NO175819B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2-(RS)-substituerte 2,3-dihydro-5-oksy-4,6,7-trimetylbenzofuraner - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2-(RS)-substituerte 2,3-dihydro-5-oksy-4,6,7-trimetylbenzofuraner Download PDF

Info

Publication number
NO175819B
NO175819B NO903640A NO903640A NO175819B NO 175819 B NO175819 B NO 175819B NO 903640 A NO903640 A NO 903640A NO 903640 A NO903640 A NO 903640A NO 175819 B NO175819 B NO 175819B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dihydro
solution
compound
derivative
tetrahydrofuran
Prior art date
Application number
NO903640A
Other languages
English (en)
Other versions
NO903640D0 (no
NO903640L (no
NO175819C (no
Inventor
Mario Brufani
Stefano Ceccarelli
Patrizia De Vellis
Patrizia Giannetti
Agnese Paesano
Romolo Scuri
Sergio Zanarella
Original Assignee
Foscama Biomed Chim Farma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Foscama Biomed Chim Farma filed Critical Foscama Biomed Chim Farma
Publication of NO903640D0 publication Critical patent/NO903640D0/no
Publication of NO903640L publication Critical patent/NO903640L/no
Publication of NO175819B publication Critical patent/NO175819B/no
Publication of NO175819C publication Critical patent/NO175819C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/10—Expectorants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/12—Mucolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av 2-(RS)-substituerte 2,3-dihydro-5-oksy-4,6,7-trimetylbenzofuraner.
Det er kjent at radikaler og deres oksiderende meta-bolitter som dannes ved å gå ut fra oksygen, under patologiske forhold kan skade forskjellige organer, slik som hjerne, hjerte og respirasjonssystemet, og at de også er blitt inn-blandet i patogenesen til inflammatoriske prosesser, tumor-prosesser, blodplateaggregering og myokard- og cerebral-nevroser. Oksidasjonsskadene forårsaket av oksygenmetabolittene kan oppstå på proteinstruktur- og lipidstrukturnivå i vevene.
Fenomenet kjent som lipidperoksidasjon er en av hovedårsakene til celleskade og kan effektivt hemmes ved hjelp av antioksiderende og radikalfjernende stoffer, som derfor faktisk kan stanse ødeleggelsen av cellemembranene. På proteinstrukturnivået deaktiverer de frie oksygenradikalene alfa-l-proteaseinhibitoren og bidrar således til frembringel-sen av lungeemfysem og forsterkning av betennelsesprosesser i respirasjonssystemet.
Når det gjelder sentralnervesystemet, er oksygenradikalene viktige mediatorer for vevskadene som oppstår under reperfusjon etter cerebral iskemi.
Når det gjelder myokardiskemi, bidrar de frie oksygenradikalene til å forårsake myokardskader både under iskemien og under postiskemireperfusjonen.
Antioksiderende og radikalfjernende stoffer nøytrali-serer de reaktive oksygenmetabolittene og kan derfor være an-vendbare terapeutiske midler for behandlingen av lungeemfysem og betennelsesprosesser som omfatter slimhinnemembraner i respirasjonssystemet, samt for behandling av ettervirkningene av hjerne- eller hjerteinfarkt.
Noen få av forbindelsene syntetisert for å oppnå dette ved analogifremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse, er blitt påvist ikke bare å være svært aktive som anti-oksidanter og radikalfjerningsmidler (særlig ln vlvo), men er også funnet å ha utmerkede mukolytiske og mukoregulerende egenskaper som gjør det mulig å bringe den patologiske trakeo bronkiale slimhinne tilbake til den fysiologiske tilstand, særlig når det gjelder reguleringen av slimets produksjon, sammensetning og reologi.
Den her beskrevne oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse som har en 2,3-dihydrobenzofuranstruktur, med den følgende formel (I):
hvor:
R er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1-6 karbonatomer, benzyl eller alifatisk acyl COR2,
hvor R2er rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1-
6 karbonatomer substituert med karboksyl, og
Rx er en merkaptogruppe eller en acyltiogruppe -SCOR3
hvor R3er lavere alkyl,
samt farmasøytisk akseptable salter derav.
