EA013232B1 - Новые 1,2-диарилпиразолы, пригодные в качестве болеутоляющих и противовоспалительных средств - Google Patents
Новые 1,2-диарилпиразолы, пригодные в качестве болеутоляющих и противовоспалительных средств Download PDFInfo
- Publication number
- EA013232B1 EA013232B1 EA200800474A EA200800474A EA013232B1 EA 013232 B1 EA013232 B1 EA 013232B1 EA 200800474 A EA200800474 A EA 200800474A EA 200800474 A EA200800474 A EA 200800474A EA 013232 B1 EA013232 B1 EA 013232B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- compound
- pharmaceutically acceptable
- group
- compounds
- Prior art date
Links
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 title description 8
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 title description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 title 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 79
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 17
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- -1 C-Cacyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 9
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 7
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- WRZMHTIRFOFFPY-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluoro-1-(4-methylphenyl)butane-1,3-dione Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)CC(=O)C(F)(F)F)C=C1 WRZMHTIRFOFFPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000036407 pain Effects 0.000 abstract description 6
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 abstract description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003513 alkali Chemical group 0.000 abstract 2
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 8
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 7
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 7
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 7
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 7
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 6
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 6
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 6
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 6
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 6
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 5
- PUSLMFHAVRXHIB-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]benzenesulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 PUSLMFHAVRXHIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 4
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 4
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 3
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- GNKZMNRKLCTJAY-UHFFFAOYSA-N 4'-Methylacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 GNKZMNRKLCTJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGIWLVKNOVQTKV-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]benzenesulfonic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 QGIWLVKNOVQTKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N molsidomine Chemical compound O1C(N=C([O-])OCC)=C[N+](N2CCOCC2)=N1 XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004027 molsidomine Drugs 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- KRIOVPPHQSLHCZ-UHFFFAOYSA-N propiophenone Chemical compound CCC(=O)C1=CC=CC=C1 KRIOVPPHQSLHCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229940124279 traditional non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N (1s,2r)-2-(methylamino)-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound CN[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- QXKFSYBQKJWUKG-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]phenyl]sulfonylamino]oxyacetic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(=O)(=O)NOCC(O)=O)C=C1 QXKFSYBQKJWUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWEWBCLCRPGTIO-UHFFFAOYSA-N 2-aminooxypropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.NOC(C)C(O)=O CWEWBCLCRPGTIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJZMNUBOOFPLKI-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]phenyl]sulfonylamino]oxypropanoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(=O)(=O)NOCCC(O)=O)C=C1 YJZMNUBOOFPLKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 101100257359 Caenorhabditis elegans sox-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000003512 Claisen condensation reaction Methods 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical class ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 101000605127 Homo sapiens Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000687905 Homo sapiens Transcription factor SOX-2 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 101100257363 Mus musculus Sox2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N TRIFLUOROACETIC ACID ETHYL ESTER Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)F STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024270 Transcription factor SOX-2 Human genes 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 description 1
- JTXJZBMXQMTSQN-UHFFFAOYSA-N amino hydrogen carbonate Chemical compound NOC(O)=O JTXJZBMXQMTSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002344 aminooxy group Chemical group [H]N([H])O[*] 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- RHQSXEALXQMPAV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]phenyl]sulfonylamino]oxypropanoate Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NOC(C)C(=O)OCC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=N1 RHQSXEALXQMPAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000003680 myocardial damage Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 206010034754 petechiae Diseases 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrate Chemical compound O.[Na] NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к новым соединениям химической формулы (I)в которой R- атом водорода, СС- ацильная группа, бензоильная группа или группа R-COOR, Y - атом водорода или ион щелочного металла, R- прямая или разветвленная С-Салкилиденовая группа и R- атом водорода, С-Салкильная группа или ион щелочного металла и/или их к стереоизомерам, и/или диастереоизомерам, и/или фармацевтически приемлемым солям, и/или гидратам, и/или сольватам, которые являются пригодными для лечения боли, возникающей вследствие острого и хронического воспаления, а также послеоперационной боли и дисменореи. Изобретение также относится к способу синтеза соединений химической формулы (I), а также содержащей их фармацевтической композиции и использования для лечения боли, воспаления и нарушений, связанных с воспалением.
Description
Изобретение относится к новым соединениям химической формулы (I) и/или их стереоизомерам, и/или диастереомерам, и/или солям, и/или гидратам, и/или сольватам, которые являются пригодными для лечения боли, возникающей вследствие острого и хронического воспаления, а также хирургического вмешательства и дисменореи. Кроме того, изобретение относится к синтезу соединений химической формулы (I) и содержащих их фармацевтических композиций.
Уровень техники
Известно, что селективные ингибиторы фермента циклооксигеназы-2 (СОХ-2) обладают значительно более благоприятным профилем побочного действия на желудочно-кишечный тракт, чем традиционные нестероидные противовоспалительные средства, однако в том, что касается профиля побочного действия на сердечно-сосудистую систему, длительное применение как традиционных нестероидных противовоспалительных средств, так и коксибов может вызывать сердечно-сосудистые побочные эффекты (Е.А.Сагс1а Войпдие2, Аппа18 оГ Ше ВЕеитайс И18еа8е8 2005, 64 (8ирр1. III) раде 40). В этом отношении наиболее предпочтителен целекоксиб, поскольку его побочное действие на сердечно-сосудистую систему менее выражено.
