PT731795E - Pirazolilbenzenossulfonamidas para o tratamento de inflamacoes - Google Patents

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PT731795E
PT731795E PT95902444T PT95902444T PT731795E PT 731795 E PT731795 E PT 731795E PT 95902444 T PT95902444 T PT 95902444T PT 95902444 T PT95902444 T PT 95902444T PT 731795 E PT731795 E PT 731795E
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benzenesulfonamide
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phenyl
chloro
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Ish K Khanna
Jeffery S Carter
Stephen J Docter
John J Talley
Stephen R Bertenshaw
Paul W Collins
Thomas D Penning
Roland S Rogers
Donald J Rogier
James W Malecha
Julie M Miyashiro
Matthew J Granets
Stella S Yu
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Searle & Co
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Description

DESCRIÇÃO " PIRAZOLILBENZENOSSULFONAMIDAS PARA O TRATAMENTO DE INFLAMAÇÕES "
CAMPO DA INVENÇÃO
Esta invenção situa-se no domínio dos princípios farmacêuticos com actividade anti-inflamatória e diz especificamente respeito a determinados compostos e a composições contendo esses princípios activos.
ANTECEDENTES DO INVENTO
As prostagl andinas desempenham um papel fundamental no processo de inflamação, e a inibição da produção de prostaglandinas, em especial da produção de PGG2, PGH2 e de PGE2 tem sido um alvo comum na invenção de princípios activos anti-inflamatórios. No entanto, os princípios activos anti-inflamatórios não esteroides (NSAID) habituais, que são eficientes na redução da dor e da tumefacção associados ao processo de inflamação, afectam também outros processos mediados por prostaglandinas e que não são relacionados com o processo de inflamação. Por esta razão, a utilização de doses elevadas dos NSAID habituais pode ter como consequência a manifestação de efeitos colaterais severos, incluindo úlceras de perigosidade mortal, os quais limitam a sua utilidade terapêutica. A alternativa aos NSAID são os corticoesteroides, os quais apresentam efeitos colaterais ainda mais drásticos, especialmente quando se encara uma terapia de longa duração.
Descobriu-se que os NSAID descritos até à data impedem a produção de prostaglandinas porque inibem enzimas do caminho biossintético humano de conversão de ácido araquidónico em prostaglandinas, incluindo a enzima ciclooxigenase (COX). A descoberta recente de uma enzima induzível associada ao processo inflamatório (denominada "ciclooxigenase II" (COX II)" ou "sintase de prostaglandina G/H Π") proporcionou um alvo de inibição que reduz de forma mais eficaz a inflamação e resulta em menos efeitos colaterais, e de menor importância. Já foram descritos pirazoles para utilização no tratamento de inflamações. A Patente E.U.A. N° 5.134.142, concedida a Matuo et al. descreve as actividades anti-inflamatórías dos 1,5-diarilpirazoles, e em particular do l-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometilpirazole. A Patente E.U.A. N° 3.940.418, concedida a R. Hamilton, descreve 4,5-dihidrobenz[g]indazoles tricíclicos como agentes anti-inflamatórios. R. Hamilton [J. Heterocyclic Chem., 13, 545 (1976)] também descreve 4,5-dihidrobenz[g]indazoles tricíclicos como agentes anti-inflamatórios. A Patente E.U.A. N° 5.134.155 descreve pirazoles tricíclicos de sistema anelar fundido em que um anel saturado se localiza entre o grupo pirazole e um grupo fenilo como inibidores da reductase de HMG-CoA. A Publicação Europeia EP 477.049, publicada a 25 de Março de 1992, descreve 4,5-dihidro-l-fenil-l//-benz[g]in-dazol-3-il amidas como tendo actividade antipsicótica. A Publicação Europeia EP 347.773, publicada a 27 de Dezembro de 1989, descreve [4,5-dihidro-1 -fenil- IH-benz[g]indazol-3-il]propanamidas como imunoestimulantes. M. Hashem et al. [J. Med. Chem., 19, 229 (1976)] descrevem pirazoles tricíclicos de sistema anelar fundido em que um anel saturado se localiza entre o grupo pirazole e um grupo fenilo, como antibióticos. -3- Têm sido descritas na literatura como intermediários algumas pira-zolilbenzenossulfonamidas. A 4- [-5-(4-clorofenil)-3-fenil-1 //-pirazol-1 -iljbenze-nossulfonamida foi especifícamente sintetizada a partir de um composto pirazo-línico como composto intermediário na síntese de compostos com actividade hipoglicémica [R. Soliman et al., J. Phar. Sei., 76, 626, (1987)]. A 4-[5-[2-(4-bromofenil)-2i/-l,2,3-triazol-4-il]-3-metil-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida foi especifícamente sintetizada a partir de um composto pirazolínico e descrita como apresentando potencialmente actividade antihipoglicémica [H. Mokhtar, Pak. J. Sei. Ind. Res., 31, 762, (1988)]. De igual modo, foi sintetizada a 4-[4-bromo-5-[2-(4-clorofenil)-2//-1,2,3-triazol-4-il]-3-metil- lií-pirazol-1 -il]benze-nossulfonamida [H. Mokhtar, Pak. J. Sei. Ind. Res., 34, 9, (1991)].
Descreveu-se a actividade fitotóxica de derivados de pirazole, e especifícamente do ácido 1 - [4(aminossulfonil)fenil]-5-fenil- l//-pirazole-3,4-dicarboxílico [Cocco et al., II. Farmaco-Ed. Sei., 40, 272, (1985)].
Foi também descrita a utilização de ésteres de estirilpirazole como princípios activos contra o diabetes [H. Mokhtar et al, Pharmazie, 33, 649-651 (1978)]. Foi descrito o uso de ácidos derivados de estirilpirazole como pricípios activos contra o diabetes [R. Soliman, et al, Pharmazie, 33, 184-5 (1978)]. Está de igual modo descrita a utilização de 4-[3,4,5-trisubstituinte-pirazol-il]benze-nossulfonamidas como compostos intermediários na síntese de pricípios activos antidiabéticos do tipo sulfonilureia, e especifícamente do ácido l-[4-(aminos-sulfonil)fenil]-3-metil-5-fenil-l//-pirazole-4-carboxílico [R. Soliman et al, J. Pharm. Sei, 72, 1004, (1983)]. Foram sintetizadas como compostos intermediários para a síntese de princípios activos contra o diabetes uma série de 4-[3-metilo substituido-5-fenil-l/7-pirazol-l-il]benzenossulfonamidas, e mais especifícamente a 4-[3-metil-5-fenil-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida [H. Feid-Allah, Pharmazie, 36, 754, (1981)]. Adicionalmente, sintetizou-se a partir do composto acima descrito a 4-[3-metil-5-fenil-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida o ácido l-4-[3-metil-5-fenil-l//-pirazole-3-carboxílico [R. Soliman et al.,J. Pharm Sei., 70, 602,(1981)].
As EP-A 0 418 845 e EP-A 0 554 829 descrevem compostos de pirazole com com um substituinte metilsulfonilfenilo. O documento US-A 4 146 721 diz respeito a ácidos pirazole-4-alcanóicos e seus derivados. São atribuídas a todos estes compostos actividades anti-inflamatórias.
Descrevem-se no Vol. 111 do C.A., sob o n° 232651b derivados de l-(4-sulfamilfenil)-5-feniletenilo bem como o 3-metil-4-bromo-5-(4-clorofenil)-l-(4-sulfamilfenil)pirazole. Também no Vol. 100 do CA, sob a referência N° 34458d se encontram descritos esses compostos, e também derivados de l-(4-sulfamilfenil)-5-(aralcenil)pirazole. Tem sido descrita actividade antidiabética desses compostos (isto é dos derivados de aralcenilpirazole).
Descrição do invento A Fórmula I define uma classe de compostos que são úteis como pricípios farmacêuticos: R4 R3
(I) na qual R2 é seleccionado de entre hidreto, alquilo(Ci-Cio), haloal-quilo(Ci-Cô), alcoxicarbonilo(Ci-C6), ciano, carboxilo, cianoalquilo(CrC6), ami-nocarbonilo, alquilaminocarbonilo(Ci-C6), cicloalquilaminocarbonilo(C3-C7),
Xaxssssae?*1* O3X0SSZ& arilaminocarbonilo, carboxialquilaminocarbonilo(CrC6), aralcoxicarbonilo(Cr C6)-alquilaminocarbonilo(C1-Cio), aminocarbonilalquilo(Ci-C6), carboxialquilo alcoxi(C1-C6)-carbonilcianoalcenilo, e hidroxialquilo(CrC6); em que R3 é seleccionado de entre hidreto, alquilo(Q-Cio), ciano, hidroxialquilo(Ci-Cô), cicloalquilo(C3-C7), alquilsulfonilo(Ci-C6) e halo; em que R4 é um grupo fenilo opcionalmente substituído em posições substituíveis com um ou mais substituintes seleccionados de entre halo, alquiltio(CrC6), alquilsulfonilo(CrC6), ciano, nitro, haloalquilo(Ci-C6), alquilo-(Cj-Có), hidroxilo, alcenilo(C2-C6), hidroxialquilo(CrC6), carboxilo, cicloalqui-lo(C3-C7), aIquilamino(Ci-C6), di-alquilamino(CrCio), alcoxicarbonilo(Ci-C6), aminocarbonilo, alcoxilo(Ci-C6), haloalquilo(CrC6), sulfamilo, e amino; em que quando surgir o termo "arilo" se deve entender como significando fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indano ou bifenilo; com a limitação de que R e R não serão ambos hidreto; com a limitação suplementar de que R não poderá ser carboxilo ou metilo quando R fôr hidreto e quando R4 fôr fenilo; com a limitação suplementar de que R4 não poderá ser fenilo quando R fôr metilo e R fôr bromo; com a limitação suplementar de que R4 não poderá ser 4-clorofenilo quando R2 fôr metilo e R3 fôr bromo; ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer dos anteriormente descritos. A expressão "limitação suplementar", tal como utilizada na descrição acima, deve ser entendida que a referida limitação não deve ser considerada em conjunto com qualquer outra limitação. -6-
Um outro grupo de compostos com a Fórmula I consiste nos compostos com a Fórmula II: -6- o o \S >/
na qual A representa um ou mais substituintes seleccionados de entre cloro, fluoro, bromo, metoxilo, metilo, etilo, propilo, metiltio, amino, nitro, carboxilo, hidroximetilo, trifluorometilo, hidreto, trifluorometoxilo, ciano, etoxilo, dimetilamino, e dietilamino; ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer destes. A utilidade dos compostos com a Fórmula I inclui mas não se limita à, sua utilização em composições farmacêuticas e no tratamento de inflamações em pacientes, bem como para o tratamento de outras disfunções associadas a inflamações, tais como, como um analgésico no tratamento da dor e de cefaleias, ou como um antipirético para o tratamento da febre. Os compostos com a Fórmula I podem por exemplo ser úteis para tratar a artrite, incluindo mas não se limitando a artrite reumatóide, espondiloartropatias, artrite da gota, osteoartrite, lupus eritematoso sistémico e artrite juvenil. Esses compostos com a Fórmula I seriam úteis no tratamento de asma, bronquite, cólicas menstruais, tendinites, bursites, e estados relacionados com a pelo tais como psoríase, eczema, queimaduras e dermatite. Os compostos com a Fórmula I seriam também úteis para tratar estados gastrointestinais tais como doenças inflamatórias dos intestinos, doença de Crohn, gastrite, síndroma de intestino irritável, e colite -7- ulcerosa, e para a prevenção do concro colo-rectal. Os compostos com a Fórmula I seriam também úteis no tratamento de inflamações em doenças tais como doenças vaculares, cefaleias persistentes, periarterite nodosa, tiroidite, anemia aplástica, doença de Hodgkin, esclerodoma, febre reumática, diabetes de tipo I, miastenia grave, sarcoidose, síndroma nefrótico, síndroma de Behcet, polimiosite, gengivite, hipersensibilidade, conjuntivite, tumefacções post-traumáticas, isquémio do miocárdio, e outras de índole semelhante. Os comppostos são úteis como agentes anti-inflamatórios, tal como no tratamento da artrite, com o benefício adicional de que têm efeitos colaterais significativamente menos prejudiciais. A invenção presente inclui compostos preferidos que inibem a ciclooxigenase II selectivamente, relativamente à ciclooxigenase I. De preferência os compostos terão um IC50 de menos de cerca de 0,2 μΜ relativamente à ciclooxigenase II e uma relação de selectividades de inibição da ciclooxigenase II relativamente à observada em relação à ciclooxigenase I de, pelo menos, 50, e de forma mais preferida, de pelo menos 100. De forma ainda mais preferida, o IC50 em relação à ciclooxigenase I será maior do que cerca de 1 μΜ, e mais preferidamente superior a 10 μΜ. Essa selectividade preferencial poderá indicar a capacidade de reduzir a incidência de efeitos colaterais habitualmente associados aos NSAID.
Uma família de compostos específicos que são de especial interesse, cabendo dentro da designação de Fórmula I, consiste nos compostos, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis que se enumera a seguir: 4-[5-(4-(N-etilamino)fenil)-3-(trifluorometil)-l/f-pirazol-l- iljbenzenossulfonamida; -8- 4-[5-(4-(N-etil-N-metilamino)fenil)-3-(trifluorometil)- l//-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(3-fluoro-4-(N-metilamino)fenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l- iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(3-cloro-4-(N-metilamino)fenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l- il]benzenossulfonamida; 4- [5 >(3 -metil-(N-metilamino) feni l)-3 -(trifluorometil)-1 /í-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-3-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l- iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(3-cloro-4-(N,N-dimetilamino)fenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l- iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(4-(N,N-dimetilamino)-3-metilfenil)-3-(trifluorometil)- l//-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(4-(N-etil-N-metilamino)-3-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l- iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(3-cloro-4-(N-etil-N-metilamino)fenil)-3-(trifluorometil)- l//-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(4-(N-etil-N-metilamino)-3-metilfenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l- iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(4-(N,N-dietilamino)-3-fluorofenil)-3-(trÍfluorometil)-l//-pirazol-l- iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(4-(3-cloro-4-(N,N-dietilamino)fenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l- il]benzenossulfonamida; 4-[5-(4-(N,N-dietilamino)-3-metilfenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l- il]benzenossulfonamida; 4- [5 -(3 -(N,N-dimetilamino)feni l)-3 -(trifluorometil)- l//-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(3-(N-etil-N-metilamino)fenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l- iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(4-(4-cloro-3-(N-metilamino)fenil)-3-(trifluorometil)- l//-pirazol-1 -il]benzenossulfonamida; 4-[5-(4-(4-metil-3-(N-metilamino)fenil)-3-(trifluorometil)- l//-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; ácido l-[4(aminossulfonil)fenil]-5-fenil-l//-pirazole-3-acético; ácido l-[4(aminossulfonil)fenil]-4-cloro-5-(4-clorofenil)-l//-pirazole-3-acético; ácido 1 - [4(aminossulfonil)fenil] -4-bromo-5 -feni 1-1 //-pirazol e-3 -acético; ácido (R)-2-[ 1 -[4-(aminossulfonil)fenil]-5-fenil-l//-pirazol-3-il]propanóico; - 10- asssss&. ácido (S)-2-[l-[4-(aminossulfonil)fenil]-5-fenil-l//-pirazol-3-il]propanóico; ácido (R)-2-[l-[4-(aminossulfonil)fenil]-4-cloro-5-fenil-l//-pirazol-3-il]propa-nóico; ácido (S)-2- [ 1 - [4-(aminossulfonil)fenil] -4-cloro-5 -fenil-1 i/-pirazol-3 -il]propanói-co; ácido (R)-2-[l-[4-(aminossulfonil)fenil]-4-bromo-5-fenil-l//-pirazol-3-il]propa-nóico; ácido (S)-2-[l-[4-(aminossulfonil)fenil]-4-bromo-5-fenil-li:/-pirazol-3-il]propa-nóico; ácido 2-[l-[4-(aminossulfonil)fenil]-5-fenil-l//-pirazol-3-il]-2-metilpropanóico; ácido 2- [ 1 - [4-(aminossulfonil)fenil] -4-cloro-5-fenil-1 //-pirazol-3 -il] -2-metilpro-panóico; ácido 2-[l-[4-(aminossulfonil)fenil]-4-bromo-5-fenil-l//-pirazol-3-il]-2-metilpro-panóico; l-[4-(aminossulfonil)fenil]-5-(4-cloro-fenil)-l//-pirazole-3-carboxilato de etilo; 1 -[4-(aminossulfonil)fenil]-5-(4-metil-fenil)- l//-pirazole-3-carboxilato de etilo; l-[4-(aminossulfonil)fenil]-5-(4-cloro-fenil)-l//-pirazole-3-carboxilato de isopro- pii°;
5-(4-aminofenil)-l-[4-(aminossulfonil)fenil]-l//-pirazole-3-carboxilato de meti-lo; ácido l-[4-(aminossulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil)-l//-pirazole-3-carboxílico; 1 -[4-(aminossulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil)- l//-pirazole-3-carboxilato de tert-bu-tilo; l-[4-(aminossulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil)-l/í-pirazole-3-carboxilato de propilo; 1 -[4-(aminossulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil)- l//-pirazole-3-carboxilato de butilo; 1 -[4-(aminossulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil)-l/7-pirazole-3-carboxilato de isobuti-lo; l-[4-(aminossulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil)-l//-pirazole-3-carboxilato de metilo; 1 -[4-(aminossulfonil)fenil]-5-(4-metilfeniI)- l/f-pirazole-3-carboxilato de metilo; 1 -[4-(aminossulfonil)fenil]-5-(4-metoxifenil)-1 //-pirazole-3-carboxilato de metilo; l-[4-(aminossulfonil)fenil]-5-(4-bromofenil)-l//-pirazole-3-carboxilato de metilo; 1 -[4-(aminossulfonil)fenil]-5-(4-nitrofenil)-l//-pirazole-3-carboxilato de metilo; 1 -[4-(aminossulfonil)fenil]-5-(4-fluorofenil)-l//-pirazole-3-carboxilato de metilo; - 12- l-[4-(aminossulfonil)fenil]-5-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-l//-pirazole-3-carboxi-lato de metilo; 1 - [4-(aminossulfonil)fenil] -5 -(3,5-difluoro-4-metoxifenil)-1 //-pirazole-3 -carboxilato de metilo; N-[4-metilfenil]-l-[4-(aminossulfonil)fenil]-5-(4-fluorofenil)-l//-pirazole-3- carboxamida; N- [3 -clorofenil] -1 - [4-(aminossulfonil)fenil] -5-(4-fluorofenil)-1 //-pirazole-3 -carboxamida; N-[3-fluorofenil]-l-[4-(aminossulfonil)fenil]-5-(4-fluorofenil)-l//-pirazole-3- carboxamida; N-[3-fluorofeml]-l-[4-(aminossulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil)-l//-pirazole-3- carboxamida; N-[[l-[4-(aminossulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil)-l//-pirazol-3-il]glicinato de fe-nilmetilo; l-[4-(aminossulfonil)fenil]-5-(4-bromofenil)-l//-pirazole-3-carboxamida; l-[4-(aminossulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil)-l//-pirazole-3-carboxamida; N-fenil-l-[4-(aminossulfonil)fenil]-5-(4-fluorofenil)-l//-pirazole-3-carboxamida; N-(4-metoxifenil)-l-[4-(aminossulfonil)fenil]-5-(4-fluorofenil)-l//-pirazole-3-carboxamida; - 13 - N-(4-metilfenil)-l-[4-(aminossulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil)-lZ/-pirazole-3- carboxamida; Ν,Ν-dimetil-1 -[4-(aminossulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil)- l//-pirazole-3-carboxamida; N-metil-1 -[4-(aminossulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil)- li/-pirazole-3-carboxamida; N-etil-N-metil-l-[4-(aminossulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil)-l/f-pirazole-3- carboxamida; N-fenil-l-[4-(aminossulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil)-l//-pirazole-3-carboxamida; N-fenil-N-metil-l-[4-(aminossulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil)-l/f-pirazole-3- carboxamida; N-etil-l-[4-(aminossulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil)-l//-pirazole-3-carboxamida; N-isopropil-1 -[4-(aminossulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil)- l//-pirazole-3-carboxamida; N-propil-l-[4-(aminossulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil)-l//-pirazole-3- carboxamida; N-butil-1 - [4-(aminossulfonil)fenil] - 5 -(4-clorofenil)-1 //-pirazole-3-carboxamida; N-isobutil-l-[4-(aminossulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil)-l//-pirazole-3- carboxamida; - 14- N-fért-butil-1 -[4-(aminossulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil)-l//-pirazole-3-carboxamida; N-pentil-1 -[4-(aminossulfbnil)fenil]-5-(4-clorofenil)-l//-pirazole-3-carboxamida; N-ciclo//exil-1 -[4-(aminossulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil)- l//-pirazole-3-carboxamida; N-ciclopentil-l-[4-(aminossulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil)-l//-pirazole-3- carboxamida; N-(3-clorofenil)-l-[4-(aminossulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil)-l//-pirazole-3- carboxamida; N-(3-clorofenil)-N-rnetil-l-[4-(aminossulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil)-l//- pirazole-3-carboxamida; l-[4-(aminossulfonil)fenil]-5-(4-nitrofenil)-l//-pirazole-3-carboxamida; 1 - [4-(aminossulfonil)fenil] -5 -(4-fluorofenil)-1 //-pirazole-3 -carboxami da; 1 - [4-(aminossulfonil)fenil] -5 -fenil-1 //-pirazole-3 -carboxami da; l-[4-(aminossulfonil)fenil]-5-(3-cloro-4-metoxifenil)-l//-pirazole-3- carboxamida; l-[4-(aminossulfonil)fenil]-5-(4-metiltiofenil)-l//-pirazole-3-carboxamida; - 15 -
l-[4-(aminossulfonil)fenil]-5-(4-metoxifenil)-l//-pirazole-3-carboxamida; l-[4-(aminossulfonil)fenil]-5-(4-metilfenil)-l//-pirazole-3-carboxamida; N-metil-l-[4-(aminossulfonil)fenil]-5-(4-metoxifenil)-l//-pirazole-3- carboxamida; N- [ [ 1 - [4-(aminossulfoni l)fenil] -5 -(4-clorofenil)-1 //-pirazol-3 -il] carbonil] glicina; 1 - [4-(aminossulfonil) fenil] - 5 -(3 -bromo-4-metoxifenil)-1 //-pirazole-3-carboxamida; l-[4-(aminossulfonil)fenil]-5-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-l//-pirazole-3- carboxamida; 4-[5-(4-bromofenil)-3-ciano-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida; 4-[3-ciano-5-(4-fluorofenil)-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida; 4-[3-ciano-5-(4-clorofenil)-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida; 4-[3-ciano-5-(4-metoxifenil)-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida; 4-[3-ciano-5-(4-metilfenil)- l//-pirazol-1 -il]benzenossulfonamida; 4-[3-ciano-5-(4-metiltiofenil)-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida; 4-[3-ciano-5-(3-cloro-4-metoxifenil)-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida; - 16- 4- [3 -ciano-5-(3,5 -dicloro-4-metoxifenil)-1H- pirazol-1 -iljbenzenossul fonamida; 4- [5 -(3 -bromo-4-metoxifenil)-3 -ciano-1H- pirazol-1 -il]benzenossulfonamida; 4-[3-ciano-5-fenil-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida; 4-[3-ciano-5-(4-nitrofenil)-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida; 4-[4-cloro-5-(4-fluorofenil)- l//-pirazol-1 -il]benzenossulfonamida; 4-[4-cloro-5-(4-clorofenil)- l//-pirazol-1 -il]benzenossulfonamida; 4-[4-bromo-5-(4-clorofenil)-1//-pirazol-1 -il]benzenossulfonamida; 4- [4-cloro-5-fenil- l//-pirazol-1 -il]benzenossulfonamida; 4-[4-cloro-5-(3.5-dicloro-4-metoxifenil)-l//-pirazol-1 -il]benzenossulfonamida; 4-[4-bromo-5-(4-metilfenil)-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida; 4-[4-cloro-5-(4-metilfenil)-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida; 4-[4-cloro-5-(3-cloro-4-metoxifenil)- l//-pirazol-1 -il]benzenossulfonamida; 4-[4-cloro-5-(4-metoxifenil)- l//-pirazol-1 -il]benzenossulfonamida; 4-[4-bromo-5-(4-metoxifenil)- l//-pirazol-1 -iljbenzenossul fonamida; 4-[4-ciano-5-(4-metoxifenil)- l//-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; - 17- 4-[4-cloro-5-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida; 4-[5-fenil-4-metil- l//-pirazol-1 -il]benzenossulfonamida; 4-[5-fenil-4-fluoro-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida; 4-[5-(4-clorofenil)-4-metilsulfonil-1 //-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[4-cloro-5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l- iljbenzenossulfonamida; 4-[4-etil-5-fenil-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida; 4-[5-fenil-4-metil-3-(trifluorometil)-1/f-pirazol-1-il]benzenossulfonamida; 4-[5-(4-metoxifenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l- il]benzenossulfonamida; 4-[4-metil-5-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l- il]benzenossulfonamida; 4-[5-(4-clorofenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l- il]benzenossulfonamida; 4-[5-(4-clorofenil)-4-etil-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida; 4-[4-etil-5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)- l//-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; - 18- 4-[4-etil-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l- il]benzenossulfonamida; 4-[4-etil-5-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l- il]benzenossulfonamida; 4-[4-ciclopropil-5-fenil-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-iljbenzenossulfonamida; 4-[4-etil-5-(3-fluoro-4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-1-iljbenzenossulfonamida; 4-[5-fenil-4-hidroximetil-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l- il]benzenossulfonamida; 4-[5-(4-fluorofenil)-4-metil-3-(trifluorometil)- l//-pirazol-1 -il]benzenossulfonamida; 4-[4-metil-5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l- iljbenzenossulfonamida; 4-[5-fenil-4-fluoro-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-iljbenzenossulfonamida; 4-[4-bromo-5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-l//-pirazol-l- iljbenzenossulfonamida; 4-[4-cloro-5-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-3-(difluorometil)-l//-pirazol-l- iljbenzenossulfonamida; 4-[4-cloro-3-(difluorometil)-5-fenil-l//-pirazol-l-iljbenzenossulfonamida; - 19- 4-[4-bromo-3-(difluorometil)-5-fenil-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida; 4- [4-cloro-3-(difluorometil)-5-(4-metoxi fenil)-1 //-pirazol-1 -il]benzenossulfonamida; 4-[3-ciano-4-cloro-5-fenil-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida; 4-[3-ciano-4-cloro-5-(4-clorofenil)- l//-pirazol-1 -il]benzenossulfonamida; 4-[3-ciano-4-cloro-5-(4-fluorofenil)-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida; 4-[4-bromo-3-ciano-5-(4-fluorofenil)-1//-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4- [4-bromo-3 -ciano-5 -fenil-1 //-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; l-[4-(aminossulfonilfenil)-4-bromo-5-(4-clorofenil)-l//-pirazol-3-il]carboxilato de etilo; l-[4-(aminossulfonilfenil)-4-cloro-5-fenil-l//-pirazol-3-il]carboxilato de metilo; l-[4-(aminossulfonilfenil)-4-cloro-5-(4-clorofenil)-l//-pirazol-3-il]carboxilato de metilo; 1 -[4-(aminossulfonilfenil)-4-cloro-5-(4-clorofenil)- l//-pirazol-3-il]carboxilato de etilo; l-[4-(aminossulfonilfenil)-4-cloro-5-(4-fluorofenil)-l//-pirazol-3-il]carboxilato de metilo; -20- l-[4-(aminossulfonilfenil)-4-bromo-5-(4-fluorofenil)-l//-pirazol-3-il]carboxilato de metilo; l-[4-(aminossulfonilfenil)-4-cloro-5-(3-cloro-4-metoxifenil)-l//-pirazol-3-il]carboxilato de metilo; l-[4-(aminossulfonilfeni])-4-cloro-5-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-l//-pirazol-3-il]carboxilato de metilo; l-[4-(aminossulfonilfenil)-5-(3-bromo-4-metoxifenil)-4-cloro-l//-pirazol-3-iljcarboxilato de metilo; l-[4-(aminossulfonilfenil)-4-cloro-5-fenil-l//-pirazol-3-il]carboxamida; l-[4-(aminossulfonilfenil)-4-cloro-5-(4-clorofenil)-l//-pirazol-3-il]carboxamida; l-[4-(aminossulfonilfenil)-4-cloro-5-(4-fluorofenil)-l//-pirazol-3- il]carboxamida; l-[4-(aminossulfonilfenil)-4-bromo-5-(4-clorofenil)-l/í-pirazol-3- iljcarboxamida; l-[4-(aminossulfonilfenil)-4-bromo-5-fenil-l//-pirazol-3-il]carboxamida; ácido l-[4-(aminossulfonilfenil)-4-cloro-5-(4-clorofenil)-l//-pirazol-3-il]carboxí-lico; ácido l-[4-(aminossulfonilfenil)-4-cloro-5-fenil-li/-pirazol-3-il]carboxílico; ácido l-[4-(aminossulfonilfenil)-4-cloro-5-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-l//-pira-zol-3-il]carboxílico; 4-[4-cloro-5-fenil-3-isopropil-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida; 4-[4-cloro-5-fenil-3-metil-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida; 4-[4-cloro-5-fenil-3-hidroximetil-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida; 4-[4-cloro-5-(4-clorofenil)-3-hidroximetil-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida; ácido l-[4-(aminossulfonilfenil)-4-cloro-5-(4-clorofenil-l//-pirazol-3-il]propa-nóico; 4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida; 4-[5-fenil-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]benzenossuIfonamida; 4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida; 4-[5-(4-cianofenil)-3-(trifluorometil)- l//-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(2,4-difluorofenil)-3-(trifluoiOmetil)-l//:-pirazol-l-iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(2,6-difluorofenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)- l//-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(3,4-diclorofenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-iljbenzenossulfonamida; 4- [5-(4-bromofenil)-3 -(triíluorometil)- l//-pirazol-1 - iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(2,4-diclorofenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-iljbenzenossulfonamida; 4- [5-(4-metilfenil)-3 -(triíluorometil)-1H- pirazol-1 -il Jbenzenossulfonamida; 4-[3-(trifluorometil)-5-(4-trifluorometilfenil)-l//-pirazol-l- iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(4-trifluorometoximetilfenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l- iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(4-nitrofenil)-3-(trifluorometil)-l.í/-pirazol-l-iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(2-clorofenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(4-aminofenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(2-metilfenil)-3-(trifluorometil)- l//-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l- iljbenzenossulfonamida; -23 - 4-[5-(3-metilfenil)-3-(trifluorometil)- l//-pirazo1-1 -il]benzenossulfonamida; 4-[5-(4-etoxifenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(3,5-dimetil-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)- li/-pirazol-1 -il]benzenossulfonamida; 4-[5-(3-fluorofenil)-3-(trifluorometil)- l/Z-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l- iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(4-metiltiofenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida; 4-[5-(4-cloro-3-metilfenil)-3-(trifluorometil)- 1/í-pirazol-1 -iljbenzenossul fonami da; 4-[5-(4-etilfenil)-3-(trifluorometil)- l//-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(2,4-dimetilfenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(2-metoxifenil)-3-(trifluorometil)- l//-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(3-metil-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l- iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(3-bromo-4-metiltiofenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il] benzenossul fonami da; -24- 4- [5 -(4-hidroxi-3 -metilfenil)-3 -(trifluorometil)-1 //-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(3-cloro-4-metilfenil)-3-(trifluorometil)- l/Z-pirazol-1 -il] benzenossul fonami da; 4-[5-(3,4-dimetoxifenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida; 4- [ 5-(3 -cloro-4-metoxifenil)-3 -(tri fluorometil)-1 //-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4- [5-(3 -cl oro-4-metoxi-5 -metilfenil)-3 -(trifluorometil)-1 //-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(3-etil-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)- lZ/-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(4-fluoro-2-metoxifenil)-3-(tri fluorometil)- l/Z-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(4-hidroximetilfenil)-3-(tri fluorometil)-l//-pirazol-1-iljbenzenossulfonamida; 4- [5 -(4-metoxi-3 -(1 -propenil)fenil)-3 -(trifluorometil)-1 //-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l- iljbenzenossulfonamida; -25-
