NO764012L - - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av fysiologisk aktive aminer og særlig a-aminoketon-derivater som har den egenskap at de hemmer dannelsen av uoppløselig fibrin fra fibrin.

I henhold til oppfinnelsen fremstilles et a-aminoketonderivat med formelen:

hvor R"*" er hydrogen, et formylradikal eller et (C, .-alkoksy)-karbonylradikal; R 2 er hydrogen, et C-^_^-alkylradikal eller et

a(Clk-, ok,-saylrkaodkiksyal )kearlbloenr yelrt adriakdaikla; l Rm^ eed r feot rmheylden rok-NsyR - 4 R e5lhlveor rC, ft~

4 5

R er hydrogen eller et C^_^-alkylradikal, og R er hydrogen eller et C-, .-alkylradikal som eventuelt 4 bærer 5 et (C1, .-alkoksy)-karbonylradikal som substituent, eller R og R sammen danner et 5- eller 6-leddet heterocyklisk radikal som eventuelt inneholder et oksygenatom som et ytterligere heteroatom; Ar er et m- eller p-fenylenradikal som eventuelt bærer et C^_^-alkoksyradikal som substituent; X er oksygen, svovel eller et sulfinylradikal (0=SCT) r eller en direkte binding mellom Ar og A; og A er et lineært eller forgrenet^-alkylenradikal som eventuelt bærer et (C^_^-alkoksy)karbonylradikal som substituent,

eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt eller et metallkompleks derav, av et a-aminoketon med formel I hvor R

er hydrogen; eller et farmasøytisk godtagbart baseaddisjonssalt av et a-aminoketon med formel I hvor R 3 er et hydroksyradikal.

Det vil sees at de forbindelser, med formel I hvor R 2 er forskjellig fra hydrogen eller hvor A er forskjellig fra et symmetrisk C1_g-alkylenradikal, inneholder et asymmetrisk substituert karbonatom, og at slike forbindelser, og likeledes forbindelser med formel I hvor R 3 er en substituent som inneholder et asymmetrisk substituert karbonatom, kan isoleres i racemiske og optisk aktive former. Det er her tale om fremstilling av den racemiske form av slike forbindelser med formel I som inneholder ett eller flere asymmetrisk substituerte karbonatomer, og enhver optisk isomer som er i besittelse av den ovennevnte nyttige egenskap, idet det er velkjent innen kjemoterapien hvordan man skal spalte racemiske former og bestemme de biologiske egenskaper for de enkelte optiske isomerer.

En særlig egnet betydning for R 1 eller R 2 når den er

et (C^_^-alkoksy)karbonylradikal, er f.eks. et etoksy- eller metoksy-karbonylradikal.

2

En særlig egnet betydning for R når den er et C^_^-alkylradikal, er f.eks. et etylradikal.

En særlig egnet betydning for R 3 når den er et C-^_g-alkoksyradikal, er f.eks. et metoksy-, etoksy-, n-propoksy-, isopropoksy-, n-butoksy- eller n-heksyloksyradikal.

4 5

En særlig egnet betydning for R eller R når den er et C^_^-alkylradikal, er f.eks. et metyl- eller etylradikal.

En særlig egnet betydning for et (C^^-alkoksy) - karbonylradikal som er til stede som en eventuell substituent på R 5 eller A, er f.eks. et metoksy- eller etoksykarbonylradikal.

En særlig egnet betydning for det heterocykliske radikal dannet av R 4 , R 5 og det tilstøtende nitrogenatom, er f.eks. et morfolinradikal.

En særlig egnet betydning for R^ når den er et c^_4~alkylradikal som bærer et (C^_^-alkoksy)karbonylradikal som substituent, er f.eks. et C^_^-alkylradikal som bærer et a-(C^_^-alkoksy)karbonylradikal, f.eks. et metyl-, etyl- eller propylradikal som bærer et a-metoksykarbonyl- eller a-etoksykarbonylradikal.

En særlig egnet betydning for R 3 når den er et radikal med formelen -NR 4 R 5, er f.eks. et amino-, C^_^-alkylamino-, så som metylamino, di-(C-^_^-alkyl) amino-, så som dietylamino, a-(C^_^-alkoksy)karbonyl-C^_^-alkylamino, så som a-(metoksykarbonyl)etylamino- eller et morfolinoradikal.

En særlig egnet betydning for et C1_^-alkoksyradikal

som er til stede som en substituent på et m- eller p-fenylen-

radikal, er f.eks. et metoksyradikal.

En særlig egnet betydning for A når den er et lineært eller forgrenet C-^^-alkylenradikal, er f.eks. et metylen-, etylen- eller propylenradikal eller et radikal med formelen

-Cf^CH^)- eller -C(CH3)2~; og en særlig egnet betydning for A

når den er et lineært eller forgrenet g-alkylenradikal som bærer et (C^_^-alkoksy)-karbonylradikal som substituent, er f..eks. et metoksykarbonylmetylen- eller etoksykarbonylmetylen-radikal.

Et særlig egnet farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt er f.eks. et hydrohalogenid-, så som et hydroklorid-

eller hydrobromid-, et sulfat-, fosfat- eller 2-hydroksyetyl-sulfonatsalt, eller et salt med en karboksylsyre, f.eks. et citrat-, laktat- eller acetatsalt.

Et særlig egnet farmasøytisk godtagbart metallsaltkompleks av et syreaddisjonssalt er f.eks. et kompleks med et sink- eller jernsalt, f.eks. med sinkklorid eller jern(III)-klorid.

Et særlig egnet baseaddisjonssalt er f.eks. et alkali-metall- eller jordalkalimetallsalt, f.eks. et natrium-, kalium-eller kalsiumsalt, et aluminiumsalt, eller et salt av en organisk base som gir et farmasøytisk godtagbart kation, f.eks. trietanol-amin.

En særlig foretrukket gruppe forbindelser med formel I

2

er de hvor R er hydrogen, Ar er et p-fenylenradikal og A er et metylenradikal, samt deres farmasøytisk godtagbare salter som definert ovenfor.

Innenfor denne spesielle gruppe er en første foretrukket gruppe forbindelser de hvor X er oksygen, samt de farmasøytisk godtagbare salter derav som definert ovenfor; og en annen foretrukket gruppe forbindelser er de hvor X er svovel eller et sulfinylradikal (0=S~), samt de farmasøytisk godtagbare salter derav som definert ovenfor.

En annen særlig foretrukket gruppe forbindelser med

formel I er de hvor R 2 er hydrogen, Ar er et p-fenylenradikal,

og X er en direkte binding mellom Ar og radikalet A, samt de farmasøytisk godtagbare salter derav som definert ovenfor.

3

I hver av de ovennevnte grupper av forbindelser kan R

være som angitt ovenfor, men særlig foretrukne betydninger for R 3 er et hydroksy-, metoksy- eller a-(metoksykarboiryl)etylamino-

radikal. I hver av de ovennevnte grupper av forbindelser er et særlig foretrukket salt av en forbindelse med formel I hvor R er hydrogen, f.eks. et syreaddisjonssalt så som et hydro-klbrid.

Spesielle a-aminoketon-derivater som fremstilles ifølge oppfinnelsen, er beskrevet i de følgende eksempler, og av disse er de følgende forbindelser av særlig interesse: 4-(aminoacetyl)fenoksyeddiksyre, metyl-4-(aminoacetyl)-fenoksyacetat, metyl-4-(aminoacetyl)tiofenoksyacetat, metyl-4-[N-(formyl)aminoacetyl]fenoksyacetat, metyl-4-[N-(formyl)aminoacetyl ] tiof enoksyacetat , metyl-4-[N-(formyl)aminoacetyl]-fenylsulfinylacetat og N-{3-[4-(aminoacetyl)fenyl]propionyl}-alanin-metylester og de farmasøytisk godtagbare salter derav som definert ovenfor, særlig syreaddisjonssaltene derav.

a-aminoketon-derivatene med formel I fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved de nedenfor beskrevne fremgangsmåter hvor

1 2 3 4 5

R, R, R, R, R, Ar, X og A har de ovenfor angitte betydninger.

(a) For fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R"*" er hydrogen, reduseres en forbindelse med formelen:

hvor B er et azidoalkylradikal med formelen N-.CHR 2-, et nitro-alkylradikal med formelen N09.CHR 2-, et diazoalkylradikal med formelen N-:CR 2- 2eller et hydroksyiminoalkylradikal med formelen HO.N=CR -.

Reduksjonen kan f.eks. hensiktsmessig utføres direkte med-hydrogen, ved anvendelse av en palladium- eller platina-på-trekull katalysator i et oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel, f.eks. vann eller en C^_^"alkanol så som etanol, eller i en blanding derav. Reduksjonen utføres også hensiktsmessig i nærvær av en syre, f.eks. en uorganisk syre så som saltsyre eller svovelsyre, eller en organisk syre så som sitronsyre, melkesyre eller eddiksyre, og i dette tilfelle kan et syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel I hvor R er hydrogen, isoleres efter reduksjonen. Reduksjonen kan f.eks. utføres ved omgivelsestemperatur og atmosfærisk trykk og fortsettes inntil opptagelsen av hydrogen tyder på at det begynner å finne sted en reduksjon av a-karbonylgruppen.

Alternativt kan reduksjonen, hensiktsmessig utføres ved f.eks. å anvende et reduserende metall, så som sink eller jern, fortrinnsvis i pulverform, i et oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel, f.eks. etanol eller metanol, i nærvær av en syre, f.eks. saltsyre eller eddiksyre. Reaksjonen er normalt eksoterm og utføres hensiktsmessig ved 2 5 til 60°C. Produktet med formel I kan hensiktsmessig isoleres fra reaksjonsblandingen i. form av sink- eller jernkomplekset av syreaddisjonssaltet med den syre som er anvendt ved reduksjonen.

Når en forbindelse med formel II hvor B er et azidoalkylradikal med formelen N^-CHR 2-, skal reduseres, kan reduksjonen også hensiktsmessig utføres indirekte i to trinn ved omsetning med trifenylfosfin for å danne et fosfazo-mellomprodukt med formelen:

fulgt av syrehydrolyse av fosfazo-mellomproduktet III. Hvert av de to trinn kan utføres i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, og ved en temperatur på 20-60°C, og trinnene utføres hensiktsmessig i samme reaksjonskar. (b) For fremstilling av en forbindelse med formel I hvor. R 3 er et Cj-_g-alkoksyradikal, forestres en karboksylsyre med formelen:

eller et reaktivt derivat derav, ved omsetning med en C^-g-alkanol eller et diazo-C, D-alkan.

1— o

En særlig egnet C^_g-alkanol er f.eks. metanol, etanol, n-propyl-, i-propyl-, n-butyl- eller n-heksylalkohol, og et særlig egnet diazo-C^_g-alkan er f.eks. diazometan eller diazoetan.

Forestringen kan utføres ved enhver kjent forestrings-metode som ikke har noen uønsket innvirkning på de andre gjenværende substituenter som er til stede på forbindelsen med formel I. Således kan f.eks. en karboksylsyre med formel IV omsettes med et overskudd av en C, Q-alkanol i nærvær av syre, f.eks. saltsyre, ved en temperatur på f.eks. 30 til 100 oC, for å gi en forbindelse med formel I hvor R 1 er hydrogen og R 3 er et C g-alkoksyradikal, idet det skal forstås at et N-formyl- eller et N-(C^_^-alkoksy)karbonylradikal som er til stede på utgangsmaterialet med formel IV, fjernes under disse betingelser.

Forestringen kan også utføres ved omsetning av en syre med formel IV med en C-^g-alkanol i nærvær av et kondenserings-middel, f.eks. dicykloheksylkarbodiimid eller en blanding av trifenylfosfin og dietyl-azodikarboksylat, hensiktsmessig i et inert oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran, og ved omgivelsestemperatur. Denne fremgangsmåte er særlig foretrukket for fremstilling av estere fra syrer med formel IV hvor R"^ er forskjellig fra hydrogen.

Forestringen kan også utføres ved omsetning av et reaktivt derivat av en syre med formel IV med en C^_g-alkanol. Særlig egnede reaktive derivater er f.eks. syrehalogenider så som syrekloridet, syreazidet, syreanhydridet eller det blandede anhydrid med en C^_^-alkansyre, f.eks. "med maursyre, av syren med formel IV. Omsetningen utføres hensiktsmessig i nærvær av et inert oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran eller dietyleter, og kan akselereres ved opp-varmning, f.eks. ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. De reaktive derivater av syrene med formel IV erholdes hensiktsmessig in situ ved vanlige metoder umiddelbart før forestringen.

Forestringen kan også utføres ved omsetning av en karboksylsyre med formel IV med et diazo-C± , — oQ-alkan ved eller nær omgivelsestemperatur og hensiktsmessig under anvendelse av et overskudd av diazo-C^_g-alkan i et inert fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f.eks. dietyleter. Denne fremgangsmåte er særlig egnet for fremstilling av metyl- og etylestrene av karboksylsyrer med formel IV.

Det skal også forstås at forestringen kan utføres i to trinn. I første trinn dannes således en reaktiv ester, f.eks. metyl- eller etylesteren av en forbindelse med formel IV, ved en hvilken som helst at de ovennevnte fremgangsmåter, og i annet trinn omsettes en slik reaktiv metyl- eller etylester med et stort overskudd av en C1_g-alkanol som er forskjellig fra henholdsvis metanol eller etanol, i nærvær av syre, f.eks. saltsyre, og hensiktsmessig ved forhøyet temperatur, f.eks. ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. Denne fremgangsmåte-er kjent som transforestring, og av de ovennevnte grunner kan den bare anvendes for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R er hydrogen og R 3 er et G-L_g-alkoksyradikal. Det skal også forstås at når et (C,_.-alkoksy)-karbonylradikal er til stede som en betydning for R , vil også dette gjennomgå transforestring samtidig.

(c) For fremstilling av en forbindelse med formel I hvor

3 4 5

R er et radikal med formelen -NR R , omsettes en karboksylsyre med formel IV eller et reaktivt derivat derav, med et amin med

4 5

formelen HNR R .

Omsetningen kan utføres ved en hvilken som helst metode som er kjent ved dannelse av amidobindinger, og som ikke har noen uønsket innvirkning på andre gjenværende substituenter som er til stede på den ønskede forbindelse med formel I.

Omsetningen med aminet med formelen HNR 4 R 5 kan således f.eks. utføres i nærvær av lignende kondenseringsmidler, f.eks. dicykloheksylkarbodiimid, og under tilnærmet samme betingelser som angitt ovenfor under fremgangsmåte (b). Denne fremgangsmåte er særlig foretrukket for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R 1 er forskjellig fra hydrogen og R 3 er et radikal

4 5

med formelen -NR R .

Alternativt kan omsetningen med aminet utføres under anvendelse av f.eks. slike reaktive derivater av en syre med formel IV og slike generelle betingelser som er angitt ovenfor for fremgangsmåte (b); og når man ønsker en forbindelse med

1 3

formel I hvor R er hydrogen og R er et radikal med formelen

-NR 4 R 5, anvendes utgangssyren med formel IV fortrinnsvis som sitt syreaddisjonssalt. (d) For fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R^ er hydrogen, omsettes en halogenforbindelse med formelen:

hvor Q er et halogenatom, f.eks. et klor-, brom- eller jodatom, med heksamin (heksametylentetramin) fulgt av sur hydrolyse av det således dannede heksaminaddukt.

Omsetningen med heksamin utføres hensiktsmessig ved f.eks. å anvende ekvimolare mengder av reaksjonskomponenter i et inert oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel, f.eks. eter, tetrahydrofuran eller kloroform, og ved en temperatur på f.eks. 20-60°C, f.eks. ved eller nær omgivelsestemperatur.

Den sure hydrolyse av mellomproduktet som er et addukt av heksamin med forbindelsen med formel V, utføres hensiktsmessig som et separat trinn i et inert oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel, f.eks. etanol, og ved en temperatur på f.eks. 40-l00°C. En særlig egnet syre for anvendelse ved hydrolyse er f. eks., saltsyre, og forbindelsen med formel I hvor R"*" er hydrogen, isoleres hensiktsmessig fra reaksjonsblandingen som syreaddisjonssaltet av syren som anvendes ved hydrolysen.

(e) For fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R1 er et formyl- eller (C-L_4-alkoksy)-karbonylradikal, omsettes en aminoforbindelse med formelen:

med et acyleringsmiddel som er strukturelt avledet fra en syre med formelen R 6 .COOH hvor R 6 er hydrogen eller et C1_4~alkoksyradikal.

Et særlig egnet acyleringsmiddel som er strukturelt avledet fra den ovennevnte syre, er f.eks. et syrehalogenid så som et syreklorid, og når det gjelder formylklorid, kan dette hensiktsmessig erholdes in situ ved å føre karbonmonoksyd og hydrogenklorid inn i reaksjonsblandingen.

Når det ønskes en forbindelse med formel I hvor R"<*>" er

et formylradikal, er alternativt et særlig egnet acyleringsmiddel f.eks. det blandede anhydrid av maursyre og eddiksyre som hensiktsmessig dannes in situ fra maursyre og eddiksyreanhydrid i reaksjonsblandingen; eller et tri-(C^_^-alkyl)-ortoformiat, f.eks. trimetylortoformiat.

Acyleringsreaksjonen utføres fortrinnsvis i et inert, tilnærmet tørt oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel, f.eks. dietyleter, kloroform, tetrahydrofuran eller metylenklorid, og hensiktsmessig ved en temperatur på f.eks. 0-100°C, bortsett fra når formylklorid anvendes, idet man da kan anvende en temperatur fra -20 til +20°C. En svak base, f.eks. pyridin eller 2,6-lutidin, kan også være til stede og kan anvendes i overskudd, f.eks. som oppløsningsmiddel.

(f) For fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R2

er forskjellig fra et (C^_^-alkoksy)-karbonylradikal, og R 3 er

et hydroksyradikal, hydrolyseres en ester med formelen:

hvor R<7>er hydrogen eller et C-^^-alkylradikal, og R 8er et C-^_g-alkoksy-, benzyloksy- eller f enoksyradikal.

Hydrolysen kan utføres under vandige sure eller basiske betingelser. Sure betingelser foretrekkes når det ønskes en

1 3

forbindelse med formel I hvor R er hydrogen og R er et hydroksyradikal, og produktet kan hensiktsmessig isoleres som syreaddisjonssaltet av syren anvendt ved hydrolysen. Det skal forstås at N-formyl- eller N-(C,_.-alkoksy)-karbonylgrupper som er til stede som R 1 i utgangsestrene med formel VII, også fjernes ved vandig sur hydrolyse.

Basiske betingelser foretrekkes når det ønskes en forbindelse med formel I hvor R er forskjellig fra hydrogen og R 3 er et hydroksyradikal, og en særlig labil ester, f.eks. en ester med formel VII hvor R g er et fenoksyradikal, må anvendes for å hindre samtidig fjernelse av R -substituenten.

Hydrolysen utføres fortrinnsvis i et vannblandbart opp-løsningsmiddel, f.eks. en alkohol så som etanol, og ved en temperatur på f.eks. 0-lOO°C, idet høyere temperaturer vanligvis anvendes for sur hydrolyse enn for basisk hydrolyse.

(g) For fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R"<*>" er hydrogen, omsettes et oksazol med formelen:

med en uorganisk syre.

En særlig egnet uorganisk syre er f.eks. et hydrogen-halogenid, f.eks. hydrogenklorid eller hydrogenbromid. Omsetningen med uorganisk syre utføres hensiktsmessig i et opp-løsningsmiddel eller fortynningsmiddel, f.eks. en C^_g-alkanol, så som metanol eller etanol, ved en temperatur på f.eks. 40-150°C. Det skal forstås at når et oksazol med formel VIII inneholder

en esterfunksjon, er det nødvendig å anvende den tilsvarende C-^_g-alkanol som oppløsningsmiddel eller f ortynningsmiddel hvis transforestring skal unngås.Likeledes, hvis hydrolyse av ester-funks jonen i et slikt oksazol med formel VIII skal unngås, er det

nødvendig å utføre omsetningen under tilnærmet vannfrie betingelser.

(h) For fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R er hydrogen, deacyleres en forbindelse med formelen:

g

hvor R er hydrogen eller et C^_^-alkoksyradikal.

Deacyleringen utføres hensiktsmessig f.eks. i et alkoholisk oppløsningsmiddel så som metanol eller etanol, og i nærvær av en uorganisk syre, f.eks. hydrogenklorid, og ved en temperatur på f.eks. 10-100°C, men fortrinnsvis ved eller nær omgivelsestemperatur. Det vil forstås at med mindre tilnærmet vannfrie betingelser anvendes, vil hydrolyse av en eventuell esterfunksjon i utgangsmaterialet med formel IX også finne sted. Vandige sure betingelser er særlig egnet når man ønsker en

1 2

forbindelse med formel I hvor R er hydrogen, R er forskjellig fra et (C^_^-alkoksy)-karbonylradikal, og R 3 er et hydroksyradikal.

Produktet med formel I hvor R er hydrogen kan hensiktsmessig isoleres fra reaksjonsblandingen som syreaddisjonssaltet med syren anvendt ved omsetningen.

(i) For fremstilling av en forbindelse med formel I hvor X

er et sulfinylradikal (0=SC) , oksyderes en forbindelse med formel I hvor X er svovel, eller for en forbindelse med formel I hvor R"'" er hydrogen, et syreaddis jonssalt derav.

Oksydasjonen utføres hensiktsmessig i et inert opp-løsningsmiddel eller fortynningsmiddel, f.eks. etanol eller metanol, eller en vandig blanding derav, og f.eks. ved eller nær omgivelsestemperatur. Et særlig egnet oksydasjonsmiddel er f.eks. natrium-metaperjodat, kvikksølv(II)oksyd eller hydrogen-peroksyd, og oksydasjonsmidlet anvendes hensiktsmessig i ekvimolar mengde i forhold til mengden av tio-utgangsforbindelsen. Når det ønskede produkt er en forbindelse med formel I hvor R

er hydrogen og X er et sulfinylradikal, anvendes amino-utgangsmaterialet fortrinnsvis som sitt syreaddisjonssalt, f.eks. hydrokloridet.

(j) Oksydasjon av en forbindelse med formelen:

eller, for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R"*" er hydrogen, et syreaddis jonssalt derav.

Et særlig egnet oksydasjonsmiddel er f.eks. dimetylsulfoksyd, særlig sammen med eddiksyreanhydrid eller dicykloheksylkarbodiimid, og oksydasjonen utføres hensiktsmessig i et inert fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran eller acetonitril, eller i et overskudd av oksydasjonsmidlet, særlig når dimetylsulfoksyd anvendes. Når man ønsker en forbindelse med formel I hvor R"^ er hydrogen, utføres oksydasjonen fortrinnsvis på det passende syreaddisjonssalt,

f.eks. hydrokloridet av utgangsmaterialet med formel X.

Når R er forskjellig fra hydrogen, kan oksydasjonen alternativt utføres ved Oppenauer-oksydasjon, f.eks. ved tilbake-løpsbehandling av en forbindelse med formel X hvor R"*" er forskjellig fra hydrogen, med et overskudd av aceton i nærvær av en katalytisk mengde av et aluminium-C^_^-alkoksyd, f.eks. aluminiumpropoksyd.-

(k) For fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R"<1>"

er hydrogen, hydrolyseres en forbindelse med formelen:

hvor R 9 er hydrogen eller et C,_.-alkylradikal, f.eks. et metyl-10

eller etylradikal, og R er et C, .-alkylradikal, f.eks. et

y 10

metyl- eller etylradikal, eller R og R sammen danner et lineært eller forgrenet C2_g-alkylenradikal, f.eks. et etylen-eller 2,2-dimetyl-l,3-propylenradikal.

Hydrolysen utføres fortrinnsvis under vandige sure betingelser, f.eks. i nærvær av en mineralsyre så som hydrogenklorid. Et oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel, f.eks. etanol, metanol eller tetrahydrofuran, kan hensiktsmessig anvendes. Hydrolysen utføres fortrinnsvis ved eller nær romtemperatur, og

i ethvert tilfelle under milde betingelser slik at estergrupper som måtte være til stede i utgangsmaterialet med formel XI,

ikke også hydrolyseres. Det skal imidlertid forstås at N-formyl-

eller N-(C^_^-alkoksy)-k.arbonylgrupper som er til stede i utgangsmaterialet med formel XI, hydrolyseres under fremgangsmåte (k) .

Alle utgangsmaterialene kan oppnås under anvendelse av velkjente metoder som kan anvendes ved syntese av analoge forbindelser. Utgangsmaterialene med formel II kan således lett fremstilles fra forbindelsene med formel V ved omsetning av forbindelsen med formel V med natriumazid (for.å danne en forbindelse med formel II hvor B er et radikal med formelen N^.CHR 2 -), eller et metallnitritt, f.eks. sølvnitritt (for å danne en forbindelse med formel II hvor B er et radikal med formelen NC^.CHR 2-); fra det tilsvarende benzoylklorid-derivat

ved omsetning med det passende diazoalkan (for å danne en forbindelse med formel II hvor B er et radikal med formelen N2:CR 2-); eller fra det tilsvarende alkylfenylketonderivat ved omsetning med amylnitritt (for å danne en forbindelse med formel II hvor B er et radikal med formelen HO.N=CR 2-).

Utgangsmaterialene med formel V fremstilles fra en aromatisk forbindelse med formelen: ved en Friedel-Craft-reaksjon under anvendelse av halogenacyl-halogenid, f.eks. kloracetylklorid, eller et acylhalogenid fulgt av direkte halogenering. Benzoylklorid-derivatene svarende til utgangsmaterialene med formel V fremstilles fra benzoesyrer med formelen:

ved omsetning med et kloreringsmiddel, f.eks. tionylklorid eller pivaloylklorid. Benzoesyrene med formel XIII kan selv oppnås ved omsetning av den tilsvarende fenol- eller tiofenol-karboksylsyre med det passende halogenalkansyrederivat. Alkyl-fenylketonene svarende til utgangsmaterialene med formel V kan fremstilles ved Friedel-Craft-acylering av en aromatisk forbindelse med formel XII.

De utgangsmaterialer med formel VII hvor R 8 er et fenoksy- eller benzyloksyradikal, kan fremstilles ved en for-estringsprosess som er analog med den som er beskrevet i

fremgangsmåte (b) .

2

De utgangs-oksazoler med formel VIII hvor R er forskjellig fra hydrogen, kan oppnås ved omsetning av det passende isonitril med formelen CN.Cf^R 2 med det tilsvarende klorid avledet fra benzoesyren med formel XIII. De øvrige oksazol-2 utgangsmaterialer med'formel VIII hvor R er hydrogen, kan erholdes ved enhver passende vanlig metode for oksazol-syntese, f.eks. som beskrevet av Turchi og Dewar (Chemical Reviews, 1975, 75, 389) .

Utgangsmaterialene med formel X kan erholdes ved omsetning av det passende fenol- eller tiofenolderivat med formelen:

med det tilsvarende halogenalkansyrederivat. Derivatene med formel XIV kan erholdes ved reduksjon av det tilsvarende (aminoacyl)fenol- eller -tiofenol-derivat på vanlig måte, f.eks. som beskrevet av Howe et al. i J. Medicinal Chemistry, 19 68,

11, 1000.

Utgangsmaterialene med formel XI vil sees å være

9 9

acetaler (R er hydrogen) eller ketaler (R er forskjellig fra hydrogen) av forbindelsene med formel I og kan fremstilles ved direkte syrekatalysert omsetning av en forbindelse med formel I

(og i tilfelle at R er hydrogen, som deres syreaddisjonssalter)

med den passende alkohol. Alternativt kan acetal- eller ketal-funksjonen innføres på et tidligere trinn ved en av de ovenfor beskrevne syntesemetoder.

Forbindelser med formel I hvor R"'" er hydrogen, kan omdannes til farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter eller et

metallsaltkompleks derav som definert ovenfor, ved omsetning med en passende syre og eventuelt derefter med et passende metallsalt under anvendelse av vanlige metoder som tar hensyn til de øvrige substituenter. Tilsvarende kan forbindelser med formel I hvor

R 3 er et hydroksylradika.l, omdannes til farmasøytisk godtagbare baseaddisjonssalter som definert ovenfor, ved omsetning med en egnet base under anvendelse av vanlige metoder.under, hensyntagen til de øvrige substituenter.

Som angitt ovenfor har a-aminoketon-derivatene med formel I den egenskap at de hemmer dannelsen av uoppløselig fibrin fra fibrin. Trombedannelse eller koagulering i blodplasma er en komplisert prosess, men de siste trinn av denne prosess omfatter sammenbinding av fibrinenheter for å danne en fullstendig kompakt (ligated) trombe under katalytisk kontroll av enzymet fibrinoligase (faktor Xllla). Da tromben fremdeles består av separate fibrinenheter, kan den lett og reversibelt dispergeres ved hjelp av en 1% vekt/volum vandig oppløsning av monokloreddiksyre, men efter at den er blitt helt kompakt, er tromben uoppløselig i denne monokloreddiksyre-oppløsning.

Den egenskap at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen hemmer dannelsen av uoppløselig fibrin, kan demon-streres in vitro ved å måle virkningen av en prøveforbindelse på oppløseligheten av fibrin-koagulater i 1% vekt/volum vandig monokloreddiksyreoppløsning. Fibrin-koagulatene oppnås ved å sette storfe-trombin til en vandig, bufret oppløsning av

125

radioaktivt merket ( I) menneske-fibrinogen som inneholder fysiologisk effektive mengder av enzymet fibrinoligase. Ved denne prøve viser alle forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen øket oppløselighet for fibrin-koagulatene ved en konsentrasjon på 500 d.p.m. eller mindre.

Den egenskap at a-aminoketonderivatene fremstilt ifølge oppfinnelsen hemmer dannelsen av uoppløselig fibrin, er også påvist ved å administrere en prøveforbindelse til en kanin og derefter måle oppløseligheten i 1% vekt/volum vandig monoklor-eddiksyreoppløsning av fibrin-koagulater dannet ved rekalsifisering av prøver av kaninens blodplasma tatt med mellomrom efter administrering av prøveforbindelsen. Ved denne prøve øket forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen oppløseligheten av de dannede fibrin-koagulater ved administrering i en dose på 100 mg/kg eller mindre. Spesielt viser metyl-4-(aminoacetyl)-fenoksyacetat aktivitet ved oral administrering, og plåsma-

prøver tatt opptil 24 timer efter administrering av denne forbindelse, gir fibrin-koagulater som er oppløselige i 1% vekt/volum vandig monokloreddiksyre-oppløsning.

a-aminoketon-derivatene fremstilt ifølge oppfinnelsen

har således den egenskap at de hemmer dannelsen av et fullstendig kompakt fibrin-koagulat. Denne egenskap er viktig i samband med fysiologien ved trombedannelse in vivo, fordi den betyr at en trombe som er dannet i nærvær av et ct-aminoketonderivat med formel I, lettere vil oppspaltes av protease som forekommer

naturlig i blodet, og a-åminoketonderivatene er således nyttige for å hemme dannelsen av tromber og også for å redusere mot-standsevnen mot oppspaltning av tromber dannet i blodet hos varmblodige dyr.

a-aminoketon-derivatenes evne til å hemme dannelsen av uoppløselig fibrin er også viktig ved andre fysiologiske prosesser som omfatter avsetning av kompakt fibrin, eftersom hemning av en slik prosess kan anvendes for å oppnå en tera-peutisk virkning. I de tumorer som krever et fibrin-nettverk for å bestå, for å invadere annet vev, for spredning eller dannelse av metastaser, kan således f.eks. a-aminoketon-derivatene med formel I begrense sykdommens utvikling ved anvendelse alene eller sammen med cytotoksiske midler, anti-metabolitter eller immun-forsterkere. Denne anvendelse av a-aminoketon-derivatene påvises ved hjelp av den virkning som forbindelsene har til å begrense spredningen og veksten av kjemisk fremkalte eller transplanterte tumorer hos immunologisk reduserte eller normale gnagere, eller ved begrensning av dannelse eller etablering av tumor-embolier eller metastaser i ørekammeret hos kaniner som har fått injisert en transplanterbar, metastasedannende tumor, administrert alene eller sammen med andre midler med anti-tumor-egenskaper.

Ved anvendelse for å hemme dannelsen av uoppløselig fibrin fra fibrin i varmblodige dyr kan a-aminoketon-derivatene administreres ved intravenøs injeksjon eller infusjon i en daglig dose fra 2,5 mg/kg til 25 mg/kg gitt med mellomrom. Alternativt kan forbindelsene administreres oralt, og i dette tilfelle er en daglig dose fra 5 til 50 mg/kg passende. Hos mennesker svarer disse doser til en total daglig dose fra

0,2 til 2,0 g ved injeksjon eller fra 0,4 til 4,0 g gitt oralt.

I hvert tilfelle fortsettes administreringen så lenge som risikoen for trombedannelse eksisterer.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan administreres i form av farmasøytiske preparater som inneholder a-amino-ketonet med formel I eller et farmasøytisk godtagbart salt derav sammen med et farmasøytisk godtagbart fortynningsmiddel eller bæremiddel.

Preparatet kan være i en form hvor a-aminoketonderivatene er blandet med ett eller flere fortynningsmidler, eller det kan være i en form hvor a-aminoketonderivatet er innesluttet i et bæremiddel, f.eks. en kapsel, for å gi en enhetsdoseform uten at den aktive bestanddel nødvendigvis er blandet med et fortynningsmiddel.

Preparatet kan være i en form som er egnet for oral administrering, f.eks. en tablett, kapsel, oppløsning eller suspensjon, eller det kan være i en form som er egnet for parenteral administrering, f.eks. en steril, injiserbar opp-løsning eller suspensjon. Et slikt preparat kan fremstilles ved vanlige metoder under anvendelse av vanlige hjelpestoffer.

Et preparat for oral administrering bør fortrinnsvis inneholde fra 100 til 500 mg pr. doseenhet, og et preparat for parenteral administrering bør fortrinnsvis inneholde fra 0,5 til 20 mg/ml, idet de mer fortynnede preparater er mer egnet for infusjon enn for injeksjon.

a-aminoketonderivatene med formel I hvor R er hydrogen anvendes fortrinnsvis som sine farmasøytisk godtagbare syreaddis jonssalter .

Preparater som er tenkt anvendt for behandling av aterosklerotisk lidelse, kan også inneholde ett eller flere andre midler som kan ha en gunstig virkning på sykdommen eller beslektede tilstander, f.eks. ticlopidin, sulfinpyrazon, dipyridamol, clofibrat eller acetylsalicylsyre.

Oppfinnelsen skal i det følgende illustreres ved eksempler hvor

(i) NMR-spektra ble målt under anvendelse av oppløsninger i dg-DMS0 med tetrametylsilan som indre standard; (ii) "romtemperatur" betyr ved en temperatur i området 18-27°C; (iii) "bensin" betyr petroleter med kokeområde 40-60°C hvis ikke annet er angitt; og (iv) smeltepunktene som er gitt for syreaddisjonssaltene i det følgende, er ledsaget ay spaltning.

Eksempler 1- 10

En blanding av metyl-4-(azidoacetyl) fenoksyacetat (1,5 g) , N saltsyre (6 ml), 30% palladium-på-trekull katalysator (0,1 g) og metanol (100 ml) ble ristet i hydrogen ved atmosfærisk trykk inntil reduksjonen av karbonylgruppen begynte, hvilket viste seg ved en reduksjon i det totale gassvolum (vanligvis ca. 4 timer). Omsetningen ble da stanset, og reaksjonsblandingen ble filtrert.

Filtratet ble inndampet under redusert trykk, og residuet ble omkrystallisert fra en blanding av metanol og dietyleter for å

gi metyl-4-(aminoacetyl)fenoksyacetat-hydroklorid, sm.p. 202-204°C (eksempel 1) i 77% utbytte.

Den ovenfor beskrevne fremgangsmåte ble gjentatt under anvendelse av et azid med formelen:

som utgangsmateriale for å danne et a-aminoketon med formelen: i form av hydrokloridet.

På tilsvarende måte, under anvendelse av dietyl-4-(azidoacetyl)-fenoksymalonat eller metyl-3-(azidoacetyl)-fenoksyacetat som utgangsmateriale, ble det fremstilt henholdsvis dietyl-4-(aminoacetyl)-fenoksymalonat-hydroklorid, sm.p. 79-81°C, i 45% utbytte (eksempel 9) eller metyl-3-(aminoacetyl)fenoksyacetat-hydroklorid, sm.p. 157°C, i 70% utbytte (eksempel 10).

Azidene som ble anvendt som utgangsmateriale, ble frem-

stilt som følger:

En oppløsning av natriumazid (5,4 g; 0,08 mol) i vann (30 ml) ble satt til en oppløsning av et a-halogenketon med formelen:

(0,04 mol) i metylendiklorid (100 ml). Benzyl-trimetylammonium-klorid (0,1 g) ble tilsatt, og to-fase-blandingen ble ristet i 16 timer; Den organiske fase ble fraskilt, vasket med vann (3 x 30 ml), tørret og inndampet for å gi det tilsvarende azid som et hvitt, fast stoff som viste karakteristisk azid-absorpsjon ved 2100 cm<1>i sitt infrarøde spektrum.

De følgende azider ble fremstilt:

I hvert tilfelle ble det tilsvarende a-bromketon anvendt som utgangsmateriale, bortsett fra for de forbindelser som er merket med en stjerne, hvor a-klorketonet ble anvendt.

På tilsvarende måte, under anvendelse av det tilsvarende a-bromketon som utgangsmateriale, ble dietyl-4-(azidoacetyl)-fenoksymalonat og metyl-3-(azidoacetyl)fenoksyacetat fremstilt.

Noen av a-halogenketonene som ble anvendt for fremstilling av de ovennevnte azider, er nye forbindelser og fremstilles som følger:

I sopropyl- 4-( bromacetyl) fenoksyacetat:

Kaliumkarbonat (17,0 g) ble satt til en oppløsning av isopropyl-bromacetat (24,0 g) og 4-hydroksyacetofenon (17,7 g)

i aceton (200 ml). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 24 timer, avkjølt og filtrert. Filtratet ble inndampet til en olje som ble oppløst i eter (150 ml). Oppløsningen ble vasket med natriumbikarbonatoppløsning (2 x 30 ml), vann

(2 x 30 ml), tørret og inndampet. Den gjenværende olje ble destillert for å gi isopropyl-4-acetylfenoksyacetat, I.R-topper ved 1750 og 1670 cm"<1>.

Brom (12 g) ble satt dråpevis til en omrørt oppløsning av isopropyl-4-acetylfenoksyacetat (17,6 g) i benzen (200 ml)

i løpet av 30 minutter. Oppløsningen ble omrørt i ytterligere 15 minutter og derefter inndampet. Residuet ble krystallisert fra eter/heksan for.å gi isopropyl-4-(bromacetyl)fenoksyacetat, sm.p. 60-61°C.

Metyl- 2- metoksy- 4-( bromacetyl) fenoksyacetat: Metyl-bromacetat ble omsatt med 2-metoksy-4-acetylfenol for å gi metyl-2-metoksy-4-acetylfenoksyacetat ved den samme fremgangsmåte som ble anvendt for fremstilling av isopropyl-4-acetylfenoksyacetat.

Kobber(II)bromid (23,9 g) ble derefter satt til en opp-løsning av metyl-2-metoksy-4-acetylfenoksyacetat (12,8 g) i en blanding av metylacetat (150 ml) og kloroform (150 ml). Blandingen blé omrørt og oppvarmet under tilbakeløpskjøling inntil fraskillelse av kobber(I)bromid var tilnærmet fullstendig. Blandingen ble avkjølt og filtrert, og filtratet ble vasket med saltoppløsning (3 x 30 ml), tørret og inndampet. Residuet ble kromatografert på kiselsyre for å gi metyl-2-metoksy-4-(bromacetyl) f enoksyacetat, sm.p. 105-107°C.

n- heksyl- 4-( bromacetyl) fenoksyacetat:

En blanding av 4-acetylfenoksyeddiksyre (20,0 g), n-heksanol (10,5 g) og konsentrert svovelsyre (2 ml) i benzen (100 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 6 timer under anvendelse av en vannseparator. Blandingen ble derefter inndampet, og residuet ble oppløst i n-pentan (50 ml). Oppløsningen ble vasket med vann (3 x 30 ml), natriumbikarbonatoppløsning (1 x 50 ml) og vann igjen (1 x 50 ml). Oppløsningen ble inndampet, og residuet ble kromatografert på aluminiumoksyd for å gi n-heksyl-4-acetylfenoksyacetat, I.R.-topper ved 1760 og 1680 cm<-1>.

n-heksyl-4-acetylfenoksyacetatet ble derefter omsatt

med kobber(II)bromid som beskrevet ovenfor for å gi n-heksyl-4-(bromacetyl)fenoksyacetat, I.R.-topper ved 1740 og 1690 cm 1.

M etyl- 4-( 2- brombutyroyl) fenoksyacetat:

Metyl-bromacetat ble omsatt med 4-hydroksybutyrofenon

for å gi metyl-4-butyroylfenoksyacetat, sm.p. 78-82°C, ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåte for fremstilling av isopropyl-4-acetylfenoksyacetat, og det erholdte metyl-4-butyroylfenoksy-acetat ble omsatt med kobber(II)bromid som beskrevet ovenfor for å gi metyl-4-(2-brombutyroyl)fenoksyacetat, I.R.-topper ved 1750 og 1680 cm"<1>.

4-[ 4-( bromacetyl) fenoksyacetyl] morfolin:

En oppløsning av brom (8,0 g) i kloroform (30 ml) .ble satt dråpevis til en omrørt oppløsning av 4-(4-acetylfenoksy-acetyl) morfolin (13,15 g) i kloroform (120 ml) ved 35°C. Efter 1- time ble reaks jonsblandingen filtrert, og filtratet ble vasket med vann (2 x 30 ml), tørret og inndampet. Residuet ble omkrystallisert fra metanol/eter for å gi 4-[4-(bromacetyl)fenoksyacetyl ] morf olin , sm.p. 105-107°C.

N, N- dietyl- 4-( kloracetyl) fenoksyacetamid:

Aluminiumklorid (83,3 g) ble satt porsjonsvis i løpet

av 30 minutter til en hurtig omrørt oppløsning av N,N-dietyl-fenoksyacetamid (51,6 g) og kloracetylklorid (31,0 g) i metylendiklorid (200 ml) ved 0°C.Blandingen ble omrørt og fikk nå rom-'temperatur i løpet av 16 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet, og residuet ble hellet i en blanding av is(300 g) og konsentrert saltsyre (15 ml). Blandingen ble ekstrahert med metylendiklorid (5 x 100 ml), og ekstraktene ble vasket med vann (2 x 50 ml), tørret og inndampet. Residuet ble kromatografert på aluminiumoksyd for å gi N,N-dietyl-4-(kloracetyl)fenoksyacetamid,

sm.p. 89-91°C.

N, N- dietyl- 2- metoksy- 4-( bromacetyl) fenoksyacetamid: N,N-dietyl-2-metoksy-4-acetylfenoksyacetamid ble omsatt med kobber(II)bromid som beskrevet ovenfor for å gi N,N-dietyl-2-:metoksy-4- (bromacetyl) f enoksyacetamid, sm.p. 101-103°C.

Dietyl- 4-( bromacetyl) fenoksymalonat:

Dietyl-brommalonat ble omsatt med 4-hydroksyacetofenon

for å gi dietyl-4-acetylfenoksymalonat ved fremgangsmåten beskrevet ovenfor for fremstilling av isopropyl-4-acetylfenoksy-acetat.

En oppløsning av brom (5,4 g) i benzen (50 ml) ble

satt dråpevis i løpet av 1 time til en omrørt oppløsning av dietyl-4-acetylfenoksymalonat (10,0 g) og t-butylacetat (3,95 g.)

i benzen (200 ml). Oppløsningen ble omrørt i 30 minutter,

vasket med N natriumbikarbonatoppløsning (1 x 30 ml), vann (3 x 40 ml), tørret og inndampet. Residuet ble kromatografert på kiselsyre for å gi 'dietyl-4-(bromacetyl)fenoksymalonat,

sm.p. 55-58°C.

Metyl- 3-( bromacetyl) fenoksyacetat:

Metyl-3-acetylfenoksyacetat ble omsatt med kobber(II)-bromid som beskrevet ovenfor for å gi metyl-3-(bromacetyl)-fenoksyacetat, I.R.-topper ved 1745 og 1690 cm

Eksempel 11

En oppløsning av 4-(bromacetyl)fenoksyeddiksyre (26 g)

i kloroform (150 ml) ble omrørt mens heksamin (14 g) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager og derefter filtrert. Det faste stoff ble suspendert i etanol (250 ml), konsentrert saltsyre (50 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble derefter filtrert, og filtratet ble fortynnet med dietyleter (1.500 ml). Det således dannede faste stoff ble frafiltrert, vasket med en blanding av etanol og dietyleter for å gi 4-(aminoacetyl)-fenoksyeddiksyre-hydroklorid, sm.p. > 250°C. NMR 6 7,0-7,14,

7,92-8,06 hver 2H (aromatiske protoner) , 4,5 (2H, NH3CH_2CO) og 4,81 (2H, -0CH2.C00H).

Eksempel 12- 14

Metanol (250 ml) ble omrørt ved -20°C mens tionylklorid (6. ml) ble tilsatt. 4-(aminoacetyl)fenoksyeddiksyre-hydroklorid (5,0 g) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt og fikk oppvarmes til romtemperatur i løpet av 18 timer. Den resulterende oppløsning ble inndampet under redusert trykk, og residuet ble omkrystallisert fra en blanding av metanol og dietyleter for å gi metyl-4-(aminoacetyl)-fenoksyacetat-hydroklorid, sm.p. 202-204°C

(eksempel 12) i 62% utbytte.

Den ovenfor beskrevne fremgangsmåte ble gjentatt,

bortsett fra at metanolen ble erstattet med etanol eller n-butanol for å gi henholdsvis etyl-4-(aminoacetyl)fenoksyacetat-hydroklorid i 50% utbytte, sm.p. 188-190°C (eksempel 13)

eller n-butyl-4-(aminoacetyl)fenoksyacetat-hydroklorid i 57% utbytte, sm.p. 172-176°C. (eksempel 14) .

Eksempler 15- 16

Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt

under anvendelse av etyl-4-(azidoacetyl)fenylacetat eller metyl-3-[4-(azidoacetyl)fenyl]propionat som utgangsmateriale for å gi henholdsvis etyl-4-(aminoacetyl)fenylacetat-

hydroklorid i 10% utbytte, sm.p. 183-185°C (eksempel 15) eller metyl-3-[4-(aminoacetyl)fenyl]propionat-hydroklorid i 21% utbytte, sm.p. 188°C (eksempel 16) .

Azido-utgangsforbindelsene ble fremstilt som følger:

Etyl- 4-( azidoacetyl) fenylacetat:

En oppløsning av natriumazid (32,5 g) i vann (200 ml)

ble satt til en oppløsning av etyl-4-(kloracetyl)fenylacetat (24,05 g) i metylendiklorid (200 ml). Benzyltrimetylammonium-klorid (0,1 g) ble tilsatt, og to-fase-blandingen ble ristet i 4 timer ved romtemperatur. Den organiske fase ble fraskilt, vasket

med destillert vann (3 x 30 ml), tørret og inndampet for å gi etyl-4-(azidoacetyl)-fenylacetat som en olje som viste en topp ved 2120 cm 1 i sitt I.R.-spektrum.

Metyl- 3-[ 4-( azidoacetyl) fenyl] propionat:

En oppløsning av metyl-3-[4-(kloracetyl)fenyl]propionat ble omsatt med natriumazid som beskrevet ovenfor for etyl-4-(kloracetyl)fenylacetat, for å gi en olje som viste en topp ved 2120 cm i sitt I.R.-spektrum.

Utgangsforbindelsen metyl-3-[4-(kloracetyl)fenyl]-propionat ble erholdt som følger: En blanding av 3-fenylpropionsyre (50 g), metanol (250 ml) og konsentrert svovelsyre (12 ml) ble oppvarmet under tilbake-løpskjøling i 12 timer, og derefter ble overskudd av metanol avdampet under redusert trykk. Residuet ble satt til en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning (100 ml) inneholdende is (400 g), og pH-verdien ble regulert til 9 ved tilsetning av mer natriumbikarbonatoppløsning. Blandingen ble ekstrahert med eter (5 x 100 ml), og ekstraktene ble samlet, vasket med saltoppløsning (2 x 50 ml), tørret og inndampet for å gi metyl-3-fenylpropionat som en olje med en topp ved 1740 cm 1

i sitt I.R.-spektrum.

Aluminiumklorid (225 g) ble satt til en hurtig omrørt blanding av den ovennevnte ester (41 g) og kloracetylklorid (113 g) i karbondisulfid ved 0°C. Den omrørte blanding fikk oppvarmes til romtemperatur i løpet av 2 timer, og karbon-disulfidet fordampet. Residuet ble satt til en blanding av is (500 g) og konsentrert saltsyre (15 ml), og blandingen ble ekstrahert med metylacetat (4 x 200 ml) og derefter metylendiklorid (2 x 150 ml). Ekstraktene ble samlet, vasket med saltoppløsning (2 x 100 ml), tørret og inndampet til et residuum som ble krystallisert fra én 2:1 blanding av dietyleter og n-pentan for å gi metyl-3-[4-(kloracetyl)fenyl]-propionat, sm.p. 90°C.

Eksempler 17- 21

Under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 1, men under anvendelse av et azid med formelen:

som utgangsmateriale, ble det fremstilt et a-aminoketon med formelen: som hydrokloridet i et utbytte på 35-75%. De følgende azider med formel XV som ble anvendt som . utgangsmaterialer, ble fremstilt under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 og hadde den karakteristiske azid-absorpsjon ved 2100 cm 1 i sitt infrarøde spektrum:

I hvert tilfelle ble det tilsvarende a-klorketon anvendt som utgangsmateriale bortsett fra eksempelet avmerket med en stjerne, hvor a-bromketon ble anvendt.

3-[4-(azidoacetyl)fenyl]propionsyre ble fremstilt som

følger:

En oppløsning av natriumazid (2,0 g) i vann (20 ml) ble satt til en omrørt suspensjon av 3-[4-(kloracetyl)fenyl]-propionsyre (5 g) i vann (30 ml). Efter omrøring i 16 timer ved romtemperatur ble det gjenværende faste stoff fraskilt, vasket med kaldt vann (2 x 10 ml) og tørret i vakuum for å gi 3-[4-(azidoacetyl)fenyl]propionsyre som et hvitt, fast stoff som hadde en karakteristisk azid-absorpsjon i det infrarøde spektrum

De følgende a-halogenketoner som ble anvendt for fremstilling av de ovennevnte azider, er nye forbindelser og ble fremstilt som følger:

3-[ 4- ( kloracetyl) fenyl] propionsyre:

En oppløsning av 3-fenylpropionsyre (50 g) i etylendiklorid (200 ml) ble i løpet av 1 time satt til en omrørt blanding av kloracetylklorid (37,7 g) og aluminiumklorid (48,9 g)

i etylendiklorid (550 ml) ved romtemperatur. Den resulterende blanding ble omrørt i 1 time og ble derefter hellet forsiktig på en blanding av is (2 kg) og konsentrert saltsyre (50 ml). Efter omrøring i ytterligere 16 timer ble råproduktet fraskilt ved filtrering og omkrystallisert fra vann for å gi 3-[4-(kloracetyl)-fenyl]propionsyre, sm.p. 151-153°C.

Etyl- 2-[ 4-( bromacetyl) fenoksy]- 2- metylpropionat: Etyl-2-[4-acetylfenoksy)-2-metylpropionat ble bromert under anvendelse av en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet for 4-[4-(bromacetyl)fenoksyacetyl]morfolin, anvendt

som utgangsmateriale for eksempel 6, for å gi etyl-2-[4-(bromacetyl) f enoksy ] -2-metylpropionat som en olje, som var ren ved tynnskiktkromatografisk (TLC) analyse (på kiselsyreplater; elueringsmiddel: 50% eter/50% bensin).

Etyl- 2-[ 4-( kloracetyl) fenoksy] propionat:

Etyl-2-fenoksypropionat ble omsatt med kloracetylklorid som beskrevet for N,N-dietyl-4-(kloracetyl)fenoksyacetamid, anvendt som utgangsmateriale for eksempel 7, for å gi etyl-2-[4-(kloracetyl)fenoksy]propionat som et hvitt, fast stoff med en tilfredsstillende analyse,

(teoretisk: C 57,7, H 5,6, N 13,1

funnet: C 57,7, H 5,5, N 13,0).

Metyl- 4-[ 4-( kloracetyl) fenoksy] butyrat:

Metyl-4-fenoksybutyrat ble omsatt med acetylklorid ved en. fremgangsmåte lik den som er beskrevet ovenfor for 3-[4-(kloracetyl)fenyl]propionsyre, bortsett fra at råproduktet ble utgnidd med bensin for å gi metyl-4-[4-(kloracetyl)fenoksy]-butyrat som et krystallinsk, fast stoff som var rent ved TLC-analyse (på kiselsyreplater; elueringsmiddel: 50% eter/50% bensin).

N-{ 3-[ 4-( kloracetyl) fenyl] propionyDalanin- metylester:

En oppløsning av pivaloylklorid (4,41 ml) i tetrahydrofuran

(30 ml) ble satt til en omrørt oppløsning, avkjølt til -15°C,

av 3-[4-(kloracetyl)fenyl]propionsyre (9,7 g) og trietylamin (5,5 ml) i tetrahydrofuran (30 ml) og acetonitril (40 ml). Den resulterende blanding ble omrørt i 1 time ved -15°C. En suspensjon av DL-alanin-metylester-hydroklorid (5,0 g) i dimetyl-formamid (30 ml) inneholdende trietylamin (5,5 ml) ble derefter tilsatt i løpet av 15 minutter. Blandingen ble omrørt ved -15°C

i 1 time og derefter i 16 timer ved romtemperatur. Mettet natriumbikarbonatoppløsning (30 ml) ble tilsatt, og oppløsningen ble omrørt i 30 minutter og derefter inndampet i vakuum.

Residuet ble blandet med vann (150 ml) og ble ekstrahert med kloroform (2 x 100 ml). Ekstraktene ble vasket suksessivt med 10% saltsyre (200 ml), vann (200 ml), mettet natriumbikarbonat-oppløsning (200 ml) og vann (200 ml), tørret (MgS04) og inndampet. Residuet ble omkrystallisert fra toluen/bensin for å gi N-{3-[4-(kloracetyl)fenyl]propionyl}alanin-metylester, sm.p. 122-124°C.

Eksempel 22

Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 12 ble gjentatt, bortsett fra at metanol ble erstattet med n-propylalkohol. Man fikk således n-propyl-4-(aminoacetyl)-fenylacetat-hydroklorid, sm.p. 194-197°C i 55% utbytte.

Eksempler 2 3- 2 4

Konsentrert saltsyre (20 ml) ble satt dråpevis til en omrørt suspensjon av metyl-4-(azidoacetyl)fenoksyacetat (5 g)

og sinkstøv (1 g) i metanol (100 ml) ved en slik hastighet at utvikling av hydrogen ble opprettholdt og inntil TLC-analyse

(på .kiselsyreplater; elueringsmiddel: 1:4 volum/volum metanol/- kloroform) viste at utgangsazidet var forsvunnet. Blandingen ble derefter filtrert og^inndampet i vakuum. Det resulterende residuum ble oppløst i vann (45 ml), og den oppnådde oppløsning ble først vasket med kloroform (30 ml) og derefter med eter (30 ml). Den vandige fase ble inndampet i vakuum for å gi et fast residuum som ble omkrystal.lisert fra metanol. Man fikk således sinkklorid-komplekset av metyl-4-(aminoacetyl)fenoksyacetat-hydroklorid (eksempel 23) (2,5 g), sm.p. 137-140°C.

På samme måte, men ved å starte med metyl-4-(azidoacetyl)-tiofenoksyacetat (10 g), fikk man sinkklorid-komplekset av metyl-

4- (aminoacetyl)-tiofenoks.yacetat-hydroklorid (eksempel 24)

(3,9 g), sm.p. 167-170°C.

Det som utgangsmateriale anvendte metyl-4-(azidoacetyl)-tiofenoksyacetat ble erholdt som følger: En oppløsning av metyl-tiofenoksyacetat (60 g) i metylenklorid (100 ml) ble satt i løpet av 20 minutter til en omrørt suspensjon av kloracetylklorid (45,2 g) og aluminiumklorid (134 g) i metylenklorid (400 ml) ved romtemperatur. Den resulterende oppløsning ble omrørt ved romtemperatur natten over og hellet på en blanding av is (2 kg) og konsentrert saltsyre (50 ml). Denne blanding ble derefter omrørt ved romtemperatur i 1 time. Metylenkloridfasen ble fraskilt, tørret (MgSO^) og inndampet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra metanol for å gi metyl-4-(kloracetyl)-tiofenoksyacetat (60,1 g),

sm.p. 61-63°C.