Целекоксиб описан в европейском патенте ЕР 731795. В ходе его применения возникли некоторые проблемы. С одной стороны, целекоксиб не является эффективным для случаев всех пациентов, в связи с чем были начаты исследования с целью нахождения более эффективных аналогичных препаратов. С другой стороны, желательно уменьшить побочные желудочно-кишечные эффекты. Из литературы известно, что исследование было сосредоточено на усилении селективного ингибирования фермента СОХ2 с целью уменьшения побочных желудочно-кишечных эффектов. Это поднимает вопрос о побочных сердечно-сосудистых эффектах, поскольку, согласно предыдущим наблюдениям, возрастание селективного ингибирования фермента СОХ-2 приводит к усилению побочных сердечно-сосудистых эффектов. Это было доказано так называемым «исследованием УЮОК» рофекоксиба - ингибитора фермента СОХ2 первого поколения (ВотЬагШег С., Иаше Е., Веют А. е1 а1. Гог Ше УЮОВ 8Шйу Сгоир. Сошрапзоп оГ иррег да81го1п1е811па1 Шхюйу оГ гоГесохШ апй паргохеп ΐπ раИеп18 \«1Ш гйеитакт! агШпИз. N. Епд1 I. Мей 343(21): 1520-1528, Νθν. 2000.). Возможные причины этого явления описаны в исследовании И. МикЕег]ее (Миккецее И., М88еп 8.Е., Торо1 Е.1. К18к оГ сагс1юха8сиг еνеπΐ8 а88ос1а1ей \νίΦ 8е1ес1^е СОХ-2 1пк1Ь11ог8. 1АМА 2001; 286:954-959).
Наша цель состояла в том, чтобы синтезировать аналогичные соединения, которые были бы более эффективны, чем целекоксиб, и имели бы меньше нежелательных побочных эффектов и, с другой стороны, чтобы их селективность в отношении СОХ-1/СОХ-2 оставалась неизменной.
Сущность изобретения
Неожиданно было найдено, что некоторые из производных целекоксиба являются более эффективными анальгетиками и противовоспалительными средствами, чем целекоксиб, кроме того, они не обладают ΐπ νίϋΌ ингибирующим действием в отношении СОХ-1 и СОХ-2 и профиль их желудочнокишечных побочных эффектов значительно более благоприятен, а также они обладают кардиозащитным действием.
Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I)
где В - атом водорода, С1-С5 - ацильная группа, бензоильная группа или группа В2-СООВ3, Υ атом водорода или ион щелочного металла, И2 - прямая или разветвленная алкилиденовая группа С1-С4 и В3 - атом водорода, СгС4алкил или ион щелочного металла, и/или их стереоизомерам, и/или диастереомерам, и/или фармацевтически приемлемым солям, и/или гидратам, и/или сольватам. Изобретение также относится к способу их синтеза, а также содержащей их фармацевтической композиции и использованию для лечения боли, воспаления и нарушений, связанных с воспалением.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I)
0)
- 1 013232 где Κι - атом водорода, С1-С5 - ацильная группа, бензоильная группа или группа К2-СООК3, Υ атом водорода или ион щелочного металла, К2 - прямая или разветвленная С4-С4 алкилиденовая группа и К3 - атом водорода, алкильная группа С1 -С4 или ион щелочного металла, и/или их стереоизомерам, и/или диастереомерам, и/или фармацевтически приемлемым солям, и/или гидратам, и/или сольватам.
Υ и К2 обозначают ион щелочного металла, предпочтительно натрия.
Настоящее изобретение также относится к сольватам и гидратам соединений формулы (I).
В тех случаях, когда соединения формулы (I) имеют хиральный центр, то, как стереоизомеры, так и их рацемическая смесь являются объектом настоящего изобретения.
Изобретение также относится к способу синтеза соединений формулы (I) и химическому и фармацевтическому производству содержащих их фармацевтических композиций, а также к способам лечения и/или профилактики этими соединениями, которые подразумевают введение млекопитающему, включая человека, эффективного количества/количеств соединений формулы (I) настоящего изобретения как таковых или в виде медикаментов.
Реакция Клайзена коммерчески доступного п-метилацетофенона и этилового эфира трифторуксусной кислоты дала хороший выход 4,4,4-трифтор-1-(4-метилфенил)-бутан-1,3-диона. Затем последний реагировал с коммерчески доступной п-гидразинбензолсульфоновой кислотой в инертном растворителе в присутствии соляной кислоты с образованием новой 4-(5-п-метилфенил)-3-трифторметилпиразол-1ил)-бензолсульфоновой кислоты формулы (III) (выход более 80%)
(Щ) которая после перекристаллизации из инертного растворителя, предпочтительно из диизопропилового эфира, может быть получена в высокочистом состоянии в качестве ключевой субстанции. Новый интермедиат формулы (III) превращается в 4-(5-п-метилфенил-3-трифторметилпиразол-1-ил)бензолсульфонилхлорид формулы (II)
взаимодействием с пентахлоридом фосфора в инертном растворителе, предпочтительно в обезвоженном дихлорметане.
Полученное соединение формулы (II) реагирует с гидроксиламином в инертном растворителе, предпочтительно в смеси воды и диоксана, давая соединение формулы (I), в которой Κ1 обозначает атом водорода. Реагент образуется ίη ййи в реакционной смеси из гидроксиламин гидохлорида и ацетата натрия. Если соединение формулы (II) реагирует с аминооксикарбоновой кислотой в инертном растворителе, предпочтительно в диоксане, то с высоким выходом образуются такие продукты формулы (I), у которых Κ1 представлен группой К2-СООК3, где К2 - прямая или разветвленная С1-С4 алкилиденовая группа и К3 - атом водорода, или С1-С4 алкильная группа, или атом щелочного металла. При необходимости полученные соединения формулы (I) могут быть очищены перекристаллизацией из инертного растворителя, предпочтительно из толуола.
Те соединения формулы (I), у которых значение К3 представлено водородным атомом, могут быть преобразованны в соли щелочного металла взаимодействием с раствором гидроксида щелочного металла, предпочтительно с двумя эквивалентами гидроксида натрия. Образующаяся двунатриевая соль может содержать в качестве сольвата гидрат, предпочтительно моногидрат.
Если соединение формулы (II) реагирует с О-ацилированным гидроксиламином в инертном растворителе, предпочтительно в диоксане, то с высоким выходом образуются такие соединения формулы (I), у которых Κ1 представлен С1-С5 ацильной группой или бензоильной группой.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы (I) в качестве активного ингредиента. Соединения формулы (I) могут использоваться при лечении воспаления и связанных с воспалением нарушений, например, в качестве анальгезирующее средства при лечении боли и цефалгии.
