CN111039982A - 一类含新型磷脂胺骨架的吡唑磺胺衍生物的设计、合成 - Google Patents
一类含新型磷脂胺骨架的吡唑磺胺衍生物的设计、合成 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111039982A CN111039982A CN201811205538.0A CN201811205538A CN111039982A CN 111039982 A CN111039982 A CN 111039982A CN 201811205538 A CN201811205538 A CN 201811205538A CN 111039982 A CN111039982 A CN 111039982A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- preparation
- 1mmol
- product
- pyrazole
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- LSJVQKDTVCDSPE-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-sulfonamide Chemical class NS(=O)(=O)C=1C=CNN=1 LSJVQKDTVCDSPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 5
- RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N phosphamidon Chemical group CCN(CC)C(=O)C(\Cl)=C(/C)OP(=O)(OC)OC RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N 0.000 title abstract description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 title abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 46
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims abstract 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 claims description 3
- ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl Chemical compound Cl[CH]Cl ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 3
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical class NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 3
- IKEURONJLPUALY-UHFFFAOYSA-N 4-hydrazinylbenzenesulfonamide;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].NS(=O)(=O)C1=CC=C(N[NH3+])C=C1 IKEURONJLPUALY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CMWINYFJZCARON-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-(4-iodophenyl)imidazo[1,2-b]pyridazine Chemical compound C=1N2N=C(Cl)C=CC2=NC=1C1=CC=C(I)C=C1 CMWINYFJZCARON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 claims description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000008365 aromatic ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 claims 6
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 claims 1
- -1 methoxy, methyl Chemical group 0.000 abstract description 22
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 4
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 42
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 21
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 21
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 21
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 21
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N Aminoantipyrine Natural products CN1C(C)=C(N)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- VEQOALNAAJBPNY-UHFFFAOYSA-N antipyrine Chemical compound CN1C(C)=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 VEQOALNAAJBPNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058344 antitrematodals organophosphorous compound Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003467 diminishing effect Effects 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 229960005222 phenazone Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一类新型磷酯胺骨架的吡唑磺胺衍生物的设计及制备方法。本发明将α‑氨基膦酸盐和吡唑构筑于同一分子中，设计合成了一系列新型含磷脂胺骨架的吡唑磺胺衍生物。其结构如式所示：
其中R1为甲基、乙基或含取代基的苯环，含取代基的苯环中的取代基选自以下两种：Br、CH3；R2为含取代基的苯环，取代基选自：卤素、甲氧基、甲基。本发明还提供了制备方法。优点如下：所用试剂均为工业常用试剂；该化合物合成条件简单、便于操作；所制备的终产物的产率及纯度较高。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，是一类新型磷脂胺骨架的吡唑磺胺衍生物的制备方法。
背景技术
α-氨基膦酸盐被认为是有效的抗肿瘤剂，能够通过引入其他基团来有效地改善抗肿瘤活性。许多氨基膦酸盐衍生物已显示出对人的良好抑制活性，作为天然氨基酸类似物，由于这些有机磷化合物的生物学和药理学性质，引起了人们极大的兴趣。
吡唑是一类重要的杂环化合物，广泛分布在自然界中。自从含吡唑环的安替吡啉被发现具有镇痛消炎及退热作用以来，该类化合物因其具有高效、低毒，以及其环上取代基的多方位变换的性质而在药物领域中得到广泛应用。研究发现吡唑类化合物具有消炎、止痛、抑菌、杀菌、抗高血糖、抗癌、抗凝血剂等药理活性。近年来，许多新型吡唑类医药相继商品化，对吡唑类化合物的深入研究已成为当今药物设计合成研究的热点之一。
磺胺类药物为人工合成的抗菌药，用于临床已近50年，它具有抗菌谱较广、性质稳定、使用简便、生产时不耗用粮食等优点。特别是1969年抗菌增效剂——甲氧苄氨嘧啶(TMP)发现以后，与磺胺类联合应用可使其抗菌作用增强、治疗范围扩大，因此，虽然有大量抗生素问世，但磺胺类药仍是重要的化学治疗药物。
基于此，本发明将α-氨基膦酸盐和吡唑构筑于同一分子中，设计合成了一系列一类含磷脂胺骨架的吡唑磺胺衍生物，期望具有更好的生物活性、更高的选择性、更低的毒性。
发明内容
本发明的目的在于提供一类新型磷脂胺骨架的吡唑磺胺衍生物的制备方法。
技术方案：一类新型磷脂胺骨架的吡唑磺胺衍生物，其结构如式所示：
其中，R1选自：
R2选自：
一类新型磷脂胺骨架的吡唑磺胺衍生物的合成过程，它有如下通式：
其中，R1选自：
R2选自：
具体实施方式
本发明的一个详细实施方式如下：
步骤一：将多种取代的醛(1mmol)、亚磷酸二乙酯(1mmol)、乙酸铵(1mmol)以及三氟甲磺酸铝投于反应瓶中，100℃油浴过夜，反应结束后用稀盐酸水洗，乙酸乙酯萃取4-6次取水相；再用NaOH将pH调至中性，乙酸乙酯萃取4-6次取有机相，最后减压真空浓缩得化合物2a-2d，
其中，R1选自：
步骤二：将1mmol多种取代的芳香酮和2mmol草酸二乙酯溶于15ml甲醇溶液中，溶解后加入2mmol甲醇钠，TLC跟踪反应，反应结束后将反应结束后，冷却到室温将反应液倒入稀盐酸水中，抽滤得第一步产物4a-4k，
其中，R2选自：
步骤三：将步骤二的产物(1mmol)溶于甲醇中，加入1.2mmol对肼基苯磺酰胺盐酸盐，于70℃油浴回流。反应结束后，稀盐酸水洗后用乙酸乙酯萃取后减压浓缩得到第二步产物5a-5k，
其中，R2选自：
步骤四：将步骤三的产物(1mmol)与NaOH(4mmol)分别加入反应瓶，在甲醇下回流12h，及时跟进反应进度，如反应不完全，可补加NaOH。反应结束后，加稀盐酸水洗，用乙酸乙酯萃取减压浓缩得到第四步产物6a-6k，
其中，R2选自：
步骤五：在0℃下，加入步骤四的产物(1mmol)，DMAP(0.5mmol)，HOBT(1.2mmol)，EDC(1.2mmol)于无水CHCl2，搅拌0.5h-2h，及时点板监测，TLC测到活性酯后，加入步骤一的产物(2mmol)，转移至室温反应过夜，反应结束后过柱纯化得终产物7a-7u，
其中，R1选自：
R2选自：
实施例一：
二((4-溴苯基)(5-(4-溴苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)膦酸二乙酯的制备：
在0℃下，先将步骤四的产物6a(1mmol)，DMAP(0.5mmol)，HOBT(1.2mmol)，EDC(1.2mmol)于无水CHCl2活化，搅拌0.5h-2h，及时点板监测，在测到活性酯后，加入步骤一的产物2a(2mmol)，转移至室温反应过夜，反应结束后过柱纯化得到化合物7a。得到白色粉末，熔点95-97℃；产率：82％；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.81(dd，J＝9.7，3.7Hz，1H)，7.89(d，J＝8.6Hz，2H)，7.64-7.49(m，11H)，7.26(d，J＝8.5Hz，2H)，7.20(s，1H)，5.68(dd，J＝22.0，9.7Hz，1H)，4.09-4.04(m，2H)，3.97(dd，J＝8.8，5.9Hz，1H)，3.92-3.86(m，1H)，1.20(t，J＝7.0Hz，3H)，1.12(t，J＝7.0Hz，3H)，C27H27Br2N4O6PS.
实施例二：
二乙基((4-溴苯基)(1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(对甲苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)膦酸二乙酯的制备：
制备方法参考实施例一。得白色粉末，熔点118-120℃；产率：80％；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.79(dd，J＝9.5，3.2Hz，1H)，7.90(d，J＝8.5Hz，2H)，7.61-7.50(m，8H)，7.21(q，J＝8.0Hz，4H)，7.12(s，1H)，5.70(dd，J＝21.9，9.7Hz，1H)，4.12-3.86(m，4H)，2.32(s，3H)，1.21(t，J＝7.0Hz，3H)，1.13(t，J＝7.0Hz，3H)，C28H30BrN4O6PS.
实施例三：
二((4-溴苯基)(5-(3-甲氧基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)膦酸二乙酯的制备：
制备方法参考实施例一。得黄色粉末，熔点78-80℃；产率：75％；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.79(dd，J＝9.7，3.7Hz，1H)，7.89(d，J＝8.5Hz，2H)，7.62-7.48(m，8H)，7.30(t，J＝8.0Hz，1H)，7.18(s，1H)，6.98(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.81(d，J＝7.7Hz，1H)，5.69(dd，J＝22.0，9.7Hz，1H)，4.11-4.03(m，2H)，4.00-3.95(m，1H)，3.92-3.86(m，1H)，3.69(s，3H)，1.20(t，J＝7.0Hz，3H)，1.12(t，J＝7.0Hz，3H)，C28H30BrN4O7PS.
实施例四：
二((4-溴苯基)(5-(3-氟苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)膦酸二乙酯的制备：
制备方法参考实施例一。得白色粉末，熔点90-92℃；产率：85％；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.81(dd，J＝9.7，3.7Hz，1H)，7.89(d，J＝8.7Hz，2H)，7.62-7.56(m，4H)，7.54(d，J＝20.6Hz，4H)，7.47-7.42(m，1H)，7.23(d，J＝10.4Hz，3H)，7.09(d，J＝7.8Hz，1H)，5.68(dd，J＝22.0，9.7Hz，1H)，4.11-4.02(m，2H)，4.00-3.95(m，1H)，3.88(s，1H)，1.20(t，J＝7.0Hz，3H)，1.12(t，J＝7.0Hz，3H)，C27H27BrFN4O6PS.
实施例五：
二((4-溴苯基)(5-(4-氟苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)膦酸二乙酯的制备：
制备方法参考实施例一。得白色粉末，熔点92-94℃；产率：78％；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.81(dd，J＝9.6，3.5Hz，1H)，7.91(d，J＝8.6Hz，2H)，7.63-7.50(m，8H)，7.38(dd，J＝8.5，5.3Hz，2H)，7.28(t，J＝8.8Hz，2H)，7.17(s，1H)，5.71(dd，J＝22.0，9.7Hz，1H)，4.13-3.95(m，4H)，1.21(t，J＝7.1Hz，3H)，1.13(t，J＝7.0Hz，3H)，C27H27BrFN4O6PS.
实施例六：
二((4-溴苯基)(5-(4-氯苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)膦酸二乙酯的制备：
制备方法参考实施例一。得白色粉末，熔点102-104℃；产率：89％；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.83(dd，J＝9.7，3.7Hz，1H)，7.91(d，J＝8.6Hz，2H)，7.62-7.58(m，4H)，7.56(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53(s，2H)，7.50(d，J＝8.5Hz，2H)，7.34(d，J＝8.5Hz，2H)，7.20(s，1H)，5.70(dd，J＝22.0，9.7Hz，1H)，4.11-4.05(m，2H)，4.01-3.95(m，1H)，3.93-3.87(m，1H)，1.21(t，J＝7.0Hz，3H)，1.13(t，J＝7.0Hz，3H)，C27H27BrClN4O6PS.
实施例七：
二((4-溴苯基)(5-(3-氯苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)膦酸二乙酯的制备：
制备方法参考实施例一。得白色粉末，熔点112-114℃；产率：75％；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.90-8.75(m，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，7.68-7.50(m，10H)，7.35(t，J＝7.8Hz，1H)，7.29-7.18(m，2H)，5.71(dd，J＝21.9，9.6Hz，1H)，4.13-3.86(m，4H)，1.21(t，J＝7.0Hz，3H)，1.13(t，J＝7.0Hz，3H)，C27H27BrClN4O6PS.
实施例八：
二((4-溴苯基)(5-(2-氯苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)膦酸二乙酯的制备：
制备方法参考实施例一。得白色粉末，熔点91-93℃；产率：79％；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.89(dd，J＝9.7，3.6Hz，1H)，7.83(d，J＝8.6Hz，2H)，7.61-7.55(m，5H)，7.55-7.52(m，1H)，7.53-7.45(m，5H)，7.12(s，2H)，5.70(dd，J＝21.9，9.7Hz，1H)，4.08(dd，J＝13.3，7.0Hz，2H)，4.00-3.95(m，1H)，3.90(dd，J＝16.6，9.5Hz，1H)，1.21(t，J＝7.0Hz，3H)，1.12(t，J＝7.0Hz，3H)，C27H27BrClN4O6PS.
实施例九：
二((4-溴苯基)(5-(4-甲氧基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)膦酸二乙酯的制备：
制备方法参考实施例一。得黄色粉末，熔点85-87℃；产率：78％；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.75(dd，J＝9.7，3.7Hz，1H)，7.89(d，J＝8.7Hz，2H)，7.61-7.48(m，8H)，7.23(d，J＝8.8Hz，2H)，7.07(s，1H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H)，5.69(dd，J＝22.0，9.7Hz，1H)，4.11-4.03(m，2H)，4.01-3.97(m，1H)，3.93-3.87(m，1H)，3.77(s，3H)，1.20(t，J＝7.0Hz，3H)，1.12(t，J＝7.0Hz，3H)，C28H30BrN4O7PS.
实施例十：
二((4-溴苯基)(5-(2-氟苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)膦酸二乙酯的制备：
制备方法参考实施例一。得白色粉末，熔点93-95℃；产率：79％；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.88(dd，J＝9.7，3.6Hz，1H)，7.89-7.82(m，2H)，7.61-7.52(m，7H)，7.50(d，J＝3.1Hz，3H)，7.37-7.22(m，2H)，7.18(s，1H)，5.69(dd，J＝21.9，9.7Hz，1H)，4.07(dt，J＝8.7，6.9Hz，2H)，3.92-3.86(m，1H)，1.21(t，J＝7.0Hz，3H)，1.12(t，J＝7.0Hz，3H)，C27H27BrFN4O6PS.
实施例十一：
(5-(4-溴苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺基)(苯基)甲基)膦酸二乙酯的制备：
制备方法参考实施例一。得白色粉末，熔点102-104℃；产率：75％；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.71(dd，J＝9.8，3.7Hz，1H)，7.89(d，J＝8.4Hz，2H)，7.68-7.45(m，7H)，7.43-7.29(m，3H)，7.26(d，J＝8.3Hz，2H)，7.20(s，1H)，5.67(dd，J＝21.7，9.7Hz，1H)，4.10-3.79(m，4H)，1.14(dt，J＝66.5，7.0Hz，6H)，C27H28BrN4O6PS.
实施例十二：
二乙基(苯基(1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(对甲苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)膦酸酯的制备：
制备方法参考实施例一。得白色粉末，熔点115-117℃；产率：78％；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.67(dd，J＝9.8，3.7Hz，1H)，7.88(d，J＝8.6Hz，2H)，7.60-7.46(m，6H)，7.38(t，J＝7.6Hz，2H)，7.33(dd，J＝7.3，1.5Hz，1H)，7.25-7.16(m，4H)，7.11(s，1H)，5.67(dd，J＝21.7，9.8Hz，1H)，4.10-3.79(m，4H)，2.31(s，3H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H)，1.09(t，J＝7.0Hz，3H)，C28H31N4O6PS
实施例十三：
(5-(4-甲氧基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺基)(苯基)甲基)膦酸二乙酯的制备：
制备方法参考实施例一。得黄色粉末，熔点130-132℃；产率：84％；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.69(dd，J＝9.8，3.5Hz，1H)，7.90(d，J＝8.6Hz，2H)，7.67-7.45(m，6H)，7.39(t，J＝7.6Hz，2H)，7.32(dt，J＝15.9，7.6Hz，2H)，7.19(s，1H)，6.98(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.81(d，J＝7.7Hz，1H)，5.68(dd，J＝21.7，9.8Hz，1H)，4.12-3.77(m，4H)，3.69(s，3H)，1.20(t，J＝7.0Hz，3H)，1.09(t，J＝7.0Hz，3H)，C28H31N4O7PS.
实施例十四：
(5-(3-氟苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺基)(苯基)甲基)膦酸二乙酯的制备：
制备方法参考实施例一。得白色粉末，熔点105-107℃；产率：89％；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.72(dd，J＝9.8，3.5Hz，1H)，7.90(d，J＝8.6Hz，2H)，7.64-7.47(m，6H)，7.48-7.35(m，3H)，7.33(d，J＝6.9Hz，1H)，7.23(d，J＝5.4Hz，3H)，7.09(d，J＝7.8Hz，1H)，5.68(dd，J＝21.7，9.8Hz，1H)，4.14-3.73(m，4H)，1.20(t，J＝7.0Hz，3H)，1.09(t，J＝7.0Hz，3H)，C27H28FN4O6PS.
实施例十五：
(5-(4-氟苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺基)(苯基)甲基)膦酸二乙酯的制备：
制备方法参考实施例一。得白色粉末，熔点87-89℃；产率：85％；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.70(dd，J＝9.8，3.6Hz，1H)，7.94-7.86(m，2H)，7.58(d，J＝8.7Hz，3H)，7.52(s，2H)，7.46-7.41(m，1H)，7.40-7.24(m，7H)，7.16(s，1H)，5.68(dd，J＝21.7，9.8Hz，1H)，4.13-3.89(m，4H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H)，1.11-1.07(m，3H)，C27H28FN4O6PS.
实施例十六：
(5-(4-氯苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺基)(苯基)甲基)膦酸二乙酯的制备：
制备方法参考实施例一。得白色粉末，熔点86-88℃；产率：76％；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.72(dd，J＝9.7，3.2Hz，1H)，7.90(d，J＝8.6Hz，2H)，7.64-7.51(m，8H)，7.38(t，J＝7.7Hz，2H)，7.34(t，J＝8.1Hz，2H)，7.25(s，1H)，7.21(d，J＝7.9Hz，1H)，5.68(dd，J＝21.7，9.8Hz，1H)，4.10-3.80(m，4H)，1.20(t，J＝7.0Hz，3H)，1.09(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例十七：
(5-(3-氯苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺基)(苯基)甲基)膦酸二乙酯的制备：
制备方法参考实施例一。得白色粉末，熔点125-129℃；产率：76％；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.71(dd，J＝9.8，3.6Hz，1H)，7.90(d，J＝8.6Hz，2H)，7.62-7.54(m，4H)，7.55-7.46(m，4H)，7.38(t，J＝7.7Hz，2H)，7.33(d，J＝8.5Hz，3H)，7.20(s，1H)，5.68(dd，J＝21.7，9.8Hz，1H)，4.11-3.80(m，4H)，1.20(t，J＝7.0Hz，3H)，1.09(t，J＝7.0Hz，3H)，C27H28ClN4O6PS.
实施例十八：
(5-(4-甲氧基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺基)(苯基)甲基)膦酸二乙酯的制备：
制备方法参考实施例一。得白色粉末，熔点98-100℃；产率：90％；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.65(dd，J＝9.8，3.5Hz，1H)，7.88(d，J＝8.6Hz，2H)，7.60-7.49(m，6H)，7.41-7.30(m，3H)，7.23(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07(s，1H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H)，5.67(dd，J＝21.7，9.8Hz，1H)，4.06(q，J＝8.6，8.1Hz，2H)，3.97-3.91(m，1H)，3.83(dd，J＝17.9，8.0Hz，1H)，3.77(s，3H)，1.20(t，J＝7.0Hz，3H)，1.09(t，J＝7.0Hz，3H)，C28H31N4O7PS.
实施例十九：
二乙基(苯基(1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)膦酸酯的制备：
制备方法参考实施例一。得黄色粉末，熔点76-78℃；产率：82％；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.76(dd，J＝9.8，3.5Hz，1H)，7.91(d，J＝8.6Hz，2H)，7.79(s，2H)，7.61(d，J＝8.6Hz，2H)，7.58(d，J＝7.7Hz，2H)，7.55-7.51(m，4H)，7.39(t，J＝7.7Hz，2H)，7.33(s，1H)，7.30(s，1H)，5.68(dd，J＝21.7，9.8Hz，1H)，4.09-3.81(m，4H)，1.20(t，J＝7.0Hz，3H)，1.09(t，J＝7.0Hz，3H)，C28H28F3N4O6PS.
实施例二十：
(1-(5-(4-氟苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺基)乙基)膦酸二乙酯的制备：
制备方法参考实施例一。得白色粉末，熔点105-107℃；产率：30％；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.32(d，J＝9.4Hz，1H)，7.88(d，J＝8.7Hz，2H)，7.56(d，J＝8.6Hz，2H)，7.51(s，2H)，7.37(dd，J＝8.7，5.5Hz，2H)，7.28(t，J＝8.8Hz，2H)，7.11(s，1H)，4.54(ddd，J＝15.1，9.4，7.5Hz，1H)，4.06(dddd，J＝10.0，8.2，7.0，5.2Hz，4H)，1.28-1.20(m，9H)，C22H26FN4O6PS.
实施例二十一：
二乙基(1-(1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(对甲苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺基)丙基)膦酸酯的制备：
制备方法参考实施例一。得黄色粉末，熔点100-102℃；产率：32％；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.19(d，J＝9.7Hz，1H)，7.87(d，J＝8.6Hz，2H)，7.55(d，J＝8.6Hz，2H)，7.50(s，2H)，7.21(q，J＝8.2Hz，4H)，7.07(s，1H)，4.33(dq，J＝10.8，6.2，5.4Hz，1H)，4.10-3.99(m，4H)，2.32(s，3H)，1.81(s，2H)，1.22(dt，J＝19.1，7.0Hz，6H)，0.91(t，J＝7.3Hz，3H)，C24H31N4O7PS.
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种等同变换，这些等同变换均属于本发明的保护范围。另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合。为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
Claims (2)
1.一类新型磷酯胺骨架的吡唑磺胺衍生物，其结构如式所示：
其中，R1选自：
R2选自：
2.权利要求1中所述一类新型磷酯胺骨架的吡唑磺胺衍生物的制备方法包括如下步骤：
步骤一：将多种取代的醛(1mmol)、亚磷酸二乙酯(1mmol)、乙酸铵(1mmol)以及三氟甲磺酸铝(0.02mmol)投于反应瓶中，100℃油浴过夜，反应结束后用稀盐酸水洗，乙酸乙酯萃取4-6次取水相；再用NaOH将pH调至中性或偏碱性，用乙酸乙酯萃取4-6次取有机相，最后将有机相减压真空浓缩得氨基膦酸盐衍生物。
步骤二：将1mmol多种取代的芳香酮和2mmol草酸二乙酯溶于15ml甲醇溶液中，溶解后加入2mmol甲醇钠，TLC跟踪反应，反应结束后，冷却到室温将反应液倒入稀盐酸水中，抽滤得第二步产物；
步骤三：将第二步产物溶于甲醇中，加入1.2mmol对肼基苯磺酰胺盐酸盐，于70℃油浴回流。反应结束后，稀盐酸水洗后用乙酸乙酯萃取后减压浓缩得到第三步产物；
步骤四：将第三步的产物(1mmol)与NaOH(4mmol)分别加入反应瓶，在甲醇下回流12h，及时跟进反应进度，如反应不完全，可补加NaOH。反应结束后，加稀盐酸水洗，用乙酸乙酯萃取减压浓缩得到第四步产物；
步骤五：在0℃下，加入第四步产物(1mmol)，DMAP(0.5mmol)，HOBT(1.2mmol)，EDC(1.2mmol)于无水CHCl2，搅拌0.5h-2h，及时点板监测，在测到活性酯后，加入氨基膦酸盐衍生物(2mmol)，转移至室温反应过夜，过柱纯化得终产物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811205538.0A CN111039982A (zh) | 2018-10-12 | 2018-10-12 | 一类含新型磷脂胺骨架的吡唑磺胺衍生物的设计、合成 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811205538.0A CN111039982A (zh) | 2018-10-12 | 2018-10-12 | 一类含新型磷脂胺骨架的吡唑磺胺衍生物的设计、合成 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111039982A true CN111039982A (zh) | 2020-04-21 |
Family
ID=70230501
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201811205538.0A Pending CN111039982A (zh) | 2018-10-12 | 2018-10-12 | 一类含新型磷脂胺骨架的吡唑磺胺衍生物的设计、合成 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111039982A (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1141630A (zh) * | 1993-11-30 | 1997-01-29 | G·D·瑟尔公司 | 用于治疗炎症的取代的吡唑基苯磺酰胺类化合物 |
| CN103524555A (zh) * | 2013-10-12 | 2014-01-22 | 广西师范大学 | 大黄酸氨基膦酸酯衍生物及其合成方法和应用 |
-
2018
- 2018-10-12 CN CN201811205538.0A patent/CN111039982A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1141630A (zh) * | 1993-11-30 | 1997-01-29 | G·D·瑟尔公司 | 用于治疗炎症的取代的吡唑基苯磺酰胺类化合物 |
| CN103524555A (zh) * | 2013-10-12 | 2014-01-22 | 广西师范大学 | 大黄酸氨基膦酸酯衍生物及其合成方法和应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| SARA SOBHANI ET AL.: ""Al(OTf)3 as an Efficient Catalyst for One-Pot Synthesis of Primary Diethyl 1-Aminophosphonates Under Solvent-Free Conditions"", 《SYNTHETIC COMMUNICATIONS》 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TW201609694A (zh) | 用於製備３－（３－氯－１ｈ－吡唑－１－基）吡啶的方法（一） | |
| CN101547919A (zh) | 新型二氢嘧啶类化合物及其用于制备治疗和预防病毒性疾病的药物的用途 | |
| CN106432247A (zh) | 含有腙键的嘧啶并三氮唑类化合物、制备方法及其应用 | |
| CN108299428B (zh) | 8-胺基-7-甲酸甲酯-吡嗪骈吡啶酮衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN111039982A (zh) | 一类含新型磷脂胺骨架的吡唑磺胺衍生物的设计、合成 | |
| CN112250636A (zh) | 5-氨基咪唑类化合物及其合成方法 | |
| CN116354959B (zh) | 一种N-N桥连噻唑单元的β-咔啉衍生物及其制备方法、应用 | |
| CN104016929B (zh) | 一种合成喹唑啉-4(3h)-酮的方法 | |
| CN105503977A (zh) | 含氨基葡萄糖分子的1,3,4-噁二唑衍生物及其制备方法与用途 | |
| CN105111260A (zh) | 含氨基葡萄糖1,3,4-噻二唑衍生物及其制备方法与用途 | |
| CN105566235B (zh) | 利用铝盐催化分步合成nh‑1,2,3‑三唑的方法 | |
| CN109734667B (zh) | 一种多取代咪唑化合物及其合成方法和应用 | |
| CN105272921A (zh) | 一种制备Ceritinib的方法及其中间体化合物 | |
| CN108033913A (zh) | 一种二氢吡唑啉衍生物及其制备方法和应用 | |
| CA2800836A1 (en) | Riminophenazines with 2-(heteroaryl)amino substituents and their anti-microbial activity | |
| CN106234387B (zh) | 一种含甲基苯并吡嗪结构的1,2,4-三唑衍生物作为杀菌剂的应用 | |
| CN102058585B (zh) | 罗丹宁衍生物作为抗肿瘤药物的应用 | |
| CN103304584B (zh) | 一类2-腙-噻唑并[4,5-b]喹喔啉类化合物及其制法与用途 | |
| CN111217805B (zh) | (e)2-(2-(9-烷基)咔唑-3-)乙烯基-5-氨基-1,3,4-噻二唑 | |
| CN109970654B (zh) | 一系列取代2-苯基吡唑衍生物及其制备方法和应用 | |
| JPWO2018168899A1 (ja) | ベンズイミダゾール誘導体の製造方法 | |
| WO2003055857A1 (en) | A process for synthesis of heterocyclic aminoalkyl benzamides | |
| NZ546896A (en) | Sequence selective pyrrole and imidazole polyamide metallocomplexes | |
| CN111961049B (zh) | 含1,3-二甲基-5-芳氧基吡唑的β-咔啉衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN103724267B (zh) | 一类由水杨醛制备的吡唑啉类衍生物及其制法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20200421 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |