NO172343B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive askorbinsyrederivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive askorbinsyrederivater Download PDF

Info

Publication number
NO172343B
NO172343B NO861956A NO861956A NO172343B NO 172343 B NO172343 B NO 172343B NO 861956 A NO861956 A NO 861956A NO 861956 A NO861956 A NO 861956A NO 172343 B NO172343 B NO 172343B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
acid
ascorbic acid
reaction
followed
Prior art date
Application number
NO861956A
Other languages
English (en)
Other versions
NO861956L (no
NO172343C (no
Inventor
Shinji Terao
Minoru Hirata
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/JP1985/000272 external-priority patent/WO1986006720A1/ja
Priority claimed from PCT/JP1985/000340 external-priority patent/WO1986007592A1/ja
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of NO861956L publication Critical patent/NO861956L/no
Publication of NO172343B publication Critical patent/NO172343B/no
Publication of NO172343C publication Critical patent/NO172343C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/62—Three oxygen atoms, e.g. ascorbic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye askorbinsyrederivater som er egnet for profylakse og forbedring av forstyrrelser i kretsløpssystemet.
Sykdommer i hjertet, hjernen, nyrene, osv. som ofte obser-veres hos voksne mennesker, skyldes hovedsakelig forstyrrelser og ødeleggelse av celler eller vev på grunn av ischemi som en basal patologisk tilstand, og resulterer i hemostase som leder til stans av kilde som leverer energi. Dødelig-hetshyppigheten i forbindelse med f.eks. ischemiske hjertesykdommer, ischemiske hjernesykdommer, ischemiske nyreforstyrrelser, ischemiske ulcera i mage-tarmkanalen, har nylig øket med utviklingen av sterkt siviliserte samfunn og på grunn av at samfunnet omfatter mange personer i høy alder, og disse sykdommer har blitt hovedfaktorer når det gjelder dødeligheten i utviklede land.
Det har nylig blitt vist at biologisk aktiverte oksygenelementer eller reaktive organiske radikalelementer spiller en viktig rolde i forverring av lesjoner i ischemiske vev, (dvs. nedsettelse av cellefunksjon, forstyrrelser, ødeleggelse, nekrose av celler, osv.). ]I. Fridovich, Annual Review of Pharmacology and Toxicology 23, 239 (1983); J.M. McCord, The New England Journal of Medicine, 312. 159 (1985); K.P. Burton, J.M. McCord og G. Ghai, American Journal of Physiolo-gy» 246. H776 (1984)§. Som de aktive oksygenelementer i reaktive organiske radikalelementer i levende systemer ansees blant andre superoksydanionradikalet (O2), hydroksylradikalet (.OH), singlett-oksygen (^Og), og peroksydradikalet (R00.). Spesielt har forholdet mellom dannelsen av Og i et levende system og de etterfølgende skader på celler eller vev forårsaket av de reaktive oksygenelementene, stor betydning i forbindelse med ischemiske forstyrrelser. Spesielt ansees det at sterk utvikling av 02 i forbindelse med fremkalling av vevsskader etter blod-reperfusjon ved stedet for ischemisk lesjon eller etter ischemi, har stor betydning.
Det har vært kjent at superoksyd-disnmtase på effektiv måte virker slik at det spesifikt renser bort Og, beskytter mot vevsskader og nedsetter vevsforstyrrelser etter reperfusjon av stedet for ischemi eller etter ischemi. ]D.N. Granger, G. Rulili, J.M. McCord, Gastroenterotogy, 81, 22 (1981 )§. Det har også blitt rapportert at slike forbindelser som askorbinsyre, a-tocoferol, cystein og redusert glutation har en slik aktivitet at de renser bort frie radikaler, og at disse forbindelser kan hindre lesjoner i vev, som synes å være forårsaket av frie radikaler under patologiske forhold ]I. Fridovich, Science, 201, 875 (1978)§.
Basert på de fundamentale studier som så langt er foretatt, hvilke viser at reaktive oksygenelementer og organiske radikaler spiller en betydelig rolle når det gjelder å bevirke vevsforstyrrelser i et levende system, har man i forbindelse med foreliggende oppfinnelse utført forsknings-arbeid for å finne ut en ny type farmasøytika som er utmerket farmakologisk samt farmasøytisk og som har til hensikt å fjerne eller rense bort reaktive oksygenelementer og organiske radikaler. Som resultat har man funnet at 2-0-substituerte askorbinsyrederivater og homologer derav, i forsøk in vitro og i forskjellige dyreforsøksmodeller, viste sterke virkninger når det gjaldt å fjerne reaktive oksygenelementer og organiske radikaler, og at de bekjempet ischemiske hjertesykdommer, forstyrrelser i hjernefunksjonen eller nyreforstyrrelser, hvilket således danner grunnlag for foreliggende oppfinnelse.
De ovenfor nevnte nye, terapeutisk aktive askorbinsyrederivatene som fremstilles ifølge foreliggende oppinnelse har formelen:
hvor R 1 er en rett eller forgrenet alkylgruppe som har 9-20 karbonatomer eventuelt substituert naftyl, metoksykarbonyl;
R<2> er hydrogen eller hydroksyl og R<5> er hydrogen eller en rett eller forgrenet fettsyreacylgruppe med 1-22 karbonatomer eventuelt substituert med karboksy eller fenyl; benzoyl; nikotynoyl eller aminokarbonyl eventuelt substituert med fenyl, og farmasøytisk akseptable salter derav.
Ovennevnte rette eller forgrende alkylgruppe som har 9-20 karbonatomer representert ved R^, er fortrinnsvis rettkjedede alkylgrupper med 14-20 karbonatomer. Eksempler på slike alkylgrupper er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, n-dodecyl, n-tridecyl, n-tetradecyl, n-pentadecyl, n-heksadecyl, n-heptadecyl, n-oktadecyl, n-nonadecyl, n-eicosyl, n-heneicosyl og n-docosyl.
Fettsyreacylgruppen representert ved R^ og omfattende 1 - 2o karbonatomer er avledet fra C^_2o-fettsyrer, slik som maursyre, eddiksyre, propionsyre, valeinsyre, smørsyre, heksansyre, heptansyre, oktansyre, nonansyre, decansyre, undecansyre, tridecansyre, tetradecansyre, pentadecansyre, heksadecansyre, oktadecansyre, nonadecansyre, eicosansyre, isopropionsyre, osv.
I den ovenfor angitte formel er eksempler på de spaltbare gruppene som kan hydrolyseres og som representert ved R^, metoksymetyl, etoksymetyl, benzyloksymetyl, 2-tetrahydropyra-nyl, trimetylsilyl, dimetyl-tertiær-butylsilyl, osv., og eksempler på gruppene som kan spaltes ved reduksjon og som representert ved R<4> er benzyl, p-metoksybenzyl, osv.
Som ovennevnte acetalrest kan nevnes grupper representert ved formelen R21-CE<, hvor R21 betegner C^_3-alkyl, fenyl eller p-metoksyfenyl, og
som ketalresten kan nevnes grupper med formelen C<,
hvor R22 og R2<3> uavhengig betegner hydrogen eller C^_3~alkyl, eller R22 og R2<3> danner -(CHg^-» hvor a betegner 4 eller 5).
Eksempler på ovennevnte C^_3~alkyl omfatter metyl, etyl, n-propyl eller lsopropyl.
De nye askorbinsyrederlvatene med den ovenfor angitte formel (Ib) fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse ved at man utsetter en forbindelse med formelen: hvor R har den ovenfor angitte betydning, R<4> er en gruppe som kan avspaltes ved hydrolyse eller reduksjon, eller hydrogen, og R<**> er en acetalrest eller ketalrest, for dehydratisering, deretter reduksjon, fulgt, om nødvendig, av hydrolyse, hvoretter, om nødvendig, utsetter den resulterende forbindelse med formelen
hvor R<*> og R<2> har de ovenfor angitte betydninger, underkastes acylering, fulgt, om nødvendig, av acylmigrering eller deacylering, og, om ønsket, omdanner en således oppnådd forbindelse til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I tilfelle forbindelse (Ib) kan danne et salt, er saltet eksemplifisert ved et uorganisk salt slik som natriumsalt, kaliumsalt, ammoniumsalt, hydroklorid, sulfat, osv. eller det kan utgjøre et indre salt.