Соединения формулы (I) и/или стереоизомеры, и/или их диастереомеры как таковые и/или их фармацевтически приемлемые соли, и/или гидраты, и/или сольваты могут использоваться в виде медикаментов, обычно как стандартные композиции. Также настоящее изобретение относится к фармацевтическим
- 2 013232 композициям, содержащим новое соединение формулы (I) и/или его стереоизомеры, и/или диастереомеры и/или фармацевтически приемлемые соли, и/или гидраты, и/или сольваты, а также один или более фармацевтически приемлемый адъювант и вспомогательное вещество.
Соединения формулы (I) и/или их геометрические изомеры, и/или стереоизомеры, и/или диастереомеры, и/или фармацевтически приемлемые соли, и/или гидраты, и/или сольваты могут применяться любым подходящим способом, например, пероральным, парентеральным трансбуккальным, сублингвальным, назальным, ректальным или трансдермальным введением и в форме соответствующим образом адаптированных фармацевтических композиций. Фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы (I) и/или их геометрические изомеры, и/или стереоизомеры, и/или диастереомеры, и/или фармацевтически приемлемые соли, и/или гидраты, и/или сольваты при пероральном назначении могут составляться в жидкой или твердой форме, например сиропов, суспензий или эмульсий, таблеток, капсул и жевательных таблеток.
Жидкие рецептуры соединений формулы (I) и/или их геометрических изомеров, и/или стереоизомеров, и/или диастереомеров, и/или фармацевтически приемлемых солей, и/или гидратов, и/или сольватов, как правило, состоят из суспензии или раствора соединения формулы (I) в подходящем жидком носителе(-ях), например в водном растворителе, таком как вода, этиловый спирт или глицерин или в неводном растворителе, таком как полиэтиленгликоль или масло. Фармацевтическая композиция может также содержать суспендирующее вещество, консервирующие, ароматизирующие и окрашивающие вещества.
Композиция в твердой форме - таблетки, может приготавливаться с использованием любого подходящего общеупотребительного на практике фармацевтического носителя(-й), такого как стеарат магния, крахмал, лактоза, сахароза, целлюлоза и т.д.
Композиция в твердой форме - капсулы, может приготавливаться с использованием стандартных методов капсулирования. Например, используя стандартные носители, могут готовиться, а затем помещаться в твердую желатиновую капсулу содержащие активный ингредиент пеллеты; в альтернативном варианте, используя любой подходящий фармацевтический носитель(-и), например, водные растворы камеди, целлюлозу, силикаты или масла, может готовиться дисперсия или суспензия, которой затем заполняется мягкая желатиновая капсула.
Типичные перентеральные композиции состоят из раствора или суспензии соединения формулы (I) и/или его геометрических изомеров, и/или стереоизомеров, и/или диастереомеров, и/или фармацевтически приемлемых солей, и/или гидратов, и/или сольватов в стерилизованном водном носителе или парентерально приемлемом масле, например, в полиэтиленгликоле, поливинилпирролидоне, лецитине, арахисовом масле или кунжутном масле. В альтернативном варианте раствор может быть лиофилизирован и затем непосредственно перед введением восстановлен подходящим растворителем.
Биологическая оценка Исследования ΐη νίίτο
Согласно данным спектрофотометрии ΤΜΡΌ, соединения изобретения в концентрации 10 мкМ не обладали ингибирующим действием на фермент СОХ-2 (К. С|СГ5С. Б.Б. Наикег, Ό.Ρ. Сгее1у, С.М. КоЬо1Ф. Б.Н. Каид^а1а, Р.С. Наккои аий К. БеФеИ 1995: Ехртекыои аий 5е1есйуе шЫЬШои οί 1йе соикШийуе аий шйиаЫе Гогтк оГ йитаи сус1о-охудеиа§е. Вюсйет. 1. 305: 479-48)
Анализы ΐη νίνο
1. Подавление каррагинан-индуцированного отека у крыс.
Отек индуцировался подкожной инъекцией 50 мкл 1% суспензии каррагинана (САКК) в субплантарную область правой задней лапы самцов крыс линии Вистар (140-150 г). Введенный каррагинан вызывал воспаление лапы. Отек, то есть разница в объеме (в мл) инъецированный задней лапы до и после обработки, измерялся с помощью водяного вытеснительного плетизмометра (Идо ВаШе, тип 7150). Обработанная лапа погружалась в камеру до тибиотарзального сустава и определялся объем вытесненной жидкости в качестве показателя степени воспаления.
Степень воспаления (мл) = объем после обработки САКИ (мл) - объем перед обработкой САКК (мл).
Степень противовоспалительного действия в леченой группе (получавшей исследуемое средство) сравнивалась с величиной этого показателя в контрольной группе (получавшей лишь наполнитель). Исследуемое соединение и наполнитель вводились перорально с помощью тупоконечной игольной канюли за один час перед обработкой САКК. Объем обработанной лапы измерялся спустя 3 и 5 ч после обработки САКК и по следующей формуле рассчитывались процентные изменения в степени воспаления:
% противовоспалительного действия = 100 х [контрольная группа (мл) - леченая группа (мл) / контрольная группа (мл)].
Целекоксиб и соединения изобретения изучались при пероральной дозе в 1-10 - 30 мг/кг (и = 12 животных в каждой группе). Процент противовоспалительного действия соединений определялся через 4 и 6 ч после пероральной обработки и рассчитывалось значение ЕБ30.
Результаты
Подавление отека целекоксибом: сохранял действие через 4 ч после обработки с ЕБ30 23 мг/кг. Через 6 ч после обработки противовоспалительное действие целекоксиба по сравнению с контрольной
- 3 013232 группой было ниже на 30%. Соединение примера 5: сохраняло действие через 4 и 6 ч после обработки с ΕΌ30 5,7 мг/кг и ΕΌ30 8,4 мг/кг соответственно. Полученные результаты показывают, что соединение примера 5 значительно по сравнению с целекоксибом подавляло отек лапы в обеих исследуемых временных точках.
Таблица 1
| Исследуемое соединение | Противовоспалительное действие после обработки через | Подавление каррагинаниндуцированного отека, % | Εϋ3ο мг/кг | ||
| 3 мг/кг | 10 мг/кг | 30 мг/кг | |||
| Целекоксиб перорально | 4 часа | 16±3 | 24±4 | 32 ±5 | 23,0 |
| 6 часов | 12 ±4 | 18±2 | 26 ±4 | >30 | |
| Соединение примера 5 перорально | 4 часа | 21 ±3, | 40 ±4 | 49 ±5 | 5,7 |
| 6 часов | 20 ±3 | 34 4:5 | 40 ±4 | 8.4 |
2. Каррагинан-индуцированная острая гипералгезия у крыс (модель Капба11-8е1й1о).
Отек (воспаление) индуцировался подкожной инъекцией суспензии каррагинана (САКК) в субплантарную область правой задней лапы самцов крыс линии Вистар массой 140-190 г (п = 8-12 животных в каждой группе). Ноцицептивные пороги воспаленной задней лапы после воздействия механических болезненных раздражителей определялись с помощью анальгезиметра (Идо ВакИе, тип 37215, Италия). Прибор пригоден для измерения степени и латентности порога болевой реакции сенсибилизированной лапы после воздействия болезненных раздражителей. Анальгетики повышают низкий порог болевой реакции воспаленной лапы, а степень их антиноцицептивного действия выражается в обратных процентах.
На лапу оказывалось возрастающее давление и пороговый момент отдергивания определялся в качестве первого признака болевой реакции (писк и/или борьба). Порог давления отображался в граммах. Усредненная величина показателей отдергивания задней лапы, полученных на не подвергавшейся обработке правой лапе, рассматривалась в качестве исходного показателя отдергивания задней лапы (в среднем 80-110 г) После определения исходного порога животные получали инъекцию каррагинана, вызывавшую интенсивное воспаление, связанное с гипералгезией. Пороговая величина механического воздействия определялась в различные моменты времени с целью установления степени и продолжительности гипералгезии. Максимальное снижение порога было определено через 2-3 ч после инъекции (порог болевой чувствительности воспаленной лапы 20-30 г, что соответствует снижению по сравнению с исходной величиной на 65-80%).
Модель острой гипералгезии: животные получали терапию исследуемыми соединениями и целекоксибом (10 и 30 мг/кг перорально) спустя один час после обработки САКК (100 мкл 2% суспензии). Порог болевой чувствительности измерялся через 2 и 4 ч после терапии. Модель хронической гипералгезии: обширное воспаление и сниженный порог болевой чувствительности индуцировались повышенной дозой САКК. Порог болевой чувствительности воспаленной лапы измерялся спустя 24 часа после обработки САКК (150 мкл, 2% суспензия), затем животным давались исследуемое соединение и целекоксиб (30 мг/кг перорально). Порог болевой чувствительности измерялся через 30 мин и через 3 ч после терапии.
Контрольные группы в обеих моделях после обработки САКК через те же временные промежутки, что и в случае исследуемых соединений, получали наполнитель перорально. В обеих моделях болеутоляющее действие соединений выражалось в обратных процентах от снижения порога болевой чувствительности.
Обратный % = [среднее по леченой группе Тх1 (г) - леченая группа Т01 (г)] / [среднее исходное по леченой группе Т-1ь (д) -леченая группа Т01 (§)].
Т-111 = среднее порога болевой чувствительности лапы перед обработкой САКК в модели острой формы (г);
Т01 = среднее порога болевой чувствительности перед терапией спустя 1 ч после обработки САКК в модели острой формы (г);
Тх11 = порог болевой чувствительности после обработки САКК в измеряемые моменты времени (1 ч, 2 ч, 3 ч) в модели острой формы (г).
В обеих моделях (терапия острой и хронической форм) целекоксиб в дозе 30 мг/кг перорально показал частичный болеутоляющий эффект (24 и 54 обратных процента). В модели острой формы исследуемое соединение в дозе 30 мг/кг перорально показало почти полное обращение (90%), таким образом исследуемое соединение показало значительно лучший противовоспалительный/болеутоляющий эффект по сравнению с контрольным препаратом.
В хронической модели исследуемый препарат показал сопоставимый с анальгезирующим действием целекоксиба эффект в 54 обратных процента.
- 4 013232
Таблица 2. Острая модель
| Модель острой формы | Доза (мг/кг перорально) | Анальгезирующее действие (обратный %) после перорального приема | ||
| 1 часа | 2 часа | 3 часа | ||
| Целекоксиб перорально | 10 | 0 | 0 | 0 |
| 30 | 24 | 3 | 0 | |
| Соединение примера 5 | 10 | 24 | 30 | 15 |
| 30 | 89 | 59 | 35 |
Таблица 3. Хроническая модель
| Модель острой формы | Доза (мг/кг перорально) | Анальгезирующее действие (обратный %) после перорального приема | ||||
| 30 мин. | 1 час | 2 часа | 3 часа | 4 часа | ||
| Целекоксиб перорально | 10 | 24 | 17 | 0 | ||
| 30 | 54 | 34 | 34 | 26 | 20 | |
| Соединение примера 5 | 10 | 23 | 22 | 28 | 14 | 11 |
| 30 | 42 | 54 | 34 | 19 | 19 |
3. Определение желудочно-кишечных побочных эффектов.
а) Желудочные поражения, индуцированные подкисленным алкоголем.
Крысы-самцы линии Вистар массой 140-160 г подвергались действию перорально принимаемой смеси 1:0,02 безводного этанола и концентрированной НС1 (0,5 мл) в целях индуцирования желудочных поражений. Спустя 1 ч животные умерщвлялись эфиром, желудок иссекался вдоль большой кривизны и его слизистая оболочка исследовалась на наличие поражений.
Степень тяжести поражений: 1: петехии или эрозия протяженностью 1 мм; 2: эрозия протяженностью между 2 и 3 мм; 3: эрозия протяженностью между 3 и 4 мм; 4: эрозия протяженностью между 4 и 5 мм
Если протяженность поражения превышала 5 мм, оно оценивалось в 4 балла, взятых по столько раз, сколько общая длина поражения оказывалась кратной четырем, а оставшаяся части длины оценивалась по вышеприведенной шкале. Степень повреждения слизистой оболочки характеризовалась язвенным индексом. Для каждого животного рассчитывался язвенный индекс (тяжесть поражения х количество поражений), степень повреждения слизистой оболочки в группах исследуемых животных характеризовалась средним значением язвенного индекса различных групп животных.