En oppløsning av natriumazid (17,0 g) i vann (100 ml) ble satt til en oppløsning av metyl-4-(kloracetyl)tiofenoksyacetat (60,1 g) i kloroform (350 ml). Benzyl-trietylammoniumklorid (300 mg) ble derefter tilsatt, og to-fase-blandingen ble ristet i 16 timer. Den organiske fase ble fraskilt, vasket med vann (2 x 100 ml), tørret (MgS04) og derefter inndampet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra metanol for å gi metyl-4-(azidoacetyl)tiofenoksyacetat (49,3 g), som hadde en karakteristisk azid-absorpsjon ved 2110 cm i det infrarøde spektrum.

Eksempel 2 5

Pyridin (40 ml) ble satt til en omrørt blanding av metyl-4-(aminoacetyl)fenoksyacetat-hydroklorid (5,2 g) og etyl-klorformiat (2,3 g). En eksoterm reaksjon fant sted og fikk fortsette inntil man hadde fått en homogen oppløsning. Denne oppløsning ble derefter avkjølt, og det dannede, faste residuum ble først fraskilt og derefter vasket suksessivt med eter (2 x 30 ml), vann (2 x 30 ml) og eter (2 x 30 ml) før omkrystallisering fra toluen for å gi metyl-4-[N-(etoksykarbonyl)-aminoacetyl]-fenoksyacetat (4,7 g), sm.p. 128-129°C.

Eksempel 2 6

En oppløsning av etyl-2-[4-(aminoacetyl)fenoksy]-2-metylpropionat-hydroklorid (4 g) i 2N saltsyre (16 ml) og dioksan (60 ml) ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 24 timer. Oppløsningen ble derefter inndampet i vakuum, og residuet ble oppløst i etanol. Den erholdte oppløsning ble avfarvet med kull og inndampet i vakuum for å gi et residuum som krystalliserte ved utgnidning med en blanding av eter, etylacetat og aceton (4:1:1 volum/volum) for å gi 2-[4-(aminoacetyl)fenoksy]-2-metylpropionsyre-hydroklorid. (2,55 g), sm.p. 188-190°C.

E ksempel 2 7

En oppløsning av etyl-2-[4-(aminoacetyl)fenoksy]-propionat-hydroklorid (2,0 g) i en blanding av metanol (150 ml) og en mettet oppløsning av hydrogenklorid i eter (1 ml) ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble derefter inndampet i vakuum, og residuet ble utgnidd med eter (50 ml) (tørret over natriumtråd) for å gi metyl-2-[4-(aminoacetyl)fenoksy]propionat-hydroklorid som ble isolert som et hygroskopisk, fast stoff (1,3 g) med en tilfredsstillende analyse;

teoretisk (+ 3/4 mol H20): C 50,2%, H 6,1%, N 4,9%.

funnet: C 50,01,H5,9%, N4,9%.

Eksempel 2 8

En blanding av 4-metoksykarbonyl-5-[4-.(metoksykarbonyl-metoksy)fenyl]oksazol (2,34 g) og en mettet oppløsning av hydrogenklorid i metanol (20 ml) ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble derefter inndampet i vakuum, og det erholdte, gule residuum ble utgnidd med eter (100 ml) (tørret over natriumtråd) for å gi metyl-4-(a-amino-a-metoksykarbonylacetyl)fenoksyacetat-hydroklorid som et hvitaktig amorft, fast stoff (1,9 g), sm.p. 120-125°C, med en tilfredsstillende analyse;

teoretisk: C 49,2%, H 5,05%, N 4,42%.

funnet: C 48,9%, H 5,1%, N 4,2%.

Det substituerte oksazol-utgangsmateriale ble fremstilt

som følger:

En blanding av benzyl-4-hydroksybenzoat (169,0 g), metyl-bromacetat (122,4 g) og vannfritt kaliumkarbonat (200 g) i aceton (500 ml) (analytisk kvalitet) ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 16 timer. Blandingen ble derefter filtrert, og filtratet ble inndampet i vakuum. Det erholdte, halvfaste residuum ble fraskilt.ved filtrering. Det således opp-

nådde faste stoff ble vasket med kald (0-5°C) petroleter

(k.p. 60-80°C) (50 ml) for å gi benzyl-4-(metoksykarbonyl-metoksy)benzoat, sm.p. 63-66°C.

En oppløsning av det således oppnådde benzoat (65 g)

i metanol (100 ml) ble blandet med 30% vekt/vekt palladium-på-trekull-katalysator (1,0 g) og hydrogenert i løpet av 6 timer. Efter fjernelse av katalysatoren ved filtrering, ble reaksjons-oppløsningen inndampet i vakuum for å efterlate en olje som krystalliserte langsomt. Det således dannede faste stoff ble omkrystallisert fra metanol for å gi 4-(metoksykarbonylmetoksy)-benzoesyre, sm.p. 164-165°C.

En suspensjon av den således fremstilte benzoesyre

(12,2 g) i toluen (100 ml) (tørret over natriumtråd) ble behandlet med oksalylklorid (19,05 g), og blandingen ble omrørt i 1,5 timer. Den homogene oppløsning som ble dannet, ble derefter inndampet for å gi 4-(metoksykarbonylmetoksy)-benzoylklorid som et fast stoff med lavt smeltepunkt og med karakteristiske'karbonylabsorpsjoner i det infrarøde spektrum ved 1770 og 1750 cm-1.

Det ovenfor beskrevne substituerte benzoylklorid (12,6 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (100 ml). Til denne oppløsning ble satt en blanding av metyl-isocyanoacetat (6,0 g) og trietylamin (25,2 ml). Efter omrøring ved romtemperatur i 24 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0-5°C. Det således dannede faste stoff ble fraskilt ved filtrering for å gi 4-metoksykarbonyl-5-[4-(metoksykarbonylmetoksy)fenyl]oksazol, sm.p. 120-125°C (spaltning).

Eksempel 29

Ved en fremgangsmåte'lik den som er beskrevet i eksempel 1, men ved å erstatte N saltsyren (6 ml) med en tilsvarende mengde av henholdsvis sitronsyre, melkesyre eller svovelsyre, ble det oppnådd i tilnærmet kvantitativt utbytte de følgende salter av metyl-4-(aminoacetyl)fenoksyacetat:

citrat, sm.p. 135-136°C,

laktat, sm.p. 128-131°C,

sulfat, sm.p. 125-128°C.

Eksempel 30

En oppløsning av eddiksyreanhydrid (7,0 ml) og maursyre (3,0 ml) ble omrørt ved 60°C i 2 timer. Metyl-4-(aminoacetyl)-tiofenoksyacetat-hydroklorid-sinkklorid-kompleks (2,5 g) ble derefter tilsatt ved romtemperatur, og blandingen ble omrørt ved den temperatur i 1 time. Efter tilsetning av tetrahydrofuran (30 ml) ble blandingen omrørt videre ved romtemperatur i 48 timer og derefter inndampet i vakuum. Det således erholdte residuum ble ekstrahert med kloroform (100 ml), og ekstraktene ble vasket først med IN saltsyre (30 ml) og derefter med vann (50 ml),

tørret (MgSO^) og inndampet. Det erholdte residuum ble omkrystallisert fra en blanding av toluen og bensin for å gi metyl-4-[N-(formyl)amino-acetyl]-tiofenoksyacetat (1,0 g), sm.p0 65-66°C.

Eksempel 31

En blanding av metyl-4-(aminoacetyl)fenoksyacetat-hydroklorid (2,6 g) og trimetyl-ortoformiai^, (3,18 g) ble omrørt ved 100°C i 1 time under tilbakeløpskjøling. De flyktige reaksjonsprodukter ble avdestillert. Den gjenværende gule olje som da ble oppnådd, krystalliserte ved avkjøling for å gi metyl-4-[(N-formyl)aminoacetyl]fenoksyacetat som et fast stoff (2,2 g), sm.p. 116°C efter omkrystallisering fra metanol.

Eksempel 32

En oppløsning av metyl-4-[N-(formyl)aminoacetyl]-tiofenoksyacetat (3,0 g) og natriummetaperjodat (2,4 g) i en blanding av metanol og vann' (6:1 volum/volum) (350 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Det faste residuum ble fraskilt ved filtrering, og filtratet ble inndampet i vakuum for å gi et fast stoff som ble oppløst i kloroform (50 ml). Den oppnådde oppløsning ble vasket med vann (50 ml), tørret (MgSO^) og inndampet i vakuum for å gi et residuum som ble utgnidd med en blanding av aceton og eter (1:1 volum/volum). Man fikk således metyl-4- [ (N-formyl) aminoacetyl] fenylsulf inylacetat (1,7 g.) ,

sm.p. 125-127°C.

Eksempler 33- 34

Eh blanding av metyl-4-[N-(formyl)aminoacetyl]-tiofenoksyacetat (10,1 g) og en mettet oppløsning av hydrogenklorid i metanol (100 ml) fikk stå ved romtemperatur i 4 dager. Blandingen ble derefter inndampet i vakuum, og residuet ble omkrystallisert fra en blanding av eter og metanol for å gi metyl-4-(aminoacetyl)tiofenoksyacetat-hydroklorid (eksempel 33)

(9,5 g), sm0p. 161-165°C (spaltning, monohydrat).

På tilsvarende måte kan metyl-4-(aminoacetyl)fenoksyacetat-hydroklorid (eksempel 34), sm.p. 202-204°C fremstilles fra metyl-4-[N-(formyl)aminoacetyl]fenoksyacetat i tilnærmet kvantitativt utbytte.