Forbindelse (Ia), dvs. forbindelse (Ib) hvor R<2> er hydroksyl-gruppe og R<5> er hydrogen, når den beskyttende gruppen i forbindelse (V) er spaltbar ved hydrolyse, kan fremstilles ved å utsette forbindelse (Ia) for syrehydrolyse for å fjerne acetalresten eller ketalresten ved 5- og 6-stillingene og beskyttelsesgruppen ved 3-stillingen samtidig.
I det tilfellet der beskyttelsesgruppen R<4> ved 3-stillingen i forbindelse (V) er spaltbar ved reduksjon, kan forbindelse (Ia) fremstilles ved å utsette forbindelse (IV) for syrehydrolyse for å fjerne acetalresten eller ketalresten ved 5,6-stillingen, fulgt av fjerning av den beskyttende gruppen ved 3-stillingen ved katalytisk reduksjon.
Forbindelse (Ib), hvor R<5> er acylgruppe, kan fremstilles ved å utsette forbindelse (IV), dvs. forbindelse (Ib) hvor R<5> er hydrogen, for acylering, eller, når en forbindelse representert ved den generelle formel:
hvor R<*>, R<2> og R<**> har de ovenfor angitte betydninger, og R^ betegner acylgruppe, fremstilles ved acylering, ved ytterli-gere å utsette forbindelsen for en acylomleiringsreaksjon. Forbindelse (Ic), dvs. forbindelse (Ib) hvor R<2> og R<5> begge er hydrogen, kan fremstilles ved å utsette forbindelse (V) for hydrolyse under basiske betingelser, fulgt av katalytisk reduksjon, og om nødvendig, syrehydrolyse.
Ovennevnte syrehydrolyse utføres i 1-2 timer ved 10-80°C i vann eller et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. metanol, etanol, dioksan, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan eller en vandig blanding derav.
Nevnte katalytiske reduksjon utføres i 4-10 timer ved 10-100° C i et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. metanol, etanol, etylacetat, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, osv. i nærvær av f.eks. palladium, palladium-karbon, platina-sort, palladiumklorid, platinaoksyd, osv.
Ettersom reaktiviteten, i ovennevnte acylering, av den enoliske hydroksylgruppen ved 3-stillingen er høyere enn den ved 6-stillingen, blir den førstnevnte hydroksylgruppen først acylert. 3-0-acylderivatet blir, avhengig av typen av acylgruppe, lett omleiret internt under svakt basiske betingelser, og leder til et 6-0-acylderivat (VI). 3-0-acyl-derivatet (VI) foreligger også som et mellomprodukt, men det er lett mottagelig for indre migrering eller hydrolyse og er således en kjemisk ustabil forbindelse. Følgelig kan det fremstilles et 6-0-acylderivat ved å utsette et 3-0-acylderi-vat for indre migrering. Den indre migreringen er fullført i løpet av 1-10 timer ved 20-100° C i nærvær av en svak base (f.eks. pyridin, natriumkarbonat, bufferoppløsning (pH 7-8)).
Ovennevnte acylering utføres vanligvis ved hjelp av en konvensjonell metode. Som oppløsningsmiddel anvendes ofte syreklorid eller anhydrid av karboksylsyre (inkludert blandet syreanhydrid), og reaksjonen utføres i nærvær av en base f.eks. pyridin, trietylamin, kaliumkarbonat, natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, osv. ved fra -10 til 50* C. Reaksjonstiden er i de fleste tilfeller fra 1 til 10 timer.
For omdannelse av den oppnådde forbindelse til et salt derav, anvendes konvensjonelle metoder. Eliminering av acylgruppen ved 3-stillingen utføres ved tilsetning av ekvimolar mengde natriumhydrogenkarbonat eller pyridin, og hydrolyse utføres ved romtemperatur. Reaksjonstiden er 1-6 timer.
Dehydratiseringen er fullført i løpet av 1-4 timer ved en temperatur i området 30-80"C i et organisk oppløsningsmiddel slik som metylenklorid, kloroform, dioksan, tetrahydrofuran, benzen, osv. i nærvær av en organisk base, f.eks. 1,5-diazabicyklo]4,3,0§-5-nonen, 1,4-diazabicyklo]2,2,2§oktan, 1,8-diazabicyklo]5,4,0§-7-undecen, pyridin, trietylamin.
Ved utførelse av dehydratiseringen kan en forbindelse med den generelle formel:
hvor R<1> og R<4> har de ovenfor angitte betydninger, oppnås.
Ved å utsette forbindelsen (VI') for reduksjon, om nødvendig fulgt av hydrolyse, kan forbindelse (Ic) fremstilles. Nevnte reduksjon og hydrolyse kan utføres som nevnt ovenfor.
Reaksjonen for fremstilling av forbindelse (Id) det vil si forbindelse (V) hvor R<4> er hydrogen, ved acetalisering eller ketalisering av forbindelse (Ia), utføres ved å la utgangs-forbindelsen reagere med keton eller aldehyd, f.eks. aceton, benzaldehyd, cyklopentanon, cykloheksanon, osv. Som reak-sjonsoppløsningsmiddel anvendes toluen, tetrahydrofuran, kloroform, dletyleter, diklormetan, dikloretan, osv. Reaksjonstemperaturen varierer fra 15 til 150'C og reaksjonen utføres i nærvær av en syrekatalysator. Katalysatoren eksemplifiseres ved acetylklorid, svovelsyre, p-toluensulfonsyre, kamfersulfonsyre. Reaksjonstiden varierer fra 1 til 24 timer.
De fremstilte askorbinsyrederivatene (Ib) kan separeres og oppsamles ved hjelp i og for seg kjente separerings- og rensemetoder (f.eks. kolonnekromatografi ved bruk av silisiumdioksydgel, polystyrenharpikser, aktivert karbon, reversfasesystem, osv., omkrystallisering, osv.).
Forbindelser som kan benyttes som utgangsmaterialer i foreliggende fremgangsmåte kan fremstilles ved f.eks. følgende reaksjonstrinn.
(A) - Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse (V):
I de ovenfor angitte formler betegner X' og R<6>' acetal- eller ketalrest.
I det tilfellet askorbinsyre anvendes som utgangsmateriale, blir askorbinsyren først acetalisert eller ketalisert for fremstilling av forbindelse (VII). Denne reaksjonen utføres ved å la askorbinsyre reagere med keton eller aldehyd, f.eks. aceton, benzaldehyd, cyklopentanon, cykloheksanon, osv. Som reaksjonsoppløsningsmiddel anvendes blant andre tetrahydrofuran, kloroform, dietyleter, diklormetan eller dikloretan. Reaksjonstemperaturen varierer fra romtemperaturer til 60°C og reaksjonen utføres i nærvær av - en syrekatalysator. Eksempler på katalysatoren omfatter acetylklorid, svovelsyre, p-toluensulfonsyre og kamfersulfonsyre. Reaksjonstiden varierer fra 4 til 24 timer. Deretter får forbindelse (VII) reagere med en forbindelse med formelen: R<4->Y, hvor R<4> har den ovenfor angitte betydning, og Y betegner halogen (f.eks. klor, brom), (f.eks. klormetylmetyleter, klormetyletyleter, benzylklorid, benzylbromid) 1 dimetylformamid, dimetylsulfoksyd (DMSO), heksametylfosforamid eller tetrahydrofuran, enten alene eller 1 en oppløsningsmiddelblanding derav i nærvær av en uorganisk base slik som kaliumkarbonat, natriumkarbonat, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd og natriumhydrogenkarbonat for dannelse av forbindelse (VIII). Reaksjonstemperaturen varierer fra 0 til 40<*>C (fortrinnsvis 25°C). Reaksjonen er fullført i løpet av 1-18 timer.
Deretter får den således oppnådde forbindelse (VIII) reagere med en forbindelse med formelen R<l->Z, hvor R3- har den ovenfor angitte betydning, og Z betegner halogen (f.eks. klor, brom), i et oppløsningsmiddel slik som dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, heksametylfosforamid eller tetrahydrofuran, alene eller som en oppløsningsmiddelblanding derav, i nærvær av en uorganisk base (f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumkarbonat og kaliumkarbonat), ved en temperatur i området 10-60°C og i 1-18 timer, for dannelse av forbindelse
(V).
Forbindelse (III"), med den nedenfor angitte formel, kan fremstilles ved å utsette forbindelse (V) for hydrolyse lik den nevnt ovenfor.
(B) - Forbindelse (III"), kan også fremstilles ved følgende fremgangsmåte:
I fremgangsmåten ovenfor anvendes askorbinsyre eller isoaskorbinsyre som utgangsmateriale og hydroksylgruppen i dens 3-stilling får reagere, ifølge vanlig teknikk, med metoksymetylklorid, etoksymetylklorid, benzylbromid, trimetylsilylklorid, dimetyl-tertiær-silylklorid, osv., for oppnåelse av en 3-0-eter-forbindelse (IX), hvoretter den således oppnådde forbindelse (IX) får reagere med en forbindelse med formelen R<*->Z, hvor R<1> og Z har de ovenfor angitte betydninger, i temperaturområdet på 10 - 60°C i 1-20 timer i dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, heksametylfosforamid, tetrahydrofuran, dioksan, osv., enten alene eller som en oppløsningsmiddelblanding, i nærvær av en uorganisk base (f.eks. kaliumkarbonat, natriumkarbonat, osv.) for oppnåelse av forbindelse (X).
Forbindelser (V) fremstilt ifølge metodene ovenfor, er nyttige som mellomprodukter for syntese av f.eks. forbindelse (Ib).
Forbindelse (Ib) og salter derav viser inhiberende virkning for lipid-peroksydasjon i forsøk in vi tro ved bruk av et stabilt radikal eller hjernehomogenater, og i ischemi-reperfusjonsmodellen i hjerte fra rotter eller den ischemiske hjernemodell i rotter eller nyresviktmodellen i rotter på grunn av oksygen-friradikaler, viser de virkninger som hindrer eller forbedrer de respektive funksjonelle for-styrrelsene, mens de viser betydelig lav toksisitet og ingen bivirkninger. Forbindelse (Ib) og salter dreav viser terapeutiske, profylaktiske og forbedrende virkninger mot forskjellige funksjonelle forstyrrelser, f.eks. ischemiske hjertesykdommer (arytmi, koronar vasospasme, nekrose av hjertevev, myokardialt infarkt, osv.), subarachonoidal blødning, ischemiske forstyrrelser i hjernevev (f.eks. cerebralt infarkt, dementia, senil dementia, osv.), ischemiske nyreforstyrrelser, ischemiske mage-tarmforstyrrelser (f.eks. ulcus i mage-tarmkanalen, osv.), og er således nyttige som midler for hindring og forbedring av funksjonelle forstyrrelser i kretsløpssystemet.
Spesifikke eksempler på bruken av ovennevnte midler for hindring og forbedring av funksjonelle forstyrrelser i kretsløpssystemet innbefatter forbedrende midler for kretsløpssystemet, forbedrende midler for nyrefunksjoner, terapeutiske midler for stress-fremkalt ulcus i mage-tarmkanalen, osv., f.eks. midler for anti-arytmi, anti-myokardialt infarkt, anti-cerebralt infarkt, hindring av senil dementia, terapi og forbedring etter subarachonoidal blødning. Forbindelsene med formel (Ib) har lav toksisitet (f.eks. når det gjelder akutt toksisitet hos mus, døde ingen forsøksdyr ved oral administrasjon ved en dose på 1000 mg/kg), og forbindelse (Ib) kan på sikker måte administreres oralt eller ikke-oralt.
På medfølgende tegning viser
Fig. 1 resultatet av oksydasjonsinhiberende aktivitet som
beskrevet i forsøk 1.
Forsøkseksemplene, referanseeksemplene og utførelseseksem-plene i det nedenstående er gitt for å illustrere foreliggende oppfinnelse mer spesielt.
Forsøk 1
Oksydasjonsinhiberende aktivitet bestemt ved bruk av et stabilt radikal: Ifølge metoden til M.S. Brois (Nature, 181» 1199, 1958), ble aktiviteten med henblikk på reduksjon av et stabilt fritt radikal, a,a-difenyl-ø-pikryl-hydrazyl (DPPH) bestemt, og ble benyttet som en indeks for den oksydasjonsinhiberende aktivitet. Mer spesielt ble et testlegemiddel, dvs. forbindelse (Ib) hvor R<1>=-(CH2)i7CH3, R<2>=0H, R3=H, som enkelte ganger er betegnet "forbindelse (1-12)", tilsatt til 3 ml 0,1 mM DDPH etanoloppløsning. Deretter, 20 minutter senere, ble absorbansen ved en bølgelengde på 517 nm målt ved bruk av et spektrofotometer. Forskjellen i absorbans mellom en prøve-oppløsning og referanseoppløsningsmiddel (ikke mer enn 0,5$ DMF) ble tatt som reduksjonsaktiviteten.
Resultatene i forsøket er vist på fig. 1, hvor indikerer resultatene med ovennevnte testlegemiddel, - o-vise resultatene med vitamin E, og - A - resultatene med vitamin C.
Ovennevnte testlegemiddel ble funnet å redusere DDPH ved en konsentrasjon på ikke mindre enn 10~<5> M avhengig av den benyttede mengde. Vitaminer C og E viste aktiviteten lik den for testlegemidlet.
Forsøk 2
Aktivitet for inhibering av lipid-peroksyddannelse i homogenat av rottehjernevev:
(i) Metode:
SD-haimrotter (12 uker gamle) ble tappet for blod under bedøvelse med pentobarbital, hvoretter hjernen ble fjernet. Hjernevevet ble homogenisert i en fosfatbufferoppløsning (pH 7,4) for oppnåelse av et 556 homogenat. Etter inkubasjon av homogenatet ved 37°C i 1 time, ble mengden av lipid-peroksy-der dannet deri bestemt ved bruk av tiobarbitursyre (TBA)-metoden ifølge rapporten til Ohkawa et al. i Analytical Biochemistry 95, 351, 1979.
Testlegemidlet ble tilsatt til 556 homogenatet før inkubasjon for å oppnå en sluttkonsentrasjon på IO-<5> M. Aktiviteten for inhibering av dannelsen av lipidperoksyder sammenlignet med den for referansegruppen til hvilken oppløsningsmidlet (DMSO) var tilsatt, og vist ved 56 inhibering. (ii) Resultatene er angitt i nedenstående tabell 1: Aktiviteten med henblikk på inhibering av dannelsen av lipidperoksyder varierer med lengden av sidekjeden når antallet (n) av metylengrupper i sidekjeden i den generelle formel (Ib) ble endret i området 7-21. Når n er i området 13-19, viser de tilsvarende forbindelser høyere aktivitet og nådde 8056 eller høyere i inhiberende aktivitet, hvilket er en sterkere virkning enn den for vitamin E. Sammenlignet med forbindelsen som ved 3-stillingen har en metylenkjede hvis verdi for n er 17, viste forbindelsen (1-12) høyere aktivitet. I det samme forsøkssystemet ga vitamin C en betydelig forøkning av lipidperoksyder.
Forsak 3
Virkninger med henblikk på nedsettelse av nyreforstyrrelser i rotter på grunn av Fe<3+> nitrilotriacetat:
(i) Metode:
SLC-Wistar hannrotter (4 uker gamle, 64-85 g) ble benyttet. Dyrene ble holdt enkeltvis 1 metabolismebur og hadde fri adgang til f6r og vann. Kroppsvekt, urinvolum og protein i urin (BIO-RAD-metode) ble bestemt hver dag, og okkult blodreaksjon ble også undersøkt (Labstick-metoden). På den siste forsøksdagen ble nyren fjernet og veiet.
Dyrene ble en gang daglig oralt tilført testlegemidler eller bærere for disse (suspensjon i gummiarabikum), og 40-60 minutter senere ble de injisert intraperitonealt med nitrolotriacetat (NTA) eller Fe<3+->NTA. Fe<3+->NTA ble benyttet i blandingsform (1:4, molarforhold)• og dosene var 5 mg/kg beregnet på Fe<3+> i 3 dager og sukessivt 10 mg/kg i 5 dager. Testlegemidler var forbindelse (1-12), vitamin C og vitamin E, og dosene var alle 30 mg/kg.
(ii) Resultater:
Resultatene som ble observert den siste forsøksdagen er vist i nedenstående tabeller 2 og 3. I dyregruppene som ble tilført bæreren ble det observert nyreforstyrrelser på grunn av Fe<3+->NTA, og vekten av nyren øket betydelig og, hos de fleste av dyrene, var okkult-blodtesten positiv, og betydelige økninger i urinvolum og protein i urin ble observert. I gruppene som ble gitt forbindelsen (1-12) ble nyreforstyrrelser nedsatt og sammenliknet med gruppene som ble tilført bæreren var således nyrevekten betydelig mindre og urinvolumet og urinprotein var betydelig mindre, og bare i halvparten av forsøksdyrene ble okkult-blod detektert. Vitamin E viste vesentlig de samme effektene, men i bare halvparten av testdyrene var okkult-blodtesten positiv. Vitamin C viste ingen signifikant effekt med henblikk på demping av nyreforstyrrelser.
Forsøk 4
Virkning for inhibering av ventrikulære arytmier observert under koronar arterieokklusjon-reperfusjon i rotterhjerter.
(i) Metode:
SD-hannrotter (9-13 uker gamle, 250-370 g) ble benyttet. Dyrenes bryst ble åpnet under kunstig åndedrett, mens bedøvelse ble opprettholdt ved administrasjon av pentobarbital. Venstre fremre, nedadgående kransarterie ble avsnørt med silketråd i 5 minutter, hvoretter avsnøringen ble frigjort for å tillate reperfusjon, og dyrene ble observert i 10 minutter. Ved registrering av standard "limb lead" II elektrokardiogrammer ble forekomsten av ventrikulære arytmier undersøkt.
Dyrene ble i ikke-bedøvet tilstand administrert testlegemidlene som en gummiarabikum-suspensjon ved en dosering på 30 mg/kg ved tidspunktet ca. 90 minutter og 20 mg/kg ved tidspunktet ca. 45 minutter (totalt: 50 mg/kg ) eller ved dosering av 10 mg/kg hver (totalt: 20 mg/kg) ved tidspunktet 90 minutter og ca. 45 minutter forut for lukking av kransarterien. Resultatene er vist i tabell 4 uttrykt som total mengde dosering.
(ii) Resultater:
Da det ble gitt adgang for reperfusjon etter lukkingen i 5 minutter av den venstre fremre, nedadgående kransarterien, ble det observert ventrikulære arytmier som typisk ga seg utslag i tilfeldig forekommende premature ventrikulære kontraksjoner (PVC'er), ventrikulær tachykardi (VT) og ventrikulær fibrillering (VF). VT og VF gjentok seg paroksys-malt eller vedvarende VF resulterte i død.
I gruppen som ble tilført bæreren, ble VF og VT observert hos mer enn 9056 av dyrene og varighetene var henholdsvis ca. 80 og 20-30 sekunder. Blant dyrene døde 10-2556 på grunn av forekomsten av vedvarende VF.
I gruppene som ble tilført 20 og 50 mg/kg av hver forbindelse (1-12), ble forekomsten av disse arytmier betydelig under-trykket og avhengig av dosene. Selv når arytmiene forekom, ble den tidsperiode i løpet av hvilken symptomet varte, forkortet. Følgelig var dødeligheten på grunn av VF lav. Frekvensen av tilfeldige PVC'er var omkring 10 ganger/- minutter i gruppene som ble gitt bæreren, mens hos gruppene som ble gitt forbindelsen (1-12), var frekvensen betydelig mindre. På den annen side ble det ikke observert noen betydelige effekter ved oral administrasjon av vitamin C eller E ved doseringen på 50 mg/kg.
Forekomster av ventrikulær fibrillering og ventrikulær tachykardi er vist som prosent av antall dyr med symptomene i forhold til antall dyr som ble utsatt for forsøket, og varigheten av symptomene ble vist som gjennomsnitt ± SEM i sekunder.
Ekstrasystoli er vist ved antall systole/min., og dødelig-heten er vist ved prosent av antall av dyr som døde i forhold til antallet dyr som ble underkastet testen.
Forsøk 5
Inhibering av ischemisk anfall på grunn av avsnøring av bilaterale felles halspulsårer hos SHR-rotter.
(i) Metode:
SHR-hannrotter (22 uker gamle, ca. 360 g) ble benyttet. Under lett bedøvelse med eter fikk dyrene et midtlinjeinnsnitt i halsen og de bilaterale felles halspulsårene ble tatt frem og deretter avsnørt for å bevirke cerebral ischemi. Deretter fikk dyrene våkne fra bedøvelsen og deres oppførsel ble observert i ca. 4 timer. Dyrene ble oralt tilført testlegemidlene som en gummiarabikum-suspensjon 60 minutter før avsnøringen av de bilaterale felles halspulsårene. Resultatene er vist i tabell 5.
(ii) Resultater:
Da de bilaterale felles halspulsårene ble avsnørt for å bevirke cerebral ischemi, ble krampe, et ischemisk anfall, observert etter ca. 150 minutter i gruppen tilført bærer. Anfallet ble observert i ca. 90% av rottene i løpet av 180 minutter. Hos gruppen som var oralt tilført forbindelsen (1-12) ved en dose på 100 mg/kg, ble imidlertid tilsynekomsten av krampen betydelig forsinket med ca. 40 minutter. Hyppig-heten for tilsynekomsten av anfallet i løpet av 180 minutter ble betydelig inhibert til 20%.
Forsøk 6
Akutt toksisitet i mus
(i) Metode:
Crj-ICR-hannmus (4 uker gamle, 21-26 g) ble benyttet. Dyrene, oppdelt i grupper hver bestående av seks mus, ble administrert oralt med forbindelse (1-12) ved en dose på 300 eller 1000 mg/kg. Deretter ble hver gruppe anbragt i et bur og observert i 24 timer. Testlegemidlene ble suspendert i gummiarabikum og administrert ved et volum på 0,1 ml/10 g.
(ii) Resultater:
I begge grupper som var tilført forbindelse (1-12) ved dosene 300 og 1000 mg/kg, ble tilstanden for sedasjon og ptosis observert, men begge deler ble gjenvunnet i løpet av 3 timer. Under 24 timers observasjon døde ingen av forsøksdyrene i noen gruppe.
Referanseeksempel 1
(1) L-askorbinsyreacetonid (42 g, 0,19 mol) ble oppløst i en oppløsningsmiddelblanding av dimetylformamid (100 ml) og heksametylfosforamid (100 ml) og kaliumkarbonat (32 g, 0,23 mol) ble tilsatt til oppløsningen, fulgt av isavkjøling. En oppløsning av klormetylmetyleter
(18 g, 0,22 mol) i tetrahydrofuran (25 ml) ble tilsatt dråpevis til blandingen i løpet av 20 minutter. Etter omrøring ved romtemperatur i 2,5 timer ble vann (200 ml) tilsatt til reaksjonsblandingen hvortil 2N saltsyre ble tilsatt for å justere pH-verdien til 5,0, fulgt av ekstraksjon med fire porsjoner etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket og deretter konsentrert under redusert trykk, og resten ble underkastet silisiumdioksydgel-
kolonnekronratografi fulgt av eluering med isopropyleter-etylacetat (2:1). Eluatet ble konsentrert og resten omkrystallisert fra det samme oppløsningsmiddelsystemet for dannelse av L-5,6-0,0-isopropyliden-3-0-metoksymetylaskorbin-syre (46 g). Smp. 93-94 °C.
Elementanalyse for CiiE- ib0!
Funnet: C 50,84, H 6,05*
Beregnet: C 50,77, H 6,20
(2 ) L-5 ,6-0 , 0-isopropyl iden-3-0-metoksymetylaskor-binsyre (1,84 g, 7,1 mmol) ble oppløst i dlmetylsulfoksyd (10 ml), og oktadecyljodid (2,68 g) og kaliumkarbonat (1,0 g) ble tilsatt til oppløsningen, hvoretter reaksjonen fikk forløpe ved 60°C i 6 timer. Etter at reaksjonen var fullført ble vann (50 ml) tilsatt til reaksjonsblandingen, fulgt av ekstraksjon av reaksjonsproduktet med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket og konsentrert under redusert trykk, og resten ble underkastet silisiumdioksydgel-kolonnekromatografi, fulgt av eluering med isopropyleter. Eluatet ble konsentrert og resten ble omkrystallisert fra isopropyleter-etylacetat for oppnåelse av L-5,6-0,0-isopropyliden-3-0-metoksymetyl-2-0-oktadecylaskorbinsyre (Rl-11) (0,8
g). De fysikalsk-kjemiske egenskapene er angitt i tabell 6. Ved hjelp av den samme metoden som i referanseeksempel 1, ble forbindelsene vist i tabell 6 ](R1-1) til (Rl-33)§ fremstilt. (5- og 6-stillinger danner en isopropyliden)
Referanseeksempel 2
(1) L-askorbinsyreacetonid (21,6 g, 0,1 mol) ble oppløst i dimetylformamid (120 ml) og oppløsningen ble avkjølt med is. Til oppløsningen ble det tilsatt kaliumkarbonat (14 g, 0,1 ml) og suksessivt benzylbromid (11,2 ml), fulgt av omrøring ved romtemperatur i 20 timer. Etter at reaksjonen var fullført, ble vann (100 ml) tilsatt til reaksjonsoppløsningen. Til blandingen ble det tilsatt 2N saltsyre for å justere pH-verdien til 5,0, fulgt av ekstraksjon med to porsjoner etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket (over magnesiumsulfat) og deretter konsentrert under redusert trykk. Produktet ble underkastet silisiumdioksydgel-kolonnekromatografi og eluering ble foretatt med isopropyleter - etylacetat (3:1). Eluatet ble konsentrert og deretter ble resten omkrystallisert fra isopropyleter - etylacetatt for oppnåelse av L-5,6-0,0-isopropyliden-3-0-benzylaskorbinsyre (13 g, 40#), smp. 105-106'C.
(2 ) L-5 , 6-0 ,0-isopropyliden-3-0-benzylaskorbinsyre (3,06 g, 0,01 mol) ble oppløst i en oppløsningsmiddelblanding av dimetylsulfoksyd (20 ml) og tetrahydrofuran (15 ml), og kaliumkarbonat (1,5 g, 0,011 mol) ble tilsatt til oppløs-ningen. Deretter ble oktadecyljodid (3,83 g) tilsatt til blandingen, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 18 timer. Etter at reaksjonen var fullført, ble vann (100 ml) tilsatt til reaksjonsblandingen, fulgt av ekstraksjon med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket (over magnesiusulfat) og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble underkastet silisiumdioksydgel-kolonnekromatografi, fulgt av eluering med isopropyleter - etylacetat (10:1) for oppnåelse av L-5,6-0,0-isopropyliden-3-0-benzyl-2-0-oktadecyl-askorbinsyre ]forbindelse (R2-7)§ (3,8 g). De fysikalsk-kjemiske egenskapene er vist i tabell 7.
Ved hjelp av den samme metoden som i referanseeksempel 2 ble forbindelsene vist i tabell 7 ](R2-1) til (R2-12)§ fremstilt.
Referanseeksempel 3
(1) L-5,6-0,0-isopropyliden-3-0-benzyl-2-0-oktadecy-laskorbinsyre (3,8 g) ble oppløst i en oppløsningsmiddel-blanding av tetrahydrofuran (40 ml) og metanol (10 ml), og 2N saltsyre (20 ml) ble tilsatt til oppløsningen, fulgt av omrøring ved 50° C i 24 timer. Etter at reaksjonen var fullført, ble reaksjonsoppløsningen konsentrert under redusert trykk og reaksjonsproduktet ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket og deretter konsentrert under redusert trykk og resten ble omkrystallisert fra isopropyleter - etylacetat for oppnåelse av 3-0-benzyl-2-0-oktadecylaskorbinsyre ]forbindelse (R3-7)§
(2,6 g).
De fysikalsk-kjemiske egenskapene er vist i tabell 8.
(2) Forbindelsene oppnådd i referanseeksempel 2 ble behandlet ved hjelp av en metode analog med den som er angitt ovenfor for fremstilling av forbindelser ](R3-1) til (R3-12)§, som er angitt i tabell 8.
Referanseeksempel 4
L-5,6-0,0-isopropylidenaskorbinsyre (52 g, 0,24 mol) ble oppløst i en blanding av tetrahydrofuran (200 ml) og DMF (50 ml). Kaliumkarbonat (42 g, 0,3 mol) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble omrørt i 10 minutter ved romtemperatur. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt klormetyletyleter (27 ml, 0,3 mol) i løpet av 5 minutter, mens temperaturen ble holdt ved ca. 20°C i et Isbad. Etter omrøring i 4 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt i vann (300 ml), Justert til pH 8 ved tilsetning av 2N saltsyre og deretter ekstrahert to ganger (400 ml, 200 ml) med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende råprodukt ble renset med silisiumdioksydgel-kolonnekromatografi (300 g, Merck Ltd. Art 7734, oppløsningsmiddel for utvikling; etylacetat:isopropyleter 1:2) og deretter omkrystallisert fra isopropyleter (utkrystallisert i kjøleskap) for oppnåelse av 5,6-0,0-isopropyliden-3-0-etoksymetyl-(L)-askorbinsyre (40 g, 61*). Referanseeksempel 5 L-5,6-0,0-isopropyliden-3-0-etoksymetylaskorbinsyre (13,6 g, 0,05 mol) og oktadecyljodid (20 g, 0,055 mol) ble oppløst i en blanding av tetrahydrofuran (200 ml) og DMSO (50 ml), og kaliumkarbonat (8 g, 0,06 mol) ble tilsatt til reaksjonsblandingen under omrøring ved romtemperatur. Etter omrøring av blandingen i 3 timer ved 50°C ble vann (300 ml) tilsatt til blandingen. Reaksjonsblandingen ble justert til pH 7 med 2N saltsyre og ekstrahert med isopropyleter (600 ml). Det organiske laget ble vasket med vann, tørket og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende råprodukt ble renset med silisiumdioksydgel-kolonnekromatografi (300 g, utviklende oppløsningsmiddel: isopropyleter) for oppnåelse av 5,6-0,0-isopropyliden-3-0-etoksymetyl-2-0-oktedecyl-(L)-askorbinsyre (15 g, 57*). Denne forbindelsen dannet ikke noen krystaller ved romtemperatur.
Referanseeksempel 6
(1) Til en oppløsning av 2-0-oktadécyl-L-askorbinsyre (0,8 g, 2 mmol) i kloroform (20 ml) ble tilsatt pyridin (1 ml), fulgt av dråpevis tilsetning av benzoylklorid (0,28 g, 2 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i en time, hvoretter det ble tilsatt 2N saltsyre for å surgjøre blandingen. Det organiske laget ble vasket med vann og tørket (over magnesiumsulfat). Oppløsningsmidlet ble avdampet og produktet ble omkrystallisert fra isopropyleter-etylacetat for oppnåelse av 3-0-benzoyl-2-0-oktadecyl-L-askorbinsyre (0,6 g, 49*), smp. 68-69°C.
Analyse for C3H48<O>7
Funnet: C 69,94, H 8,98*
Beregnet: C 69,89, H 9,08
(2) Ved samme metoden som ovenfor ble 2-0-heksadecyl-L-askorbinsyre underkastet benzoylering for oppnåelse av 3-0-benzoyl-2-0-heksadecyl-L-askorbinsyre, smp. 77-78°C.
Analyse for C29<H>44<O>7
Funnet: C 69,21, H 8,82*
Beregnet: C 69,02, H 8,79
Eksempel 1
L-5 ,6-0 , 0-isopropyliden-3-0-metoksymetyl-2-0-oktadecylaskor-binsyre
(1,2 g) ble oppløst i en oppløsningsmiddelblanding av metanol (30 ml) og tetrahydrofuran (10 ml), og 2N saltsyre (10 ml) ble tilsatt til oppløsningen, fulgt av omrøring ved 50°C i 6 timer. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og reaksjonsproduktet ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket (over magnesiumsulfat) og deretter konsentrert under redusert trykk og resten ble omkrystallisert fra isopropyleter - etylacetat for oppnåelse av 2-0-oktadecylaskorbinsyre ]forbindelse (1-12 )§ (0,82 g). Denne forbindelsen ble også oppnådd fra L-5,6-0,0-isopropyliden-3-0-etoksymetylaskorbinsyre ved hydrolyse som nevnt ovenfor. De fysikalsk-kjemiske egenskapene er angitt i tabell 9.
Eksempel 2
3-0-benzyl-2-0-oktadecylaskorbinsyre (2,1 g) ble oppløst i etylacetat (25 ml), og 5* Pd-C (0,5 g) ble tilsatt til oppløsningen for utførelse av katalytisk reduksjon under
atmosfæretrykk. Katalysatoren ble frafUtrert og filtratet ble konsentrert tinder redusert trykk. Reaksjonsproduktet ble omkrystallisert fra ispropyleter - etylacetat for oppnåelse av 2-0-oktadecylaskorbinsyre ]forbindelse (1-12)§ (1,5 g).
De fysikalsk-kjemiske egenskapene er angitt i tabell 9.
Eksempel 3
Forbindelser ](1-1) til (l-38)§ fremstilt ved en fremgangsmåte lik den i eksemplene og 2 ovenfor, er angitt i tabell 9.
Det skal opplyses at forbindelsen (1-37) ble oppnådd ved å utsette en hydrokinonforbindelse, fremstilt ved utførelse av en metode analog med den i eksempel 2, for oksydas jon med ferriklorid.
Eksempel 4
(1) Til en oppløsning av 2-oktadecyl-L-askorbinsyre (0,8 g, 2 mmol) i kloroform (20 ml) ble det tilsatt pyridin (1 ml) og 4,4-dimetylaminopyridin (0,1 g), fulgt av tilsetning av acetylklorid (0,25 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsoppløsningen ble omrørt i 18 timer, deretter ble det organiske laget vasket med 2N saltsyre, fulgt av vasking med vann og tørking. Oppløsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk og produktet ble omkrystallisert fra isopropyleter - etylacetat for oppnåelse av 6-0-acetyl-2-0-oktadecyl-L-askorbinsyre (0,6 g, 65*), smp. 117-118°C.
Analyse for CgfjB^gOy
Funnet: C 66,24, H 9,95*
Beregnet: C 66,35, H 9,85
(2) Ved en fremgangsmåte analog med den som er angitt ovenfor ble 2-O-pentadecyl-L-askorbinsyre, 2-0-heksadecyl-L-askorbinsyre og 2-0-oktadecyl-L-askorbinsyre henholdsvis underkastet acetylering, benzoylering, fenyl-acetylering og succinylering for oppnåelse av følgende forbindelser: (i) 6-0-acetyl-2-0-pentadecyl-L-askorbinsyre, smp. 112-113°C.
Analyse for C23H40<O>7
Funnet: C 64,59, H 9,4*
Beregnet: C 64,46, H 9,41
(11) 6-0-benzoyl-2-0-pentadecyl-L-askorbinsyre, smp. 139-140°C.
Analyse for C28H42°7
Funnet: C 68,36, H 8,7*
Beregnet: C 68,55, H 8,63
(ili) 6-0-fenylacetyl-2-0-pentadecyl-L-askorbinsyre, smp.
126-127°C
Analyse for C29<H>44<O>7
Funnet: C 68,79, H 8,99*
Beregnet: C 69,02, E 8,79
(iv) 6-0-acetyl-2-0-heksadecyl-L-askorbinsyre, smp.114-115°C
Analyse for C24H42<O>7
Funnet: C 65,02, H 9,46*
Beregnet: C 65,13, H 9,56
(v) 6-0-nikotynoyl-2-0-oktadecyl-L-askorbinsyre-hydroklorid, smp. 142-143°C
Analyse for C34<H>48NO7CI
Funnet: C 66,49, H 8,70, N 2,2* Beregnet: C 66,06, H 7,83, N 2,27
(vi ) 6-0-( 3-karboksypropionyl )-2-0-tetradecyl-L-askorbinsyre,
smp. 155-156°C
Analyse for C24H4Q<O>9
Funnet: C 60,73, H 8,66*
Beregnet: C 60,99, H 8,53
(vii) 6-0-( 3-karboksypropionyl)-2-0-pentadecyl-L-askorbinsyre,
smp. 156-157°C
Analyse for C25<H>42<O>9
Funnet: C 61,59, H 8,87*
Beregnet:. C 61,71, H 8,70
(vill) 6-0-( 3-karboksypropionyl )-2-0-oktadecyl-L-askorbin syre,
smp. 155-156°C
Analyse for C28<E>48<O>9
Funnet: C 63,49, H 9,33*
Beregnet: C 63,61, H 9,15
Eksempel 5
Til en oppløsning av 2-0-oktadecyl-L-askorbinsyre (0,8 g, 2 mmol) i kloroform (20 ml) ble det tilsatt pyridin (1 ml). Til blandingen ble det dråpevis tilsatt acetylklorid (0,25 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsoppløsningen ble omrørt i en time, fulgt av vasking med 2N saltsyre. Det organiske laget ble vasket med vann og tørket. Oppløsningsmidlet ble inndapet under redusert trykk. Produktet ble omkrystallisert fra isopropyleter - etylacetat for oppnåelse av 3-0-acetyl-2-0-actadecyl-L-askorbinsyre (0,8 g, 87*), smp. 78-79°C.
Analyse for C26<H>46<O>7
Funnet: C 66,07, H 9,80*
Beregnet: C 66,35, H 9,85
Eksempel 6
Til en oppløsning av 2-0-oktadecyl-L-askorbinsyre (0,8 g, 2 mmol) og fenylisocyanat (0,24 g, 2 mmol) i kloroform (20 ml) ble det tilsatt trikloreddiksyre (0,1 ml). Blandingen ble oppvarmet ved 60°C i en time og vasket med vann, tørket og konsentrert for oppnåelse av et produkt. Produktet ble omkrystallisert fra isopropyleter - etylacetat for dannelse av 6-0-fenylkarbamoyl-2-0-oktadecyl-L-askorbinsyre (0,75 g),
smp. 149-150°C.
Analyse for C31<E>49NO7
Funnet: C 68,14, H 9,08, N 2,74* Beregnet: C 67,98, H 9,02, N 2,56
Eksempel 7
(1) Til en oppløsning av natrium-D-isoaskorbat (120 g» 0,1 mol) i dimetylformamid (50 ml) ble benzylbromid (12 ml) tilsatt dråpevis. Blandingen ble oppvarmet ved 50° C i 4 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt vann (100 ml). Produktet ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket og konsentrert. Deretter ble råproduktet underkastet silisiumdioksydgel-kromatografi og utviklet med etylacetat for oppnåelse av 2-0-benzyl-D-isoaskorbinsyre (10 g, 37*). Denne benzylforbindelsen (10 g, 0,037 mol) ble oppløst i en blanding av dimetylsulfoksyd (40 ml) og tetrahydrofuran (10 ml). Oppløsningen fikk reagere med oktadecyljodid (14 g) i nærvær av kaliumkarbonat (5 g) ved 50° C i 2 timer. Til reaks jonsproduktet ble det etter avkjøling tilsatt vann (100 ml) og produktet ble ekstrahert med isopropyleter. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket og konsentrert under redusert trykk. Konsentratet ble underkastet silisiumdioksydgel-kolonnekromatografi fulgt av utvikling med isopropyleter:etylacetat (1:1). De således oppnådde råkrystaller ble omkrystallisert heksan:isopropyleter (1:1) for oppnåelse av 2-0-oktadecyl-3-0-benzyl-D-isoaskorbinsyre (5 g, 26*), smp. 62-63°C.
Analyse for C3i<E>5Q<0>g
Funnet: C 72,02, H 9,67*
Beregnet: C 71,78, E 9,72
(2) 2-0-oktadecyl-3-0-benzyl-D-isoaskorbinsyre oppnådd som angitt ovenfor (3 g, 6,7 mmol) ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningen ble underkastet hydrogenering under atmosfærisk trykk i nærvær av 5* Pd-karbon (0,2 g). 18 timer senere ble katalysatoren frafiltrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Konsentratet ble omkrystallisert fra etylacetat for oppnåelse av 2-0-oktadecyl-D-isoaskorbinsyre (2 g, 80*), smp. 103-104'C.
Analyse for C24<H>44<O>6
Funnet: C 67,45, H 10,46*
Beregnet: C 67,26, H 10,35
Eksempel 8
Til en oppløsning av 5,6-0,0-isopropyliden-3-0-metoksymetyl-2-0-oktadecyl-L-askorbinsyre (5 g, 10 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml) ble 1,8-diazabicyklo]5,4,0§-7-undecen (3 ml) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 50°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble etter avkjøling tilsatt etylacetat (40 ml). Hele blandingen ble vasket to ganger med 2N saltsyre, fulgt av vasking med vann, tørking og konsentrasjon under redusert trykk. Konsentratet ble omrørt ved 60° C i 6 timer i en blanding av etanol (40 ml) og 2N saltsyre (20 ml). Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og produktet ble oppløst i etylacetat, vasket med vann, tørket og konsentrert. Det således oppnådde råprodukt ble omkrystallisert fra isopropyleter for oppnåelse av 2-0-oktadecyl-5-dehydroksyaskorbinsyre (2 g, 51*), smp. 114-115°C.
Analyse for C24<H>420<25
Funnet: C 70,24, H 10,42*
Beregnet: C 70,21, H 10,31
2-0-oktadecyl-5-dehydroksyaskorbinsyre oppnådd som angitt ovenfor
(0,4 g, 1 mmol) ble oppløst i etanol (10 ml). Til oppløs-ningen ble det tilsatt 5* Pd-karbon (0,2 g) og blandingen ble omrørt i hydrogenatmosfære i 4 timer under normaltrykk. Etter at reaksjonen var fullført, ble katalysatoren frafUtrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Konsentratet ble omkrystallisert fra isopropyleter - heksan for opppnåelse av den ønskede d,Æ-2-0-oktadecyl-5-deoksyaskorbinsyre (0,2 g), smp. 83-84°C.
Analyse for C24<H>44<O>5
Funnet: C 69,33, H 10,74*
Beregnet: C 69,86, H 10,75
Eksempel 9
(1) Til en oppløsning av 2-0-oktadecyl-L-askorbinsyre (0,8 g, 2 mmol) i aceton (50 ml) ble p-toluensulfonsyre (50 mg) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Til reaksjonsoppløsningen ble natriumhydrogenkarbonat (100 mg) tilsatt, hvoretter det ble foretatt konsentrasjon under redusert trykk. De resulterende råkrystaller ble omkrystallisert fra diisopropyleter (IPE) for oppnåelse av 2-0-oktadecyl-5,6-0,0-isopropyliden-L-askorbinsyre (0,8 g, 91*), smp. 81-82°C. (2) 2-0-dodecyl-L-askorbinsyre og 2-0-heksadecyl-L-askorbinsyre ble henholdsvis underkastet en reaksjon analog med den som er angitt ovenfor for oppnåelse av de nedenfor angitte forbindelser, respektivt. (i) 2-0-dodecyl-5,6-0,0-isopropyliden-L-askorbinsyre, smp. 83-84°C. (ii) 2-0-heksadecyl-5,6-0,0-isopropyliden-L-askorbinsyre,
smp. 85-86°C.
Eksempel 10
(1) Til en oppløsning av 2-0-heksadecyl-L-askorbinsyre (0,8 g, 2 mmol) og cykloheksanon (0,3 g) i toluen (50 ml) ble p-toluensulfonsyre (50 mg) tilsatt. Mens blandingen ble kokt under tilbakeløp, ble det dermed dannede vann separert. Reaksjonsoppløsningen ble etter avkjøling vasket med en vandig oppløsning av mettet natriumhydrogenkarbonat, fulgt av tørking og konsentrasjon under redusert trykk for oppnåelse av råkrystaller, hvilke ble omkrystallisert fra IPE for oppnåelse av 2-0-heksadecyl-5,6-0,0-cykloheksyliden-L-askorbinsyre (0,6 g, 84*),
smp. 80-81"C.
(2) 2-0-dodecyl-L-askorbinsyre ble utsatt for en reaksjon analog med . den som er angitt ovenfor for oppnåelse av følgende forbindelse: (i ) 2-0-dodecyl-5,6-0,0-cykloheksyliden-L-askorbinsyre,
smp. 85-86°C.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt askorbinsyrederivat med formelen: hvor R<*> er en rett eller forgrenet alkylgruppe som har 9-20 karbonatomer eventuelt substituert naftyl, metoksykarbonyl; -CH=CE(CHg)?CH3, eller R<2> er hydrogen eller hydroksyl og R^ er hydrogen eller en rett eller forgrenet fettsyreacylgruppe med 1-22 karbonatomer eventuelt substituert med karboksy eller fenyl; benzoyl; nikotynoyl eller aminokarbonyl eventuelt substituert med fenyl, og farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at man utsetter en forbindelse med formelen: hvor R har den ovenfor angitte betydning, R<4> er en gruppe som kan avspaltes ved hydrolyse eller reduksjon, eller hydrogen, og R<6> er en acetalrest eller ketalrest, for dehydratisering, deretter reduksjon, fulgt, om nødvendig, av hydrolyse, hvoretter, om nødvendig, utsetter den resulterende forbindelse med formelen hvor R<1> og R<2> har de ovenfor angitte betydninger, underkastes acylering, fulgt, om nødvendig, av acylmigrering eller <*>deacylering, og, om ønsket, omdanner en således oppnådd forbindelse til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 6-0-nikotinoyl-2-O-oktadecyl-L-askorbinsyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO861956A 1985-05-17 1986-05-16 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive askorbinsyrederivater NO172343C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP1985/000272 WO1986006720A1 (en) 1985-05-17 1985-05-17 Ascorbic acid derivatives, production thereof, and pharmaceutical preparation therefrom
PCT/JP1985/000340 WO1986007592A1 (en) 1985-06-18 1985-06-18 Ascorbic acid derivatives, process for their preparation, and preparations containing same

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO861956L NO861956L (no) 1986-11-18
NO172343B true NO172343B (no) 1993-03-29
NO172343C NO172343C (no) 1993-07-07

Family

ID=26425982

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO861956A NO172343C (no) 1985-05-17 1986-05-16 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive askorbinsyrederivater

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0202589B1 (no)
JP (1) JPH0739342B2 (no)
KR (1) KR940000073B1 (no)
CN (1) CN1014409B (no)
AU (1) AU599029B2 (no)
CA (1) CA1293728C (no)
DE (1) DE3669104D1 (no)
ES (1) ES8801643A1 (no)
FI (1) FI862029A (no)
GR (1) GR861228B (no)
HU (1) HU197735B (no)
IE (1) IE59143B1 (no)
IL (1) IL78739A (no)
NO (1) NO172343C (no)
PH (1) PH24833A (no)
PT (1) PT82591B (no)
ZA (1) ZA852614B (no)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2515556B2 (ja) * 1986-08-29 1996-07-10 武田薬品工業株式会社 ヒドロキシブテノライド誘導体およびその製造法
US4826872A (en) * 1986-12-03 1989-05-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition for treatment of cataract
PH25859A (en) * 1988-01-11 1991-12-02 Takeda Chemical Industries Ltd Composition for treatment of ischemic disorder
JP2752080B2 (ja) * 1988-03-09 1998-05-18 株式会社日本ハイポックス アスコルビン酸誘導体及びその製造方法並びにアスコルビン酸誘導体からなる抗酸化剤
JPH0730066B2 (ja) * 1988-03-09 1995-04-05 株式会社日本ハイポックス アスコルビン酸誘導体及びアスコルビン酸誘導体からなる抗酸化剤
JPH01228978A (ja) * 1988-03-09 1989-09-12 Nippon Hai Potsukusu:Kk アスコルビン酸誘導体及びその製造方法並びにアスコルビン酸誘導体からなる抗酸化剤
US4939128A (en) * 1988-04-25 1990-07-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Ester of ascorbic acid 2-phosphate and pharmaceutical use
JP2830268B2 (ja) * 1989-01-21 1998-12-02 武田薬品工業株式会社 アスコルビン酸誘導体の製造法
US5270336A (en) * 1990-03-16 1993-12-14 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Ascorbic acid derivatives
EP0446539A1 (en) * 1990-03-16 1991-09-18 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel ascorbic acid derivatives
EP0467691A1 (en) * 1990-07-20 1992-01-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Saccharoascorbic acid derivatives and their use
WO1993004055A2 (en) * 1991-08-27 1993-03-04 The Upjohn Company Compounds used for the inhibition of hiv-protease
JPH0656669A (ja) * 1992-06-11 1994-03-01 Asahi Breweries Ltd 活性酸素消去作用を持つプテリン誘導体製剤
TW325997B (en) * 1993-02-02 1998-02-01 Senju Pharma Co Pharmaceutical composition for preventing and treating retinal diseases
AU7636894A (en) * 1993-09-17 1995-04-03 Upjohn Company, The Substituted tetronic acids useful for treating hiv and other retroviruses
JPH07188024A (ja) * 1993-12-27 1995-07-25 Asahi Breweries Ltd 脳循環障害治療剤
FR2715156B1 (fr) * 1994-01-20 1996-03-01 Oreal Mono-esters d'acide cinnamique ou de ses dérivés et de vitamine C, leur procédé de préparation et leur utilisation comme anti-oxydants dans des compositions cosmétiques, pharmaceutiques ou alimentaires.
ES2191095T3 (es) * 1995-03-20 2003-09-01 Upjohn Co Acidos tetronicos sustituidos utiles contra el vih y otros retrovirus.
AU5317296A (en) * 1995-03-24 1996-10-16 Francis V. Defeudis Methods for treating conditions associated with excess nitri c oxide
GB2321455A (en) * 1997-01-24 1998-07-29 Norsk Hydro As Lipophilic derivatives of biologically active compounds
KR100440190B1 (ko) * 2001-08-23 2004-07-12 박관화 아카비오신-글루코실 아스코르베이트 및 그의 제조방법
KR100440191B1 (ko) * 2001-08-23 2004-07-12 박관화 항산화 효과 및 높은 안정성을 갖는 아스코르브산 유도체및 그것의 제조방법
JP2006524234A (ja) * 2003-04-21 2006-10-26 タグラ バイオテクノロジーズ リミテッド アスコルビン酸の安定化誘導体
FR2946252B1 (fr) * 2009-06-08 2011-07-29 Fabre Pierre Dermo Cosmetique Bis esters d'acide gras insature sur l'acide ascorbique et leurs utilisations cosmetiques
US20140117280A1 (en) * 2011-05-18 2014-05-01 Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. Oxygen absorber
FR2978963A1 (fr) 2011-08-11 2013-02-15 Ascorbix Nouveaux derives des furanones et composition pharmaceutique les contenant
EP2902387A1 (en) * 2012-09-27 2015-08-05 Nippon Soda Co., Ltd. Ascorbic acid-related compound and anti-plant-virus agent
WO2017095704A1 (en) * 2015-12-03 2017-06-08 3M Innovative Properties Company Redox polymerizable composition with photolabile reducing agents
WO2018215889A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 3M Innovative Properties Company Adhesive article and methods of making and using the same
JP6986375B2 (ja) * 2017-06-22 2021-12-22 章博 田井 抗アレルギー剤、メディエーター遊離阻害剤及び内服薬
JP7140325B2 (ja) * 2018-05-23 2022-09-21 株式会社らいむ 化合物、抗アレルギー剤およびメディエーター遊離阻害剤

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1016834A (en) * 1962-11-26 1966-01-12 Nihon Surfactant Ind Company L Improvements in or relating to 2.6 diesters of ascorbic acid or isoascorbic acid
DE1518988A1 (de) * 1965-05-07 1969-12-11 Herbert Ohg A Verfahren zur Herstellung von Di- und Triestern der Ascorbinsaeure
JPS49833B1 (no) * 1970-09-01 1974-01-10
JPS4867268A (no) * 1971-12-20 1973-09-13
JPS5719109B2 (no) * 1973-07-19 1982-04-20
US4164585A (en) * 1976-07-01 1979-08-14 Cardioquest Corporation Anti-thrombotic compound and method of making and using the same for pharmaceutical purposes
JPS5692260A (en) * 1979-12-26 1981-07-25 Nippon Chemiphar Co Ltd Cyclohexanecarboxylic ester and its preparation
JPS57156479A (en) * 1981-03-24 1982-09-27 Santen Pharmaceut Co Ltd Ascorbic acid derivative
JPS601175A (ja) * 1983-06-16 1985-01-07 Daikin Ind Ltd アスコルビン酸誘導体
JPS6023307A (ja) * 1983-07-15 1985-02-05 Kanebo Ltd 美白化粧料
JPS60130582A (ja) * 1983-12-19 1985-07-12 Takeda Chem Ind Ltd 食品用酸化防止剤，アスコルビン酸誘導体およびその製造法
JPS60237083A (ja) * 1984-05-08 1985-11-25 Kao Corp アスコルビン酸エステル

Also Published As

Publication number Publication date
CA1293728C (en) 1991-12-31
AU5735086A (en) 1986-11-20
HUT44249A (en) 1988-02-29
IE861313L (en) 1986-11-17
NO861956L (no) 1986-11-18
GR861228B (en) 1986-09-15
FI862029A (fi) 1986-11-18
PT82591A (en) 1986-06-01
KR940000073B1 (ko) 1994-01-05
EP0202589A2 (en) 1986-11-26
ES555014A0 (es) 1988-02-16
ES8801643A1 (es) 1988-02-16
EP0202589B1 (en) 1990-02-28
JPS61263969A (ja) 1986-11-21
ZA852614B (en) 1986-10-09
IL78739A (en) 1993-01-31
JPH0739342B2 (ja) 1995-05-01
KR860009001A (ko) 1986-12-19
CN86103398A (zh) 1986-12-03
DE3669104D1 (de) 1990-04-05
IL78739A0 (en) 1986-08-31
PH24833A (en) 1990-10-30
CN1014409B (zh) 1991-10-23
AU599029B2 (en) 1990-07-12
FI862029A0 (fi) 1986-05-14
HU197735B (en) 1989-05-29
NO172343C (no) 1993-07-07
EP0202589A3 (en) 1987-10-07
PT82591B (pt) 1988-11-30
IE59143B1 (en) 1994-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO172343B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive askorbinsyrederivater
US4814346A (en) Benzopyrans and use thereof in treating vascular diseases
US5602140A (en) Purine derivatives and suppressants for inflammatory diseases
US4281008A (en) Pharmaceutical heterocyclic compounds and compositions
US5280024A (en) Medicinal use of 3&#39;,5&#39;-di-tert.-butyl-4&#39;-hydroxy flavones
RU2065864C1 (ru) Производные глицирретовой кислоты и способ их получения
HU192868B (en) Process for producing particularly antiasthmatic medicine preparations
NO175819B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2-(RS)-substituerte 2,3-dihydro-5-oksy-4,6,7-trimetylbenzofuraner
KR0129526B1 (ko) (rs)-2-(2,3-디히드로-5-히드록시-4,6,7-트리메틸벤조푸라닐)아세트산 및 2-(2,3-디히드로-5-아실옥시-4,6,7-트리메틸벤조푸라닐)아세트산 및 이들의 에스테르, 점액 조절제 및 안티히스케믹 약제로서 이들의 용도, 그리고 이들의 제조방법
IE52444B1 (en) New derivatives of phenyl aliphatic carboxylic acids,their preparation,their use as medicaments and compositions containing them
JPH0536436B2 (no)
US4959362A (en) Pharmaceutical compositions containing certain ascorbic acid derivatives useful in the prophylaxis and treatment of disorders of the circulatory system
WO1995015957A1 (fr) Derive de chromanne
US4975454A (en) Triene compounds having a chromene structure
NO146636B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye propionsyrederivater
LU86706A1 (fr) Nouveaux derives du benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophene,leur preparation et leur utilisation comme medicaments
JPH07258074A (ja) 新規な血行促進のために使用する医薬
JP3166092B2 (ja) クマリン誘導体及びそれらの用途
US4814348A (en) Therapeutic compositions containing derivatives of acrylic acid having an oxygen-containing heterocycle, therapeutic treatment therewith and new compounds
WO1986007592A1 (en) Ascorbic acid derivatives, process for their preparation, and preparations containing same
NO132906B (no)
KR820002296B1 (ko) 모라노린의 n-치환 유도체의 제조방법
EP0446180A1 (en) 5-Phenyl-1H-pyrazol-4-propionic acid derivatives, their preparation and their use
US4625032A (en) Tetrahydro-β-carboline derivatives
WO1986006720A1 (en) Ascorbic acid derivatives, production thereof, and pharmaceutical preparation therefrom