Исследуемые соединения вводились перорально за 40 мин до обработки этанолом + НС1. Таблица 4. Алкоголь-индуцированные повреждения слизистой оболочки у крыс (п =10)
| Соединение | Доза (мг/кг перорально) | Язвенный индекс |
| Метилцеллюлоза | - | 60,8+4,1 |
| Целекоксиб | 30 | 49,4 + 4,5 |
| Соединение примера 5 | 30 | 35,0 + 4,4* |
| Метилцеллюлоза | - | 66,2+1,7 |
| Соединение примера 5 | 15 | 43,0 + 4,4 |
| 60 | 15,8 ±2,8* | |
| Метилцеллюлоза | - | 97,8 ±2,8 |
| Целекоксиб | 15 | 80,6 ± 2,3 |
| 60 | 44,4 ± 6,4* |
*р<0,05
Из вышеприведенных данных видно, что и целекоксиб, и соединение изобретения препятствуют развитию алкоголь-индуцированных повреждений слизистой оболочки, но соединение изобретения было значительно (р <0,05) более эффективно, чем целекоксиб.
- 5 013232
Ь) Индуцированная уксусной кислотой хроническая язва желудка.
В экспериментах использовался способ ОкаЬе и др. Крысы-самцы линии Вистар массой 150-170 г наркотизировались эфиром и субсерозно инъецировались 20% уксусной кислотой (0,05 мл) в гландулярную часть желудка.
Исследуемое соединение вводилось перорально в течение семи дней, начиная с пятого с момента операции. Животные умерщвлялись эфиром через 24 ч после получения последней дозы, и брюшная полость подвергалась макроскопическому исследованию (экстравазация, разрастания), желудок иссекался и определялись размеры язв.
Таблица 5. Индуцированная уксусной кислотой хроническая язва желудка у крыс
| Соединсние | Доза, мг/кг перорально | Изменение массы тела (г) + (увеличение) - (уменьшение) | Площадь язвы (мм2) |
| Метилцеллюлоза | - | +58 ±3 | 3,0 ± 0,8 |
| Индометацин | 2,0 | +2 ± 0,6 | 39,0+5** |
| Целекоксиб | 30 | +32 + 4 | 8,2 ±2,0* |
| Пример 5 | 30 | +43+5 | 2,4 ± 0,7 |
*р<0,05; **р<0,01
Излечение индуцированной уксусной кислотой язвы (являющейся сходной с язвой человека) значительно замедлялось целекоксибом, в то время как соединение примера 5 на него не влияло.
4. Определение кардиозащитного эффекта.
Определялось действие соединения примера 5 и целекоксиба при экспериментально индуцированном ишемически-реперфузионном повреждении миокарда.
Инфаркт миокарда воспроизводился у крыс-самцов 8РКЭ СРУ массой 300 - 360 г хирургической окклюзией левой передней нисходящей коронарной артерии. Вкратце, животные анестезировались пентобарбиталом (60 мг/кг внутрибрюшинно), грудная клетка вскрывалась, левая коронарная артерия лигировалась в течение 6 мин с последующей реперфузией. Исследуемые соединения вводились внутрибрюшинно в дозе 30 и 60 мг/кг за 30 мин до окклюзии коронарной артерии. Контрольная группа терапевтировалась наполнителем (5%-ный ТВИН 80 в изотоническом растворе ЫаС1, 2 мг/кг).
Примененные в течение миокардиальной ишемии-реперфузии средства предварительной обработки не влияли на частоту сердечных сокращений и артериальное среднее давление животных.
Частота аритмии в течение 6 мин лигирования коронарной артерии в различных группах не изменялась. У тех животных, которым были предварительно введены соединения примера 5 (30 мг/кг), проявления развившейся в течение реперфузии серьезной нефатальной фибрилляции желудочков оказались сниженными (60% против 90% в контрольной группе).
5. Определение антигипертензивной активности у кроликов.
Антигипертензивная активность целекоксиба и соединения примера 6 (в дозе 30 мг/кг перорально) сравнивалась на новозеландских белых кроликах массой 2,5-3,0 кг. В качестве контрольного препарата использовался молсидомин в дозе 2 мг/кг. Соединение примера 6 показало антигипертензивную активность, сходную с активностью молсидомина (р<0,05), в то время как целекоксиб такого действия не имел.
Подытоживая биологические результаты, можно отметить, что согласно ίη νίνο экспериментам, фармакологическая эффективность соединений нашего изобретения как в отношении ее степени, так и продолжительности, превосходит эффективность контрольного препарата целекоксиба.
При исследовании САКК-индуцированного отека противовоспалительная активность соединений примеров 5 и 6 был значительно (р<0,05) выше, чем активность целекоксиба. В модели индуцированной воспалением хронической гипералгезии соединение примера 5 показало значительный болеутоляющий эффект (р<0,01), а продолжительность его действия была на несколько часов дольше, чем контрольного препарата.
При сравнении действия соединений примеров 5 и 6 нашего изобретения на желудочно-кишечную и сердечно-сосудистую системы, они продемонстрировали значительно более благоприятный профиль побочного действия, чем контрольный препарат целекоксиб.
Примеры
Изобретение иллюстрируется, но не ограничивается нижеследующими примерами.
Пример 1. 4,4,4-Трифтор-1-(4-метилфенил)бутан-1,3-дион.
Металлический натрий (5,76 г, 0,25 моль) растворяют в метаноле (80 мл), затем при комнатной температуре добавляют трифторуксусную кислоту (22 мл, 0,168 моль) с последующим капельным прибавлением метилацетофенона (21,04 г, 0,165 моль). Полученную смесь перемешивают при 80°С в течение 10 ч, реакционную смесь концентрируют под вакуумом (ίη ναοιιο) и остаток растворялся в воде (50 мл). Рас
- 6 013232 твор подкисляют добавлением 1Ν соляной кислоты (120 мл), экстрагируют этилацетатом (2x80 мл), осушают над МдЗО4, отфильтровывают и концентрируют ίη уасио с выходом целевого соединения в 34,60 г (95 %). Полученный кристаллический продукт используют на следующем этапе без дополнительной очистки.