Eksempel 35

En blanding av metyl-4-(nitroacetyl)fenoksyacetat

(220 mg), 30% vekt/vekt palladium-på-trekull (20 mg), N HC1

(1 ml), dioksan (50 ml) og metanol (20 ml) ble ristet ved romtemperatur i en atmosfære av hydrogen.inntil den teoretiske mengde hydrogen var absorbert. Blandingen ble derefter filtrert, og oppløsningsmidlene ble fjernet i vakuum. Residuet ble oppløst i vann (20 ml) og vasket med metylacetat (20 ml), den vandige fase ble inndampet i vakuum, og residuet, ble omkrystallisert fra metanol og eter for å gi metyl-4-(aminoacetyl)fenoksyacetat-hydroklorid (100 mg), sm.p. 202-204°C.

Det som utgangsmateriale anvendte metyl-(4-nitroacetyl)-fenoksyacetat ble fremstilt som følger: Metyl-4-(jodacetyl)fenoksyacetat (2,0 g) ble satt til en omrørt suspensjon av sølvnitritt (2,5 g) i eter (150 ml)

(tørret over natriumtråd) ved -10°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer, og eteren ble avdekantert. Det faste residuum ble derefter ekstrahert med metylacetat, og ekstraktene ble inndampet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra metanol for å gi metyl-4-(nitroacetyl)fenoksyacetat, sm.p. 142-143°C.

Metyl-(4-jodacetyl)fenoksyacetat ble fremstilt som følger:

En suspensjon av metyl-4-(kloracetyl)fenoksyacetat

(10,0 g) og natriumjodid (12,4 g) i aceton (200 ml) (analytisk kvalitet) ble omrørt natten over ved romtemperatur. De faste stoffer ble fjernet ved filtrering, og det således erholdte filtrat ble inndampet i vakuum for å gi metyl-4-(jodacetyl)-fenoksyacetat, sm.p. 81-83°C.

Eksempel 36

Metyl-4-(azidoacetyl)fenoksyacetat (2,49 g) ble satt til en omrørt oppløsning av trifenylfosfin (2,62 g) i tetrahydrofuran (20 ml) som ble holdt ved 40°C. Oppløsningen ble gradvis oransje under tilsetningen av azidoforbindelsen, og ble omrørt videre ved 40°C i 15 minutter efter at tilsetningen var fullstendig. IN saltsyre (20 ml) ble derefter tilsatt og blandingen ble omrørt ved 40°C i 15 minutter. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, og derefter ble eter (200 ml) tilsatt. Eter-laget ble avdekantert, og det brune, oljeaktige residuum ble oppløst i toluen (20 ml), og den erholdte oppløsning ble inndampet i vakuum. Det dannede faste residuum ble derefter omkrystallisert to ganger fra metanol for å gi metyl-4-(aminoacetyl) f enoksyacetat-hydroklorid (0,7 g), sm.p. 202-204°C.

Claims (8)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av fysiologisk aktive a-aminoketoner med den generelle formel:

hvor R er hydrogen, et formylradikal eller e.t (C, .-alkoksy) - karbonylradikal; R 2 er hydrogen,3 et C, .-alkylradikal eller et (C, .-alkoksy)karbonylradikal; R er et hydroksy- eller C, R-4 5 alkoksyradikal eller et radikal med formelen -NR R hvor R 4 er hydrogen eller et C^ _4~ alkylradikal, og R 5er hydrogen eller et C, .-alkylradikal som eventuelt bærer et (C, .-alkoksy)-1-4 4 5 1-4 karbonylradikal som substituent, eller R og R sammen danner et 5- eller 6-leddet heterocyklisk radikal som eventuelt inne holder et oksygenatom som et ytterligere heteroatom; Ar er et m- eller p-fenylenradikal som eventuelt bærer et C^ _4 -alkoksyradikal som substituent; X er oksygen, svovel eller et sulfinylradikal (0=SC)/ eller en direkte binding mellom Ar og A; og A er et lineært eller forgrenet C^ _g-alkylenradikal som eventuelt bærer et (C^_4~alkoksy)karbonylradikal som substituent, eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt eller et metallkompleks derav, av et a-aminoketon med formel I hvor R <1> er hydrogen; eller et farmasøytisk godtagbart baseaddisjonssalt av et a-aminoketon med formel I hvor R er et hydroksyradikal, karakterisert ved ata) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R <1> er hydrogen, reduseres en forbindelse med formelen:

hvor B er et azidoalkylradikal med formelen N,.CHR 2-<,> et nitro-afolkrmyelrlaedn iNka9l :CmR e2d -, foerlmleer len et NOhy.,d. rCHokR 2sy-i, meint odailkayzolaraldkyiklaral dmikedal med 2 formelen HO.N=CR -;b) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R 3 er et C^ _g-alkoksyradikal, forestres en karboksylsyre med formelen:

eller et reaktivt derivat derav, ved omsetning med en C^ _g- alkanol eller et diazo-C, 0-alkan; ±— o c) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor

3 4 5 R er et radikal med formel -NR R , omsettes en karboksylsyre med formel IV eller et reaktivt derivat derav med et amin med

4 5 formelen HNR R ;d) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R er hydrogen, omsettes en halogenforbindelse med formelen:

hvor Q er et halogenatom, med heksamin, fulgt av sur hydrolyse av det således dannede heksamin-addukt; e) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R <1> er et formyl- eller (C^ _4~ alkoksy)karbonyl-radikal, omsettes en aminoforbindelse med formelen:

med et acyleringsmiddel som er strukturelt avledet fra en syre 6 6 med formelen R . COOH hvor R er hydrogen eller et alkoksyradikal; f) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R 2 er forskjellig fra et (C-^^-alkoksy) karbonylradikal, og R 3er et hydroksyradikal, hydrolyseres en ester med formelen:

7 8 hvor R er hydrogen eller et C^ _4~ alkylradikal, og R er et c^ _g~ alkoksy-, benzyloksy- eller fenoksyradikal; g) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R1 er hydrogen, omsettes et oksazol med formelen:

med en uorganisk syre; h) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R <1> er hydrogen, deacyleres en forbindelse med formelen:

hvor R er hydrogen eller et C-^^ -alkoksyradikal; i) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor X er et sulfinylradikal, oksyderes en forbindelse med formel I hvor X er svovel, eller for en forbindelse med formel I hvor R <1> er hydrogen, et syreaddisjonssalt derav; j) en forbindelse med formelen:

oksyderes; k) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R er hydrogen, hydrolyseres en forbindelse med formelen:

9 10 hvor R er hydrogen eller et C-, .-alkylradikal, og R er et 9 lo C^ _4 -alkylradikal, eller R og R sammen danner et lineært eller forgrenet Q.^_ ^-alkylenradikal; hvorefter, når et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt ønskes, en forbindelse med formel I hvor R <1> er hydrogen omsettes med en egnet syre på vanlig måte; og når et farmasøytisk godtagbart metallsaltkompleks av et syreaddisjonssalt ønskes, omsettes det ovennevnte farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalt med et egnet metallsalt under anvendelse av vanlige metoder; og når et farmasøytisk godtagbart baseaddisjonssalt ønskes, omsettes en forbindelse med formel I hvor R 3er et hydroksyradikal, med en. egnet base på vanlig måte.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 a), d), f), g), h), j) eller k) for fremstilling av 4-(aminoacetyl)fenoksyeddiksyre, karakterisert ved at det anvendes utgangs-12 3 materialer hvor R be-tyr hydrogen, R betyr hydrogen, R betyr hydroksyl, X betyr oksygen, Ar betyr p-fenylen og A betyr metylen.

3." Fremgangsmåte som angitt i krav 1 a), b), d), g), h) , j) eller k) for fremstilling av metyl-4-(aminoacetyl)fenoksyacetat, karakterisert ved at det anvendes utgangs-1 2 3 materialer hvor R betyr hydrogen, R betyr hydrogen, R betyr metoksy, X betyr oksygen, Ar betyr p-fenylen og A betyr metylen.

4. Fremgangsmåte som angitt i krav lb), e) eller j) for fremstilling av metyl-4-[N-(formyl)aminoacetyl]fenoksyacetat, karakterisert ved at det anvendes utgangs-1 2 3 materialer hvor R betyr formyl, R betyr hydrogen, R betyr metoksy, X betyr oksygen, Ar betyr p-fenylen og A betyr metylen.

5. Fremgangsmåte som angitt i krav lb), e) eller j) for fremstilling av metyl-4-[N-(formyl)aminoacetyl]tiofenoksyacetat, karakterisert ved at det anvendes utgangs-1 2 3 materialer hvor R betyr formyl, R betyr hydrogen, R betyr metoksy, X betyr svovel, Ar betyr p-fenylen og A betyr metylen.

6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 b), e), i) eller j) for fremstilling av metyl-4-[N-(formyl)aminoacetyl]fenylsulfinyl-acetat, karakterisert ved at det anvendes 1 2 utgangsmaterialer hvor R betyr formyl, R betyr hydrogen, R 3 betyr metoksy, X betyr sulfinyl resp. svovel i alternativ i), Ar betyr p-fenylen og A betyr metylen.

7. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 a), b), d), g), h), j) eller k) for fremstilling av metyl-4-(aminoacetyl)tiofenoksyacetat, karakterisert ved at det anvendes 1 2 utgangsmaterialer hvor R betyr hydrogen, R betyr hydrogen, R 3 betyr metoksy, X betyr svovel, Ar betyr p-fenylen og A betyr metylen.

8. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 a), b), c), d), g), h), j) eller k) for fremstilling av N-{3-[4-(aminoacetyl)fenyl]-propionyl}alanin-metylester, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R betyr hydrogen, 2 R betyr hydrogen, R betyr a-(metoksykarbonyl)etylamino, X betyr en direkte binding, Ar betyr et p-fenyleirradikal og A betyr et etylenradikal.