4-[5-(2,4-dimetoxifenil)-3-(trifluorometil)- 1//-pirazol-1 -il]benzenossulfonamida; 4-[5-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)- l//-pirazol-1 -il]benzenossulfonamida; 4-[5-(4-metoxi-3-propilfenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l- il]benzenossulfonamida; 4'[5-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l- il]benzenossulfonamida; 4-[5-(3-fluoro-4-metiltiofenil)-3-(trifluorometil)- l/Z-pirazol-1 -il]benzenossulfonamida; ácido 4-[l-[4-(aminossulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-5-il]benzóico; 4-[5-(3-metil-4-metiltiofenil)-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-1 -il]benzenossulfonamida; 4-[5-(3-cloro-4-metiltiofenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-1-il]benzenossulfonamida; 4-[5-(4(N,N-dimetilamino)fenil)-3-(trifluorometil)- l//-pirazol-1 -il]benzenossulfonamida; 4-[5-(4-metil-3-nitrofenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l- il]benzenossulfonamida; 4-[5-(4-(N-metilamino)fenil)-3-(trifluorometil)-1//-pirazol-1 -il]benzenossulfonamida; -26- 4- [5 -(3 -amino-4-metilfenil)-3 -(trifluorometil)-1H- pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[l-[4-(aminossulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-5-il]benzoato de me-tilo; 4-[l-[4-(aminossulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-5-il]benzamida; 4-[5-(3,5-difluorofenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida; 4-[5-(2,4,6-trifluorofenil)-3-(trifluorometil)- l//-pirazol-1 -il]benzenossulfonamida; 4-[5-(2,6-diclorofenil)-3-(trifluorometil)- 1//-pirazol-1 -il]benzenossulfonamida; 4-[5-(2,4,6-triclorofenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida; 4-[5-(3-metoxifenil)-3-(trifluorometil)- l#-pirazol-1 -il]benzenossulfonamida; 4-[5-(3,4-dimetilfenil)-3-(trifluorometil)- l//-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(2-fluoro-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)- l//-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(2-cloro-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l- iljbenzenossulfonamida; 4- [ 5-(4-cloro-2-metoxifenil)-3 -(tri fluorometil)-1H- pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; -27- 4-[5-(2-metiltiofenil)-3-(trifluorometil)- 1//-pirazol-1 -il]benzenossulfonamida; 4- [5 -(3 -metiltiofenil)-3 -(tri fluorometil)-1 //-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4- [5-(2-metilsulfínil fenil)-3-(trifluorometil)-1 //-pirazol-1 -iljbenzenossul fonamida; 4-[5-(3-metilsulfinilfenil)-3-(trifluorometil)-1//-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4- [5-(4-metilsulfinilfenil)-3-(trifluorometil)-1//-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4- [5-(2-fluoro-4-metilfenil)-3-(trifluorometil)- l//-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4- [5 -(4-fluoro-3-metilfenil )-3 -(trifluorometil)-1 //-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(2-cloro-4-metilfenil)-3-(tri fluorometil)-1//-pirazol-1-iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(trifluorometil)- l//-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(4-hidroxifenil)-3-(trifluorometil)- l//-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(3,4-dihidroxifenil)-3-(tri fluorometil)-l//-pirazol-l-iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(4-isopropilfenil)-3-(trifluorometil)- l//-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(2,5-diclorofenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(4-n-butoxifenil)-3-(trifluorometil)- l//-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(4-[aminossulfonil]fenil)-3-(trifluorometil)- l//-pirazol-1 -il]benzenossulfonamida; 4- [ 5-(2,3 -difluorofenil)-3 -(tri fluorometil)- l//-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4- [5-(2,5 -di fluorofeni l)-3 -(tri fluorometil)-1 //-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(2,3,4-trifluorofenil)-3-(trifluorometil)- l//-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(3,4,5-trifluorofenil)-3-(tri fluorometil)-líf-pirazol-1-iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(2,4,5-trifluorofenil)-3-(tri fluorometil)-líf-pirazol-1-iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(2,5,6-trifluorofenil)-3-(tri fluorometil)-l/í-pirazol-l-iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(2,3,4,5-tetrafluorofenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l- iljbenzenossulfonamida; -29- 4-[5-(2,3,4,6-tetrafluorofenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l- il]benzenossulfonamida; 4-[5-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-(trifluorometil)- lií-pirazol-1 -il]benzenossulfonamida; 4-[5-(pentafluorofenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida; 4-[5-(2,3,4-triclorofenil)-3-(trifluorometil)-17/-pirazol-l-il]benzenossulfonamida; 4-[5-(3,4,5-triclorofenil)-3-(trifluorornetil)-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida; 4-[5-(2,4,5-triclorofenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida; 4-[5-(2,5,6-triclorofenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida; 4-[5-(2,3,4,5-tetraclorofenil)-3-(trifluorometil)-li/-pirazol-l- il]benzenossulfonamida; 4-[5-(2,3,4,6-tetraclorofenil)-3-(trifluorometi1)-l//-pirazol-l- iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(2,3,5,6-tetraclorofenil)-3-(trifluorometil)- l//-pirazol-1 -il] benzenos sul fonamida; 4-[5-(2,3,4,5,6-pentaclorofenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l- il]benzenossulfonamida; 4-[5-(4-íerí-butilfenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida; 4-[5-(4-isobutilfenil)-3-(trifluorometil)- 1//-pirazol-1 -il]benzenossulfonamida; 4-[5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-l//-pirazol-l-iljbenzenossulfonamida; 4-[3-(difluorometil)-5-(4-trifluorometilfenil)- l//-pirazol-1 -il]benzenossulfonamida; 4-[3-(diíluorometil)-5-(4-metiltiofenil)- l//-pirazol-1 -il]benzenossulfonamida; 4-[3-(difluorometil)-5-(4-metilfenil)- l//-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4- [3 -(difluorometil)-5-fenil-1 //-pirazol-1 -il]benzenossulfonamida; 4-[3-(difluorometil)-5-(4-metoxifenil)-l//-pirazol-l-iljbenzenossulfonamida; 4-[3-(difluorometil)-5-(3,4-dimetilfenil)-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida; 4-[3-(difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-l//-pirazol-l- iljbenzenossulfonamida; ácido 4-[ 1 -[4-(aminossulfonil)fenil]-3-(difluorometil)-l//-pirazol-5-il]benzóico; 4-[ 1 -[4-(aminossulfonil)fenil]-3-(difluorometil)- l//-pirazol-5-ilJbenzoato de me tilo; 4-[ 1 -[4-(aminossulfonil)fenilJ-3-(difluorometil)- l//-pirazol-5-il]benzamida; 4-[3-(difluorometil)-5-(2-fluoro-4-metoxifenil)-1//-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; -31 - 4-[5-(4-cianofenil)-3-(difluorometil)-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida; 4-[5-(3-cloro-4-metilfenil)-3-(difluorometil)-l//-pirazol-1-il]benzenossulfonamida; 4-[5-(3-cloro-4-metoxifenil)-3-(difluorometil)- l//-pirazol-1 -il]benzenossulfonamida; 4-[5-(4-cloro-3-metilfenil)-3-(difluorometil)-l//-pirazol-l- il]benzenossulfonamida; 4-[3-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)- l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida; 4-[5-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-3-(difluorometil)-l//-pirazol-l- iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)-3-(difluorometil)-l//-pirazol-1 -il]benzenossulfonamida; 4-[3-(difluorometil)-5-(2-metoxifenil)- l//-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(3-bromo-4-metoxifenil)-3-(difluorornetil)-l//-pirazol-l- il]benzenossulfonamida; 4-[3-(difluorometil)-5-(4-metisulfonilfenil)- ΙΛΓ-pirazol-1 -il]benzenossulfonamida; 4-[5-(4-clorofenil)-3-(heptafluoropropil)-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida; -32- 4-[5-(4-clorofenil)-3-(clorodifluorometil)- l//-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(4-clorofenil)-3-(pentafluoroetil)-l//-pirazol-l-iljbenzenossulfonamida; 4- [3 -(clorometi 1)-5-(3 -cloro-4-metoxifenil)-1H- pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[3-(clorodifluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-l//-pirazol-l- il]benzenossulfonamida; 4-[5-fenil-3-(fluorometil)-l//-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[3-(diclorometil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-l//-pirazol-l- il]benzenossulfonamida; 4-[3-(bromodifluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1//-pirazol-1 -il]benzenossulfonamida; 4-[5-(4-clorofenil)-3-(fluorometil)-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida; 4-[5-(4-clorofenil)-3-(clorometil)-l//-pirazol-l-iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(4-clorofenil)-3-(diclorometil)-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida; 4-[5-(4-clorofenil)-3-(diclorofluorometil)- l//-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(4-fluorofenil)-3-(triclorometil)-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida; -33-
4-[5-(4-clorofenil)-3-( 1,1 -difluoroetil)- 177-pirazol-1 -il]benzenossulfonamida; 4-[5-(4-clorofenil)-3-( 1,1 -difluoropropil)- l//-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(4-clorofenil)-3-( 1,1 -dicloroetil)- l//-pirazol-1 -il]benzenossulfonamida; 4-[5-(4-clorofenil)-3-( 1,1 -dicloropropl)- lif-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[5-fenil-3-metil- l//-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[5-fenil-3-isobutil- l//-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[5-fenil-3-(3-hidroxipropil)-l//-pirazol-l-iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(4-fluorofenil)-3-(3-hidroxipropil)-l//-pirazol-l-ilJbenzenossulfonamida; 4-[5-(3,5 -dicloro-4-metoxi fenil)-3 - (3 -hidroxipropil)-1 //-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[3-(2-hidroxiisopropil)-5-(4-metilfenil)-l//-pirazol-l-iljbenzenossulfonamida; ácido 1 -[4-(aminossulfonil)fenil]-5-(4-fluorofenil)- l#-pirazole-3-propanóico; ácido l-[4-(aminossulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil)-l//-pirazole-3-propanóico; l-[4-(aminossulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil)-l//-pirazole-3-propanamida; 1 -[4-(aminossulfonil)fenilJ-5-(4-fluorofenil)-1 //-pirazole-3-propanoato de meti-lo; -34- 4-[3-(3-hidroximetil)-5-fenil- l//-pirazol-1 -il]benzenossulfonamida; 4-[5-(4-clorofenil)-3-(3-hidroximetil)- 1 //-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[3-(3-hidroximetil)-5-(4-metoxifenil)- l//-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-3-(3-hidroximetil)-l//-pirazol-l- iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(3-cloro-4-metoxifenil)-3-(3-hidroximetil)-l//-pirazol-l- iljbenzenossulfonamida; 3-[l-[4-(aminossulfonil)fenil]-5-fenil-l/f-pirazol-3-il]-2-ciano-2-propenoato de etilo.
Uma família de compostos específicos que são de especial interesse adentro do grupo de compostos com a fórmula I consiste nos compostos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis que se enumeram abaixo: 4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l -iljbenzenossulfonamida; 4-[5-fenil-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l -iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)- l//-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)- l/Z-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-li/-pirazol-l-iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[4-cloro-5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l- iljbenzenossulfonamida; 4-[3-(difluorometil)-5-(4-metilfenil)-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida; 4- [ 3 -(difluorometil)- 5 -fenil- 1 //-pirazol-1 -il]benzenossulfonamida; 4-[3-(difluorometil)-5-(4-metoxifenil)-l//-pirazol-l-iljbenzenossulfonamida; 4-[3-ciano-5-(4-fluorofenil)-1//-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4- [3 -(difluorometil)- 5 -(3 -fluoro-4-metoxifenil)-1 //-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)- l//-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[4-cloro-5-fenil- l//-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)- l/Z-pirazol-l-iljbenzenossulfonamida; e 4-[5-(4-N,N-dimetilaminofenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l- iljbenzenossulfonamida. São compostos especialmente preferidos a 4-[5-(4-metilfenil)-3 (trifluorometil)-l//-pirazol-l-iljbenzenossulfonamida ou um seu sal farmaceuti camente aceitável; a 4-[5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-l//-pirazol-l-il]ben-zenossulfonamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e a 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(difluorometil)-1 //-pirazol-1 -il]benzenossulfonamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. O termo "hidreto" significa um átomo de hidrogénio (H). Este grupo hidreto pode estar ligado, por exemplo, a um átomo de oxigénio para formar um grupo hidroxilo, ou dois destes grupos hidreto podem ligar-se a um átomo de carbono para formar um grupo metileno (-CH2-). Sempre que se utilize o termo "alquilo", por si só ou em outros termos tais como "haloalquilo" e "alquilsulfonilo", deve entender-se que o seu significado inclui grupos de estrutura linear ou ramificada com um a vinte átomos de carbono ou, de preferência com entre um e cerca de doze átomos de carbono. São mais preferidos de entre os grupos alquilo os grupos "alquilo inferior" que têm entre um e dez átomos de carbono. Os mais preferidos de todos são os grupos alquilo inferior com entre um e seis átomos de carbono. São exemplos desses grupos os metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, íerí-butilo, pentilo-isoamilo, ou hexilo. O termo "alcenilo" significa um grupo linear ou ramificado com pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono e com dois a vinte átomos de carbono ou, de preferência, com dois a doze átomos de carbono. São mais preferidos de entre os grupos alcenilo os grupos "alcenilo inferior" que têm entre dois e seis átomos de carbono. São exemplos desses grupos alcenilo inferior os etenilo, n-propenilo ou butenilo. O termo "halo" significa um átomo de halogéneo tal como flúor, cloro, bromo ou iodo. O termo "haloalquilo" significa grupos nos quais um ou mais átomos de carbono do grupo alquilo são substituídos com halo como acima se definiu. Estão especificamente incluídos naquela designação os grupos monohaloalquilo, dihaloalquilo, e polihaloalquilo. Por exemplo um grupo monohaloalquilo poderá ter numa qualquer posição do -37- alquilo um substituinte flúr, cloro, bromo ou iodo. Os grupos dihaloalquilo e polihaloalquilo poderão ter dois ou mais substituintes halo iguais ou uma combinação de substituintes halo diferentes. A expressão "haloalquilo inferior" refere grupos com 1 -6 átomos de carbono. São exemplos de grupos haloalquilo os fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo e dicloropropilo. O termo "hidroxialquilo" significa grupos alquilo lineares ou ramificados com entre um e dez átomos de carbono e com um ou mais substituintes hidroxilo. Os substituintes hidroxialquilo mais preferidos são os "hidroxialquilo inferiores" com entre um e seis átomos de carbono e um ou mais substituintes hidroxilo. Incluem-se como exemplos desses substituintes os grupos hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxipropilo e hidroxihexilo. Os termos "alcoxilo" e "alcoxialquilo" significam grupos lineares ou ramificados contendo grupos oxilo, com uma parte alquílica de entre um e dez átomos de carbono. Os substituintes alcoxilo mais preferidos são os substituintes "alcoxilo inferior" com entre um e seis átomos de carbono. Incluem-se nos exemplos desses substituintes os grupos metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo e terí-butoxilo. O termo "alcoxialquilo" inclui também substituintes alquilo que tenham um ou mais substituintes alcoxilo ligados oa grupo alquilo, isto é, formando grupos monoalcoxialquilo e dialcoxialquilo. Os substituintes alcoxialquilo preferidos são os grupos "alcoxialquilo inferior" que tenham entre um e seis átomos de carbono e um ou dois substituintes alcoxilo. Incluem-se como exemplos desses grupos os metoximetilo, metoxietilo etoxietilo metoxibutilo e metoxipropilo. Os substituintes "alcoxilo" e "alcoxialquilo" podem também ter ainda um ou mais substituintes halo tais como flúor, cloro ou bromo, para dessa forma se obterem os substituintes denominados "haloalcoxilo" e "haloalcoxialquilo". Incluem-se nos exemplos desses grupos os fluorometoxilo, clorometoxilo, trifluorometoxilo, trifluoroetoxilo, , fluoroetoxilo e fluoropropoxilo.. O termo "arilo", por si só ou em combinação, designa um sistema aromático carbocíclico compreendendo um, dois ou três aneis, no qual esses aneis se podem ligar entre si por ligações simples ou serem fundidos. O termo "arilo" inclui grupos aromáticos tais como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indano ou bifenilo. O referido "grupo arilo" pode ter 1 a 3 substituintes tais como alquilo inferior, hidroxilo, oxo, amino e alquilamino inferior. O termo "sulfonilo" tanto quando utilizado por si só como ligado a outros termos tais como em alquilsulfonilosignifica um grupo divalente -S02-. "alquilsulfonilo" designa portanto um grupo alquilo ligado a um grupo sulfonilo, em que alquilo tem o significado atribuído acima. Os substituintes alquilsulfonilo mais preferidos são os substituintes "alquilsulfonilo inferior" que tenham entre um e seis átomos de carbono. Incluem-se nos exemplos desses substituintes alquilsulfonilo os metilsulfonilo, etilsulfonilo e propilsulfonilo. O termo "arilsulfonilo" designa grupos arilo tais como definidos acima, ligados a um grupo sulfonilo. Inclui-se como exemplo de tais grupos arilsulfonilo o grupo fenilsulfonilo. Os termos "sulfamilo", "aminossulfonilo" e "sulfonamidilo", quer por si sós ou utilizados em termos compostos tais como "N-alquilaminos-sulfonilo", "N-arilaminossulfonilo", "Ν,Ν-dialquilaminossulfonilo" e "N-alquil-N-arilaminossulfonilo" significam um grupo sulfonilo substituído com um grupo amino, formando um grupo sulfonamida (-SO2NH2). Os termos "N-alquilaminos-sulfonilo" e "Ν,Ν-dialquilaminossulfonilo" significam grupos sulfamilo, respec-tivamente substituídos com um grupo alquilo e com dois grupos alquilo. Os grupos aminossulfonilo mais preferidos são os "alquilaminossulfonilo inferior" contendo entre um e seis átomos de carbono. Incluem-se nos exemplos desses grupos alquilaminossulfonilo inferior os N-metilaminossulfonilo, N-etilami-nossulfonilo e N-metil-N-etilaminossulfonilo. Os termos "N-arilaminossulfonilo" e "N-alquil-N-arilaminossulfonilo". significam grupos sulfamilo, respectivamente substituídos com um grupo arilo e com um grupo alquilo e um grupo arilo, respectivamente. Os grupos N-alquil-N-arilaminossulfonilo preferidos são os "N-alquil-N-arilaminossulfonilo inferior" contendo grupos alquilo com entre um e seis átomos de carbono. Incluem-se nos exemplos de tais grupos N-alquil-N-arilaminossulfonilo inferior os N-metil-N-fenilaminossulfonilo e N-etil-N-fenilaminossulfonilo.. Os termos "carboxi" ou "carboxilo", tanto utilizados por si sós como em conjunto com outros termos, significam -CO2H. Os termos "alcanoílo" ou "carboxialquilo" incluem grupos que contêm um grupo carboxilo tal como acima definido, ligado a um grupo alquilo. Os grupos alcanoílo podem ser substituídos ou não substituídos, tais como foimilo, acetilo, propionilo (propanoílo), butanoílo (butirilo), Isobutanoílo (isobutirilo), valerilo (pentanoílo), isovalerilo, pivaloílo ou hexanoílo. O termo "carbonilo", tanto quando utilizado por si só como quando utilizado em outros termos tais como "alquilcarbonilo" significa -(C=0)-. O termo "alquilcarbonilo" inclui os substituintes que contêm um grupo carbonilo ligado a um grupo alquilo. Os substituintes alquilocarbonilo preferidos são os "alquilcarbonilo inferior" contendo um a seis átomos de carbono. Incluem-se nos exemplos desses grupos os metilcarbonilo e etilcarbonilo. O termo "alquilcarbonilalquilo" significa um grupo alquilo com um substituinte "alquilcarbonilo". O termo "alcoxicarbonilo" significa um grupo compreendendo um grupo alcoxilo, tal como acima definido, ligado por um átomo de oxigénio a um grupo carbonilo. De preferência, os grupos "alcoxicarbonilo inferior" incluem aqueles em que o grupo alcoxilo tem entre um e seis átomos de carbono. Incluem-se como exemplos desses substituintes éster "alcoxicarbonilo inferior" os metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo ou hexiloxicarbonilo, que podem ser ou não substituídos. O termo "alcoxicarbonilalquilo" inclui grupos que contêm grupos "alcoxicarbonilo" como acima definidos, como substituintes de grupos alquilo. Os grupos alcoxicarbonilalquilo preferidos são os "alcoxicarbonilalquilo inferior" que contêm grupos alcoxicarbonilo tal como acima definidos, ligados a um a seis átomos de carbono. Incluem-se nos exemplos de tais grupos alcoxicarbonilalquilo inferior os metoxicarbonilmetilo, tert-butoxicarboniletilo e metoxicarboniletilo. O termo "aminocarbonilo", quando utilizado por si só ou como parte de outros termos tais como "aminocarbonilalquilo", "N-alquilaminocarbonilo", "N-aril-aminocarbonilo", Ν,Ν-dialquilaminocarbonilo", N-alquil-N-arilaminocarbonilo", N-alquil-N-hidroxiaminocarbonilo" e "N-alquil-N-hidroxiaminocarbonilalquilo", significa um grupo amida com a fórmula -C(=0)NH2. Os termos "N-alquilaminocarbonilo" e Ν,Ν-dialquilaminocarbonilo" significam grupos aminocarbonilo que têm como substituintes, respectivamente um, ou dois, grupos alquilo. São mais preferidos os grupos "alquilaminocarbonilo inferior" que contêm grupos alquilo inferior tal como acima definidos ligados a um grupo aminocarbonilo. Os termos "arilaminocarbonilo" e "N-alquil-N-arilaminocarbonilo" significam grupos aminocarbonilo substituídos, respectivamente com um substituinte arilo, e com um substituinte alquilo e um arilo. O termo "aminocarbonilalquilo" inclui grupos alquilo sunstituidos com grupos aminocarbonilo. O termo " N-cicloalquilaminocarbonilo" designa grupos amino carbonilo que são substituídos com pelo menos um grupo cicloalquilo. São mais preferidos os grupos "cicloalquilaminocarbonilo inferior" que contenham grupos cicloalquilo com entre três e set átomos de carbono, ligados a um grupo aminocarbonilo. O termo "aminoalquilo" inclui os grupos alquilo que tenham substituintes amino. O termo "alquilaminoalquilo" inclui os grupos aminoalquilo cujo átomo de azoto tenha um substituinte alquilo. O termo "aralquilo" designa grupos alquilo com substituintes arilo. Os grupos aralquilo preferidos são os grupos "aralquilo inferior" que contêm grupos arilo ligados a grupos alquilo com entre um e seis átomos de carbono. Incuem-se nos exemplos desses grupos os benzilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, feniletilo e difeniletilo. Pode ainda o grupo arilo no aralquilo referido ser substituído com halo, alquilo, alcoxilo, haloalquilo e haloalcoxilo. São intercambiáveis os termos fenilmetilo e benzilo. O termo "cicloalquilo" designa grupos cíclicos com entre três e dez átomos de carbono. Os grupos cicloalquilo mais preferidos são os grupos "cicloalquilo inferior" com entre três e sete átomos de carbono. Incluem-se como exemplos grupos tais como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo e cicloheptilo. O termo "cicloalcenilo" designa grupos cíclicos insaturados com entre três e dez átomos de carbono., tais como ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo e cicloheptenilo. O termo "alquiltio" inclui substituintes contendo grupos alquilo lineares ou ramificados, comum a dez átomos de carbono, ligados a um átomo de enxofre divalente. Um exemplo de "alquiltio" é o grupo metiltio (CH3-S-). O termo "alquisulfinilo" inclui substituintes contendo grupos alquilo lineares ou ramificados, comum a dez átomos de carbono, ligados a um grupo divalente -S(=0)-. O termo "aminoalquilo" designa grupos alquilo com substituintes amino. São mais preferidos os substituintes "aminoalquilo inferior" com um a seis átomos de carbono. Nos exemplos destes substituintes incluem-se os substituintes aminometilo, aminoetilo e aminobutilo. O termo "alquilaminoalquilo" designa grupos aminoalquilo cujo átomo de azoto tem pelo menos um substituinte alquilo. Dos substituintes alquilaminoalquilo, são mais preferidos os substituintes "alquilaminoalquilo inferior" com um a seis átomos de carbono ligados a um grupo aminoalquilo inferior, tal como descrito acima. Os termos "N-alquilamino" e Ν,Ν-dialquilamino" designam grupos amino que têm como substituintes um grupo alquilo e dois grupos alquilo respectivamente. Os grupos alquilamino preferidos são os grupos "alquilamino inferior" em que um ou dois grupos alquilo com um a seis átomos de carbono se ligam a um átomo de azoto. São apropriados os grupos "alquilamino" de tipo monoalquilamino e dialquilamino tais como N-metilamino, N-etilamino, Ν,Ν-dimetilamino ou Ν,Ν-dietilamino. O termo "arilamino" significa grupos amino substituídos com um ou dois grupos arilo, tais como N-fenilamino. Nos grupos arilamino pode haver substituintes suplementares nos grupos arilo. O termo "aralquilamino" significa grupos amino substituídos com um ou dois grupos aralquilo, tais como N-benzilamino. Nos grupos "aralquilamino" pode haver substituintes suplementares nos grupos arilo. Os termos "N-aralquil-N-arilamino" e "N-alquil-N-alquilamino" significam grupos amino substituídos com um grupo aralquilo e com um grupo alquilo, ou com um grupo arilo e um grupo alquilo, respectivamente, no azoto do grupo amino. Os termos " N-aminoarilalquilo" e "N-aralquilaminoalquilo" significam grupos amino substituídos com um grupo arilo e com um grupo aralquilo, respectivamente, e em que o grupo amino se liga a um grupo alquilo. Dos grupos ariíaminoalquilo são mais preferidos os grupos "arilaminoalquilo inferior" nos quais o grupo arilamino se liga a um grupo alquilo com um a seis átomos de carbono. Incluem-se nos exemplos de tais grupos o N-fenilaminometilo eoN-fenil-N-metilaminometilo. Os termos " N-alquil-N-aminoarilalquilo" e "N-aralquil-N-alquilaminoalquilo" significam grupos N-alquil-N-arilamino e grupos N-alquil-N-aralquilamino, respectivamente, em que o grupo amino se liga a um grupo alquilo. O termo "aralcoxilo" designa os grupos aralquilo contendo a função oxilo, ligados pelo átomo de oxigénio a outros grupos. Os grupos alralcoxilo mais preferidos são os "aralcoxilo inferior", nos quais se encontram grupos fenilo ligados a grupos alcoxilo inferiores, acima definidos. O termo "haloaralquilo" designa grupos arilo tal como acima definidos, ligados a grupos haloalquilo. O termo "carboxihaloalquilo” significa grupos carboxialquilo acima -43- definidos, em que haja grupos halo ligados à parte alquilo. O termo "alcoxi-carbonilhaloalquilo" significa brupos alcoxicarbonilo tal como acima definidos, como substituintes de um grupo haloalquilo. O termo "aminocarbonilhaloalquilo" designa grupos aminocarbonilo tal como definidos acima, como substituintes de um grupo haloalquilo. O termo "alquilaminocarbonilhaloalquilo" significa brupos alquilaminocarbonilo tal como acima definidos, como substituintes de um grupo haloalquilo. O termo "alcoxicarbonilcianoalcenilo" significa grupos alcoxicarbonilo tal como acima definidos, e grupos ciano, ambos como substituintes de um grupo alcenilo. O termo "carboxialquilaminocarbonilo" significa grupos aminocarbonilo substituídos com grupos carboxialquilo, tal como definidos acima. O termo "aralcoxicarbonilalquilaminocarbonilo" significa os grupos aminocarbonilo substituídos com substituintes alcoxicarbonilo que tenham substituintes arilo, como definidos acima. O termo "cicloalquilalquilo" significa grupos cicloalquilo com três a dez átomos de carbono ligados a grupos alquilo, tal como acima definidos. Os grupos cicloalquilalquilo mais preferidos são os "cicloalquilalquilo inferior" que têm grupos cicloalquilo ligados ligados a grupos alquilo inferior tal como definidos acima. Incluem-se como exemplos destes grupos os grupos tais como ciclobutilmetilo e ciclohexiletilo. O termo "aralcenilo" significa grupos arilo ligados a grupos alcenilo com dois a dez átomos de carbono, tais como fenilbutenilo, e feniletilo ou estirilo. A invenção presente inclui composições farmacêuticas para o tratamento da inflamação e de disfunções associadas à inflamação, tais como a artrite, e dever incluir uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com a Fórmula I ou II„ ou um dos compostos especificamente mencionados, em associação com pelo menos um veículo, adjuvante ou diluente farmaceuticamente aceitável. -44-
Também são considerados como estando incluídos na família dos compostos com Fórmula I os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A expressão "sais farmaceuticamente aceitáveis" significa quaisquer sais habitualmente utilizados tais como sais de metais alcalinos e sais de adição de ácidos livres ou de bases livres. Não é um factor crítico a natureza do sal em questão, desde que seja farmaceuticamente aceitável. Os sais de adição de ácidos que são farmaceuticamente aceitáveis dos compostos com a Fórmula I podem ser sintetizados quer partindo de ácidos inorgânicos quer de ácidos orgânicos. São exemplos desses ácidos inorgânicos os clorídrico, bromídrico, iodídrico, azótico, carbónico, sulfurico e fosfórico. Podem seleccionar-se ácidos orgânicos apropriados de entre os ácidos orgânicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, heterocíclicos, carboxílicos, e sulfónicos, sendo exemplos os ácidos fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutâmico, benzóico, antranílico, mesílico, 4-hidroxibenzóico, fenilacético, man-délico, ambónico (pamóico), metanossulfónico, etanossulfónico, benzenossulfó-nico, pantoténico, 2-hidroxietanossulfónico, toluenossulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminossulfónico, esteárico, algénico, β-hidroxibutírico, salicílico, galactárico e galacturónico. Incluem-se nos sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis dos compostos com a Fórmula I os sais metálicos de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco, ou sais orgânicos feitos a partir de Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina, cloroproca+ina, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina) e procaína. Todos estes sais podem ser sintetizados pelas vias habituais a partir dos correspondentes compostos com Fórmula I fazendo reagir, por exemplo, o ácido ou base apropriado com o composto de Fórmula I em questão.