Пример 2. 4-(5-п-Метилфенил-3-трифторметилпиразол-1-ил)бензолсульфоновая кислота.
К перемешиваемой суспензии п-гидразинбензолсульфоновой кислоты (42 г, 0,223 моль) в этаноле (450 мл) при комнатной температуре добавляют 6N соляную кислоту (74 мл, 0,446 моль) с последующим прибавлением 4,4,4-трифтор-1-(4-метилфенил)-бутан-1,3-диона (51,45 г, 0,223 моль). Полученную суспензию нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 8 ч, затем концентрируют ίη уасио. Остаток растворяют в воде (300 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 х 200 мл). Объединенные органические слои промывают водой (1x100 мл) и насыщенным солевым раствором (1x100 мл), высушивают над МдЗО4, обесцвечивают, отфильтровывают и концентрируют ίη уасио. Полученный кристаллический продукт перекристаллизовывают из диизопропилового эфира (300 мл) с выходом 70,12 г (82%) целевого соединения.
Пример 3. 4-(5-п-Метилфенил-3-трифторметилпиразол-1-ил)бензолсульфонилхлорид.
К перемешиваемой суспензии 4-(5-п-метилфенил-3-трифторметилпиразол-1-ил)бензолсульфоновой кислоты (43 г, 0,112 моль) в дихлорэтане (250 мл) при комнатной температуре по частям добавляют пентахлорид фосфора (34,20 г, 0,168 моль) с последующим прибавлением Ν,Ν-диметилформамида (10 мл). Полученную таким образом суспензию нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 8 ч, а затем концентрируют ίη уасио. Остаток фракционируют между этилацетатом (150 мл) и водой (150 мл) и отделяют. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (1x50 мл), объединенные органические слои высушивают над МдЗО4, отфильтровывают и концентрируют. Полученное масло кристаллизуют из циклогексана (120 мл) с выходом целевого соединения в 33,40 г (74 %) в виде белых кристаллов. Мр: 97-98°С.
Пример 4. №гидрокси-4-(5-п-метилфенил-3-трифторметилпиразол-1-ил)-бензолсульфонамид
К перемешиваемой суспензии гидроксиламин гидрохлорида (2,74 г, 40 ммоль) в диоксане (25 мл) при комнатной температуре по каплям добавляют ацетат натрия (3,25 г, 40 ммоль) в воде (15 мл) с последующим прибавлением по каплям 4-(5-п-метилфенил-3-трифторметилпиразол-1-ил)-бензолсульфонилхлорида (4,11 г, 10 ммоль) в диоксане (40 мл). Полученную реакционную смесь вливают в воду (100 мл), экстрагируют этилацетатом (2x50 мл), органические слои промывают водой (3x50 мл) и насыщенным солевым раствором (1x50 мл), высушивают над МдЗО4, отфильтровывают и концентрируют ίη уасио. Полученное масло кристаллизуют из 75% водного этанола (75 мл) с выходом целевого соединения в 2,94 г (75 %) в виде белых кристаллов. Мр: 203°С.
Пример 5. (В, 3)-2-[4-(5-п-метилфенил-3-трифторметилпиразол-1-ил)-бензолсулъфониламиноокси]пропионовая кислота
К перемешиваемой суспензии гидохлорида 2-аминооксипропионовой кислоты (32,60 г, 0,23 моль) в диоксане (100 мл) при комнатной температуре по каплям добавляют ацетат натрия (18,86 г, 0,23 ммоль) в воде (100 мл) с последующим прибавлением по каплям 4-(5-п-метилфенил-3-трифторметилпиразол-1ил)бензолсульфонилхлорида (38 г, 94,80 ммоль) в диоксане (100 мл). Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч, а затем концентрируют ίη уасио. Остаток растворяют в воде (200 мл), экстрагируют этилацетатом (2x100 мл), объединенные органические слои промывают водой (4x50 мл) и насыщенным солевым раствором (1x50 мл), высушивают над МдЗО4, отфильтровывают и концентрируют ίη уасио. Полученное масло кристаллизуют из толуола (120 мл) с выходом целевого соединения в 37,94 г (85%) в виде белых кристаллов. Полученный таким образом продукт растворяют в толуоле (480 мл) и перемешивают при 0-5°С в течение 1 ч, осадившийся продукт отфильтровывают, промывают холодным толуолом и высушивают при комнатной температуре с выходом целевого соединения в 36,43 г (96%). Мр: 187-189°С, НРЬС: 99,9%.
Пример 6. Моногидрат натриевой двузамещенной соли (В,3)-2-[4-(5-п-метилфенил-3-трифторметилпиразол-1-ил)-бензолсулъфониламиноокси]пропионовой кислоты.
- 7 013232
К перемешиваемому раствору (+/-)-2-[4-(5-п-метилфенил-3-трифторметилпиразол-1-ил)бензолсульфониламиноокси] пропионовой кислоты (35 г, 74,50 ммоль) в этаноле (400 мл) при комнатной температуре добавляют 3,9 N раствор гидроксида натрия (38,46 г, 0,15 моль). Продукт начинал осаждаться через 5 мин. Суспензию охлаждают до 0-5°С и перемешивают в течение 2 ч, продукт отфильтровывают, промывают этанолом (50 мл) и высушивают при 60°С с выходом целевого соединения в 38,39 г (96,7%).
Соединения примеров 7-16 синтезировались согласно способам, описанным в примерах 5 и 6.
Пример 7. [4-(5-п-Метилфенил-3-трифторметилпиразол-1-ил)бензолсулъфониламиноокси]уксусная кислота
Выход: 88 %. Мр: 224-225°С.
Пример 8. Этиловый эфир аминоокси]уксусной кислоты.
[4-(5 -п-метилфенил-3 -трифторметилпиразол-1 -ил)бензолсулъфонил-
Выход: 82%. Мр: 143-144°С.
Пример 9. 3 - [4-(5 -п-Метилфенил-3-трифторметилпиразол-1 -ил)бензолсульфониламиноокси] про пионовая кислота
Выход: 92%. Мр: 176-178°С.
Пример 10. Этиловый эфир 2-[4-(5-п-метилфенил-3-трифторметилпиразол-1-ил)бензолсульфониламиноокси]пропионовой кислоты
Выход: 82%. Мр: 137-138°С.