De ovenfor beskrevne, nye forbindelser fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at det passende derivat av 2-(RS)-(2,3-dihydro-5-hydroksy-4,6,7-trimetylbenzofuranyl)eddiksyre reduseres ved hjelp av et av de kjente reduksjonsmidler for karboksylgruppen, særlig litiumaluminiumhydrid, i oppløsning med et eterisk oppløsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran, den derved erholdte forbindelse behandles med trifenylfosfin, dialkylazodikarboksylat og den korrekte tiosyre R3COSH i opp-løsning med et inert oppløsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran, hvoretter det resulterende produkt så eventuelt acyleres med et aktivt derivat av en passende karboksylsyre, eller hydrolyseres eventuelt ved behandling av tioester-derivatet med en vandig oppløsning av en passende svak base, slik som en fortynnet oppløsning av vann og ammoniakk hvortil et organisk oppløsningsmiddel, slik som aceton, eventuelt er blitt tilsatt, under en inert atmosfære, hvoretter en erholdt forbindelse om ønsket omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Denne analogifremgangsmåten er beskrevet i det følgende diagram
Utgangsforbindelsene som anvendes i disse tilfellene, er valgt fra 2-(RS )-(2,3-dihydro-5-hydroksy-4, 6,7-trimetyl-benzofuranyl)-eddiksyre, dens 5-alkoksy- eller 5-benzyloksy-derivater og deres metylester. Disse forbindelsene er beskrevet og krevd i italiensk patentsøknad nr. 21603 A/88, inn-levert 8. januar 1988.
Reduksjonen av karboksylgruppen oppnås ved direkte behandling av eddiksyrederivatet (II) med litiumaluminiumhydrid eller et annet passende reduksjonsmiddel, slik som di-isobutylaluminiumhydrid eller boran i oppløsning med et inert, organisk oppløsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran eller dietyleter, hvorved man får nøkkelmellomproduktet (III) for den etterfølgende funksjonalisering av molekylet. Denne for-bindelsen gir således tioesterderivater av forbindelse (I), erholdt ved å omsette (III) med trifenylfosfin, dialkylazodikarboksylat og den passende tiosyre i et inert oppløsnings-middel, slik som tetrahydrofuran. Tiolderivatene av forbindelse (I) kan også fås ved alkalisk hydrolyse av (IV) ved milde betingelser (vanligvis ved hjelp av fortynnet ammoniakk).
De ovenfor nevnte derivater (IV) hvor R = H kan der-etter eventuelt acyleres til fenolhydroksyl i 5-stilling. Særlig fås, ved å behandle forbindelse (IV), hvor R3= CH3(IRFI 061), med ravsyreanhydrid i et egnet oppløsningsmiddel i inert atmosfære, hemisuccinatet av 5-[2-(RS)-(2-acetyltio-etyl)-2,3-dihydro-4,6,7-trimetylbenzofuranyl] (IRFI 042), formel I, hvor R = H02CCH2CO- og Rx = -SC0CH3, som er blitt påvist å ha utmerkede slimregulerende egenskaper samt betydelig radikalfjernende aktivitet in vivo.
Forbindelsene med formel I fremstilt ifølge oppfinnelsen kan anvendes som mukolytiske og slimregulerende farma-søytika.
For eksempel viser tabell I virkningene på slimproduksjonen hos mus av forbindelsene: hemisuccinat av 2-(RS)-(2-acetyltiolyl) -2,3-dihydro-4,6,7-trimetylbenzofuranyl [IRFI 042], og 2-(RS)-(2-acetyltioetyl)-2,3-dihydro-5-hydroksy-4,6,7-trimetylbenzofuran [IRFI 061].
Tabell II viser virkningene av forbindelse IRFI 042 på slimproduksjonen hos kaniner.
Tabell III viser virkningene av forbindelse IRFI 042 på ciliebevegeligheten til det trakeobronkiale epitel hos duer.
Tabell IV viser resultatene i forhold til doseringene av lipoperoksider i rotteleverhomogenat etter administrering av forbindelse IRFI 042 og karbontetrakloridintoksikasjon.
Tabell V viser virkningene av forbindelse IRFI 042 på magebeskyttelse etter skader indusert med etanol.
Tabell I: Slimproduksjon hos mus
Fremgangsmåten beskrevet av Graziani et al. (II. Farmaco, Ed. Pr. 36, s. 167, 1981) ble fulgt med passende modifikasjoner. Albino CD 1 (Charles River) mus av hannkjønn som veide mellom 22 og 24 g, ble brukt. Rød fenol ble dosert og injisert intraperitonealt i bronkieskyllevæsken, og verdiene som ble oppnådd hos de behandlede dyrene ble sammenlignet med dem som ble oppnådd hos kontroildyrene. Farmasøyti-kaene ble administrert oralt (mageprøve). Flere av de best kjente mukolytiske/mukoregulerende midler brukt i humanterapi, ble valgt som sammenligningslegemidler.
Tabell II; Slimproduksjon hos kaniner
Metoden til Scuri et al. ble brukt (Pharm. Chem. Bull., 219, s. 191, 1980) med HY (Charles River) kaniner av hannkjønn som veide 3-4,5 kg. Legemidlene ble administrert intravenøst (ørevene), og det trakeobronkiale slim ble samlet opp i et tidsrom på 4 timer før (grunnverdi) og etter farmako-logisk behandling. Sammenligningslegemidlene som ble brukt, ble valgt fra noen av de best kjente mukolytiske/mukoregulerende midler som brukes i humanterapi.
Tabell III: Mukocilieklarering hos duer
Undersøkelsen av ciliebevegeligheten til det trakeobronkiale epitel ble gjennomført ved å utføre metoden til Kubo et al. (Arzneim. Forsch., 25, s. 1028, 1975) passende modifisert. Hvite King-duer både av hann- og hunnkjønn som veide 500-700 g, ble brukt (Morini, S. Paolo D'Enza).
Etter eksponering av luftrøret hos dyrene ble luft-rørslimhinnen blottlagt ved å lage et langsgående innsnitt i luftrøret. Svært fine vegetabilske karbonpartikler ble tilført slimhinnen, og tidsrommet som var påkrevd for at partiklene skulle bevege seg en viss strekning ble målt. Etter at legemidlet som skulle bedømmes var administrert, ble den avstand som karbonpartiklene hadde forflyttet seg notert hvert
5. minutt i alt i 1 time. Disse dataene ble sammenlignet med dem som ble oppnådd før behandlingen.
Tabell IV; Aktivitet på lipoperoksidasion
Den beskyttende virkning av forbindelsene som ble undersøkt på toksisiteten frembrakt ved hjelp av karbontetra-klorid, ble fastslått ved hjelp av doser av lipoperoksider påført rotteleverhomogenat. Disse dosene viste særlig den antioksiderende/radikalfjemende aktivitet av molekylet som ble undersøkt. Wistar-rotter (Charles River) av hannkjønn som veide 100-200 g, ble brukt.
Forbindelsene som ble undersøkt, ble administrert en halv eller én time før intoksikasjon med CC14+ flytende para-fin 1:1 (2,5 mg/kg administrert oralt). Dyrene ble avlivet 4 timer etter intoksikasjon og levrene fjernet og homogeni-sert. Lipoperoksidene ble dosert på homogenatet ved å bruke metoden med tiobarbitursyre og malondialdehyd, som ble passende modifisert (Mirano et al., J. Chromatogr., 417,
s. 371, 1987; Ohkawa et al., Anal. Biochem., 95, s. 357, 1979; Wong et al., Clin. Chem., 33, s. 214, 1987). Den prosentvise variasjon i forhold til dyrene som ikke var behandlet med legemidlet, ble så beregnet.
Tabell V: Maqeskader med etylalkohol
Den beskyttende virkning av forbindelsene som ble undersøkt på mageskader indusert ved hjelp av etanol, ble testet ved å bruke metoden beskrevet av Salim et al. (J.Pharmacol., 39, s. 553, 1987). Albino Charles River-rotter av hannkjønn som veide 120-150 g, ble brukt. Dyrene ble plassert i metabolske bur i 48 timer før testing uten å bli foret, hvoretter legemidlet ble administrert oralt, etterfulgt en halv time senere av en oral administrering av 40 % etylalkohol (1 ml/rotte), som forårsaket mageskader. En time etter den ulcerogene behandling ble dyrene avlivet, magene ble fjernet og antallet magesår registrert. Prosenten ble så beregnet mellom de behandlede og ubehandlede dyr.
Ifølge oppfinnelsen kan derfor forbindelsene med formel I anvendes som mukoregulerende legemidler for behandling av alle sykdommer i åndedrettskanalen som erkarakterisert veden økning i utskillelseskonsistensen og -mengden (bronkitt, bronkiolitt, kronisk bronkitt, bronkiolektase og komplikasjoner som oppstår fra astma og lungeemfysem, faryngo-faryngitt og akutt og kronisk trakeitt, rhinitt og sinusitt) med tilstedeværelsen av betennelse i luftveisslimhinnen.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen nærmere.
Eksempel 1
2- ( RS)-( 2- acetvltioetvl)- 2, 3- dihvdro- 5- hvdroksv- 4. 6. 7- tri-metylbenzof uran ( IRFI 061)
En oppløsning av 17,3 g trifenylfosfin i 150 ml vann-fritt tetrahydrofuran avkjøles til 0 °C. Etter å ha omrørt blandingen i 1 time, tilsettes 9,8 g 2-(RS)-(2-hydroksyetyl)-2,3-dihydro-5-hydroksy-4,6,7-trimetylbenzofuran og 4,7 ml tio-eddiksyre i 60 ml tetrahydrofuran dråpevis ved 0 °C til blandingen. Etter 1 time ved 0 °C og 2 timer ved værelsestempera-tur inndampes blandingen under vakuum, og produktet isoleres ved hjelp av kolonnekromatografi (Si02). Etter utkrystallisering fra heksan fås det 10,7 g av et hvitt, krystallinsk, fast stoff. Sm.p. 89,5-91,5 °C; IR (KBr): 3406 (v OH), 1686 cm"<1>
(v SC0CH3);<1>H-NMR (CDCI3): 6 5,1-4,5 (2 H, m), 3,4-2,6 (4 H, m), 2,3 (3 H, s), 2,1 (9 H, s), 1,9 (2 H, m).
Elementæranalyse for C15H2003S (molekylvekt 280,38):
Eksempel 2
2 - ( RS)-( 2- merkaptoetvl)- 2, 3- dihvdro- 5- hydroksy- 4, 6, 7- tri-metylbenzof uran
En oppløsning av 5,1 g 2-(RS)-(2-acetyltioetyl)-2,3-dihydro-5-hydroksy-4,6,7-trimetylbenzofuran i 90 ml aceton behandles med 20 ml av en 25 % NH3-oppløsning under nitrogenatmosfære og omrøres i 16 timer. Etter surgjøring ekstraheres blandingen med etylacetat, og ekstraktene tørkes og inndampes. Det fås 4,3 g av et hvitt, fast stoff som kan utkrystalliseres med benzen. Sm.p. 163-165 °C; IR (KBr): 3351 (v OH), 1237 cm-<1>(v Ar-O-CH);<1>H-NMR (DMSO-d6): 6 5,1-4,4 (1 H, m), 3,5 (1 H, sb), 3,2-2,6 (4 H, m), 2,1 (2 H, m), 2,0 (6 H, s), 1,95 (3 H, s), 1,2 (1 H, m).
Elementæranalyse C13H18<0>2S (molekylvekt 238,34):
Eksempel 3
5-( 2, 3- dihydro- 2-( RS)-( 2- acetyltioetyl)- 4, 6, 7- trimetylbenzo-furan)- ravsyremonoester ( IRFI 042)
En blanding av 11,4 g 2-(RS)-(2-acetyltioetyl)-2,3-dihydro-5-hydroksy-4,6,7-trimetylbenzofuran og 8,1 g ravsyreanhydrid i 60 ml pyridin kokes under tilbakeløpskjøling i en nitrogenatmosfære i 4 timer. Etter avkjøling surgjøres den resulterende oppløsning med HC1 og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase vaskes med vann og ekstraheres på nytt med en 8 % NaHC03-oppløsning. Etter surgjøring av vannfasen ekstraheres produktet på nytt med etylacetat. Ekstraktene tørkes og inndampes, og den urene rest underkastes kolonnekromatografi (Si02). Etter utkrystallisering med EtOH/H20 fås 8,9 g av et hvitt, krystallinsk, fast stoff. Sm.p. 102-4 °C; IR (KBr): 1747 (v RCOOAr), 1710 (v COOH), 1693 cm"<1>(v SC0CH3);<X>H-NMR (CDC13):6 5,1-4,5 (1 H, m), 3,6-2,6 (8 H, m), 2,3 (3 H, s), 2,1 (3 H, s), 2,1 (3 H, s), 1,95 (6 H, s), 1,8 (2 H, m).
Elementæranalyse for C19H2406S (molekylvekt 380,45):

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel:
hvor: R er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1-6 karbonatomer, benzyl eller alifatisk acyl COR2, hvor R2er rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1-6 karbonatomer substituert med karboksyl, og Rx er en merkaptogruppe eller en acyltiogruppe -SCOR3 hvor R3er lavere alkyl, samt farmasøytisk akseptable salter derav,karakterisert vedat det passende derivat av 2-(RS)-(2,3-dihydro-5-hydroksy-4,6,7-trimetylbenzofuranyl)-eddiksyre reduseres ved hjelp av et av de kjente reduksjonsmidler for karboksylgruppen, særlig litiumaluminiumhydrid, i oppløsning med et eterisk oppløsningsmiddel, slik som tetra-hydrof uran, den derved erholdte forbindelse behandles med trifenylfosfin, dialkylazodikarboksylat og den korrekte tiosyre R3COSH i oppløsning med et inert oppløsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran, hvoretter det resulterende produkt så eventuelt acyleres med et aktivt derivat av en passende karboksylsyre, eller hydrolyseres eventuelt ved behandling av tioester-derivatet med en vandig oppløsning av en passende svak base, slik som en fortynnet oppløsning av vann og ammoniakk hvortil et organisk oppløsningsmiddel, slik som aceton, eventuelt er blitt tilsatt, under en inert atmosfære, hvoretter en erholdt forbindelse om ønsket omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av mono-5- ( 2,3-dihydro-2-(RS)-(2-acetyltioetyl)-4,6,7-trimetylbenzo-furanylJesteren av ravsyre, karakterisert vedat det anvendes til-svarende utgangsforbindelser.
NO903640A 1989-08-18 1990-08-17 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2-(RS)-substituerte 2,3-dihydro-5-oksy-4,6,7-trimetylbenzofuraner NO175819C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT8921532A IT1231341B (it) 1989-08-18 1989-08-18 2,3 diidro 5 ossi 4,6,7 trimetilbenzofurani 2 (rs) sostituiti, utili come farmaci antiossidanti con proprieta' mucoregolatrici e antiischemiche.

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO903640D0 NO903640D0 (no) 1990-08-17
NO903640L NO903640L (no) 1991-02-19
NO175819B true NO175819B (no) 1994-09-05
NO175819C NO175819C (no) 1994-12-14

Family

ID=11183207

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO903640A NO175819C (no) 1989-08-18 1990-08-17 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2-(RS)-substituerte 2,3-dihydro-5-oksy-4,6,7-trimetylbenzofuraner

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5114966A (no)
EP (1) EP0413668B1 (no)
JP (1) JP2931056B2 (no)
KR (1) KR0167553B1 (no)
CN (1) CN1032135C (no)
AT (1) ATE131164T1 (no)
AU (1) AU634570B2 (no)
CA (1) CA2023522A1 (no)
CS (1) CS277503B6 (no)
DE (1) DE69023980T2 (no)
DK (1) DK0413668T3 (no)
ES (1) ES2080821T3 (no)
FI (1) FI92198C (no)
GR (1) GR3019030T3 (no)
HU (1) HU207059B (no)
IT (1) IT1231341B (no)
NO (1) NO175819C (no)
NZ (1) NZ234934A (no)
PT (1) PT95037B (no)
RU (1) RU2068845C1 (no)
ZA (1) ZA906266B (no)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0550292A1 (en) * 1992-01-02 1993-07-07 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Tissue protective tocopherol analogs
EP0560568A3 (en) * 1992-03-13 1994-06-29 Takeda Chemical Industries Ltd Hydroquinone derivatives and intermediates for production thereof
NZ251134A (en) * 1992-04-06 1997-06-24 Merrell Dow Pharma 3-carboxy-5-hydroxybenzo[b]furan derivatives and pharmaceutical compositions
US5510373A (en) * 1992-04-06 1996-04-23 Merrell Pharmaceuticals Inc. Cardioprotective agents
US5721233A (en) * 1992-04-06 1998-02-24 Merrell Pharmaceuticals Inc. Derivatives of 2,3-dihydro benzofuranols
US5545660A (en) * 1992-04-07 1996-08-13 Merrell Pharmaceuticals Inc. Hydrazide derivatives of 3,4-dihydro-2H-1-benzopyrans
IT1256264B (it) * 1992-12-31 1995-11-29 Lifegroup Spa N-acilderivati di idrossiammine dotati di attivita' scavenger ed utilizzabili nelle patologie acute e croniche correlate a fenomeni di perossidazione ed infiammazione
WO1995029906A1 (fr) * 1994-04-28 1995-11-09 Meiji Milk Products Co., Ltd. Derive de benzofurane et son utilisation
FR2720395B1 (fr) * 1994-05-31 1996-06-28 Oreal Nouveaux composés de la famille des benzohétérocycles.
US6150402A (en) * 1994-08-15 2000-11-21 Loma Linda University Medical Center Natriuretic compounds
US5798356A (en) * 1995-08-07 1998-08-25 Alcon Laboratories, Inc. Angiostatic compounds
US6048891A (en) 1998-12-17 2000-04-11 Loma Linda University Medical Center Use of γ-tocopherol and its oxidative metabolite LLU-α in the treatment of natriuretic disease
US6653346B1 (en) 2002-02-07 2003-11-25 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Cytoprotective benzofuran derivatives
US7078541B2 (en) * 2002-02-07 2006-07-18 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Benzofuran derivatives
CN107056707B (zh) * 2017-01-23 2019-08-23 温州医科大学 一种3,4,5-三甲氧基苯类化合物及其在制备抗氧化药物中的应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1281325C (en) * 1984-06-20 1991-03-12 Patrice C. Belanger Benzofuran derivatives
JPS6388173A (ja) * 1986-09-30 1988-04-19 Kuraray Co Ltd ２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体
JP2855340B2 (ja) * 1988-06-10 1999-02-10 武田薬品工業株式会社 ２―置換クマラン誘導体
JP2855341B2 (ja) * 1988-06-10 1999-02-10 武田薬品工業株式会社 新規２―置換クマラン誘導体
IT1229482B (it) * 1988-08-01 1991-09-03 Foscama Biomed Chim Farma Acidi (rs) 2 (2,3 diidro 5 idrossi 4,6,7 trimetilbenzofuranil) acetico e 2 (2,3 diidro 5 acilossi 4,6,7 trimetilbenzofuranil) acetici e loro esteri, utili come farmaci mucoregolatori ed antiischemici.

Also Published As

Publication number Publication date
DE69023980D1 (de) 1996-01-18
DK0413668T3 (da) 1996-04-22
IT8921532A0 (it) 1989-08-18
CN1032135C (zh) 1996-06-26
FI903994A0 (fi) 1990-08-13
KR910004588A (ko) 1991-03-29
PT95037A (pt) 1991-04-18
JPH03236383A (ja) 1991-10-22
CS277503B6 (en) 1993-03-17
NO903640D0 (no) 1990-08-17
NZ234934A (en) 1992-02-25
FI92198C (fi) 1994-10-10
ZA906266B (en) 1991-05-29
NO903640L (no) 1991-02-19
JP2931056B2 (ja) 1999-08-09
AU634570B2 (en) 1993-02-25
ATE131164T1 (de) 1995-12-15
KR0167553B1 (ko) 1999-01-15
HU207059B (en) 1993-03-01
US5114966A (en) 1992-05-19
EP0413668A2 (en) 1991-02-20
CS402390A3 (en) 1992-01-15
DE69023980T2 (de) 1996-08-01
HU905062D0 (en) 1991-01-28
EP0413668B1 (en) 1995-12-06
RU2068845C1 (ru) 1996-11-10
CN1049499A (zh) 1991-02-27
CA2023522A1 (en) 1991-02-19
EP0413668A3 (en) 1991-09-11
HUT54669A (en) 1991-03-28
ES2080821T3 (es) 1996-02-16
IT1231341B (it) 1991-11-28
GR3019030T3 (en) 1996-05-31
FI92198B (fi) 1994-06-30
PT95037B (pt) 1997-10-31
NO175819C (no) 1994-12-14
AU6128090A (en) 1991-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO175819B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2-(RS)-substituerte 2,3-dihydro-5-oksy-4,6,7-trimetylbenzofuraner
US4342776A (en) 4-Substituted-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase
NO172343B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive askorbinsyrederivater
JP2998287B2 (ja) グリチルレチン酸誘導体
US4882349A (en) Pyrrolacetic amides having antiinflammatory activity
US4194003A (en) New pyrrole derivatives, process for their preparation and therapeutic applications thereof
JPS61229858A (ja) １―（２―ヒドロキシアリール）―アルカン―１―オン―オキシム類の薬物としての用途
JPH02288856A (ja) ５―リポキシゲナーゼ阻害剤としての置換インドール、ベンゾフランおよびベンゾチオフエン誘導体
NO791707L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye imidazolderivater
KR0129526B1 (ko) (rs)-2-(2,3-디히드로-5-히드록시-4,6,7-트리메틸벤조푸라닐)아세트산 및 2-(2,3-디히드로-5-아실옥시-4,6,7-트리메틸벤조푸라닐)아세트산 및 이들의 에스테르, 점액 조절제 및 안티히스케믹 약제로서 이들의 용도, 그리고 이들의 제조방법
JPH02240098A (ja) トリヒドロキシウルセンおよびその誘導体
HU191714B (en) Process for the production of new 4-phenyl-4-oxo-2-butene carboxylic acid-derivatives
NO764012L (no)
NO127149B (no)
JPS6246554B2 (no)
EP0079639B1 (en) A new anti-inflammatory drug
US4521538A (en) Ester of the 1-methyl-5-p-toluoylpyrrole-2-acetic acid having antiinflammatory, mucolytic and antitussive properties, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS60104084A (ja) ４Ｈ‐ベンゾ〔４，５〕シクロヘプタ〔１，２‐ｂ〕チオフエン誘導体
US4219668A (en) 4-Hydroxy,4-biphenylbutyric acid
FR2462438A1 (fr) Nouveaux derives de la 6-alkyl-7-phenyl-1,6-naphtyridine-5(6h)-one, leur preparation et leur application comme medicaments
NO771937L (no) Benzyl og beslektede estere av 6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-eddiksyrer
JPS59175464A (ja) ロイコトリエン「きつ」抗物質
KR890005204B1 (ko) 벤조티아진 디옥사이드 유도체 및 이의 제조방법
US4694019A (en) Therapeutical compositions containing derivatives of, acrylic acid having an oxygen-containing heterocycle, therapeutic treatment therewith and new compounds
NO147561B (no) Analogifremgangsmaater for fremstilling av 6,11-dihydro-11-oksodibenz(b,e)oksepinalkan-syrer, estere og salter derav