi-csoportot, a klór-metoxi-csoportot, a trifluormetoxi-csoportot, a trifluor-etoxi-csoportot, a fluor-etoxi-csoportot és a fluor-propoxi-csoportot.
Az „arilcsoport kifejezés önmagában vagy kombinációban olyan karbociklusos aromás rendszert jelent, amely egy, két vagy három gyűrűt tartalmaz, ahol a gyűrűk egymáshoz kapcsolódhatnak úgy, hogy csak egy szénatomuk közös, vagy pedig kondenzálva lehetnek. Az „arilcsoport” kifejezés aromás csoportokat, így fenilcsoportot, naftilcsoportot, tetrahidronaftilcsoportot, indáncsoportot vagy bifenilcsoportot jelent.
A „heterociklusos csoport” kifejezés telített, részben telített és telítetlen, heteroatomot tartalmazó gyűrűs csoportokat jelent, ahol a heteroatom nitrogénatom, kénatom és oxigénatom lehet. A telített heterociklusos csoportok példáiként megemlítjük a telített, 3-6 tagú heteromonociklusos, 1-4 nitrogénatomot tartalmazó csoportokat (például a pirrolidinilcsoportot, az imidazolidinilcsoportot, a piperidinocsoportot, a piperazinilcsoportot stb.); a telített, 3-6 tagú heteromonociklusos, 1 vagy 2 oxigénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó csoportokat (például a morfolinilcsoportot stb.); a telített, 3-6 tagú heteromonociklusos, egy vagy két kénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó csoportokat (például a tiazolidinilcsoportot stb.). A részben telített heterociklusos csoportok példáiként megemlítjük a dihidrotioféncsoportot, a dihidropiráncsoportot, a dihidrofuráncsoportot és a dihidrotiazolcsoportot. A „heteroarilcsoport” kifejezés telítetlen heterociklusos csoportokra vonatkozik. A telítetlen heterociklusos csoportokat „heteroaril”-csoportoknak is nevezzük, és ezek közé tartoznak az 5 vagy 6 tagú heteromonociklusos, 1-4 nitrogénatomot tartalmazó csoportok, például a pirrolilcsoport, a pirrolinilcsoport, az imidazolilcsoport, a pirazolilcsoport, a 2-piridilcsoport, a 3-piridilcsoport, a 4-piridilcsoport, a pirimidilcsoport, a pirazinilcsoport, a piridazinilcsoport, a triazolilcsoport (például a 4H1,2,4-triazolilcsoport, az 1H-1,2,3-triazolilcsoport, a 2H-1,2,3-triazolilcsoport stb.), a tetrazolilcsoport (például az 1 H-tetrazolilcsoport, a 2H-tetrazolilcsoport stb.) stb.; az 1-5 nitrogénatomot tartalmazó, telítetlen kondenzált heterociklusos csoportok, például az indolilcsoport, az izoindolilcsoport, az indolizinilcsoport, a benzimidazolilcsoport, a kinolilcsoport, az izokinolilcsoport, az indazolilcsoport, a benzotriazolilcsoport, a tetrazolpiridazinil-csoport (például a tetrazolo[1,5-b]piridazinilcsoport stb.) stb.; a telítetlen, 3-6 tagú, egy oxigénatomot tartalmazó heteromonociklusos csoportok, például a piranilcsoport, a 2-furilcsoport, a 3-furilcsoport stb.; a telítetlen, 5 vagy 6 tagú, egy kénatomot tartalmazó heteromonociklusos csoportok, például a 2-tienilcsoport, a 3-tienilcsoport stb.; a telítetlen, 5 vagy 6 tagú, egy vagy két oxigénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó heteromonociklusos csoportok, például az oxazolilcsoport, az izoxazolilcsoport, az oxadiazolilcsoport (például az 1,2,4-oxadiazolilcsoport, az 1,3,4oxadiazolilcsoport, az 1,2,5-oxadiazolilcsoport stb.) stb.; a telítetlen, 1 vagy 2 oxigénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó, kondenzált heterociklusos csoportok (például a benzoxazolilcsoport, a benzoxadiazolilcsoport stb.); a telítetlen, 5 vagy 6 tagú, 1 vagy 2 kénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó heteromonociklusos csoportok, például a tiazolilcsoport, tiadiazolilcsoport (például az 1,2,4-tiadiazolilcsoport, az 1,3,4tiadiazolilcsoport, az 1,2,5-tiadiazolilcsoportstb.) stb.; a telítetlen, 1 vagy 2 kénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó kondenzált heterociklusos csoportok (például a benzotiazolilcsoport, a benzotiadiazolilcsoport stb.) és hasonlók. A kifejezés olyan csoportokat is felölel, amelyekben a heterociklusos csoportok arilcsoportokkal vannak kondenzálva. Az ilyen kondenzált biciklusos csoportok példáiként megemlítjük a benzofuránt, a benzotiofént és hasonlókat. Az említett „hetero7
HU 223 824 Β1 ciklusos csoport” 1-3 szubsztituenst tartalmazhat, így például rövid szénláncú alkilcsoportot, hidroxilcsoportot, oxocsoportot, aminocsoportot és rövid szénláncú alkil-amino-csoportot. Az előnyös heterociklusos csoportok 5-10 tagú kondenzált vagy nem kondenzált csoportok lehetnek. A heteroarilcsoportok előnyösebb példáiként megemlítjük a benzofurilcsoportot, a 2,3dihidrobenzo-furil-csoportot, a benzo-tienil-csoportot, az indolilcsoportot, a dihidroindolilcsoportot, a kromanilcsoportot, a benzo-pirán-csoportot, a tiokromanilcsoportot, a benzo-tiopirán-csoportot, a benzo-dioxolilcsoportot, a benzo-dioxanil-csoportot, a piridilcsoportot, a tienilcsoportot, a tiazolilcsoportot, az oxazolilcsoportot, a furilcsoportot és a pirazinilcsoportot. A „szulfonilcsoport” kifejezés önmagában vagy más kifejezésekhez kapcsolódva, amilyen például az „alkilszulfonil-csoport”, kétértékű -SO2- csoportokat jelent.
Az „alkil-szulfonil-csoport” kifejezés egy szulfonilcsoporthoz kapcsolódó alkilcsoportokra vonatkozik, ahol az alkilcsoport jelentése a fenti. Előnyös alkilszulfonil-csoportok a „rövid szénláncú alkil-szulfonilcsoportok”, amelyek 1-10 szénatomot tartalmaznak. Az ilyen rövid szénláncú alkil-szulfonil-csoportok példáiként megemlítjük a metil-szulfonil-csoportot, az etil-szulfonilcsoportot és a propil-szulfonil-csoportot. Az „arilszulfonil-csoport kifejezés a fentebb meghatározott árucsoportokra vonatkozik, amelyek egy szulfonilcsoporthoz vannak kapcsolódva. Az ilyen csoportok példájaként megemlítjük a fenil-szulfonil-csoportot. A „szulfamilcsoport”, az „amino-szulfonil-csoport” és a „szulfonamidilcsoport” kifejezések mind önmagukban, mind egyéb kifejezésekben, így például az „N-alkil-aminoszulfonil-csoport”, az „N-aril-amino-szulfonil-csoport”, az „Ν,Ν-dialkil-amino-szulfonil-csoport” és az „N-alkil-Naril-amino-szulfonil-csoport'’ kifejezésekben egy amincsoporttal szubsztituált szulfonilcsoportot jelentenek, amelyek egy szulfonamidot (-SO2NH2) képeznek. Az „N-alkil-amino-szulfonil-csoport” és az „Ν,Ν-dialkilamino-szulfonil-csoport” kifejezések olyan szulfamilcsoportokat jelentenek, amelyek egy vagy két alkilcsoporttal vannak szubsztituálva. Előnyös alkil-aminoszulfonil-csoportok a „rövid szénláncú alkil-aminoszulfonil” csoportok, amelyek 1-6 szénatomot tartalmaznak. Az ilyen rövid szénláncú alkil-amino-szulfonilcsoportok példáiként megemlítjük az N-metil-aminoszulfonil-csoportot, az N-etil-amino-szulfonil-csoportot és az N-metil-N-etil-amino-szulfonil-csoportot. Az „Naril-amino-szulfonil-csoport” és az „N-alkil-N-arilamino-szulfonil-csoport” kifejezés olyan szulfamilcsoportokra vonatkozik, amelyek egy arilcsoporttal, illetőleg egy alkilcsoporttal és egy arilcsoporttal vannak szubsztituálva. Előnyös N-alkil-N-aril-amino-szulfonil-csoportok a „rövid szénláncú N-alkil-N-aril-szulfonil-csoportok”, amelyekben az alkilcsoportok 1-6 szénatomot tartalmaznak. Az ilyen rövid szénláncú N-alkil-N-aril-aminoszulfonil-csoportok példáiként megemlítjük az N-metilfenil-amino-szulfonil-csoportot és az N-etil-fenil-aminoszulfonil-csoportot.
A „karboxicsoport” vagy „karboxilcsoport” kifejezések önmagukban vagy egyéb kifejezésekhez kapcsolódva, amilyen például a „karboxi-alkil-csoport” kifejezés, -CO2H csoportot jelentenek. Az „alkanoilcsoport” kifejezés vagy a „karboxi-alkil-csoport” kifejezés olyan csoportokat jelöl, amelyek egy alkilcsoporthoz kapcsolódva egy fentebb meghatározott karboxilcsoportot tartalmaznak. Az alkanoilcsoportok szubsztituáltak vagy szubsztituálatlanok lehetnek, mint például a formilcsoport, az acetilcsoport, a propionilcsoport (propanoilcsoport), a butanoilcsoport (butirilcsoport), az izobutanoilcsoport (izobutirilcsoport), a valerilcsoport (pentanoilcsoport), az izovalerilcsoport, a pivaloilcsoport, a hexanoilcsoport és hasonlók. A „karbonilcsoport” kifejezés önmagában vagy egyéb kifejezésekkel együtt, amilyen az „alkil-karbonil-csoport”, -(C=O)- csoportot jelöl. Az „alkil-karbonil-csoport” kifejezés egy alkilcsoporttal szubsztituált karbonilcsoportra vonatkozik. Előnyös alkil-karbonil-csoportok a „rövid szénláncú alkilkarbonil-csoportok”, amelyek 1-6 szénatomot tartalmaznak. Az ilyen csoportok példáiként megemlítjük a metil-karbonil-csoportot és az etil-karbonil-csoportot. Az „alkil-karbonil-alkil-csoport” kifejezés „alkilkarbonil''-csoporttal szubsztituált alkilcsoportot jelöl. Az „alkoxi-karbonil-csoport” kifejezés olyan csoportot jelent, amely egy oxigénatomon keresztül egy karbonilcsoporthoz kapcsolódó, fentebb meghatározott alkoxicsoportot tartalmaz. A „rövid szénláncú alkoxikarbonil-csoport” kifejezés előnyösen 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportokra vonatkozik. Az ilyen „rövid szénláncú alkoxi-karbonil” észtercsoportok példáiként megemlítjük a szubsztituálatlan metoxi-karbonilcsoportot, az etoxi-karbonil-csoportot, a propoxikarbonil-csoportot, a butoxi-karbonil-csoportot és a hexil-oxi-karbonil-csoportot. Az „alkoxi-karbonil-alkilcsoport” kifejezés olyan csoportokra vonatkozik, amelyek egy alkilcsoporttal szubsztituált, fentebb meghatározott „alkoxi-karbonil-csoportot” tartalmaznak. Előnyösebb alkoxi-karbonil-alkil-csoportok a „rövid szénláncú alkoxi-karbonil-alkil-csoportok”, amelyek 1-6 szénatomos alkilcsoporthoz kapcsolódva a fentebb meghatározott rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoportokat tartalmaznak. Az ilyen rövid szénláncú alkoxi-karbonil-alkilcsoportok példáiként megemlítjük a metoxi-karbonilmetil-csoportot, a terc-butoxi-karbonil-etil-csoportot és a metoxi-karbonil-etil-csoportot. Az „amino-karbonilcsoport” kifejezés egy -C(=O)NH2 képletű csoportot jelent akár önmagában, akár egyéb kifejezésekhez kapcsolódva, amilyenek az „amino-karbonil-alkil-csoport”, az „N-alkil-amino-karbonil-csoport”, az „N-aril-aminokarbonil-csoport”, az „Ν,Ν-dialkil-amino-karbonilcsoport”, az „N-alkil-N-aril-amino-karbonil-csoport”, az „N-alkil-N-hidroxi-amino-karbonil-csoport” és az „Nalkil-N-hidroxi-amino-karbonil-alkil-csoport”. Az „Nalkil-amino-karbonil-csoport” és az „N.N-dialkil-aminokarbonil-csoport” kifejezések olyan amino-karbonilcsoportokra vonatkoznak, amelyek egy, illetőleg két alkilcsoporttal vannak szubsztituálva. Előnyösek az olyan „rövid szénláncú alkil-amino-karbonil-csoportok”, amelyek egy amino-karbonil-csoporthoz kapcsolódva egy fentebb meghatározott rövid szénláncú alkilcsoportot tartalmaznak. Az „N-aril-amino-karbonil-csoport” és
HU 223 824 Β1 az „N-alkil-N-aril-amino-karbonil-csoport” kifejezések olyan amino-karbonil-csoportokat jelentenek, amelyek egy arilcsoporttal, vagy pedig egy alkilcsoporttal és egy arilcsoporttal vannak szubsztituálva. Az „aminokarbonil-alkil-csoport” kifejezés amino-karbonilcsoportokkal szubsztituált alkilcsoportokra vonatkozik. Az „N-cikloalkil-amino-karbonil-csoport” kifejezés olyan amino-karbonil-csoportokra vonatkozik, amelyek legalább egy cikloalkilcsoporttal vannak szubsztituálva. Előnyösek az olyan „rövid szénláncú cikloalkil-aminokarbonil-csoportok”, amelyek egy amino-karbonilcsoporthoz kapcsolódva 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportokat tartalmaznak. Az „amino-alkilcsoport” kifejezés aminocsoportokkal szubsztituált alkilcsoportokra vonatkozik. Az „alkil-amino-alkil-csoport” kifejezés olyan amino-alkil-csoportokra vonatkozik, amelyekben a nitrogénatom egy alkilcsoporttal van szubsztituálva. Az „amidinocsoport” kifejezés a -C(=NH)-NH2 csoportot jelöli. A „ciano-amidinocsoport” kifejezés a -C(=N-CN)-NH2 csoportra vonatkozik. A „heterociklus-alkil-csoport” kifejezés alkilcsoportokkal szubsztituált heterociklusos csoportra vonatkozik. Előnyösebb heterociklus-alkil-csoportok a „rövid szénláncú heterociklus-alkil-csoportok”, amelyek 1-6 szénatomot és egy heterociklusos csoportot tartalmaznak. Az ilyen csoportok példáiként megemlítjük a pirrolidinil-metil-csoportot, a piridil-metil-csoportot és a tienil-metil-csoportot. Az „aralkilcsoport” kifejezés arilcsoporttal szubsztituált alkilcsoportokat jelöl. Előnyös aralkilcsoportok a „rövid szénláncú aralkilcsoportok”, amelyekben az arilcsoportok 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokhoz vannak kapcsolva. Az ilyen csoportok példáiként megemlítjük a benzilcsoportot, a difenil-metil-csoportot, a trifenil-metil-csoportot, a fenil-etil-csoportot és a difenil-etil-csoportot. Az említett aralkilcsoportban az arilcsoport még szubsztituálva lehet halogénatommal, alkilcsoporttal, alkoxicsoporttal, halogén-alkil-csoporttal és halogén-alkoxi-csoporttal. A benzilcsoport és a fenil-metil-csoport kifejezések egymással felcserélhetők. A „cikloalkilcsoport kifejezés 3-10 szénatomot tartalmazó csoportokra vonatkozik. Előnyös cikloalkilcsoportok a „rövid szénláncú cikloalkilcsoportok”, amelyek 3-7 szénatomot tartalmaznak. Az ilyen csoportok példáiként megemlítjük a ciklopropilcsoportot, a ciklobutilcsoportot, a ciklopentilcsoportot, a ciklohexilcsoportot és a cikloheptilcsoportot. A „cikloalkenilcsoport” kifejezés 3-10 szénatomot tartalmazó telítetlen gyűrűs csoportokra vonatkozik, amilyenek például a ciklobutenilcsoport, a ciklopentenilcsoport, a ciklohexenilcsoport és a cikloheptenilcsoport. Az „alkil-tio-csoport” kifejezés olyan csoportokra vonatkozik, amelyek egy 1-10 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot egy kétértékű kénatomhoz kapcsolódva tartalmaznak. Az „alkil-tio-csoport” kifejezés példájaként megemlítjük a metil-tio-csoportot (CH3-S-). Az „alkil-szulfinil-csoport” kifejezés olyan csoportokra vonatkozik, amelyek egy kétértékű —S(=O)— csoporthoz kapcsolódva 1-10 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot tartalmaznak. Az „amino-alkil-csoport” kifejezés aminocsoportokkal szubsztituált alkilcsoportokra vonatkozik. Előnyös amino-alkil-csoportok a „rövid szénláncú amino-alkil-csoportok, amelyek 1-6 szénatomot tartalmaznak. Az ilyen csoportok példáiként megemlítjük az amino-metil-csoportot, az amino-etilcsoportot és az amino-butil-csoportot. Az „alkil-aminoalkil-csoport” kifejezés olyan amino-alkil-csoportokra vonatkozik, amelyekben a nitrogénatom legalább egy alkilcsoporttal van szubsztituálva. Előnyösebb alkilamino-alkil-csoportok a „rövid szénláncú alkil-aminoalkil-csoportok”, amelyekben egy 1-6 szénatomos alkilcsoport egy fentebb leírt rövid szénláncú aminoalkil-csoporthoz kapcsolódik. Az „N-alkil-aminocsoport” és az „Ν,Ν-dialkil-amino-csoport” kifejezések olyan aminocsoportokra vonatkoznak, amelyek egy, illetve két alkilcsoporttal vannak szubsztituálva. Előnyös alkil-amino-csoportok a „rövid szénláncú alkil-aminocsoportok”, amelyekben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoport kapcsolódik egy nitrogénatomhoz. A megfelelő „alkil-amino-csoportok” monoamino- vagy dialkil-amino-csoportok, így az N-metil-amino-csoport, az N-etil-amino-csoport, az N,N-dimetil-amino-csoport, az Ν,Ν-dietil-amino-csoport és hasonlók. Az „arilamino-csoport” kifejezés az egy vagy két arilcsoporttal szubsztituált aminocsoportokra vonatkozik, amilyen például az N-fenil-amino-csoport. Az „aril-aminocsoportok” továbbá lehetnek szubsztituálva az arilgyűrűn. Az „aralkil-amino-csoport kifejezés olyan aminocsoportokat jelöl, amelyek egy vagy két aralkilcsoporttal vannak szubsztituálva, amilyen például az Nbenzil-amino-csoport. Az „aralkil-amino-csoportok” továbbá lehetnek szubsztituálva az arilgyűrűn. Az „Nalkil-N-aril-amino-csoport” és az „N-aralkil-N-alkilamino-csoport” kifejezés olyan aminocsoportokra vonatkozik, amelyek egy alkilcsoporttal és egy arilcsoporttal, illetőleg egy aralkilcsoporttal és egy alkilcsoporttal vannak szubsztituálva. Az „N-aril-amino-alkilcsoport” és az „N-aralkil-amino-alkil-csoport” kifejezések olyan aminocsoportokra vonatkoznak, amelyek egy arilcsoporttal, illetőleg egy aralkilcsoporttal vannak szubsztituálva, és amelyekben az aminocsoport egy alkilcsoporthoz kapcsolódik. Előnyös aril-amino-alkilcsoportok a „rövid szénláncú aril-amino-alkilcsoportok”, amelyekben az aril-amino-csoport 1-6 szénatomos alkilcsoporthoz kapcsolódik. Az ilyen csoportok példáiként megemlítjük az N-fenil-aminometil-csoportot és az N-fenil-N-metil-amino-metilcsoportot. Az „N-alkil-N-aril-amino-alkil-csoport” és az „N-aralkil-N-alkil-amino-alkil-csoport” kifejezések olyan N-alkil-N-aril-amino-csoportot, illetőleg N-alkil-Naralkil-amino-csoportot jelölnek, amelyben az aminocsoport alkilcsoporthoz kapcsolódik. Az „acilcsoport” kifejezés önmagában vagy egy másik kifejezéshez kapcsolódva, amilyen például az „acil-amino-csoport”, olyan csoportot jelöl, amelyet akkor kapunk, ha egy szerves savból egy hidroxilcsoportot eltávolítunk. Az „acil-amino-csoport” kifejezés egy acilcsoporttal szubsztituált aminocsoportot jelent. Az „acil-aminocsoport” példáiként megemlítjük az acetil-aminocsoportot vagy acetamidocsoportot [CH3C(=O)-NH-],
HU 223 824 Β1 amelyben az aminocsoport tovább lehet szubsztituálva alkilcsoporttal, arilcsoporttal vagy aralkilcsoporttal. Az „aril-tio-csoport kifejezés egy kétértékű kénatomhoz kapcsolódó, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent. Az „aril-tio-csoport” példájaként megemlítjük a fenil-tio-csoportot. Az „aralkil-tio-csoport” kifejezés olyan, fentebb leírt aralkilcsoportokat jelent, amelyek egy kétértékű kénatomhoz vannak kapcsolódva. Az „aralkil-tio-csoport” példájaként megemlítjük a benziltio-csoportot. Az „aril-oxi-csoport” kifejezés olyan, fentebb meghatározott arilcsoportokat jelöl, amelyek egy oxigénatomhoz vannak kapcsolódva. Az ilyen csoportok példájaként megemlítjük a fenoxicsoportot. Az „aralkoxicsoport” kifejezés olyan, oxicsoportot tartalmazó aralkilcsoportot jelöl, amely más csoportokhoz egy oxigénatomon keresztül kapcsolódik. Előnyösebb aralkilcsoportok a „rövid szénláncú aralkoxicsoportok”, amelyekben a fenilcsoport egy fentebb leírt, rövid szénláncú alkoxicsoporthoz kapcsolódik. A „halogénaralkil-csoport” kifejezés olyan, fentebb meghatározott árucsoportokra vonatkozik, amelyek halogén-alkilcsoportokhoz kapcsolódnak. A „karboxi-halogén-alkilcsoport” kifejezés olyan, fentebb meghatározott karboxi-alkil-csoportokra vonatkozik, amelyekben halogénatomok kapcsolódnak az alkilcsoporthoz. Az „alkoxi-karbonil-halogén-alkil-csoport” kifejezés olyan, fentebb meghatározott alkoxi-karbonil-csoportokra vonatkozik, amelyek egy halogén-alkil-csoporton vannak szubsztituálva. Az „amino-karbonil-halogén-alkilcsoport” kifejezés olyan, fentebb meghatározott amino-karbonil-csoportokra vonatkozik, amelyek egy halogén-alkil-csoporton vannak szubsztituálva. Az „alkil-amino-karbonil-halogén-alkil-csoport” kifejezés olyan, fentebb meghatározott alkil-amino-karbonilcsoportokra vonatkozik, amelyek egy halogén-alkilcsoporton vannak szubsztituálva. Az „alkoxi-karbonilciano-alkenil-csoport” kifejezés olyan, fentebb meghatározott alkoxi-karbonil-csoportokra vonatkozik, amelyek egy alkenilcsoporthoz kapcsolódóan egy cianocsoportot is tartalmaznak. A „karboxi-alkil-aminokarbonil-csoport” kifejezés olyan amino-karbonilcsoportokra vonatkozik, amelyek fentebb meghatározott karboxi-alkil-csoportokkal vannak szubsztituálva. Az „aralkoxi-karbonil-alkil-amino-karbonil-csoport” kifejezés olyan amino-karbonil-csoportokra vonatkozik, amelyek fentebb meghatározott, arilcsoporttal szubsztituált alkoxi-karbonil-csoportokkal vannak szubsztituálva. A „cikloalkil-alkil-csoport” kifejezés olyan, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoportokra vonatkozik, amelyek egy fentebb meghatározott alkilcsoporthoz kapcsolódnak. Előnyös cikloalkil-alkil-csoportok a „rövid szénláncú cikloalkil-alkil-csoportok”, amelyekben a cikloalkilcsoportok fentebb meghatározott rövid szénláncú alkilcsoportokhoz kapcsolódnak. Az ilyen csoportok példáiként megemlítjük a cíklopropít-metilcsoportot, a ciklobutil-metil-csoportot és a ciklohexil-etil-csoportot. Az „aralkenilcsoport” kifejezés
2-10 szénatomos alkenilcsoportokhoz kapcsolódó arilcsoportokat jelent, amilyenek például a fenil-butenilcsoport, a fenil-etenil-csoport és a sztirilcsoport.
A találmány olyan gyógyszerkészítményekre is vonatkozik, amelyek alkalmasak gyulladások és gyulladásokkal összefüggő rendellenességek, így például artritisz kezelésére, és amelyek egy (I) általános képletű vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségét legalább egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal, segédanyaggal vagy hígítószerrel együtt tartalmazzák.
A találmány olyan módszerre is vonatkozik, amelynek segítségével egy gyulladást vagy gyulladással összefüggő rendellenességet kezelünk egy erre rászoruló egyénben olyan módon, hogy az illető egyénnek az (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag hatásos mennyiségben adagoljuk.
Az (I) általános képletű vegyületek családjába beletartoznak a gyógyászatilag elfogadható sók is. A „gyógyászatilag elfogadható sók” kifejezés olyan sókra vonatkozik, amelyeket általánosan használunk szabad savakból vagy szabad bázisokból alkálifémsók és addíciós sók kialakítására. A só jellege nem kritikus, feltéve, hogy gyógyászatilag elfogadható. Megfelelő, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókat szervetlen vagy szerves savakkal képezhetünk az (I) általános képletű vegyületekből. Az ilyen szervetlen savak példáiként megemlítjük a sósavat, a brómhidrogén-savat, a jód-hidrogén-savat, a salétromsavat, a szénsavat, a kénsavat és a foszforsavat. Megfelelő szerves savak az alifás, a cikloalifás, az aromás, az aralifás, a heterociklusos savak, a szerves karbonsavak és a szerves szulfonsavak, amelyek közül példaként megemlítjük a hangyasavat, az ecetsavat, a propionsavat, a borostyánkősavat, a glikolsavat, a glükonsavat, a tejsavat, az almasavat, a borkősavat, a citromsavat, az aszkorbinsavat, a glukuronsavat, a maleinsavat, a fumársavat, az acetil-hangyasavat, az aszparaginsavat, a glutaminsavat, a benzoesavat, az antranilsavat, a mezilsavat, a szalicilsavat, a 4hidroxi-benzoesavat, a fenil-ecetsavat, a mandulasavat, az embonsavat (pamoesavat), a metánszulfonsavat, az etánszulfonsavat, a benzolszulfonsavat, a pantoténsavat, a 2-hidroxi-etánszulfonsavat, a toluolszulfonsavat, a szulfanilsavat, a ciklohexil-aminoszulfonsavat, a sztearinsavat, az algénsavat, a βhidroxi-vajsavat, a galaktársavat és a galakturonsavat. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható bázikus addíciós sói közül megemlítjük az alumíniummal, kalciummal, lítiummal, magnéziummal, káliummal, nátriummal és cinkkel képzett fémsókat, valamint az Ν,Ν’-dibenzil-etilén-diaminnal, klórprokainnal, kolinnal, dietanol-aminnal, etiléndiaminnal, megluminnal (N-metil-glukamin) és prokainnal készített szerves sókat. Mindezek a sók az (I) általános képletű vegyületekből a szokásos módszerekkel állíthatók elő, például olyan módon, hogy a megfelelő savat vagy bázist az (I) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.
Általános szintetikus eljárások
A találmány szerinti vegyületeket az I—Vili. reakcióvázlatokon bemutatott eljárásokkal lehet szintetizálni. A reakcióvázlatokon az R1-R7 szubsztituensek jelenté10
HU 223 824 Β1 sei megegyeznek az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban adott meghatározás szerintivel, kivéve, ahol mást adunk meg.
Az I. reakcióvázlat tetraszubsztituált pirazolok előállítását mutatja (1) általános képletű kiindulási vegyületből. Az I. reakcióvázlat első lépésében az (1 ’) általános képletű fenil-metil-ketont egy bázissal és egy R3X általános képletű alkilezőszerrel kezeljük - ahol X jelentése kilépőcsoport, így tozilcsoport - és így a (2) általános képletű szubsztituált ketont kapjuk. A második lépésben ezt a ketont egy bázissal, így nátriummetoxiddal és egy acilezőszerrel, így egy észterrel (R2CO2CH3) vagy egy észterekvivalenssel (R2COimidazol) kezeljük, és így a (3) általános képletű közbülső diketont kapjuk egy olyan eljárásban, amely hasonlít a Reid és Calvin által kifejlesztett módszerhez [J. Amer. Chem. Soc., 72, 2948-2952 (1950)]. A harmadik lépésben a (3) általános képletű diketont ecetsavban vagy egy alkoholos oldószerben egy szubsztituált hidrazinnal reagáltatjuk, és így a (4) és (5) általános képletű pirazolok elegyét kapjuk. A kívánt (4) általános képletű pirazol elkülönítését kromatografálással vagy átkristályosítással végezhetjük.
AII. reakcióvázlat olyan (I) általános képletű vegyületek előállítását mutatja be, amelyekben R3 jelentése hidrogénatom. Az első lépésben az (1) általános képletű ketont egy bázissal, előnyösen nátrium-metoxiddal vagy nátrium-hidriddel és egy észterrel vagy egy észterekvivalenssel kezeljük. így a (6) általános képletű közbülső diketont kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. A második lépésben a (6) általános képletű diketont egy vízmentes protikus oldószerben, így abszolút etanolban vagy ecetsavban egy szubsztituált hidrazin hidrokloridsójával vagy magával a szabad bázissal kezeljük 10-24 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt végzett forralással. így a (7) és (8) általános képletű pirazolok elegyét kapjuk. Dietil-éter és hexán elegyéből végzett átkristályosítással vagy kromatografálással kapjuk a (7) általános képletű pirazolt, rendszerint világossárga vagy sárgásbarna színű szilárd anyag alakjában.
A III. reakcióvázlat az (I) általános képletű 4,5dihidrobenz[g]indazol-származékok előállítási eljárását mutatja be. Az első lépésben etil-trifluor-acetátot egy bázissal, így 25 tömeg%-os nátrium-metoxiddal reagáltatjuk egy protikus oldószerben, így metanolban, és egy (9) általános képletű 1-tetralonszármazékkal. így a (10’) általános képletű közbenső diketont kapjuk. A második lépésben a (10’) általános képletű diketont egy vízmentes protikus oldószerben, így abszolút etanolban vagy ecetsavban egy szubsztituált hidrazin szabad bázisával vagy sósavas sójával kezeljük 24 órán át visszafolyató hűtő alatt végzett forralással. így a (11) és (12) általános képletű pirazolok elegyét kapjuk. Átkristályosítással kapjuk a (11 ’) általános képletű 4,5dihidrobenz[g]indazolil-benzolszulfonamidot.
AIV. reakcióvázlat a (13) általános képletű pirazolszármazékok előállítását mutatja be - ahol R3 jelentése klóratom - a (7) általános képletű pirazolszármazékokból - ahol R3 jelentése hidrogénatom. A klórozást úgy végezzük, hogy a (7) általános képletű vegyületet tartalmazó oldaton szobahőmérsékleten klórgázáramot vezetünk át.
Az V. reakcióvázlat a kereskedelmileg nem kapható (18’) általános képletű szubsztituált ketonok előállítását mutatja be. A ketonokat a kiindulási anyagként használt (14) általános képletű szubsztituált benzolszármazékok szokásos Friedel-Crafts-acilezésével állíthatjuk elő (15) általános képletű savkloridokkal vagy savanhidridekkel. Egy másik eljárás szerint a ketonokat (16’) általános képletű fenil-karbonitril-származékokból állíthatjuk elő szokásos fémorganikus technikával, ahol M fématomot, így lítiumot, magnéziumot és hasonlót jelent. Egy másik organometallikus út a (17) általános képletű aldehidekből indul ki, ahol M fémet, így lítiumot, magnéziumot és hasonlót jelent. Ezt követően megfelelő oxidálószerrel, így CrO3-dal végzett oxidálással kaphatjuk meg a kívánt ketonokat.
A VI. reakcióvázlat a (21) általános képletű pirazolok egy másik, regioszelektív előállítási módját mutatja be. A kereskedelmileg kapható, (19) általános képletű enonokat epoxidálhatjuk, ami által a (20) általános képletű epoxi-ketonokat kapjuk, amelyeket 4szulfonamido-fenil-hidrazin-hidrokloriddal kezelünk a (21 ’) általános képletű pirazolszármazékok előállítása céljából.
A VII. reakcióvázlat a (23) általános képletű pirazolszármazékok (ahol R4 jelentése 3-amino-4szubsztituált fenilcsoport) előállítását mutatja a (22) általános képletű kiindulási vegyületekből. Megfelelő 5(4-szubsztituált aril)-pirazol-származékokat az Rcsoport mellett nitrálhatunk szokásos nitrálási körülmények között, majd a nitrocsoportot aminocsoporttá redukáljuk előnyösen hidrazinnal és csontszenes palládiummal. Az aminovegyületeket további átalakításnak vethetjük alá az aminocsoport alkilezésével.
A Vili. reakcióvázlat a (26) általános képletű pirazolszármazékok előállítását mutatja (24) általános képletű észterekből. A (24) általános képletű észtert alkohollá redukáljuk, előnyösen lítium-alumíniumhidriddel (LAH), amit oxidálás követ, előnyösen mangán-dioxiddal. Az így kapott, (25) általános képletű aldehidet különböző nukleofilekkel (így hidroxamátokkal és 1,3-dikarbonilvegyületekkel) kondenzálhatjuk a kívánt (26) általános képletű oximokká vagy olefinekké.
Az alábbi példák az (I) és (II) általános képletű vegyületek előállítási módszereinek részletes leírását tartalmazzák. Ezek a részletes leírások a fentebbi általános szintetikus eljárások körébe esnek, azokat példázzák, és a találmány részét képezik. A részletes leírásokat azonban csupán szemléltetés céljából közöljük, és azok nem korlátozzák a találmány oltalmi körét. A példákban az összes rész tömegrész, és a hőmérsékletértékeket Celsius-fokokban adjuk meg, ha másképp nem jelöljük. A HRMS rövidítés nagy felbontású tömegspektrometriára utal. Az alábbi táblázatokban az „ND” jelölés arra utal, hogy az így jelölt értéket nem határoztuk meg. A %-os értékek tömeg%-ban értendők, ha másképpen nem jelöljük.
HU 223 824 Β1
1. példa
4-[5-(4-Klór-fenil)-3-(trífluor-metil)-1H-pirazol-1-11)benzolszulfonamid [(1) képletű vegyület]
1. lépés: 4,4,4-trifluor-1-[4-(klór)-fenil]-bután-1,3-dion előállítása
23,52 g (166 mmol) etil-trifluor-acetátot beadagoltunk egy 500 ml-es háromnyakú gömblombikba, majd feloldottuk 75 ml metil-terc-butil-éterben. A kevert oldathoz 40 ml (177 mmol) 25%-os nátrium-metoxidot adtunk egy adagolótölcséren keresztül 2 perc alatt. Ezután 23,21 g (150 mmol) 4’-klór-acetofenont feloldottunk 20 ml metil-terc-butil-éterben, és az oldatot 5 perc alatt cseppenként hozzáadtuk a reakcióelegyhez. Éjjelen át (15,75 óra) végzett keverés után 70 ml 3 N sósavat adtunk hozzá. A szerves réteget elkülönítettük, 75 ml konyhasóoldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuumban betöményítettük. így 35,09 g sárgás narancssárga szilárd anyagot kaptunk, amelyet izooktánból átkristályosítottunk. így 31,96 g (85%) diont kaptunk 66-67 °C olvadásponttal.
2. lépés: 4-[5-(4-klór-fenil)-3-(trifluor-metil)-1H-pirazol1-il]-benzolszulfonamid előállítása
982 mg (4,4 mmol, 1,1 ekvivalens) 4-szulfonamidofenil-hidrazin-hidrokloridot adtunk az első lépésben kapott 1,00 g (4,0 mmol) 4,4,4-trifluor-1-[4-(klór)-fenil]bután-1,3-dion 50 ml etanollal készített, kevert oldatához. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraltuk és kevertük 20 órán át. [Nagy teljesítményű folyadékkromatográfiával meghatározott területszázalék azt mutatta, hogy a 4-[5-(4-klór-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 Hpirazol-1-il]-benzolszulfonamid és a regioizomer (4-[3(4-klór-fenil)-5-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1-il]benzolszulfonamid aránya 96:3]. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a reakcióelegyet vákuumban betöményítettük. A maradékot etil-acetátban felvettük, vízzel és konyhasóoldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, leszűrtük, majd vákuumban betöményítettük. így világosbarna, szilárd anyagot kaptunk, amelyet etil-acetátból és izooktánból átkristályosítottunk. így 1,28 g (80%) pirazolszármazékot kaptunk 143-145 °C olvadásponttal. Nagy teljesítményű folyadékkromatográfia azt mutatta, hogy a megtisztított anyag 99,5:0,5 arányban tartalmazta a 4-[5-(4-klór-fenil)-3(trifluor-metil)-1H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid és a vegyület regioizomerjenek az elegyét.
1 H-NMR (CDCI3/CD3OD 10/1) d 5,2 (s, 2H); 6,8 (s,
1H); 7,16 (d, J=8,5 Hz, 2H); 7,35 (d, J=8,5 Hz, 2H);
7,44 (d, 8,66, 2H); 7,91 (d, J=8,66, 2H);
13C-NMR (CDCI3/CD3OD 10/1) d 106,42 (d,
J=0,03 Hz), 121,0 (q, J=276 Hz), 125,5, 126,9,
127,3, 129,2, 130,1, 135,7, 141,5, 143,0, 143,9 (q,
J=37 Hz), 144,0;
19F-NMR (CDCI3/CD3OD 10/1) d -62,9.
El GC-MSM+=401.
2. példa
4-[5-(4-Metil-fenil)-3-(trifluor-metil)-1H-pirazol-1-il]benzolszulfonamid [(2) képletű vegyület]
1. lépés: 1 -(4-metil-fenil)-4,4,4-trifluor-bután-1,3-dion előállítása
5,26 g (39,2 mmol) 4'-metil-acetofenont feloldottunk argonatmoszféra alatt 25 ml metanolban, majd hozzáadtuk 12 ml (52,5 mmol) nátrium-metoxid 25%os metanolos oldatát. A reakcióelegyet 5 percen át kevertük, majd 5,5 ml (46,2 mmol) etil-trifluor-acetátot adtunk hozzá. 24 órán át visszafolyató hűtő alatt végzett forralás után az elegyet szobahőmérsékletre hütöttük és betöményítettük. 100 ml 10%-os sósavat adtunk hozzá, majd az elegyet 4*75 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumokat magnézium-szulfát fölött szárítottuk, leszűrtük és betöményítettük. így 8,47 g (94%) barna olajat kaptunk, amelyet a következő lépésben további tisztítás nélkül használtunk fel.
2. lépés: 4-[5-(4-metil-fenil)-3-(trifluor-metil)-1Hpirázol-1 -il]-benzolszulfonamid előállítása Az első lépésben kapott 4,14 g (18,0 mmol) dión ml abszolút etanollal készített oldatához 4,26 g (19,0 mmol) 4-szulfonamido-fenil-hidrazin-hidrokloridot adtunk. A reakcióelegyet 24 órán át argonatmoszférában forraltuk visszafolyató hűtő alatt. Szobahőmérsékletre való lehűtés és szűrés után a reakcióelegyet betöményítettük. így 6,13 g narancssárga, szilárd anyagot kaptunk, amelyet metilén-klorid és hexán elegyéből átkristályosítottunk. így 3,11 g (8,2 mmol, 46%) terméket kaptunk halványsárga, szilárd anyagként, 157-159 °C olvadásponttal.
Elemzési eredmény C17H14N3O2SF3-ra:
számított: C %=53,54; Η %=3,70; N %=11,02; talált: C%=53,17; H%=3,81; N%=10,90.
3. példa
4-[5-(3,5-Diklór-4-metoxi-fenil)-3-(trifluor-metil)-1Hpirazol-1 -il]-benzolszulfonamid [(3) képletű vegyület]
1. lépés: 3,5-diklór-4-metoxi-acetofenon előállítása
7,44 g (55,8 mmol) alumínium-klorid 25 ml diklórmetánnal készített, 0 °C-ra lehűtött oldatához argonatmoszférában cseppenként 2,5 ml ecetsavanhidridet adtunk. 0,5 órán át végzett keverés után cseppenként 4,18 g (23,6 mmol) 2,6-diklór-anizolt adtunk az elegyhez, amelyet 0 °C hőmérsékleten 1 órán át kevertünk, majd szobahőmérsékletre fel melegítettük, és 12 órán át kevertük. Ezután az elegyet 6 ml tömény sósavat tartalmazó 80 ml jeges vízhez öntöttük. A vizes fázist 3x75 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves mosófolyadékokat magnézium-szulfát felett szárítottuk, leszűrtük és sztrippeltük. így a nyersterméket sárga olajként kaptuk. NMR-elemzések azt mutatták, hogy az acilezés csak a metoxiszubsztituens helyzetéhez viszonyítva para-helyzetben történt. A nyersolajat további tisztítás nélkül használtuk fel.
2. és 3. lépés: 4-[5-(3,5-diklór-4-metoxi-fenil)-3(trifluor-metil)-1H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid előállítása
A cím szerinti vegyületet a 2. példa 1. és 2. lépésében ismertetett módon állítottuk elő, és prep-lemezen tisztítottuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 10:1 térfogatarányú elegyét használva. így sárga, szilárd anyagot kaptunk.
Elemzési eredmény C17H12N3O3SF3CI2H2O-ra:
HU 223 824 Β1 számított: C %=42,16; H%=2,91; N %=8,68; talált: C %=42,03; Η %=2,54; N %=8,45.
4. példa
4-[5-(3-Etil-4-metoxi-fenil)-3-(trifluor-metil)-1Hpirazol-1-il]-benzolszulfonamid [(4) képletű vegyület]
1. lépés: 3-etil-4-metoxi-acetofenon előállítása
4,9 g (36,8 mmol) alumínium-kloridot adtunk 2,5 g (18,4 mmol) 2-etil-anizol 50 ml metilén-kloriddal készített oldatához. Ezután 1,3 ml (18,4 mmol) acetil-kloridot adtunk cseppenként a reakcióelegyhez, amelyet 0,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltunk keverés közben. Szobahőmérsékletre való lehűtés után a reakcióelegyet tört jégre öntöttük, majd metilén-kloriddal és vízzel extraháltuk. A szerves réteget magnéziumszulfát felett szárítottuk, leszűrtük és betöményítettük. A nyersterméket 4000 mikronos chromatotron-lemezen kromatografáltuk, eluálószerként 10% etil-acetátot és 90% hexánt tartalmazó elegyet használva. így 2,3 g kívánt anyagot kaptunk.
2. és 3. lépés: 4-[5-(3-etil-4-metoxi-fenil)-3-(trífluormetil)-1H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid előállítása A cím szerinti vegyületet a 2. példa 1. és 2. lépésében leírt eljárást használva állítottuk elő.
Elemzési eredmény C19H18N3O3SF3-ra:
számított: C %=53,64; Η %=4,26; N %=9,88; talált: C%=53,69; Η %=4,36; N %=9,88.
5. példa
4-[5-(3-Metil-4-metil-tio-fenil)-3-(trifluor-metil)-1Hpirazol-1-il]-benzolszulfonamid [(5) képletű vegyület]
1. lépés: 2-metil-tio-anizol előállítása
0,5 ml (8,1 mmol) metil-jodidot és 1,1 g (8,1 mmol) kálium-karbonátot adtunk 1,0 g (8,1 mmol) o-tiokrezol 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatához. A reakcióelegyet 4 órán át kevertük 50 °C hőmérsékleten, majd hexán és víz elegyébe öntöttük. A szerves réteget elkülönítettük, magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. így 1,1 g kívánt anyagot kaptunk.
2., 3. és 4. lépés: 4-[5-(3-metil-4-metil-tio-fenil)-3(trifluor-metil) -1 H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid előállítása
A cím szerinti vegyületet a 4. példa 1., 2. és 3. lépésében leírt eljárással állítottuk elő.
Elemzési eredmény C18H16N3O2S2F3-ra: számított: C %=50,58; Η %=3,77; N %=9,83;
talált: C %=50,84; Η %=3,62; N %=9,62.
6. példa
4-[5-(3-(3-Propenil)-4-metoxi-fenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid [(6) képletű vegyület]
1. lépés: 3-allil-4-metoxi-acetofenon előállítása
3,2 g (56,8 mmol) kálium-hidroxidot adtunk 10 g (56,8 mmol) 3-allil-4-hidroxi-acetofenon 125 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához. Feleslegben dimetilszulfátot adtunk a reakcióelegyhez, amelyet ezután órán át kevertünk 50 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet lehűtöttük, betöményítettük és etil-acetát és víz elegyéhez öntöttük. A szerves réteget elkülönítettük és híg nátrium-hidroxid-oldattal mostuk, hogy megszabadítsuk a reagálatlan kiindulási anyagtól. Az etil-acetátos réteget megszárítottuk és betöményítettük. így 9,2 g 3allil-4-metoxi-acetofenont kaptunk.
2. és 3. lépés: 4-[5-(3-(3-propenil)-4-metoxi-fenil)-3(trifluor-metil)-1H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid előállítása
A cím szerinti vegyületet a 2. példa 1. és 2. lépésében leírt eljárással állítottuk elő.
Elemzési eredmény C2oH18N3F303S-ra: számított: C %=54,92; H%=4,15; N%=9,61;
talált: C %=54,70; Η %=4,12; N %=9,43.
7. példa
4-[5-(3-Propil-4-metoxi-fenil)-3-(trifluor-metil)-1Hpirazol-1-il]-benzolszulfonamid [(7) képletű vegyület]
1. lépés: 3-n-propil-4-metoxi-acetofenon előállítása
A 6. példa 1. lépésében kapott 3 g (17,0 mmol) termék 50 ml etanollal készített oldatához katalitikus mennyiségű 4%-os csontszenes palládiumot adtunk. A reakcióelegyet Parr-rázógépen kevertük szobahőmérsékleten 0,5 órán keresztül 35*103 Pa nyomású hidrogénatmoszférában. Ezután a reakcióelegyet leszűrtük és betöményítettük. így 4 g tiszta 3-propil-4metoxi-acetofenont kaptunk.
2. és 3. lépés: 4-[5-(3-n-propil-4-metoxi-fenil)-3(trifluor-metil)-1H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid előállítása
A cím szerinti vegyületet a 2. példa 1. és 2. lépésében leírt eljárással állítottuk elő.
Elemzési eredmény C2oH2oN3F303S-ra: számított: C %=54,66; Η %=4,59; N %=9,56;
talált: C %=54,84; Η %=4,65; N %=9,52.
8. példa
4-[5-(3-Ciklopropil-metil-4-metoxi-fenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid [(8) képletű vegyület]
1. lépés: 3-ciklopropil-metil-4-metoxi-acetofenon előállítása
A 6. példa 1. lépésében kapott 3 g (17,0 mmol) vegyület és katalitikus mennyiségű Pd(OAc)2 20 ml dietil-éterrel készített oldatához éteres diazometánt adtunk mindaddig, amíg a kiindulási vegyület el nem fogyott. Ezután a reakcióelegyet leszűrtük, betöményítettük, és 4000 mikronos chromatotron-lemezen kromatografáltuk, eluálószerként 20% etil-acetát és 80% hexán elegyét használva. így 2,5 g kívánt ketont kaptunk.
2. és 3. lépés: 4-[5-(3-ciklopropil-metil-4-metoxi-fenil)3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid előállítása
A cím szerinti vegyületet a 2. példa 1. és 2. lépésében leírt eljárást használva állítottuk elő.
Elemzési eredmény C21H20N3F3SO3-ra: számított: C %=55,87; H %=4,47; N%=9,31;
talált: C %=55,85; Η %=4,27; N %=9,30.
HU 223 824 Β1
9. példa
4-[4-Metil-3-nitro-fenil)-3-(trifluor-metil)-1H-pirazol1-il]-benzolszulfonamid [(9) képletű vegyület]
A 2. példa szerinti módon előállított 500 mg (1,31 mmol) termék 5 ml kénsawal készített oldatához 5 0,6 ml (1,31 mmol) salétromsavat adtunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 0,5 órán át kevertük.
Az elegyet jégre öntöttük, a szilárd csapadékot leszűrtük és 4000 mikronos lemezen kromatografáltuk, eluálószerként 20% etil-acetát és 80% hexán elegyét hasz- 10 nálva. így 410 mg kívánt anyagot kaptunk.
Elemzési eredmény Ci 7H13N4O4SF 3-ra:
számított: C %=47,89; Η %=3,07; N %=13,14; talált: C %=47,86; Η %=2,81; N %=13,15.
10. példa
4-[5-(3-Amino-4-metil-fenil)-3-(trifluor-metil)-1Hpirazol-1-il]-benzolszulfonamid [(10) képletű vegyület]
10% palládiumot tartalmazó csontszenes palládium 20 katalitikus mennyiségét adtuk 0,022 ml (0,7 mmol) hidrazin-hidrát 10 ml etanollal készített oldatához.
A reakcióelegyet 15 percen át forraltuk visszafolyató hűtő alatt, majd hozzáadtuk a 9. példa szerinti módon előállított vegyület 100 mg-ját (0,23 mmol). Az így ka- 25 pott reakcióelegyet további 2 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtöttük, celitrétegen át leszűrtük és betöményítettük. így 100 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.
Elemzési eredmény C-|7H15N4O2SF3.0,5 CO2-ra: 30 számított: C %=50,24; Η %=3,61; N %=13,39;
talált: C %=50,49; Η %=3,44; N %=13,37.
11. példa
4-[5-(4-Hidmxi-metil-fenil)-3-(trifluor-metil)-1H- 35 pirazol-1-il]-benzolszulfonamid [(11) képletű vegyület]
1. lépés: 4-[5-(4-bróm-metil-fenil)-3-(trifluor-metil)-1Hpirazol-1 -il]-benzolszulfonamid előállítása A 2. példa termékéből 1,13 g (3,0 mmol) és 0,64 g (3,6 mmol) N-bróm-szukcinimidet feloldottunk 40 ml 40 benzolban, majd 3 órán át besugároztuk ultraibolyalámpával. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, majd 50 ml vízbe öntöttük. A szerves fázist elkülönítettük, konyhasóoldattal mostuk és magnéziumszulfát fölött szárítottuk. A nyers pirazolszármazékot borostyánszínű olajként kaptuk. Az olajat radiális sávkromatográfiával tisztítottuk, eluálószerként 30% etilacetát és 70% hexán elegyét használva. így sárga olajként kaptuk a 4-bróm-metil-származékot, amely állás közben kikristályosodott.
2. lépés: 4-[5-(4-hidroxi-metil-fenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid előállítása Az 1. lépésben kapott bróm-metil-vegyületet 30 ml aceton és 4 ml víz elegyében feloldottuk, majd
120 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk. A reakcióelegyet betöményítettük, és a maradékot 50 ml etilacetátban oldottuk, majd magnézium-szulfát fölött szárítottuk. A nyersterméket borostyánszínű olajként kaptuk. Az olajat radiális sávkromatográfiával tisztítottuk, eluálószerként 30% etil-acetát és 70% hexán elegyét használva. így a cím szerinti vegyületet sárga, szilárd anyagként kaptuk.
Elemzési eredmény C17H14N3O3SF3-ra:
számított: C%=51,38; H %=3,55; N%=10,57; talált: C%=51,28; H %=3,59; N%=10,31.
12. példa
4-[1-(4-Amino-szulfonil)-fenil)-3-(trifluor-metil)-1Hpirazol-5-il]-benzoesav [(12) képletű vegyület]
A 11. példa termékét 2 ml acetonban oldottuk, majd
1,33 N Jones-reagenst adtunk hozzá mindaddig, amíg a narancssárga szín megmaradt. A reakcióelegyet 20 ml etil-acetát és 20 ml víz elegyéhez öntöttük, majd a szerves réteget elkülönítettük, telített nátriumhidrogén-szulfit-oldattal mostuk és magnézium-szulfát felett szárítottuk. A nyersterméket szilikagélen és celitrétegen át szűrtük.
így a cím szerinti vegyületet sárga, szilárd anyagként kaptuk.
HRMS m/z 411,0507 (a C17H-|2N3O4SF3-ra számítva:
411,0500).
Az I. táblázatban felsorolt vegyületeket az 1-12. példákban ismertetett vegyületekhez hasonló módon állítottuk elő, a megfelelő acetofenon alkalmazásával.
/. táblázat (la) általános képletű vegyületek
A példa sorszáma A Olvadáspont (°C) Elemzési eredmények
13. 4-Br 137-139 Szám.: C 43,07 H 2,48 N 9,42 Br 17,91
Tál.: C 43,01 H 2,32 N 9,39 Br 17,62
14. 3-Cf 154-155 Szám.: C 47,83 H 2,76 N 10,46 Cl 8,82
Tál.: C 47,61 H 2,85 N 10,31 Cl 8,43
15. 2—Cl 159-160 Szám.: C 47,83 H 2,76 N 10,46
Tál.: C 47,47 H 2,65 N 10,31
16. 4-CF3 144-145 Szám.: C 46,90 H 2,55 N 9,65
Tál.: C 46,98 H 2,57 N 9,61
HU 223 824 Β1
/. táblázat (folytatás)
A példa sorszáma A Olvadáspont (°C) Elemzési eredmények
17. 4-F 168-169 Szám.: C 49,87 H 2,88 N 10,90
Tál.: C 49,83 H 2,89 N 10,86
18. H 164-165 Szám.: C 52,31 H 3,29 N 11,43
Tál.: C 52,14 H 3,07 N 11,34
19. 4-OCH3 153-154 Szám.: 0 51,38 H 3,55 N 10,57
Tál.: 0 51,00 H 3,48 N 10,24
20. 4-OCF3 101-103 Szám.: C 45,24 H 2,46 N 9,31
Tál.: C 45,22 H 2,37 N 9,29
21. 2-CH3 126-128 Szám.: 0 53,54 H 3,70 N 11,02
Tál.: C 53,52 H 3,55 N 11,06
22. 2,4-di-F 127-130 M+H 404
23. 2,6-di-F 178-180 M+H 404
24. 4-CN 196-197,5
25. 3,4-di-CI 145-147 Szám.: C 44,05 H 2,31 N 9,63 Cl 16,25
Tál.: C 44,00 H 2,20 N 9,63 Cl 16,46
26. 2,4-di-CI 153-155 Szám.: C 43,87 H 2,35 N 9,59
Tál.: C 43,78 H 2,13 N 9,56
27. 4-NO2 169-172 (bomlás) Szám.: 0 46,61 H 2,69 N 13,59 S 7,78
Tál.: C 46,52 H 2,67 N 13,51 S 7,84
28. 2-F 165-166 Szám.: C 49,87 H 2,88 N 10,90
Tál.: C 49,49 H 2,62 N 10,79
29. 4-NH2 124-127 (bomlás) HRMS: 382,0671
30. 4-F, 2-CH3 170-171 Szám.: 051,13 H 3,28 N 10,52
Tál.: C 50,83 H 2,98 N 10,55
31. 3-CH3 135-137 Szám.: C 53,54 H 3,70 N 11,02
Tál.: 0 53,15 H 3,58 N 10,96
32. 4-OCH2CH3 141-142 Szám.: 0 51,43 H 4,08 N 9,99
Tál.: 0 51,49 H 3,80 N 10,08
33. 4-OCH3, 3,5-di-CH3 143-144 Szám.: C 53,64 H 4,26 N 9,87
Tál.: C 53,49 H 4,39 N 9,64
34. 3-F 143-144 Szám.: C 49,87 H 2,88 N 10,90
Tál.: C 49,80 H 2,80 N 10,84
35. 4-OCH3, 3-F 155-156 Szám.: 0 49,16 H 3,15 N 10,11
Tál.: C 48,77 H 2,93 N 9,96
36. 4-SCH3 165-166 Szám.: C 49,39 H 3,41 N 10,16
Tál.: C 49,48 H 3,46 N 10,26
37. 4-CI, 3-CH3 ND Szám.: 0 49,10 H 3,15 N 10,11
Tál.: C 49,00 H 3,00 N 10,10
38. 4-CH2CH3 ND Szám.: C 54,68 H 4,08 N 10,63
Tál.: 0 54,54 H 3,73 N 10,67
39. 2,4-di-CH3 ND Szám.: C 54,68 H 4,08 N 10,63
Tál.: C 54,31 H 4,32 N 10,39
40. 2-OCH3 167-168 Szám.: 0 51,38 H 3,55 N 10,57
Tál.: 0 51,29 H 3,34 N 10,52
HU 223 824 Β1
I. táblázat (folytatás)
A példa sorszáma A Olvadáspont (°C) Elemzési eredmények
41. 4-OCH3, 3-CH3 146-147
42. 4-SCH3, 3-Br 141-144 HRMS: 490,9595
43. 4-CH3, 3—Cl 186-190 Szám.: C 49,10 H 3,15 N 10,11
Tál.: C 49,21 H 3,17 N 10,10
44. 3,4-di-OCH3 192-193 Szám.: C 50,58 H 3,77 N 9,83
Tál.: C 50,58 H 3,83 N 9,72
45. 4-OCH3, 3-CI 166-168 Szám.: C 47,29 H 3,03 N 9,73
Tál.: C 47,21 H 2,91 N 9,55
46. 4-OCH3, 3-CI, 5-CH3 ND Szám.: C 48,49 H 3,39 N 9,42
Tál.: C 48,27 H 3,42 N 9,22
47. 2-OCH3, 4-F 163-164 Szám.: C 49,16 H 3,15 N 10,12
Tál.: C 49,32 H 3,27 N 10,18
48. 2,4-di-OCH3 ND Szám.: C 50,58 H 3,77 N 9,83
Tál.: C 50,40 H 3,78 N 9,83
49. 4-F, 3-CI ND Szám.: C 45,78 H 2,40 N 10,01
Tál.: C 45,75 H 2,34 N 10,15
50. 4-OCH3, 3,5-di-F ND Szám.: C 47,12 H 2,79 N 9,70
Tál.: C 46,72 H 2,75 N 9,54
51. 4-SCH3, 3-F ND Szám.: C 47,33 H 3,04 N 9,74
Tál.: C 47,25 H 3,39 N 9,45
52. 4-SCH3, 3-CI ND Szám.: C 45,59 H 2,93 N 9,38
Tál.: C 45,56 H 2,76 N 9,52
53. 4-N(CH3)2 ND HRMS: 410,1016
54. 4-N(CH2CH3)2 ND HRMS: 438,1353
55. példa
4-[5-(4-Hidroxi-3-metil-fenil)-3-(trifluor-metil)-1Hpirazol-1-il]-benzolszulfonamid [(13) képletű vegyület]
A 41. példa 240 mg (0,58 mmol) termékének 3 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 205 mg (2,9 mmol) nátrium-metil-szulfidot (NaSMe) adtunk, és a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezután az elegyet lehűtöttük, 0,1 N sósavoldatba öntöttük és etil-acetáttal háromszor extraháltuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. Flash-kromatográfiával 31 mg cím szerinti vegyületet kaptunk, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. 50
Elemzési eredmény C17H14N3O3SF3.0,25 H2O-ra: számított: C %=50,80; Η %=3,64; N %= 10,45;
talált: C%=50,71; Η %=3,47; N %=10,39.
56. példa 55
4-[5-(4-(N-Metil-amino)-fenil)-3-(trifluor-metil)-1Hpirazol-1-il]-benzolszulfonamid [(14) képletű vegyület]
Az 53. példa 431 mg (1,0 mmol) termékének 10 ml metanollal készített oldatához 36 mg (0,17 mmol) ruténium(lll)-klorid-hidrátot, majd 2 óra alatt 1,5 ml 60 (14,7 mmol) 30%-os hidrogén-peroxidot adtunk. A reakciót 25 ml metanolos 1 M kálium-hidroxid-oldattal leállítottuk, majd a reakcióelegyet betöményítettük. így 1,24 g barna, szilárd anyagot kaptunk, amelyet preplemezen tisztítottunk, eluálószerként metanol, metilénklorid és ammónium-klorid 2:97:1 térfogatarányú elegyét használva. így 52 mg (0,14 mmol, 12%) cím szerinti terméket kaptunk sárga, szilárd anyag alakjában.
57. példa
N-[4-[1-[4-(Amino-szulfonil)-fenil]-3-(trifluormetil)- 1H-pirazol-5-il]-fenil]-N-metil-acetamid [(15) képletű vegyület]
Az 56. példa 19 mg (0,051 mmol) termékét 0,03 ml (0,32 mmol) ecetsavanhidriddel és 0,03 ml (0,22 mmol) trietil-aminnal kezeltük 3 ml metilén-kloridban szobahőmérsékleten, 12 órán át. Ezután a reakcióelegyet betöményítettük, és a maradékot 10 ml etil-acetátban feloldottuk. Kétszer 10 ml konyhasóoldattal végzett mosás után az oldatot magnézium-szulfát felett szárítottuk, leszűrtük és betöményítettük. így 18,4 mg (74%) cím szerinti terméket kaptunk sárga, szilárd anyag alakjában. HRMS m/e 438,0976 (C19H17N4O3SF3-ra számítva:
438,0974).
HU 223 824 Β1
58. példa
4-[5-(4-Klór-fenil)-3-(difluor-metil)-1H-pirazol-1-il]benzolszulfonamid [(16) képletű vegyület]
1. lépés: 4,4-difluor-1-[4-(klór)-fenil]-bután-1,3-dion előállítása
24,82 g (200 mmol) etil-difluor-acetátot egy 500 ml-es, háromnyakú gömblombikba helyeztünk, majd feloldottuk 200 ml dietil-éterben. A kevert oldathoz 48 ml (210 mmol) metanolos 25%-os nátriummetoxid-oldatot adtunk 2 perc alatt adagolótölcséren keresztül. Ezután 25,94 g (200 mmol) 4'-klóracetofenont feloldottunk 50 ml dietil-éterben, és a kapott oldatot 5 perc alatt cseppenként hozzáadtuk a reakcióelegyhez. Éjjelen át 18 órán keresztül végzett keverés után 250 ml 1 N sósavoldatot és 250 ml dietil-étert adtunk hozzá. A szerves réteget elkülönítettük, 250 ml konyhasóoldattal mostuk, magnéziumszulfát fölött szárítottuk, leszűrtük és vákuumban betöményítettük. így 46,3 g sárga, szilárd anyagot kaptunk, amelyet metilén-kloridból és izooktánból átkristályosítottunk. így 31,96 g (69%) diont kaptunk 65-66,5 °C olvadásponttal.
2. lépés: 4-[5-(4-klór-fenil)-3-(difluor-metil)-1H-pirazol1 -il]-benzolszulfonamid előállítása
1,45 g (6,5 mmol, 1,3 ekvivalens) 4-szulfonamidofenil-hidrazin-hidrokloridot és az 1. lépésből származó 1,16 g (5 mmol) 4,4-difluor-1-[4-(klór)-fenil]-bután-1,3diont feloldottunk 10 ml etanolban, majd a reakcióelegyet viszszafolyató hütő alatt 20 órán át forraltuk és kevertük. Szobahőmérsékletre való lehűtés után az elegyet vákuumban betöményítettük. A maradékot 100 ml etil-acetátban felvettük, 100 ml vízzel és 100 ml konyhasóoldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, leszűrtük és vákuumban betöményítettük. így 1,97 g világosbarna, szilárd anyagot kaptunk, amelyet vízből és etanolból átkristályosítottunk. így 1,6 g (83%) 4-[5-(4klór-fenil)-3-(difluor-metil)-1/-/-pirazol-1-il]-benzolszulfonamidot kaptunk 185-186 °C olvadásponttal.
59. példa
4-[5-(3-Fluor-4-metoxi-fenil)-3-(difluor-metil)-1Hpirazol-1-il]-benzolszulfonamid [(17) képletű vegyület]
1. lépés: 3’-fíuor-4’-metoxi-acetofenon előállítása
80,0 g (0,6 mól) alumínium-kloridot és 750 ml kloroformot helyeztünk egy 2 literes, háromnyakú gömblombikba, amely fel volt szerelve egy mechanikai keverővei. A lombikot jégfürdővel hűtöttük. A kevert oldathoz 51,0 g (0,65 mól) acetil-kloridot adtunk cseppenként, miközben a hőmérsékletet 5 °C és 10 °C között tartottuk. Az elegyet 10 percen át 5 °C hőmérsékleten kevertük, majd cseppenként hozzáadtunk 5-10 °C hőmérsékleten 62,6 g (0,5 mól) 2-fluor-anizolt. Az elegyet 1 órán át kevertük 0-10 °C hőmérsékleten, majd 1 liter jégre öntöttük. Az így képződött rétegeket elkülönítettük, és a vizes réteget 2*250 ml diklór-metánnal extraháltuk. Az egyesített szerves rétegeket 2*150 ml vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, leszűrtük és vákuumban 300 ml térfogatra betöményítettük. Hexánelegyet adtunk hozzá, aminek hatására fehér, szilárd anyag képződött, amelyet szűréssel elkülönítettünk és levegőn szárítottunk. Ezt az anyagot diklór-metán és hexánok elegyéből átkristályosítottuk, így 77,2 g (92%) anyagot kaptunk, amely alkalmas volt a következő lépésben való felhasználásra; olvadáspont: 92-94 °C.
1H-NMR (DMSO-d6) 7,8 (m, 2H); 7,3 (t, 1H); 3,9 (s, 3H); 2,5 (s, 3H).
2. lépés: 4,4-difluor-1-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-bután1,3-dion előállítása
4,06 g (32,7 mmol) etil-difluor-acetátot helyeztünk egy 250 ml-es Erlenmeyer-lombikba, és feloldottuk 50 ml metil-terc-butil-éterben. A kevert oldathoz 7,07 g (32,7 mmol) 25%-os nátrium-metoxidot adtunk, majd az első lépésben kapott 5,0 g (29,7 mmol) 3’-fluor-4’metoxi-acetofenont adtunk hozzá. 16 órán át végzett keverés után 50 ml 1 N sósavoldatot adtunk az elegyhez. A szerves réteget elkülönítettük, 2*50 ml vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, leszűrtük és hexánelegyet adtunk hozzá, aminek hatására 7,0 g (96%) sárgásbarna szilárd csapadék vált ki 70-72 °C olvadásponttal.
1 H-NMR (DMSO-d6) 8,0 (m, 3H); 7,3 (t, 1H); 6,9 (s,
1H); 6,5 (t, 1H); 3,9 (s, 3H).
3. lépés: 4-[5-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-3-(difluormetil)-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid előállítása A 2. lépésből származó 7,0 g (28,4 mmol) 4,4difluor-1-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-bután-1,3-diont feloldottunk 150 ml etanolban. A kevert oldathoz 7,4 g (33 mmol) 4-szulfonamido-fenil-hidrazin-hidrokloridot adtunk, és a keverést éjjelen át 16 órán keresztül folytattuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután az elegyet lehűtöttük és vizet adtunk hozzá, amíg lassan kristályok nem kezdtek kiválni. A terméket szűréssel elkülönítettük és levegőn szárítottuk. így 9,8 g (87%) világos barnássárga, szilárd anyagot kaptunk 159-161 °C olvadásponttal.
1H-NMR (DMSO-d6) 7,85 (d, 2H); 7,5 (m, 6H); 7,3-6,9 (m, 5H); 3,8 (s, 3H).
Elemzési eredmény C17Hi4N3SO3F3-ra:
számított: C%=51,38; Η %=3,55; N %=10,57; talált: C%=51,46; Η %=3,52; N %=10,63.
60. példa
4-[3-Difíuor-metil-5-(4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-1 il]-benzolszulfonamid [(18) képletű vegyület]
1. lépés: 4,4,4-trifluor-metil-1-(4-metoxi-fenil)-butánI, 3-dion előállítása
II, 43 g (76,11 mmol) 4-metoxi-acetofenon és
8,4 ml (10,4 g, 83,72 mmol) etil-difluor-acetát 300 ml dietil-éterrel készített oldatához keverés közben egy 500 ml-es gömblombikban 18,2 ml 25%-os metanolos nátrium-metoxid-oldatot (79,91 mmol) adtunk. Az oldat 30 percen belül sötét levendulaszínűvé változott, és ezt követően 1,5 órán belül szürke szuszpenzióvá alakult. A reakcióelegyet 60 órán át kevertük, majd 300 ml dietil-étert adtunk hozzá, és 1 N sósavoldattal pH=2-re megsavanyítottuk. Ezután az elegyet választótölcsérbe vittük, kevertük és elválasztottuk. Az éteres fázist vízzel mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és leszűrtük. Hexánt adtunk hozzá, aminek hatására 5,25 g
HU 223 824 Β1
4.4.4- trifluor-rnetil-1-(4-metoxi-fenil)-bután-1,3-dion vált ki narancssárga, szilárd csapadék alakjában. További 3,43 g terméket kaptunk a betöményített anyalúgnak hexánból végzett átkristályosításával.
1 H-NMR (CDCI3) 400 mHz 15,58 (széles s, 1H), 7,94 (d, J=8,87 Hz, 2H); 6,98 (d, J=8,87 Hz, 2H); 6,49 (s, 1H); 6,00 (t, J=54,55 Hz, 1H); 3,89 (s, 3H).
2. lépés: 4-[5-(4-metoxi-fenil)-3-difluor-metil-1-Hpirazol-1-il]-benzolszulfonamid előállítása Az 1. lépésből származó 2,006 g (8,79 mmol)
4.4.4- trifluor-metil-1 -(4-metoxi-fenil)-bután-1,3-dion és 2,065 g (9,23 mmol) 4-szulfonamido-fenil-hidrazinhidroklorid-só elegyét feloldottuk 25 ml etanolban, majd 16 órán át viszszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtöttük, betöményítettük és metanolból átkristályosítottuk. így 1,49 g (45%) 4-[5-(4-metoxi-fenil)-3-difluor-metil-1-Hpirazol-1-il]-benzolszulfonamidot kaptunk vattaszerű, világosbarna kristályok alakjában, 133-135 °C olvadásponttal.
1 H-NMR (CDCI3) 300 mHz 7,90 (d, J=8,863 Hz, 2H);
7,45 (d, J=8,863 Hz, 2H); 7,14 (d, J=8,863 Hz, 2H);
6,88 (d, J=8,863 Hz, 2H); 6,77 (t, J=56,47 Hz, 1H); 6,68 (s, 1H); 4,96 (széles s, 2 H); 3,83 (s, 3H).
19F-NMR (CDCI3) 300 mHz-112,70 (d, J=57,9 Hz). Nagy felbontású tömegspektrum Ci7Hi5F2N3O3S-re:
számított: 379,0802;
talált: 379,0839.
Elemzési eredmény C17H15F2N3O3S-re: számított: C %=53,82; H %=3,99; N%=11,08;
talált: C %=53,75; H %=3,99; N%=11,04.
All. táblázatban ismertetett vegyületeket az 58-60. példákban ismertetett eljárásokhoz hasonló módon állítottuk elő, a megfelelő acetofenon használatával.
II. táblázat (lb) általános képletű vegyűletek
A példa sorszáma A Olvadáspont (°C) Elemzési eredmények
61. 4-CF3 202-205 M+H418
62. 4-SCH3 157-158
63. 4-(1-morfolin) 167-171 M+ 434
64. 4-CH3 158-159 Szám.: C 56,19 H4.16 N 11,56
Tál. C 56,25 H4,17 N 11,61
65. 3,4-di-CH3 168-171 Szám.: C 57,28 H 4,54 N 11,13
Tál. C 57,34 H 4,59 N 11,16
66. 4-CO2CH3 157-158 Szám.: C 53,56 H 3,09 N 15,61
Tál. C 53,45 H 3,11 N 15,62
67. 4-CONH2 235-236 HRMS: 393,0833
68. 4-CO2H 258-260 (bomlik) HRMS: 394,0662
69. 2-F, 4-OCH3 138-140 Szám.: C 51,38 H 3,55 N 10,57
Tál. 051,14 H 3,48 N 10,40
70. 4-CN 222-224 Szám.: 0 54,54 H 3,23 N 14,97
Tál. C 54,58 H 3,21 N 15,06
71. 3-CI, 4-CH3 156-158 Szám.: 0 51,32 H 3,55 N 10,56
Tál. 0 51,46 H 3,53 N 10,53
72. 3-CI, 4-OCH3 160 Szám.: C 49,34 H 3,41 N 10,15 Cl 8,57 S7.75
Tál.: C 49,41 H 3,37 N 10,17 Cl 8,62 S 7,67
73. 4—Cl, 3-CH3 163-165 Szám.: 0 51,32 H 3,55 N 10,56
Tál.: 0 51,42 H 3,57 N 10,53
74. 3,4-di-OCH3 181-185 Szám.: C 52,81 H4.19 N 10,26
Tál.: C 52,86 H4,19 N 10,20
75. 3,5-di-CI, 4-OCH3 170-173 Szám.: C 45,55 H 2,92 N 9,37
Tál.: C 45,83 H 3,05 N9.31
76. 3,5-di-F, 4-OCH3 149-150 Szám.: 0 49,16 H 3,15 N 10,12
Tál.: C 49,24 H 3,16 N 10,13
77. 2-OCH3 129-132 Szám.: C 53,82 H 3,99 N 11,08
Tál.: C 53,82 H 3,97 N 11,15
78. 3-Br, 4-OCH3 164 HRMS: 456,9883
79. 4-SO2CH3 209-210
80. 4-C6H5 167-170 M+ 425
81. H 171-172 HRMS: 349,0737
HU 223 824 Β1
82. példa
4-[5-(1,3-Benzodioxol-5-il)-3-(difluor-metil)-1 Hpirazol-1-il]-benzolszulfonamid [(19) képletű vegyület]
1. lépés: 1-(1,3-benzodioxol-5-il)-4,4-difluor-bután-1,3dion előállítása
1,72 g (11 mmol) etil-difluor-acetátot feloldottunk 25 ml dietil-éterben. A kevert oldathoz 2,38 g (11 mmol) 25%-os nátrium-metoxidot, majd 1,64 g (10 mmol) 3’,4’-(metilén-dioxi)-acetofenont adtunk. 16 órán át végzett keverés után 25 ml 1 N sósavoldatot adtunk az elegyhez. A szerves réteget elkülönítettük és 2*25 ml vízzel mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, leszűrtük és betöményítettük. Az így kapott nyers diont további tisztítás vagy jellemzés nélkül használtuk fel a következő lépésben.
2. lépés: 5-(1,3-benzodioxol-5-il)-4-[3-(difluormetil)-1H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid előállítása
2,4 g (10 mmol) 1-(1,3-benzodioxol-5-il)-4,4difluor-bután-1,3-diont feloldottunk 100 ml etanolban, majd 2,46 g (11 mmol) 4-szulfonamido-fenil-hidrazinhidrokloridot adtunk hozzá. 16 órán át visszafolyató hűtő alatt végzett forralás után az elegyet lehűtöttük és vizet adtunk hozzá, amíg lassan kristályok nem kezdtek megjelenni. Szűrés után 3,3 g (84%) világos sárgásbarna színű, szilárd anyagot kaptunk 214-218 °C olvadásponttal.
1H-NMR (Dg-DMSO): 7,86 (d, J=8,7 Hz, 2H); 7,51 (d,
J=8,7 Hz, 2H); 7,49 (széles s, 2H), 7,3-6,7 (m, 5H);
6,06 (s, 2H).
Elemzési eredmény C17Hi3N3SO4F2-re:
számított: C%=51,91; H %=3,33; N%=10,68; talált: C%=51,90; Η %=3,25; N %=10,65.
83. példa
4-[4-(Amino-szulfonil)-fenil]-5-(4-klór-fenil)-1Hpirazol-3-karbonsav [(20) képletű vegyület]
1. lépés: metil-4-[4-(klór-fenil)]-2,4-dioxo-butanoát előállítása
23,6 g (200 mmol) dimetil-oxalátot helyeztünk egy 500 ml-es, háromnyakú gömblombikba, és feloldottuk 200 ml dietil-éterben. A kevert oldathoz adagolótölcséren keresztül 2 perc alatt hozzáadtunk 48 ml (210 mmol) 25%-os nátrium-metoxidot metanolban. Ezután 25,94 g (200 mmol) 4’-klór-acetofenont feloldottunk 50 ml dietil-éterben, és az így kapott oldatot 3 perc alatt cseppenként hozzáadtuk a reakcióelegyhez. Éjjelen át 18 órán keresztül végzett keverés után 400 ml 1 N sósavoldatot és 750 ml etil-acetátot adtunk hozzá. A szerves réteget elkülönítettük, 350 ml konyhasóoldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, leszűrtük és vákuumban betöményítettük. így 45,7 g sárga, szilárd anyagot kaptunk, amelyet etil-acetátból és izooktánból átkristályosítottunk. így 23 g (48%) diont kaptunk 108,5-110,5 °C olvadásponttal.
2. lépés: 4-[4-(amino-szulfonil)-fenil]-5-(4-klórfenil)-1H-pirazol-3-karbonsav előállítása
1,45 g (6,5 mmol, 1,3 ekvivalens) 4-szulfonamidofenil-hidrazin-hidrokloridot és 1,2 g (5 mmol) metil-4[4-(klór)-fenil]-2,4-dioxo-butanoátot feloldottunk 50 ml etanolban. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraltuk és kevertük 20 órán át. Szobahőmérsékletre való lehűtés után a reakcióelegyet vákuumban betöményítettük. A maradékot felvettük 200 ml etilacetátban, majd 100 ml vízzel és 100 ml konyhasóoldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, leszűrtük és vákuumban betöményítettük. így 1,7 g világosbarna, szilárd anyagot kaptunk, amelyet metanolból és vízből átkristályosítottunk. így 1,6 g (85%) fehér, szilárd anyagot kaptunk, amelyet feloldottunk 150 ml metanolban és 75 ml 3 N nátrium-hidroxidoldatban, majd 3 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraltuk. A metanolt vákuumban eltávolítottuk, és a vizes oldatot tömény sósavval megsavanyítottuk. A terméket 200 ml etil-acetátba extraháltuk, majd az extraktumot 100 ml konyhasóoldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és betöményítettük. így 1,4 g (74%) 4-[4-(amino-szulfonil)-fenil]-5-(4klór-fenil)-1H-pirazol-3-karbonsavat kaptunk 135 °C olvadásponttal (bomlás).
84. példa
Metil-1-(4-amino-szulfonil-fenil)-5-(3,5-difluor-4metoxi-fenil)-1H-pirazol-3-karboxilát [(21) képletű vegyület]
1. lépés: 3,5-difluor-4-metoxi-acetofenon előállítása 24,05 g (180,40 mmol) alumínium-triklorid 300 ml (alumínium-oxidon való átvezetéssel szárított) kloroformmal készített szuszpenziójához keverés közben 20 perc alatt 11,0 ml (152,65 mmol) acetil-kloridot adtunk nitrogéngáz atmoszférában, 4 °C hőmérsékleten (hűtés jégfürdővel). Ezt a lehűtött szuszpenziót 0 °C hőmérsékleten 30 percen át kevertük, majd 30 perc alatt cseppenként 2,6-difluor-anizolt adtunk hozzá. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékletre felmelegítettük és éjjelen át kevertük. Ezután a reakciót leállítottuk olyan módon, hogy lassan hozzáöntöttük jég és víz gyorsan kevert elegyéhez. A vizes réteget 2*50 ml metilén-kloriddal extraháltuk, majd a szerves fázisokat egyesítettük és vákuumban betöményítettük. így egy világos, mozgékony olajat kaptunk. Ezt a világos olajat 25 ml dimetil-formamiddal és 15 g káliumkarbonáttal együtt 50 ml-es gömblombikba vittük be, majd 6 ml metil-jodidot adtunk hozzá, és a szuszpenziót éjjelen át nitrogénatmoszférában kevertük 45 °C hőmérsékleten. 1 ml víz hozzáadása után az elegyet további 14 órán át melegítettük. A nyers reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtöttük, 250 ml vízzel hígítottuk és 3x100 ml dietil-éterrel extraháltuk. Az éteres fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 0,1 N kálium-hidrogén-szulfát-oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban betöményítettük. így világos, mozgékony folyadékot kaptunk, amelyet 30 °C hőmérsékleten, 129 Pa nyomáson ledesztilláltunk. így 12,5 g világos folyadékot kaptunk, amely 85:15 tömegarányban tartalmazott 3,5-difluor-4-metoxi-acetofenont és 3,5-difluor-4acetoxi-acetofenont. Az adott arányra alapozott hozam 45% volt. Ezt a ketont változtatás nélkül használtuk fel a következő lépésben.
HU 223 824 Β1
2. lépés: metil-1-(4-amino-szulfonil-fenil)-5-(3,5difluor-4-metoxi-fenil)-1H-pirazol-3-karboxilát előállítása
6,46 g (34,70 mmol) 3,5-difluor-4-metoxiacetofenon és 6,15 g (52,05 mmol) dimetil-oxalát 80 ml metanollal készített oldatához keverés közben
13,4 ml (58,99 mmol) 25%-os nátrium-metoxid-oldatot adtunk egy részletben, majd a reakcióelegyet éjjelen át kevertük. A nyers reakcióelegyet metilén-kloriddal hígítottuk, 0,1 N kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, majd konyhasóoldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, leszűrtük és vákuumban betöményítettük. így piszkosfehér kristályok alakjában 4-(3,5-difluor-4metoxi-fenil)-2,4-dioxo-butanoátot kaptunk, amelyet változatlan formában használtunk fel a továbbiakban. 4-(3,5-difluor-4-metoxi-fenil)-2,4-dioxo-butanoát és 4szulfonamido-fenil-hidrazin-hidroklorid-só 7,76 g (34,70 mmol) súlyú elegyét feloldottuk metanolban, majd 9 órán át viszszafolyató hűtő alatt forraltuk. A tiszta reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagytuk lehűlni, aminek eredményeként kristályos csapadék képződött, amelyet vákuumszűréssel elkülönítettünk, így 5,45 g (a 3,5-difluor-4-metoxi-acetofenonra számítva 37%-os hozam) metil-1-(4-amino-szulfonilfenil)-5-(3,5-difluor-4-metoxi-fenil)-1H-pirazol-3karboxilátot kaptunk piszkosfehér szilárd anyagként, 185-190 °C olvadásponttal.
1H-NMR (CDCI3/300 mHz) 7,95 (d, J=8,86, 2H); 7,49 (d, J=8,86, 2H); 7,02 (s, 1H); 6,77 (m, 2H); 4,99 (s,
2H); 4,04 (s, 3H); 3,98 (s, 3H);
19F-NMR (CDCI3/3OO mHz) -126,66.
Elemzési eredmény C17Hi3F2N3O3S-re: számított: C%=51,06; Η %=3,57; N %=9,92;
talált: C%=51,06; Η %=3,54; N %=9,99.
85. példa
Metil-[1-(4-amino-szulfonil-fenil)-5-(4-klór-fenil)-1Hpirazol-3-il]-karboxilát [(22) képletű vegyület]
1. lépés: metil-4-[4-(klór)-fenil]-2,4-dioxo-butanoát előállítása
15,27 g (0,129 mól) dimetil-oxalátot és 20,0 g (0,129 mól) 4’-klór-acetofenont mágneses keverővei ellátott 500 ml-es gömblombikba helyeztünk, majd a lombik tartalmát 300 ml metanollal hígítottuk. Egy részletben 70 ml 25%-os metanolos nátrium-metoxidoldatot adtunk hozzá, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át kevertük. Ezalatt a reakcióelegy oldhatatlan masszává változott. A szilárd anyagot mechanikai úton megtörtük, majd 70 ml tömény sósavat adtunk hozzá, és az így képződött fehér szuszpenziót szobahőmérsékleten 60 percen át erősen kevertük. A szuszpenziót 0 °C-ra lehűtöttük és ezen a hőmérsékleten tartottuk 30 percen át. A szilárd anyagot szűrtük, és a szűrőpogácsát 100 ml hideg vízzel mostuk. Szárítás után 16,94 g (54,4%) metil-4-[4-(klór)fenil]-2,4-dioxo-butanoátot kaptunk enolként.
1H-NMR (CDCI3/3OO MHz) 7,94 (d, J=8,66 Hz, 2H);
7.48 (d, J=8,66 Hz, 2H); 7,04 (s, 1H); 3,95 (s, 3H);
3.48 (s, 1H).
2. lépés: metil-[1-(4-amino-szulfonil-fenil)-5-(4-klórfenil)-1 H-pirazol-3-il]-karboxilát előállítása Mágneses keverővei és nitrogénbevezetővel ellátott, 100 ml-es gömblombikba az 1. lépésből származó 5,0 g (20,78 mmol) metil-4-[4-(klór)-fenil]-2,4-dioxobutanoátot, 5,11 g (22,86 mmol) 4-szulfonamidil-fenilhidrazin-hidrokloridot és 50 ml metanolt adagoltunk be. A reakcióedényt visszafolyató hűtő alatt melegítettük 16 órán át. Egy éjszaka elteltével csapadék képződött. A szuszpenziót 0 °C-ra lehűtöttük, 0,5 órán át ezen a hőmérsékleten tartottuk, majd leszűrtük és hideg vízzel mostuk. így levegőn végzett szárítás után 7,91 g (91%) nyersterméket kaptunk. 3,50 g-ot forrásban levő etanolból átkristályosítva 3,14 g (97%) tiszta metil-[1-(4amino-szulfonil-fenil)-5-(4-klór-fenll)-1H-pirazol-3-il]karboxilátot kaptunk 227 °C olvadásponttal.
1H-NMR (CDCI3/3OO MHz) 7,91 (d, J=8,86 Hz, 2H);
7,44 (d, J=8,86 Hz, 2H); 7,33 (d, J=8,66 Hz, 2H); 7,14 (d, J=8,66 Hz, 2H); 7,03 (s, 1H); 3,96 (s, 3H).
Tömegspektrum, MH+=392.
Elemzési eredmény C17H14N3O4CIS-re:
Számított: C%=52,11; H %=3,60; N%=10,72;
Cl %=9,05; S %=8,18;
Talált: C %=52,07; Η %=3,57; N %=10,76;
Cl%=9,11; S %=8,27.
86. példa
Etil-[1-(4-amino-szulfonil-fenil)-5-(4-klór-fenil)-1Hpirazol-3-il]-karboxilát [(23) képletű vegyület]
A 85. példában kapott 0,10 g metil-[1-(4-aminoszulfonil-fenil )-5-(4-klór-fenil)-1 H-pirazol-3-il]karboxilátot feloldottunk 10 ml abszolút etanolban, majd katalitikus mennyiségű NaOEt 21 %-os etanolos oldatát adtuk hozzá. A reakcióelegyet a hőmérséklet ellenőrzése nélkül 72 órán át kevertük, majd 10 ml vizet adtunk hozzá. A termék kikristályosodott. A szuszpenziót 0 °C-ra lehűtöttük és ezen a hőmérsékleten tartottuk 30 percen át. A terméket leszűrtük, 5 ml vízzel mostuk és megszárítottuk. így 0,071 g (71%) fehér, szilárd anyagot kaptunk.
Tömegspektrum MH+=406.
Elemzési eredmény C18H16N3O4CIS-re:
Számított: C %=53,27; Η %=3,97; N %=10,35;
Cl %=8,74; S %=7,90;
Talált: C %=53,04; H %=4,00; N%=10,27;
Cl %=8,69; S %=7,97.
Az alábbi III. táblázatban szereplő vegyületeket a
83-86. példákban ismertetett eljárások szerint állítottuk elő, a megfelelő reagenseket használva.
HU 223 824 Β1
III. táblázat (Ic) általános képletű vegyületek
A példa sorszáma A B Olvadáspont (°C) Elemzési eredmények
87. 4-NO2 -ch3 216-220 MH+=403
88. 4-F -ch3 ND Szám.: C 54,40 H 3,76 N 11,19 S 8,54
Tál.: C 54,49 H 3,70 N 11,25 S8,50
89. 4-NH2 -ch3 267-269 (boml.) MH+=373
90. 4-Br -ch3 221-224 MH+=438
91. 4-OCH3 -ch3 169-171 HRMS: 387,0930
92. 4-CH3 -ch3 213-215 HRMS: 371,0965
93. 4-CH3 -ch2ch3 219-220 Szám.: C 59,21 H 4,97 N 10,90
Tál.: C 58,73 H 4,96 N 10,78
94. 4-CI -ch2ch2ch3 ND Szám.: C 54,35 H 4,32 N 10,01 Cl 8,44
S 7,64
Tál.: C 54,11 H 4,28 N 10,14 Cl 8,54
S 7,64
95. 3,5-di-CI, 4-OCH3 -ch3 225-229
96. példa
4-[4-(Amino-szulfonil)-fenil]-5-(4-klór-fenil)-1Hpirazol-3-karboxamid [(24) képletű vegyület]
A 83. példa szerinti 1,08 g (2,86 mmol) 4-[4(amino-szulfonil)-fenil]-5-(4-klór-fenil)-1/-/-pirazol-3karbonsavat, 0,66 g (4,3 mmol) HOBt-t és 0,66 g (3,4 mmol) EDC-t feloldottunk 20 ml dimetilformamidban, majd az oldatot 5 percen át kevertük szobahőmérsékleten. Ezután az oldathoz 2,9 ml 30%os ammónium-hidroxid-oldatot adtunk, és az elegyet további 18 órán át kevertük. Az oldatot ezután 200 ml etil-acetátba és 200 ml 1 N sósavoldatba öntöttük, majd rázás után szétválasztottuk a fázisokat. A szerves fázist 150 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 150 ml konyhasóoldattal mostuk, magnéziumszulfát fölött szárítottuk, leszűrtük és betöményítettük. így 0,9 g fehér, szilárd anyagot kaptunk, amelyet etilacetátból és izooktánból átkristályosítottunk. így 0,85 g (79%) 4-[4-(amino-szulfonil)-fenil]-5-(4-klór-fenil)-1Hpirazol-3-karboxamidot kaptunk 108-110 °C olvadásponttal.
97. példa [1-(Amino-szulfonil-fenil)-5-(4-fluor-fenil-1Hpirazol-3-il]-karboxamid [(25) képletű vegyület]
Egy hőmérővel, gázbevezető csővel, visszafolyató hűtővel és mágneses keverővei felszerelt, 250 ml-es gömblombikba a 88. példa szerinti 3,0 g (7,99 mmol) metil-[1-(4-amino-szulfonil-fenil)-5-(4-fluor-fenil)-1Hpirazol-3-il]-karboxilátot, 100 ml metanolt és katalitikus mennyiségű nátrium-cianidot adagoltunk be. 16 órán át vízmentes ammóniagázt vezettünk át a reakcióelegyen a hőmérséklet ellenőrzése nélkül. A szuszpenzió ez idő alatt mélyvörös színűre változott. Ezután 20 percen át vízmentes nitrogéngázt vezettünk át a reakcióelegyen szobahőmérsékleten, majd 0 °C-ra lehütöttük és 30 percen át ezen a hőmérsékleten tartottuk. A szilárd anyagot leszűrtük és 50 ml hideg vízzel mostuk. így szárítás után 1,87 g (65%) [1-(4-amino-szulfonil-fenil)5-(4-fluor-fenil)-1 H-pirazol-3-il]-karboxamidot kaptunk fehér, szilárd anyagként, 214-216 °C olvadásponttal.
1 H-NMR (CDCI3/CD3OD/3OO MHz) 7,64 (d, J=8,66 Hz,
2H), 7,14 (d, J=8,66 Hz, 2H), 6,95 (m, 2H); 6,82-6,67 (m, 6H); 6,39 (s, 1H);
19F-NMR (CDCI3/CD3OD/282,2 MHz) -112,00 (m).
Tömegspektrum, MH+=361.
Elemzési eredmény C16H13N4O3FS-re: Számított: C %=53,33; H %=3,64;
N%=15,55; S %=8,90;
Talált: C%=53,41; H %=3,69;
N%=15,52; S %=8,96.
98. példa
N-(3-Klór-fenil)-[1-(4-amino-szulfonil-fenil)-5-(445 fluor-fenil)-1H-pirazol-3-il]-karboxamid [(26) képletű vegyület]
1. lépés: metil-4-[4-fluor-fenil]-2,4-dioxo-butanoát 18,80 g (0,159 mól) dimetil-oxalátot és 20,0 g (0,145 mól) 4’-fluor-acetofenont adagoltunk be egy
1000 ml-es gömblombikba, majd 400 ml metanollal hígítottuk. A gömblombikot szonikálófürdőbe (Bransonic 1200) helyeztük, majd 25 percen keresztül 70 ml 25%os metanolos nátrium-metoxid-oldatot adtunk hozzá. Ezután a szonikálást 16 órán át 45 °C hőmérsékleten folytattuk. A reakcióelegy ezalatt oldhatatlan masszává változott. A szilárd anyagot mechanikai úton megtörtük, majd 500 ml 1 N sósavoldatba öntöttük. Mágneses keverőt vittünk be a lombikba, és a fehér szuszpenziót szobahőmérsékleten 60 percen át élénken kevertük.
Ezután a szuszpenziót 0 °C-ra hűtöttük le és 30 percen
HU 223 824 Β1 át ezen a hőmérsékleten tartottuk, majd a szilárd anyagot leszűrtük, és a szűrőpogácsát 100 ml hideg vízzel mostuk. Szárítás után 22,91 g (70,6%) metil-4-[4-fluorfenil]-2,4-diketo-butanoátot kaptunk enol alakjában. 1H-NMR (CDCI3/300 MHz) 8,03 (ddd, J=8,86 Hz, 5
J=8,66 Hz, J=5,03 Hz, 2H), 7,19 (dd, J=8,86 Hz, J=8,66 Hz, 2H), 7,04 (s, 1H); 3,95 (s, 3H).
19F-NMR (CDCI3/282,2 MHz) -103,9 (m).
2. lépés: metil-4-[1-(4-amino-szulfonil-fenil)-5-(4-fluorfenil)-1H-pirazol-3-il]-karboxilát előállítása 10
Egy mágneses keverővei ellátott, egynyakú
500 ml-es gömblombikba az első lépésből származó 1,00 mg (44,61 mmol) 4-[4-fluor-fenil]-2,4-diketobutanoátot, 10,98 g (49,07 mmol) 4-szulfonamidilfenil-hidrazin-hidrokloridot és 200 ml metanolt adagol- 15 tünk be. A szuszpenziót 0 °C-ra hűtöttük le, 30 percen át ezen a hőmérsékleten tartottuk, majd leszűrtük,
100 ml vízzel mostuk és megszárítottuk, (gy 14,4 g (86%) metil-4-[1 -(4-amino-szulfonil-fenil)-5-(4-fluorfenil)-1 H-pirazol-3-il]-karboxilátot kaptunk fehér, szilárd 20 anyag formájában.
1H-NMR (CDCI3/300 MHz) 7,85 (d, J=8,66 Hz, 2H),
7,36 (d, J=8,66 Hz, 2H), 7,18 (ddd, J=8,66 Hz, J=8,46 Hz, J=4,85 Hz, 2H), 7,00 (dd, J=8,66 Hz, J=8,46 Hz, 2H), 6,28 (s, 1H); 3,90 (s, 3H). 25 19F-NMR (CDCI3/282,2 MHz): -111,4 (m).
Tömegspektrum, MH+=376.
Elemzési eredmény C17H14N3O4FS-re:
Számított: C %=54,40; N %=11,19; H %=3,76; S %=8,54; 30
Talált: C %=54,49; H %=3,70;
N %=11,25; S %=8,50.
3. lépés: [1-(4-amino-szulfonil-fenil)-5-(4-fluorfenil)-1 H-pirazol-3-il]-karbonsav előállítása Egy mágneses keverővei felszerelt, 500 ml-es egy- 35 nyakú gömblombikba a 2. lépésből származó 10,0 g (26,64 mmol) metil-4-[1-(4-amino-szulfonil-fenil)-5-(4fluor-fenil)-1 H-pirazol-3-il]-karboxilátot és 200 ml tetrahidrofuránt adagoltunk be. 27 ml 2,5 N vizes nátriumhidroxid-oldatot és 25 ml vizet adtunk hozzá, majd a 40 szuszpenziót visszafolyató hűtő alatt forraltuk 16 órán át. Ezalatt az összes szilárd anyag feloldódott. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtöttük, majd 110 ml 1 N sósavoldatot adtunk hozzá. A vizes szuszpenziót 2*200 ml metilén-kloriddal extraháltuk. Az egyesített 45 szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, leszűrtük és vákuumban betöményítettük.
Az így kapott olajat 300 ml metilén-kloriddal kezeltük, majd leszűrtük és megszárítottuk. így 9,0 g (94%) [1(4-amino-szulfonil-fenil)-5-(4-fluor-fenil)-1H-pirazol-3il]-karbonsavat kaptunk fehér, szilárd anyagként, 138-142 °C olvadásponttal (bomlás).
1 H-NMR (CD3OD/300 MHz) 7,93 (d, J=8,66 Hz, 2H);
7,51 (d, J=8,66 Hz, 2H); 7,31 (ddd, J=8,86 Hz,
J=8,66 Hz, J=4,83 Hz, 2H), 7,11 (dd, J=8,86 Hz,
J=8,66 Hz, 2H), 7,06 (s, 1H).
19F-NMR (CD3OD/282,2 MHz): -114,01 (m).
4. lépés: N-(3-klór-fenil)-[1-(4-amino-szulfonil-fenil)5-(4-fluor-fenil)-1H-pirazol-3-il]-karboxamid előállítása
Egy mágneses keverővei ellátott, 100 ml-es egynyakú gömblombikba a 3. lépésből származó 0,500 g (1,38 mmol) [1-(4-amino-szulfonil-fenil)-5-(4-fluorfenil)-1H-pirazol-3-il]-karbonsavat, 0,206 g (1,522 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot, 0,318 g (1,66 mmol) 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etilkarbodiimid-hidrokloridot és 30 ml N,N-dimetilformamidot adagoltunk be. Az oldatot szobahőmérsékleten 40 percen át kevertük, majd 0,154 ml (1,453 mmol) 3-klór-anilint adtunk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten tartottuk, majd 100 ml 5%-os vizes citromsavoldathoz öntöttük. A vizes oldatot 2x60 ml etil-acetáttal extraháltuk, és az egyesített szerves oldatokat 60 ml vizes citromsavoldattal, 2x60 ml telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és 2*60 ml 50%-os telített nátrium-kloridoldattal mostuk. A szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, leszűrtük és vákuumban betöményítettük. Az így kapott olajat 20 ml diklór-metánnal kezeltük, majd leszűrtük és megszárítottuk. így 0,439 g (67%) N-(3-klór-fenil)-[1-(4-aminoszulfonil-fenil)-5-(4-fluor-fenil)-1 H-pirazol-3-i I]karboxamidot kaptunk fehér, szilárd anyagként, 207-212 °C olvadásponttal.
1 H-NMR (CDCI3/CD3OD/300 MHz) 8,90 (s, 1H); 7,86 (d, J=8,66 Hz, 2H); 7,79 (t, J=2,01 Hz, 1H); 7,46 (dd, J=7,05 Hz, J=2,01 Hz, 1H), 7,33 (d, J=8,86 Hz,
2H), 7,21-7,11 (m, 3H); 7,02-6,94 (m, 4H). 19F-NMR (CDCl3/CD3OD/282,2 MHz) -111,38 (m). Tömegspektrum, MH+=470.
Elemzési eredmény C22H16N4O3CIFS-re:
Számított: C%=56,11; Η %=3,42; N %=11,90;
Cl %=6,81; S %=7,53;
Talált: C %=55,95; Η %=3,50; N %=11,85;
Cl %=6,82; S %=7,50.
Az alábbi IV. táblázatban felsorolt vegyületeket a 96-98. példákban ismertetett eljárások szerint állítottuk elő, a megfelelő kiindulási anyag felhasználásával.
IV. táblázat (Id) képletű vegyületek
A példa száma A B Olvadáspont (°C) Elemzési eredmények
99. 4-Br H 143-145 MH+=421
100. 4-F fenil- 233-236 MH+=436
101. 4-NO2 H 278-281 MH+=387
102. 4-F 4-CH3O-fenil- 209-211 MH+=466
103. 4-F 4-CH3-fenil 222-225 MH+=451
HU 223 824 Β1
IV. táblázat (folytatás)
A példa száma A B Olvadáspont (°C) Elemzési eredmények
104. 4-F ciklohexil- 224-227 MH+=442
105. 4-F 3-F-fenil- 227 MH+=454
106. 4-CI 3-F-fenil- 174-176 (boml.) MH+=471
107. Η H ND MH+=343
108. 4-OCH3, 3-CI H ND MH+=408
109. 4-SCH3 H 115 (boml.) HRMS: 389,0743
110. 4-OCH3 H 115-140 Szám.: C 54,83; H 4,33; N 15,04;
Tál.: C 54,76; H 4,34; N 14,98;
111. 4-CH3 H 139-140 HRMS H2O 356,0939
112. 4-OCH3 -CH3 209 MH+=387
113. 4-CI glicin-benzil-észter 136 MH+=525
114. 4-CI glicin 124-130 MH+=435
115. 4-OCH3, 3-Br H ND M+Li=457/459
116. 4-OCH3, 3,5-di-CI H 185 (boml.) HRMS: 440,0113
117. példa
4-[3-Ciano-5-(4-fluor-fenil-1H-pirazol-1-il]benzolszulfonamid [(27) képletű vegyület]
Egy visszafolyató hűtővel, hőmérővel, nyomáski- 25 egyenlítő beadagolótölcsérrel és mágneses keverővei ellátott, 100 ml-es, háromnyakú lombikba 20 ml vízmentes dimetil-formamidot adagoltunk, majd lehűtöttük 0 °C hőmérsékletre. 20 másodperc alatt 0,530 ml (6,105 mmol) oxalil-kloridot adtunk hozzá, aminek kö- 30 vetkeztében az exoterm reakció 5 °C hőmérsékletemelkedést okozott. A képződött fehér csapadék feloldódott, amikor a reakcióelegy 0 °C-ra lehűlt. Ezután az elegyet 10 percen át ezen a hőmérsékleten tartottuk, majd az erősen kevert oldathoz közelítőleg két perc 35 alatt a 97. példa szerinti [1-(4-amino-szulfonil-fenil)-5(4-fluor-fenil)-1 H-pirazol-3-il]-karboxamid vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát adtuk. 15 perc eltelte után 1,0 ml (12,21 mmol) piridin hozzáadásával leállítottuk a reakciót, majd a reakcióelegyet 100 ml 1 N 40 híg sósavoldatba öntöttük és 2*75 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves oldatot 2*100 ml sósavoldattal és 3*100 ml 50%-os telített nátrium-kloridoldattal mostuk. A szerves oldatot magnézium-szulfát fölött szárítottuk, leszűrtük és vákuumban betöményítettük. így egy nyersolajat kaptunk, amelyet szilikagéloszlopra vittünk fel, majd etil-acetát és hexán 4:6 térfogatarányú elegyével eluáltuk. így a megfelelő frakciók betöményítése után 0,66 g (69%) 4-[3-ciano-5-(4fluor-fenil)-1 H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamidot kaptunk fehér, szilárd anyagként, 184-185 °C olvadásponttal.
1 H-NMR (CDCI3/300 MHz) 7,94 (d, J=8,86 Hz, 2H),
7,44 (d, J=8,86 Hz, 2H), 7,23-7,07 (m, 4H), 6,87 (s, 1H); 4,88 (széles s, 2H);
19F-NMR (CDCl3/282,2 MHz)-109,90 (m).
Tömegspektrum, MH+=343.
Elemzési eredmény C16H1 1 N4O2FS-re:
Számított: C%=56,14; H %=3,24;
N %=16,37; S %=9,36;
Talált: C %=56,19; H %=3,16;
N %=16,39; S%=9,41.
Az alábbi V. táblázatban szereplő vegyületeket a 117. példa szerinti eljárással állítottuk elő, a megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával.
V. táblázat (le) általános képletű vegyületek
A példa száma A Olvadáspont (°C) Elemzési eredmények
118. 4-Br 156-157 HRMS: 401,9833
119. 4-CI 142-143
120. 4-OCH3 ND HRMS: 354,0774
121. 4-CH3 90-95 HRMS: 338,0849
122. 4-SCH3 192-193
123. 4-OCH3, 3-CI 179 MH+=389
124. 4-OCH3, 3,5-di-CI 121-125 HRMS: 422,0051
125. 4-OCH3, 3-Br 213 MH+=433
126. 4-NO2 230-232 MH+=370
127. H ND MH+=325
HU 223 824 Β1
128. példa
4-[5-(4-Klór-fenil)-3-(heptafluor-propil)-1 H-pirazol1-il]-benzolszulfonamid [(28) képletű vegyület]
1. lépés: 4,4,5,5,6,6,6-heptafluor-1-[4-(klór)-fenil]hexán-1,3-dion előállítása
5,23 g (21,6 mmol) etil-heptafluor-butirátot 100 ml-es gömblombikba helyeztünk, majd 20 ml dietil-éterben feloldottuk. A kevert oldathoz 4,85 g (22,4 mmol) 25%-os nátrium-metoxid-oldatot, majd 3,04 g (19,7 mmol) 4klór-acetofenont adtunk. A reakcióelegyet éjjelen át 15,9 órán keresztül kevertük szobahőmérsékleten, és 17 ml 3 N sósavoldattal kezeltük. A szerves réteget elkülönítettük, konyhasóoldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, vákuumban betöményítettük és izooktánból átkristályosítottuk. így 4,27 g (62%) diketont kaptunk fehér, szilárd anyagként, 27-30 °C olvadásponttal. 1H-NMR (CDCI3) 300 MHz 15,20 (széles s, 1H); 7,89 (d, J=8,7 Hz, 2H); 7,51 (d, J=8,7 Hz, 2H); 6,58 (s,
1H);
19F-NMR (CDCI3) 300 MHz: -80,094 (t), -121,01 (t),
-127,17 (s), M+H 351.
2. lépés: 4-[5-(4-klór-fenil)-3-(heptafluor-propil)-1Hpirazol-1-il]-benzolszulfonamid
290 mg (1,30 mmol) 4-szulfonamido-fenil-hidrazinhidrokloridot az 1. lépésben kapott diketon 400 ragjának (1,14 mmol) 5 ml etanollal készített kevert oldatához adtunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraltuk és kevertük éjjelen át 23,8 órán keresztül. Az etanolt vákuumban eltávolítottak, a maradékot etilacetátban feloldottuk, vízzel és konyhasóoldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban betöményítettük. így egy fehér, szilárd anyagot kaptunk, amelyet etil-acetát és hexán 6:4 térfogatarányú elegyével szilikagél oszlopon bocsátottunk át, majd etil-acetát és izooktán elegyéből átkristályosítottuk. így 0,24 g (42%) pirazolszármazékot kaptunk fehér, szilárd anyagként, 168-171 °C olvadásponttal.
1H-NMR (CDCI3) 300 MHz 7,90 (d, J=8,7 Hz, 2H);
7,45 (d, J=8,7 Hz, 2H); 7,34 (d, J=8,5 Hz, 2H); 7,19 (d, J=8,5 Hz, 2H); 6,79 (s, 1H); 5,20 (széles s, 2H). 19F-NMR (CDCI3) 300 MHz: -80,48 (t), -111,54 (t),
-127,07 (s).
129. példa
4-[5-(4-Klór-fenil)-3-(klór-difluor-metil)-1l\-pirazol1-il]-benzolszulfonamid [(29) képletű vegyület]
1. lépés: 4-klőr-4,4-difluor-1-[4-(klór)-fenil]-bután-1,3dion előállítása
4,20 g (29 mmol) metil-2-klór-2,2-difluor-acetátot 100 ml-es gömblombikba helyeztünk, majd 10 ml dietil-éterben feloldottuk. A kevert oldathoz 6,37 g (29 mmol) 25%-os nátrium-metoxidot, majd 4,10 g (26,5 mmol) 4’-klór-acetofenont adtunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten éjjelen át kevertük 20,4 órán keresztül, majd választótölcsérbe öntöttük és 15 ml 3 N sósavoldattal és 20 ml konyhasóoldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban betöményítettük. Izooktánból végzett átkristályosítás után 3,78 g (53%) diketont kaptunk sárga, szilárd anyagként, 53-55 °C olvadásponttal.
1H-NMR (CDCI3) 300 MHz 14,80 (széles s, 1H); 7,87 (d, J=8,7 Hz, 2H); 7,50 (d, J=8,7 Hz, 2H); 6,49 (s,
1H).
19F-NMR (CDCI3) 300 MHz: -66,03 (s); M+ 267.
2. lépés: 4-[5-(4-klór-fenil)-3-(klór-difluor-metil)-1Hpirazol-1 -il]-benzolszulfonamid
1,39 g (6,2 mmol) 4-szulfonamido-fenil-hidrazinhidrokloridot adtunk az 1. lépésben kapott 1,43 g (5,7 mmol) diketon 10 ml etanollal készített kevert oldatához. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraltuk, és éjjelen át kevertük 15,75 órán keresztül. Az etanolt vákuumban eltávolítottak, a maradékot etilacetátban feloldottuk, vízzel és konyhasóoldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban betöményítettük. így fehér, szilárd anyagot kaptunk, amelyet etil-acetát és izooktán elegyéből átkristályosítottunk. így 0,32 g (41%) pirazolszármazékot kaptunk 130-133 °C olvadásponttal.
1H-NMR (CDCI3) 300 MHz 7,90 (d, J=8,9 Hz, 2H);
7,47 (d, J=8,7 Hz, 2H); 7,35 (d, J=8,5 Hz, 2H);
7,19 (d, J=8,7 Hz, 2H); 6,76 (s, 1H); 5,13 (széles s, 2H).
19F-NMR (CDCI3) 300 MHz: -48,44 (s): M+ 417/419.
130. példa
4-[3-(Diklór-metil)-5-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-1Hpirazol-1-il]-benzolszulfonamid [(30) képletű vegyület]
1. lépés: 3’-fluor-4’-metoxi-acetofenon előállítása
80,0 g (0,6 mól) alumínium-kloridot és 750 ml kloroformot egy 2 literes, háromnyakú, mechanikai keverővei ellátott és jégfürdővel hűtött gömblombikba helyeztünk. A kevert oldathoz cseppenként 51,0 g (0,65 mól) acetil-kloridot adtunk, miközben a hőmérsékletet 5 °C és 10 °C között tartottuk. A reakcióelegyet 10 percen át kevertük 5 °C hőmérsékleten, majd cseppenként 63,06 g (0,5 mól) 2-fluor-anizolt adtunk hozzá 5-10 °C hőmérsékleten. Az elegyet 0 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten 1 órán át kevertük, majd 1 liter jégre öntöttük. Az így kapott rétegeket elkülönítettük egymástól, és a vizes réteget 2*250 ml metilén-kloriddal extraháltuk. Az egyesített szerves rétegeket 2*150 ml vízzel mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és 300 ml térfogatra betöményítettük. Hexánelegy hozzáadása után 77,2 g (92%) fehér, szilárd anyag kristályosodott ki az elegyből, 92-94 °C olvadásponttal.
1H-NMR (d6-DMSO) 7,8 (m, 2H); 7,3 (t, J=8,7 Hz, 1H);
3,9 (s, 3H); 2,5 (s, 3H).
2. lépés: 4,4-diklór-1-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-bután1,3-dion előállítása
1,57 g (11 mmol) metil-diklór-acetátot feloldottunk 25 ml éterben. A kevert oldathoz 2,38 g (11 mmol) 25%-os nátrium-metoxidot, majd 1,68 g (10 mmol) 3’fluor-4’-metoxi-acetofenont adtunk. 16 órán át végzett keverés után 25 ml 1 N sósavoldatot adtunk hozzá. A szerves réteget elkülönítettük és 2*25 ml vízzel mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, leszűrtük és betöményítettük. Az így kapott nyers diont használtuk fel a következő lépésben, további tisztítás vagy meghatározás nélkül.
HU 223 824 Β1
3. lépés: 4-[3-(diklór-metil)-5-(3-fluor-4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid előállítása A 2. lépésben kapott 2,8 g (10 mmol) 4,4-diklór-1(3-fluor-4-metoxi-fenil)-bután-1,3-diont 100 ml etanolban feloldottuk. A kevert elegyhez 2,46 g (11 mmol) 4- 5 szulfonamido-fenil-hidrazin-hidrokloridot adtunk, majd 16 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Az elegyet lehűtöttük és vizet adtunk hozzá mindaddig, amíg lassan kristályok nem jelentek meg. Szűréssel 2,7 g (63%) világos sárgásbarna színű, szilárd anyagot kap- 10 tünk 190-193 °C olvadásponttal.
1 H-NMR (DMSO-d6) 7,84 (d, J=8,4 Hz, 2H); 7,53 (s,
1H); 7,48 (d, J=8,4 Hz, 2H); 7,47 (széles s, 2H); 7,3-7,0 (m, 3H); 6,95 (s, 1H); 3,85 (s, 3H).
Elemzési eredmény C17Hi4SO3FCI2-ra: 15 számított: C %=47,45; H %=3,28; N %=9,76;
talált: C %=47,68; Η %=3,42; N %=10,04.
131. példa
4-[3-Fluor-metil-5-fenil-1H-pirazol-1-il]- 20 benzolszulfonamid [(31) képletű vegyület]
1. lépés: metil-4-fenil-2,4-dioxo-butanoát előállítása
11,81 g (100 mmol) dimetil-oxalát 200 ml dietil-éterrel készített oldatához 24 ml 25%-os metanolos nátrium-metoxid-oldatot, majd 12,02 g (100 mmol) ace- 25 tofenon 20 ml dietil-éterrel készített oldatát adtuk. Az elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten kevertük, majd megosztottuk 1 N sósavoldat és etil-acetát között.
A szerves réteget konyhasóoldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és betöményítettük. így 30
18,4 g nyers butanoátot kaptunk.
2. lépés: metil-1-[(4-amino-szulfonil)-fenil]-5-fenil-1Hpirazol-3-karboxilát előállítása
Az észtert az 1. lépésben kapott butanoátból állítottuk elő a 2. példa 2. lépésében ismertetett eljárással. 35
3. lépés: 4-[3-hidroxi-metil-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il]benzolszulfonamid előállítása
A 2. lépésben kapott 4,0 g (10,4 mmol) észter 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához részletekben 0,592 g (15,6 mmol) lítium-alumínium-hidridet adtunk, és az elegyet éjjelen át visszafolyató hűtő alatt forraltuk. A reakcióelegyet lehűtöttük, 1 N nátriumhidrogén-szulfát-oldat hozzáadásával a reakciót leállítottuk, majd az elegyet dietil-éterrel háromszor extraháltuk. Az egyesített extraktumokat magnéziumszulfát fölött szárítottuk és betöményítettük. így 3,5 g nyers alkoholszármazékot kaptunk. Hexán és etilacetát 1:1 térfogatarányú elegyével végzett flashkromatografálással a cím szerinti vegyületet kaptuk.
4. lépés: 4-[3-fluor-metil-5-fenil-1 H-pirazol-1-il]benzolszulfonamid előállítása
A 3. lépésben kapott 212 mg (0,64 mmol) alkoholszármazék 4 ml diklór-metánnal készített elegyéhez 0,13 ml (1,0 mmol) dietil-amino-kén-trifluoridot adtunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át kevertük, majd megosztottuk víz és diklór-metán között. A vizes oldatot diklór-metánnal extraháltuk. A szerves oldatot konyhasóoldattal mostuk és betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 72 mg (34%) kívánt terméket kaptunk 162-163 °C olvadásponttal.
Elemzési eredmény C-ieH14N3O2SF-re:
számított: C %=58,00; H %=4,26; N %=12,68; talált: C %=57,95; Η %=4,03; N %=12,58.
Az alábbi VI. táblázatban felsorolt vegyületeket a 128-131. példákban ismertetett eljárásokkal állítottuk elő, a megfelelő szubsztituált acetil és acetát kiindulási anyagok felhasználásával.
VI. táblázat (If) általános képletű vegyületek
A példa száma A R2 Olvadáspont (°C) Elemzési eredmények
132. 4-CI -CF2CF3 145,5-150
133. 4-CI -ch2ci 198-201 Szám.: C 50,27 H 3,43 N 10,99
Tál.: 0 50,34 H 3,43 N 10,96
134. 3-F, 4-OCH3 -cf2ci 120-124 Szám.: C 47,29 H 3,04 N 9,74
Tál.: C 47,28 H 3,37 N 9,88
135. 3-F, 4-OCH3 -CBrF2 120-122 Szám.: C 42,87 H 2,75 N 8,82
Tál.: C 42,99 H 3,81 N 9,92
136. 3—Cl, 4-OCH3 -CH2CI ND Szám.: C 49,53 H 2,84 N 8,66
Tál.: C 50,03 H 3,81 N 9,92
137. példa
4-[5-(2-Pirazinil)-3-(difluor-metil)-1H-pirazol-1-il)- 55 benzolszulfonamid [(32) képletű vegyület]
1. lépés: 4,4-difluor-1-(2-pirazinil)-bután-1,3-dion előállítása
2,23 g (18 mmol) etil-difluor-acetátot helyeztünk egy 100 ml-es gömblombikba, majd feloldottuk 10 ml 60 dietil-éterben. A kevert oldathoz 4,68 g (22 mmol) 25%-os nátrium-metoxidot, majd 2,00 g (16 mmol) acetil-pirazint adtunk. 2 órán át szobahőmérsékleten végzett keverés után csapadék képződött. Ekkor 10 ml tetrahidrofuránt adtunk a reakcióelegyhez, amelyet további 25,9 órán át kevertünk, majd 10 ml 3 N sósavoldattal kezeltük. A szerves réteget elkülönítettük, 20 ml
HU 223 824 Β1 konyhasóoldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, vákuumban betöményítettük és metilénklorid, valamint izooktán elegyéből átkristályosítottuk, így 2,23 g (68%) diketont kaptunk barna, szilárd anyag alakjában, 103-110 °C olvadásponttal.
1H-NMR (CDCI3) 300 MHz 14,00 (széles s, 1H), 9,31 (d, J=1,4 Hz, 1H); 8,76 (d, J=2,4 Hz, 1H); 8,68 (dd,
J=1,4 Hz, 2,4 Hz, 1H); 7,20 (s, 1H); 6,03 (t,
J=54,0 Hz, 1H).
19F-NMR (CDCI3) 300 MHz: -127,16 (d); M+ 200.
2. lépés: 4-[5-(2-pirazinil)-3-(difluor-metil)-1H-pirazol1-il]-benzolszulfonamid
0,37 g (1,65 mmol) 4-szulfonamido-fenil-hidrazinhidrokloridot adtunk az 1. lépésben kapott 0,30 g (1,50 mmol) diketon 10 ml etanollal készített kevert szuszpenziójához. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraltuk és kevertük 5,3 órán keresztül. Az etanolt vákuumban eltávolítottuk, és a maradékot etilacetátban feloldottuk, 20 ml vízzel és 20 ml konyhasóoldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban betöményítettük. így 0,36 g barna, szilárd anyagot kaptunk, amelyet etil-acetát, etanol és izooktán elegyéből átkristályosítottunk. így 0,20 g (38%) pirazolszármazékot kaptunk barna, szilárd anyag alakjában, 191-194 °C olvadásponttal.
1H-NMR (aceton d6) 300 MHz: 8,94 (d, J=1,4 Hz, 1H);
8,62 (d, J=2,4 Hz, 1H); 8,52 (dd, J=1,4 Hz, 2,4 Hz,
1H); 7,95 (d, J=8,7 Hz, 2H); 7,61 (d, J=8,7 Hz, 2H);
7,30 (s, 1H); 7,02 (t, J=54,6 Hz, 1H); 6,73 (széles s,
2H).
19F-NMR (aceton d6) 300 MHz: -113,67 (d); M+ 351.
138. példa
4-[5-(4-Metil-1,3-benzodioxol-5-il)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid [(33) képletű vegyület]
1. lépés: 4-metil-1,3-benzodioxol előállítása
11,6 g Adogen 464-et és 7 ml dibróm-metánt 50 ml vízben 0,5 órán át forraltunk argonatmoszférában, visszafolyató hűtő alatt. 8,89 g (71,6 mmol) 3-metil15 katecholt adtunk hozzá 2 óra alatt, majd az elegyet további 1 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt. A terméket ledesztilláltuk a reakcióelegyből, és így a cím szerinti vegyületet sárga olajként kaptuk meg.
HRMS m/e 136,0524 (a C8H8O2 képletre számítva:
136,0524).
2. lépés: 5-acetil-4-metil-1,3-benzodioxol (A) és 6acetil-4-metil-1,3-benzodioxol (B) előállítása
13,8 g polifoszforsavat és 5 ml ecetsavanhidridet 45 °C hőmérsékleten melegítettünk egy kalciumszulfátot tartalmazó szárítócsőben, amíg meg nem folyósodon. Az 1. lépés termékét hozzáadtuk, majd a reakcióelegyet 4,5 órán át kevertük 45 °C hőmérsékleten. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre lehűtöttük, és a reakciót 150 ml jeges víz hozzáadásával leállítottuk. A vizes fázist 4*50 ml etil-acetáttal mostuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát fölött szárítottuk és leszűrtük. így a nyersterméket vörös olaj formájában kaptuk meg. Az olajat szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:90 térfogatarányú elegyét használva. így két terméket kaptunk:
A termék:
Elemzési eredmény C10H10O3-ra:
számított: C %=67,07; H %=5,66;
talált: C %=67,41; H %=5,75.
B termék:
MS, M+ 178.
3. és 4. lépés: 4-[5-(4-metil-1,3-benzodioxol-5-il)-3(trifíuor-metil)-l H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid
A cím szerinti vegyületet az A termékből állítottuk elő a 2. példa 1. és 2. lépésében ismertetett eljárással, így fehér, szilárd terméket kaptunk.
Elemzési eredmény Ci8H14N3O4SF3-ra:
számított: C %=50,82; Η %=3,22; N %=9,88; talált: C%=50,71; Η %=3,34; N %=9,55.
Az alábbi VII. táblázatban felsorolt vegyületeket a 137. és 138. példákban ismertetett eljáráshoz hasonló módon állítottuk elő, megfelelő kiindulási anyagok felhasználásával.
VII. táblázat (If) általános képletű vegyületek
A példa sorszáma A B Olvadáspont (°C) Elemzési eredmények
139. 5-bróm-2-tienil CF2H 168-169 M+Li 440/442
140. 2-tienil cf2h 190-191 M+Li 367
141. 5-klór-2-tienil cf2h 168-170 M+ 389/391
142. 1-ciklohexenil cf2h 160-161 M+ 353
143. 1,4-benzodioxán CFZH 115-119 Szám.: C 53,06 H3,71 N 10,32
Tál.: C 52,40 H 3,98 N 9,96
144. 4-metil-ciklohex-3-én-1 -il CF2H 164-168 HRMS: 367,1194
145. 2-metil-ciklopentén-1-il cf2h 165-166 HRMS: 353,1033
146. 2,5-dimetil-3-tienil cf2h 125-127 Szám.: C 50,12 H 3,94 N 10,96
Tál.: C 50,21 H 3,92 N 11,00
HU 223 824 Β1
VII. táblázat (folytatás)
A példa sorszáma A B Olvadáspont (°C) Elemzési eredmények
147. 2,5-dimetil-3-furil CF2H 139-142 Szám.: C 52,31 H4,12 N 11,44
Tál.: C 52,07 H4.16 N 11,37
148. 5-metil-2-furil cf2h 177-179 Szám.: C 50,99 H 3,71 N 11,89
Tál.: C51.08 H 3,68 N 11,95
149. 4-bróm-4-metil-ciklohex-1 -il cf2h 175-178 (boml.) HRMS: 448,0520
150. 4-metil-ciklohex-1-il cf2h 190-192 HRMS: 369,1341
151. 4-klór-4-metil-ciklohex-1 -il cf2h 197-199 HRMS: 403,0958
152. 3,4-dibróm-4-metil-ciklohex-1-il cf2h 172-173
153. 2-metoxi-ciklohex-1 -il cf2h 177-179 HRMS: 386,1357
154. 2-benzofuril cf2h 215-217 Szám.: C 55,52 H 3,37 N 10,79
Tál.: C 55,52 H 3,32 N 10,85
155. 2,5-diklór-3-tienil cf2h 154-156 Szám.: C 39,63 H 2,14 N 9,90
Tál.: C 39,63 H2,13 N 9,89
156. 2-benzofuril cf3 227-228 Szám.: C 53,07 H 2,97 N 10,31
Tál.: C 53,02 H 2,96 N 10,39
157. 5-klór-2-tienil cf3 161-165 HRMS: 406,9784
158. 5-bróm-2-tienil cf3 ND Szám.: C 37,18 H 2,01 N 9,29 Br 17,67
Tál.: C 37,25 H 1,93 N 9,45 Br 17,40
159. 5-indanil cf3 118-120 Szám.: C 56,01 H 3,96 N 10,31
Tál.: C 56,02 H 4,06 N 10,22
160. 5-metil-tien-2-il cf3 188-190 Szám.: C 46,51 H 3,12 N 10,85
Tál.: C 46,17 H 3,10 N 10,75
161. 2,3-dihidrobenzofuril cf3 152-153 Szám.: C 52,81 H 3,45 N 10,26
Tál.: C 52,67 H 3,78 N 10,13
162. 1-ciklohexenil cf3 135-138 HRMS: 371,0918
163. 6-tetrahidronaftil cf3 143-145 Szám.: C 57,00 H 4,31 N 9,97
Tál.: C 56,72 H 4,27 N 9,90
164. 3-benzotienil cf3 164-165 Szám.: C51.06 H 2,86 N 9,92
Tál.: C 50,96 H 2,73 N 9,78
165. 3,4-dihidrobenzopiranil cf3 ND HRMS: 423,0855
166. sztiril cf3 166-167 Szám.: C 54,96 H 3,59 N 10,68
Tál.: C 54,77 H 3,59 N 10,47
167. 4-metil-1,3-benzodioxo1-6-il cf3 ND Szám.: C 50,82 H 3,22 N 9,88
Tál.: C 50,64 H 3,35 N 9,72
168. 3-piridil cf3 202-204 Szám.: C 48,91 H 3,01 N 15,21
Tál.: C 48,97 H3,16 N 14,96
169. 3,4-dihidrobenzotiopiranil cf3 ND Szám.: C51.95 H 3,67 N 9,56
Tál.: C51.98 H 3,78 N 9,48
HU 223 824 Β1
170. példa
4-[5-( 1 -Ciklohexil)-3-(difluor-metil)- 1H-pirazol-1-il]benzolszulfonamid [(34) képletű vegyület]
A 142. példa szerinti 4-(5-(1 -ciklohexenil)-3-(difluormetil)-1H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid 0,31 g-ját (0,88 mmol) feloldottuk 15 ml etanolban, 10% palládiumot tartalmazó csontszenes palládiumot adtunk hozzá, majd a szuszpenziót szobahőmérsékleten kevertük 18,25 órán át 248x10® Pa hidrogénnyomás alatt. Ezután a reakcióelegyet celiten leszűrtük, és az etanolt vákuumban elkülönítettük. így fehér, szilárd anyagot kaptunk, amelyet metilén-klorid és izooktán elegyéből átkristályosítottunk. így 0,31 g (99%) cím szerinti terméket kaptunk 199-203 °C olvadásponttal.
1H-NMR (aceton-d6) 300 MHz: 8,05 (d, J=8,7 Hz, 2H); 7,60 (d, J=8,5 Hz, 2H); 6,69 (t, J=55,0 Hz, 1H); 6,47 (s, 1H); 5,02 (széles s, 2H), 2,67 (m, 1H); 1,71-1,88 (m,5H); 1,24-1,43 (m, 5H).
19F-NMR (aceton-d6) 300 MHz: -112,86 (d).
171. példa
4-[5-(4-Klór-fenil)-3-hidroxi-metil-1H -pirazol-1 -il]benzolszulfonamid [(35) képletű vegyület]
A 83. példa szerinti 4-[4-(amino-szulfonil)-fenil]-5(4-klór-fenil)-1 H-pirazol-3-karbonsav 3,8 g-ját (10 mmol) és 100 ml tetrahidrofuránt szobahőmérsékleten kevertünk, miközben cseppenként hozzáadtunk 30 ml (30 mmol) 1,0 M borán-tetrahidrofurán komplexet. Az elegyet 16 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd az oldatot lehűtöttük és cseppenként metanolt adtunk hozzá mindaddig, amíg a gázfejlődés meg nem szűnt. 100 ml etil-acetát hozzáadása után az elegyet egymást követően mostuk 1 N sósavoldattal, konyhasóoldattal, telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és vízzel, majd magnézium-szulfát fölött szárítottuk, leszűrtük és betöményítettük. Az így kapott terméket etanol és víz elegyéből átkristályosítottuk. így 2,6 g (71%) fehér, szilárd anyagot kaptunk 192-194 °C olvadásponttal.
1H-NMR (d6-DMSO/300 MHz) 7,81 (d, J=8,7 Hz, 2H);
7,46 (d, J=8,4 Hz, 2H); 7,42 (széles s, 2H), 7,40 (d, J=8,7 Hz, 2H); 7,26 (d, J=8,4 Hz, 2H); 6,63 (s, 1H); 5,35 (t, J=8,0 Hz, 1H), 4,50 (d, J=8,0 Hz, 2H).
Elemzési eredmény C16H14N6SO2CI-re:
számított: C %=52,82; H %=3,88; N%=11,55; talált: C %=52,91; H %=3,88; N%=11,50.
172. példa
4-[5-Fenil-3-(3-hidroxi-propil)-1H-pirazol-1-il]benzolszulfonamid [(36) képletű vegyület]
4,0 g (100 mmol) nátrium-hidrid ásványi olajjal készített 60%-os diszperzióját 2*100 ml hexánnal mostuk, majd nitrogénáramban megszárítottuk. 300 ml dietil-étert, majd cseppenként 0,25 ml etanolt és 4,0 ml (52 mmol) γ-butirolaktont adtunk hozzá. Az elegyet 10 °C hőmérsékletre lehűtöttük, és 40 ml dietil-éterben cseppenként 5,8 ml (50 mmol) acetofenont adtunk hozzá 1 óra alatt. Az elegyet 25 °C hőmérsékletre melegítettük fel, majd éjjelen át kevertük. Ezután 0 °C hőmérsékletre lehűtöttük, és 5 ml etanol, majd 100 ml 10%-os vizes ammónium-szulfát-oldat hozzáadásával a reakciót leállítottuk. A szerves oldatot elkülönítettük, nátriumszulfát fölött szárítottuk és betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így
3,4 g kívánt diketont kaptunk olaj alakjában. 0,34 ml (4,2 mmol) piridint és 700 mg (3,4 mmol) diketont 3 ml metanolban hozzáadtunk 750 mg (3,4 mmol) 4szulfonamido-fenil-hidrazin-hidroklorid 8 ml metanollal készített szuszpenziójához. Az elegyet 25 °C hőmérsékleten éjjelen át kevertük, majd vákuumban betöményítettük. A maradékot feloldottuk metilén-kloridban, és az oldatot 1 N sósavoldattal mostuk. A szerves oldatot elkülönítettük, megszárítottuk és betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként etil-acetátot használva. így 435 mg kívánt pirazolszármazékot kaptunk szilárd anyagként.
Elemzési eredmény C18H19N3O3S-re:
számított: C %=60,49; H %=5,36; N%=11,75; talált: C %=60,22; H %=5,63; N%=11,54.
173. példa
4-[5-(4-Fluor-fenil)-3-(3-hidroxi-propil)-1H-pirazol1-il]-benzolszulfonamid [(37) képletű vegyület]
A 172. példában ismertetett eljárást követtük, azonban acetofenon helyett 4-fluor-acetofenont használtunk. így a cím szerinti vegyületet kaptuk.
Elemzési eredmény C18H18N3O3SFO,25 H2O-ra: számított: C %=56,90; H%=4,91; N %=11,05;
talált: C %=56,80; Η %=4,67; N %=11,02.
174. példa
4-[4-(Amino-szulfonil)-fenil]-5-(4-fluor-fenil)-1Hpirazol]-3-propánsav [(38) képletű vegyület]
0,64 ml 2,67 M Jones-reagens oldatot adtunk cseppenként a 173. példa szerinti 4-[5-(4-fluor-fenil)-3-(3hidroxi-propil)-1H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid 295 mg-jának (0,78 mmol) 8 ml acetonnal készített oldatához. Az elegyet 25 °C hőmérsékleten 2 órán át kevertük. Az oldatot leszűrtük és a szűrletet vákuumban betöményítettük. A maradékot etil-acetátban feloldottuk és vízzel háromszor mostuk. A szerves oldatot magnézium-szulfát fölött szárítottuk és betöményítettük. A maradék olajat dietil-éter és hexán elegyéből átkristályosítottuk. így 149 mg kívánt savat kaptunk 180-182 °C olvadásponttal.
Elemzési eredmény ^i8Hi6N3Ö4SF-re:
számított: C %=55,52; H %=4,14; N%=10,79; talált: C %=55,47; Η %=4,22; N %=10,50.
175. példa
4-(3-lzobutil-5-fenil-1H-pirazol-1-il)benzolszulfonamid [(39) képletű vegyület]
1. lépés: 2,3-epoxi-5-metil-1-fenil-3-hexanon előállítása 2,0 g (10,6 mmol) 5-metil-1-fenil-1-hexén-3-on ml etanollal és 5 ml acetonnal készített oldatához 2 ml 30%-os hidrogén-peroxid és 1,5 ml 4 N nátriumhidroxid-oldat elegyét adtuk cseppenként, majd a reakcióelegyet 1-3 órán keresztül 25 °C hőmérsékleten kevertük. 50 ml víz hozzáadása után a csapadékot le28
HU 223 824 Β1 szűrtük és 40 °C hőmérsékleten vákuumban szárítottuk. fgy 1,9 g epoxidot kaptunk fehér, szilárd anyagként.
Elemzési eredmény C13H16O2O,1 H2O-ra:
számított: C %=75,77; H %=7,92; 5 talált: C %=75,47; H %=7,56.
2. lépés: 4-(3-izobutil-5-fenil-1H-pirazol-1-il)benzolszulfonamid
Az 1. lépésben előállított 1,26 g (6,11 mmol) epoxidot és 1,38 g (6,17 mmol) 4-szulfonamido-fenil- 10 hidrazin-hidrokloridot 20 ml etanolban 0,5 ml ecetsavval elegyítettünk, majd az elegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Lehűlés után a reakciót 50 ml víz hozzáadásával leállítottuk. A vizes réteget 3><50 ml etil-acetáttal extraháltuk, az egyesített extraktumokat 15 magnézium-szulfát fölött szárítottuk és betöményítettük. Hexán és etil-acetát 70:30 térfogatarányú elegyével végzett flash-kromatografálással 0,41 g (19%) cím szerinti terméket kaptunk fehér, szilárd anyagként.
Elemzési eredmény Ci9H2iN3O2S-re: 20 számított: C %=64,20; H %=5,96; N%=11,82;
talált: C%=64,31; H %=6,29; N%=11,73.
176. példa
Etil-3-[1-[4-(amino-szulfonil)-fenil]-5-fenil-1H-pirazol- 25
3-il]-2-ciano-2-propenoát [(40) képletű vegyület]
1. lépés: 4-[3-formil-5-fenil-1H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid előállítása
A 131. példa 3. lépésében előállított 1,1 g (3,3 mmol) alkohol 20 ml etil-acetáttal készített oldaté- 30 hoz 5 g (60 mmol) mangán-dioxidot adtunk, és az elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten kevertük, majd celiten át leszűrtük. Az így kapott oldatot betöményítettük, aminek révén a nyers aldehidet kaptuk.
2. lépés: etil-3-[1-[4-(amino-szulfonil)-fenil]-5-fenil-1H- 35 pirazol-3-il]-2-ciano-2-propenoát előállítása
Az 1. lépésben kapott 1,2 g (3,6 mmol) aldehid 18 ml benzollal készített oldatához 0,38 ml (3,6 mmol) etil-ciano-acetátot, 50 mg (0,7 mmol) ammóniumacetátot és 0,17 ml (2,8 mmol) jégecetet adtunk. Az oldatot 18 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk, lehűtöttük és megosztottuk víz és etil-acetát között. A szerves oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, vízzel és konyhasóoldattal mostuk. A szerves oldatot megszárítottuk és betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 40:60 térfogatarányú elegyét használva. így 1,0 g (66%) kívánt terméket kaptunk. Elemzési eredmény C2iHi8N4O4S-re:
számított: C %=59,82; Η %=4,30; N %=13,22;
talált: C %=59,70; Η %=4,29; N %=13,26.
177. példa
4-[5-(4-Klór-fenil)-3-[[(fenil-metoxi)-imino]metil]-1H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid [(41) képletű vegyület]
A 176. példa 1. lépésében ismertetett módon előállított 220 mg (0,58 mmol) 4-[5-(4-klór-fenil)-3formil-1H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid 3 ml diklórmetánnal készített szuszpenziójához 0,12 ml (1,3 mmol) piridint és 110 mg (0,68 mmol) O-benzilhidroxil-amin-hidrokloridot adtunk, majd a reakcióelegyet 18 órán át kevertük. Az elegyet megosztottuk a 7es pH-jú puffer és diklór-metán között, majd a szerves réteget vízzel mostuk, megszárítottuk és betöményítettük. Szilikagélen végzett flash-kromatográfiával (eluálószerként hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használva) 151 mg (56%) cím szerinti vegyületet kaptunk 158-159 °C olvadásponttal.
Elemzési eredmény C23H19N4O3SCIO,25 H2O-ra: számított: C %=58,59; H%=4,17; N%=11,88;
talált: C %=58,43; H %=4,03; N%=11,85.
Az alábbi Vili. táblázatban felsorolt vegyületeket a 171-177. példákban ismertetett eljáráshoz hasonló módon állítottuk elő, a megfelelő kiindulási anyag felhasználásával.
Vili. táblázat (Ih) általános képletű vegyületek
A példa sorszáma A R2 Olvadáspont (O Elemzési eredmények
178. H -CH2OH 183-184 HRMS: 329,0845
179. 4-OCH3 -ch2oh 140-142 Szám.: C 56,81 H 4,77 N 11,69
Tál.: C 56,92 H 4,76 N 11,64
180. 3,5-di-CI, 4-OCH3 -ch2oh 191-193 HRMS: 427,0199
181. 3—Cl, 4-OCH3 -ch2oh ND Szám.: C 51,84 H 4,09 N 10,67
Cl 9,00 S8,14
Tál.: C 51,77 H 4,02 N 10,73
Cl 9,11 S 8,03
182. 4-CH3 -C(CH3)2OH 178-179
183. 4-CI -(CH2)2CO2H 156-159
184. 4-CI -ch2conh2 198-200
185. H -ch3 ND Szám.: C 60,46 H 5,07 N 13,21
Tál.: C 60,48 H 4,95 N 13,19
186. 4-CI -ch2cn 212-214 Szám.: C 54,77 H 3,51 N 15,03
Tál.: C 54,94 H 3,61 N 14,88
HU 223 824 Β1
187. példa
4-[4,5-Dihidro-3-(trifluor-metil)-1 H-benz[g]indazol1-il]-benzolszulfonamid [(42) képletű vegyület]
1. lépés: 2-trifluor-acetil-1-tetralon előállítása
Egy visszafolyató hűtővel, nitrogénbevezető nyílás- 5 sál és mágneses keverővei ellátott, 250 ml-es gömblombikba beadagoltunk 28,4 g (0,2 mól) etil-trifluoracetátot és 75 ml dietil-étert. Az oldathoz 48 ml (0,21 mól) 25%-os metanolos nátrium-metoxid-oldatot, majd mintegy 5 perc alatt 29,2 g (0,2 mól) 1-tetralon 50 ml dietil-éterrel készített oldatát adtuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 14 órán át kevertük, majd 100 ml 3 N sósavoldattal hígítottuk. A fázisokat elválasztottuk egymástól, és a szerves réteget 3 N sósavoldattal, majd konyhasóoldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, leszűrtük és vákuumban betöményítettük. A maradékot 70 ml forrásban levő vizes etanolban felvettük, majd szobahőmérsékletre lehűtöttük. Ekkor 2-trifluor-acetil-1-tetralonkristályok képződtek, amelyeket szűréssel elkülönítettünk és levegőn szárítottunk. így 32 g (81%) tiszta vegyületet kaptunk 48-49 °C olvadásponttal.
1H-NMR (CDCI3) δ 2,8 (m, 2H); 2,9 (m, 2H); 7,2 (d,
J=3,0 Hz, 1H); 7,36 (m, 1H); 7,50 (m, 1H); 7,98 (m,
1H).
19F-NMR (CDCI3) δ -72,0.
El GC-MS M+=242.
2. lépés: 4-[4,5-dihidro-3-(trifluor-metil)-1H-benz[g]indazol-1-il]-benzolszulfonamid
Egy visszafolyató hűtővel, nitrogénbevezető nyílással és mágneses keverővei felszerelt, 100 ml-es gömblombikba 1,21 g (5,0 mmol) 2-trifluor-acetil-1-tetralont, 1,12 g (5,0 mmol) 4-szulfonamido-fenil-hidrazinhidrokloridot és 25 ml abszolút etanolt adagoltunk be.
Az oldatot 15 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd vákuumban betöményítettük. A maradékot etilacetátban feloldottuk, majd vízzel és konyhasóoldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, leszűrtük és vákuumban betöményítettük. A maradékot etil-acetát és izooktán elegyéből átkristályosítottuk. így 1,40 g (71%) tiszta terméket kaptunk 257-258 °C olvadásponttal.
1H-NMR (CDCI3/CD3OD, 4:1) δ 2,7 (m, 2H); 2,9 (m,
2H); 6,6 (m, 1H); 6,9 (m, 1H); 7,1 (m, 1H); 7,16 (m,
1H); 7,53 (m, 2H); 7,92 (m,2H).
19F-NMR (CDCI3) δ-62,5.
FAB-MS M+H=394.
188. példa
4-[4,5-Dihidro-7-metil-3-(trifluor-metil)-1Hbenz[g]indazol-1-il]-benzolszulfonamid [(43) képletű vegyület]
1. lépés: 6-metil-2-(trifluor-acetil)-tetralon előállítása
5,33 g (37,5 mmol) etil-trifluor-acetátot feloldottunk ml dietil-éterben, majd 9,92 g (45,9 mmol) nátriummetoxid 25%-os metanolos oldatával kezeltük. Ezután 5,94 g (37,1 mmol) 6-metil-tetralont adtunk az elegyhez, és szobahőmérsékleten 6,1 órán át kevertük. Ezután 20 ml 3 N sósavoldattal kezeltük. A szerves réteget elválasztottuk, konyhasóoldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban betöményítettük. így 8,09 g barna olajat kaptunk, amelyet további tisztítás nélkül használtunk fel a következő lépésben.
2. lépés: 4-[4,5-dihidro-7-metil-3-(trifluor-metil)-1Hbenz[g]indazol-1 -il]-benzolszulfonamid előállítása 1,80 g (8,0 mmol) 4-szulfonamido-fenil-hidrazinhidrokloridot adtunk az 1. lépésben kapott diketon 1,86 g mennyiségének (7,3 mmol) 10 ml etanollal készített kevert oldatához. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraltuk és kevertük 14,8 órán át, majd lehűtöttük és leszűrtük. A szűrletet vákuumban betöményítettük, etil-acetátban feloldottuk, vízzel és konyhasóoldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban ismét betöményítettük. így 1,90 g (64%) pirazolszármazékot kaptunk barna, szilárd anyagként, 215-218 °C olvadásponttal.
1H-NMR (aceton-d6) 300 MHz: 8,10 (d, 2H); 7,80 (d, 2H); 7,24 (s, 1H); 6,92 (d, 1H); 6,79 (széles s, 2H), 6,88 (d, 1H); 3,02 (m, 2H); 2,85 (m, 2H); 2,30 (s, 3H).
19F-NMR (aceton-d6) 282 MHz -62,46 (s).
Nagy felbontású tömegspektrum C19H17F3N3O2S-re: számított: 408,0994.
talált: 408,0989.
Az alábbi IX. táblázatban felsorolt vegyületeket a
187. és 188. példában ismertetett eljáráshoz hasonló módon állítottuk elő, a kiindulási észter megfelelő megválasztásával.
IX. táblázat (Ii) általános képletű vegyületek
A példa sorszáma Rz R6 Olvadáspont (°C) Analízis
189. -chf2 6-OCH3 275-277 HRMS: 405,0961
190. -chf2 7-CH3 240-241 HRMS: 390,1122
191. -cf3 6,8-CH3 284-288 HRMS: 422,1089
192. -cf3 7-OCH3 277-278 HRMS: 423,0838
193. -cf3 7,8-OCH3 269-275 HRMS: 453,1011
194. -chf2 7-OCH3 256-257
195. -co2ch3 7-OCH3 274-276 HRMS: 414,1117
HU 223 824 Β1
196. példa
4-[4,5-Dihidro-3-(trifluor-metil)-1H-tieno[3,2-g]indazol-1-il]-benzolszulfonamid [(44) képletű vegyület]
1. lépés: 4-keto-4,5,6,7-tetrahidrotianaftén előállítása
28,42 g (167 mmol) 4-(2-tienil)-vajsavat, 30 ml ecetsavanhidridet és 0,6 ml foszforsavat adagoltunk be egy gömblombikba, majd 3,2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk. A reakcióelegyet 100 ml vízbe öntöttük, etil-acetáttal extraháltuk, konyhasóoldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban betöményítettük. így 22,60 g barna olajat kaptunk, amelyet vákuumdesztillációnak vetettünk alá (129 Pa, 107-115 °C). így 13,08 g (51%) fehér, szilárd anyagot kaptunk 34—40 °C olvadásponttal.
1H-NMR (CDCI3) 300 MHz 7,29 (d, J=5,2 Hz, 1H);
6,99 (d, J=5,2 Hz, 1H); 2,95 (t, J=6,0 Hz, 2H); 2,47 (m, 2H); 2,13 (m, 2H); M + H=153.
2. lépés: 4-keto-4,5,6,7-tetrahidro-5-(trifluor-acetil)tianaftén előállítása
11,81 g (83,1 mmol) etil-trifluor-acetátot feloldottunk 50 ml dietil-éterben, majd 18,35 g (84,9 mmol) nátriummetoxid 50 ml 25%-os metanolos oldatával kezeltük. Ezután az első lépésben kapott 12,57 g (82,6 mmol) 4keto-4,5,6,7-tetrahidrotianaftén 25 ml dietil-éteres oldatát adtuk a reakcióelegyhez, amelyet 69,4 órán át szobahőmérsékleten kevertünk, majd 40 ml 3 N sósavoldattal kezeltünk. A szerves réteget elkülönítettük, konyhasóoldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban betöményítettük. így barna, szilárd anyagot kaptunk, amelyet éter és hexán elegyéből átkristályosítottunk. így 10,77 g (52%) diketont kaptunk barna tűk alakjában, 54-64 °C olvadásponttal.
1H-NMR (CDCI3) 300 MHz 15,80 (s, 1H); 7,41 (d,
J=5,2 Hz, 1H); 7,17 (d, J=5,2 Hz, 1H); 3,04 (m, 2H);
2,91 (m, 2H).
19F-NMR (CDCI3) 282 MHz -70,37 (s).
M + H=249.
3. lépés: 4-[4,5-dihidro-3-(trifluor-metil)-1H-tieno[3,2g]-indazol-1-il]-benzolszulfonamid előállítása
2,36 g (10,6 mmol) 4-szulfonamido-fenil-hidrazinhidrokloridot adtunk a 2. lépésben kapott 2,24 g (9,0 mmol) diketon 20 ml etanollal készített kevert oldatához. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraltuk és kevertük 14,7 órán át, majd leszűrtük és etanollal, ezt követően pedig vízzel mostuk. így 2,69 g (75%) kívánt pirazolt kaptunk fehér, szilárd anyag alakjában, 288-290 °C olvadásponttal.
1H-NMR (aceton-d6) 300 MHz 8,12 (d, J=8,7 Hz, 2H);
7,83 (d, J=8,7 Hz, 2H); 7,27 (d, J=5,2 Hz, 1H); 6,81 (széles s, 2H), 6,59 (s, J=5,4 Hz, 1H); 3,18 (m, 2H);
3,01 (m, 2H).
19F-NMR (aceton-d6) 282 MHz -62,46 (s).
Nagy felbontású tömegspektrum C16H12F3N3O2S2-re: számított: 399,0323.
talált: 399,0280.
197. példa
4-[5-(4-Klór-fenil)-4-klór-1\-i-pirazol-1-il]benzolszulfonamid [(45) képletű vegyület]
1. lépés: 3-[4-(klór)-fenil]-propán-1,3-dion előállítása
8,15 g (0,11 mól) etil-formiátot és 15,4 g (0,1 mól) 4'-klór-acetofenont kevertünk szobahőmérsékleten 150 ml dietil-éterben. Cseppenként hozzáadtunk 23,77 g (0,11 mól) 25%-os nátrium-metoxidot. Az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át kevertük, majd 150 ml 1 N sósavoldattal kezeltük. A fázisokat elkülönítettük, és az éteres oldatot konyhasóoldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, leszűrtük és vákuumban betöményítettük. így 18,3 g sárga olajat kaptunk. Az így kapott nyerselegyet közvetlenül, tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.
2. lépés: 4-[5-(4-klór-fenil)-1H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid előállítása
Az 1. lépésből származó 18,3 g (0,1 mól) 3-[4(klór)-fenil]-propán-1,3-diont és 22,4 g (0,1 mól) 4szulfonamido-fenil-hidrazin-hidrokloridot feloldottunk 150 ml abszolút etanolban, majd 16 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Az oldatot szobahőmérsékletre lehűtöttük, 100 ml vízzel hígítottuk és állni hagytuk, aminek eredményeként pirazolkristályok képződtek, amelyeket szűréssel elkülönítettünk. így 8,4 g (25%) fehér, szilárd anyagot kaptunk, 185-187 °C olvadásponttal.
1 H-NMR (CDCI3/300 MHz) 7,89 (d, J=8,7 Hz, 2H);
7,76 (d, J=1,8 Hz, 1H); 7,43 (d, J=8,7 Hz, 2H); 7,34 (d, J=8,7 Hz, 2H); 7,17 (d, J=8,7 Hz, 2H); 6,53 (d,
J=1,8 Hz, 1H); 4,93 (széles s, 2H).
Elemzési eredmény C15H12N3SO2CI-ra: számított: C %=53,97; Η %=3,62; N %=12,59;
talált: C%=54,08; H %=3,57; N%=12,64.
3. lépés: 4-[5-(4-klór-fenil)-4-klór-1H-pirazol-1-il]benzolszulfonamid előállítása
A 2. lépésben kapott 3,0 g (9 mmol) 4-[5-(4-klórfenil)-1H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamidot 50 ml ecetsavban feloldottuk, majd cseppenként hozzáadtunk 9 ml 1 M klórt ecetsavban. Az elegyet 16 órán át kevertük, majd lassan telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldatot adtunk hozzá, amíg pH-mérő papírral mérve kémhatása semlegessé nem vált. Ezután az elegyet 3*50 ml etil-acetáttal extraháltuk, az extraktumokat egyesítettük és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, majd konyhasóoldattal mostuk, magnéziumszulfát fölött szárítottuk, leszűrtük és betöményítettük. Az így kapott terméket izopropanolból átkristályosítottuk, aminek révén 2,6 g (78%) fehér, szilárd anyagot kaptunk 168-171 °C olvadásponttal (bomlás).
1H-NMR (DMSO-Dg/300 MHz) 8,08 (s, 1H); 7,83 (d,
J=8,7 Hz, 2H); 7,55 (d, J=8,7 Hz, 2H); 7,46 (széles s, 2H), 7,44 (d, J=8,7 Hz, 2H); 7,35 (d, J=8,7 Hz, 2H).
Elemzési eredmény C15H11N3SO2CI2-ra:
számított: C %=48,93; H%=3,01; N%=11,41; talált: C%=49,01; H %=2,97; N%=11,41.
198. példa
4-(4-Fluor-5-fenil-1H-pirazol-1-il)benzolszulfonamid [(46) képletű vegyület]
1. lépés: 2-fluor-acetofenon előállítása
2,5 g (18,4 mmol) 2-hidroxi-acetofenon 100 ml diklór-metánnal készített, -78 °C hőmérsékletű oldatá31
HU 223 824 Β1 hoz 10 g trifluor-metilszulfonil-savanhidridet (triflikanhidridet), majd 4,1 ml (35,4 mmol) 2,6-lutidint adtunk, és a reakcióelegyet 50 percen át -78 °C hőmérsékleten kevertük. Ezután az elegyet diklór-metánba és vízbe öntöttük, majd a diklór-metános réteget elkülönítettük, konyhasóoldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és betöményítettük. így őszibarack színű, szilárd anyagot kaptunk. A nyers triflát 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 35 ml 1 N tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot adtunk. Az elegyet 15 percen át visszafolyató hűtő alatt forraltuk, lehűtöttük, majd dietil-éterbe és vízbe öntöttük. Az éteres réteget elkülönítettük, konyhasóoldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és betöményítettük. Szilikagélen végzett flash-kromatografálással 0,852 g (33,5%) α-fluor-ketont kaptunk, eluálószerként hexán és etil-acetát 20:1 térfogatarányú elegyét használva.
2. lépés: 4-(4-fluor-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)-benzolszulfonamid előállítása
200 mg (1,45 mmol) 2-fluor-acetofenon 2 ml dimetilformamid - dimetil-acetállal készített oldatát 18 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet lehűtöttük és betöményítettük. így a nyers enamino-ketont kaptuk, amelyet további tisztítás nélkül 0,34 g (1,52 mmol) 4szulfonamido-fenil-hidrazin-hidrokloriddal kezeltünk 10 ml etanolban 17 órán át, visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet lehűtöttük, leszűrtük és a szűrletet betöményítettük. így egy sárga, gumiszerű anyagot kaptunk, amelyet flash-kromatografálással tisztítottunk, hexán és etilacetát 5:1—>2:1 gradiensét használva. így 0,11 g sárga, szilárd anyagot kaptunk, amelyből éter és hexán elegyéből végzett átkristályosítással halványsárga, szilárd terméket kaptunk 194-194,5 °C olvadásponttal.
Elemzési eredmény C15H12N3O2SFO,2 H2O-ra: számított: C %=56,14; H %=3,89; N%=13,09;
talált: C %=55,99; Η %=3,65; N %=12,92.
199. példa
4-[5-(4-Klór-fenil)-3-(trifluor-metil)-4-klór-1H-pirazol1-il]-benzolszulfonamid [(47) képletű vegyület]
Egy visszafolyató hűtővel, gázdiszpergáló csővel és mágneses keverővei felszerelt, 100 ml-es háromnyakú gömblombikba az 1. példa szerinti 4-[5-(4-klór-fenil)-3trifluor-metil-1 H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamidból 500 mg-ot (1,2 mmol) és 50 ml jégecetet adagoltunk be. Az oldatot szobahőmérsékleten kevertük, és 15 percen át klórgázárammal kezeltük. Ezután az oldatot szobahőmérsékleten 1,25 órán át kevertük, majd 100 ml vízzel hígítottuk. Az oldatot háromszor extraháltuk dietil-éterrel, és az egyesített éteres fázisokat konyhasóoldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, leszűrtük és vákuumban betöményítettük. így egy fehér, szilárd anyagot kaptunk, amelyet dietil-éter és petroléter elegyéből átkristályosítottunk. így 390 mg (75%) 4-[5-(4-klór-fenil)-4-klór-3-trifluor-metil-1 Hpirazol-1-il]-benzolszulfonamidot kaptunk 180-182 °C olvadásponttal.
1 H-NMR (CDCI3/300 MHz) 7,97 (d, J=6,6 Hz, 2H);
7,49 (d, J=6,3 Hz, 2H); 7,45 (d, J=6,3 Hz, 2H); 7,25 (d, J=6,6 Hz, 2H); 5,78 (széles s, 2H).
200. példa
4-[4-Fluor-5-fenil-3-(trifluor-metil)-1H-pirazol-1 -II]benzolszulfonamid [(48) képletű vegyület]
1. lépés: 4,4,4-trifluor-1-fenil-bután-1,3-dion előállítása
A 198. példa 1. lépésében kapott 0,48 g (3,4 mmol) 2-fluor-acetofenon 25 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -78 °C hőmérsékleten 4 ml 1 N lítiumbisz(trimetil-szilil)-amidot adtunk, majd az elegyet -78 °C hőmérsékleten 45 percen át kevertük. 0,65 ml (5,7 mmol) 1-(trifluor-acetil)-imidazolt adtunk hozzá, majd az elegyet -78 °C-on 30 percen át, ezt követően pedig 0 °C-on további 30 percen át kevertük. Az elegyhez 0,5 N sósavoldatot adtunk, éterbe és vízbe öntöttük, majd az éteres réteget elkülönítettük, konyhasóoldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és betöményítettük. A maradékot szilikagélen végzett flashkromatográfiával tisztítottuk, hexán és etil-acetát elegyével 10:1—>4:1 gradienselúciót végezve. így 0,34 g (43%) 1,3-diketont kaptunk.
2. lépés: 4-[4-fluor-5-fenil-3-(trifluor-metil)-1H-pirazol1-il]-benzolszulfonamid előállítása
Az 1. lépésben kapott 0,34 g (1,45 mmol) diketont 0,35 g (1,56 mmol) 4-szulfonamido-fenil-hidrazinhidrokloriddal kezeltük 15 ml etanolban 15 órán át, visszafolyató hűtő alatt forralva. Az elegyet lehűtöttük, leszűrtük, majd a szűrletet betöményítettük. így sárga, gumiszerű anyagot kaptunk, amelyet flashkromatografálással tisztítottunk, eluálószerként hexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,28 g sárga, szilárd anyagot kaptunk, amelyet diklórmetán és hexán elegyéből átkristályosítottunk. így halványsárga, szilárd terméket kaptunk.
Elemzési eredmény C-ieH-ii N3O2SF4-re:
számított: C %=49,87; Η %=2,88; N %=10,90; talált: C %=49,79; H %=2,88; N%=10,81.
201. példa
4-[4-Metil-5-fenil-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1 -///benzolszulfonamid [(49) képletű vegyület]
1. lépés: 2-metil-1-fenil-4,4,4-trifluor-bután-1,3-dion előállítása
965 mg (7,2 mmol) propiofenon 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -78 °C hőmérsékleten 7,9 ml nátrium-bisz(trimetil-szilil)-amid 7,9 ml 1 N tetrahidrofurános oldatát adtuk. Az oldatot 0,5 órán át -78 °C hőmérsékleten tartottuk, majd 1 óra alatt -20 °C-ra melegítettük fel. Ezután az oldatot ismét -78 °C hűtöttük le, és 4 ml tetrahidrofuránban 1,5 g (9,1 mmol) 1-(trifluor-acetil)-imidazolt adtunk hozzá egy kanülön keresztül. Az oldatot szobahőmérsékletre felmelegítettük és éjjelen át kevertük. Az elegyet megosztottuk 1 N sósavoldat és éter között. A szerves oldatot nátrium-szulfát fölött szárítottuk és betöményítettük. így 1,9 g nyers diketont kaptunk.
2. lépés: 4-[4-metil-5-fenil-3-(trífluor-metil)-1H-pirazol1-il]-benzolszulfonamid előállítása
Az 1. lépésben kapott diketont 25 ml abszolút etanolban feloldottuk, majd 2,0 g (9,0 mmol) 4szulfonamido-fenil-hidrazin-hidrokloridot adtunk hozzá. Az elegyet 19 órán át visszafolyató hűtő alatt for32
HU 223 824 Β1 raltuk. Az illő alkotórészeket vákuumban eltávolítottuk, majd a maradékot etil-acetátban feloldottuk. A szerves oldatot vízzel és konyhasóoldattal mostuk, megszárítottuk és betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,52 g (49%) cím szerinti vegyületet kaptunk, 145-146 °C olvadásponttal.
Elemzési eredmény Ci7H14N3O2SF3-ra:
számított: C %=53,54; H %=3,70; N%=11,01; talált: C%=53,41; H %=3,66; N%=10,92.
202. példa
4-[4-Etil-5-(3-metil-4-metoxi-fenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid [(50) képletű vegyület]
1. lépés: 4-metoxi-3-metil-butirofenon előállítása
10,3 g (77,2 mmol) alumínium-klorid 40 ml diklórmetánnal készített szuszpenziójához 0 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadtuk 5,0 ml (35,3 mmol) 2metil-anizol és 5,8 ml (35,3 mmol) vajsavanhidrid oldatát. A reakcióoldatot 0 °C hőmérsékleten tartottuk 2 órán át, majd szobahőmérsékletre felmelegítettük és éjjelen át kevertük. Ezután az oldatot 9 ml tömény sósav és 80 ml vizes jég elegyéhez öntöttük. Az elegyet diklór-metánnal extraháltuk, és a szerves réteget 2 N nátrium-hidroxid-oldattal és konyhasóoldattal mostuk, megszárítottuk és betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 5,2 g (77%) kívánt terméket kaptunk.
2. és 3. lépés: 4-[4-etil-5-(3-metil-4-metoxi-fenil)-3(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. lépésben kapott butirofenonból állítottuk elő, a 201. példa 1. és 2. lépésében ismertetett eljárást használva; olvadáspont: 135-136 °C.
Elemzési eredmény C20H20N3O3SF3-ra:
számított: C %=54,66; Η %=4,59; N %=9,56; talált: C%=54,11; Η %=4,38; N %=9,43.
203. példa
4-[4-Ciklopropil-5-fenil-3-(trifluor-metil)-1H-pirazol1-il]-benzolszulfonamid [(51) képletű vegyület]
1. lépés: 2-ciklopropil-acetofenon előállítása
1,8 g (37,0 mmol) nátrium-cianid 20 ml dimetilszulfoxiddal készített szuszpenziójához 60 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadtunk 5,0 g (37,0 mmol) (bróm-metil)-ciklopropánt. A hozzáadást olyan sebességgel végeztük, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 60 °C-on maradjon. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet 15 percen át 80 °C-on melegítettük, majd az elegyet lehűtöttük és megosztottuk dietil-éter és víz között. A szerves oldatot 1 N sósavoldattal és vízzel mostuk, megszárítottuk és betöményítettük. A maradékot 5 ml dietil-éterben feloldottuk, majd hozzáadtuk fenil-magnézium-bromid 25 ml 3 M dietil-éteres oldatához 20 ml dietil-éterben és 25 ml benzolban. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át kevertük, majd 1 N sósavoldatba öntöttük, és 1,5 órán át kevertük. A szerves oldatot elkülönítettük, és a vizes oldatot diklór-metánnal extraháltuk. A szerves oldatot megszárítottuk és betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,0 g (34%) kívánt terméket kaptunk.
2. és 3. lépés: 4-[4-ciklopropil-5-fenil-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. lépésben kapott acetofenonból állítottuk elő a 201. példa 1. és 2. lépésében ismertetett eljárással; olvadáspont: 173-174 °C. Elemzési eredmény C19H16N3O2SF3-ra: számított: C%=56,01; H %=3,96; N%=10,31;
talált: C %=55,85; H %=3,78; N%=10,19.
204. példa
4-[4-(Hidroxi-metil-5-fenil-3-(trífluor-metil)-1Hpirazol-1-il]-benzolszulfonamid [(52) képletű vegyület]
1. lépés: 4-[4-bróm-metil-5-fenil-3-(trifluor-metil)-1Hpirazol-1 -il]-benzolszulfonamid előállítása
A 201. példában előállított 4-[4-metil-5-fenil-3(trifluor-metil)-1H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid 500 mg-jának (1,3 mmol) 9 ml szén-tetrakloriddal és 4 ml benzollal készített oldatához 285 mg (1,6 mmol) N-bróm-szukcinimidet adtunk. A reakcióelegyet napfénylámpával 3,5 órán át besugároztuk, majd megosztottuk diklór-metán és víz között. A szerves oldatot megszárítottuk és betöményítettük. így 412 mg (69%) kívánt terméket kaptunk.
2. lépés: 4-[4-formil-5-fenil-3-(trifluor-metil)-1H-pirazol1-il]-benzolszulfonamid előállítása
Az 1. lépésben kapott vegyület 362 mg-ját (0,79 mmol) feloldottuk 7 ml dimetil-szulfoxidban, és az így kapott oldathoz 0,14 ml (1,0 mmol) kollidint adtunk. Az oldatot 3 órán át 120 °C hőmérsékleten melegítettük, majd éjjelen át szobahőmérsékleten tartottuk. Az oldatot ezután megosztottuk etil-acetát és víz között, és a szerves oldatot vízzel mostuk, megszárítottuk és betöményítettük. A maradékot hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével kromatografáltuk. így 205 mg (66%) kívánt terméket kaptunk.
3. lépés: 4-[4-hidroxi-metil-5-fenil-3-(trifluor-metil)-1Hpirazol-1-il]-benzolszulfonamid előállítása
A 2. lépésben kapott aldehid 165 mg-jának (0,41 mmol) 3,5 ml metanollal készített oldatához 0 °C hőmérsékleten 16 mg (0,41 mmol) nátrium-bór-hidridet adtunk. A reakcióoldatot 2,5 órán át 0 °C hőmérsékleten tartottuk, majd a reakciót 3 ml vizes 1 M káliumhidrogén-szulfát-oldat hozzáadásával leállítottuk. Az elegyet diklór-metánnal extraháltuk, majd a szerves oldatot megszárítottuk és betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 36 mg (46%) kívánt terméket kaptunk, 179-180 °C olvadásponttal.
1H-NMR d 7,91 (m, 2H); 7,53-7,40 (m, 5H); 6,75 (s,
2H); 4,53 (d, 2H, J=5,0 Hz); 4,30 (t, 1H, J=5,0 Hz).
HU 223 824 Β1
205. példa
4-(4-Klór-3-izobutil-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)benzolszulfonamid [(53) képletű vegyület]
A 175. példa szerint előállított pirazolszármazék
0,15 g-jának (0,42 mmol) 10 ml diklór-metánnal készí- 5 tett oldatához szobahőmérsékleten lassan szulfurilklorid-felesleget adtunk, majd a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A reakciót vízzel leállítottuk, és a vizes réteget metilén-kloriddal háromszor extraháltuk. Az egyesített szerves rétegeket 10 magnézium-szulfát fölött szárítottuk és betöményítettük. így egy olajat kaptunk, amelyet szilikagélen végzett flash-kromatográfiával tisztítottunk, eluálószerként hexán és etil-acetát 70:30 térfogatarányú elegyét használva.
így a kívánt terméket kaptuk.
HRMS m/z 389,0970 (a C19H2oCIN3S02 képletre számítva: 389,0965).
Az alábbi X. táblázatban felsorolt vegyületeket a 197-205. példákban ismertetett eljáráshoz hasonló módon állítottuk elő, a kiindulási anyagok megfelelő megválasztásával.
X. táblázat (Ij) általános képletű vegyületek
A példa sorszáma R3 R2 A Olvadáspont (°C) Elemzési eredmények
206. Cl H 4-F 175-178 Szám.: C 51,22 H 3,15 Ν 11,94
Tál.: C51.43 H 3,10 Ν 11,82
207. Br H 4-CI 209-210 Szám.: C 43,66 H 2,69 Ν 10,18
Tál.: C 43,74 H 2,70 Ν 10,23
208. Cl H H 172-174 Szám.: C 53,98 H 3,62 N 12,59 Cl 10,62
S 9,60
Tál.: C 54,17 H 3,64 N 12,45 Cl 10,46
S 9,42
209. Cl H 3,5-di-CI, 4-OCH3 211-212 Szám.: C 44,41 H 2,80 N 9,71
Tál.: C 44,72 H 3,04 N 9,72
210. Br Η 4-CH3 ND HRMS: 391,0003
211. Cl H 4-CH3 160-163 Szám.: C 55,25 H 4,06 N 12,08
Tál.: C 55,06 H 4,03 N 12,02
212. Cl Η 3—Cl, 4-OCH3 ND Szám.: C 48,25 H 3,29 N 10,55 Cl 17,80
S 8,05
Tál.: C 48,10 H 3,31 N 10,52 Cl 17,70
S 7,98
213. Cl H 4-OCH3 155-156 Szám.: C 52,82 H 3,88 N 11,55
Tál.: C 52,18 H 3,93 N 11,41
214. Br H 4-OCH3 130-132
215. CN H 4-OCH3 216-219 HRMS: 355,0860
216. Cl H 3,5-di-F, 4-OCH3 198-199 Szám.: C 48,07 H 3,03 N 10,51
Tál.: C 48,45 H 3,55 N 10,10
217. SO2CH3 H Cl 182-185 Szám.: C 46,66 H 3,43 N 10,20
Tál.: C 46,57 H 3,49 N 10,39
218. c2h5 cf3 H 177-178 Szám.: C 54,68 H 4,08 N 10,62
Tál.: C 54,61 H4,10 N 10,54
219. ch3 cf3 4—OCH3 158-159 Szám.: C 52,55 H 3,92 N 10,21
Tál.: C 52,27 H 4,00 N 10,16
220. ch3 cf3 4-CI 154-155 Szám.: C 49,10 H 3,15 N 10,10
Tál.: C 49,05 H 3,02 N 9,96
221. ch3 cf3 4-F 103-104 Szám.: C51.13 H 3,28 N 10,52
Tál.: C 51,09 H 3,26 N 10,34
HU 223 824 Β1
X. táblázat (folytatás)
A példa sorszáma R3 R2 A Olvadáspont CC) Elemzési eredmények
222. C2H5 cf3 4-CI ND Szám.: C 50,30 H 3,52 N 9,77
Tál.: C 50,40 H 3,51 N 9,72
223. ch3 cf3 4-CH3 144-145 Szám.: C 54,68 H 4,08 N 10,62
Tál.: C 54,38 H 3,87 N 10,31
224. c2h5 cf3 4-CH3 142-143 Szám.: C 55,74 H 4,43 N 10,26
Tál.: C 55,60 H 4,37 N 10,17
225. c2h5 cf3 4-OCH3 160-161 Szám.: C 53,64 H 4,26 N 9,87
Tál.: C 53,55 H 4,23 N 9,65
226. c2h5 cf3 3-F, 4-OCH3 156-157 Szám.: C51.46 H 3,86 N 9,47
Tál.: C51,27 H 3,75 N 9,33
227. Br chf2 4-CI 224-226 Szám.: C41.53 H 2,40 N 9,08
Tál.: C41.50 H 2,38 N 9,00
228. Cl chf2 3,5-di-CI, 4-OCH3 92-102 (boml.) Szám.: C 42,30 H 2,51 N 8,70
Tál.: C 42,50 H 2,67 N 8,56
229. Cl chf2 H 174-176 Szám.: C 50,07 H 3,15 N 10,95
Tál.: C 50,07 H 3,18 N 10,98
230. Br chf2 H 184-186 Szám.: C 44,87 H 2,82 N 9,81
Tál.: C 44,98 H 2,81 N 9,64
231. Cl chf2 4-OCH3 171-172 HRMS: 413,0351
232. Cl CN H 174-177 (szublimál) Szám.: C 53,56 H 3,09 N 15,61 Cl 9,98
S 8,94
Tál.: C 53,81 H 3,18 N 15,43 Cl 9,78
S 8,91
233. Cl CN 4-CI ND Szám.: C 48,87 H 2,56 N 14,25 Cl 18,03
S8.15
Tál.: C 48,99 H 2,55 N 14,30 Cl 17,96
S 8,08
234. Cl CN 4-F ND Szám.: C51.00 H 2,68 N 14,87 Cl 9,41
S 8,51
Tál.: C51.19 H 2,73 N 14,98 Cl 9,22
S 8,56
235. Br CN 4-F ND Szám.: C 45,62 H 2,39 N 13,30 Br 18,97
S 7,61
Tál.: C 45,51 H 2,36 N 13,21 Br 19,09
S 7,51
236. Br CN H ND Szám.: C 47,66 H 2,75 N 13,89 Br 19,81
S 7,95
Tál.: C 47,62 H 2,77 N 13,77 Br 19,74
S 8,04
237. Br CO2C2H5 4-CI ND HRMS: 482,9707
238. Cl co2ch3 H ND HRMS: 342,0495
239. Cl co2ch3 4-CI ND HRMS: 426,0128
HU 223 824 Β1
X. táblázat (folytatás)
A példa sorszáma R3 R2 A Olvadáspont (°C) Elemzési eredmények
240. Cl CO2C2H5 4-CI ND HRMS: 440,0207
241. Cl co2ch3 4-F ND HRMS: 410,0391
242. Br co2ch3 4-F ND HRMS: 453,9880
243. Cl co2ch3 4-OCH3, 3-CI ND Szám.: C 47,38 H 3,31 N 9,21 Cl 15,54
S7.03
Tál.: C 47,10 H 3,26 N 9,01 Cl 15,74
S 6,92
244. Cl co2ch3 4-OCH3, 3,5-di-CI 198-199 Szám.: C 44,06 H 2,88 N 8,56
Tál.: C 43,59 H 2,77 N 8,44
245. Cl co2ch3 4-OCH3, 3-Br ND Szám.: C 43,18 H 3,02 N 8,39 S 6,40
Tál.: C 43,25 H 2,97 N 8,40 S 6,59
246. Cl conh2 H ND HRMS: 377,0539
247. Cl conh2 4-CI ND HRMS: 411,0115
248. Cl conh2 4-F ND HRMS: 395,0397
249. Br conh2 4-F ND Szám.: C 43,75 H 2,75 N 12,75 Br 18,19
S 7,30
Tál.: C 43,65 H 2,78 N 12,66 Br 18,13
S 7,21
250. Br conh2 H ND HRMS: 419,9920
251. Cl co2h H ND HRMS: 377,0249
252. Cl co2h 4-CI ND Szám.: C 46,62 H 2,69 N 10,19 Cl 17,20
S 7,78
Tál.: C 46,59 H 2,68 N 10,21 Cl 17,25
S 7,73
253. Cl co2h 4-OCH3, 3,5-di-CI 220 (bomlik) Szám.: C 42,83 H 2,54 N 8,81
Tál.: C 43,65 H 2,52 N 8,78
254. Cl ch3 H ND Szám.: C 55,25 H 4,06 N 12,08
Tál.: C 55,24 H 4,26 N 12,17
255. Cl ch2oh H 195-197 HRMS: 363,0431
256. Cl ch2oh 4-CI 203-204 Szám.: C 48,25 H 3,29 N 10,55
Tál.: C 48,36 H 3,27 N 10,50
257. Cl (CH2)2CO2H 4-CI 212-214 Szám.: C 49,10 H 3,43 N 9,54
Tál.: C 49,23 H 3,45 N 9,49
258. och3 cf3 H 137-138 Szám.: C 51,38 H 3,55 N 10,57
Tál.: C51.40 H 3,47 N 10,47
259. példa
4-[4-Klór-3-ciano-5-[4-(fluor)-fenil])-1 H-pirazol-1-il]N-[(dimetil-amino)-metilén]-benzolszulfonamid [(54) képletű vegyület]
A 234. példa szerinti tisztítási eljárásban használt eluálószer polaritását olyan módon megnövelve, hogy az etil-acetát mennyisége 60 térfogat%-ra növekszik, a megfelelő frakciók betöményítésekor 0,485 g (15%) 4[4-klór-3-ciano-5-[4-(fluor)-fenil])-1 H-pirazol-1 -il]-N[(dimetil-amino)-metilénj-benzolszulfonamidot kaptunk.
Nagy felbontású tömegspektrum (MLi+) számított: 438,0779;
talált: 438,0714.
Elemzési eredmény C19H15N5O2FCIS-re:
Számított: C %=52,84; Η %=3,50; N %=16,22;
Cl %=8,21; S %=7,42;
HU 223 824 Β1
Talált: C %=52,76; Η %=3,52; N %=16,12;
Cl%=8,11; S %=7,35.
260. példa
4-[4-Bróm-3-ciano-5-fenil-1H-pirazol-1-il]-N[(dimetil-amino)-metilén]-benzolszulfonamid [(55) képletű vegyület]
Hasonló módon különítettünk el a 235. példa szerinti tisztításból 0,153 g (28%) 4-[4-bróm-3-ciano-5fenil-1H-pirazol-1-il]-N-[(dimetil-amino)-metilén]benzolszulfonamidot.
Nagy felbontású tömegspektrum (M+) számított: 457,0208;
talált: 457,0157.
Elemzési eredmény CigH-igNgC^BrS-re:
Számított: C %=49,79; Η %=3,52; N %=15,28;
Br%=17,43; S %=6,99;
Talált: C%=49,85; Η %=3,56; N %=15,10;
Br%=17,52; S %=6,87.
261. példa
4-[1-(4-Fluor-fenil)-3-(trifluor-metil)-1H-pirazol-5-il]benzolszulfonamid
1. lépés: N,N-bisz(4-metoxi-benzil)-4-(aminoszulfonil)-acetofenon előállítása
2,0 g (9,0 mmol) 4-(amino-szulfonil)-acetofenon 25 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához 450 mg (19,0 mmol) nátrium-hidridet adtunk. A reakcióelegyet 45 percen át kevertük, majd 3,5 g (19,0 mmol) 4metoxi-benzil-bromid 5 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát adtuk hozzá kanülön keresztül. Az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán át kevertük, majd megosztottuk etil-acetát és pH=7-es pufferoldat között. A vizes oldatot etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatot magnézium-szulfát fölött megszárítottuk és betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használva. így 815 mg (21%) kívánt terméket kaptunk.
2. lépés: N,N-bisz(4-metoxi-benzil)-4-[1-(4-fluor-fenil)3-trifluor-metil-1 H-pirazol-5-il]-benzolszulfonamid előállítása
0,2 ml 25%-os metanolos nátrium-metoxid-oldathoz 75 mg (0,53 mmol) etil-trifluor-acetátot adtunk, majd hozzáadtuk az 1. lépésben kapott védett acetofenon 235 mg-ját (0,53 mmol) is. 0,5 ml tetrahidrofurán hozzáadása után a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd éjjelen át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet megosztottuk dietil-éter és 1 N sósavoldat között. A szerves oldatot megszárítottuk és betöményítettük. így 279 mg nyers diketont kaptunk, amelyet 2,5 ml abszolút etanollal hígítottunk. Az így kapott zagyhoz 49 mg (0,62 mmol) piridint és 80 mg (0,50 mmol) 4-fluor-fenil-hidrazin-hidrokloridot adtunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán át kevertük, majd vákuumban betöményítettük. A maradékot feloldottuk metilén-kloridban, majd 1 N sósavoldattal mostuk. A szerves oldatot megszárítottuk és betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyét használva. így 159 mg (51%) védett pirazolszármazékot kaptunk.
3. lépés: 4-[1-(4-fluor-fenil)-3-trifluor-metil-1H-pirazol5-il]-benzolszulfonamid előállítása mg (0,08 mmol) védett pirazol 1 ml acetonitrillel és 0,3 ml vízzel készített oldatához 360 mg (0,65 mmol) cérium-ammónium-nitrátot adtunk. A reakcióoldatot 16 órán át szobahőmérsékleten tartottuk, majd 15 ml vízbe öntöttük és 2*25 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített extraktumokat magnéziumszulfát fölött megszárítottuk és betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használva. így 13 mg (42%) kívánt terméket kaptunk.
1 H-NMR (CD3OD): 7,88 (d, 2H); 7,46 (d, 2H); 7,39 (dd,
2H); 7,21 (t, 2H); 7,06 (s, 1H).
262. példa
4-[1-(4-metoxi-fenil)-3-(trifluor-metil)-1H-pirazol-5il]-benzolszulfonamid [(57) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet a 261. példában ismertetett eljárással állítottuk elő.
HRMS: m/z 397,0702 (a C17H14N3O3SF3 képletre számítva: 397,0708).
Biológiai kiértékelés
Patkánytalpon karrageninnel előidézett ödémapróba
A karragenin talpödémapróbát olyan anyagokkal, reagensekkel és eljárásokkal végeztük el, amilyeneket Winter és munkatársai írtak le [Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 111, 544 (1962)]. Hím Sprague-Dawleypatkányokat úgy választottunk ki minden egyes csoporthoz, hogy átlagos testsúlyuk a lehető legközelebb essék. A patkányokat a próba előtt 16 órán keresztül éheztettük, de vízhez szabadon hozzáférhettek. A patkányoknak orálisan 1 ml térfogatú dózisokat adtunk, amelyekben a kísérleti vegyületek 0,5 tömeg% metilcellulózt és 0,025 tömeg% felületaktív anyagot tartalmazó hordozóban voltak szuszpendálva, vagy pedig a hordozó nem tartalmazta az említett egyéb komponenseket. Egy órával később 0,9 tömeg% nátrium-kloridot és 1 tömeg% karragenint tartalmazó steril oldatból 0,1 ml-t fecskendeztünk be az állatok talpába, és pletizmométerrel mértük a befecskendezett láb térfogatát, ahol a pletizmométer egy digitális jelzőkészülékkel ellátott nyomástranszduktorhoz volt kapcsolva. A karragenininjekció beadása után 3 órával ismét mértük a láb térfogatát. A vegyülettel kezelt csoportban a láb átlagos duzzanatát összehasonlítottuk a placebóval kezelt állatok átlagos lábtérfogatával, és így meghatároztuk az ödéma százalékos gátlását [Otterness és Bliven: Laboratoy Models fór Testing NSAIDs, a Non-steroidal Anti-lnflammatory Drugs (Nem szteroid jellegű gyulladásgátló gyógyszerek) című könyvben (kiadó: J. Lombardino, 1985)]. A gátlás százalékos értéke azt mutatja, hogy ebben a kísérletben a kísérleti állatok talptérfogata milyen mértékben csökken a találmány szerinti vegyületek hatására. Az I. táblázatban a találmány szerinti kiválasztott vegyületekre vonatkozó adatokat foglaljuk össze.
HU 223 824 Β1
Karrageninnel előidézett fájdalompróba patkányokon
A karrageninnel előidézett fájdalompróbát patkányokon lényegileg olyan anyagokkal, reagensekkel és eljárásokkal végeztük, mint amilyeneket Hargreaves és munkatársai írtak le [Pain 32, 77 (1988)]. Hím Sprague-DawIey-patkányokat ugyanúgy kezeltünk, mint ahogyan fentebb a karragenines talpödémapróba kapcsán leírtuk. A karragenin befecskendezése után három órával a patkányokat egy átlátszó padlóval rendelkező, különleges plexiüveg tartályba helyeztük, ahol a padló alatt egy változtatható helyzetű, nagy intenzitású sugárzó lámpa volt elhelyezve hőforrásként. Egy kezdeti húszperces időszak eltelte után elkezdtük a hőstimulálást vagy az injektált lábon, vagy pedig az azzal ellentétes oldalon levő, nem injektált lábon. Egy fotoelektromos cella a lámpát és az időkapcsolót kikapcsolta, amikor az állat elhúzta a hőhatásnak kitett lábát. A lábelhúzásokig eltelt időket mértük. A lábvisszahúzási időtartamokat másodpercekben határoztuk meg mind a vegyülettel kezelt, mind az ellenőrző csoportokban, és meghatároztuk a hiperalgéziás láb visszahúzásának gátlását százalékban. Az eredményeket a XI. táblázatban mutatjuk be.
XI. táblázat
A példa sorszáma Patkánytalpödéma Gátlás %-ban 10 mg/kg testsúly Analgézia Gátlás %-ban 30 mg/kg testsúly
1. 44 94
2. 35 38
58. 36 65
59. 25 41
60. 49 39
82. 22*
86. 42*
98. 2*
117. 32
129. 47*
170. 18*
171. 14 37
188. 32*
197. 45* 27
199. 35
* A próbát 30 mg/kg testsúly dózissal hajtottuk végre.
COXI- és COX ll-aktivitás in vitro kiértékelése A találmány szerinti vegyűletek in vitro COX IIgátlást mutattuk. A találmány szerinti, példákban bemutatott vegyűletek COX ll-gátló aktivitását az alábbi módszerekkel határoztuk meg.
a) Rekombináns COX baculovirusok előállítása Humán vagy egér COX I vagy humán vagy egér
COX II kódolórégióját tartalmazó, 2,0 kb fragmentumot baculovírus pVL1393 transzfervektor (Invítrogen) BamHI helyére klónoztunk, hogy COX I és a COX II baculovírus transzfervektorokat állítsunk elő a D. R. O’Reilly és munkatársai által kidolgozott módszerhez hasonló módon [Baculovírus Expression Vectors: A
Laboratory Manual (1992)]. Rekombináns baculovirusokat izoláltunk olyan módon, hogy 4 pg baculovírus transzfervektor-DNS-t oltottunk át SF9 rovarsejtekbe (2*10e8) kalcium-foszfátos módszerrel 200 ng linearizált baculovírus plazmid DNS mentén [lásd: M. D. Summers és G. E. Smith: A Manual of Methods fór Baculovírus Vectors and Insect Cell Culture Procedures, Texas Agric. Exp. Station Bull. 1555 (1987)]. Rekombináns vírusokat három menetben vetettünk alá plakktisztításnak, és a vírus magas titerű (10E7-10E8 pfu/ml) törzsoldatait állítottuk elő. Nagyüzemi termeléshez SF9 rovarsejteket vittünk be tízliteres fermentorokba (0,5*106 sejt/ml) a rekombináns baculovírus törzsoldatból olyan módon, hogy a fertőzés szorzófaktora 0,1 legyen. 72 óra eltelte után a sejteket centrifugáltuk, és a sejtpelleteket 1 tömeg% 3-[(3-kolamido-propil)-dimetil-ammónio]-1propánszulfonátot (CHAPS) tartalmazó trisz/szacharózban (50 mM: 25%, pH=8,0) homogenizáltuk. A homogenizátumot 10 000 g gyorsulással 30 percen át centrifugáltuk, és az így kapott felülúszót -80 °C hőmérsékleten tároltuk COX-aktivitásra való vizsgálat előtt.
b) COX I- és COX ll-aktivitás vizsgálata A COX-aktivitást ELISA-val vizsgáltuk mint az időegység alatt 1 pg proteinre vonatkoztatva képződött PGE2-t, hogy ezáltal meghatározzuk a felszabadított prosztaglandin mennyiségét. A megfelelő COXenzimet tartalmazó, CHAPS-szolubilizált rovarsejtmembránokat epinefrint, fenolt és hemet tartalmazó kálium-foszfát-pufferben (50 mM, pH=8,0) inkubáltuk, 10 pM arachidonsav hozzáadása mellett. A vegyületeket az enzimmel 10-20 percen át előinkubáltuk az arachidonsav hozzáadása előtt. Az arachidonsav és az enzim között fellépő bármilyen reakciót 37 °C-on/szobahőmérsékleten 10 perc eltelte után leállítottuk olyan módon, hogy a reakcióelegyből 40 μΙ-t átvittünk 160 pl ELISA-pufferbe és 25 pmol indometacinba. A képződött PGE2-t szabványos ELISA-technológiával mértük (Cayman Chemical). Az eredményeket a XII. táblázatban mutatjuk be.
XII. táblázat
A példa sorszáma Humán COX II ID5q μΜ Humán COXI ID50 μΜ
1. <0,1 18
2. <0,1 15,0
3. <0,1 >100
4. 0,6 37,5
5. <0,1 6,3
6. 0,2 78,7
7. 14 >100
8. 37,7 >100
9. 0,1 55,2
10. 2,7 >100
12. 20 >100
55. 22 77,9
56. <0,1 11,7
HU 223 824 Β1
XII. táblázat (folytatás)
A példa sorszáma Humán COX II ID50 μΜ Humán COXI ID50 μΜ
57. 47,9 >100
58. <0,1 5,7
59. <0,1 26,8
60. <0,1 0,8
82. <0,1 1,1
84. <0,1 65,5
85. 73,6 >100
86. 0,5 >100
96. 6,5 >100
97. 96 >100
98. <0,1 1,7
117. 0,3 >100
128. 1,1 >100
129. <0,1 13,5
130. 3,6 12,5
131. 0,2 >100
138. 0,6 <0,1
170. 0,1 >100
171. 0,8 >100
172. 4,2 >100
173. 4,7 >100
174. 3,5 100
175. 66,9 >100
176. 0,3 >100
187. 1,1 13,6
188. 0,2 19,8
196. 0,6 4,1
197. <0,1 3,4
198. 4,2 56,5
199. <0,1 <0,1
200. <0,1 0,5
201. <0,1 2,2
202. <0,1 91
203. 27 >100
204. 6,7 >100
205. <0,1 2,1
259. 1,1 >100
260. 1,1 >100
261. >0,1 <0,1
262. >0,1 <0,1
A találmány oltalmi körébe tartozik a gyógyászati készítmények olyan csoportja is, amely a találmány szerinti, (I) általános képletű vegyületekből egyet vagy többet tartalmaz egy vagy több nem mérgező, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal és/vagy hígítószerekkel és/vagy segédanyagokkal együtt (ezeket a továbbiakban mint hordozóanyagokat említjük), és - kívánt esetben - egyéb hatóanyagokkal együtt. A találmány szerinti vegyületek bármilyen módon adagolhatok, előnyösen ilyen célra alkalmas gyógyászati készítmény alakjában és olyan dózisban, amely a szándékolt kezelés céljára hatékony. A vegyületeket és a kompozíciókat például intravaszkulárisan, intraperitoneálisan, szubkután, intramuszkulárisan vagy helyileg lehet alkalmazni.
Orális adagoláshoz a gyógyászati készítmény például tabletta, kapszula, szuszpenzió vagy folyadék alakjában lehet. A gyógyászati készítményt célszerűen olyan dózisegység alakjában állítjuk elő, amely a hatóanyag kívánt mennyiségét tartalmazza. Az ilyen dózisegységek példáiként megemlítjük a tablettákat és a kapszulákat. A hatóanyagot beadhatjuk olyan injekciós készítményként, amely például konyhasót, dextrózt vagy vizet tartalmazhat megfelelő hordozóanyagként.
A beadagolt, gyógyászatilag hatékony vegyűlet mennyisége és egy betegségi állapot kezelésére alkalmazott dózistartomány a találmány szerinti vegyületek és/vagy kompozíciók esetében számos tényezőtől függ, amilyen többek között a kezelt személy kora, súlya, neme és orvosi állapota, a betegség súlyossága, az adagolás útja és gyakorisága és a felhasználásra kiválasztott vegyűlet jellege, vagyis a felhasznált vegyületek mennyisége széles határok között változhat. A gyógyászati kompozíciók a hatóanyagot mintegy 0,1 mg és 2000 mg közötti, előnyösen mintegy 0,5 mg és 500 mg közötti és még előnyösebben mintegy 1 mg és 100 mg közötti mennyiségben tartalmazhatják. A napi dózis testsúly-kg-onként mintegy 0,01-100 mg, előnyösen mintegy 0,1 mg és mintegy 50 mg közötti, még előnyösebben mintegy 1 mg és 20 mg közötti lehet. A napi dózist 1-4 adagban adhatjuk be.
Gyógyászati célokra a találmány szerinti vegyületeket rendszerint kombináljuk az alkalmazott adagolási módnak megfelelő egy vagy több segédanyaggal. Ha szájon át adagolunk, a vegyületeket keverhetjük laktózzal, szacharózzal, keményítőporral, alkánsavak cellulóz-észtereivel, cellulóz-alkil-észterekkel, talkummal, sztearinsavval, magnézium-sztearáttal, magnézium-oxiddal, foszforsav és kénsav nátrium- és kalciumsóival, zselatinnal, akáciagumival, nátriumalgináttal, poli(vinil-pirrolidon)-nal és/vagy poli(vinilalkohol)-lal, és ezt követően tablettázhatjuk vagy kapszulázhatjuk a megfelelő adagolás céljára. Az ilyen kapszulák vagy tabletták olyan komponenseket is tartalmazhatnak, amelyek elősegítik a szabályozott hatóanyag-leadást; ilyen célra alkalmazható például a hatóanyag hidroxi-propil-metil-cellulózban készített diszperziója. Parenterális adagoláshoz felhasználhatók a vizes vagy nemvizes izotóniás steril injekciós oldatok vagy szuszpenziók. Ezeket az oldatokat és szuszpenziókat steril porokból vagy granulátumokból állíthatjuk elő, amelyek az orális adagolás készítéséhez felhasználható, fentebb említett egy vagy több hordozót vagy hígítószert tartalmaznak. A vegyületeket feloldhatjuk vízben, polietilénglikolban, propilénglikolban, etanolban, kukoricacsíra-olajban, gyapotmagolajban, mogyoróolajban, szezámolajban, benzilalkoholban, nátrium-kloridban és/vagy különböző pufferekben. Egyéb segédanyagok és adagolási módok széles körben is jól ismertek a szakmai körökben.
A találmányt a fentiekben részletesen ismertettük, a találmány oltalmi köre azonban semmiképpen nem korlátozódik a leírásban foglaltakra.

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű pirazolil-benzolszulfonamidvegyületek és azok gyógyászatilag elfogadható sói, ahol a képletben
    - R1 jelentése 4-szulfamoil-fenil-csoport,
    - R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport,
    1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport,
    - R4 jelentése az alábbi szubsztituensek közül választott szubsztituensekkel egyszeresen vagy többszörösen adott esetben szubsztituált fenilcsoport: halogénatom, ciano-, nitro-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karbamoil-, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos halogén-alkoxi-, szulfamoil-, amino-, 1-6 szénatomos alkil-amino-, di(1—6 szénatomos alkil)-amino-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos halogén-alkil-, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- és 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport;
    vagy
    - R3 és R4 együtt a pirazolgyűrűhöz kapcsolódó (h’) általános képletű csoportot jelent, ahol
    - A jelentése feniléncsoport vagy 5 vagy 6 tagú telítetlen heterociklusos csoport, amely heteroatomként nitrogén-, kén- vagy oxigénatomot tartalmaz;
    - R6 jelentése az alábbiak közül választható egy vagy több szubsztituens: halogénatom, 1-10 szénatomos alkil, 1-6 szénatomos halogén-alkil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, amino- és nitrocsoport;
    - R2 jelentése abban az esetben, ha R3 és R4 nem alkot a pirazolgyűrűvel gyűrűrendszert, akkor hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, halogénatommal, ciano-, hidroxil-, karboxil- vagy karbamoilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-6 szénatomos alkoxij-karbonil-csoporttal és cianocsoporttal szubsztituált 2-6 szénatomos alkenilcsoport, ciano-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkoxi)karbonil-csoport vagy adott esetben egy 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, aril-, karboxi-(1-6 szénatomos alkil)- vagy [aril-(1 —6 szénatomos alkoxi)-karbonil]-(1-10 szénatomos alkil)csoporttal szubsztituált karbamoilcsoport;
    - R2 jelentése abban az esetben, ha R3 és R4 a pirazolgyűrűvel gyűrűrendszert alkot, akkor 1-6 szénatomos halogén-alkil-, hidroxi-(1-6 szénatomos alkil)-, karboxi-(1-6 szénatomos alkil)-, ciano-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonilcsoport vagy adott esetben egy 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy arilcsoporttal vagy egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy 1-6 szénatomos alkil- és egy arilcsoporttal szubsztituált karbamoilcsoport;
    az arilcsoport jelentése fenil-, naftil-, tetrahidronaftil-, indanil- vagy bifenil-il-csoport;
    azzal a megkötéssel, hogy ha
    R2 vagy R3 jelentése hidrogénatom, akkor a másik jelentése hidrogénatomtól eltérő;
    R3 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése fenilcsoport, akkor R2 jelentése karboxilcsoporttól vagy metilcsoporttól eltérő;
    R2 jelentése metilcsoport és R3 jelentése brómatom, akkor R4 jelentése fenil- vagy 4-klór-fenilcsoporttól eltérő.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek és azok gyógyászatilag elfogadható sói az alábbi csoportból kiválasztva:
    1-[4-(amino-szulfonil)-fenil]-5-(4-klór-fenil)-1H-pirazol-3-karbonsav-etil-észter;
    1 -[4-(amino-szulfonil)-fenil]-5-(4-metil-fenil)-1 H-pirazol-3-karbonsav-etil-észter;
    1-[4-(amino-szulfonil)-fenil]-5-(4-klór-fenil)-1 H-pirazol-3-karbonsav-izopropil-észter;
    N-[4-metil-fenil]-1 - [4-(amino-szulfonil)-fenil]-5-(4-fluor-fenil)-1H-pirazol-3-karboxamid;
    N-[3-klór-fenil]-1 - [4-(amino-szulfonil)-fenil]-5-(4-fluor-fenil)-1H-pirazol-3-karboxamid;
    N-[3-fluor-fenil]-1-[4-(amino-szulfonil)-fenil]-5-(4-fluor-fenil)-1 H-pirazol-3-karboxamid;
    N-[3-fluor-fenil]-1-[4-(amino-szulfonil)-fenil]-5-(4-klór-fenil)-1H-pirazol-3-karboxamid;
    N-[[1-[4-(amino-szulfonil)-fenil]-5-(4-klór-fenil)-1H-pirazol-3-il]-karbonil]-glicinsav-fenil-metil-észter;
    4-[5-(4-bróm-fenil)-3-ciano-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid;
    4-[3-ciano-5-(4-fluor-fenil)-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid;
    4-[5-(4-klór-fen i I )-3-cia no-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid;
    4-[3-ciano-5-(4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-1 -ilj-benzolszulfonamid;
    4-[3-ciano-5-(4-metil-fenil)-1 H-pirazol-1 -ilj-benzolszulfonamid;
    4-[3-ciano-5-(4-metil-tio-fenil)-1 H-pirazol-1 -ilj-benzolszulfonamid;
    4-[5-(5-klór-4-metoxi-fenil)-3-ciano-1 H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
    4-[5-(5-bróm-4-metoxi-fenil)-3-ciano-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid;
    4-[3-ciano-5-fenil-1 H-pirazol-1-ilj-benzolszulfonamid; 4-[4-klór-5-(4-fluor-fenil)-1 H-pirazol-1 -ilj-benzolszulfonamid;
    4-[4-klór-5-(4-klór-fenil)-1 H-pirazol-1 -ilj-benzolszulfonamid;
    4-[4-bróm-5-(4-klór-fenil)-1 H-pirazol-1-ilj-benzolszulfonamid;
    4-[4-klór-5-fenil-1 H-pirazol-1 -ilj-benzolszulfonamid; 4-[4-klór-5-(3,5-diklór-4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-1-ilj-benzolszulfonamid;
    4-[4-bróm-5-(4-metil-fenil)-1 H-pirazol-1-ilj-benzolszulfonamid;
    4-[4-kiór-5-(4-metil-fenil)-1 H-pirazol-1 -ilj-benzolszulfonamid;
    4-[4-klór-5-(3-klór-4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-1 -ilj-benzolszulfonamid;
    HU 223 824 Β1
    4-[4-klór-5-(4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
    4-[4-bróm-5-(4-metoxi-fenil)-1H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
    4-[4-ciano-5-(4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid;
    4-[4-klór-5-(4-klór-fenil)-3-(trifluor-metil)-1H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
    4-[4-etil-5-fenil-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid;
    4-[4-metil-5-fenil-3-(trifluor-metil)-1H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
    4-[5-(4-metoxi-fenil)-4-metil-3-(trifluor-metil)-1H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
    4-[5-(4-klór-fenil)-4-metil-3-(trifluor-metil)-1H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
    4-[5-(4-klór-fenil)-4-etil-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
    4-[4-etil-5-(4-metil-fenil)-3-(trifluor-metil)-1H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
    4-[4-etil-5-(4-metoxi-3-metil-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid;
    4-[4-etil-5-(4-metoxi-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid;
    4-[4-etil-5-(3-fluor-4-klór-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
    4-[5-(4-fluor-fenil)-4-metil-3-(trifluor-metil)-1H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
    4-[4-metil-5-(4-metil-fenil)-3-(trifluor-metil)-1H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
    4-[4-fluor-5-fenil-3-(trifluor-metil)-1H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
    4-[4-bróm-5-(4-klór-fenil)-3-(difluor-metil)-1 H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
    4-[4-klór-5-(3,5-diklór-4-metoxi-fenil)-3-(difluor-metil)-1H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
    4-[4-klór-3-(difluor-metil)-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid;
    4-[4-bróm-3-(difluor-metil)-5-fenil-1 H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
    4-[4-klór-3-(difluor-metil)-5-(4-metoxi-fenil)-1H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
    4-[4-klór-3-ciano-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid;
    4-[4-klór-5-(4-klór-fenil)-3-ciano-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid;
    4-[4-klór-3-ciano-5-(4-fluor-fenil)-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid;
    4-[4-bróm-3-ciano-5-(4-fluor-fenil)-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid;
    4-[4-bróm-3-ciano-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid;
    [1-(4-amino-szulfonil-fenil)-4-bróm-5-(4-klór-fenil)-1H-pirazol-3-il]-karbonsav-etil-észter;
    [1 -(4-amino-szulfonil-fenil)-4-klör-5-fenil-1 H-pirazol-3-il]-karbonsav-metil-észter;
    [1-(4-amino-szulfonil-fenil)-4-klór-5-(4-klór-fenil)-1H-pirazol-3-il]-karbonsav-metil-észter;
    [1-(4-amino-szulfonil-fenil)-4-klór-5-(4-klór-fenil)-1H-pirazol-3-il]-karbonsav-etil-észter;
    [1-(4-amino-szulfonil-fenil)-4-klór-5-(4-fluor-fe nil)-1 H-pirazol-3-il]-karbonsav-metil-észter;
    [1-(4-amino-szulfonil-fenil)-4-bróm-5-(4-fluor-fe nil)-1H-pirazol-3-il]-karbonsav-metil-észter;
    [1-(4-amino-szulfonil-fenil)-4-klór-5-(3-klór-4-metoxi-fe nil)-1H-pirazol-3-il]-karbonsav-metil-észter;
    [1-(4-amino-szulfonil-fenil)-4-klór-5-(3,5-diklór-4-meto xi-fenil)-1H-pirazol-3-il]-karbonsav-metil-észter;
    [1-(4-amino-szulfonil-fenil)-5-(3-bróm-4-metoxi-fe nil)-4-klór-1H-pirazol-3-il]-karbonsav-metil-észter; 4-[4-klór-3-izopropi l-5-fen i I-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszul fonamid;
    4-[4-kló r-3-metil-5-fen il-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszulfon amid;
    4-[4-klór-3-hidroxi-metil-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il]-benzol szulfonamid;
    4-[4-klór-5-(4-klór-fenil)-3-hidroxi-metil-1 H-pira zol-1-il]-benzolszulfonamid;
    4-[5-(4-klór-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1-il]-ben zolszulfonamid;
    4-[5-fenil-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszul fonamid;
    4-[5-(4-fluor-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1 -il]-ben zolszulfonamid;
    4-[5-(4-ciano-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pira· zol-1 -il]-benzolszulfonamid;
    4-[5-(2,4-difluor-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pira zol-1-il]-benzolszulfonamid;
    4-[5-(4-metoxi-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pira zol-1-il]-benzolszulfonamid;
    4-[5-(3,4-diklór-fenil)-3-(trifluor-meti l)-1 H-pira zol-1-il]-benzolszulfonamid;
    4-[5-(4-bróm-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pira zol-1-il]-benzolszulfonamid;
    4-[5-(2,4-d i klór-fen i I )-3-(trifl uor-meti I)-1 H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
    4-[5-(3-klór-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1 -il]-ben zolszulfonamid;
    4-[5-(4-metil-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1 -il]-ben zolszulfonamid;
    4-[5-(2-klór-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1-il]-ben zolszulfonamid;
    4-[5-(2-fluor-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1-il]-ben zolszulfonamid;
    4-[5-(4-amino-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid;
    4-[5-(2-met il-fen il )-3-(trifl u or-metil)-1 H-pirazol-1 -il]-ben zolszulfonamid;
    4-[5-(4-fluor-2-metil-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pira zol-1 -il]-benzolszulfonamid;
    4-[5-(3-metil-fen il )-3-(trifl u or-metil)-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid;
    4-[5-(4-etoxi-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid;
    4-[5-(3,5-dimetil-fenil-4-metoxi)-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
    4-[5-(3-fluor-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid;
    4-[5-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid;
    HU 223 824 Β1
    4-[5-(4-metil-tio-feni I )-3-(trifiuor-meti I)-1 H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
    4-[5-(4-klór-3-metil-fenil)-3-(trifluor-metil)-1H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
    4-[5-(4-etil-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
    4-[5-(2,4-dimetil-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
    4-[5-(2-metoxi-fenil )-3-(trif luor-metil)-1 H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
    4-[5-(4-metoxi-3-metil-fenil)-3-(trifluor-metil)-1H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid;
    4-[5-(3-bróm-4-metil-tio-fenil)-3-(trifluor-metil)-1H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
    4-[5-(3-klór-4-metil-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
    4-(5-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(trifluor-metil)-1H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid;
    4-[5-(3-klór-4-metoxi-fenil)-3-(trifluor-metil)-1H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
    4-[5-(3-klór-4-metoxi-5-metil-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
    4-[5-(3-etil-4-metoxi-fenil)-3-(trifluor-metil)-1H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
    4-[5-(4-fluor-2-metoxi-fenil)-3-(trifluor-metil)-1H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
    4-[5-(4-metoxi-3-(3-propenil)-fenil)-3-(trifluor-metil)-1H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
    4-(5-(3,5-diklór-4-metoxi-fenil)-3-(trifluor-metil)-1H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
    4-[5-(3-klór-4-fluor-fenil)-3-(trifluor-metil)-1H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid;
    4-[5-(3-fluor-4-metil-tio-fenil)-3-(trifluor-metil)-1H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
    4-[5-(3-metil-4-metil-tio-fenil)-3-(trifluor-metil)-1H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid;
    4-[5-(3-klór-4-metil-tio-fenil)-3-(trifluor-metil)-1H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
    4-[5-(4-(N,N-dimetil-amino)-fenil)-3-(trifluor-metil)-1H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
    4-[5-(4-metil-3-nitro-fenil)-3-(trifluor-metil)-1H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
    4-[5-(4-(N-metil-amino)-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid;
    4-[5-(3-amino-4-metil-fenil)-3-(trifluor-metil)-1H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
    4-[5-(4-klór-fenil)-3-(difluor-metil)-1 H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
    4-[5-(4-metil-tio-fenil)-3-(difluor-metil)-1 H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
    4-[5-(4-metil-fenil)-3-(difluor-metil)-1 H-pirazol-1 -il]-be nzolszulfonamid;
    4-[5-fenil-3-(difluor-metil)-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid;
    4-[5-(4-metoxi-fenil)-3-(difluor-metil)-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid;
    4-[5-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-3-(difluor-metil)-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid;
    4-[5-(4-klór-fenil)-3-(difluor-metil)-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid;
    4-[5-(2-fluor-4-metoxi-fenil)-3-(difluor-metil)-1H-pira zol-1-il]-benzolszulfonamid;
    4-[5-(3-klór-4-metil-fenil)-3-(difluor-metil)-1H-pira zol-1-il]-benzolszulfonamid;
    4-[5-(3-klór-4-metoxi-fenil)-3-(difluor-metil)-1H-pira zol-1-il]-benzolszulfonamid;
    4-[5-(4-klór-3-metil-fenil)-3-(difluor-metil)-1H-pira zol-1-il]-benzolszulfonamid;
    4-(5-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(difluor-metil)-1H-pira zol-1 -il]-benzolszulfonamid;
    4-(5-(3,5-diklór-4-metoxi-fenil)-3-(difluor-metil)-1 H-pira zol-1 -il]-benzolszulfonamid;
    4-(5-(3,5-difluor-4-metoxi-fenil)-3-(difluor-metil)-1H-pi razol-1 -il]-benzolszulfonamid;
    4-[5-(2-metoxi-fenil)-3-(difluor-metil)-1 H-pira zol-1-il]-benzolszulfonamid;
    4-[5-(3-bróm-4-metoxi-fenil)-3-(difluor-metil)-1 H-pira zol-1-il]-benzolszulfonamid;
    4-[5-(4-metil-szulfonil-fenil)-3-(difluor-metil)-1 H-pira zol-1 -il]-benzolszulfonamid;
    4-[5-(4-klór-fenil)-3-(heptafluor-propil)-1 H-pira zol-1-il]-benzolszulfonamid;
    4-[5-(4-klór-fenil )-3-(klór-d if luor-metil)-1 H-pira zol-1 -il]-benzolszulfonamid;
    4-[5-(4-klór-fenil)-3-(pentafluor-etil)-1 H-pira zol-1 -il]-benzolszulfonamid;
    4-[5-(4-fl uor-fen i I )-3-(3-h id roxi-propi I)-1 H-pira zol-1-il]-benzolszulfonamid;
    4-[5-(3,5-diklór-4-metoxi-fenil)-3-(3-hidroxi-pro pil)-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid;
    4-[5-(3-klór-4-metoxi-fenil)-3-(klór-metil)-1 H-pira zol-1-il]-benzolszulfonamid;
    4-[5-(4-klór-fenil)-3-(ciano-metil)-1H-pirazol-1-il]-ben zolszulfonamid;
    4-[3-(klór-difluor-metil)-5-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-1H-pi razol-1 -il]-benzolszulfonamid;
  3. 3- [1-(4-amino-szulfonil-fenil)-5-(fenil)-1 H-pirazol-3-il]-2-ciano-2-propenoát-etil-észter; és
  4. 4- [5-(fenil)-3-(fluor-metil)-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszul fonamid.
    3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek és azok gyó gyászatilag elfogadható sói az alábbi csoportból kivá lasztva:
    4-[5-(4-klór-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1 -il]-ben zolszulfonamid;
    4-[5-fenil-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszul fonamid;
    4-[5-(4-fl uor-fen i I )-3-(trifl uo r-meti I)-1 H-pirazol-1 -il]-ben zolszulfonamid;
    4-[5-(4-metoxi-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
    4-[5-(4-klór-fenil)-3-(difluor-metil)-1 H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
    4-[5-(4-metil-fenil )-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1 -il]-ben zolszulfonamid;
    4-[4-klór-5-(4-klór-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
    4-[3-(difluor-metil)-5-(4-metil-fenil)-1H-pirazol-1-il]-ben zolszulfonamid;
    HU 223 824 Β1
    4-[3-(difluor-metil)-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid;
    4-[3-(difluor-metil)-5-(4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid;
    4-[3-ciano-5-(4-fluor-fenil)-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid;
    4-[3-(difluor-metil)-5-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-1H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid;
    4-[5-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid;
    4-[4-klór-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid; 4-[5-(4-klór-fenil)-3-(hidroxi-metil)-1H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid; és
    4-[5-(4-(N,N-dimetil-amino)-fenil)-3-(trifluor-metil)-1 H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid.
    4. A 2. igénypont szerinti 4-[5-(4-metil-fenil)-3(trifluor-metil)-l H-pirazol-1 -il]-benzolszulfonamid vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója.
  5. 5. A 2. igénypont szerinti 4-[5-(4-klór-fenil>-3(difluor-metil)-l H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója.
  6. 6. A 2. igénypont szerinti 4-[5-(3-fluor-4-metoxifenil)-3-(difluor-metil)-1 H-pirazol-1-il]-benzolszulfonamid vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti, (I) általános képletű vegyületek egy szőkébb csoportját képező (II) általános képletű vegyületek - ahol A jelentése az alábbi csoportból választott egy vagy több csoport: klóratom, fluoratom, brómatom, metoxicsoport, metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, metil-tio-csoport, aminocsoport, nitrocsoport, karboxilcsoport, hidroxi-metil-csoport, trifluor-metil-csoport, hidridocsoport, trifluor-metoxicsoport, cianocsoport, etoxicsoport, dimetil-aminocsoport és dietil-amino-csoport - vagy e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói.
  8. 8. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségét tartalmazza gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy hígítóanyaggal együtt.
HU9601455A 1993-11-30 1994-11-14 Gyulladáscsökkentő hatású szubsztituált pirazolil-benzol-szulfonamid-származékok, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás azok előállítására HU223824B1 (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/160,594 US5466823A (en) 1993-11-30 1993-11-30 Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
US08/223,629 US5521207A (en) 1993-11-30 1994-04-06 Substituted pyrazolyl benzenesulfonamide for the treatment of inflammation
PCT/US1994/012720 WO1995015316A1 (en) 1993-11-30 1994-11-14 Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9601455D0 HU9601455D0 (en) 1996-07-29
HUT74180A HUT74180A (en) 1996-11-28
HU223824B1 true HU223824B1 (hu) 2005-02-28

Family

ID=26857022

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9601455A HU223824B1 (hu) 1993-11-30 1994-11-14 Gyulladáscsökkentő hatású szubsztituált pirazolil-benzol-szulfonamid-származékok, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás azok előállítására

Country Status (26)

Country Link
US (2) US5760068A (hu)
EP (1) EP0731795B1 (hu)
JP (3) JP3025017B2 (hu)
KR (3) KR100263817B1 (hu)
CN (4) CN1061036C (hu)
AT (4) ATE233245T1 (hu)
CA (4) CA2177576C (hu)
CY (2) CY2237B1 (hu)
CZ (1) CZ294630B6 (hu)
DE (6) DE69422306T4 (hu)
DK (3) DK0924201T3 (hu)
ES (4) ES2193609T3 (hu)
FI (1) FI115053B (hu)
FR (1) FR09C0007I2 (hu)
GR (1) GR3032696T3 (hu)
HK (2) HK1013649A1 (hu)
HU (1) HU223824B1 (hu)
LU (2) LU90698I2 (hu)
NL (1) NL300024I2 (hu)
NO (1) NO306460B1 (hu)
NZ (3) NZ336428A (hu)
PL (1) PL180717B1 (hu)
PT (3) PT923933E (hu)
RO (1) RO118291B1 (hu)
RU (1) RU2139281C1 (hu)
WO (1) WO1995015316A1 (hu)

Families Citing this family (250)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6716991B1 (en) 1993-11-30 2004-04-06 G. D. Searle & Co. Process for preparing a substituted pyrazolyl benzenesulfonamide for the treatment of inflammation
US6492411B1 (en) 1993-11-30 2002-12-10 G. D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation
US5466823A (en) 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
AU3815495A (en) * 1994-11-08 1996-05-31 Eisai Co. Ltd. Pyrazole derivatives exhibiting anti-inflammatory and analgesic effects
US6429221B1 (en) * 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
RU2169143C2 (ru) * 1995-05-25 2001-06-20 Джи. Ди. Сирл Энд Ко. Способ получения 3-галогеналкил-1н-пиразолов
WO1996038418A1 (en) * 1995-06-02 1996-12-05 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
EP0833622B8 (en) * 1995-06-12 2005-10-12 G.D. Searle &amp; Co. Compositions comprising a cyclooxygenase-2 inhibitor and a 5-lipoxygenase inhibitor
US5700816A (en) * 1995-06-12 1997-12-23 Isakson; Peter C. Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene A4 hydrolase inhibitor
CA2224563A1 (en) * 1995-06-12 1996-12-27 G.D. Searle & Co. Combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene b4 receptor antagonist for the treatment of inflammations
US5968974A (en) 1995-07-19 1999-10-19 Merck & Co., Inc. Method of treating colonic adenomas
US6593361B2 (en) 1995-07-19 2003-07-15 Merck & Co Inc Method of treating colonic adenomas
US5756529A (en) * 1995-09-29 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for use in veterinary therapies
GB9520584D0 (en) * 1995-10-09 1995-12-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
EP0859642A2 (en) * 1995-10-17 1998-08-26 G.D. Searle & Co. Method of detecting cyclooxygenase-2
EP1640003A2 (en) * 1996-02-13 2006-03-29 G.D. SEARLE &amp; CO. Compositions comprising a Cyclooxygenase-2 Inhibitor and a Leukotriene B4 receptor antagonist
WO1997029774A1 (en) 1996-02-13 1997-08-21 G.D. Searle & Co. Combinations, having immunosuppressive effects, containing a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene a4 hydrolase inhibitor
DK0888127T3 (da) 1996-02-13 2002-04-08 Searle & Co Kombinationer med immunoundertrykkende virkninger indeholdende cyclooxygenase-2-inhibitorer og 5-lipooxygenaseinhibitortorer
US5908858A (en) * 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
RO121338B1 (ro) * 1996-04-12 2007-03-30 G.D. Searle & Co. Derivaţi de benzensulfonamidă, procedeu de preparare a acestora, compoziţie farmaceutică şi utilizarea ca inhibitori de cox-2
US5677318A (en) * 1996-07-11 1997-10-14 Merck Frosst Canada, Inc. Diphenyl-1,2-3-thiadiazoles as anti-inflammatory agents
DK0932402T3 (da) * 1996-10-15 2004-11-08 Searle Llc Metode til anvendelse af cyclooxygenase-2-inhibitorer ved behandling og forebyggelse af neoplasi
IT1287174B1 (it) * 1996-11-15 1998-08-04 Angelini Ricerche Spa Diaril-ciclometilenpirazoli farmacologicamente attivi,procedimento per prepararli e composizioni farmaceutiche che li contengono
TR199901703T2 (xx) * 1996-11-19 2000-07-21 G.D. Searle & Co. Siklooksijenaz-2 inhibit�rlerini anti-anjiyojenik ajanlar olarak kullanma y�ntemi.
WO1998043648A1 (en) * 1997-04-03 1998-10-08 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of dementia
UA68348C2 (en) * 1997-04-18 2004-08-16 Searle & Co Use of cyclooxygenase-2 inhibitors in preventing cardiovascular disorders
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
AUPO941497A0 (en) * 1997-09-24 1997-10-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel compounds
AU750356B2 (en) * 1997-09-24 2002-07-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1,5-diphenylpyrazole derivatives
FR2769311B1 (fr) * 1997-10-07 1999-12-24 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 3,4-diarylthiazolin-2-one ou -2-thione, leurs procedes de preparation et leurs utilisations en therapeutique
US5972986A (en) * 1997-10-14 1999-10-26 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia
AUPP042397A0 (en) * 1997-11-18 1997-12-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 5-arylpyrazole compounds
US6025353A (en) * 1997-11-19 2000-02-15 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors as anti-angiogenic agents
NZ333399A (en) 1997-12-24 2000-05-26 Sankyo Co Cyclooxygenase-2 inhibitors (COX-2) for the prevention and treatment of tumors, cachexia and tumor-metastasis
AU3387999A (en) * 1998-04-08 1999-10-25 Abbott Laboratories Pyrazole inhibitors of cytokine production
US6294558B1 (en) 1999-05-31 2001-09-25 Pfizer Inc. Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
US6727238B2 (en) * 1998-06-11 2004-04-27 Pfizer Inc. Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
USRE39708E1 (en) 1998-08-07 2007-06-26 Chiron Corporation Estrogen receptor modulators
EP1126841B1 (en) * 1998-11-02 2004-12-15 Merck & Co., Inc. Combinations of a 5ht1b/1d agonist and a selective cox-2 inhibitor for the treatment of migraine
SA99191255B1 (ar) * 1998-11-30 2006-11-25 جي دي سيرل اند كو مركبات سيليكوكسيب celecoxib
US6649645B1 (en) 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US20010024664A1 (en) * 1999-03-19 2001-09-27 Obukowicz Mark G. Selective COX-2 inhibition from edible plant extracts
AU4308300A (en) * 1999-05-03 2000-11-17 Dr. Reddy's Research Foundation Pyrazoles having antiinflammatory activity
IL136025A0 (en) * 1999-05-14 2001-05-20 Pfizer Prod Inc Combination therapy for the treatment of migraine
US6573290B1 (en) * 1999-05-17 2003-06-03 Ilex Oncology, Inc. DFMO and celecoxib in combination for cancer chemoprevention and therapy
CO5190664A1 (es) 1999-06-30 2002-08-29 Pfizer Prod Inc Terapia de combinacion para el tratamiento de migrana administracion de un receptor 5ht, cafeina y un inhibidor de ciclooxigenasa-2
EP1104759B1 (en) 1999-12-03 2003-10-22 Pfizer Products Inc. Heteroaryl phenyl pyrazole compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
EP1104758B1 (en) 1999-12-03 2003-07-23 Pfizer Products Inc. Acetylene derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents
ES2193921T3 (es) 1999-12-03 2003-11-16 Pfizer Prod Inc Compuestos de sulfamoilheteroaril-pirazol como agentes antinflamatorios/analgesicos.
BR0016031A (pt) 1999-12-03 2002-07-23 Pfizer Prod Inc Derivados de heterociclo-alquilsulfonil pirazol como agentes antiinflamatórios/analgésicos
ES2236011T3 (es) * 1999-12-08 2005-07-16 Pharmacia Corporation Formas cristalinas polimorficas de celecoxib.
NZ513964A (en) * 1999-12-08 2004-01-30 Pharmacia Corp Solid-state form of celecoxib having enhanced bioavailability
JP2003523954A (ja) * 1999-12-08 2003-08-12 ファルマシア コーポレイション 治療効果が迅速に開始されるシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤組成物
UA74539C2 (en) * 1999-12-08 2006-01-16 Pharmacia Corp Crystalline polymorphous forms of celecoxib (variants), a method for the preparation thereof (variants), a pharmaceutical composition (variants)
NZ519781A (en) 1999-12-23 2004-04-30 Nitromed Inc Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2 inhibitors, compositions and methods of use
AU2001244608A1 (en) * 2000-03-31 2001-10-15 Takeda Chemical Industries Ltd. Fused heterocyclic derivatives, their production and use
JP2003531202A (ja) * 2000-04-25 2003-10-21 ファルマシア・コーポレーション ３，４−ジ（カルボシクリルまたはヘテロシクリル）チオフェンの位置選択的合成
US6403629B2 (en) * 2000-05-02 2002-06-11 J.B. Chemical And Pharmaceuticals Limited Heterocyclic compounds for therapeutic use
AR035642A1 (es) 2000-05-26 2004-06-23 Pharmacia Corp Uso de una composicion de celecoxib para el alivio rapido del dolor
RU2003100874A (ru) * 2000-06-13 2004-06-27 Вайс (Us) Болеутоляющие и противовоспалительные составы, содержащие ингибиторы циклооксигеназы-2
TR200001872A2 (tr) * 2000-06-26 2002-01-21 Fako �La�Lari A.� 4-[5-(4-Metilfenil-3-(triflorometil)-1H-pirazol-1-il] benzensulfonamit' in yeni kristal biçimi "Biçim I" ve bu ürünün üretilmesine ilişkin yöntem.
PE20020146A1 (es) * 2000-07-13 2002-03-31 Upjohn Co Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2)
CA2414674A1 (en) * 2000-07-13 2002-01-24 Pharmacia Corporation Use of cox-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular cox-2 mediated disorders
DK1303265T3 (da) 2000-07-20 2007-11-12 Lauras As Anvendelse af COX-2-inhibitorer, som immunostimulerende midler ved behandling af HIV eller AIDS
US6716829B2 (en) 2000-07-27 2004-04-06 Pharmacia Corporation Aldosterone antagonist and cyclooxygenase-2 inhibitor combination therapy to prevent or treat inflammation-related cardiovascular disorders
GB0021494D0 (en) * 2000-09-01 2000-10-18 Glaxo Group Ltd Chemical comkpounds
US20030219461A1 (en) * 2000-09-12 2003-11-27 Britten Nancy J. Parenteral combination therapy for infective conditions
EP1363649A1 (en) * 2000-12-15 2003-11-26 Pharmacia Corporation Selective cox-2 inhibition from non-edible plant extracts
EP1401460A2 (en) * 2000-12-15 2004-03-31 Pharmacia Corporation Selective cox-2 inhibition from plant extracts
US7115565B2 (en) * 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
JP2004522754A (ja) * 2001-02-02 2004-07-29 ファルマシア・コーポレーション 月経困難症の治療および予防のための組み合わせ治療としてシクロオキシゲナーゼ‐２阻害剤および性ステロイドを使用する方法
ITMI20010733A1 (it) 2001-04-05 2002-10-05 Recordati Chem Pharm Uso di inibitori dell'isoenzina cox-2 per il trattamento dell'incontinenza urinaria
US20030105144A1 (en) * 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition
US20030105141A1 (en) * 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Finely self-emulsifiable pharmaceutical composition
US6673818B2 (en) 2001-04-20 2004-01-06 Pharmacia Corporation Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
GB0112810D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0112802D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
DE10129320A1 (de) * 2001-06-19 2003-04-10 Norbert Mueller Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen
US20060167074A1 (en) * 2001-06-19 2006-07-27 Norbert Muller Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders
EP1273582B1 (en) 2001-07-05 2005-06-29 Pfizer Products Inc. Heterocyclo-alkylsulfonyl pyrazoles as anti-inflammatory/analgesic agents
DE10135027A1 (de) * 2001-07-18 2003-02-06 Solvay Pharm Gmbh Verwendung Trifluoracetylalkyl-substituierter Phenyl-, Phenol- und Benzoylderivate in der Behandlung und/oder Prophylaxe von Obestias und deren Begleit- und/oder Folgeerkrankungen
UA80682C2 (en) * 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
GB0119477D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
US20040067992A1 (en) * 2001-08-10 2004-04-08 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a carbonic anhydrase inhibitor for the treatment of neoplasia
US20030100594A1 (en) * 2001-08-10 2003-05-29 Pharmacia Corporation Carbonic anhydrase inhibitor
JP2005501083A (ja) * 2001-08-10 2005-01-13 ファルマシア・コーポレーション 炭酸脱水酵素阻害剤
US20030220376A1 (en) * 2001-08-10 2003-11-27 Pharmacia Corporation Methods for treating carbonic anhydrase mediated disorders
US20050101563A1 (en) * 2001-08-14 2005-05-12 Pharmacia Corporation Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation
US20030114416A1 (en) * 2001-08-14 2003-06-19 Pharmacia Corporation Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation with a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and chondroitin sulfate
US20030114418A1 (en) * 2001-08-14 2003-06-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment and prevention of pain and inflammation with glucosamine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions therefor
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
JP2005506983A (ja) * 2001-09-19 2005-03-10 ファルマシア・コーポレーション 炎症の治療のための置換ピラゾリル化合物
AR036608A1 (es) * 2001-09-24 2004-09-22 Bayer Corp Derivados de imidazol, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos derivados para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la obesidad
GT200200183A (es) 2001-09-28 2003-05-23 Procedimiento para preparar derivados de heterocicloalquilsulfonil pirazol
WO2003037336A1 (en) 2001-11-02 2003-05-08 Pfizer Products Inc. 1-(5-sulfonyl-pyridin-2-yl)-5-(methylidene-cycloalkylmethoxy)-1h-pyrazole-4-carbonitrile derivatives and other compounds as cyclooxygenase inhibitors for the treatment of arthritis, neurodegeneration and colon cancer
DE10162121A1 (de) * 2001-12-12 2003-06-18 Berolina Drug Dev Ab Svedala Deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US20040062823A1 (en) * 2001-12-13 2004-04-01 Obukowicz Mark G. Selective cox-2 inhibition from non-edible plant extracts
US20040126438A1 (en) * 2001-12-13 2004-07-01 Obukowicz Mark G. Selective cox-2 inhibition from plant extracts
US20030220374A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-27 Pharmacia Corporation Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors
US20030212138A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-13 Pharmacia Corporation Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor
US20090088443A1 (en) * 2002-02-15 2009-04-02 Julius Remenar Novel crystalline forms of conazoles and methods of making and using the same
US7790905B2 (en) * 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
US20030224006A1 (en) 2002-03-01 2003-12-04 Zaworotko Michael J. Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
US20100311701A1 (en) * 2002-02-15 2010-12-09 Transform Pharmaceuticals, Inc Pharmaceutical Co-Crystal Compositions
US7927613B2 (en) * 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
TW562937B (en) * 2002-03-26 2003-11-21 Nanya Technology Corp Method for fast determining defect type of word line
US7026346B2 (en) * 2002-04-08 2006-04-11 The Ohio State University Research Foundation Compounds and methods for inducing apoptosis in proliferating cells
CA2481934A1 (en) * 2002-04-18 2003-10-30 Pharmacia Corporation Combinations of cox-2 inhibitors and other agents for the treatment of parkinson's disease
BR0309337A (pt) * 2002-04-18 2005-02-15 Pharmacia Corp Monoterapia para o tratamento de doença de parkinson com inibidores de ciclooxigenase-2 (cox2)
MXPA04010952A (es) * 2002-05-09 2005-01-25 Pharmacia Corp Compuestos de pirazolilo sustituidos para el tratamiento de la inflamacion.
MXPA04011654A (es) * 2002-05-24 2005-03-07 Pharmacia Corp Sintesis de diarilpirazoles.
EP1515703A1 (en) * 2002-06-21 2005-03-23 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
JP2006501179A (ja) 2002-06-27 2006-01-12 ニトロメッド インコーポレーティッド シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、組成物、および使用方法
AU2003279622A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-19 Nitromed, Inc. Oxime and/or hydrazone containing nitrosated and/or nitrosylated cyclooxigenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
KR100467668B1 (ko) * 2002-08-07 2005-01-24 씨제이 주식회사 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
ES2263058T3 (es) * 2002-08-19 2006-12-01 Glaxo Group Limited Derivados de pirimidina como inhibidores selectivos de cox-2.
GB0221443D0 (en) 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
AU2003267231A1 (en) * 2002-09-20 2004-04-08 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
US20050203142A1 (en) * 2002-10-24 2005-09-15 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
US20040087558A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
GB0227443D0 (en) * 2002-11-25 2002-12-31 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
WO2004047752A2 (en) * 2002-11-26 2004-06-10 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations of celcoxib
JP2006511606A (ja) 2002-12-13 2006-04-06 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 下部尿路症状を治療するα−２−δリガンド
US20040235925A1 (en) * 2002-12-17 2004-11-25 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of duloxetine, venlafaxine or atomoxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
US20040204411A1 (en) * 2002-12-17 2004-10-14 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of reboxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
US20080153894A1 (en) * 2002-12-19 2008-06-26 Pharmacia Corporation Cyclooxygenase-2 inhibitor and antibacterial agent combination for intramammary treatment of mastitis
ES2215474B1 (es) 2002-12-24 2005-12-16 J. URIACH &amp; CIA S.A. Nuevos derivados de fosforamida.
US8183290B2 (en) 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
EP2339328A3 (en) 2002-12-30 2011-07-13 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of celecoxib
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US20040220249A1 (en) * 2003-01-29 2004-11-04 Children's Medical Center Corporation Prevention of surgical adhesions using selective COX-2 inhibitors
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
US20060142368A1 (en) * 2003-04-08 2006-06-29 Ching-Shih Chen Compounds and methods for inducing apoptosis in proliferating cells
CA2519189C (en) 2003-05-07 2012-07-17 Osteologix A/S Water-soluble strontium salts for use in treatment of cartilage and/or bone conditions
AU2004237438B2 (en) * 2003-05-07 2011-01-20 Osteologix A/S Strontium combinations for prophylaxis/treatment of cartilage and/or bone conditions
CN1309717C (zh) * 2003-06-03 2007-04-11 李小虎 4－芳基－5h－噻吩－2－酮衍生物、其制法和用途
GB0319037D0 (en) * 2003-08-13 2003-09-17 Glaxo Group Ltd 7-Azaindole Derivatives
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
US20050131028A1 (en) * 2003-09-11 2005-06-16 Pharmacia Corporation Methods and compositions for the extended duration treatment of pain, inflammation and inflammation-related disorders
SI1696907T1 (sl) * 2003-10-03 2013-12-31 The Ohio State University Research Foundation Inhibitorji signaliziranja PDK-1/AKT
US20060079566A1 (en) * 2003-10-03 2006-04-13 Ching-Shih Chen PDK-1/Akt signaling inhibitors
WO2005054204A2 (en) * 2003-11-26 2005-06-16 Synchrony Biosciences, Inc. Pharmaceutical compounds that regenerate in vivo
EP1690852A1 (en) 2003-12-01 2006-08-16 Reverse Proteomics Research Institute Co., Ltd Novel target protein of anticancer agent and novel anticancer agent (spnal) corresponding thereto
US7067159B2 (en) 2003-12-05 2006-06-27 New Chapter, Inc. Methods for treating prostate cancer with herbal compositions
US7070816B2 (en) 2003-12-05 2006-07-04 New Chapter, Inc. Methods for treating prostatic intraepithelial neoplasia with herbal compositions
TW200526641A (en) * 2003-12-26 2005-08-16 Daiichi Seiyaku Co Amidopyrazole derivatives
US7927821B2 (en) * 2004-04-12 2011-04-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of screening for compounds which bind G protein-coupled receptors
ITMI20041032A1 (it) 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Compositi farmaceutici
WO2006041855A2 (en) 2004-10-04 2006-04-20 Nitromed, Inc. Compositions and methods using apocynin compounds and nitric oxide donors
BRPI0518062A (pt) * 2004-10-28 2008-10-28 Celgene Corp uso de um modulador de pde4, ou um sal, solvato, ou estereoisÈmero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, composição farmacêutica
CA2589167A1 (en) 2004-11-23 2006-06-01 Pliva Hrvatska D.O.O. Extended release pharmaceutical composition of celecoxib
JP5475235B2 (ja) 2005-01-21 2014-04-16 アステックス・セラピューティクス・リミテッド 医薬化合物
US7521435B2 (en) 2005-02-18 2009-04-21 Pharma Diagnostics, N.V. Silicon containing compounds having selective COX-2 inhibitory activity and methods of making and using the same
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
WO2006133926A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Carex Sa Pyrazole derivates as cannabinoid receptor modulators
ES2525217T3 (es) * 2005-06-27 2014-12-19 Exelixis Patent Company Llc Moduladores de LXR basados en imidazol
HUP0500730A2 (en) * 2005-07-29 2007-02-28 Richter Gedeon Vegyuszeti Gyar 1,2-diaryl-heterocyclic compounds, their preparation, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use
US20090018091A1 (en) 2005-08-02 2009-01-15 Nitromed, Inc. Nitric Oxide Enhancing Antimicrobial Compounds, Compositions and Methods of Use
EP1954685A4 (en) 2005-11-16 2009-11-11 Nitromed Inc FUROXANE COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
EP1965774A2 (en) * 2005-12-30 2008-09-10 Cogentus Pharmaceuticals, Inc. Oral pharmaceutical formulations containing non-steroidal anti-inflammatory drugs and acid inhibitors
WO2007126609A1 (en) 2006-03-29 2007-11-08 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing prostaglandin compounds, compositions and methods of use
US8128460B2 (en) * 2006-09-14 2012-03-06 The Material Works, Ltd. Method of producing rust inhibitive sheet metal through scale removal with a slurry blasting descaling cell
WO2008044045A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US8916552B2 (en) 2006-10-12 2014-12-23 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
KR20090094125A (ko) 2006-12-08 2009-09-03 엑셀리시스, 인코포레이티드 Ｌｘｒ 및 ｆｘｒ 조절자
RS51940B (en) 2006-12-22 2012-02-29 Recordati Ireland Limited Combined TH2δ LIGANAD THERAPY AND NSAID FOR LOWER URINARY TRACT DISORDERS
FR2911136B1 (fr) 2007-01-05 2009-02-20 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(4-cyano-1h-pyrazol-3-yl)methylamine substitues leur preparation et leur application en therapeutique.
US20100111858A1 (en) * 2007-01-19 2010-05-06 Howard Carol P Diangostic and Therapeutic Cyclooxygenase-2 Binding Ligands
CA2682393C (en) 2007-04-11 2015-03-17 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 5-membered heterocyclic derivative and use thereof for medical purposes
US8039502B2 (en) 2007-07-24 2011-10-18 The Ohio State University Research Foundation Anti-infective agents against intracellular pathogens
US20090062364A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched celecoxib
US8501778B2 (en) 2008-06-20 2013-08-06 Nhwa Pharma. Corporation Aralkyl piperidine derivatives and their uses as antalgic or ataractic agent
PL2350075T3 (pl) 2008-09-22 2014-07-31 Array Biopharma Inc Podstawione związki imidazo[1,2b]pirydazynowe jako inhibitory kinaz Trk
EP2177215A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-crystals of tramadol and NSAIDs
BRPI0919873B8 (pt) 2008-10-22 2021-05-25 Array Biopharma Inc compostos de pirazol[1,5-a]pirimidina substituídos como inibidores da trk quinase, seus processos de preparação e composições farmacêuticas
US8785466B2 (en) * 2008-10-31 2014-07-22 Loyola University Chicago Methods of using proteinacious channels to identify pharmaceutical treatments and risks, and treatments resulting therefrom
US8686017B2 (en) * 2008-10-31 2014-04-01 Loyola University Chicago Methods of using proteinacious channels to identify pharmaceutical treatments and risks, and treatments resulting therefrom
US20120108823A1 (en) 2009-04-22 2012-05-03 The Ohio State University Research Foundation Anti-francisella agents
WO2010150144A2 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Wockhardt Research Centre Low dose pharmaceutical compositions of celecoxib
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
WO2011050944A1 (en) 2009-10-28 2011-05-05 Ratiopharm Gmbh Formulations containing celecoxib
WO2011055233A2 (en) 2009-11-03 2011-05-12 Actavis Group Ptc Ehf Improved process for preparing celecoxib polymorph
CA2829790C (en) 2010-03-30 2018-06-05 Verseon Corporation Multisubstituted aromatic compounds as inhibitors of thrombin
LT3205654T (lt) 2010-05-20 2019-05-27 Array Biopharma, Inc. Makrocikliniai junginiai kaip trk kinazės slopikliai
EP2635274B1 (en) * 2010-11-01 2017-12-06 The Ohio State University Research Foundation Anti-staphylococcal celecoxib derivatives
CN102746231A (zh) * 2011-04-20 2012-10-24 天津药物研究院 塞来昔布制备工艺
AR086745A1 (es) 2011-06-27 2014-01-22 Parion Sciences Inc 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida
CN107652289B (zh) 2012-06-13 2020-07-21 因塞特控股公司 作为fgfr抑制剂的取代的三环化合物
EP2861562B1 (en) * 2012-06-14 2018-05-09 Mayo Foundation For Medical Education And Research Pyrazole derivatives as inhibitors of stat3
CN102746232A (zh) * 2012-07-03 2012-10-24 石药集团中诺药业（石家庄）有限公司 一种塞来昔布杂质的制备方法
WO2014012074A2 (en) * 2012-07-12 2014-01-16 Euclises Pharmaceuticals, Inc. No-releasing nonoate (nitrogen-bound) sulfonamide-linked-coxib anti-cancer agents
WO2014012000A2 (en) 2012-07-12 2014-01-16 Euclises Pharmaceuticals, Inc. No-releasing guanidine-coxib anti-cancer agents
WO2014018888A1 (en) 2012-07-26 2014-01-30 Confluence Life Sciences Inc. 4-alkoxy/aralkoxy-5-substituted-pyrrolopyrimidine compounds as tak1 inhibitors in disease treatment
ES2666144T3 (es) 2012-12-28 2018-05-03 Dow Agrosciences Llc Mezclas fungicidas sinérgicas para control fúngico en cereales
US9107947B2 (en) 2013-01-31 2015-08-18 The Penn State Research Foundation Anti-cancer compositions and methods
US10131654B2 (en) * 2013-03-08 2018-11-20 Translational Drug Development, Llc Pyrazole compounds and methods of use thereof
KR20150130405A (ko) 2013-03-15 2015-11-23 베르선 코포레이션 트롬빈의 억제제로서의 할로게노피라졸
PT2968297T (pt) 2013-03-15 2019-01-10 Verseon Corp Compostos aromáticos multissubstituídos como inibidores da serina protease
JP6449244B2 (ja) 2013-04-19 2019-01-09 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｆｇｆｒ抑制剤としての二環式複素環
US9453002B2 (en) 2013-08-16 2016-09-27 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted imidazoles as N-type calcium channel blockers
CN104974091B (zh) * 2014-04-10 2018-01-02 沈阳药科大学 3‑甲基‑1,5‑二芳基吡唑类化合物及其制备方法和用途
WO2016044662A1 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Verseon Corporation Pyrazolyl-substituted pyridone compounds as serine protease inhibitors
PL3699181T3 (pl) 2014-11-16 2023-05-22 Array Biopharma, Inc. Postać krystaliczna wodorosiarczanu (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenylo) - pirolidyn-1-ylo)-pirazolo[1,5-a]pirimidyn-3-ylo)-3-hydroksypirolidyno-1-karboksyamidu
CA2972405A1 (en) 2014-12-30 2016-07-07 Dow Agrosciences Llc Use of picolinamide compounds as fungicides
AU2015374458B2 (en) 2014-12-30 2018-02-15 Dow Agrosciences Llc Use of picolinamide compounds with fungicidal activity
RU2702697C2 (ru) 2014-12-30 2019-10-09 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Использование пиколинамидных соединений с фунгицидной активностью
RU2703402C2 (ru) 2014-12-30 2019-10-16 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Пиколинамиды с фунгицидной активностью
WO2016109305A1 (en) 2014-12-30 2016-07-07 Dow Agrosciences Llc Use of picolinamides as fungicides
EP3247353A4 (en) 2015-01-23 2018-07-04 Confluence Life Sciences, Inc. Heterocyclic itk inhibitors for treating inflammation and cancer
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
WO2016134320A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
ES2931460T3 (es) 2015-02-27 2022-12-29 Verseon Int Corporation Compuestos de pirazol sustituido como inhibidores de serina proteasa
EP3292213A1 (en) 2015-05-04 2018-03-14 Academisch Medisch Centrum Biomarkers for the detection of aspirin insensitivity
CN114209707A (zh) 2015-05-28 2022-03-22 瑞迪博士实验室有限公司 用于治疗疼痛的塞来昔布口服组合物
CN104945388A (zh) * 2015-07-09 2015-09-30 南京大学 4-(3-(3-(4-氯香豆素)-酰腙)-5-苯基-吡唑)苯磺酰胺类衍生物的制备方法及在抗癌药物中的应用
EP3368039A1 (en) 2015-10-26 2018-09-05 The Regents of The University of Colorado, A Body Corporate Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
AU2017218437A1 (en) 2016-02-10 2018-08-23 Cocoon Biotech Inc. Compositions including benzenesulfonamide-containing non-steroidal anti-inflammatory drugs silk fibroin and a gelling agent and uses thereof
GEP20227339B (en) 2016-04-04 2022-01-25 Loxo Oncology Inc Liquid formulations of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydro-xypyrrolidine-1-carboxamide
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
CA3024603A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Charles Todd Eary Process for the preparation of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide and salts thereof
WO2017208069A2 (en) 2016-05-27 2017-12-07 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Oral composition of celecoxib for treatment of pain
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
EP3618626A4 (en) 2017-05-02 2020-12-02 Dow Agrosciences LLC USE OF AN ACYCLIC PICOLINAMIDE COMPOUND AS A FUNGICIDE FOR FUNGAL GRASS INFESTATION
TW201842851A (zh) 2017-05-02 2018-12-16 美商陶氏農業科學公司 用於穀類中的真菌防治之協同性混合物
TWI774761B (zh) 2017-05-02 2022-08-21 美商科迪華農業科技有限責任公司 用於穀物中的真菌防治之協同性混合物
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
CN111566095B (zh) 2017-11-03 2024-09-27 阿克拉瑞斯治疗股份有限公司 被取代的吡咯并吡啶jak抑制剂及其制造方法和使用方法
BR102019004480B1 (pt) 2018-03-08 2023-03-28 Dow Agrosciences Llc Picolinamidas como fungicidas
SG11202010882XA (en) 2018-05-04 2020-11-27 Incyte Corp Salts of an fgfr inhibitor
DK3788047T3 (da) 2018-05-04 2024-09-16 Incyte Corp Faste former af en FGFR-inhibitor og fremgangsmåder til fremstilling deraf
AU2019317625A1 (en) 2018-08-10 2021-02-18 Aclaris Therapeutics, Inc. Pyrrolopyrimidine ITK inhibitors
CN111039982A (zh) * 2018-10-12 2020-04-21 南京大学 一类含新型磷脂胺骨架的吡唑磺胺衍生物的设计、合成
CA3115684A1 (en) 2018-10-15 2020-04-23 Dow Agrosciences Llc Methods for sythesis of oxypicolinamides
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
EP3962897A4 (en) 2019-05-02 2022-12-14 Aclaris Therapeutics, Inc. SUBSTITUTED PYRROLOPYRIDINES AS JAK INHIBITORS
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
MX2022004513A (es) 2019-10-14 2022-07-19 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JP2023505258A (ja) 2019-12-04 2023-02-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環
BR112022010664A2 (pt) 2019-12-04 2022-08-16 Incyte Corp Derivados de um inibidor de fgfr
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2022149937A2 (ko) 2021-01-08 2022-07-14 서울대학교 산학협력단 골관절염 치료를 위한 건조된 세포 분비물 기반 치료제
EP4323405A1 (en) 2021-04-12 2024-02-21 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN114292235B (zh) * 2021-12-29 2023-04-14 江苏天和制药有限公司 一种地拉考昔的制备和提纯方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4146721A (en) * 1969-09-12 1979-03-27 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Pyrazol-4-acetic acid compounds
US3940418A (en) * 1972-04-07 1976-02-24 G. D. Searle & Co. Esters and amides of 4,5-dihydrobenz[g]indazole-3-carboxylic acids and related compounds
GB8814587D0 (en) * 1988-06-20 1988-07-27 Erba Carlo Spa Condensed pyrazole 3-oxo-propanenitrile derivatives & process for their preparation
PH27357A (en) * 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
FR2665898B1 (fr) * 1990-08-20 1994-03-11 Sanofi Derives d'amido-3 pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5387693A (en) * 1991-08-08 1995-02-07 Ortho Pharmaceutical Corporation Tetrahydroindazole, tetrahydrocyclopentapyrazole, and hexahydrocycloheptapyrazole intermediate compounds
US5134155A (en) * 1991-08-08 1992-07-28 Ortho Pharmaceutical Corporation Tetrahydroindazole, tetrahydrocyclopentapyrazole, and hexahydrocycloheptapyrazole compounds and their use as HMG-coA reductase inhibitors
IL104311A (en) * 1992-02-05 1997-07-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
DK0638071T3 (da) * 1992-12-28 1997-10-27 Eisai Co Ltd Heterocykliske carboxylsyrederivater, der bindes til retenoidreceptorer (RAR)
US5466823A (en) * 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides

Also Published As

Publication number Publication date
HK1013649A1 (en) 1999-09-03
CN1495170A (zh) 2004-05-12
CN1141630A (zh) 1997-01-29
HK1021935A1 (en) 2000-07-21
DE69432193T2 (de) 2004-01-15
JP3921451B2 (ja) 2007-05-30
NO306460B1 (no) 1999-11-08
CA2276945C (en) 2006-08-01
CA2276946A1 (en) 1995-06-08
FI962249A0 (fi) 1996-05-29
NZ336428A (en) 2005-02-25
PT924201E (pt) 2002-06-28
DE69432193D1 (de) 2003-04-03
DE69422306T2 (de) 2000-05-18
HUT74180A (en) 1996-11-28
DE69430930D1 (de) 2002-08-08
FI115053B (fi) 2005-02-28
US5753688A (en) 1998-05-19
ES2141916T3 (es) 2000-04-01
CN1280126A (zh) 2001-01-17
DE69429836T2 (de) 2002-07-18
ATE233245T1 (de) 2003-03-15
LU90698I2 (fr) 2001-02-13
NO962184D0 (no) 1996-05-29
DK0924201T3 (da) 2002-05-21
CA2177576C (en) 1999-10-26
PL180717B1 (pl) 2001-03-30
NO962184L (no) 1996-05-29
ES2180233T3 (es) 2003-02-01
DK0923933T3 (da) 2002-10-21
HU9601455D0 (en) 1996-07-29
ATE212985T1 (de) 2002-02-15
WO1995015316A1 (en) 1995-06-08
CY2009003I2 (el) 2009-11-04
ES2193609T3 (es) 2003-11-01
JPH09506350A (ja) 1997-06-24
NZ536355A (en) 2006-08-31
DE69422306T4 (de) 2000-09-07
CY2009003I1 (el) 2009-11-04
KR100263817B1 (ko) 2000-08-16
ATE187965T1 (de) 2000-01-15
DE69430930T2 (de) 2003-02-20
RU2139281C1 (ru) 1999-10-10
JP3025017B2 (ja) 2000-03-27
JP2003238536A (ja) 2003-08-27
DE69429836D1 (de) 2002-03-21
CA2177576A1 (en) 1995-06-08
CN1061036C (zh) 2001-01-24
CA2276945A1 (en) 1995-06-08
PT731795E (pt) 2000-05-31
NZ276885A (en) 1999-08-30
KR100261669B1 (en) 2000-07-15
CN1280125A (zh) 2001-01-17
AU1171495A (en) 1995-06-19
PT923933E (pt) 2002-10-31
NL300024I2 (nl) 2001-04-02
DE10075033I2 (de) 2001-08-02
CZ294630B6 (cs) 2005-02-16
EP0731795A1 (en) 1996-09-18
PL314695A1 (en) 1996-09-16
JP2000109466A (ja) 2000-04-18
FR09C0007I2 (hu) 2010-12-31
KR100229343B1 (ko) 1999-11-01
NL300024I1 (nl) 2001-01-02
CY2237B1 (en) 2003-07-04
AU690609B2 (en) 1998-04-30
CZ150396A3 (en) 1996-12-11
LU91538I2 (fr) 2009-05-06
FI962249A (fi) 1996-05-29
JP3445762B2 (ja) 2003-09-08
DE10075033I1 (de) 2001-01-18
DE69422306D1 (de) 2000-01-27
ES2172959T3 (es) 2002-10-01
CN1127484C (zh) 2003-11-12
ATE219937T1 (de) 2002-07-15
DK0731795T3 (da) 2000-05-15
CN1134418C (zh) 2004-01-14
CN1268614C (zh) 2006-08-09
RO118291B1 (ro) 2003-04-30
US5760068A (en) 1998-06-02
GR3032696T3 (en) 2000-06-30
EP0731795B1 (en) 1999-12-22
FR09C0007I1 (hu) 2009-04-17
CA2277954A1 (en) 1995-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU223824B1 (hu) Gyulladáscsökkentő hatású szubsztituált pirazolil-benzol-szulfonamid-származékok, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás azok előállítására
US6156781A (en) Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation
AU718300B2 (en) Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for use in veterinary therapies as antiinflammatory agents
US6492411B1 (en) Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation
US20050131050A1 (en) Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflamation
AU690609C (en) Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20041222

AA1S Information on application for a supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: MAVACOXIB AND IT'S PHARMA-CEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS; REG. NO/DATE: EU/2/08/084/001-005 20080909

Spc suppl protection certif: S0900004

Filing date: 20090306

Expiry date: 20141114

GB9A Succession in title

Owner name: G.D. SEARLE LLC, US

Free format text: FORMER OWNER(S): G.D. SEARLE AND CO., US; G.D. SEARLE AND CO., US

FG4S Grant of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: MAVACOXIB AND IT'S PHARMA-CEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS; REG. NO/DATE: EU/2/08/084/001-005 20080909

Spc suppl protection certif: S0900004

Filing date: 20090306

Expiry date: 20141114

Extension date: 20191114