PROCESSOS SINTÉTICOS GERAIS
Podem sintetizar-se os compostos desta invenção seguindo os processos que se detalham nos Esquemas I-VIII, nos quais os substituintes R'-R7 têm o significado que lhes foi atribuído na definição da Fórmula I, acima, excepto quando fôr expressamente indicado o contrário.
ESQUEMA I o ll R4 — CCH3 1
Ba.se, -?30C jj Base , R4 —-cch2r3 THF, R3X acilaçao 2
{Η"*=4-sulfanil-fenilo) t Álcool , Δ
No Esquema sintético I ilustra-se a síntese de pirazoles tetrassubstituidos a partir da matéria prima (1). No primeiro passo do Esquema sintético I, trata-se a fenilmetilcetona (1) com uma base e com um agente -46-
alquilante (R3X, em que X é um grupò de partida tal como tosilo) para se obter a cetona substituída (2). No passo 2 trata-se a cetona substituída (2) com uma base, tal como metóxido de sódio, e com um agente acilante tal como um éster (R2C02CH3) ou com um composto equivalente a um éster (R2CO-imidazole), para se obter a dicetona intermediária (3) por um processo semelhante ao desenvolvido por Reid e Calvin, J. Am. Chem. Soc., 72, 2948-2952 (1950). No passo 3 faz-se reagir a dicetona (3) com uma hidrazina substituída em ácido acético ou num solvente alcoólico obtendo-se uma mistura dos pirazoles (4) e (5). Pode separar-se o pirazole desejado (4) quer por cromatografía quer por recristalização.
ESQUEMA II
O II R*— CCHj
0 6 1 i-R^NKNHj ECO ff, ά
V
7 8
No Esquema sintético II ilustra-se a síntese dos compostos abrangidos pela fórmula I pirazole (13), nos quais R3 é um átomo de hidrogénio. No passo 1, a cetona (1) é tratada com uma base, de preferência NaOMe ou NaH, e um éster, ou equivalente de éster, para formar o intermediário dicetona (6), o qual é utilizado sem purificação adicional. No passo 2, a dicetona (6) num solvente prótico anidro, tal como etanol absoluto ou ácido acético, é tratada com o sal cloridrato ou a base livre de uma hidrazina substituída ao refluxo durante 10 a 24 horas a fim de proporcionar uma mistura de pirazoles (7) e (8). A recristalização a partir de éter dietílico/hexano ou cromatografia proporciona (7), usualmente sob a forma de um sólido amarelo-claro ou cartanho-amarelado.
ESQUEMA III
No Esquema sintético III ilustra-se a síntese dos derivados de pirazole (13), nos quais R3 é cloro, a partir dos derivados de pirazole (7), em que R3 é hidrogénio, já obtidos. Consegue-se a cloração fazendo borbulhar uma corrente de cloro gasoso à temperatura ambiente através de uma solução contendo (7). -48-
ESQUEMA IV
No Esquema sintético IV ilustra-se a síntese das cetonas substituídas (18) que não se encontram disponíveis no mercado, tais como são utilizadas no Esquema I. Podem sintetizar-se essas cetonas pela acilação de Friedel-Crafts habitual, partindo dos benzenos substituídos (14), na presença de cloretos de ácido ou anidridos (15). Em alternativa podem sintetizar-se estas cetonas a partir dos fenilcarbonitrilos (16) recorrendo aos processos habituais com organometálicos, em que M representa metais tais como lítio ou magnésio. Mostra-se uma via organometálica alternativa a partir dos aldeídos 17, em que M representa metais tais como magnésio ou lítio. Segue-se uma oxidação com um oxidante apropriado, tal como Cr03, para se obterem as cetonas.
ESQUEMA V
H2NS02 ^ 21
Ilustra-se no Esquema sintético V, um processo alternativo e regiosselectivo de síntese do pirazole (21). Podem epoxidar-se as enonas (19), que se obtêm no mercado, para se obterem as epoxicetonas (20), as quais são tratadas com cloridrato de 4-sulfonilamidofenilhidrazina para se obter o pirazole (21).
ESQUEMA VI
23 22
Ilustra-se no Esquema sintético VI a síntese dos pirazoles (23) (em que R4 é um grupo 3-aminofenilo com um substituinte na posição 4), a partir de (22) como matéria prima. A esse efeito nitram-se os 5-(fenilo substituído na posição 4)pirazoles apropriados na posição vizinha à do grupo R sob condições de nitração habituais, e reduz-se em seguida o grupo nitro a um grupo amino, de preferência utilizando para esse efeito hidrazina e Pd/C. Pode em seguida transformar-se o grupo amina por alquilação, se desejado.
ESQUEMA VII k2nso2
CHO 26
Ilustra-se no Esquema sintético VII a síntese dos pirazoles (26) a partir dos ésteres (24). Reduz-se o éster (24) a um álcool, de preferência com hidreto de alumínio e lítio (LAH), seguindo-se uma oxidação do álcool, de preferência com Mn02, para se obterem os aldeídos (25). Podem então - 51 - condensar-se diversos nucleófilos (tais como hidroxamatos e compostos 1,3-dicarbonílicos) com o aldeído para se obterem as oximas ou olefínas correspondentes (26).
Os exemplos que seguem contêm descrições detalhadas dos processos de síntese dos compostas com as Fórmulas I e II. Essas descrições detalhadas enquadram-se no âmbito, e servem para exemplificar, os Processos Sintéticos Gerais acima descritos que formam parte desta invenção.
Caso se não indique expressamente o contrário as quantidades relativas são em massa e as temperaturas em graus centígrados. EM AR é uma abreviatura de espectrometria de massa de alta resolução. Nas tabelas seguintes, ND significa "não determinado".
Exemplo 1
o o H,N
CF, 4-[5-(4-Clorofenil)-3-(trifluorometil)-///-pirazol-l-il]benzenossulfonamida
Passo 1: Síntese de 4,4.4-trifluoro- \-\4-(clorolfenill-butano-1.3-diona
Num balão de três tubuladuras com fundo redondo, de 500 mL, coloca-se trifluoroacetato de etilo (23,52 g, 166 mmol), e dissolve-se em éter -52- metil tert-butílico (75 mL). Adiciona-se a esta solução, com agitação, metóxido de sódio a 25% (40 mL, 177 mmol), por intermédio de umfunil de adição, ao longo de 2 minutos. Dissolve-se em seguida 4'-cloroacetofenona (23,21 g, 150 mmol) em éter metil íerí-butílico ( 20 mL), e adiciona-se esta solução à mistura reaccional, gota a gota, ao longo de 5 minutos. Deixa-se a agitar de um dia para o outro (15,75 horas) e adiciona-se HC1 3N (70 mL). Separa-se a fase orgânica, lava-se com salmoura (75 mL), seca-se sobre MgSC>4, filtra-se e concentra-se ém vazio para se obterem 39,05 g de um sólido amarelo-laranja. Recristalizou-se este sólido de iso-octano para se obterem 31,96 g (85%) da diona: p.f. 66-67°C.
Passo 2: Síntese de 4-r5-(4-ClorofenilV3-(trifluorometilV///-pirazol- 1 -illbenzenossulfonamida
Adicionou-se cloridrato de 4-sulfonilamidofenilhidrazina (982 mg, 4,4 mmol, 1,1 equivalente) a uma solução de ,4,4-trifluoro-l-[4-(cloro)fenil]-butano-l,3-diona obtida no Passo 1 (1,00 g, 4,0 mmol) em etanol (50 mL), sob agitação. Aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo e agitou-se durante 20 horas, (uma análise das áreas relativas de um HPLC revela um rácio de 96:3 de 4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol- l-il]benzenossulfonamida em relação ao seu regio-isómero 4-[3-(4-clorofenil)-5-(trifluorometil)-l H-pirazol-1-iljbenzenossulfonamida). Arrefeceu-se à temperatura ambiente e concentrou-se sob vazio. Retomou-se o resíduó em acetato de etilo, lavou-se com água e com salmoura, secou-se sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se em vazio para se obter um sólido castanho claro que se recristalizou de acetato de etilo e iso-octano obtendo-se o pirazole (1,28 g, 80%, p.f. 143-145°C). Uma análise de HPLC revela estar-se na presença de uma mistura a 99,5:0,5 de 4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-l-il]benzenossulfonamida e do seu seu regio-isómero. RMN de H1 (CDCl3/CD3OD 10/1) δ 5,2 (s, 2H), 6,8 (s, 1H), 7,16 (d, j=8,5 Hz, 2H), 7,35 (d, j=8,5 Hz, 2H), 7,44 (d, j=8,66 Hz, 2H), 7,91 (d, j=8,66 -53-
Hz, 2H); RMN de 13C (CDC13/CD30D 10/1) δ 106,42 (d, j=0,03 Hz) 121,0 (q, j=27,6 Hz),125,5,126,9, 127,3, 129,2, 130,1, 135,7, 141,5, 143,0, 143,9, (q,j=37 Hz), 144,0; RMN de 19F (CDCI3/CD3OD 10/1) δ -62,9. GC-MS (ΙΕ) M+ = 401.
Exemplo 2 o o
4-[5-(4-Metilfenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]benzenossiilfoiiamida
Passo 1: Síntese de l-í4-metilfenil)-4.4.4-trifluorometil-1.3-diona
Dissolveu-se 4'-metilacetofenona (5,26 g, 39,2 mmol) em 25 mL de metanol sob árgon e adicionaram-se 12 mL de uma solução a 25% de metóxido de sódio (52,5 mmol) em metanol. Agitou-se a mistura durante 5 minutos e adicionou-se 5,5 mL (46,2 mmol) de trifluoroacetato de etilo. Aqueceu-se ao refluxo durante 24 horas, arrefeceu-se a mistura reaccional e concentrou-se. Adicionaram-se 100 mL de HC1 a 10% e extraíu-se com 4 x 75 mL de acetato de etilo. Secaram-se os extractos sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se para se obterem 8,47 g (94%) de um óleo castanho que foi utilizado sem purificação adicional.
Passo 2: Síntese de 4-r5-(4-metilfenil)-3-(trifhiorometil)-l//-pirazol- 1 -illbenzenossulfonamida
Dissolveu-se a diona do Passo 1 (4,14 g, 18,0 mmol) em 75 mL de -54- etanol absoluto e adicionou-se-lhe 4,26 g (19,0 mmol) de cloridrato de 4-sulfonamidofenilhidrazina. Aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo, sob árgon, durante 24 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, filtrou-se e concentrou-se para se obterem 6,13 g de um sólido cor de laranja. Recristalizou-se este sólido de cloreto de metileno/hexano para se obterem 3,13 g (8,2 mmol, 46%) do produto sob forma de um sólido amarelo pálido: p.f. 157-159°C; Anal. calculado para C17Hi4N302SF3: C,53,54; H, 3,70; N, 11,02; Determinado: C, 53,17; H, 3,81; N, 10,90.
Exemplo 3 Cl
4-[5-(3,5-Dicloro-4-metoxifenil)-3-(trifluorometiI)-li/-pirazol-l- iljbenzenossulfonamida
Passo 1: Síntese de 3.5-dicloro-4-metoxiacetofenona
Adicionaram-se 2,5 mL de anidrido acético, gota a gota, sob árgon, a uma solução arrefecida (0°C) de 7,44 g (55,8 mmol) de AICI3 em 25 mL de CH2CI2. Depois de se agitar durante 0,5 horas, adicionou-se gota a gota 4,18 g ( 23,6 mL) de 2,6-dicloroanisole. Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 1 hora, aqueceu-se à temperatura ambiente, e agitou-se durante mais 12 horas.
Verteu-se a mistura reaccional por sobre uma solução de 6 mL de ácido clorídrico concentrdo em 80 mL de água gelada. Extraiu-se a fase orgânica com acetato de etilo (3 x 75 mL). Juntaram-se as fases orgânicas, secou-se sobre MgS04, filtrou-se e evaporou-se em vazio para se obter um produto impuro sob forma de um óleo amarelo. Determinou-se por RMN que a acilação apenas ocorrera na posição para em relação ao grupo metoxilo. Utilizou-se o óleo impuro sem purificação adicional.
Passos 2 e 3: Síntese de 4-r5-(3.5-dicloro-4-metoxifenil)-3-(trifluorome-til)- 1/í-pirazol-1 -illbenzenossulfonamida
Sintetizou-se o composto em título pelo processo utilizado no Exemplo 2, Passos 1 e 2, e purificou-se com uma cromatografia preparativa sobre placa usando como eluente uma mistura 10:1 de hexano/acetato de etilo, para se obter um sólido amarelo: Anal. calculado para C17H12N3O3SF3CI2: C,42,16; H, 2,91; N, 8,68; Determinado: C, 42,03; H, 2,54; N, 18,45.
Exemplo 4
4-[5-(3-Etil-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]benzenossulfon amid a
Passo 1: Síntese de 3 -etil-4-metoxiacetofenona
Adicionou-se AICI3 (4,9 g, 36,8 mmol) a uma solução de 2-etilanisole (2,5 g, 18,4 mmol) em cloreto de metileno (50 mL). Adicionou-se cloreto de acetilo (1,3 mL, 18,4 mmol), gota a gota, à mistura reaccional, agitando-se em seguida sob refluxo durante 0,5 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional à temperatura ambiente e verteu-se por sobre gelo moído, extraindo-se em seguida a fase aquosa com cloreto de metileno. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se. Sujeitou-se 0 produto impuro a uma cromatografia numa placa c"chromatotron" com uma mistura de 10% de acetato de etili / 90% de hexano como eleuente, para se obterem 2,3 g do material pretendido.
Passos 2 e 3: Síntese de 4-Γ5-ί3-etil-4-metoxifenill-3-ttrifluorometilV1//-pirazol-1 -illbenzenossulfonamida
Sintetizou-se o composto em título pelo processo utilizado no Exemplo 2, Passos 1 e 2: Anal. calculado para C19H18N3O3SF3: C,53,46; H, 4,26; N, 9,88; Determinado: C, 53,69; H, 4,36; N, 9,88.
Exemplo 5
Me
4-[5-(3-Metil-4-metiltiofenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l- iljbenzenossulfonamida
Passo 1: Síntese de 2-metiltioanisole
Adicionaram-se a uma solução de o-tiocresol (1,0 g, 8,1 mmol) em 10 mL de DMF, iodeto de metilo (0,5 mL, 8,1 mmol) e carbonato de potássio (1,1 g 8,1 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a 50°C durante 4 horas e verteu-se por sobro hexano e água. Separou-se a fase orgânica, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se para se obterem 1,1 g do material pretendido.
Passos 2.3 e 4:_Síntese de 4-Γ5-(3-Metil-4-metiltiofenil)-3-(trifluoro- metill- l//-pirazol-1 -illbenzenossulfonamida
Sintetizou-se o composto em título pelo processo utilizado no Exemplo 4, Passos 1, 2 e 3: Anal. calculado para C18H16N3O2S2F3: C, 50,58; H, 3,77; N, 9,83; Determinado: C, 50,84; H, 3,62; N, 9,62.
Exemplo 6
4-[5-(3-(3-Propenil)-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-l/f-pirazol-l- il]benzenossulfonamida -58- -58- Passo 1: Síntese de 3-alil-4-metoxiacetofenona
Dissolveu-se 3-alil-4hidroxiacetofenona (10 g, 56,8 mmol) em 125 mL de THF e adicionou-se hidróxido de potássio (3,2 g, 56,8 mmol).Adicionou-se sulfato dimetílico em excesso e agitou-se a mistura reaccional a 50°C durante 16 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional, concentrou-se e verteu-se por sobre EtOAc e água. Separou-se a fase orgânica e lavou-se com solução diluída de hidróxido de sódio para retirar a matéria prima que não reagira. Secou-se a fase de acetato de etilo e concentrou-se para se obterem 9,2 g de s-alil-4-metoxiacetofenona.
Passos 2 e 3: Síntese de 4-15-(3-(3-propenilV4-metoxifenill-3-(trifluoro-metill- l//-pirazol-1 -illbenzenossulfonamida
Sintetizou-se o composto em título pelo processo utilizado no Exemplo 2, Passos 1 e 2: Anal. calculado para C20H18N3O3SF3: C, 54,92; H, 4,15; N, 9,61; Determinado: C, 54,70; H, 4,12; N, 9,43.
Exemplo 7
4-[5-(3-Propil-4-metoxifenil)-3-(trif1uorometil)-l//-pirazol-l- iljbenzenossulfonamida -59-
Passo 1: Síntese de 3-n-propil-4-metoxiacetofenona
Adicionou-se uma quantidade catalítica de Pd/C a 4% a uma solução do produto obtido no Exemplo 6, Passo 1 (3g, 17,0 mmol) em 50 ml de etanol. Agitou-se a mistura reaccional numa bomba de Parr à temperatura ambiente sob 5 psi de hidrogénio, durante 0,5 horas. Filtrou-se a mistura reaccional e concentrou-se para se obterem 4 g de 3-propil-4-metoxiacetofenona.
Passos 2 e 3: Síntese de 4-í5-Γ3-propil-4-metoxifenil)-3-(trifluorometilV l//-pirazol-1 -illbenzenossulfonamida
Sintetizou-se o composto em título pelo processo utilizado no
Exemplo 2, Passos 1 e 2: Anal. calculado para C20H20N3O3SF3: C, 54,66; H, 4,59; N, 9,56; Determinado: C, 54,66; H, 4,65; N, 9,52.
Exemplo 8
4-[5-(3-CiclopropilmetiI-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-l.fl,-pirazol-l- iljbenzenossulfonamida
Passo 1: Síntese de 3-ciclopropil-4-metoxiacetofenona
Adicionou-se solução etérea de diazometano, até consumir todo o reagente inicial a uma solução do produto obtido no Exemplo 6, Passo 1 (3g, 17,0 mmol), e uma quantidade catalítica de Pd(OAc)2 em 20 mL de Et20. Filtrou-se a mistura reaccional, concentrou-se e cromatografou-se numa placa "chromatotron" de 4000 micron, para se obterem 2,5 g da cetona pretendida.
Passos 2 e 3: Síntese de 4-r5-(3-ciclopropilmetil-4-metoxifenil)-3-(trifluo-rometil)- l//-pirazol-1 -illbenzenossulfonamida
Sintetizou-se o composto em título pelo processo utilizado no Exemplo 2, Passos 1 e 2: Anal. calculado para C21H20N3O3SF3: C, 55,87; H, 4,47, N, 9,31; Determinado: C, 55,85; H, 4,27; N, 9,30.
Exemplo 9
4-[4-metil-3-nitrofenil)-3-(trifluorometil)-li/-pirazol-l- il]benzenossulfonamida
Adicionou-se a uma solução do produto obtido no Exemplo 2 (500 mg, 1,31 mmol) em 5 mL de ácido sulfúrico, ácido azótico (0,6 mL, 1,31 mmol) e -61 - agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 0,5 horas. Verteu-se a mistura reaccional sobre gelo, filtrou-se o precipitado sólido que se cromatografou numa placa "chromatotron" de 4000 micron (como eluente, 20% EtOAc / 80% hexano) para se obterem 410 mg do material pretendido. Anal. calculado para C17H13N4O4SF3: C, 47,89; H, 3,07, N, 13,14; Determinado: C, 47,86; H, 2,81; N, 13,15.
Exemplo 10
4-[5-(3-Amino-4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l- il]benzenossulfonamida
Adicionou-se, a uma solução de hidrato de hidrazina (0,022 mL, 0,7 mmol) em 10 mL de etanol, uma quantidade catalítica de Pd/C a 10%. Aqueceu-se a mistura reacional ao refluxo durante 10 minutos e adicionou-se-lhe composto proveniente do Exemplo 9 (100 mg, 0,23 mmol); aqueceu-se de novo ao refluxo durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional, filtrou-se através de Celite e concentrou-se para se obter o composto em título: Anal. calculado para C17H15N402SF3: C, 50,24; H, 3,61, N, 13,39; Determinado: C, 50,49; H, 3,44; N, 13,37. -62-
Exemplo 11 -62- hoch2
cf3 4-[5-(4-Hidroximetilfenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l- iljbenzenossulfonamida
Passo 1: Síntese de 4-r5-(4-bromometilfenilV3-(trifluorometil')-l//- pirazol-l-illbenzenossulfonamida
Dissolveram-se em 40 mL de benzeno, o produto obtido no Exemplo 2 (1,13 g, 3,0 mmol) e N-bromosuccinimida (0,64 g , 3,6 mmol), e irradiou-se a mistura reaccional com uma lâmpada de UV durante 3 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional à temperatura ambiente e verteu-se por sobre 50 mL de água. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com salmoura e secou-se sobre MgS04. Obteve-se o pirazole impuro sob forma de um óleo âmbar. Purificou-se o óleo por cromatografia radial em banda eluindo-se com 30% de acetato de etilo / 70% de hexano, para se obter o derivado de 4-bromometilo sob forma de um óleo amarelo que cristalizou quando armazenado.
Passo 2: Síntese de 4-r5-(4-hidroximetilfenilV3-(trifluorometilVl//-pirazol-1 -illbenzenossulfonamida
Dissolveu-se o derivado de bromometilo obtido no Passo 1 em 30 mL de acetona / 4 mL de água e aqueceu-se ao refluxo durante 120 horas. -63-
Concentrou-sè a mistura reaccional, dissolveu-se o resíduo em 50 mL de acetato de etilo, e secou-se sobre MgSC>4. Obteve-se o produto impuro sob forma de um óleo âmbar. Purificou-se o óleo obtido por cromatografia radial em banda eluin-do-se com 30% de acetato de etilo / 70% de hexano, para se obter o composto em título sob forma de um sólido amarelo: Anal. calculado para C17H14N3O3SF3: C, 51,38; H, 3,55, N, 10,57; Determinado: C, 51,28; H, 3,59; N, 10,31.
Exemplo 12
Ácido 4-[l-(4-aminossulfoml)fenil)-3-(trifluoroinetil)-l//-pirazol-5- il]benzóico
Dissolveu-se 0 produto obtido no Exemplo 11 em 2 mL de acetona e adicionou-se reagente de Jones 1,33 M até se obter côr laranja persistente. Verteu-se a mistura reaccional por sobre 20 mL de acetato de etilo e 20 mL de água, separou-se a fase orgânica, lavou-se com solução aquosa saturada de bissulfíto de sódio e secou-se sobre MgS04. Filtrou-se o produto impuro através de silicagel/Celite para se obter o composto em título sob forma de um sólido amarelo: EMAR m/z 411,0507 (Calculado para C17H12N3O4SF3, 411,0500).
Sintetizaram-se os compostos da Tabela I abaixo utilizando os processos descritos nos Exemplos 1 a 12, a partir das acetofenonas correspondentes. -64- ^5283====333¾-
TABELA I
Exemplo A P.F. (°C) Resultados Analíticos 13 4-Br 137-139 Cale. C, 43,07; H, 2,48; N, 9,42; Br, 17,91 Det. C, 43,01; H, 2,32; N, 9,39; Br, 17,62 14 3-C1 154-155 Cale. C, 47,83; H, 2,76; N, 10,46; Cl, 8,82 Det. C, 47,61; H, 2,85; N, 10,31; Cl, 8,43 15 2-C1 159-160 Cale. C, 47,83; H, 2,76; N, 10,46 Det. C, 47,47; H 2,65; N,10,31 16 4CF3 144-145 Cale. C, 46,90; H, 2,55; N, 9,65 Det. C, 46,98; H, 2,57; N, 9,61 17 4-F 168-169 Cale. C, 49,87; H, 2,88; N, 10,90 Det.. C, 49,83; H, 2,89; N, 10,86 -65- \ ^aamjoníe·^*5®
TABELA I (cont.)
Exemplo A P.F. (°C) Resultados Analíticos 18 H 164-165 Cale. C, 52,21; H, 3,29; N, 11,43 Det. C, 52,14; H, 3,07; N, 11,34 19 4-OCH3 153-154 Cale. C, 51,38; H, 3,55; N, 10,57 Det. C, 51,00; H, 3,48; N, 10,24 20 4-OCF3 101-103 Cale. C, 45,24; H, 2,46; N, 9,29 Det. C, 45,22; H, 2,37; N, 9,31 21 2-CH3 126-128 Cale. C, 53,34; H, 3,70; N, 11,02 Det. C, 53,32; H, 3,55; N, 11,06 22 2,4-di-F 127-130 M+H 404 23 2,6-di-F 178-180 M+H 404 24 4-CN 196-197,5 -66- TABELA I (cont.)
Exemplo A P.F. (°C) Resultados Analíticos 25 3,4-di-Cl 145-147 Cale. C, 44,05; H, 2,31; N, 9,63; Cl, 16,25 Det. C, 44,00; H, 2,20; N, 9,63; Cl, 16,46 26 2,4-di-Cl 153-155 Cale. C, 43,87; H, 2,35; N, 9,59 Det. C, 43,78; H, 2,13; N, 9,56 27 4-N02 169-172 (dec:) Cale. C, 46,61; H, 2,69; N, 13,59; S, 7,78 Det. C, 46,52; H, 2,67; N, 13,51; S, 7,84 28 2-F 165-166 Cale. C, 49,87; H, 2,88; N, 10,90 Det. C, 49,49; H, 2,62; N, 10,79 29 4-NH2 124-127 (dec.) EMAR: 382,0671 30 4-F, 2-GH3 170-171 Cale. C, 51,13; H, 3,28; N, 10,52 Det.C, 50,83; H, 2,98; N, 10,55 -67- TABELA I (cont.)
Exemplo A P.F. (°C) Resultados Analíticos 31 3-CH3 135-137 Cale. C, 53,54; H, 3,70; N, 11,02 Det. C, 53,15; H, 3,58; N, 10,96 32 4-OCH2CH3 141-142 Cale. C, 51,43; H, 4,08; N, 9,99 Det. C, 51,49; H, 3,80; N, 10,08 33 4-OCH3,3,5-di-CH3 143-144 Cale. C, 53,64; H, 4,26; N, 9,87 Det. C, 53,49; H, 4,39; N, 9,64 34 3-F 143-144 Cale. C, 49,87; H, 2,88; N,10, 90 Det. C, 49,80; H, 2,80; N, 10,84 35 4-OCH3; 3-F 155-156 Cale. C, 49,16; H,3,15;N, 10,11 Det. C, 48,77; H, 2,93; N, 9,96 36 4-SCH3 165-166 Cale. C, 49.39; H,3,41;N, 10,16 Det. C, 49,48; H, 3,46; N, 10,26 -68- TABELA I (cont.)
Exemplo A P.F. (°C) Resultados Analíticos 37 4-C1, 4-CH3 N.D. Cale. C, 49,10; H, 3,15; N, 10,11 Det. C, 49,00; H, 3,00; N, 10,10 38 4-CH2CH3 N.D. Cale. C, 54,68; H, 4,08; N, 10,63 Det. C, 54,54; H, 3,73; N, 10,67 39 2,4-di-CH3 N.D. Cale. C, 54,68; H, 4,08; N, 10,63 Det. C, 54,31; H, 4,32; N, 10,39 40 2-OCH3 167-168 Cale. C, 51,38; H, 3,55; N,10,57 Det. C, 51,29; H, 3,34; N, 10,52 41 4-OCH3, 3-CH3 146-147 42 4-SCH3, 3-Br 141-144 EMAR: 490,9595 43 4-CH3, 3-C1 186-190 Cale. C, 49,10; H,3,15;N, 10,11 Det. C, 49,21; H, 3,17; N, 10,10 -69- TABELA I (cont.)
Exemplo A P.F. (°C) Resultados Analíticos 44 3,4-di-OCH3 192-193 Cale. C, 50,58; H, 3,77; N, 9,83 Det. C, 50,58; H, 3,83; N, 9,78 45 4-OCH3, 3-C1 166-168 Cale. C, 47,29; H, 3,03; N, 9,73 Det. C, 47,21; H, 2,91; N, 9,55 46 4-OCH3, 3-C1, 5-CH3 N.D. Cale. C, 48,49; H, 3,39; N, 9,42 Det. C, 48,27; H, 3,42; N, 9,22 47 2-OCH3, 4-F 163-164 Cale. C, 49,16; H, 3,15; N,10,12 Det. C, 49,32; H, 3,27; N, 10,18 48 2,4-di-OCH3 N.D. Cale. C, 50,58; H, 3,77; N, 9,83 Det. C, 50,40; H, 3,78; N, 9,83 49 4-F, 3-C1 N.D. Cale. C, 45,78; H, 2,40; N, 10,01 Det. C, 45,75; H, 2,34; N, 10,15 TABELA I (cont.) o o \\//
cf3
Exemplo A P.F. (°C) Resultados Analíticos 50 4-OCH3, 3,5-di-F N.D. Cale. C, 47,12; H, 2,79; N, 9,70 Det. C, 46,72; H, 2,75; N, 9,54 51 4-SCH3, 3-F N.D. Cale. C, 47,33; H, 3,04; N, 9,74 Det. C, 47,25; H, 3,39; N, 9,45 52 4-SCH3, 3-Cl N.D. Cale. C, 45,59; H, 2,93; N, 9,38 Det. C, 45,56; H, 2,76; N, 9,52 53 4-N(CH3)2 N.D. ERMA: 410,1016 54 4-N(CH2CH3)2 N.D. ERMA: 438,1353
Exemplo 55
HQ
CF3 H2NSO2' 4-[5-(4-Hidroxi-3-metilfenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l- il]benzenossulfonamida
Adicionou-se NaSMe (205 mg, 2,9 mmol) a uma solução do produto do Exemplo 41 (240 mg, 0,58 mmol) em DMF (3 mL), e aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional, verteu-se por sobre HC1 0,1 N e extraiu-se com EtOAc (3 x). Secaram-se sobre MgSC>4 os extractos que se haviam combinado. Efectuou-se uma cromatografia rápida usando como eluente hexano/acetato de etilo 1:1 para se obterem 31 mg do composto em título: Anal. calculado para Ci7Hi4N3O3SF3.0,25H2O: C, 50,80; H, 3,64; N, 10,45. Determinado: C, 50,71; H, 3,47; N,0,39.
Exemplo 56
MeNH
HsNSO* 4-[5-(4-(N-Metilamino)fenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l- iljbenzenossulfonamida
Adicionou-se 36 mg (0,17 mmol) de hidrato de cloreto de ruténio(III), e em seguida 1,5 mL de água oxigenada a 30% (14,7 mmol), ao longo de 2 horas, a uma solução do produto obtido no Exemplo 53 (431 mg, 1,0 mmol) em 10 mL de metanol. Interrompeu-se a reacção por adição de 25 mL de solução de KOH 1M em metanol, e concentrou-se para se obterem 1,24 g de um sólido castanho. Purificou-se este sólido utilizando uma placa preparativa e eluindo com metanol/diclorometano/cloreto de amónio 2/97/1, para se obterem 52 mg (0,14 mmol, 12%) do produto sob forma de um sólido amarelo.
Exemplo 57
Me(AcíN H2NSO2
N-[4-[l-(4-(AminossuIfonil)fenil)-3-(trifliiorometil)-l//-pirazol-5- il]fenil]metilacetamida
Trataram-se 19 mg (0,051 mmol) do produto obtido no Exemplo 56 com 0,03 mL de anidrido acético (0,32 mmol) e 0,03 mL de trietilamina (0,22 mmol) em 3 mL de cloreto de metileno, à temperatura ambiente, durante 12 horas. Concentrou-se a mistura reaccional e retomou-se o resíduo em 10 mL de -73- acetato de etilo. Depois de lavar com salmoura (2 x 10 mL), secou-se a fase orgânica sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se para se obter o produto em título (18,4 mg, 74%) sob forma de um sólido amarelo: ERMA 438,0976 (calculado para Ci9H17N403SF3, 438,0974).
Exemplo 58
CFjH 4-[5-(4-Clorofenil)-3-(difluorometil)-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida
Passo 1: Síntese de 4.4-difluoro-l-í4-(cloro)fenill-butano-1.3-diona
Colocou-se difluoroacetato de etilo (24,82 g, 200 mmol) num balão de fundo redondo com três tubuladuras e 1 L de capacidade, e dissolveu-se em éter dietílico (200 mL). A esta solução adicionou-se sob agitação uma solução a 25% de metóxido de sódio em metanol (48 mL, 210 mmol) utilizando uma ampola de carga, ao longo de dois minutos.. Em seguida dissolveu-se 4'-cloroacetofenona ( 25,94 g, 200 mmol) em éter dietílico (50 mL)„ e edicionou-se esta solução, gota a gota durante 5 minutos, à mistura reaccional. Deixou-se com agitação de um dia para o outro (18 h), e adicionou-se HC1 IN (250 mL) e éter (250 mL). Separou-se a camada orgânica, lavou-se com salmoura (250 mL), secou-se sobre MgSCL, filtrou-se e concentrou-se em vazio para se obterem 46,3 g de um sólido amarelo. Recristalizou-se o sólido de cloreto de metileno e iso- octano para se obterem 31,96 g (69%) da diona: p.f. 65-66,5°C.
Passo 2: Síntese de 4-r5-(4-clorofenilV3-fdifluororneti1)-l//-pirazol- 1 -illbenzenossulfonamida
Dissolveram-se em etanol (10 mL), cloridrato de 4-sulfonami-dofenilhidrazina (1,45 g, 6,5 mmol, 1,3 equivalentes) e 4,4-difluóro-l-[4-(cloro)fenil]-butano-l,3-diona obtida no Passo 1 (1,16 g, 5 mmol). Aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo, com agitação, durante 20 horas. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, concentrou-se a mistura reaccional em vazio. Retomou-se o resíduo em acetato de etilo (100 mL), lavou-se com água (100 mL) e com salmoura (100 mL), secou-se sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se em vazio para se obterem 1,97 g de um sólido castanho claro que se recristalizou de etanol e água para se obter 4-[5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)- l//-pirazol-1 -il]benzenossulfonamida (1,6 g, 83%): p.f. 185-186°C.
Exemplo 59
4-[3-(Difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)- 1/f-pirazol-l-il]benzenossulfonamida
Passo 1: Síntese de 3l-fluoro-4,-metoxi-acetofenona -75-
Colocaram-se num balão de fundo redondo com três tubuladuras e 2 L de capacidade, ao qual se adaptou um sistema de agitação mecânico e um banho exterior de água e gelo, cloreto de alumínio (80,0 g, 0,6 mol) e clorofórmio (600 mL). Adicionou-se à solução, gota a gota e sob agitação, cloreto de acetilo (51,0 g, 0,65 mol), por forma a que a temperatura da mistura reaccional se mantenha a 5-10°C. Agitou-se a mistura reaccional a 5°C durante 10 minutos e adicionou-se-lhe gota a gota a 5-10°C 2-fluoroanisole (62,6 g, 0,5 mol). Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora a 0-10°C e verteu-se por sobre gelo (1 L). Separaram-se as fases resultantes e extraiu-se a fase aquosa com diclorometano (2 x 250 mL). Juntaram-se as fases orgânicas, lavaram-se com água (2 x 150 mL), secou-se sobre MgS04 anidro, filtrou-se e concentrou-se em vazio até um volume de 300 mL. Adicionou-se mistura de hexanos tendo-se formado um sólido branco que se isolou por filtração e secou ao ar. Recristalizou-se este material de uma mistura de diclorometano e hexanos para se obter um material (77,2 g, 92%) de pureza suficiente para ser utilizado no passo seguinte: p.f. 92-94°C; RMN de H1 (DMSO-d*) 7,8 (m, 2H), 7,3 (t, 1H), 3,9 (s, 3H), 2,5 (s, 3H).
Passo 2: 1.3-diona Síntese de 4.4-difluoro-l-(3-fluoro-4-metoxifenil)-butano-
Colocou-se num balão de Erlenmeyer de 250 mL difluoroacetato de etilo (4,06 g, 32,7 mmol), o qual se dissolveu em éter metl-terf-butílico (50 mL). Adicionou-se a esta solução, sob agitação uma solução de metóxido de sódio a 25% ((7,07 g, 32,7 mmol) e em seguida 3'-fluoro-4'-metoxiacetofenona obtida no Passo 1 (5,0 g, 29,7 mmol). Depois de se agitar durante 16 horas, adicionou-se HC1 IN (50 mL) Separou-se a fase orgânica, lavou-se com água (2 x 50 mL), secou-se sobre MgS04 anidro, filtrou-se e adicionou-se-lhe mistura de hexanos para precipitar um sólido beige (7,0 g, 96%): p.f. 70-72 °C; RMN de H1 (DMSO-d6) 8,0 (m, 3H), 7,3 (t, 1H), 6,9 (s, 1H), 6,5 (t, 1H), 3,9 (s, 3H).
Passo 3: Síntese de 4- Γ3 -(difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoxifeni Π-l//-pirazol-1 -illbenzenossulfonamida
Dissolveu-se em etanol (150 mL) 4,4-difluoro-l-(3-fluoro-4-metoxifenil)-butano-l,3-diona obtida no Passo 2 (7,0 g, 28,4 mmol), Adicionou-se á mistura, sob agitação, cloridrato de 4-sulfonilamidofenilhidrazina (7,4 g, 33 mmol) e agitou-se ao refluxo de um dia para o outro (16 horas). Arrefeceu-se a mistura reaccional e adicionou-se água até aparecerem, devagar, cristais. I solou-se o produto por filtração e secou-se ao ar para se obter o produto pretendido sob forma de um sólido beige claro (9,8 g, 87%): p.f. 159-161°C; RMN de H1 (DMSO-d*) 7,85 (d, 2H), 7,5 (m, 6H), 7,3-6,9 (m, 5H), 3,8 (s, 3H). Anal. Calculado para C17H14N3SO3F3: C, 51,38; H, 3,55; n, 10,57; Determinado: C, 51,46; H,3,52;N, 10,63.
Exemplo 60
4-[3-Difluorometil-5-(4-metoxifenil)-li/-pirazol-l-il]benzenossulfonamida
Passo 1: Síntese de l-(4-metoxifenil)4.4.4-trifluorometil-butano-1.3- diona
Preparou-se uma solução de 4-metoxiacetofenona (11,43 g, 76,11 mmol) e difluoroacetato de etilo ( 8,4 mL, 10,4 g, 83,72 mmol) em éter dietílico (300 mL), num balão de fundo redondo de 500 mL, com agitação, e edicionou-se-lhe de seguida uma solução de metóxido de sódio em metanol (18,2 mL de uma solução a 25%, 79,91 mmol). A solução adquiriu uma tonalidade alfazema escuro ao fim de 30 minutos e formou-se uma suspensão cinzenta ao fim de 1,5 horas. Agitou-se a mistura reaccional mais 60 horas. Adicionou-se éter dietílico (200 mL) e acidificou-se a pH 2 com HC1 IN. Transferiu-se para uma ampola de decantação, agitou-se e deixou-se separar as fases. Lavou-se a fase etérea com água, secou-se sobre sulfato de magnésio e filtrou-se. Adicionou-se hexano provocando a precipitação de um sólido laranja, 5,25 g de 4,4,4-trifluorometil-l-(4-metoxifenil)butano-l,3-diona. Obteve-se uma colheita adicional de 3,43 g deste produto por recristalização das águas mães, após concentração, a partir de hexano: RMN de H1 (CDC13) 400 MHz 15,58 (s largo, 1H), 7,94 (d, j=8,87 Hz, 2H), 6,98 (d, j=8,87 Hz, 2H), 6,49 (s, 1H), 6,00 (t, J=54,55 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H).
Passo 2: Síntese de 4-r3-difluorometil-5-f4-metoxifenil)-l//-pirazol- 1 -illbenzenossulfonamida
Dissolveu-se em etanol (25 mL) uma mistura de 4,4,4-trifluorometil-l-(4-metoxifenil)butano-l,3-diona obtida no Passo 2 (2,006 g, 8,79 mmol) e sal cloridrato de 4-sulfonilaminofenilhidrazina (2,065 g, 9,23 mmol), e aqueceu-se ao refluxo durante 16 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, concentrou-se e recristalizou-se de metanol btendo-se 4-[3-Difluorometil-5-(4-metoxifenil)-li/-pirazol-l-il]benzenossulfonamida sob a forma de cristais fofos de côr beige (1,49 g, 45%): p.f. 133-135°C; RMN de H1 (CDC13) 300 MHz , 7,90 (d, j=8,863 Hz, 2H), 7,45 (d, j=8,863 Hz, 2H), 6,77 (t, j=56,47 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,96 (s largo, 2H), 3,83 (s, 3H); RMN de 19F (CDCI3) 300 MHz -112,70 (d, )=57,9 Hz). Espectro de massa de alta resolução: Calculado para CnHi^NsC^S: 379,0802. Determinado: 379,0839. Análise -78- elementar calculado para C17H15F2N303S: C, 53,82; H, 3,99; N, 11,08. Determinado: C, 53,73; H, 3,99;N, 11,04.
Sintetizaram-se os compostos da Tabela II abaixo utilizando os processos descritos nos Exemplos 58 a 60, a partir das acetofenonas correspondentes.
TABELA II
Exemplo A P.F. (°C) Resultados Analíticos 61 4-CF3 202-205 M+H 418 62 4-SCH3 157-158 63 4-CH3 158-159 Cale. C, 56,19; H, 4,16; N,11,56 Det. C, 56,25; H, 4,17; N, 11,51 64 3,4-di-CH3 168-171 Cale. C, 57,28; H, 4,54; N, 11,13 Det C, 57,34; H, 4,59; N, 11,16 65 4-CO2CH3 157-158 Cale. C, 53,56; H, 3,09; N, 115,61 Det. C, 53,35; H, 3,11; N, 15,62 66 4-CONH2 235-236 ERMA: 393,0833 67 4-C02H 258-260 (dec.) ERMA:394,0662 68 2-F, 4-OCH3 138-140 Cale. C, 51,38; H, 3,55; N, 10,57 Det. C, 51,14; H, 3,48; N, 10,40 -79- TABELA II (cont.)
Ex. A P.F. (°C) Resultados Analíticos 69 4-CN 222-224 Cale. C, 54,54; H, 3,23; N, 14,97 Det. C, 54,58; H,3,21;N, 15,06 70 3-C1,4-CH3 156-158 Cale. C, 51,32; H, 3,51; N, 10,56 Det. C, 51,46; H, 3,53; N, 10,53 71 3-C1, 4-OCH3 160 Cale. C, 49,34; H, 3,441; N, 10,15; Cl, 8,57; S, 7,75 Det. C, 49,41; H, 3,37; N, 10,17; Cl, 8,62; S, 7,75 72 4-C1, 3-CH3 163-165 Cale. C, 51,32; H, 3,55; N, 10,56 Det. C, 51,42; H, 3,57; N, 10,53 73 3,4-di-OCH3 181-185 Cale. C, 52,81; H, 4,19;N, 10,26 74 3,5-di-Cl, 4-OCH3 170-173
Det. C, 52,86; H, 4,19; N, 10,20 Cale. C, 45,55; H, 2,92; N, 9,37 Det. C, 45,83; H, 3,05; N, 9,31 -80- TABELA II (cont.)
Exemplo A P.F. (°C) Resultados Analíticos 75 3,5-di-F, 4-OCH3 149-150 Cale: C, 49,16 ; H, 3,15; N, 10,12 Det: C, 49,24 ; H, 3,16; N,10,13 76 2-OCH3 129-132 Cale: C, 53,82 ; H, 3,99; N, 11,08 Det: C, 53,82 ; H, 3,97; N, 11,15 77 3-Br, 4-OCH3 164 ERMA: 456,9883 78 4-SO2CH3 209-210 79 H 171-172 ERMA: 349,0737 -81 -
Exemplo 80 °v ,° %//
COjH Ácido 4-[4-(aminossulfonil)feniI]-5-(4-clorofenil-l//-pirazole-3-carboxílico
Passo 1: Síntese de 4-r4-(cloro)fenil1-2,4-dioxobutanoato de metilo
Colocou-se num balão de fundo redondo com três tubuladuras oxa-lato dimetílico, e dissolveu-se em éter dietílico (200 mL). Adicionou-se à solução agitada uma solução a 25% de metóxido de sódio em metanol (48 mL, 210 mmol) através de um tubo de carga, ao longo de 3 minutos. Em seguida dissolveu-se 4'-cloroacetofenona (25,94 g, 200 mmol) em éter dietílico (50 mL), e adicionou-se esta solução, gota a gota ao longo de 3 minutos à mistura reaccional. Deixou-se a agitar de um dia para o outro (18 horas), e adicionou-se HC1 IN (400 mL) e acetato de etilo (750 mL). Separou-se a fase orgânica, lavou-se com salmoura (350 mL), secou-se sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se em vazio para se obterem 45,7 g de um sólido amarelo. Recristalizou-se este sólido de acetato de etilo e iso-octano para se obterem 23 g (48%) da diona: p.f. 108,5-110,5.
Passo 2:_Síntese de ácido 4-[4-faminossulfonillfenill-5-(4-clorofenil- l//-pirazole-3-carboxílico
Dissolveram-se em etanol (50 mL) cloridrato de 4-sulfonil-aminofenilhidrazina (1,45 g, 6,5 mmol, 1,3 equivalentes) e -[4-(cloro)fenil]-2,4-dioxobutanoato de metilo (1,2 g, 5 mmol). Aqueceu-se a mistura reaccional ao
Hllllll ΠΙΓΤΤΓΤ
-82- refluxo e agitou-se durante 20 horas. Deixou-se arrefecer à temperatura ambiente e concentrou-se em vazio. Retomou-se o resíduo em acetato de etilo (200 mL), lavou-se com água (100 mL) e com salmoura (100 mL), secou-se sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se em vazio para se obterem 1,7 g de um sólido beige claro que se recristalizou de metanol e água abtendo-se 1,6 g (85%) de um sólido branco. Dissolveu-se este produto numa mistura de metanol (150 mL) e NaOH 3N (75 mL), agitando-se ao refluxo durante 3 horas. Retirou-se o metanol em vazio e acidificou-se a solução aquosa com HC1 concentrado. Extraiu-se o produto com acetato de etilo (200 mL), lavou-se a fase orgânica com salmoura (100 mL), secou-se sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se para se obter ácido 4-[4-(aminossulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil- l//-pirazole-3-carboxílico, 1,4 g (74%): p.f. 135°C (dec.).
Exemplo 81
O 0-CH3 F l-(4-(aminossulfonil)fenil]-5-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)-l//-pirazole-3- carboxilato de metilo
Passo 1: Síntese de 3,5-diíluoro-4-metoxiacetofenona
Adicionou-se cloreto de acetilo (11,0 mL, 152,65 mmol), ao longo de 20 minutos, sob azoto, a uma solução de AICI3 (24,05 g, 180,40 mmol) em clorofórmio (300 mL, seco por passagem através de alumina), a 4°C (banho de -83- gelo). Depois de se agitar durante 30 minutos esta suspensão, adicionou-se gota a gota, ao longo de 30 minutos 2,6-difluoroanisole. Aqueceu-se a suspensão resultante à temperatura ambiente e agitou-se de um dia para o outro. Interrompeu-se a reacção vertendo a mistura reaccional cuidadosamente por sobre uma mistura de água e gelo bem agitada. Extraiu-se a fase aquosa com cloreto de metileno (2 x 50 mL) juntaram-se as fases orgânicas e concentrou-se sob vazio para se obter um óleo límpido e fluido. Colocaram-se num balão de 50 mL de fundo redondo o óleo límpido obtido, DMF (25 mL) e K2C03 (15 G). Adicionou-se iodeto de metilo (6 mL) e deixou-se a suspensão resultante a agitar a 45°C sob azoto de um dia para o outro. Adicionou-se água (1 mL) e aqueceu-se durante mais 14 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional tal qual até à temperatura ambiente, diluiu-se com água (250 mL), e extraiu-se com éter dietílico (3 x 100 mL). Lavou-se a fase etérea com solução saturada de bicarbonato de sódio, com bissulfato de potássio (solução 0,1 N)„ secou-se sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se em vazio para se obterem 12,5 g de um líquido límpido que revelou ser uma mistura de 3,5-difluoro-4-metoxiacetofenona e 3,5-difluoro-4-acetoxiacetofenona numa razão de 85/15. O rendimento, baseado neste valor da razão, foi de 41%. Esta cetona foi utilizada tal e qual. ,
Passo 2: Síntese de l-f4-('aminossulfonil)fenill-5-('3.5-difluoro-4-me- toxifenil)-l//-pirazole-3-carboxilato de metilo
Adicionou-se de uma só vez uma solução de metóxido de sódio (13,4 mL de uma solução a 25%, 58,99 mmol) a uma solução agitada de 3,5-difluoro-4-metoxiacetofenona obtida no Passo 1 (6,46 g, 34,70 mmol) e oxalato dimetílico (6,15 g, 52,05 mmol) em metanol (80 mL), e aqueceu-se a mistura reaccional de um dia para o outro. Diluiu-se a mistura reaccional com cloreto de metileno, lavou-se com bissulfato de potássio (solução 0,1 N), com salmoura, secou-se sobre MgS04, filtrou-se, e concentrou-se em vazio obtendo-se 4-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)-2,4-dioxobutanoato sob forma de um sólido cristalino -84- branco sujo que foi usado tal e qual. Dissolveu-se uma mistura do 4-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)-2,4-dioxobutanoato e de sal cloridrato de 4-sulfonil-aminofenilhidrazina (7,76 g, 34,70 mmol) em metanol, e aqueceu-se ao refluxo durante 9 horas. Quando se deixou arrefecer a mistura reaccional límpida,' formou-se um precipitado cristalino que se separou por filtração sob vácuo, obtendo-se 5,45 g (37% baseado na 3,5-difluoroacetofenona) de l-(4-(aminossulfonil)fenil]-5-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)-li/-pirazole-3-carboxilato de metilo sob forma de um sólido branco sujo: RMN de ‘H (CDCl3/300 MHz) 7,95 (d, j=8,86 Hz, 2H), 7,49 (d, j=8,86 Hz, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,77 (m, 2H), 4,99 s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,98 (s, 3H). RMN de 19F (CDCl3/300 MHz): -126,6. Anal. Calculado para Ci7H]3F2N303S: C, 51,06; H, 3,57; N, 9,92. Determinado: C, 51,06; H, 3,54; N, 9,99.
Exemplo 82
[l-(4-(aminossuIfonil)fenil]-5-(4-clorofenil)-l//-pirazole-3-il]carboxilato de metilo
Passo 1:_Síntese de 4-f4-(cloroifenill-2.4-dioxobutanoato de metilo
Colocaram-se num balão de fundo redondo de 500 mL equipado com agitação magnética, oxalato dimetílico (15,27 g, 0,129 mol) e 4-cloroacetofenona (20,0 g, 0,129 mol), diluindo-se com metanol (300 mL). -85-
Adicionou-se metóxido de sódio (solução a 25% em metanol, 70 mL) de uma só vez. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 16 horas. Durante este período a mistura reaccional foi-se transformando numa massa sólida insolúvel. Partiu-se esta massa mecanicamente, e adicionou-se ácido clorídrico concentrado (70 mL) de uma só vez, agitando-se vigorosamente a suspensão branca resultante, à temperatura ambiente, durante sessenta minutos. Arrefeceu-se então a suspensão a 0°C, mantendo-se a esta temperatura durante 30 minutos. Filtrou-se o sólido e lavou-se o bolo de filtração com água fria (100 mL). Após secagem obteve-se o 4-[4-(cloro)fenil]-2,4-dioxobutanoato de metilo, (16,94 g, 54,4%) sob forma do correspondente enol: RMN de 'H: (CDCl3/300 MHz) 7,94, (d, j=8,66 Hz, 2H), 7,48 , (d, j=8,66 Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,48 (s, 1H).
Passo 2: Síntese de ri-f4-aminossulfonilfenilV5-(4-clorofenil)-l//-pi- razol-3-illcarboxilato de metilo
Num balão de 100 mL de fundo redondo equipado com agitação magnética e entrada de azoto, colocaram-se o 4-[4-(cloro)fenil]-2,4-dioxobutanoato de metilo obtido no Passo 1 (5,0 g, 20,78 mmol), cloridrato de 4-sulfonilaminofenilhidroazina (5,11 g, 22,86 mmol) e metanol (50 mL). Aqueceu-se a mistura reacional ao refluxo e manteve-se a essa temperatura durante 16 horas. Formou-se um precipitado de um dia para o outro. Arrefeceu-se a suspensão a 0°c, manteve-se esta temperatura durante 0,5 hora, filtrou-se e lavou-se com água fria para se obterem, após secagem ao ar, 7,91 g (91%) de produto impuro. Recristalizou-se de etanol à fervura para se obterem 3,14 g (97%) de [1-(4-aminossulfonilfenil)-5-(4-clorofenil)-17/-pirazol-3-il]carboxilato de metilo puro: p.f. 227°C; RMN de lU: (CDCl3/300 MHz) 7,91 (d, j=8,86 Hz, 2H), 7,44 , (d, j=8,86 Hz, 2H), 7,33 (d, j=8,66 Hz, 2H), 7,14 (d, j=8,66 Hz, 2H), 7,03 (s, 1H), 3,96 (s, 3H). Espectro de massa, MH+ 392. Anal. Calculado para -86- C17H,4N304C1S: C, 52,11; H, 3,60; N, 10,72; Cl, 9,05; S, 8,18. Determinado: C, 52,07; H, 3,57;N, 10,76; Cl, 9,11; S, 8,27.
Exemplo 83
[l-(4-(aminossulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil)-l/7-pirazole-3-il]carboxiIato de etilo
Dissolveu-se [ 1 -(4-(aminossulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil)-177-pira-zole-3-il]carboxilato de metilo (Exemplo 82) (0,10 g) em etanol absoluto (10 mL) e adicionou-se uma quantidade catalítica de NaOEt/EtOH a 21%. Agitou-se a mistura reaccional sem controlo de temperatura durante 72 horas, e adicionou-se água (10 mL). O produto cristalizou, arrefeceu-se a suspensão a 0°C e manteve-se essa temperatura durante 30 minutos. Filtrou-se o produto, lavou-se com água (5 mL) e secou-se para se obterem 0,071 g (70%) de um sólido branco: Espectro de massa MH+ = 406. Anal. Calculado para Ci8Hi6N304ClS: C, 53,27; H, 3,97; N, 10,35; Cl, 8,74; S, 7,97. Determinado: C, 53,04; H, 4,00; N, 10,27; Cl, 8,69; S, 7,97.
Sintetizaram-se os compostos da Tabela III abaixo utilizando os processos descritos nos Exemplos 81 a 83, a partir dos reagentes correspondentes.
-87- TABELA III
Exemplo A B P.F. (°C) Resultados Analíticos 84 4-N02 -ch3 216-220 MH+ = 403 85 4-F -ch3 N.D. Cale. C, 54,40; H, 3,76; N, 11,19; S, 8,54 Det. C, 54,49; H, 3,70; N, 11,25; S, 8,58 86 4-NH2 1 O X 267-267 (dec) MH+ = 373 87 4-Br 1 n 221-224 MH+ = 438 88 4-OCH3 1 o X 169-171 EMAR: 387,0930 89 4-CH3 -ch3 213-215 EMAR: 371,0965 90 4-CH3 -ch2ch3 219-220 Cale. C, 59,21; H, 4,97; N, 10,90 Det. C, 58,73; H, 4,96; N, 10,78 91 4-C1 -ch2ch2ch3 N.D. Cale. C, 54,35; H, 4,32; N, 10,01; Cl, 8,44; S, 7,64 Det. C, 54,11; H, 4,28; N, 10,14; Cl, 8,54; S, 7,64 92 3,5-di-Cl, 4- -CH3 OCH3 225-229
Exemplo 93
4-[4-(AminossulfoniI)fenil]-5-(4-clorofenil)-l//-pirazole-3-carboxamida
Dissolveram-se em dimetilformamida (DMF) (20 mL), ácido 4-[4-(aminossulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil)- l//-pirazole-3-carboxílico (Exemplo 80) (1,08 g, 2,86 mmol), HOBt (0,66 g, 4,3 mmol) e EDC (0,66 g, 4,3 mmol) e agitou-se durante 5 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se à mistura reaccional NH4OH (a 30%, 2,9 mL) e agitou-se durante mais 18 horas. Verteu-se então a mistura reaccional por sobre acetato de etilo (200 mL) e HC1 IN (200 mL), agitou-se e separaram-se as fases. Lavou-se a fase orgânica com solução saturada de NaHCC>3 (150 mL) e com salmoura (150 mL), secou-se sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se para se obterem 0,9 g de um sólido branco que se re-cristalizou de acetato de etilo e iso-octano para se obter 4-[4-(aminossulfonil)fe-nil]-5-(4-clorofenil)-l//-pirazole-3-carboxamida (0,85 g, 79%) : p.f. 108-110°C.
Exemplo 94
4-[4-(AminossuIíonil)fenil]-5-(4-fluorofeniI)-l//-pirazole-3-carboxamida
Colocaram-se num balão de fundo redondo de 250 mL de capacidade, equipado com um termómetro, tubo adutor de gases, condensador de refluxo e agitador magnético, 1 -[4-(aminossulfonil)fenil]-5-(4-fluorofenil)-1//-pirazole-3-carboxilato de metilo (Exemplo 86) (3,0 g, 7,99 mmol), metanol (100 mL), e uma quantidade catalítica de cianeto de sódio. Fez-se borbulhar durante 16 horas através da mistura reaccional amoníaco gasoso sem controlo de temperatura. Durante esse período a suspensão tomou-se vermelho escura. Borbulhou-se então azoto anidro durante 20 minutos, arrefeceu-se a nistura reaccional a 0°C e manteve-se essa temperatura durante 30 minutos. Filtrou-se o sólido e lavou-se com água fria (50 mL) para se obterem, após secagem, 1,87 g (65%) de l-[4-(aminossulfonil)fenil]-5-(4-fluorofenil)-l//-pirazole-3-carboxami-da sob forma de um sólido branco : p.f. 214-216 °C; PMN de ]H (CDCI3/CD3OD/3OO MHz) 7,64 (d, j= 8,66 Hz, 2H), 7,14 (d, j= 8,66 Hz, 2H), 6,95(m, 2H), 6,82-6,67 (m, 6H), 6,39 (s, 1H); RMN de19F (CDCl3/CD3OD/282,2 MHz) - 112,00 (m). Espectro de massa, MH+ = 361. Anal. Calculado para C16H13N4O3FS: C, 53,33; H, 3,64; N, 15,55; S, 8,90. Determinado: C, 53,41; H, 3,69; N, 15,52; S, 8,96.
Exemplo 95
F
Cl N-(3-Clorofenil)-[l-(4-aminossuIfonilfenil)-5-(4-fluorofenil)-l//-pirazol-3- il]carboxamida
Passo 1: Síntese de 4-Γ4-fluorofenilV5-2.4-dioxobutanodioato de me- tilo
Num balaão de fundo redondo com 1000 mL de capacidade colocaram-se oxalato dimetílico (18,80 g, 0,159 mol) e 4'-fluoroacetofenona, diluindo-se com metanol (400 mL). Colocou-se o balão num banho de ultrassons (Bransonic 1200) e adicionou-se, ao longo de 25 minutos, soluç~so de metóxido de sódio (a 25% em metanol, 70 mL). A mistura reaccional foi sujeita a tratamento com ultrassons a 45°C durante 16 horas. Durante este período a mistura reaccional transformou-se numa massa sólida insolúvel. Partiu-se esta massa mecanicamente e verteu-se o sólido por sobre solução de ácido clorídrico (IN, 500 mL). Adicionou-se-lhe uma barra de agitação magnética, e agitou-se vigorosamente a suspensão branca à temperatura ambiente durante 60 minutos. Arrefeceu-se a suspensão a 0°C e manteve-se esta temperatura durante 30 minutos. Filtrou-se o sólido e lavou-se o bolo de filtração com água fria (100 mL). Após secagem obteve-se o 4-[4-fluorofenil)-5-2,4-dioxobutanodioato de metilo ( 22,91 g, 70,6%), sob forma enólica: RMN de !H (CDCI3/3OO MHz) 8,03 (ddd, j=8,86 Hz, j=8,66 Hz, j=5,03 Hz, 2H), 7,19 (dd, j=8,86 Hz, j=8,66 Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 3,95 (s, 3H). RMN de 19F (CDCl3/282,2 MHz): -103,9 (m).
Passo 2: Síntese de 4-[l-(4-aminossulfonilfenil)-5-(4-fluorofenil)- l//-pirazol-3-illcarboxilato de metilo
Colocou-se num balão de fundo redondo de 500 mL com agitador magnético o 4-[4-fluorofenil)-5-2,4-dioxobutanodioato de metilo obtido no Passo 1 (1,00 g, 44,61mmol), cloridrato de 4-sulfonilamidofenilhihrazina (10,98 g, 49,07 mmol) e metanol (200 mL).. Aqueceu-se a suspensão obtida e manteve-se -91 - ao refluxo durante 3 horas, arrefecendo-se depois até à temperatura ambiente. Arrefeceu-se a suspensão a 0°C, manteve-se essa temperatura durante 30 minutos, filtrou-se, lavou-se com água (100 mL), e secou-se para se obterem 14,4 g (86%) de 4-[ 1 -(4-aminossulfonilfenil)-5-(4-fluorofenil)-l//-pirazol-3-il]carboxilato de metilo sob forma de um sólido branco. RMN de !H (CDCI3/3OO MHz) 7,85 (d, j=8,66 Hz, 2H), 7,36 (d, j=8,66 Hz, 2H), 7,18 (ddd, j=8,66 Hz, j=8,46 Hz, j=4,85 Hz, 2H), 7,00 (dd, j=8,66 Hz, j=8,46 Hz, 2H), 6,28 (s, 1H), 3,90 (s, 3H). RMN de 19F (CDCl3/282,2 MHz): -111,4 (m). Espectro de massa, MH+ = 376. Anal. Calculado para Ci7H14N304FS: C, 54,40; H, 3,76; N, 11,19; S, 8,54. Determinado: C, 54,49; H, 3,70; N, 11,25; S, 8,50.
Passo 3: Síntese de ácido ri-(4-aminossulfonilfenilV5-(r4-fluorofe- nilVl//-nirazol-3-illcarboxílico
Colocaram-se num balão de fundo redondo de 500 mL com agitador magnético, 4-[ 1 -(4-aminossulfonilfenil)-5-(4-fluorofenil)-l//-pirazol-3-il]car-boxilato de metilo obtido no Passo 2 (10,0 g, 26,64 mmol) e tetrahidrofurano (200 mL). Adicionaram-se solução aquosa de hidróxido de sódio (2,5 N, 27 mL), e água (25 mL), aqueceu-se a suspensão ao refluxo e manteve-se este último durante 16 horas. Durante esse período ocorreu dissolução integral dos sólidos. Arrefeceu-se a mistura reaccional à temperatura ambiente e adicionou-se solução de ácido clorídrico (1 N, 110 mL). Extraiu-se a suspensão aquosa com cloreto de metileno (3 x 200 mL).Juntaram-se as fases orgânicas, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se em vazio até se obter um óleo. Triturou-se este material com 300 mL de cloreto de metileno para se obter após filtração e secagem, 9,0 g (94%) de ácido [l-(4-aminossulfonilfenil)-5-(4-fluorofenil)-l//-pirazol-3-il]carboxílico sob forma de um sólido branco: p.f. 139-142. RMN de 'H (CDCl3/300 MHz) 7,93 (d, j=8,66 Hz, 2H), 7,51 (d, j=8,66 Hz, 2H), 7,31 (ddd, j=8,86 Hz, j=8,66 Hz, j=4,83 Hz, 2H), 7,11 (dd, j=8,86 Hz, j=8,66 Hz, 2H), 7,06 (s, 1H). RMN de 19F (CDCl3/282,2 MHz): -114,0 (m).
Passo 4: Síntese de N-(3-clorofenilVl-í4-aminossulfonilfenilV5-(4- fluorofeni1)-l//-pirazol-3-il1carboxamida
Num balão de fundo redondo com uma tubuladura e agitador magnético, de 100 mL, colocaram-se l-(4-aminossulfonilfenil)-5-(4-fluorofenil)-l//-pirazol-3-il]carboxílico obtido no Passo 3 (0,500 g, 1,38 mmol), hidrato de hidroxibenzotriazole (0,206 g, 1,522 mmol), cloridrato de l-(3-dimetil-aminopropil)-3-carbodiimida (0,318 g, 1,66 mmol) e N,N-dimetilformamida (30 mL). Agitou-se esta solução à temperatura ambiente durante 40 minutos, e depois adicionouse 3.cloroanilina (0,154 mL, 1,453 mmol). Manteve-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante dezasseis horas, e verteu-se por sobre uma solução aquosa de ácido cítrico (5%, 100 mL). Lavou-se a solução aquosa com acetato de etilo (2 x 60 mL), e lavou-se o conjunto das fases orgânicas com solução aquosa de ácido cítrico (50 mL), com solução saturada de bidarbonato de sódio (2 x 60 mL) e com solução a 50% da saturação de cloreto de sódio (2 x 60 mL). Secou-se a solução aquosa sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se em vazio a um óleo. Triturou-se este óelo com 20 mL de diclorometano para se obterem, após filtração e secagem, 0,439 g (67%) de N-(3-clorofenil)-(4-aminossulfonilfenil)-5-(4-fluorofenil)-l/í-pirazol-3-il]carboxami-da, sob forma de um sólido branco: p.f. 207-212°C. RMN de *H (CDCI3/3OO MHz) 8,90 (s, 1H), 7,86 (d, j=8,66 Hz, 2H), 7,79 (t, j=2,01Hz, 1H), 7,46 (dd, j=7,05 Hz, j=2,01 Hz, 1H), 7,33 (d, j=8,86 Hz, 2H), 7,21-7,11 (m, 3H) 7,02-6,94 (m, 4H). RMN de 19F (CDCl3/282,2 MHz): -111,38 (m). Espectro de massa, MH+ = 470. Anal. Calculado para C22H16N403C1FS: C, 56,11; H, 3,42; N, 11,90; Cl, 6,81; S, 7,53. Determinado: C, 55,95; H, 3,50; N, 11,85; Cl, 6,82; S, 7,50.
Sintetizaram-se os compostos da Tabela IV abaixo utilizando os processos descritos nos Exemplos 93 a 95, a partir das matérias primas correspondentes. -93-
TABELA IV
Exemplo A B P.F. (°C) Resultados Analíticos 96 4-Br H 143-145 MH+ = 421 97 4-F fenil- 233-236 MH+ = 436 98 4-N02 4-CH30-fenil- 278-281 MH+ = 387 99 4-F 4-CH3-fenil- 209-211 MH+ = 466 100 4-F ciclohexil- 222-225 MH+ = 451 101 4-F 3-F-fenil- 224-227 MH+ = 442 102 4-F 3-F-fenil- 227 MH+ = 454 103 4-C1 3-F-fenil- 174-176 MH+ = 471 (dec) 104 H H N.D. MH+ = 343 105 4-OCH3, 3-Cl H N.D. MH+ = 408 106 4-SCH3 H 115 (dec) EMAR: 389,0743 -94- TABELA IV (cont.)
Exemplo A B P.F. (°C) Resultados Analíticos 107 4-OCH3 H 115-140 Cale. C, 54,83; H, 4,33; N, 15,04 Det. C, 54,76; H, 4,34; N, 14,98 108 4-CH3 H 139-140 EMAR.H20 : 356,0939 109 4-OCH3 1 n X 209 MH+ = 387 110 4-C1 CH2C02benzilo 136 MH+ = 525 111 4-C1 -CH2COOH 124-130 MH+ = 435 112 4-OCH3, 3-Br H N.D. M+Li = 457/459 113 4-OCH3, 3,5-di-Cl H 185 (dec) EM AR :440,0113
Exemplo 114
N 4-r3-Ciano-5-(4-fluorofenil-l//-pirazol-l-illbenzenossulfonamida
Num balão seco de fundo redondo de 100 ml de capacidade, equipado com condensador de refluxo e tubo de carga com igualizador de pressão colocou-se uma barra de agitação magnética e DMF anidra (20 mL), e arrefeceu-se a 0°C. Adicionou-se ao longo de vinte segundos cloreto de oxalilo (0,530 mL, 6,105 mmol), o que provocou um aumento de temperatura de 5°C. O precipitado branco que se formou redissolveu-se qundo a temperatura voltou a atingir 0°C. Manteve-se esta temperatura durante dez minutos, e adicionou-se ao longo de dois minutos e com agitação vigorosa da mistura reaccional uma solução de uma solução de l-[4-(aminossulfonilfenil)-5-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-3-il]carboxa-mida (Exemplo 97) em DMF anidra. Após 15 minutos adicionou-se piridina (1,0 mL, 12,21 mmol) para interromper a reacção. Verteu-se a mistura reaccional por sobre ácido clorídrico diluido (IN, 100 mL) e extraiu-se com acetato de etilo (2 x 75 mL). Juntaram-se os extractos, lavou-se com HC1 IN (2 x 100 mL) e com solução a 50% de saturação „da de NaCl (3 x 100 mL). Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se em vácuo para se obter um éloe impuro. Aplicou-se o óleo sobre uma coluna de silicagel e eluiu-se com acetato de etilo e hexano (40% de acetato de etilo) para se obter, após concentração das fracções apropriadas, 0,66 g (69%) de 4-[3-Ciano-5-(4-fluorofenil-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida sob forma de um sólido branco: -96- p.f. 184-185 °C; RMN de ‘H (CDCl3/300 MHz) 7,94 (d, j=8,86 Hz, 2H), 7,44 (d, j=8,86 Hz, 2H), 7,23-7,07 (m, 4H), 6,87 (S, 1H), 4,88 (s largo, 2H). RMN de 19F (CDCl3/282,2 MHz): -109,90 (m). Espectro de massa, MH+ = 343. Anal. Calculado para C^HnN^FS: C, 56,14; H, 3,24; N, 16,370; S, 9,36. Determinado: C, 56,19; H, 3,16; N, 16,39; S, 9,41.
Sintetizaram-se os compostos da Tabela V abaixo utilizando os processos descritos no Exemplo 114, a partir das acetofenonas correspondentes.
TABELA V O..O *· ·
Exemplo A P.F. (°C) Resultados Analíticos 115 4-Br 156-157 ERMA: 401,9833 116 4-C1 142-143 117 4-OCH3 N.D. ERMA: 354,0774 118 4-CH3 90-95 ERMA: 338,0849 119 4-SCH3 192-193 120 4-OCH3, 3-C1 179 M+H = 389 121 4-OCH3, 3,5-di-Cl 121-125 ERMA: 422,0051 122 4-OCH3, 3-Br 213 M+H = 433 123 4-N02 230-232 M+H = 370 124 H N.D. M+H = 325 -97-
Exemplo 125
4-[5-(4-Clorofenil)-3-(heptafIuoropropil)-l//-pirazol-l- il]benzenossulfonamida
Passo 1: Síntese de 4.4.5.5.6.6.6-heptafluoro-l-r4-(clorolfeninhexa- no-1.3-diona
Colocou-se num balão de fundo redondo de 100 mL heptafluoro-butirato de etilo (5,23 g, 21,6 mmol) e dissolveu-se em éter dietílico (20 mL). Adicionou-se à solução, sob agitação, uma solução de metóxido de sódio a 25% (4,85 g, 22,4 mmol) e em seguida 4-cloroacetofenona (3,04 g, 19,7 mmol). Deixou-se a mistura reaccional com agitação de um dia para o outro à temperatura ambiente (15,9 horas), e tratou-se com HC1 3N (17 mL). Separou-se a fase orgânica, lavou-se com salmoura, secou-se sobre MgS04, filtrou-se, concentrou-se em vazio, e recristalizou-se de iso-octano para se obter a dicetona sob forma de um sólido branco (4,27 g, 62%): p.f. 27-30°C; RMN de ’H (CDCV300 MHz) 15,20, (s largo, 1H), 7,89 (d, j=8,7 Hz, 2H), 7,51 (d, j=8,7 Hz, 2H), 6,58 (s, 1H). RMN de ,9F (CDC13) 300 MHz: -80,94 (t), -121,01 (t), -127,17 (s). M+H 351.
Passo 2: Síntese de 4-Γ5-(4-CIorofenil)-3-fheptafluoropropil)-1 i/-pi- razol-1 -illbenzenossulfonamida
Adicionou-se cloridrato de 4-sulfonilaminofenilhidrazina (290 mg, 1,30 mmol) a uma solução da dicetona obtida no Passo 1 (400 mg, 1,14 mmol) em etanol (5 mL). Aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo com agitação de um dia para o outro (23,8 horas). Retirou-se o etanol em vazio e redissolveu-se o resíduo em acetato de etilo, lavou-se com água e com salmoura, secou-se sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se em vazio para se obter um sólido branco que se purificou fazendo-o passar através de uma coluna com silicagel utilizando acetato de etilo/hexano (40%) e recristalizando-o de acetato de etilo/iso-octano para se obter o pirazole sob forma de um sólido branco (0,24 g, 42%): p.f. 168-171°C; RMN de ’H (CDCl3/300 MHz) 7,90 (d, j=8,7 Hz, 2H), 7,45 (d, j=8,7 Hz, 2H), 7,34 (d, j=8,5 Hz, 2H), 7,19 (d, j=8,5 Hz, 2H), 6,79 (s, 1H), 5,20 (s largo, 2H). RMN de 19F (CDC13) 300 MHz: -80,48 (t), -111,54 (t), -127,07 (s). M+H 351.
Exemplo 126
Cl 4-[5-(4-Clorofenil)-3-(cloro-difluorometil)-l//-pirazol-l- il]benzenossulfonamida -99- -99- Passo 1: diona Síntese de 4-cloro-4.4-difluoro-l-r4-(cloro)fenillbutano-l,3-
Colocou-se num balão de fundo redondo de 100 mL 2-cloro-2,2-difluoroacetato de metilo (4,20 g, 29 mmol), e dissolveu-se em éter dietílico (10 mL). Adicionou-se à solução, sob agitação, uma solução de metóxido de sódio a 25% (6,37 g, 29 mmol) e em seguida 4'-cloroacetofenona (4,10 g, 26,5 mmol). Deixou-se a mistura reaccional com agitação de um dia para o outro à temperatura ambiente (20,4 horas), verteu-se para uma ampola de decantação e lavou-se com HC1 3N (15 mL), com salmoura (20 mL), secou-se sobre MgS04, filtrou-se, concentrou-se em vazio, e recristalizou-se de iso-octano para se obter a dicetona sob forma de um sólido amarelo (3,78 g, 53%): p.f. 53-55°C; RMN de ’H (CDCV300 MHz) 14,80, (s largo, 1H), 7,87 (d, j=8,7 Hz, 2H), 7,50 (d, j=8,7 Hz, 2H), 6,49 (s, 1H). RMN de 19F (CDC13) 300 MHz: -66,03 (s); M+ 267.
Passo 2: Síntese de 4-r5-(4-Clorofenil)-3-(cloro-difluorometil)-l//-pi- razol-1 -illbenzenossulfonamida
Adicionou-se cloridrato de 4-sulfonilaminofenilhidrazina (1,39 g, 6,2 mmol) a uma solução da dicetona obtida no Passo 1 (1,43 g, 5,7 mmol) em etanol (10 mL). Aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo com agitação de um dia para o outro (15,75 horas). Retirou-se o etanol em vazio e redissolveu-se o resíduo em acetato de etilo, lavou-se com água e com salmoura, secou-se sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se em vazio para se obter um sólido branco que se recristalizou de acetato de etilo/iso-octano para se obter o pirazole sob forma de um sólido branco (0,32 g, 41%): p.f. 130-133°C; RMN de ]H (CDCl3/300 MHz) 7,90 (d, j=8,9 Hz, 2H), 7,47 (d,j=8,7 Hz, 2H), 7,35 (d, j=8,5 Hz, 2H), 7,19 (d, j=8,7 Hz, 2H), 6,76 (s, 1H), 5,13 (s largo, 2H). RMN de 19F (CDC13) 300 MHz: -48,44 (s). M+H 417/419.
Exemplo 127
4-[(3-Diclorofenil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-l//-pirazol-l- il]benzenossulfonamida
Passo 1: Síntese de 3l-fluoro-4l-metoxiacetofenona.
Num balão de fundo redondo de 2L de capacidade e com três tubuladuras colocou-se uma barra de agitação magnética, cloreto de alumínio (80,0 g, 0,6 mol) e clorofórmio (750 mL), e arrefeceu-se em banho de gelo. Adicionou-se à mistura reaccional gota a gota, com agitação, cloreto de acetilo a8 51,0 g, 0,65 mmol), por forma a manter a temperatura entre 5 e 10 °C. Deixou-se agitar mais 10 minutos a 5°C e adicionou-se-lhe gota a gota, mantendo a temperatura entre 5 e 10 °C, 2-fluoroanisole (63,06 g, 0,5 mol). Agitou-se a mistura a 0-10°C durante 1 hora e verteu-se por sobre gelo (1 L). Separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com cloreto de metileno (2 x 250 mL). Juntaram-se as fases orgânicas, lavou-se com água (2 x 150 mL), secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrou-se até 300 mL de volume. Adicionou-se mistura de hexanos e formou-se um precipitado branco que se cristalizou mistura (77,2 g, - 101 - 92%): p.f. 92-94 °C; RMN de *H (DMSO-d6) 7,8 (m, 2H), 7,3 (t, j=8,7 Hz, 1H), 3,9 (s, 3H), 2,5 (s, 3H).
Passo 2: Síntese de 4.4-dicloro-l-(3-fluoro-4-metoxifenil)-butano- 1,3-diona
Dissolveu-se dicloroacetato de metilo (1,57 g, 11 mmol) em éter dietílico (25 mL). Adicionou-se à solução, com agitação, solução de metóxido de sódio a 25% (2,38 g, 0,11 mmol), e em seguida 3'-fluoro-4'-metoxiacetofenona obtida no Passo 1 (1,68 g, 10 mmol). Agitou-se durante 16 horas e adicionou-se HC1 IN (25 mL). Separou-se a fase orgânica e lavou-se com água (2 x 25 mL), secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se. Utilizou-se a diona impura resultante no passo seguinte sem purificação adicional nem análises.
Passo 3: Síntese de 4-IT3-diclorofeml)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1/7- pirazol-1 -illbenzenossulfonamida
Dissolveu-se em etanol (100 mL) 4-dicloro-l-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-butano-l,3-diona obtida no Passo 2 (2,8 g, 10 mmol). Adicionou-se a esta solução, com agitação, cloridrato de 4-sulfonilaminofenilhidrazina (2,46 g, 11 mmol) e aqueceu-se ao refluxo durante 16 horas. Arrefeceu-se a solução e adicionou-se água até aparecerem, pouco a pouco, cristais. Obteve-se por filtração um sólido beige-claro (2,7 g, 63%): p.f. 190-193; RMN de 'H (DMSO-de) 7,84 (d, j=8,4 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,48 (d, j=8,4 Hz, 2H), 7,47 (s largo, 2H),7,3-7,0 (m, 3H), 6,95 (s, 1H), 3,85 (s, 3H). Anal. Calculado para C17H14N303FC12: C, 47,45; H, 3,28; N, 9,76. Determinado: C, 47,68; H, 3,42; N, 10,04.
Exemplo 128
4-[3-Fluorometil-5-fenil-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida
Passo 1: Síntese de 4-fenil-2.4-dioxobutanoato de metilo
Adicionou-se a uma solução de oxalato dimetílico (11,81 g, 100 mmol) éter dietílico (200 mL), 24 mL de uma solução a 25% de metóxido de sódio em metanol e em seguida uma solução de acetofenona (12,02 g, 100 mmol) em éter dietílico (10 mL), e deixou-se a agitar de um dia para o outro à temperatura ambiente, Verteu-se por sibre HC1 IN e acetato de etilo, separou-se a fase orgânica, lavou-se com salmoura, secou-se sobre MgSC>4, filtrou-se e concentrou-se em vazio para se obterem 18,4 g de butanoato impuro.
Passo 2: Síntese de l-r4-(aminossulfonir)fenil1-5-(fenil-l//-pirazole- 3-carboxilato de metilo
Sintetizou-se este éster a partir do butanoato obtido no Passo 1 utilizando o processo descrito no Passo 2 do Exemplo 2. - 103 -
Passo 3: Síntese de 4-r3-hidroximetil-5-fenil-l//-pirazol-l-illbenze- nossulfonamida
Adicionou-se a uma solução do éster obtido no Passo 2 (4,0 g, 10,4 mmol) em 50 mL de THF, LiAlH4 (0,592 g, 15,6 mmol), em porções, e deixou-se a mistura reaccional de um dia para o outro ao refluxo. Arrefeceu-se a mistura reaccional, interrompeu-se a reacção por adição de NaHS04 IN e extraiu-se com éter dietílico. Secaram-se os extractos juntos sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se para se obterem 3,5 g de álcool impuro. Fez-se uma cromatografia rápida utilizando como eluente uma mistura de hexano/EtOAc 1:1 obtendo-se o composto em título.
Passo 4:_Síntese de 4-r3-fluorometil-5-fenil-l//-pirazol-l-inbenze- nossulfonamida
Adicionou-se a uma mistura do álcool obtido no Passo 3 (212 mg, 0,64 mmol) em diclorometano (4 mL), sulfureto de dietilaminoenxofre (0, 13 mL, 1,0 mmol). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 3 horas e verteu-se por sobre água e diclorometano separando-se as fases. Extraiu-se a fase aquosa com diclorometano. Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com salmoura e concentrou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre silicagel (hexano: acetato de etilo 1:1) para se obter o composto pretendido (72 mg, 34%) p.f. 162-163; Anal. Calculado para Ci6H14N302SF: C, 58,00; H, 4,26; N, 12,68. Determinado: C, 57,95; H, 4,03; N, 12,58.
Sintetizaram-se os compostos da Tabela VI abaixo utilizando os processos descritos nos Exemplos 125 a 128, a partir dos acetilos e acetatos substituídos correspondentes. - 104-
TABELA VI
Exemplo A R2 P.F. (°C) Resultados Analíticos 129 4-C1 -cf2cf3 145,5-150 130 4-C1 -ch2ci 198-201 Cale. C, 50,27; H, 3,43 N, 10,99 Det. C, 50,34; H, 3,43; N, 10,99 131 3-F, 4-OCH3 4-CF2Cl 120-124 Cale. C, 47,29; H, 3,04; N, 9,74 Det. C, 47,28; H, 3,37; N, 9,88 132 3-F, 4-OCH3 -CBrF2 120-122 Cale. C, 42,87; H, 3,81; N, 9,92 Det. C, 42,99; H, 3,81; N, 9,92 133 3-C1, 4-OCH3 -CH2C1- N.D. Cale. C, 49,53; H, 2,75; N, 8,82
Det. C, 50,03; H, 2,84; N, 8,66 - 105-
Exemplo 134
4-[5-(4-Clorofenil)-3-hidroximetil-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonainida
Agitou-se à temperatura ambiente uma solução de ácido 4-[4-(aminossulfonil)fenil-5-(4-clorofenil)- li/-pirazole-3-carboxílico (Exemplo 83) (3,8 g, 10 mmol) em tetrahidrofurano (100 mL) enquanto se lhe adicionou gota agota complexo de borano-tetrahidrofurano l,o M (30 mL, 30 mmol). Aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo durante 16 horas. Arrefeceu-se a solução e adicionou-se-lhe metanol gota a gota até que cessasse a evolução de gás. Adicionou-se então acetato de etilo (100 mL) e lavou-se a mistura reaccional sucessivamente com ácido clorídrico IN, com salmoura, com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, filtrou-se e concentrou-se . Recristalizou-se o produto resultante de etanohágia para se obterem 2,6 g (71%) de um sólido branco: p.f. 192-194°C; RMN de 'H (DMSO-d6/300 MHz) 7,81 (d, j=8,7 Hz, 2H), 7,46 (d, j=8,4 Hz, 2H), 7,42 (s largo, 2H),7,40 (d, j=8,7 Hz, 2H), 7,26 (d, j=8,4 Hz, 2H), 6,63 (s, 1H), 5,35 (t, j=8,0 Hz, 1H), 4,50 (d, j=8,0 Hz, 2H). Anal. Calculado para Ci6Hi4N6S02C1: C, 52,82; H, 3,88; N, 11,55. Determinado: C, 52,91; H, 3,88; N, 11,50. -106 -
Exemplo 135 ο ο W//
4-[5-Fenil-3-(3-hidroxipropil)-17/-pirazol-l-il]benzenossuIfonamida
Lavou-se por duas vezes com hexano (100 mL de cada vez) uma dispersão de hidreto de sódio em óleo mineral (4,0 g, 100 mmol), e secou-se numa corrente de azoto. Adicionou-se-lhe éter dietílici (300 mL) e em seguida etanol (0,25 mL) e γ-butirolactona (4,0 mL, 52 mmol). Arrefeceu-se a mistura reaccional a 10°C e adicionou-se-lhe gota a gota, ao longo de 1 hora, uma solução de acetofenona (5,8 mL, 50 mmol) em éter (40 mL). Aqueceu-se a mistura a 25°C e deixou-se a agitar de um dia para o outro. Arrefeceu-se a 0°C e interrompeu-se a reacção adicionando-lhe solução aquosa de sulfato de amónio a 10% (100 mL). Separou-se a solução orgânica, secou-se sobre MgSC>4, filtrou-se e concentrou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre silicagel com hexano/ acetato de etilo 1:1 para se obter a dicetona pretendida (3,4 g) sob forma de um óleo. Adicionou-se uma solução de piridina (0, 34mL, 4,2 mmol) e desse óleo (700 mg, 3,4 mmol) em metanol (3 mL) a uma suspensão de cloridrato de 4-sulfonilaminofenilhidrazina (750 mg, 3,4 mmol) em metanol (8 mL). Deixou-se a mistura reaccional com agitação a 25°C de um dia para o outro, e concentrou-se em vazio. Dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno e lavou-se essa solução com HC1 IN. Separou-se a fase orgânica, secou-se, filtrou-se e concentrou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre silicagel utilizando acetato de etilo para se obter o pirazole pretendido (435 -107 - mg) sob forma de um sólido: Anal. Calculado para C18H19N3O3S: C, 60,49; H, 5,36; N, 11,75. Determinado: C, 60,22; H, 5,63; N, 11,54.
Exemplo 136 o o W//
4-[5-(4-Fluorofenil)-3-(3-hidroxipropil)-l//-pirazol-l- il]benzenossulfonamida
Utilizou-se o processo do Exemplo 135, com 4'-fluoroacetofenona em vez de acetofenona, para se obter a 4-[5-(4-fluorofenil)-3-(3-hidroxipropil)-1 //-pirazol-1 -il]benzenossulfonamida. Anal. Calculado para Ci8Hi8N303SF: C, 56,90; H, 4,91; N, 11,05. Determinado: C, 56,80; H, 4,67; N, 11,02.
Exemplo 137
f -108- Ácido 4-[4-((aminossulfonil)-5-(4-fIuorofenil)-l//-pirazole]-3-propanóico
Adicionou-se reagente de Jones (0,64 mL de uma solução 2,64 M), gota a gota, a uma solução de 4- [5-(4-fluorofenil)-3-(3 -hidroxipropi 1)-1 //-pirazol-l-il]benzenossulfonamida obtida no Exemplo 136 (295 mg, 0,78 mmol) em acetona (8 mL). Agitou-se a mistura reaccional a 25°C durante 2 horas. Filtrou-se a solução e concentrou-se o filtrado em vazio. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo e lavou-se com água (3 x). Cristalizou-se o óleo residual de éter/hexano para se obter o ácido pretendido (149 mg): p.f. 180-182°C; Anal. Calculado para C18H16N304SF: C, 55,52; H, 4,14; N, 10,79. Determinado: C, 55,47; H, 4,22; N, 10,50.
Exemplo 138
3-[l-[4-(Aminossulfonil)fenil]-5-fenil-l//-pirazol-3-il]-2-ciano-2-propenoato de etilo
Passo 1: Síntese de 4-13-formil-5-fenil-17/-pirazol-l-illbenzenossul- fonamida
Adicionou-se Mn02 (5g, 60 mmol) a uma solução do álcool obtido no Passo 3 do Exemplo 131 (1,1 g, 3,3 mmol) em acetato de etilo (20 mL), e - 109 - agitou-se a mistura reaccional de um dia para o outro. Filtrou-se a mistura através de Celite e concentrou-se a solução para se obter o aldeído impuro.
Passo 2: Síntese de 3-Γ1 -Γ4-(aminossulfonillfenil1-5-fenil-1 //-pirazol- 3-il1-2-ciano-2-propenoato de etilo.
Adicionou-se cianoacetato de etilo (0,38 mL, 3,6 mmol), acetato de amónio (50 mg, 0,7 mmol) e ácido acétioco glacial (0,17 mL, 2,8 mmol) a uma solução do aldeído obtido no Passo 1 (1,2 g, 3,6 mmol) em benzeno (18 mL). Aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo durante 18 horas, arrefeceu-se e verteu-se por sobre acetato de etilo e água. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, com água e com salmoura. Secou-se e concentrou-se a fase orgânica. Cromatografou-se o resíduo sobre silicagel (40 de hexano em acetato de etilo) para se obter o produto pretendido (1,0 g, 66%): Anal. Calculado para C2iHi8N404S: C, 59,82; H, 4,30; N, 13,22. Determinado: C, 59,70; H, 4,29; N, 13,26.
Sintetizaram-se os compostos da Tabela VII abaixo utilizando os processos descritos nos Exemplos 134 a 138, a partir das matérias primas correspondentes. - 110-
TABELA VII
Exemp A R2 P.F. (°C) Resultados Analíticos lo 139 H -CH2OH 183-184 EMAR: 329,0845 140 4-OCH3 -ch2oh 140-142 Cale. C, 56,81; H, 4,77; N, 11,69 Det. C, 56,92; H, 4,76; N, 11,64 141 3,5-di-Cl, 4- -ch2oh 191-193 EMAR: 427,0199 OCH3 142 3-C1, 4- -ch2oh N.D. Cale. C, 51,84; H, 4,09; N, OCH3 10,67; Cl, 9,00; S, 8,14 Det. C, 51,77; H, 4,04; N, 10,73; Cl, 9,11; S, 8,03 143 4-CH3 -C(CH3)2OH 178-179 144 4-C1 -(CH2)2C02H 156-159 145 4-C1 -ch2conh2 198-200 146 H -ch3 N.D. Cale. C, 60,46; H, 5,07; N, 13,21 Det. C, 60,48; H, 4,95; N, 13,19 147 4-C1 -CN 212-214 Cale. C, 54,77; H, 3,51; N, 15,03
Det. C, 54,94; H, 3,61; N, 1488 - 111 -
Exemplo 148 - 111 - ο ο ^//
Cl 4-[5-(4-Clorofenil)-4-cloro-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida
Passo 1: Síntese de 3-Γ4-fclorolfenillpropano-1.3-diona
Agitou-se uma solução de formiato de etilo (8,15 g, 0,11 mol) e 4'-cloroacetofenona (15,4 g, 0,1 mol) em éter (150 mL) à temperatura ambiente. Adicionou-se gota a gota uma solução de metóxido de sódio a 25% (23,77 g, 0,11 mol). Deixou-se com agitação durante 16 horas e tratou-se com 150 mL de ácido clorídrico IN. Separaram-se as fases e lavou-se a fase etérea com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio, fultrou-se e concentrou-se em vazio para se obterem 18,3 g de um óleo amarelo. Utilizou-se o produto resultante em bruto no passo seguinte, sem purificação adicional.
Passo 2: Síntese de 4-r5-(4-clorofenil)-4-cloro-l/f-pirazol-l- illbenzenossulfonamida
Dissolveram-se em 150 mL de etanol absoluto 3-[4-(cloro)fenil]-propano-1,3-diona obtida no Passo 1 (18,3 g, 0,1 mol) e cloridrato de 4-sulfonil-amidofenilhidrazina (22,4 g, 0,1 mol), aquecendo-se ao refluxo durante 16 horas. Arrefeceu-se a solução à temperatura ambiente, diluiu-se com 100 mL de água e deixou-se repousar, formando-se cristais do pirazole que se isolaram por filtração para se obterem 8,4 g (25%) de um sólido branco; p.f. 185-187; RMN de H1 - 112- (CDC13) 7,89 (d, j=8,7 Hz, 2H), 7,73 (d, j=8,7 Hz, 2H), 7,17 (d, j=8,7 Hz, 2H), 6,53 (d, j=l,8 Hz, 2H), 4,93 (s largo, 2H). Anal. Calculado para C15H12N3SO2CI: C, 53,97; H, 3,62; N, 12,59; Determinado: C, 54,08; H, 3,57; N, 12,64.
Passo 3: Síntese de 4-r5-(-clorofenilV4-cloro-l//-pirazol-l-illbenze- nossulfonamida
Dissolveu-se 4-[5-(-clorofenil)-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonami-da obtida no Passo 2 (3,0 g, 9 mmol) em 50 mL de ácido acético e adicionou-se-lhe gota agota 9 mL de uma solução 1M de cloro em ácido acético. Deixou-se agitar a mistura reaccional durante 16 horas, e adicionou-se-lhe com cuidado uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio até atingir a neutralidade em relação a papel indicador de pH. Extraiu-se esta mistura com acetato de etilo (3 x 50 mL), juntaram-se os extractos e lavaram-se com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se. Recristalizou-se o produto obtido de isopropanol para se obterem 2,6 g (78%) de um sólido branco: p.f. 168-171 (dec.); RMN de H1 (DMSO-dc) 8,08 (s, 1H), 7,83 (d, j=8,7 Hz, 2H), 7,55 (d, j=8,7 Hz, 2H), 7,46 (s largo, 2H), 7,44 (d, j=8,7 Hz, 2H), 7,35 (d, j=„7Hz, 2H). Anal. Calculado para CisHuNsSOzC^:: C, 48,93; H, 3,01; N, 11,41; Determinado: C, 49,01; H, 2,97; N, 11,41.
Exemplo 149
H2NS02 4-(4-Fluoro-5-fenil-l//-pirazol-l-il)benzenossulfonamida
Passo 1: Síntese de 2-fluoroacetofenona
Adicionou-se a uma solução de 2-hidroxiacetofenona (2,5 g, 18,4 mmol) em 100 mL de CH2CI2 a -78°C, anidrido tríflico (10 g, 35,4 mmol) e em seguida 2,6-lutidina (4,1 mL, 35,4 mmol), deixando-se a mistura reaccional com agitação durante 50 minutos. Verteu-se a a mistura reaccional por sobre CH2CI2 e água e separou-se a fase orgânica que se lavou com salmoura, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se a um sólido côr de pêssego. Adicionou-se a uma solução deste triflato impuro em 100 mL de THF, 35 mL de uma solução IN de fluoreto de tetrabutilamónio em THF. Aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo durante 15 minutos, arrefeceu-se e verteu-se por sobre água e éter. Separou-se a fase etérea, lavou-se com salmoura, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se a α-fluorocetona após cromatografia rápida sobre silicagel utilizando hexano/EtOAc 20:1 como eluente (0,852 g, 33,5%).
Passo 2: Síntese de 4-í4-fluoro-5-fenil-1 //-pirazol-1 -zenossulfonami- da
Aqueceu-se ao refluxo durante 18 horas-fluoroacetofenona (200 mg, 1,45 mmol) em 2 mL de dimetilacetal de dimetilformamida. Arrefeceu-se a mistura reaccional e concentrou-se para se obter a aminocetona impura. Tratou-se esta aminocetona sem purificação adicional com uma solução de -sulfonilamidofenilhdrazina (0,34 g, 1,52 mmol) em 10 ML de EtOH ao refluxo durante 17 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional, filtrou-se e concentrou-se o filtrado a uma goma amarela. Fez-se uma cromatografia rápida com eluição gradiente de hexano/EtOAc 5:1 a 2:1 para dessa forma se obterem 0,11 g de um sólido amarelo. Recristalizou-se de éter/hexano para se obter o produto sob forma - 114 - de um sólido amarelo-pálido, p.f. 194-194,5°C; Anal. Calculado para Ci5H12N3O2SF.0,2 H20: C, 56,14; H, 3,89; N, 13,09; Determinado: C, 55,99; H, 3,65; N, 12,92.
Exemplo 150
CF, 4-[5-(4-Clorofenil)-3-trifluorometil)-4-cloro-l//-pirazol-l- il]benzenossulfonamida
Num balão de três tubuladuras de 100 mL equipado com condensador de refluxo, tubo adutor e dispersor de gás e uma barra de agitação magnética, colocou-se 4-[5-(4-clorofenil)-3-trifluorometil)l//-pirazol-l-il]benze-nossulfonamida (Exemplo 1) (500 mg, 1,2 mmol) e 50 mL de ácido acético glacial. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente enquanto se tratou com uma corrente de cloro gasoso, durante 15 minutos. Deixou-se agitar durante mais 1,25 horas à temperatura ambiente e diluiu-se com 100 mL de água. Extraiu-se a solução com éter, juntaram-se os extractos, lavou-se com salmoura, scou-se sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se para se obter um sólido branco que se recristalizou de éter/éter de petróleo para se obterem 390 mg (75%) de 4-[5-(4-clorofenil)-3-trifluorometil)-4-cloro-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida: p.f. 180-182°C; RMN de H1 (CDCl3/300 MHz) 7,97 (d, j=6,6 Hz, 2H), 7,49 (d, j=6,3 Hz, 2H), 7,45 (d, j=6,3 Hz, 2H), 7,25 (d, j=6,6 Hz, 2H), 5,78 (s largo, 2H). - 115-
Exemplo 151
4-[4-Fluoro-5-fenil-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida
Passo 1: Síntese de 4.4.4-trifluoro-1 -fenil-butano-1.3-diona
Adicionou-se a uma solução de 2-fluoroacetofenona (do Passo 1 do Exemplo 149 (0,48 g, 3,4 mmol) em 25 mL de THF a -78°C, uma slução IN de bis(trimetilsili)amideto de lítio (4 mL), e deixou-se agitar a -78°C durante 30 minutos, e a 0°C durante 30 minutos. Interrompeu-se a reacçào com HC1 0,5 N, verteu-se por sobre éter e água, separou-se a fase etérea, lavou-se com salmoura, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se. Fez-se uma cromatografia rápida sobre silicagel utilizando uma eluição gradiente com hexano/EtOAc 10:1 a 4:1 para se obter a 1,3-dicetona (0,34 g, 43%).
Passo 2_Síntese de 4-r4-fluoro-5-fenil-3-(trifluorometilVl//-pirazol- 1 -illbenzenossulfonamida
Tratou-se a dicetona obtida no Passo 1 (0,34 g, 1,45 mmol) com cloridrato de 4-sulfonilamidofenilhidrazina (0,35 g, 1,56 mmol) em 15 mL de EtOH, ao refluxo, durante 15 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional, filtrou-se e concentrou-se o filtrado para se obter uma goma amarela. Fez-se uma cromatografia rápida desta goma utilizando hexano/EtOAc 3:1 como eluente para - 116- se obterem 0,28 g de um sólido amarelo. Recristalizou-se este sólido de CH2CI2 para se obter o produto sob forma de um sólido amarelo pálido: Anal. Calculado para C16HHN3O2SF4.: C, 49,87; H, 2,88; N, 10,90; Determinado: C, 49,79; H, 2,88; N, 10,81.
Exemplo 152
4-[5-Fenil-4-metil-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonainida
Passo 1: Síntese de l-fenil-2-metil-4.4.4-trifluorobutanol.3-diona
Adicionou-se a uma solução de propiofenona (965 mg, 7,2 mmol) em THF (20 mL) a -78°C, bis(trimetilsilil)amideto de sódio (7,9 mL de uma solução 1M em THF). Manteve-se esta solução a -78°C durante 0,5 hora e depois aqueceu-se até -20°C ao longo de 1 hora. Voltou-se a arrefecer a -78°C e adicionou-se-lhe uma solução e l-(trifluoroacetil)imidazole (1,5 g, 9,1 mmol) em THF (4 mL) por intermédio de uma seringa. Aqueceu-se a solução à temperatura ambiente e deixou-se com agitação de um dia para o outro. Verteu-se a mistura reaccional por sobre água e éter. Secou-se a fase orgânica (Na2S04) e concentrou-se para se obter a dicetona impura (1,9 g).
Passo 2: Síntese de 4-r5-fenil-4-metil-3-(trifluorometilVl//-pirazol-l- illbenzenossulfonamida - 117-
Dissolveu-se a dicetona obtida no Passo 1 em etanol absoluto (25 mL) e adicionou-se-lhe cloridrato de 4-sulfonilamidofenilhidrazina (2,0 g, 9,0 mmol). Aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo deurante 19 horas. Retiraram-se os voláteis em vazio e voltou-se a dissolver o resíduo em acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com água e salmoura, secou-se e concentrou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre silicagel (hexano/acetato de etilo 2:1) para se obter o pirazole em título (1,52 g, 49%): p.f. 145-146°C; Anal. Calculado para Ci7H14N302SF3: C, 53,54; H, 3,70; N, 11,01; Determinado: C, 53,41; H, 3,66; N, 10,92.
Exemplo 153
Me
CF3 4-[4-Etil-5-(3-metil-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l- il]benzenossulfonamida
Passo 1: Síntese de 4-metoxi-3-metilbutirofenona
Adicionou-se gota a gota, a uma suspensão de cloreto de alumínio (10,3 g, 77,2 mmol) em diclorometano (40 mL), a 0°C, uma solução de 2-metilanisole (5,0 mL, 35,3 mmol) em anidrido butírico (5,8 mL, 35,3 mmol). Manteve-se a mistura reaccional a 0°C durante 2 horas, aqueceu-se à temperatura ambiente e deixou-se a agitar de um dia para o outro. Verteu-se a mistura - 118- reaccional por sobre uma soluçáo de ácido clorídrico concentrado (9 mL) em água gelada (80 mL). Exttaiu-se com diclorometano, lavou-se a fase orgânica com NaOH 2N e com salmoura, secou-se e concentrou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre silicagel (hexano/acetato de etilo 9:1) para se obter o produto pretendido (5,2 g, 77%).
Passos 2 e 3: Síntese de 4-r4-etil-5-(3-metil-4-metoxifenil)-3-(rtrifluoro-metilV 1 //-pirazol-1 -illbenzenossulfonamida
Obteve-se o composto em título a partir da butirofenona obtida no Passo 1 pelo processo descrito nos Passos 1 e 2 do Exemplo 144: p.f. 135-136°C; Anal. Calculado para C20H20N3O3SF3: C, 54,66; H, 4,59; N, 9,56; Determinado: C, 54,11; H, 4,38; N, 9,43.
Exemplo 154
4-[4-CiclopropiI-5-fenil-3-(trifluorometil)-l//-pirazoI-l- il]benzenossulfonamida
Passo 1_Síntese de 2-cilclopropilacetofenona:
Adicionou-se gota a gota, a uma suspensão de cianeto de s+odio (1,8 g, 37,0 mmol) em dimetilsulfóxido (20 mL), a 60°C, (bromome- til)ciclopropano (5,0 g, 37,0 mmol). Fez-se esta adição a uma velocidade tal que a temperatura da mistura reaccional se mantivesse a 60°C. Completada a adição, aqueceu-se a mistura reaccional a 80°C durante 15 minutos. Arrefeceu-se a mistura reaccional e verteu-se por sobre éter e água. Lavou-se a fase orgânica com HC1 IN e com água, secou-se e concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo em éter (5 mL) e adicionou-se esta solução a uma solução de brometo de fenilmagnésio (25 mL de uma solução 3M em éter), em éter (20 mL) e benzeno (25 mL). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 20 horas, verteu-se a mistura reaccional por sobre uma solução de HC1 IN e agitou-se durante 1,5 horas. Separou-se a fase orgânica e extraiu-se a fase aquosa com diclorometano. Secaram-se as fases orgânicas juntas e concentrou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre silicagel (hexano/acetato de etilo 9:1) para se obter o produto pretendido (2,0 g, 34%).
Passos 2 e 3: Síntese de 4-r4-ciclopropil-5-fenil-3-(trifluorometil)-li/-pirazol-1 -illbenzenossulfonamida
Sintetizou-se o composto em título a partir da acetofenona obtida no Passo 1 utilizando o processo descrito no Exemplo 152: p.f. 173-174°C; Anal. Calculado para C19H16N3O2SF3: C, 56,01; H, 3,96; N, 10,31; Determinado: C, 55,85; H, 3,78; N, 10,19.
Exemplo 155
H2NS02' - 120 - 4-[5-FeniI-4"hidroximetiI-3-(trifluorometil)-l/f-pirazoI-l- iljbenzenossulfonamida
Passo 1: Síntese de 4-r4-bromometil-5-fenil-3-ítrifluorometilVl//-pi- razol-1 -illbenzenossulfonamida
Adicionou-se a uma solução de 4-[5-fenil-4-metil-3-(trifluorome-til)-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida obtida no Ezemplo 152 (500 mg, 1,5 mmol) em tetracloreto de carbono (9 mL) e benzeno (4 mL), N-bromo-succinimida (285 mg, 1,6 mmol). Irradiou-se a mistura reaccional durante 3,5 horas com uma lâmpada de luz solar. Verteu-se a mistura reaccional por sobre diclorometano e água, secou-se a fase orgânica e concentrou-se para se obterem 412 mg.do produto pretendido (69%).
Passo 2:_Síntese de 4-r5-fenil-4-formil-3-(trifluorometill-l/f-pirazol- 1 -illbenzenossulfonamida
Adicionou-se a uma solução do produto obtido no Passo 1 (362 mg, 0,79 mmol) em dimetilsulfóxido (7 mL), colidina (0,14 mL, 1,0 mmol). Aqueceu-se a mistura reaccional a 120ac durante 3 horas e deixou-se de um dia para o outro à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura reaccional por sobre acetato de etilo e água e lavou-se a fase orgânica com água, secou-se e concentrou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre silicagel (hexano:acetato de etilo 1:1) para se obter o produto pretendido (205 mg, 66%).
Passo 3: Síntese de 4-r5-fenil-4-hidroximetil-3-(trifluorometilV\H- pirazol-1 -illbenzenossulfonamida
Adicionou-se a uma solução do produto obtido no Passo 2 (165 mg, 0,41 mmol) em metanol (3,5 mL) a 0°C, borohidreto de sódio (16 mg, 0,41 - 121 - \ es**»**® mmol). Manteve-se a mistura reaccional a 0°C durante 2,5 horas. Interrompeu-se a recção por adição de uma solução aquosa de KHSO4 (3 mL). Extraiu-se a mistura reaccional com diclorometano, e secou-se e concentrou-se a fase orgânica. Cromatografou-se o resíduo sobre silicagel (acetato de etilo:hexano 1:1) para se obter o produto pretendido (36 mg, 46%). p.f. 179-180°C; RMN de Η1 δ 7,91 (m, 2H), 7,53-7,40 (m, 5H), 6,75 (s, 2H), 4,53 (d, j=5,0 Hz, 2H), 4,30 (t, j=5,0 Hz, 1,2H).
Exemplo 156
4-(4-Cloro-5-fenil-3-isobutiI-1//-pirazol-l-il)benzenossulfonamida
Adicionou-se devagar e à temperatura ambiente, a uma solução do pirazole obtido no Exemplo 130 (0,15 g, 0,42 mmol) em CH2CI2 (10 mL9, um excesso de cloreto de sulfurilo. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 2 horas, interrompeu-se a reacçãò por adição de água, e extraiu-se a fase aquosa por três vezes com diclorometano. Juntaram-se as fases orgânicas, secou-se sobre MgSC>4 e concentrou-se para se obter um óleo que se purificou por cromatografia rápida sobre silicagel utilizando como eluente uma mistura 70:30 de hexano/acetato de etilo para se obter o composto pretendido: EMAR m/z 389,0970 (calculado para C^oClNsSOz, 389,0965).
Sintetizaram-se os compostos da Tabela VII abaixo utilizando os processos descritos nos Exemplos 148 a 156, a partir das matérias primas correspondentes.
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174-177 (subi.) Cale. C, 53,56; H, 3,09; N, 15,61; Cl, 9,98; S, 8,94 Det. . C, 53,81; H, 3,18; N, 15,43; Cl, 9,78; S, 8,91 (N I-Lh <N Ph CM rs fXi ffi PC PC te z u o u u u u
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Levou-se a cabo o teste de edema da pata com carragenano utiliando os materiais, reagente e processos essencialmente semelhantes aos descritos por Winter, et al., {Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544 (1962)). Seleccionaram-se em cada grupo ratos macho Dawley-Sprague por forma a assegurar uma massa corporal aproximadamente constante. Jejuaram-se os ratos durante dezasseis hoas, com acesso a água, antes de se efectuar o teste. Foram administradas aos ratos por via oral doses dos compostos em suspensão (1 mL) num veículo contendo 0,5% de metilcelulose e 0,025% de tensioactivo, ou apenas com este veículo. Após huma hora fez-se uma injecção subplantar de 0,1 mL de uma solução a 1% de carragenano/soro salino estéril a 0,9% e mediu-se o volume da pata injectada com um pletismómetro de deslocamento ligado a um transdutor de pressão com um indicador digital. Três horas após a injecção do carragenano mediu-se de novo o volume da pata. Comparou-se o inchaço médio da pata de um grupo de ratos tratados com cada princípio activo com o do grupo a que havia sido administrado o placebo e determinou-se a percentagem de inibição do edema (Ottemess e Bliven, Laboratory Models for Testing NSAIDs, em "Non-Steroidal Anti-Inflamatoiy Drugs", (J. Lombardino, ed. 1985)), A % de inibição demonstra a % de diminuição em relação ao volume da pata de controlo determinado por este processo, e apresentam-se os resultados obtidos para os princípios activos desta invenção na Tabela IX.
Teste da Analgesia induzida por Carragenano em Ratos O teste da analgesia utilizando ratos e carragenano foi levado a cabo com materiais, reagentes e procedimentos essencialmente tal como descritos por Hargreaves, et al., (Pain, 32, 77 (1981)). Trataram-se ratos macho Sprague-Dawley da mesma forma já descrita para o teste de Edema da Planta da Pata com - 133 -
Carragéneo. Três horas depois da injecção do carragenano, os ratos foram colocados num contentor transparente acrílico especial com um chão também transparente e com uma lâmpada de alta intensidade posicionável sob o chão, como fonte de calor radiante. Depois de um período inicial de vinte minutos, deu-se início à estimulação térmica, quer da pata injectado quer da pata contralateral não injectada. De cada vez que a pata era retirada, uma célula fotoeléctrica desligava a lâmpada e a contagem de tempo. Mediu-se o intervalo de tempo até o rato retirar a pata. Determinou-se este período de latência até à retirada da pata, em segundos, para o grupo de controlo e para o que havia sido tratado com um dos princípios activos em teste., e determinou-se a percentagem de inibição da retirada hiperalgésica da pata. Mostram-se na Tabela IX os resultados.
TABELA IX
EDEMA DA PATA NO RATO ANALGESIA % de Inibição % de Inibição @10 mg/kg massa corporal_@ 30 mg/kg massa corporal
Exemplos 1 44 94 2 35 38 58 36 65 59 25 41 60 49 39 80 22* 83 42* 95 2* 114 32 126 47* 134 14 37 148 45* 27 150 35 * Resultado obtido a 30 mg/kg de massa corporal
Avaliação da actividade de COXI e COXII in vitro
Os compostos desta invenção demonstraram inibição de COX II in vitro. A actividade inibitória de COX II dos compostos desta invenção que foram ilustrados nos Exemplos foi determinada pelos métodos seguintes.
a. Preparação de baculovírus recombinantes com COX
Clonaram-se na região BamHl do vector de transferência de baculovírus pVL1393 (Invitrogen) fragmentos de 2,0 kb contendo a região codificadora de COX I quer humano quer murino ou de COX II quer humano quer murino, por forma a obterem-se vectores de transferência de baculovírus para COX I e para COX II, por um método semelhante ao descrito por D.R. 0'Reilly, et al., {Baculovírus Expression Vectors: A Laboratory Manual (1992)). Isolaram-se os baculovírus recombinantes transfectando 4pg de DNA de vector
Q de transferência de baculovírus em células SF9 de insecto (2x10 ), em simultâneo com 200 ng de DNA plasmídico linearizado de baculovírus, pelo método do fosfato de cálcio. Veja-se M. D. Summers e G. E. Smith, A Manual of Methods for Baculovírus Vectors and Insect Cell Culture Procedures, Texas Agric. Exp. Station Buli. 1555 (1987). Purificaram-se os vírus recombinantes fazendo três purificações em placa sucessivas, obtendo-se amostras de vírus de título elevado (107 a 108 pfu/mL). Para produção em grande escala infectaram-se células SF9 de insectos em fermentadores de 10 litros (0,5x106/mL) com as amostras de baculovírus anteriormente preparadas, de forma a assegurar que a multiplicidade da infecção fosse de 0,1. Após 72 horas, centrifugaram-se as células e homogeneizou-se o material sólido contendo as células em Tris/sacarose (50 mM: 25%, pH 8,0) contendo 1% de 3-[(3-colamidopropil)dimetilamónio]-l-propanossulfonato (CHAPS). Armazenaram-se o homogenato e o seu sobrenadante a -80°C até se levarem a cabo os ensaios de actividade de COX.
b. Determinação da actividade de COXI e COXII
Determinou-se a actividade COX na forma de quantidade de PGE2 formado/pg de proteína/tempo, utilizando um ELISA para detectar a prsotaglandina libertada. Incubaram-se células de insecto contendo cada enzima COX e solubilizadas em CHAPS num tampão de fosfato de potássio (50 mM, pH 8,0) contendo epinefrina, fenol e heme, com adição de ácido araquidónico (10 μΜ). Fez-se uma incubação prévia dos compostos com a enzima durante 10 a 20 minutos, antes de se adicionar o ácido araquidónico. Interrompeu-se qualquer reacção entre o ácido araquidónico e a enzima ao fim de 10 minutos a 37°C/temperatura ambiente transferindo 40 pL da mistura reaccional para um tubo contendo 160 pL de tampão ELISA 2 25 pM de indometacina. Avaliou-se a quantidade de PGE2 formado usando a tecnologia ELISA habitual (Cayman Chemical). Mostram-se os resultados na Tabela X.
- 136- i<imUILiii ι ττ~ TABELA X COX I humano COXII humano
Exemplos IC50 μΜ IC50 μΜ 1 <0,1 18 2 <0,1 15,0 3 <0,1 > 100 4 0,6 37,5 5 <0,1 6,3 6 0,2 78,7 7 14 > 100 8 37,7 > 100 9 0,1 55,2 10 2,7 > 100 12 20 > 100 55 22 77,9 56 <0,1 11,7 57 47,9 > 100 58 <0,1 5,7 59 <0,1 26,8 60 <0,1 0,8 81 <0,1 65,5 82 73,6 > 100 83 0,5 > 100 93 6,5 > 100 94 96 > 100 95 <0,1 1,7 124 0,3 > 100 125 1,1 > 100 126 <0,1 13,5 - 137 - TABELA X (cont) COXI humano COXII humano
Exemplos IC50 JJ.M IC50 pM 127 3,6 12,5 128 0,2 > 100 134 0,8 > 100 135 4,2 > 100 136 4,7 > 100 137 3,5 100 148 <0,1 3,4 149 4,2 56,5 150 <0,1 <0,1 151 <0,1 0,5 152 <0,1 2,2 153 <0,1 91 154 27 > 100 155 6,7 > 100 156 <0,1 2,1
Cabe também no âmbito desta invenção uma classe de composições farmacêuticas caracterizada por incluir um ou mais compostos com a Fórmula I em associação com um ou mais veículos e/ou diluentes e/ou adjuvantes não tóxicos e farmaceuticamente aceitáveis (os quais são colectivamente designados como "veículos" neste documento). Podem administrar-se os compostos activos desta invenção por qualquer via adequada, de preferência sob a forma de uma formulação farmacêutica adaptada à via escolhida, e numa dose que seja eficaz para o tratamento pretendido. Os compostos e as formulações podem ser administrados, por exemplo, por via intravascular, intraperitoneal, subcutânea, intramuscular ou tópica.
Para administração oral, a formulação farmacêutica poderá revestir a forma de, por exemplo, um comprimido, uma cápsula, uma suspensão ou um líquido. A composição farmacêutica será feita, de preferência, sob a forma de unidades de dosagem contendo quantidades bem determinadas do princípio activo. Tanto os comprimidos como as cápsulas são exemplos de unidades de dosagem. Pode também administrar-se o princípio activo por injecção, devendo nesse caso estar incluído numa formulação na qual se poderão utilizar, por exemplo, solução salina ou de dextrose, ou água, como veículos aceitáveis. A quantidade terapeuticamente eficaz de princípio activo a administrar e o regime de dosagem utilizado para tratar um estado de doença com os compostos e/ou formulações desta invenção, dependerão de uma sére de factores, entre os quais se incluem a idade, o peso, o género e o estado médico do paciente, a severidade da doença,, a via e frequência de administração, e o composto especificamente utilizado, pelo que poderão variar amplamente. As formulações farmacêuticas poderão assim conter princípio activo em quantidades compreendidas num intervalo de entre cerca de 0,1 a 2000 mg, de preferência no intervalo de entre cerca de 0,5 e 500 mg, e de máxima preferência entre cerca de 1 a 100 mg. Poderá ser apropriada uma dose diária de entre cerca de 0,01 e 100 mg/kg de massa corporal, de preferência entre cerca de 0,1 e e cerca de 50 mg/kg de massa corporal e de preferência máxima entre cerca de 1 e 20 mg/kg de massa corporal. Poderá administrar-se a dose diária em uma a quatro dosagens por dia.
Para fins terapêuticos, misturam-se habitualmente os compostos desta invenção com um ou mais adjuvantes apropriados para a via de administração pretendida. Quando se destinem a administração per os, podem misturar-se com lactose, sacarose, amido em pó, ésteres de ácidos alcanóicos de celulose, ésteres alquílicos de celulose, talco, ácido esteárico, estearato de - 139 - magnésio, óxido de magnésio, sais de sódio ou de cálcio dos ácidos fosfórico ou sulfúrico, gelatina, goma de acácia, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, e ou álcool polivinílico, e depois serem comprimidos ou encapsulados para se obterem forms de administração apropriadas. Essas cápsulas ou comprimidos poderão ainda conter formulações destinadas a assegurar uma libertação controlada, tal como se pode obter usando uma dispersão do princípio activo em hidroxipropil-metilcelulose. As formulações para administração por via parenteral poderão assumir a forma de de soluções estéreis isotónicas aquosas ou não aquosa, ou de suspensões. Podem preparar-se estas soluções e suspensões a partir de pós estéreis ou de grânulo que já contenham um ou mais dos veículos ou diluentes mecionados para utilização nas formulações de dosagens para administração por via oral . Podem dissolver-se os compostos em água, polietilenoglicol, polipropileniglicol, etanol, óleo de milho, óleo semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de de gergelim, álcool benzílico, solução de cloreto de sódio, e/ou em diversos tampões. São bem e largamente conhecidos na prática farmacêutica outros adjuvantes e modos de administração.
Lisboa, 9 de Março de 2000
Agente Oficial da Propriedade Industriai RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (8)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Compostos com a Fórmula I R4 r3
    λ na qual R é seleccionado de entre hidreto, alquilo(Ci-Cio), haloalquilo(CrC6), alcoxicarbonilo(Ci-C6), ciano, carboxilo, cianoalquilo(Cr Cô), aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo(CrC6), cicloalquilaminocarbonilo(C3-C7), arilaminocarbonilo, carboxialquilaminocarbonilo(C]-C6), aralcoxicarbo-nilo(Ci-C6)-alquilaminocarbonilo(Ci-Cio), aminocarbonilalquilo(Cj-C6), carboxi-alquilo alcoxi(C1-C6)-carbonilcianoalcenilo, e hidroxialquilo(C 1 -Có); em que R3 é seleccionado de entre hidreto, alquilo(Ci-Cio), ciano, hidroxialquilo(Ci-C6), cicloalquilo(C3-C7), alquilsulfonilo(Ci-C6) e halo; em que R4 é um grupo fenilo opcionalmente substituído em posições substituíveis com um ou mais substituintes seleccionados de entre halo, alquiltio(Ci-C6), alquilsulfonilo(Ci-C6), ciano, nitro, haloalquilo(Ci-C6), alqui-lo(Ci-C6), hidroxilo, alcenilo(C2-C6), hidroxialquilo(Ci-C6), carboxilo, ciclo-alquilo(C3-C7), alquilamino(C]-C6), di-alquilamino(Ci-Cio), alcoxicarbonilo(Cr C6), aminocarbonilo, alcoxilo(C]-C6), haloalquilo(C 1 -C^), sulfamilo, e amino; em que quando surgir o termo "arilo" se deve entender como significando fenilo, naftilo, tetrahídronaftilo, indano ou bifenilo; -2- ** ο com a limitação de que R e R não serão ambos hidreto; com a limitação suplementar de que R não poderá ser carboxilo ou metilo quando R fôr hidreto e quando R4 fôr fenilo; com a limitação suplementar de que R4 não poderá ser fenilo quando R2 fôr metilo e R3 fôr bromo; com a limitação suplementar de que R4 não poderá ser 4-clorofenilo quando R2 fôr metilo e R3 fôr bromo; ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer dos anteriormente descritos.
  2. 2. Compostos da Reivindicação 1, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seleccionados de entre o grupo que consite em: 1 -[4-(aminossulfonil)fenil]-5-(4-cloro-fenil)-1 //-pirazole-3-carboxilato de etilo; l-[4-(aminossulfonil)fenil]-5-(4-metil-fenil)-l//-pirazole-3-carboxilato de etilo; 1 -[4-(aminossulfonil)fenil]-5-(4-cloro-fenil)-1//-pirazole-3-carboxilato de isopro- pilo; N-[4-metilfenil]-l-[4-(aminossulfonil)fenil]-5-(4-fluorofenil)-l//-pirazole-3- carboxamida; N-[3-clorofenil]-1 -[4-(aminossulfonil)fenil]-5-(4-fluorofenil)- l//-pirazole-3-carboxamida; N-[3-fluorofenil]-l-[4-(aminossulfonil)fenil]-5-(4-fluorofenil)-l//-pirazole-3- carboxamida; N-[3-fluorofenil]-l-[4-(aminossulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil)-li/-pirazole-3- carboxamida; N-[[l-[4-(aminossulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil)-l//-pirazol-3-il]glicinato de fe nilmetilo; 4-[5-(4-bromofenil)-3-ciano-l//-pirazol-l-iljbenzenossulfonamida; 4-[3-ciano-5-(4-fluorofenil)-l//-pirazol-l-iljbenzenossulfonamida; 4-[3-ciano-5-(4-clorofenil)-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida; 4-[3-ciano-5-(4-metoxifenil)- l//-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4- [3 -ciano- 5-(4-metilfenil)-1H- pirazol-1 -i l]benzenossul fonamida; 4-[3-ciano-5-(4-metiltiofenil)-l//-pirazol-l-ilJbenzenossulfonamida; 4-[3-ciano-5-(3-cloro-4-metoxifenil)- l//-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[3-ciano-5-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)- l//-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(3-bromo-4-metoxifenil)-3-ciano-1//-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[3-ciano-5-fenil- l//-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[4-cloro-5-(4-fluorofenil)- l//-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[4-cloro-5-(4-clorofenil)- l//-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4- [4-bromo- 5 -(4-clorofenil)-1 //-pirazol -1 -iljbenzenossulfonamida; -4- 4-[4-cloro-5-fenil-l//-pirazol-l-iljbenzenossulfonamida; 4-[4-cloro-5-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-l//-pirazol-l-ilJbenzenossulfonamida; 4-[4-bromo-5-(4-metilfenil)-l//-pirazol-l-iljbenzenossulfonamida; 4-[4-cloro-5-(4-metilfenil)- l//-pirazol-1 -il]benzenossulfonamida; 4-[4-cloro-5-(3-cloro-4-metoxifenil)-1 //-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4- [4-cloro-5-(4-metoxifenil)-1H- pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[4-bromo-5-(4-metoxifenil)-l//-pirazol-l-iljbenzenossulfonamida; 4-[4-ciano-5-(4-metoxifenil)-l//-pirazol-l-iljbenzenossulfonamida; 4-[4-cloro-5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)- l//-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[4-etil-5-fenil-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-ilJbenzenossulfonamida; 4-[5-fenil-4-metil-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(4-metoxifenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l- iljbenzenossulfonamida; 4-[4-etil-5-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1 //-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; -5- 4-[4-etil-5-(3-fluoro-4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l- il]benzenossulfonamida; 4-[5-(4-fluorofenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-l/f-pirazol-l- il]benzenossulfonamida; 4-[4-metil-5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonami da; 4-[5-fenil-4-fluoro-3-(trifluorometil)- l//-pirazol-1 -il]benzenossulfonamida; 4-[4-bromo-5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-l//-pirazol-1 -il]benzenossulfonamida; 4- [4-cloro-5-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-3-(difluorometil)- lif-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[4-cloro-3-(difluorometil)-5-fenil-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida; 4-[4-bromo-3-(difluorometil)-5-fenil- l//-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[4-cloro-3-(difluorometil)-5-(4-metoxifenil)- l//-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[3-ciano-4-cloro-5-fenil- l//-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[3-ciano-4-cloro-5-(4-clorofenil)-1 //-pirazol-1 -iljbenzenossul fonamida; -6- 4-[3-ciano-4-cloro-5-(4-fluorofenil)-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida; 4-[4-bromo-3-ciano-5-(4-fluorofenil)-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida; 4-[4-bromo-3-ciano-5-fenil-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida; 4-[4-bromo-3-ciano-5-fenil-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida; l-[4-(aminossulfonilfenil)-4-bromo-5-(4-clorofenil)-l//-pirazol-3-il]carboxilato de etilo; 1 -[4-(aminossulfonilfenil)-4-cloro-5-fenil-l//-pirazol-3-il]carboxilato de metilo; l-[4-(aminossulfonilfenil)-4-cloro-5-(4-clorofenil)-l//-pirazol-3-il]carboxilato de metilo; l-[4-(aminossulfonilfenil)-4-cloro-5-fenil-l//-pirazol-3-il]carboxilato de etilo; l-[4-(aminossulfonilfenil)-4-cloro-5-(4-fluorofenil)-l//-pirazol-3-il]carboxilato de metilo; l-[4-(aminossulfonilfenil)-4-bromo-5-(4-fluorofenil)-l//-pirazol-3-il]carboxilato de metilo; 1 - [4-(aminossulfonilfenil)-4-cloro-5 -(3 -cloro-4-metoxifenil)-1 i/-pirazol-3 -il]carboxilato de metilo; l-[4-(aminossulfonilfenil)-4-cloro-5-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-l//-pirazol-3-iljcarboxilato de metilo; -7- l-[4-(aminossulfonilfenil)-5-(3-bromo-4-metoxifenil)-4-cloro-l//-pirazol-3-il]carboxilato de metilo; 4-[4-cloro-5-fenil-3-isopropil-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida; 4-[4-cloro-5-fenil-3-metil- l//-pirazol-1 -il]benzenossulfonamida; 4-[4-cloro-5-fenil-3-hidroximetil- 1//-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[4-cloro-5-(4-clorofenil)-3-hidroximetil-1//-pirazol-1-il]benzenossulfonamida; 4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida; 4-[5-fenil-3-(1rifluorometil)- l//-pirazol-1 -il]benzenossulfonainida; 4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida; 4-[5-(4-cianofenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida; 4-[5-(2,4-difluorofenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida; 4-[5-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)- l//-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(3,4-diclorofenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida; 4-[5-(4-bromofeni1)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-1-iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(2,4-diclorofenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-ilJbenzenossulfonamida; 4-[5-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida; 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1//-pirazol-1-il]benzenossulfonamida; 4- [5 -(2-clorofenil)-3 -(trifluorometi 1)-1H- pirazol-1 -il]benzenossul fonamida; 4-[5-(2-fIuorofenil)-3-(trífluorometi])-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida; 4-[5-(4-aminofenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonarnida; 4-[5-(2-metilfenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida; 4-[5-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l- il]benzenossulfonamida; 4-[5-(3-metilfenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida; 4- [ 5 -(4-etoxifenil)-3 -(trifluorometil)-1 //-pirazol-1 -il]benzenossul fonamida; 4-[5-(3,5-dimetilfenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida; 4-[5-(3-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida; 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-1 -il]benzenossulfonamida; 4-[5-(4-metiltiofenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida; -9-
  3. 3. Compostos da Reivindicação 1 seleccionados de entre compostos, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, do grupo que consiste em: 4-[4-cloro-5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)- l//-pirazol-1 -il]benzenossulfonamida; 4-[5-fenil-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida; 4-[5-(4-corofenil)-3-(cuorometil)-l//-pirazol-l-iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-iljbenzenossulfonamida; 4-[4-cloro-5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)- l//-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4- [3-(difluorometil)-5-(4-metiltfenil)-1 //-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[3-(difluorometil)-5-fenil-l/f-pirazol-l-iljbenzenossulfonamida; - 14- 4-[3-ciano-5-(4-fluorofenil)- l/f-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[3-(difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)- l//-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)- 1//-pirazol-1-il Jbenzenossul fonamida; 4- [4-cloro-5-fenil- l/í-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil) l//-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; e 4-[5-(N,N-dimetilamino)fenil-3-(trifluorometil)l//-pirazol-l- iljbenzenossulfonamida.
  4. 4. Um composto da Reivindicação 2 sendo esse composto a 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-iljbenzenossulfonamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    4- [5-(4-cloro-3 -metil fenil)-3-(trifluorometi 1)-1 //-pi razol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(4-etilfeniI)-3-(trifluorometil)- l//-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(2,4-dimetilfenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-1 -il]benzenossulfonamida; 4-[5-(2-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida; 4-[5-(3-metil-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)- l//-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(3-bromo-4-metiltiofenil)-3-(trifluorometil)- 1/7-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(3-cloro-4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l- iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(3,4-dimetoxifenil)-3-(trifluorometil)-l/í-pirazol-l-iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(3-cloro-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)- l//-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(3-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-3-(trifluorometil)- l//-pirazol-1 -iljbenzenossulfonami da; 4-[5-(3-etil-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l- iljbenzenossulfonamida; - 10- 4-[5-(4-fluoro-2-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l- il]benzenossulfonamida; 4-[5-(4-metoxi-3-(3-propenil)fenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l- il]benzenossulfonamida; 4-[5-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l- il]benzenossulfonamida; 4-[5-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l- il]benzenossulfonamida; 4- [5 -(3 -fluoro-4-metiltiofenil)-3 -(tri fluorometil)-1H- pirazol-1 -il]benzenossulfonamida; 4-[5-(3-metil-4-metiltiofenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l- il]benzenossulfonamida; 4-[5-(3-cloro-4-metiltiofenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l- il]benzenossulfonamida; 4-[5-(4(N,N-dimetilamino)fenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l- il]benzenossulfonamida; 4- [5 -(4-metil-3 -nitrofenil)-3 -(trifluorometil)-1 //-pirazol-1 -il]benzenossulfonamida; 4-[5-(4(N-metilamino)fenil)-3-(trifluorometiI)-l//-pirazol-l- il]benzenossulfonamida; - 11 - 4-[5-(3-amino-4-metilfenil)-3-(trifluorometil)- l//-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-l//-pirazol-l-iljbenzenossulfonamida; 4-[3-(difluorometil)-5-(4-metiltiofenil)-l//-pirazol-l-iljbenzenossulfonamida; 4-[3-(difluorometil)-5-(4-metilfenil)- 1 //-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[3-(difluorometil)-5-fenil- 1//-pirazol-1-iljbenzenossulfonamida; 4-[3-(difluorometil)-5-(4-metoxifenil)-l//-pirazol-l-il]benzenossulfonamida; 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)- l//-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-l//-pirazol-l-iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(2-fluoro-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l-iljbenzenossulfonami da; 4-[5-(3-cloro-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l- iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(4-cloro-3-metilfenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l- iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(3,4-dimetoxifenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-1-iljbenzenossulfonamida; - 12 - 4-[5-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-l//-pirazol-l- iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)- l//-pirazol-1 -il]benzenossulfonamida; 4-[5-(2-metoxifenil)-3-(difluorometil)- l//-pirazol-l -iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(3-bromo-4-metoxifenil)-3-ciano- l//-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(4-metilsulfonilfenil)-3-(difluorometil)-l//-pirazol-l- iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(4-clorofenil)-3-(heptafluoropropil)- l//-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(4-clorofenil)-3-(clorodifluorometil)-l//-pirazol-l-iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(4-clorofenil)-3-(pentafluoroetil)-l//-pirazol-l-iljbenzenossulfonamida; 4- [5 -(4-fluorofenil)-3 -(3 -hidroxipropil)-1 //-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-3-(3-hidroxipropil)-l//-pirazol-l- iljbenzenossulfonamida; 4- [3 -(clorometil)-5 -(3 -cloro-4-metoxifenil)-1 //-pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(4-clorofenil)-3-(cianometil)-l//-pirazol-l-iljbenzenossulfonamida; - 13- 4-[3-(clorodifluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)- l//-pirazol-1 -il]benzenossulfonamida; 3- [l-[4-(aminossulfonil)fenil]-5-fenil-l//-pirazol-3-il]-2-ciano-2-propenoato de etilo, e 4- [5-fenil-3-(fluorometil)-l//-pirazol-l-iljbenzenossulfonamida.
  5. 5. Um composto da Reivindicação 2 sendo esse composto a 4-[5-(4-clorofenil)-3 -(difluorometil)-1H-pirazol-1 -iljbenzenossul fonamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  6. 6. Um composto da Reivindicação 2 sendo esse composto a 4-[5 -(3 -fluoro-4-metoxifenil)-3 -(difluorometil)-1H- pirazol-1 -iljbenzenossulfonamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  7. 7. Compostos conforme a Reivindicação 1 e com a Fórmula II - 15- - 15- ο ο W !/
    (II) nos quais A é um ou mais grupos seleccionados de entre cloro, fluoro, bromo, metoxilo, metilo, etilo, propilo, metiltio, amino, nitro, carboxilo, hidroximetilo, trifluorometilo, hidreto, trifluorometoxilo, ciano, etoxilo, dimetilamino, e dietilamino; ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer destes
  8. 8. Composições farmacêuticas que incluam uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, sendo esse composto seleccionado de entre uma família de compostos que corresponda ao conjunto das Reivindicações 1 a 7. Lisboa, 9 de Março de 2000
    Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 USBOA
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US08/160,594 US5466823A (en) 1993-11-30 1993-11-30 Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
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WO (1) WO1995015316A1 (pt)

Families Citing this family (250)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6716991B1 (en) 1993-11-30 2004-04-06 G. D. Searle & Co. Process for preparing a substituted pyrazolyl benzenesulfonamide for the treatment of inflammation
US6492411B1 (en) 1993-11-30 2002-12-10 G. D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation
US5466823A (en) 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
AU3815495A (en) * 1994-11-08 1996-05-31 Eisai Co. Ltd. Pyrazole derivatives exhibiting anti-inflammatory and analgesic effects
US6429221B1 (en) * 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
RU2169143C2 (ru) * 1995-05-25 2001-06-20 Джи. Ди. Сирл Энд Ко. Способ получения 3-галогеналкил-1н-пиразолов
WO1996038418A1 (en) * 1995-06-02 1996-12-05 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
EP0833622B8 (en) * 1995-06-12 2005-10-12 G.D. Searle & Co. Compositions comprising a cyclooxygenase-2 inhibitor and a 5-lipoxygenase inhibitor
US5700816A (en) * 1995-06-12 1997-12-23 Isakson; Peter C. Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene A4 hydrolase inhibitor
CA2224563A1 (en) * 1995-06-12 1996-12-27 G.D. Searle & Co. Combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene b4 receptor antagonist for the treatment of inflammations
US5968974A (en) 1995-07-19 1999-10-19 Merck & Co., Inc. Method of treating colonic adenomas
US6593361B2 (en) 1995-07-19 2003-07-15 Merck & Co Inc Method of treating colonic adenomas
US5756529A (en) * 1995-09-29 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for use in veterinary therapies
GB9520584D0 (en) * 1995-10-09 1995-12-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
EP0859642A2 (en) * 1995-10-17 1998-08-26 G.D. Searle & Co. Method of detecting cyclooxygenase-2
EP1640003A2 (en) * 1996-02-13 2006-03-29 G.D. SEARLE & CO. Compositions comprising a Cyclooxygenase-2 Inhibitor and a Leukotriene B4 receptor antagonist
WO1997029774A1 (en) 1996-02-13 1997-08-21 G.D. Searle & Co. Combinations, having immunosuppressive effects, containing a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene a4 hydrolase inhibitor
DK0888127T3 (da) 1996-02-13 2002-04-08 Searle & Co Kombinationer med immunoundertrykkende virkninger indeholdende cyclooxygenase-2-inhibitorer og 5-lipooxygenaseinhibitortorer
US5908858A (en) * 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
RO121338B1 (ro) * 1996-04-12 2007-03-30 G.D. Searle & Co. Derivaţi de benzensulfonamidă, procedeu de preparare a acestora, compoziţie farmaceutică şi utilizarea ca inhibitori de cox-2
US5677318A (en) * 1996-07-11 1997-10-14 Merck Frosst Canada, Inc. Diphenyl-1,2-3-thiadiazoles as anti-inflammatory agents
DK0932402T3 (da) * 1996-10-15 2004-11-08 Searle Llc Metode til anvendelse af cyclooxygenase-2-inhibitorer ved behandling og forebyggelse af neoplasi
IT1287174B1 (it) * 1996-11-15 1998-08-04 Angelini Ricerche Spa Diaril-ciclometilenpirazoli farmacologicamente attivi,procedimento per prepararli e composizioni farmaceutiche che li contengono
TR199901703T2 (xx) * 1996-11-19 2000-07-21 G.D. Searle & Co. Siklooksijenaz-2 inhibit�rlerini anti-anjiyojenik ajanlar olarak kullanma y�ntemi.
WO1998043648A1 (en) * 1997-04-03 1998-10-08 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of dementia
UA68348C2 (en) * 1997-04-18 2004-08-16 Searle & Co Use of cyclooxygenase-2 inhibitors in preventing cardiovascular disorders
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
AUPO941497A0 (en) * 1997-09-24 1997-10-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel compounds
AU750356B2 (en) * 1997-09-24 2002-07-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1,5-diphenylpyrazole derivatives
FR2769311B1 (fr) * 1997-10-07 1999-12-24 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 3,4-diarylthiazolin-2-one ou -2-thione, leurs procedes de preparation et leurs utilisations en therapeutique
US5972986A (en) * 1997-10-14 1999-10-26 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia
AUPP042397A0 (en) * 1997-11-18 1997-12-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 5-arylpyrazole compounds
US6025353A (en) * 1997-11-19 2000-02-15 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors as anti-angiogenic agents
NZ333399A (en) 1997-12-24 2000-05-26 Sankyo Co Cyclooxygenase-2 inhibitors (COX-2) for the prevention and treatment of tumors, cachexia and tumor-metastasis
AU3387999A (en) * 1998-04-08 1999-10-25 Abbott Laboratories Pyrazole inhibitors of cytokine production
US6294558B1 (en) 1999-05-31 2001-09-25 Pfizer Inc. Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
US6727238B2 (en) * 1998-06-11 2004-04-27 Pfizer Inc. Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
USRE39708E1 (en) 1998-08-07 2007-06-26 Chiron Corporation Estrogen receptor modulators
EP1126841B1 (en) * 1998-11-02 2004-12-15 Merck & Co., Inc. Combinations of a 5ht1b/1d agonist and a selective cox-2 inhibitor for the treatment of migraine
SA99191255B1 (ar) * 1998-11-30 2006-11-25 جي دي سيرل اند كو مركبات سيليكوكسيب celecoxib
US6649645B1 (en) 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US20010024664A1 (en) * 1999-03-19 2001-09-27 Obukowicz Mark G. Selective COX-2 inhibition from edible plant extracts
AU4308300A (en) * 1999-05-03 2000-11-17 Dr. Reddy's Research Foundation Pyrazoles having antiinflammatory activity
IL136025A0 (en) * 1999-05-14 2001-05-20 Pfizer Prod Inc Combination therapy for the treatment of migraine
US6573290B1 (en) * 1999-05-17 2003-06-03 Ilex Oncology, Inc. DFMO and celecoxib in combination for cancer chemoprevention and therapy
CO5190664A1 (es) 1999-06-30 2002-08-29 Pfizer Prod Inc Terapia de combinacion para el tratamiento de migrana administracion de un receptor 5ht, cafeina y un inhibidor de ciclooxigenasa-2
EP1104759B1 (en) 1999-12-03 2003-10-22 Pfizer Products Inc. Heteroaryl phenyl pyrazole compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
EP1104758B1 (en) 1999-12-03 2003-07-23 Pfizer Products Inc. Acetylene derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents
ES2193921T3 (es) 1999-12-03 2003-11-16 Pfizer Prod Inc Compuestos de sulfamoilheteroaril-pirazol como agentes antinflamatorios/analgesicos.
BR0016031A (pt) 1999-12-03 2002-07-23 Pfizer Prod Inc Derivados de heterociclo-alquilsulfonil pirazol como agentes antiinflamatórios/analgésicos
ES2236011T3 (es) * 1999-12-08 2005-07-16 Pharmacia Corporation Formas cristalinas polimorficas de celecoxib.
NZ513964A (en) * 1999-12-08 2004-01-30 Pharmacia Corp Solid-state form of celecoxib having enhanced bioavailability
JP2003523954A (ja) * 1999-12-08 2003-08-12 ファルマシア コーポレイション 治療効果が迅速に開始されるシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤組成物
UA74539C2 (en) * 1999-12-08 2006-01-16 Pharmacia Corp Crystalline polymorphous forms of celecoxib (variants), a method for the preparation thereof (variants), a pharmaceutical composition (variants)
NZ519781A (en) 1999-12-23 2004-04-30 Nitromed Inc Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2 inhibitors, compositions and methods of use
AU2001244608A1 (en) * 2000-03-31 2001-10-15 Takeda Chemical Industries Ltd. Fused heterocyclic derivatives, their production and use
JP2003531202A (ja) * 2000-04-25 2003-10-21 ファルマシア・コーポレーション ３，４−ジ（カルボシクリルまたはヘテロシクリル）チオフェンの位置選択的合成
US6403629B2 (en) * 2000-05-02 2002-06-11 J.B. Chemical And Pharmaceuticals Limited Heterocyclic compounds for therapeutic use
AR035642A1 (es) 2000-05-26 2004-06-23 Pharmacia Corp Uso de una composicion de celecoxib para el alivio rapido del dolor
RU2003100874A (ru) * 2000-06-13 2004-06-27 Вайс (Us) Болеутоляющие и противовоспалительные составы, содержащие ингибиторы циклооксигеназы-2
TR200001872A2 (tr) * 2000-06-26 2002-01-21 Fako �La�Lari A.� 4-[5-(4-Metilfenil-3-(triflorometil)-1H-pirazol-1-il] benzensulfonamit' in yeni kristal biçimi "Biçim I" ve bu ürünün üretilmesine ilişkin yöntem.
PE20020146A1 (es) * 2000-07-13 2002-03-31 Upjohn Co Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2)
CA2414674A1 (en) * 2000-07-13 2002-01-24 Pharmacia Corporation Use of cox-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular cox-2 mediated disorders
DK1303265T3 (da) 2000-07-20 2007-11-12 Lauras As Anvendelse af COX-2-inhibitorer, som immunostimulerende midler ved behandling af HIV eller AIDS
US6716829B2 (en) 2000-07-27 2004-04-06 Pharmacia Corporation Aldosterone antagonist and cyclooxygenase-2 inhibitor combination therapy to prevent or treat inflammation-related cardiovascular disorders
GB0021494D0 (en) * 2000-09-01 2000-10-18 Glaxo Group Ltd Chemical comkpounds
US20030219461A1 (en) * 2000-09-12 2003-11-27 Britten Nancy J. Parenteral combination therapy for infective conditions
EP1363649A1 (en) * 2000-12-15 2003-11-26 Pharmacia Corporation Selective cox-2 inhibition from non-edible plant extracts
EP1401460A2 (en) * 2000-12-15 2004-03-31 Pharmacia Corporation Selective cox-2 inhibition from plant extracts
US7115565B2 (en) * 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
JP2004522754A (ja) * 2001-02-02 2004-07-29 ファルマシア・コーポレーション 月経困難症の治療および予防のための組み合わせ治療としてシクロオキシゲナーゼ‐２阻害剤および性ステロイドを使用する方法
ITMI20010733A1 (it) 2001-04-05 2002-10-05 Recordati Chem Pharm Uso di inibitori dell'isoenzina cox-2 per il trattamento dell'incontinenza urinaria
US20030105144A1 (en) * 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition
US20030105141A1 (en) * 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Finely self-emulsifiable pharmaceutical composition
US6673818B2 (en) 2001-04-20 2004-01-06 Pharmacia Corporation Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
GB0112810D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0112802D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
DE10129320A1 (de) * 2001-06-19 2003-04-10 Norbert Mueller Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen
US20060167074A1 (en) * 2001-06-19 2006-07-27 Norbert Muller Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders
EP1273582B1 (en) 2001-07-05 2005-06-29 Pfizer Products Inc. Heterocyclo-alkylsulfonyl pyrazoles as anti-inflammatory/analgesic agents
DE10135027A1 (de) * 2001-07-18 2003-02-06 Solvay Pharm Gmbh Verwendung Trifluoracetylalkyl-substituierter Phenyl-, Phenol- und Benzoylderivate in der Behandlung und/oder Prophylaxe von Obestias und deren Begleit- und/oder Folgeerkrankungen
UA80682C2 (en) * 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
GB0119477D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
US20040067992A1 (en) * 2001-08-10 2004-04-08 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a carbonic anhydrase inhibitor for the treatment of neoplasia
US20030100594A1 (en) * 2001-08-10 2003-05-29 Pharmacia Corporation Carbonic anhydrase inhibitor
JP2005501083A (ja) * 2001-08-10 2005-01-13 ファルマシア・コーポレーション 炭酸脱水酵素阻害剤
US20030220376A1 (en) * 2001-08-10 2003-11-27 Pharmacia Corporation Methods for treating carbonic anhydrase mediated disorders
US20050101563A1 (en) * 2001-08-14 2005-05-12 Pharmacia Corporation Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation
US20030114416A1 (en) * 2001-08-14 2003-06-19 Pharmacia Corporation Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation with a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and chondroitin sulfate
US20030114418A1 (en) * 2001-08-14 2003-06-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment and prevention of pain and inflammation with glucosamine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions therefor
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
JP2005506983A (ja) * 2001-09-19 2005-03-10 ファルマシア・コーポレーション 炎症の治療のための置換ピラゾリル化合物
AR036608A1 (es) * 2001-09-24 2004-09-22 Bayer Corp Derivados de imidazol, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos derivados para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la obesidad
GT200200183A (es) 2001-09-28 2003-05-23 Procedimiento para preparar derivados de heterocicloalquilsulfonil pirazol
WO2003037336A1 (en) 2001-11-02 2003-05-08 Pfizer Products Inc. 1-(5-sulfonyl-pyridin-2-yl)-5-(methylidene-cycloalkylmethoxy)-1h-pyrazole-4-carbonitrile derivatives and other compounds as cyclooxygenase inhibitors for the treatment of arthritis, neurodegeneration and colon cancer
DE10162121A1 (de) * 2001-12-12 2003-06-18 Berolina Drug Dev Ab Svedala Deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US20040062823A1 (en) * 2001-12-13 2004-04-01 Obukowicz Mark G. Selective cox-2 inhibition from non-edible plant extracts
US20040126438A1 (en) * 2001-12-13 2004-07-01 Obukowicz Mark G. Selective cox-2 inhibition from plant extracts
US20030220374A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-27 Pharmacia Corporation Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors
US20030212138A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-13 Pharmacia Corporation Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor
US20090088443A1 (en) * 2002-02-15 2009-04-02 Julius Remenar Novel crystalline forms of conazoles and methods of making and using the same
US7790905B2 (en) * 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
US20030224006A1 (en) 2002-03-01 2003-12-04 Zaworotko Michael J. Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
US20100311701A1 (en) * 2002-02-15 2010-12-09 Transform Pharmaceuticals, Inc Pharmaceutical Co-Crystal Compositions
US7927613B2 (en) * 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
TW562937B (en) * 2002-03-26 2003-11-21 Nanya Technology Corp Method for fast determining defect type of word line
US7026346B2 (en) * 2002-04-08 2006-04-11 The Ohio State University Research Foundation Compounds and methods for inducing apoptosis in proliferating cells
CA2481934A1 (en) * 2002-04-18 2003-10-30 Pharmacia Corporation Combinations of cox-2 inhibitors and other agents for the treatment of parkinson's disease
BR0309337A (pt) * 2002-04-18 2005-02-15 Pharmacia Corp Monoterapia para o tratamento de doença de parkinson com inibidores de ciclooxigenase-2 (cox2)
MXPA04010952A (es) * 2002-05-09 2005-01-25 Pharmacia Corp Compuestos de pirazolilo sustituidos para el tratamiento de la inflamacion.
MXPA04011654A (es) * 2002-05-24 2005-03-07 Pharmacia Corp Sintesis de diarilpirazoles.
EP1515703A1 (en) * 2002-06-21 2005-03-23 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
JP2006501179A (ja) 2002-06-27 2006-01-12 ニトロメッド インコーポレーティッド シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、組成物、および使用方法
AU2003279622A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-19 Nitromed, Inc. Oxime and/or hydrazone containing nitrosated and/or nitrosylated cyclooxigenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
KR100467668B1 (ko) * 2002-08-07 2005-01-24 씨제이 주식회사 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
ES2263058T3 (es) * 2002-08-19 2006-12-01 Glaxo Group Limited Derivados de pirimidina como inhibidores selectivos de cox-2.
GB0221443D0 (en) 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
AU2003267231A1 (en) * 2002-09-20 2004-04-08 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
US20050203142A1 (en) * 2002-10-24 2005-09-15 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
US20040087558A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
GB0227443D0 (en) * 2002-11-25 2002-12-31 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
WO2004047752A2 (en) * 2002-11-26 2004-06-10 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations of celcoxib
JP2006511606A (ja) 2002-12-13 2006-04-06 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 下部尿路症状を治療するα−２−δリガンド
US20040235925A1 (en) * 2002-12-17 2004-11-25 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of duloxetine, venlafaxine or atomoxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
US20040204411A1 (en) * 2002-12-17 2004-10-14 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of reboxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
US20080153894A1 (en) * 2002-12-19 2008-06-26 Pharmacia Corporation Cyclooxygenase-2 inhibitor and antibacterial agent combination for intramammary treatment of mastitis
ES2215474B1 (es) 2002-12-24 2005-12-16 J. URIACH & CIA S.A. Nuevos derivados de fosforamida.
US8183290B2 (en) 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
EP2339328A3 (en) 2002-12-30 2011-07-13 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of celecoxib
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US20040220249A1 (en) * 2003-01-29 2004-11-04 Children's Medical Center Corporation Prevention of surgical adhesions using selective COX-2 inhibitors
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
US20060142368A1 (en) * 2003-04-08 2006-06-29 Ching-Shih Chen Compounds and methods for inducing apoptosis in proliferating cells
CA2519189C (en) 2003-05-07 2012-07-17 Osteologix A/S Water-soluble strontium salts for use in treatment of cartilage and/or bone conditions
AU2004237438B2 (en) * 2003-05-07 2011-01-20 Osteologix A/S Strontium combinations for prophylaxis/treatment of cartilage and/or bone conditions
CN1309717C (zh) * 2003-06-03 2007-04-11 李小虎 4－芳基－5h－噻吩－2－酮衍生物、其制法和用途
GB0319037D0 (en) * 2003-08-13 2003-09-17 Glaxo Group Ltd 7-Azaindole Derivatives
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
US20050131028A1 (en) * 2003-09-11 2005-06-16 Pharmacia Corporation Methods and compositions for the extended duration treatment of pain, inflammation and inflammation-related disorders
SI1696907T1 (sl) * 2003-10-03 2013-12-31 The Ohio State University Research Foundation Inhibitorji signaliziranja PDK-1/AKT
US20060079566A1 (en) * 2003-10-03 2006-04-13 Ching-Shih Chen PDK-1/Akt signaling inhibitors
WO2005054204A2 (en) * 2003-11-26 2005-06-16 Synchrony Biosciences, Inc. Pharmaceutical compounds that regenerate in vivo
EP1690852A1 (en) 2003-12-01 2006-08-16 Reverse Proteomics Research Institute Co., Ltd Novel target protein of anticancer agent and novel anticancer agent (spnal) corresponding thereto
US7067159B2 (en) 2003-12-05 2006-06-27 New Chapter, Inc. Methods for treating prostate cancer with herbal compositions
US7070816B2 (en) 2003-12-05 2006-07-04 New Chapter, Inc. Methods for treating prostatic intraepithelial neoplasia with herbal compositions
TW200526641A (en) * 2003-12-26 2005-08-16 Daiichi Seiyaku Co Amidopyrazole derivatives
US7927821B2 (en) * 2004-04-12 2011-04-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of screening for compounds which bind G protein-coupled receptors
ITMI20041032A1 (it) 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Compositi farmaceutici
WO2006041855A2 (en) 2004-10-04 2006-04-20 Nitromed, Inc. Compositions and methods using apocynin compounds and nitric oxide donors
BRPI0518062A (pt) * 2004-10-28 2008-10-28 Celgene Corp uso de um modulador de pde4, ou um sal, solvato, ou estereoisÈmero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, composição farmacêutica
CA2589167A1 (en) 2004-11-23 2006-06-01 Pliva Hrvatska D.O.O. Extended release pharmaceutical composition of celecoxib
JP5475235B2 (ja) 2005-01-21 2014-04-16 アステックス・セラピューティクス・リミテッド 医薬化合物
US7521435B2 (en) 2005-02-18 2009-04-21 Pharma Diagnostics, N.V. Silicon containing compounds having selective COX-2 inhibitory activity and methods of making and using the same
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
WO2006133926A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Carex Sa Pyrazole derivates as cannabinoid receptor modulators
ES2525217T3 (es) * 2005-06-27 2014-12-19 Exelixis Patent Company Llc Moduladores de LXR basados en imidazol
HUP0500730A2 (en) * 2005-07-29 2007-02-28 Richter Gedeon Vegyuszeti Gyar 1,2-diaryl-heterocyclic compounds, their preparation, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use
US20090018091A1 (en) 2005-08-02 2009-01-15 Nitromed, Inc. Nitric Oxide Enhancing Antimicrobial Compounds, Compositions and Methods of Use
EP1954685A4 (en) 2005-11-16 2009-11-11 Nitromed Inc FUROXANE COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
EP1965774A2 (en) * 2005-12-30 2008-09-10 Cogentus Pharmaceuticals, Inc. Oral pharmaceutical formulations containing non-steroidal anti-inflammatory drugs and acid inhibitors
WO2007126609A1 (en) 2006-03-29 2007-11-08 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing prostaglandin compounds, compositions and methods of use
US8128460B2 (en) * 2006-09-14 2012-03-06 The Material Works, Ltd. Method of producing rust inhibitive sheet metal through scale removal with a slurry blasting descaling cell
WO2008044045A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US8916552B2 (en) 2006-10-12 2014-12-23 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
KR20090094125A (ko) 2006-12-08 2009-09-03 엑셀리시스, 인코포레이티드 Ｌｘｒ 및 ｆｘｒ 조절자
RS51940B (en) 2006-12-22 2012-02-29 Recordati Ireland Limited Combined TH2δ LIGANAD THERAPY AND NSAID FOR LOWER URINARY TRACT DISORDERS
FR2911136B1 (fr) 2007-01-05 2009-02-20 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(4-cyano-1h-pyrazol-3-yl)methylamine substitues leur preparation et leur application en therapeutique.
US20100111858A1 (en) * 2007-01-19 2010-05-06 Howard Carol P Diangostic and Therapeutic Cyclooxygenase-2 Binding Ligands
CA2682393C (en) 2007-04-11 2015-03-17 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 5-membered heterocyclic derivative and use thereof for medical purposes
US8039502B2 (en) 2007-07-24 2011-10-18 The Ohio State University Research Foundation Anti-infective agents against intracellular pathogens
US20090062364A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched celecoxib
US8501778B2 (en) 2008-06-20 2013-08-06 Nhwa Pharma. Corporation Aralkyl piperidine derivatives and their uses as antalgic or ataractic agent
PL2350075T3 (pl) 2008-09-22 2014-07-31 Array Biopharma Inc Podstawione związki imidazo[1,2b]pirydazynowe jako inhibitory kinaz Trk
EP2177215A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-crystals of tramadol and NSAIDs
BRPI0919873B8 (pt) 2008-10-22 2021-05-25 Array Biopharma Inc compostos de pirazol[1,5-a]pirimidina substituídos como inibidores da trk quinase, seus processos de preparação e composições farmacêuticas
US8785466B2 (en) * 2008-10-31 2014-07-22 Loyola University Chicago Methods of using proteinacious channels to identify pharmaceutical treatments and risks, and treatments resulting therefrom
US8686017B2 (en) * 2008-10-31 2014-04-01 Loyola University Chicago Methods of using proteinacious channels to identify pharmaceutical treatments and risks, and treatments resulting therefrom
US20120108823A1 (en) 2009-04-22 2012-05-03 The Ohio State University Research Foundation Anti-francisella agents
WO2010150144A2 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Wockhardt Research Centre Low dose pharmaceutical compositions of celecoxib
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
WO2011050944A1 (en) 2009-10-28 2011-05-05 Ratiopharm Gmbh Formulations containing celecoxib
WO2011055233A2 (en) 2009-11-03 2011-05-12 Actavis Group Ptc Ehf Improved process for preparing celecoxib polymorph
CA2829790C (en) 2010-03-30 2018-06-05 Verseon Corporation Multisubstituted aromatic compounds as inhibitors of thrombin
LT3205654T (lt) 2010-05-20 2019-05-27 Array Biopharma, Inc. Makrocikliniai junginiai kaip trk kinazės slopikliai
EP2635274B1 (en) * 2010-11-01 2017-12-06 The Ohio State University Research Foundation Anti-staphylococcal celecoxib derivatives
CN102746231A (zh) * 2011-04-20 2012-10-24 天津药物研究院 塞来昔布制备工艺
AR086745A1 (es) 2011-06-27 2014-01-22 Parion Sciences Inc 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida
CN107652289B (zh) 2012-06-13 2020-07-21 因塞特控股公司 作为fgfr抑制剂的取代的三环化合物
EP2861562B1 (en) * 2012-06-14 2018-05-09 Mayo Foundation For Medical Education And Research Pyrazole derivatives as inhibitors of stat3
CN102746232A (zh) * 2012-07-03 2012-10-24 石药集团中诺药业（石家庄）有限公司 一种塞来昔布杂质的制备方法
WO2014012074A2 (en) * 2012-07-12 2014-01-16 Euclises Pharmaceuticals, Inc. No-releasing nonoate (nitrogen-bound) sulfonamide-linked-coxib anti-cancer agents
WO2014012000A2 (en) 2012-07-12 2014-01-16 Euclises Pharmaceuticals, Inc. No-releasing guanidine-coxib anti-cancer agents
WO2014018888A1 (en) 2012-07-26 2014-01-30 Confluence Life Sciences Inc. 4-alkoxy/aralkoxy-5-substituted-pyrrolopyrimidine compounds as tak1 inhibitors in disease treatment
ES2666144T3 (es) 2012-12-28 2018-05-03 Dow Agrosciences Llc Mezclas fungicidas sinérgicas para control fúngico en cereales
US9107947B2 (en) 2013-01-31 2015-08-18 The Penn State Research Foundation Anti-cancer compositions and methods
US10131654B2 (en) * 2013-03-08 2018-11-20 Translational Drug Development, Llc Pyrazole compounds and methods of use thereof
KR20150130405A (ko) 2013-03-15 2015-11-23 베르선 코포레이션 트롬빈의 억제제로서의 할로게노피라졸
PT2968297T (pt) 2013-03-15 2019-01-10 Verseon Corp Compostos aromáticos multissubstituídos como inibidores da serina protease
JP6449244B2 (ja) 2013-04-19 2019-01-09 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｆｇｆｒ抑制剤としての二環式複素環
US9453002B2 (en) 2013-08-16 2016-09-27 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted imidazoles as N-type calcium channel blockers
CN104974091B (zh) * 2014-04-10 2018-01-02 沈阳药科大学 3‑甲基‑1,5‑二芳基吡唑类化合物及其制备方法和用途
WO2016044662A1 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Verseon Corporation Pyrazolyl-substituted pyridone compounds as serine protease inhibitors
PL3699181T3 (pl) 2014-11-16 2023-05-22 Array Biopharma, Inc. Postać krystaliczna wodorosiarczanu (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenylo) - pirolidyn-1-ylo)-pirazolo[1,5-a]pirimidyn-3-ylo)-3-hydroksypirolidyno-1-karboksyamidu
CA2972405A1 (en) 2014-12-30 2016-07-07 Dow Agrosciences Llc Use of picolinamide compounds as fungicides
AU2015374458B2 (en) 2014-12-30 2018-02-15 Dow Agrosciences Llc Use of picolinamide compounds with fungicidal activity
RU2702697C2 (ru) 2014-12-30 2019-10-09 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Использование пиколинамидных соединений с фунгицидной активностью
RU2703402C2 (ru) 2014-12-30 2019-10-16 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Пиколинамиды с фунгицидной активностью
WO2016109305A1 (en) 2014-12-30 2016-07-07 Dow Agrosciences Llc Use of picolinamides as fungicides
EP3247353A4 (en) 2015-01-23 2018-07-04 Confluence Life Sciences, Inc. Heterocyclic itk inhibitors for treating inflammation and cancer
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
WO2016134320A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
ES2931460T3 (es) 2015-02-27 2022-12-29 Verseon Int Corporation Compuestos de pirazol sustituido como inhibidores de serina proteasa
EP3292213A1 (en) 2015-05-04 2018-03-14 Academisch Medisch Centrum Biomarkers for the detection of aspirin insensitivity
CN114209707A (zh) 2015-05-28 2022-03-22 瑞迪博士实验室有限公司 用于治疗疼痛的塞来昔布口服组合物
CN104945388A (zh) * 2015-07-09 2015-09-30 南京大学 4-(3-(3-(4-氯香豆素)-酰腙)-5-苯基-吡唑)苯磺酰胺类衍生物的制备方法及在抗癌药物中的应用
EP3368039A1 (en) 2015-10-26 2018-09-05 The Regents of The University of Colorado, A Body Corporate Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
AU2017218437A1 (en) 2016-02-10 2018-08-23 Cocoon Biotech Inc. Compositions including benzenesulfonamide-containing non-steroidal anti-inflammatory drugs silk fibroin and a gelling agent and uses thereof
GEP20227339B (en) 2016-04-04 2022-01-25 Loxo Oncology Inc Liquid formulations of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydro-xypyrrolidine-1-carboxamide
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
CA3024603A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Charles Todd Eary Process for the preparation of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide and salts thereof
WO2017208069A2 (en) 2016-05-27 2017-12-07 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Oral composition of celecoxib for treatment of pain
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
EP3618626A4 (en) 2017-05-02 2020-12-02 Dow Agrosciences LLC USE OF AN ACYCLIC PICOLINAMIDE COMPOUND AS A FUNGICIDE FOR FUNGAL GRASS INFESTATION
TW201842851A (zh) 2017-05-02 2018-12-16 美商陶氏農業科學公司 用於穀類中的真菌防治之協同性混合物
TWI774761B (zh) 2017-05-02 2022-08-21 美商科迪華農業科技有限責任公司 用於穀物中的真菌防治之協同性混合物
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
CN111566095B (zh) 2017-11-03 2024-09-27 阿克拉瑞斯治疗股份有限公司 被取代的吡咯并吡啶jak抑制剂及其制造方法和使用方法
BR102019004480B1 (pt) 2018-03-08 2023-03-28 Dow Agrosciences Llc Picolinamidas como fungicidas
SG11202010882XA (en) 2018-05-04 2020-11-27 Incyte Corp Salts of an fgfr inhibitor
DK3788047T3 (da) 2018-05-04 2024-09-16 Incyte Corp Faste former af en FGFR-inhibitor og fremgangsmåder til fremstilling deraf
AU2019317625A1 (en) 2018-08-10 2021-02-18 Aclaris Therapeutics, Inc. Pyrrolopyrimidine ITK inhibitors
CN111039982A (zh) * 2018-10-12 2020-04-21 南京大学 一类含新型磷脂胺骨架的吡唑磺胺衍生物的设计、合成
CA3115684A1 (en) 2018-10-15 2020-04-23 Dow Agrosciences Llc Methods for sythesis of oxypicolinamides
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
EP3962897A4 (en) 2019-05-02 2022-12-14 Aclaris Therapeutics, Inc. SUBSTITUTED PYRROLOPYRIDINES AS JAK INHIBITORS
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
MX2022004513A (es) 2019-10-14 2022-07-19 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JP2023505258A (ja) 2019-12-04 2023-02-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環
BR112022010664A2 (pt) 2019-12-04 2022-08-16 Incyte Corp Derivados de um inibidor de fgfr
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2022149937A2 (ko) 2021-01-08 2022-07-14 서울대학교 산학협력단 골관절염 치료를 위한 건조된 세포 분비물 기반 치료제
EP4323405A1 (en) 2021-04-12 2024-02-21 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN114292235B (zh) * 2021-12-29 2023-04-14 江苏天和制药有限公司 一种地拉考昔的制备和提纯方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4146721A (en) * 1969-09-12 1979-03-27 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Pyrazol-4-acetic acid compounds
US3940418A (en) * 1972-04-07 1976-02-24 G. D. Searle & Co. Esters and amides of 4,5-dihydrobenz[g]indazole-3-carboxylic acids and related compounds
GB8814587D0 (en) * 1988-06-20 1988-07-27 Erba Carlo Spa Condensed pyrazole 3-oxo-propanenitrile derivatives & process for their preparation
PH27357A (en) * 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
FR2665898B1 (fr) * 1990-08-20 1994-03-11 Sanofi Derives d'amido-3 pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5387693A (en) * 1991-08-08 1995-02-07 Ortho Pharmaceutical Corporation Tetrahydroindazole, tetrahydrocyclopentapyrazole, and hexahydrocycloheptapyrazole intermediate compounds
US5134155A (en) * 1991-08-08 1992-07-28 Ortho Pharmaceutical Corporation Tetrahydroindazole, tetrahydrocyclopentapyrazole, and hexahydrocycloheptapyrazole compounds and their use as HMG-coA reductase inhibitors
IL104311A (en) * 1992-02-05 1997-07-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
DK0638071T3 (da) * 1992-12-28 1997-10-27 Eisai Co Ltd Heterocykliske carboxylsyrederivater, der bindes til retenoidreceptorer (RAR)
US5466823A (en) * 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides

Also Published As

Publication number Publication date
HK1013649A1 (en) 1999-09-03
CN1495170A (zh) 2004-05-12
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JP3025017B2 (ja) 2000-03-27
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DE69429836D1 (de) 2002-03-21
CA2177576A1 (en) 1995-06-08
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CA2276945A1 (en) 1995-06-08
NZ276885A (en) 1999-08-30
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DE10075033I2 (de) 2001-08-02
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KR100229343B1 (ko) 1999-11-01
HU223824B1 (hu) 2005-02-28
NL300024I1 (nl) 2001-01-02
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GR3032696T3 (en) 2000-06-30
EP0731795B1 (en) 1999-12-22
FR09C0007I1 (pt) 2009-04-17
CA2277954A1 (en) 1995-06-08

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