Пример 11. №ацетокси-4-(5-п-метилфенил-3-трифторметилпиразол-1-ил)бензолсулъфонамид.
Выход: 44%. Мр: 138-140°С.
Пример 12. №Бензоилокси-4-(5-п-метилфенил-3-трифторметилпиразол-1-ил)бензолсулъфонамид.
- 8 013232
Выход: 40%. Мр: 152-155°С.
Пример 13. ЮПивалоилокси-4-(5-п-метилфенил-3-трифторметилпиразол-1-ил)бензопсулъфонамид.
Выход: 72%. Мр: 134-136°С.
Пример 14 Тригидрат натриевой соли [4-(5-п-метилфенил-3-трифторметилпиразол-1-ил)бензолсулъфониламиноокси]уксусной кислоты.
Выход: 90%.
Пример 15. Моногидрат натриевой двузамещенной соли 3-[4-(5-п-метилфенил-3-трифторметилпиразол-1-ил)бензолсулъфониламиноокси] пропионовой кислоты
Выход 87%.
Пример 16. Моногидрат натриевой двузамещенной соли 2-метил-2-[4-(5-п-метилфенил-3-
Пример 17. (-)-2- [4-(5 -п-Метилфенил-3-трифторметилпиразол-1 -ил)бензолсулъфониламиноокси] пропионовая кислота.
К перемешиваемому раствору (+/-)-2-[4-(5-п-метилфенил-3-трифторметилпиразол-1-ил)бензолсульфониламиноокси]пропионовой кислоты (10 г, 21 ммоль) в 97% этаноле (50 мл) добавляют (-)-эфедрин (1,76 г, 10 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 дня, осадившиеся кристаллы отфильтровывают и промывают 91% этанолом с выходом продукта в 3,38 г (25%), рассчитанным на основе исходной рацемической смеси. Полученные таким образом кристаллы дважды перекристаллизовывают из 97% этанола с выходом 2,02 г (60%) белого кристаллического вещества.
Диастереомерную соль суспендируют в этилацетат (30 мл) и добавляют 1Ν соляной кислоты (15 мл). Органический слой отделяют, высушивают над Мд§О4, отфильтровывают и концентрируют ίη уасио. Полученное масло кристаллизуют из петролейного эфира с выходом 0,9 г (60%) целевого соединения. Мр: 158-160°С. [а]с = - 505,3° (с = 1, метанол).
Пример 18. (+)-2- [4-(5 -п-Метилфенил-3-трифторметилпиразол-1 -ил)бензолсулъфониламиноокси] пропионовая кислота.
Указанное соединение получалось согласно методу, описанному в примере 17 с использованием (+)-эфедрина в качестве расщепляющего агента и изопропанола в качестве растворителя. Выход: 0,62 г. Мр: 161-163°С. [α]π = + 457,6° (с = 1, метанол).
Claims (7)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединения формулы (I)- 9 013232 где Κι - атом водорода, С1-С5 - ацильная группа, бензоильная группа или группа К2-СООК3, Υ атом водорода или ион щелочного металла, К2 - прямая или разветвленная С1-С4 алкилиденовая группа и К3 - атом водорода, алкильная группа С1-С4 или ион щелочного металла, и/или их стереоизомеры, и/или диастереоизомеры, и/или фармацевтически приемлемые соли, и/или гидраты, и/или сольваты.
- 2. (Κ, 8)-2-[4-(5 -п-Метилфенил-3-трифторметилпиразол-1 -ил)бензолсульфониламиноокси]пропионовая кислота.
- 3. Моногидрат натриевой двузамещенной соли (В,8)-2-[4-(5-п-метилфенил-3-трифторметилпиразол-1-ил)бензолсульфониламиноокси]пропионовой кислоты.
- 4. Способ синтеза соединений по пп.1-3 и/или их геометрических изомеров, и/или стереоизомеров, и/или диастереомеров, и/или фармацевтически приемлемых солей, и/или гидратов, и/или сольватов, характеризующийся проведением реакции 4,4,4-трифтор-1-(4-метилфенил)бутан-1,3-диона с п-гидразинбензолсульфоновой кислотой в инертном растворителе в присутствии соляной кислоты с последующим взаимодействием полученного соединения формулы (III) с пентахлоридом фосфора в инертном растворителе с образованием соединения формулы (II), которое взаимодействуетa) с гидроксиламином илиb) с соединением формулы ЫН2-О-К.2-СООК.3, в котором значения К2 и К3 являются теми же самыми, что и упомянуты выше, илиc) с соединением формулы НН2-ОСОВ|. в котором значение Κι является тем же самым, что и упомянуто выше, для получения соединений формулы (I).
- 5. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по пп.1-3 и/или его стереоизомеры, и/или диастереомеры, и/или фармацевтически приемлемые соли, и/или гидраты, и/или сольваты, а также один или более фармацевтически приемлемый адъювант и/или вспомогательное вещество.
- 6. Применение соединения по пп.1-3 и/или его стереоизомеров, и/или диастереомеров, и/или фармацевтически приемлемых солей, и/или гидратов, и/или сольватов для производства фармацевтической композиции для терапии воспаления и связанных с воспалением нарушений.
- 7. Способ лечения воспалений и связанных с воспалениями нарушений, характеризующийся введением подвергаемым лечению млекопитающим, включая человека, эффективного количества/количеств соединения по пп.1-3 и/или его стереоизомеров, и/или диастереомеров, и/или фармацевтически приемлемых солей, и/или гидратов, и/или сольватов.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0500730A HUP0500730A2 (en) | 2005-07-29 | 2005-07-29 | 1,2-diaryl-heterocyclic compounds, their preparation, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use |
| PCT/HU2006/000063 WO2007012906A1 (en) | 2005-07-29 | 2006-07-27 | New 1 , 2 -diaryl pyrazoles useful as analgetic and anti-inflammatory agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200800474A1 EA200800474A1 (ru) | 2008-06-30 |
| EA013232B1 true EA013232B1 (ru) | 2010-04-30 |
Family
ID=89986187
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200800474A EA013232B1 (ru) | 2005-07-29 | 2006-07-27 | Новые 1,2-диарилпиразолы, пригодные в качестве болеутоляющих и противовоспалительных средств |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7723370B2 (ru) |
| EP (1) | EP1915347B1 (ru) |
| AT (1) | ATE421955T1 (ru) |
| DE (1) | DE602006005057D1 (ru) |
| EA (1) | EA013232B1 (ru) |
| HU (1) | HUP0500730A2 (ru) |
| WO (1) | WO2007012906A1 (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0716968D0 (en) | 2007-08-31 | 2007-10-10 | Vivacta Ltd | Sensor |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995015316A1 (en) * | 1993-11-30 | 1995-06-08 | G. D. Searle & Co. | Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation |
| WO1997038986A1 (en) * | 1996-04-12 | 1997-10-23 | G.D. Searle & Co. | Substituted benzenesulfonamide derivatives as prodrugs of cox-2 inhibitors |
| WO2004058778A1 (en) * | 2002-12-24 | 2004-07-15 | J. Uriach Y Compañia S.A. | New phosphoramide derivatives |
-
2005
- 2005-07-29 HU HU0500730A patent/HUP0500730A2/hu unknown
-
2006
- 2006-07-27 WO PCT/HU2006/000063 patent/WO2007012906A1/en active Application Filing
- 2006-07-27 EA EA200800474A patent/EA013232B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-07-27 EP EP06765404A patent/EP1915347B1/en active Active
- 2006-07-27 AT AT06765404T patent/ATE421955T1/de not_active IP Right Cessation
- 2006-07-27 US US11/989,439 patent/US7723370B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-07-27 DE DE602006005057T patent/DE602006005057D1/de active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995015316A1 (en) * | 1993-11-30 | 1995-06-08 | G. D. Searle & Co. | Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation |
| RU2139281C1 (ru) * | 1993-11-30 | 1999-10-10 | Джи Ди Сирл энд Компани | Пиразолилзамещенный бензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтическая композиция, способ лечения от воспаления или связанного с воспалением заболевания |
| WO1997038986A1 (en) * | 1996-04-12 | 1997-10-23 | G.D. Searle & Co. | Substituted benzenesulfonamide derivatives as prodrugs of cox-2 inhibitors |
| EA003319B1 (ru) * | 1996-04-12 | 2003-04-24 | Джи. Ди. Сирл Энд Ко. | Производные замещенного бензолсульфонамида - пролекарства ингибиторов cox-2 |
| WO2004058778A1 (en) * | 2002-12-24 | 2004-07-15 | J. Uriach Y Compañia S.A. | New phosphoramide derivatives |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE421955T1 (de) | 2009-02-15 |
| US7723370B2 (en) | 2010-05-25 |
| EA200800474A1 (ru) | 2008-06-30 |
| EP1915347B1 (en) | 2009-01-28 |
| HUP0500730A2 (en) | 2007-02-28 |
| DE602006005057D1 (de) | 2009-03-19 |
| WO2007012906A1 (en) | 2007-02-01 |
| US20090036510A1 (en) | 2009-02-05 |
| HU0500730D0 (en) | 2005-10-28 |
| EP1915347A1 (en) | 2008-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101813551B1 (ko) | 신규의 생리적으로 유용한 니트록실 도너로서 ｎ-히드록실술폰아미드 유도체 | |
| KR101878816B1 (ko) | 신규의 생리적으로 유용한 니트록실 도너로서 ｎ-히드록실술폰아미드 유도체 | |
| JPH0764800B2 (ja) | 新規ハイドロキサム酸 | |
| US4966915A (en) | L-dopa derivatives or their acid addition salts, process for producing same and their use | |
| KR20000052738A (ko) | 1-페닐피라졸 화합물 및 그 약학적 용도 | |
| NO172343B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive askorbinsyrederivater | |
| JP5128959B2 (ja) | 新規ヒスチジン誘導体 | |
| JP5235257B2 (ja) | 治療化合物としての置換カルコン | |
| WO2010069150A1 (zh) | 对羟基苯丙烯酸衍生物及其应用 | |
| SA98190661B1 (ar) | مشتقات حمض أمينو إيثيل فينيوكسي أسيتيك شؤهي aminoethylphemoxyacetic acid وعقاقير لتخفيف الالم وتحسين إزالة الحصوات في داء تكون الحصوات في البول | |
| EA013232B1 (ru) | Новые 1,2-диарилпиразолы, пригодные в качестве болеутоляющих и противовоспалительных средств | |
| JPH07215959A (ja) | クロマン誘導体 | |
| JP3285746B2 (ja) | フェニレンジアミン誘導体及びラジカルスカベンジャー、脳梗塞抑制剤、脳浮腫抑制剤 | |
| JPH11209284A (ja) | 骨形成促進剤 | |
| WO2012075927A1 (zh) | 噻唑胺衍生物及其作为抗小rna病毒感染药物的用途 | |
| EP0736526B1 (en) | Pyrazolidine derivative, radical scavenger, brain-infarction depressant, and brain-edema depressant | |
| JP3299100B2 (ja) | フェニレンジアミン誘導体及びラジカルスカベンジャー、脳梗塞抑制剤、脳浮腫抑制剤 | |
| JP7426756B2 (ja) | チオベンゾピラン系化合物及び関節リウマチの治療薬の調製におけるその使用 | |
| US4735965A (en) | 7-oxo-PGI2 -ephedrine salts and their pharmaceutical compositions and methods | |
| EA023547B1 (ru) | Применение солей 3-карбокси-n-этил-n,n-диметилпропан-1-аммония при лечении сердечно-сосудистого заболевания | |
| JP3562770B2 (ja) | ベンズアゼピン−２−オン誘導体 | |
| KR850001224B1 (ko) | 2, 4-디옥사 이클로헥사논 유도체의 제조방법 | |
| JP3133930B2 (ja) | フェニレンジアミン誘導体及びラジカルスカベンジャー、脳梗塞抑制剤、脳浮腫抑制剤 | |
| JPH08333346A (ja) | ピラゾリジン誘導体及びラジカルスカベンジャー、虚血再潅流障害抑制剤 | |
| EP1182194A1 (en) | Pernasal preparations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |