CS196333B2 - Method of producing/alpha-aminoacetyl/benzene derivatives - Google Patents
Method of producing/alpha-aminoacetyl/benzene derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS196333B2 CS196333B2 CS767604A CS760476A CS196333B2 CS 196333 B2 CS196333 B2 CS 196333B2 CS 767604 A CS767604 A CS 767604A CS 760476 A CS760476 A CS 760476A CS 196333 B2 CS196333 B2 CS 196333B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- pharmaceutically acceptable
- acid
- methyl
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- -1 phenyl- Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 19
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 abstract description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000002688 persistence Effects 0.000 abstract description 2
- GPYVBDZBJBAROZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-aminoacetyl)phenoxy]acetic acid Chemical compound NCC(=O)C1=CC=C(OCC(O)=O)C=C1 GPYVBDZBJBAROZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 abstract 1
- NDRUTHFTDCUQOA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(2-aminoacetyl)phenoxy]acetate Chemical compound COC(=O)COC1=CC=C(C(=O)CN)C=C1 NDRUTHFTDCUQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- SPVFIZYNBJGTQQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(2-aminoacetyl)phenyl]sulfanylacetate Chemical compound COC(=O)CSC1=CC=C(C(=O)CN)C=C1 SPVFIZYNBJGTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 17
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 17
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 17
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- MULCHMGSUCDHNN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-chloroacetyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(C(=O)CCl)C=C1 MULCHMGSUCDHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 4'-hydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L Zinc chloride Inorganic materials [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- VACHEQBTEGIMEH-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-(4-acetylphenoxy)acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)COC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 VACHEQBTEGIMEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HPXGIVFLGKNDOB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-bromoacetyl)phenoxy]-1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)CBr)=CC=C1OCC(=O)N1CCOCC1 HPXGIVFLGKNDOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HRFLCOPAVNRDRN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-chloroacetyl)phenoxy]-n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)COC1=CC=C(C(=O)CCl)C=C1 HRFLCOPAVNRDRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- 108010000196 Factor XIIIa Proteins 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UGJREGAGQDKXPR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(2-aminoacetyl)phenoxy]acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)COC1=CC=C(C(=O)CN)C=C1 UGJREGAGQDKXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 3
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGBMMLJLOLFHJV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-azidoacetyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(C(=O)CN=[N+]=[N-])C=C1 UGBMMLJLOLFHJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940073735 4-hydroxy acetophenone Drugs 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102100038103 Protein-glutamine gamma-glutamyltransferase 4 Human genes 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFYRUELUNQRZTB-UHFFFAOYSA-N apocynin Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1O DFYRUELUNQRZTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- AEEFVBIDAYRZMT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(2-chloroacetyl)phenoxy]propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)OC1=CC=C(C(=O)CCl)C=C1 AEEFVBIDAYRZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- SWIPLDKGBDZMBH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-acetyl-2-methoxyphenoxy)acetate Chemical compound COC(=O)COC1=CC=C(C(C)=O)C=C1OC SWIPLDKGBDZMBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVZGUDBOSUAKTA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(2-azidoacetyl)phenoxy]acetate Chemical compound COC(=O)COC1=CC=C(C(=O)CN=[N+]=[N-])C=C1 QVZGUDBOSUAKTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDULGSLSRWNKQX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(2-azidoacetyl)phenyl]sulfanylacetate Chemical compound COC(=O)CSC1=CC=C(C(=O)CN=[N+]=[N-])C=C1 CDULGSLSRWNKQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIAZFQYBYWQDRI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(2-chloroacetyl)phenyl]sulfanylacetate Chemical compound COC(=O)CSC1=CC=C(C(=O)CCl)C=C1 IIAZFQYBYWQDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZTUDEBHYBHGHD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-(2-chloroacetyl)phenyl]propanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(C(=O)CCl)C=C1 WZTUDEBHYBHGHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBBRGJMZCGCKGX-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[4-(2-chloroacetyl)phenoxy]butanoate Chemical compound COC(=O)CCCOC1=CC=C(C(=O)CCl)C=C1 NBBRGJMZCGCKGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEYNXHCBGBVCPE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-acetylphenoxy)-1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1OCC(=O)N1CCOCC1 IEYNXHCBGBVCPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMXZEXUYXUMHEQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-acetylphenoxy)acetic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(OCC(O)=O)C=C1 KMXZEXUYXUMHEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXERGJJQSKIUIC-UHFFFAOYSA-N 2-Phenoxypropionic acid Chemical compound OC(=O)C(C)OC1=CC=CC=C1 SXERGJJQSKIUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEQOJEGTZCTHCF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-phenylethanone Chemical class NCC(=O)C1=CC=CC=C1 HEQOJEGTZCTHCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOPRXJXHLWYPQR-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetamide Chemical compound NC(=O)COC1=CC=CC=C1 AOPRXJXHLWYPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVPLHEDOLZCKHJ-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)COC1=CC=CC=C1 DVPLHEDOLZCKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHOPUUFLVKWWFP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CC1=CC=CC=C1 RHOPUUFLVKWWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTYRTGGIOAMLRR-UHFFFAOYSA-N 5-amino-4-hydroxybenzene-1,3-disulfonic acid Chemical compound NC1=CC(S(O)(=O)=O)=CC(S(O)(=O)=O)=C1O HTYRTGGIOAMLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005443 Circulating Neoplastic Cells Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M benzyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-N benzyl(trimethyl)azanium;hydrochloride Chemical compound Cl.C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- UUFXCJJLNGXZEZ-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(4-acetylphenoxy)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)OC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 UUFXCJJLNGXZEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGYVORNUPRBOSE-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[4-(2-bromoacetyl)phenoxy]propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)OC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 WGYVORNUPRBOSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNJVDWXUKLTFFL-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-bromopropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)C(=O)OCC FNJVDWXUKLTFFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- SVJPNJJYQDZSRE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(2-azidoacetyl)phenyl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=C(C(=O)CN=[N+]=[N-])C=C1 SVJPNJJYQDZSRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- IZEHDVWWSKCXMW-UHFFFAOYSA-N hexyl 2-(4-acetylphenoxy)acetate Chemical compound CCCCCCOC(=O)COC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 IZEHDVWWSKCXMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYUKFAFDFHZKPI-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-aminopropanoate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)C(C)N IYUKFAFDFHZKPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DWKPPFQULDPWHX-VKHMYHEASA-N l-alanyl ester Chemical compound COC(=O)[C@H](C)N DWKPPFQULDPWHX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N methane;hydrochloride Chemical compound C.Cl FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- DHJVXENYKAYHIJ-JTQLQIEISA-N methyl (2s)-2-[3-[4-(2-chloroacetyl)phenyl]propanoylamino]propanoate Chemical compound COC(=O)[C@H](C)NC(=O)CCC1=CC=C(C(=O)CCl)C=C1 DHJVXENYKAYHIJ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- YZIZOSJKCHFPQK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(2-aminoacetyl)phenyl]sulfanylacetate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)CSC1=CC=C(C(=O)CN)C=C1 YZIZOSJKCHFPQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUNSXQQODXYRKI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-phenylsulfanylacetate Chemical compound COC(=O)CSC1=CC=CC=C1 MUNSXQQODXYRKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSRVFHVMEFTYQS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-phenoxybutanoate Chemical compound COC(=O)CCCOC1=CC=CC=C1 SSRVFHVMEFTYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- CAKRCYBQYAFXDI-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-phenoxyacetamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)COC1=CC=CC=C1 CAKRCYBQYAFXDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001298 n-hexoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 235000019617 piquancy Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- DJSDQDJUZISSLS-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-[4-(2-bromoacetyl)phenoxy]acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)COC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 DJSDQDJUZISSLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- KKKDGYXNGYJJRX-UHFFFAOYSA-M silver nitrite Chemical compound [Ag+].[O-]N=O KKKDGYXNGYJJRX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/88—Unsaturated compounds containing keto groups containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Hematology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby derivátů [α-aminoacetyl] benzenu, které mají schopnost inhibovat tvorbu nerozpustného fibrinu z fibrinu.
Předmětem vynálezu je způsob výroby derivátů (α-aminoacety 1) benzenu obecného vzorce I
kde
Y představuje vodík nebo Ci až C4 alkoxyskupinu,
X představuje kyslík, síru nebo přímou vazbu mezi benzenovým jádrem a zbytkem A,
A představuje Ci až Cs alkylenový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovaný (Ci až Cd alkoxy)karbonylskupinou a
R představuje hydroxyskupinu, Ci až C8 alkoxyskupinu, aminoskupinu, Ci až C4 alkylaminoskupinu, di(Ci až C4 alkyl)aminoskupinu, «-(Ci až Cd alkoxy)karbonyl-Ci až
Ci alkylamlnoskupinu nebo zbytek morfolinu, nebo jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami, nebo v případě sloučenin obecného vzorce I, kde R představuje hydroxyskupinu, farmaceuticky vhodných adičních solí s bázemi, vyznačený tím, že se redukuje sloučenina obecného vzorce II
(II) kde
B představuje azidomethylskupinu vzorce N5 . CH2— nebo nitromathylskupinu vzorce O2N . CH2— a
X, Y, A a R mají shora uvedený význam, načež se v případě, že se má získat farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou, sloučenina obecného vzorce I nechá . reagovat s kyselinou schopnou poskytnout farmaceuticky vhodný kation a v případě, že se má získat farmaceuticky vhodná adiční sůl s bází, sloučenina obecného vzorce I, kde R představuje hydroxyskuplnu, se nechá reagovat s bází schopnou poskytnout farmaceuticky vhodný kation.
Ty sloučeniny obecného vzorce I, kde A má jiný význam než význam symetrické Ci až C6 alkylenové skupiny, obsahující asymetricky substituovaný atom uhlíku a v důsledku toho lze tyto sloučeniny a podobné sloučeniny obecného vzorce I, kde R představuje substituent obsahující asymetricky substituovaný atom uhlíku, izolovat jako racemické a opticky aktivní formy. Předložený vynález se týká jak racemické formy sloučenin obecného vzorce I obsahujících jeden nebo více asymetricky substituovaných atomů uhlíku, tak všech optických isomerů, které mají shora uvedenou užitečnou vlastnost. Způsoby štěpení racemických forem a způsoby určování biologických vlastností individuálních optických isomerů jsou v tomto oboru chemotherapeutik obecně známé.
Obzvláště vhodným významem R, když tento symbol představuje Ci až Ce alkoxyskupinu, je například methoxy-, ethoxy-, n-propoxy-, isopropoxy-, n-butoxy- nebo n-hexyloskupinu.
Obzvláště výhodným významem (Ci až C4-alkoxyjkarbonylskupiny, popřípadě přítomné jako substituent ve zbytku A je například methoxy- nebo ethoxykarbonylskupina.
Obzvláště vhodným významem R, když tento symbol představuje Ci až C4-alkylaminoskupinu, je například methylaminoskupina, vhodnou di-(Ci až C4-alkyl]aminoskupinou je například diethylaminoskupina a vhodnou «-(Ci až C-i-alkoxy)karbonyl-Ci až C4-alkylaminoskupinou je například a-(methoxykarbonylf ethylaminoskupina.
Obzvláště vhodnými adičními solemi s bázemi jsou například soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, například sodné, draselné nebo vápenaté soli, hlinité soli nebo soli organických bází poskytujících farmaceuticky přijatelný kation, například triethanolaminu.
Obzvláštní skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří ty sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje methylenskupinu a - jejich farmaceutiky vhodné soli definované výše.
V rámci této obzvláštní skupiny sloučenin, tvoří jednu skupinu sloučenin, kterým se dává přednost, ty sloučeniny, ve kterých X představuje kyslík a jejich shora definované farmaceuticky vhodné - soli a druhou skupinu sloučenin, kterým se dává přednost, ty sloučeniny, ve kterých X představuje síru a jejich shora definované farmaceuticky vhodné soli.
Ještě další obzvláštní skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří ty sloučeniny obecného vzorce I, - ve kterých X představuje přímou vazbu, mezi benzenovým zbytkem a zbytkem A, a - jejich shora definované farmaceuticky vhodné soli.
V každé ze shora uvedených skupin může mít R shora definovaný význam, ale s výhodou představuje R hydroxy-, methoxynebo a- (methoxykarbonyl ] ethylaminoskupinu. Kromě toho v každé ze shora uvedených skupin sloučenin jsou obzvláště. vhodnými solemi například adiční soli s kyselinami, například hydrochloridy.
Specifické sloučeniny obecného vzorce I jsou popsány v příkladech provedení a z těchto sloučenin mají obzvláštní - význam tyto látky:
4- (aminoccelyl)fenoxyoctová kyssllna, methyl-4- (aminoacetyl f fenoxy^cetát, methyl-4-(amincacetol)thicfencxoacetát a N- [ 3-/4- (amincacetyl j f enyl/propiono 1 ] alaninmethylester a jejich farmaceuticky vhodné soli, definované shora, zejména jejich adiční soli s kyselinami.
Redukce se může účelně provádět například přímo vodíkem za použití paládia nebo platiny na uhlí, jako katalyzátoru, v rozpouštědle nebo ředidle, například vodě nebo Ci až Cs-aakandu, jako ethanolu nebo jejich směsích. - Redukce se rovněž účelně provádí v přítomnosti kyseliny, například anorganické kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové nebo sírové nebo organické . . kyseliny, například kyseliny citrónové, mléčné nebo octové, přičemž v takovém případě se může z redukční směsi izolovat adiční sůl sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje vodík. Redukce se může provádět například při teplotě místnosti za atmosférického tlaku a pokračuje se v ní tak dlouho, - až již spotřeba vodíku ukazuje, ' že začíná docházet k redukci a-karbonylskupiny. ’
Alternativně se může redukce účelně provádět například za použití redukujících- kovů, například zinku nebo železa, přednostně v práškovité formě, v rozpouštědle nebo ředidle, přednostně ethanolu nebo methanolu, v přítomnosti kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové nebo octové. Reakce je obvykle exothermická a provádí se účelně při 25 až 60°C. Produkt obecného vzorce I se může účelně izolovat z reakční směsi jako komplex své adiční soli s kyselinou použitou pro redukci a zinku nebo - železa.
V případě, že se na redukci použije sloučeniny obecného vzorce II, kde B - představuje azidcalkylskupinu obecného vzorce N3. CHR2—, může se též postupovat tak, že se redukce účelně provádí nepřímo ve dvou stupních prostřednictvím reakce a trifenylfosfinem za vzniku intermediární eosfazc-sloučeniny - obecného vzorce III
kde
Ph značí fenyl a:; G
Y, X, a R mají shípra uvedený význam, po které se provedu hydrolýza intermediární fosfazosloučeniny.. obecného vzorce III. Každý z těchto dvou stupňů se může provádět v inertním Rozpouštědle, například tetrahydrofuranu při; teplotě 20 až 60 °C a oba stupně se úhelně provádějí ve stejné reakční nádobě.
Všechny výchozí látky lze získat za použití dobře znáuiýgh postupů použitelných pro syntézu analogických sloučenin. Tak výchozí látky obecpého vzorce II se snadno získají ze sloučenin obecného vzorce IV kde
Hal představuje,, ajtom chloru, bromu nebo jodu a ·+;, ;
Y, X, A a R mají: shora uvedený význam, reakcí sloučenin ipb^cného vzorce IV s azidem sodným (za. y^niku sloučeniny obecného vzorce II, ^dp В představuje zbytek obecného vzorce ,Νδ . CH2—-) nebo s dusitanem stříbrným [#a vzniku sloučeniny obecného vzorce JI, kde В představuje zbytek obecného vzorce, NO2—CH2—).
Výchozí látky obecného vzorce IV se získají z aromatické sloučeniny obecného vzor-
chloridu nebo ačylhalogenidu, po které se provede přímá halogenace.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou převést na farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami definovanými shora, reakcí s vhodnou kyselinou za použití běžných prostředků, kompatibilních se zbývajícími substituenty. Podobně sloučeniny obecného vzorce I, kde R představuje hydroxyskupinu, se mohou převést na farmaceuticky vhodné adiční soli s bázemi, definované shora, reakcí s vhodnou bází, zá použití běžných prostředků, které jsou kompatibilní se zbývajícími substituenty.
jak již bylo uvedeno, sloučeniny obecného vzorce I inhibují tvorbu nerozpustného fibrinu a fibrinu. Tvorba thrombů nebo sraženin v krevní plasmě je komplexní proces, ale v průběhu posledních stadií tohoto procesu se spojují fibrinové jednotky za vzniku plně spojeného thrombu, přičemž tento postup je katalyticky kontrolován enzymem fibrinoligázou (faktor XlIIa). Dokud thrombus ještě sestává z různých fibrinových jednotek může se snadno a reversibilně dispergovat v 1% (hmotnost/objem) vodném roztoku kyseliny monochloroctové. Jakmile jď však thrombus plně spojen, je nerozpustný v tomto roztoku monochloroctové kyseliny.
Schopnost inhibovat tvorbu nerozpustného fibrinu, kterou mají sloučeniny obecného vzorce I se může demonstrovat „in vitro“ měřením účinku testované sloučeniny na rozpustnost fibrinových sraženin v 1% (hmotnost/objem) vodném roztoku kyseliny monochloroctové. Fibrinové sraženiny se získají přidáním vepřového thrombinu к vodnému pufrovánému roztoku radioisotopem značeného (125I) lidského fribinogenu, který obsahuje fyziologicky účinné množství enzymu fibrinoligázy.
Schopnost inhibovat tvorbu nerozpustného fibrinu, kterou mají sloučeniny obecného vzorce I lze rovněž prokázat tak, že se testovaná sloučenina podá králíkovi a pak se měří rozpustnost fibrinových sraženin, vzniklých rekalcifikací vzorků králičí krevní plazmy odebírané v intervalech po podání testované sloučeniny, v 1% (hmotnost/ /objem) vodném roztoku kyseliny monochloroctové. Při tomto testu zvyšují sloučeniny obecného vzorce I rozpustnost fibrinových sraženin vzniklých po podání v dávce 100 mg/kg nebo nižší. Obzvláště methyl-4-(aminoacetyl)fenoxyacétát vykazuje aktivitu při orálním podávání a vzorky plazmy odebrané 24 hodin po podání sloučeniny tvoří sraženiny fibrinu, které jsou rozpustné v 1% (hmotnost/objem) vodném roztoku kyseliny monochloroctové.
Sloučeniny obecného vzorce I mají tedy schopnost inhibovat tvorbu plně spojených fibrinových sraženin. Tato vlastnost je velmi důležitá ve fyziologii tvorby thrombů ,Jn vivo“, poněvadž když thrombus vznikne v piítcmnosti sloučeniny obecného vzorce kde
Y, X, A a R mají shora uvedený význam,
Friedel-Craftsovou reakcí za použití halogenacylhalogenidu, například chloracetyl181333
I, snadněji se pak rozpouští vlivem protéázy, která se nachází přírodně v krvi. Z uvedeného důvodu jsou sloučeniny obecného vzorce I užitečné pro inhibici tvorby thrombů a rovněž pro snižování persistence thrombů vzniklých v krvi teplokrevných živočichů.
Schopnost sloučenin obecného vzorce I inhibovat tvorbu nerozpustného fibrinu je rovněž důležitá v jiných fyziologických postupech, při kterých se ukládá spojený fibrin, poněvadž Inhibice tohoto postupu se může využít k theraupetlckému účinku. Tak například u těch nádorů, které vyžadují fibrinovou síť pro svou podporu, invazi jiných tkání nebo rozšíření nebo vznik metastáz, jsou sloučeniny obecného vzorce I schopny omezit chorobný proces v případě, že se jich použije samotných nebo ve spojení s cytotoxickýml činidly, antimetabolity nebo látkami zesilujícími imunologickou reakci. Použití sloučenin obecného vzorce I je demonstrováno na účinku těchto sloučenin při omezování rozšíření a růstu chemicky vyvolaných nebo transplantovaných nádorů u imunologicky potlačených nebo normálních hlodavců ' nebo při omezování tvorby nebo vzniku nádorových embollí nebo metastáz. Pokusy posledně uvedeného typu se provádějí na ušní komoře králíků, kterým se injekčně podá transplantovaný metastázující nádor, a testované sloučeniny se podávají samy o sobě nebo spolu s jinými protinádorovými látkami.
Pro použití při inhibici tvorby nerozpustného fibrinu z fibrinu u teplokrevných živočichů, se · sloučeniny obecného vzorce I mohou podávat intravenózně nebo infuzí v denní dávce 2,5 až 25 mg/kg, která se podává. intervalově. Alternativně se mohou sloučeniny podávat orálně, v kterémžto· případě činí vhodná denní dávka 5 až 50 mg/kg. U lidí je shora uvedená dávka, podávaná ve formě injekcí, ekvivalentní celkové denní dávce 0,2 až 2,0 g. Shora uvedená orální dávka je u lidí ekvivalentní celkové denní dávce 0,4 až 4,0 g. V každém případě se v podávání pokračuje tak dlouho, dokud existuje riziko vzniku thrombů.
Sloučenin obecného vzorce I se používá v přípravcích přednostně ve formě farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami.
Vynález je ilustrován následujícími příklady provedení, které však nikterak neomezují jeho rozsah.
V příkladech
1. se NMR spektra měří v roztoku d6-DMSO s tetramethylsilanem, jako vnitřním standardem,
2. teplota místnosti . . znamená teplotu v rozmezí od. 18 do 27 °C,
3. použitý petrolether má teplotu varu v rozmezí 40 až 60 °C, pokud není uvedeno jinak,
4. teploty tání udávané u adičních solí s kyselinami, jsou spojeny s rozkladem a
5. pokud jsou udávány výtěžky, nejedná se o maximálně dosažitelné výtěžky. Význam těchto· údajů je pouze . ilustrativní.
P řťklady laž8
Směs methy 1-4- (azidoacetyljfenoxyacetátu (1,5 g), N-kyseliny chlorovodíkové (6 ml), 30% paládia na uhlí, jako katalyzátoru a methanolu (100 ·. · ml) se třepe za atmosférického tlaku pod vodíkem až začne redukce karbonylskuplny, což se projeví poklesem celkového· objemu · plynu (obvykle asi 4 hodiny). Pak se reakce zastaví a reakční směs se přefiltruje. Filtrát .se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje ze směsi methanolu a diethyletheru za vzniku me thy 1- (4-aminoacetyl )fenoxyacetáthydrochloridu o teplotě tání 202 až 204 °C (příklad 1) v 77% výtěžku.
Shora uvedený postup se opakuje za použití azidu obecného vzorce VI
jako výchozích látek. Získají se a-aminoketony obecného vzorce VII
Y (VID ve formě hydro-chloridů.
| Příklad | Y | R | Teplota tání (°C) hydrochloridu | Výtěžek (%) |
| 2 | H | Isopropoxy | 167—170 | 47 |
| 3 | H | n-hexyloxy | 122—126 | 65 |
| 4 | methoxy | methoxy | 174—175 | 28 |
| 5 | H | morfolino | 174—176 | 68 |
| 6 | H | diethylamlno | 78—80 | 31 |
| 7 | methoxy | diethylamino | 113—116 | 71 |
199333
Podobným způsobem za použití diethyl-4-(azidoacetyl Jfenoxymalonátu nebo methyl-3- (azidoacetyl)fenoxyacetátu jako výchozích látek, se získá dethyl-4-(aminoacetyl )fenoxymalonáthydrochlorid, teplota tání 79 až 81 °C ve 45% výtěžku (příklad 8).
Azidy použité jako výchozí látky se připraví takto:
Roztok azidu sodného (5,4. g, 0,08 molu) ve vodě (30 ml) se přidá к roztoku a-halogenketonu obecného vzorce VIII
Y Ha1-CH2C0—^^-0CH^C0-R (Vlil) (0,04 molu) v methylend/chloridu (100 ml). Přidá se benzyltrimethylamoniumhydrochlorid (0,1 g) a dvojfázová směs se třepe po dobu 16 hodin. Organická fáze se oddělí, promyje vodou (3 X 30 ml), vysuší a odpaří. Získá se odpovídající azid jako bílá pevná látka vykazující charakteristickou azidovou absorpci při 2100 cm4 ve svém infračerveném spektru.
Získají se tyto azidy:
H
H
H methoxy
H
H methoxy methoxy isopropoxy n-hexyloxy methoxy morfolino diethylamino díethylamino
Teplota tání (°C)
75—78
66—67
V každém případě se jako výchozí látky používá odpovídajícího α-bromketonu, pouze pro přípravu sloučenin označených hvězdičkou se používá a-chlorketonu.
Podobným způsobem se za použití odpovídajícího α-bromketonu jako výchozí látky, získá diethyl-4- (azidoacetyl) fenoxymalonát.
Některé z a-halogenketonů použitých pro přípravu shora uvedených azidů jsou nové sloučeniny, které se připraví takto:
Isopropy 1-4- (br omacetyl) fenoxyacetát
Uhličitan draselný (17,0 g) se přidá к roztoku isopropylbromacetátu (24,0 g) a 4-hydroxyacetofenonu (17,7 g) v acetonu (200 ml). Směs se 24 hodin vaří pod zpětným chladičem, pak se ochladí a přefiltruje. Filtrát se odpaří na olej, který se rozpustí v etheru (150 ml). Roztok se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 X 30 ml), vodou (2 X 30 ml), vysuší a odpaří. Zbylý olej se předestiluje. Získá se isopropyl-4-acetylfenoxyacetát, s infračervenými maximy při 1750 a 1670 cm“1.
Brom (12 g) se přikapává к míchanému roztoku isopropyl-4-acetylfenoxyacetátu (17,6 g) v benzenu (200 ml) po dobu 30 minut. Roztok se míchá dalších 15 minut a pak se odpaří. Zbytek se překrystaluje ze směsi ether/hexan. Získá se isopropyl-4-(bromacetyl)fenoxyacetát, teplota tání 60 až 61 °C.
Methyl-2-methoxy-4- (bromacetyl Jfenoxyacetát
Methylbromačetát se nechá reagovat s 2-methoxy-4-acetylfenolem za vzniku methyl-2-methoxy-4-acetylfenoxyacetátu stejným způsobem, jakého bylo použito pro výrobu isopropyl-4-acetylfenoxyacetátu.
Pak se přidá bromid mědnatý (23,9 g) к roztoku methyl-2-methoxy-4-acetylfenoxyacetátu (12,8 g) ve směsi methylacetátu (150 ml) a chloroformu (150 ml). Směs se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem, až se v podstatě úplně oddělí bromid měďný. Směs se ochladí a přefiltruje a filtrát se promyje solankou (3 X 30 ml), vysuší a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu. Získá se methyl-2-methoxy-4-( bromacetyl) fenoxyacetát o teplotě tání 105 až 107 °C.
n-Hexyl-4- (bromacetyl) fenoxyacetát
Směs 4-acetylfenoxyoctové kyseliny (20,0 gramu), n-he.xanolu (10,5 g) a koncentrované kyseliny sírové (2 ml) v benzenu (100 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin, za použití oddělovače vody. Směs se pak odpaří a zbytek se rozpustí v n-pentanu (50 ml). Roztok sé promyje vodou (3 X 30 ml) roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 X 50 ml) a znovu vodou (1 X 50 ml). Pak se roztok odpaří a zbytek se chromatografuje na kysličníku hlinitém.
Získá se n-hexyl-4-acetylfenoxyacetát a infračervenými maximy při 1760 až 1680 cm'1.
Tato látka se pak nechá shora uvedeným způsobem reagovat s bromidem měďnatým za vzniku n-hexyl-4-( bromacetyl jfenoxyacetátu s infračervenými maximy při 1740 až 1690 cm-1.
4- [ 4 - (Bromacetyl ) f enoxyacetyl ] morfolin
Roztok bromu (8,0 g] v chloroformu (30 ml) se za míchání přikapává k roztoku 4-(4-acetylfenoxyacetyl)morfolinu (13,15 g) v chloroformu [120 ml) při 35°C. Po 1 hodině se reakční směs přefiltruje a filtrát se promyje vodou (2X30 ml), vysuší a odpaří. Zbytek se překrystaluje ze směsi methanol/ether. Získá se 4-[ 4-(bromacetyl)fenoxyacetyl] morfolin o teplotě tání 105 až 107 °C.
N,N-Diethyl-4- [ chloracetyl) f enoxyacetamid
Chlorid hlinitý (83,3 g) se po dávkách přidává po dobu 30 minut k rychle míchanému roztoku N,N-diethylfenoxyacetamidu (51,6 g) a chloracetylchloridu [31,0 g) v methylendichloridu (200 ml) při 0°C. Směs se za míchání během 16 hodin vytemperuje na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se vlije do směsi ledu (300 g) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové [15 ml). Směs se extrahuje methylendichloridem (5X100 ml) a extrakty se promyjí vodou (2X50 ml) vysuší a odpaří. Zbytek se chromatografuje na kysličníku hlinitém. Získá se N,N-diethyll4-(chloracetyl jftnoxyacetamid o teplotě tání 89 až 91 st. Celsia.
NN-diethyl^-methoxy^-f bromacetyl Jfenoxyacetamid
N,N-Diethyl-2-methyxy-4-acetylfenoxyacetamid se nechá reagovat s bromidem měďnatým způsobem popsaným shora za vzniku N,N-diethyl-2-methoxy-4'( bromacetyl )fenoxyacetamidu o teplotě tání 101 až 103 °C.
Diethyl-4- (bromacetyl )f enoxymalonát
Diethylbrommalonát se nechá reagovat s 4-hydroxyacetofenonem za vzniku diethyl'4-acetylfenoxymalonátu. Postupuje se způsobem popsaným při přípravě isopropyl-4-acetylfenoxyacetátu.
Roztok bromu (5,4 g) v benzenu (50 ml) se přikapává v průběhu 1 hodiny k míchanému roztoku diethyM-acetylfenoxymalonátu (10,0 g) a t-butylacetátu (3,95 g) v benzenu (200 ml). Roztok se míchá po dobu 30 minut, promyje se 1 N roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1X30 ' ml), vodou (3X40 ml), vysuší a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelů. Získá se diethyl12
-4- (bromacetyl )f enoxymalonát, teplota tání 55 až 58 °C.
Příklady 9a 10
Opakuje se postup popsaný v příkladě 1 s tím rozdílem, že se jako výchozí látky použije tthyl(4-(azidoacetyl)ftnylacetátu nebo methyl-3- [ 4- (azidoacetyl) fenyl ] propionátu. Získá se ethyl-4-(ammoacttyl)fenylacetáthydrochlorid v 10% výtěžku, teplota tání 183 až 185 °C (příklad 9) nebo methyl-3-(4-( aminoacety 1) f eny 1 ] pr opionáthydrochlorid ve 21% výtěžku, teplota tání 188 °C (příklad 10).
Výchozí azidosloučeniny se připravují takto:
Ethyl-4- (azidoacetyl) f eny lacetát
Roztok natriumazidu [32,5 g) ve vodě (200 ml) se přidá k roztoku ethyl^-fchloracetyl )fenylacetátu (24,05 g) v methylendichloridu (200 ml). Přidá se benzyltrimethylamoniumchlorid (0,1 g) a dvojfázová směs se třepe 4 hodiny při teplotě místnosti. Organická fáze se oddělí, promyje destilovanou vodou (3X30 ml) vysuší a odpaří. Získá se ethyl-4-(azidoacttyl)fenylacetát jako olej vykazující maximum 2120 cm1 v infračerveném spektru.
Methyl-3- [ 4- (azidoacetyl) fenyl ] pr opionát
Roztok methylů-[ 4- (chloracetyl) fenyl ] propionátu se nechá reagovat s azidem sodným způsobem popsaným pro ethyM-fchloracetyl )fenylacetát. Získá se olej obsahující maximum 2120 cm4 v infračerveném spektru.
Methyl-3-[ 4- (chloracetyl) fenyl ] propionát se získá takto:
Směs 3-fenylpropionové kyseliny (50 g), methanolu (250 ml) a koncentrované kyseliny ' sírové (12 ml) se zahřívá po dobu 12 hodin k varu pod zpětným chladičem a pak · se přebytek methanolu odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přidá k nasycenému vodnému roztoku hydrogenuhličitanu sodného (100 mililetrů), obsahujícího led (400 g) a hodnota pH se nastaví na 9 přídavkem dalšího roztoku hydrouhličitánu sodného. Směs se extrahuje etherem [5 X 100 ml) a extrakty se spojí, promyjí roztokem soli (2 X 50 ml), vysuší a odpaří. Získá se methyl-^-fenylproplonát jako olej s maximem při 1740 cm4 v v infračerveném spektru.
Chlorid hlinitý [225 g) se přidá k rychle míchané směsi shora uvedeného esteru (41 gramů) a chloracetylchloridu (113 g) v sirouhlíku udržované při 0 '°C. Směs se za míchání nechá v průběhu 2 hodin ohřát na teplotu místnosti a sirouhlík se pak odpaří. Zbytek se přidá ke směsi ledu (500 g) a koncentrovaná kyseliny chlorovodíkové (15 ml) a směs se extrahuje methylacetátem (4 X X 200 ml) a pak methylendichloridem (2 X
ГЯ'вЗ'зЗ
X 150 ml). Extrakty se spojí, promyjí roztokem soli (2 X 100 ml), vysuší a . odpaří. Získaný zbytek se překrystaluje ze směsi 2:1 diethyletheru a n-pentanu. Získá se methyl-3- [ 4- (chloracety 1) fenyl ] propionát, o teplotě tání 90 °C.
Příklady 11 až 15
Pracuje se podobným způsobem, jako způsobem popsaným v příkladě 1, s tím . rozdílem, že se použije azidů obecného vzorce IX jako výchozí látky. Získá se a-aminoketon obecného vzorce X
HZN- CH^CO-^^- X.-A-CO ~R íXJ ve formě hydrochlorídu ve výtěžku 35 až 75 procent.
(IX)
| Příklad | X | A |
| 11 | CH2 | —CH2— |
| 12 | O | —CMez— |
| 13 | O | —CHMe— |
| 14 | O | |
| 15 | CH2 | —CH2— |
R Teplota tání (°C) hydrochloridu
OH208
OEt 108 až109
OEt*
OMe 165 až169 —NH.CHMe.COzMe 187 až 190 * mikroanalýza pro C13H11NCO.HCC.I/4H2O vypočteno:
53,4 % C, 6,3 % H, 4,8 % N, nalezeno:
53,1 % C, 6,2 % H, 4,8 O/o N.
Azidy obecného vzorce IX, použité jako vý chozí látky, se připraví způsobem popsaným v příkladě 1. Struktura těchto azidů, které vykazují charakteristickou · . absorpci při 2100 cm' v ' infračerveném ' spektru je uvedena v následující tabulce:
Výchozí látka X A R pro příklad
| 12 | 0 | —CMez— | OEt |
| 13 | 0 | —CHMe— | OEt |
| 14 | o | — (CH2)3— . | OMe |
| 15 | CHž | —CH2— | —NH.CHMe.COzMe |
Ve všech případech se jako výchozí látky použije α-chlorketonu, pouze v případech označených hvězdičkou se použije a-bromketonu.
3-(4-( Azídoacetyl) fenyl ] propionová kyselina se připraví takto:
Roztok natriumazidu (2,0 g) ve vodě (20 mililitrů) se přidá k míchané suspenzi 3-[4-(chloracetyl )fenyl jpropionové kyseliny (.5 gramů) ve vodě (30 ml). ' Po 16hodinovém míchání při teplotě místnosti se výsledná pevná látka oddělí, promyje chladnou vodou (2X10 ml) a za vakua vysuší. Získá se 3-[4-(azidoacetyl)fenylj-propionová kyselina jako bílá pevná látka, která má charakteristickou ' ' azidovou ' absorpci v infračerveném spektru . při 2120 cm'1.
Následující α-halogenketony použité pro . přípravu shora uvedených azidů . jsou nové sloučeniny, a získají se takto:
3-(4-( Chloracetyl) fenyl ] propionová kyselina
Roztok 3-fenylpropionové kyseliny (50 g) v ethylendichloridu (200 ml) se za míchání 1 hodinu přidává k chloracetylchloridu (37,7 gramu) a chloridu hlinitému (48,9 g) v ethylenchloridu (550 ml) při teplotě místnosti. Výsledná směs se · 1 hodinu míchá a pak se opatrně nalije do směsi ledu (2 kg) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (50 ml)
19033-3
Po dalším 16 hodinovém míchání se surový produkt odfiltruje a překrystaluje z vody. Získá se 3-[4-(chloracetylfenyl]propionová kyselina o teplotě tání 151 až 153 °C.
Ethyl-2- [ - (bromacetyl) f enoxy ] -2-methylpropionát
Ethyl-2- [ 4- (acetylfenoxy) -2-methy lpropionát se brómuje za použití analogického postupu jako byl popsán pro 4-[4-(bromacetyl jfenoxyacetyljmorfolin, použitý jako výchozí látka v příkladě 6. Získá se ethyl-2-(4- (bromacetyl) f enoxy ] -2-methylpropionát ve formě oleje, který je čistý podle chromatografie v tenké vrstvě (TLC) prováděné na deskách za použití směsi 50 °/o etheru/50 procent petroletheru, jako elučního činidla.
Ethyl-2- [ 4- (chloracetyl) fenoxy ] propionát
Ethyl:2-fenoxypropionát se nechá reagovat s chloracetylchloridem způsobem popsaným pro N,N-diethyl-4-( chloracetyl )fenoxyacetamid, použitý jako výchozí látka v příkladě 7. Získá se ethyl-2-[4-(chloracetyl)fenoxy] propionát ve formě bílé pevné látky s uspokojivými analytickými daty (analýza: nalezeno:
57,7 % C, 5,5 % H, 13,0 % N] vypočteno:
57,7 % C, 5,6 % H, 13,1 % N.
Methyl-4- (4- (chloracetyl) fenoxy ] butyrát
Methyl-4-fenoxybutyrát se nechá reagovat s acetylchloridem podobným způsobem, jako je způsob popsaný shora pro přípravu 3-[4-(chloracetyl )-fenyl] propionové kyseliny, s tím rozdílem, že se surový produkt trituruje s petroletherem. Methyl-4-[ 4-(chloracetyl)fenoxy]butyrát se získá ve formě krystalické látky, která je čistá na základě TLC analýzy (na silikagelových deskách za použití směsi 50 % etheru/50 % petroletheru, jako elučního činidla).
Methylester N-|3- [ 4- (chloracetyl) fenyl ] propionyl|alaninu
Roztok pivaloylchlorldu (4,41 ml) v tetrahydrofuranu (30 ml) sepřidá к míchanému roztoku 3-(4-( chloracetyl) f eny 1 ] propionové kyseliny (9,7 g) a triethylaminu (5,5 ml) v tetrahydrofuranu (30 ml) a acetanitrilu (40 mililitrů), chlazenému na —15 °C. Výsledná směs se 1 hodinu míchá při —15 °C. Pak se přidá během 15 minut suspenze hydrochloridu methylesteru DL-alaninu (5,0 g) v dimethylformamidu (30 ml) obsahujícím triethylamin (5,5 ml). Směs se 1 hodinu míchá při —15 °C a pak 16 hodin při teplotě místnosti. Přidá se nasycený roztok hydrogen10 uhličitanu sodného (30 ml), roztok se 30 minut míchá a pak za vakua odpaří. Zbytek se smísí s vodou (150 ml) a extrahuje chloroformem (2 X 100 ml). Extrakty se po sobě promyjí '10% kyselinou chlorovodíkovou (200 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a vodou (200 mililitrů), vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se překrystaluje ze směsi to luen/petrolether. Získá se methylester N-|3- [ 4- (chloracetyl) fenyl ] propionyl}alaninu o teplotě tání 122 až 124 °C.
Příklady 16 a 17
Koncentrované kyselina chlorovodíková (20 ml) se přlkapává к míchané suspenzi methyl-4-(azidoacetyl)fenoxyacetátu (5 g) a zinkového prachu [1 g) v methanolu (100 mililitrů) takovou rychlostí, aby se udržoval vývoj vodíku a po takovou dobu, až analýza chromatografií v tenké vrstvě (na silikagelových deskách za použití směsi methanol/ /chloroform, objemově 1:4) vykazuje vymizení výchozího azldu. Směs se pak přefiltruje a za vakua odpaří. Výsledný zbytek se rozpustí ve vodě (45 ml) a získaný roztok se nejprve promyje chloroformem (30 ml) a pak etherem (30 ml). Vodná fáze se za vakua odpaří. Získá se pevný zbytek, který se překrystaluje z methanolu. Takto se získá komplex hydrochloridu methyl-4-(aminoacetyl)fenoxyacetátu s chloridem zinečnatým (příklad 16) (2,5 g) o teplotě tání 137 až 140 “C.
Podobným způsobem, ale za použití výchozího methyl-4- (azidoacety 1) thiof enoxyacetátu (10 g) se získá komplex methyl-4-(aminoacetyl) thiof enoxyacetáthydrochlorldu s chloridem zinečnatým (příklad 17) (3,9 g) o teplotě tání 167 až 170 °C.
Výchozí methyl-4- (azidoacety 1) thiofenoxyacetát se získá takto:
Roztok methylthiofenoxyacetátu (60 g) v methylenchloridu (100 ml) se během 20 minut přidává к míchané suspenzi chloracetylChloridu (45,2 g) a chloridu hlinitého (134 gramů) v methylenchloridu (400 ml) při teplotě místnosti. Výsledný roztok se přes noc míchá při teplotě místnosti a pak se vlije do směsi ledu (2 kg) a konceptrované kyseliny chlorovodíkové (50 ml). Tato směs se pak míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Methylenchloridová fáze se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a za vakua odpaří. Zbytek se překrystaluje z methanolu. Získá se methyl-4-(chloracetyl)thiofenoxyacetát (60,l· g) o teplotě tání 61 až 63 °G.
Roztok natriumazidu (17,0 g) ve vodě (100 ml) se přidá к roztoku methyl-4-(chloracetyl )-thiofenoxyacetátu (60,1 g) v chloroformu (350 ml). Pak se přidá benzyltriethylamoniumchlorid (300 mg) a dvoufázová směs se třepa po dobu 16 hodin. Organická fáze se oddělí, promyje vodou (2 X 100 ml), vysuší (MgSOí) a pak za vakua odpaří. Zbytek se překrystaluje z methanolu. Získá se methyl-4- (azidoacetyl) thiof enoxyacetát (49,3 gramu), který obsahuje charakteristickou azidovou absorpci při 2110 cm'1 · v infračerveném spektru.
Příklad 18
Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 1, s tím rozdílem, že se 1N kyselina chlorovodíková [6 ml) nahradí ekvivalentem kyseliny citrónové, mléčné nebo sírové. Získají se v podstatě v kvantitativním výtěžku následující soli methyl-4- (aminoacety 1) fenoxyacetátu:
citrát, teplota tání 135 až 136 °C, laktát, teplota tání 128 až 131 °C, sulfát, teplota tání 125 až 128 °C.
Příklad 19
Směs methyl-4- (nitroacety 1) fenoxyacetátu (220 mg), 30 % hmotnost./objem paládia na uhlí (20 mg), 1N kyseliny chlorovodíkové (1 · ml), dioxanu (50 ml) a methanolu (20 ml) se třepe při teplotě místnosti v atmosféře vodíku, až do absorpce teoretického množství vodíku. Směs se přefiltruje a rozpouštědla se za vakua odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě (20 ml) a promyje methylacetátem (20 ml). Vodná fáze se za vakua odpaří a zbytek se překrystaluje z · methanolu a etheru. Získá se methyl-4-(aminoacetyl)fenoxyacetáthydrochlorid (100 mg) o teplotě tání 202 až 204 ,0C.
Methyl- (4-nitroace t у 1) fenoxyacetát použitý jako výchozí látka, se připraví takto:
Methyll4-((odacetyl]fenoxyacetát (2,0 g) se přidá k míchané suspenzi dusitanu sodného (2,5 g) ve 150 ml etheru vysušeného sodíkovým drátem při —10 °C. Směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti a pak se ether dekantuje. Pevný zbytek se pak překrystaluje z methanolu. Získá se methyl-4-(nitroacetyl)fenoxyacetát o teplotě tání 142 až 143 . °C.
Meithy l-(4-jodacetyl)fenoxyacetát se připraví takto:
Suspenze ' methyl-4- (chloracetyl) fenoxyacetátu (10,0 g) a jodidu · sodného (12,4 g) v acetonu (200 ml) (analyticky čistý) se přes noc míchá při teplotě místnosti. Pevné složyk se odfiltrují a získaný filtrát se za vakua odpaří. Získá· se methyl-4-(jodacetyl)fenoxyacetát o teplotě tání 81 až 83 °C.
Příklad 20
Methyl-4- (azidoacety 1) f enoxyacetát (2,49 gramu) se přidá k míchanému roztoku trifenylfosfinu (2,62 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) udržovanému při 40 °C. Roztok postupně během přidávání azidosloučeniny zoranžoví a pak se míchá po skončeném . přidávání ještě 15 minut při 40 °C. Přidá se 1N kyselina chlorovodíková (20 ml) · •a směs se 15 minut míchá při 40 °C. Směs se · ochladí · na teplotu místnosti a pak se přidá . . ether. · (200 ml). Etherická vrstva se dekantuje, hnědý olejovitý zbytek se rozpustí v toluenu·.· (20 ml) a získaný roztok se za vakua · odpaří. Vzniklý pevný zbytek ' se pak překrystaluje dvakrát z methanolu. Získá se methyl-4-(aminoacetyl)fenoxyacetáthydrochlorid (0,7 g) o teplotě tání 202 až 204 °C.
Příklady 21 až 25
Podobným postupem, jako postupem popsaným . v příkladě 1 ale za použití příslušného azidu obecného · vzorce IX se získají v 30 až 65% výtěžku následující sloučeniny obecného vzorce X
| Příklad | X | A |
| 21 | O | CH2 |
| 22 | O | CH2 |
| 23 | O | CH2 |
| 24 | O | —CHMe— |
| 25 | S | CH2 |
R Teplota tání °C hydrochloridu
| EtO | 188 až 190 |
| n-BuO | 172 až 176 |
| n-PrO | 194 až 197 |
| MeO | * |
| MeO | 161 až 165 |
* látka izolována ve formě hygroskopické pevné látky s uspokojivou analýzou:
vypočteno:
(+ 3/4 molu HzO)
50,2'% C, 6,1 % H, 4,9 % N, nalezeno:
50,0 % C, 5,9 % H, 4,9 % N.
V této i předcházejících tabulkách ' znamená:
Me methyl
Et ethyl
Pr propyl
Bu butyl
Potřebné výchozí látky obecného vzorce IX se připraví za použití podobných postupů, jako jsou postupy popsané v předcházejících příkladech.
Všechny ostatní sloučeniny obecného vzorce I lze připravit postupem popsaným v příkladě 1, při kterém se použije příslušného azidu obecného vzorce II, kde B představuje azidomethylskupinu.
Claims (5)
- PŘEDMĚT VYNALEZU1. Způsob výroby derivátů (a-aminoacetyl) benzenu obecného vzorce I (I) kdeY představuje vodík nebo Cl až C4 alkoxyskupinu, 'WěTX představuje kyslík, síru nebo přímou vazbu mezi benzenovým jádrem a zbytkem A,A představuje Cl až Сб alkylenový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovaný [Ci až Cd alkoxyjkarbonylskupinou aR představuje hydroxyskupinu, Ci až Ca alkoxyskupinu, aminoskupinu, Ci až C4 alkylaminoskupinu, di(Ci až C4 alkyl)aminoskupinu, a-(Ci až C4 alkoxy)karbonyl-Ci až C4 alkylaminoskupinu nebo zbytek morfolinu, nebo jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami, nebo v případě sloučenin obecného vzorce I, kde R představuje hydroxyskupinu, farmaceuticky vhodných adičních solí s bázemi, vyznačený tím, že se redukuje sloučenina obecného vzorce II kdeВ představuje azidomethylskupinu vzorce N3.CH2— nebo nitromethylskupinu vzorce O2N.CH2— aX, Y, A a R mají shora uvedený význam, načež se v případě, že se má získat farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou, sloučenina obecného vzorce I nechá reagovat s kyselinou schopnou poskytnout farmaceuticky vhodný kation a v případě, že se má získat farmaceuticky vhodná adiční sůl s bází, sloučenina obecného vzorce I, kde R představuje hydroxyskupinu se nechá reagovat s bází schopnou poskytnout farmaceuticky vhodný kation.
- 2. Způsob podle bodu 1 vyznačený tím, že se redukce provádí přímo za použití vodíku ve spojení s paládiem nebo platinou na uhlí, v rozpouštědle nebo ředidle, při teplotě místnosti a za atmosférického tlaku.
- 3. Způsob podle bodů 1 nebo 2, vyznačený tím, že se redukce provádí v přítomnosti kyseliny.
- 4. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se redukce provádí za použití redukujícího kovu v rozpouštědle nebo ředidle, v přítomnosti kyseliny.
- 5. Způsob podle bodů 1 až 4, vyznačený tím, že se jako výchozí látky obecného vzorce II použije sloučeniny, kde Y představuje vodík, X představuje kyslík, A představuje methylenskupinu a R představuje methoxyskupinu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS776119A CS196334B2 (cs) | 1975-11-25 | 1977-09-21 | Způsob výroby derivátů («-aminoacntylj benzenu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB48402/75A GB1559977A (en) | 1975-11-25 | 1975-11-25 | Amines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS196333B2 true CS196333B2 (en) | 1980-03-31 |
Family
ID=10448487
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS767604A CS196333B2 (en) | 1975-11-25 | 1976-11-24 | Method of producing/alpha-aminoacetyl/benzene derivatives |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4105790A (cs) |
| JP (2) | JPS5265240A (cs) |
| AR (1) | AR215871A1 (cs) |
| AT (1) | AT348993B (cs) |
| AU (1) | AU503657B2 (cs) |
| BE (1) | BE848707A (cs) |
| CA (1) | CA1068695A (cs) |
| CH (1) | CH624383A5 (cs) |
| CS (1) | CS196333B2 (cs) |
| DD (1) | DD127474A5 (cs) |
| DE (1) | DE2653635C2 (cs) |
| DK (1) | DK531276A (cs) |
| ES (2) | ES453632A1 (cs) |
| FI (1) | FI763399A7 (cs) |
| FR (1) | FR2332747A1 (cs) |
| GB (1) | GB1559977A (cs) |
| IE (1) | IE44030B1 (cs) |
| IL (1) | IL50904A (cs) |
| IN (1) | IN145003B (cs) |
| LU (1) | LU76251A1 (cs) |
| NL (1) | NL7613081A (cs) |
| NO (1) | NO764012L (cs) |
| NZ (1) | NZ182581A (cs) |
| PL (2) | PL105491B1 (cs) |
| PT (1) | PT65892B (cs) |
| SE (1) | SE7613079L (cs) |
| SU (1) | SU722481A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA766696B (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02130656U (cs) * | 1989-03-31 | 1990-10-29 | ||
| JPH028457U (cs) * | 1988-07-01 | 1990-01-19 | ||
| US5348969A (en) * | 1992-04-03 | 1994-09-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Diphenyloxazolyl-oxazoles as platelet aggregation inhibitors |
| US6147216A (en) * | 1993-06-25 | 2000-11-14 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Intermediates useful for the preparation of antihistaminic piperidine derivatives |
| AU699559B2 (en) | 1993-06-25 | 1998-12-10 | Aventisub Ii Inc. | Novel intermediates for the preparation of antihistaminic piperidine derivatives |
| US6683094B2 (en) | 1998-07-02 | 2004-01-27 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof |
| US6673933B2 (en) | 1998-07-02 | 2004-01-06 | Aventis Pharmaceutical Inc. | Antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof |
| FR2880887B1 (fr) * | 2005-01-14 | 2009-01-30 | Merck Sante Soc Par Actions Si | Derives d'hydroxyphenols, procedes pour leur preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et applications en therapeutique |
| TW200740779A (en) | 2005-07-22 | 2007-11-01 | Mitsubishi Pharma Corp | Intermediate compound for synthesizing pharmaceutical agent and production method thereof |
| WO2016009871A1 (ja) * | 2014-07-16 | 2016-01-21 | 株式会社Adeka | 感光性組成物 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH543472A (fr) * | 1969-01-31 | 1973-10-31 | Orchimed Sa | Procédé pour la préparation d'acides phénoxyalcoyl-carboxyliques |
-
1975
- 1975-11-25 GB GB48402/75A patent/GB1559977A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-11-08 IE IE2474/76A patent/IE44030B1/en unknown
- 1976-11-09 NZ NZ182581A patent/NZ182581A/xx unknown
- 1976-11-09 ZA ZA766696A patent/ZA766696B/xx unknown
- 1976-11-09 US US05/740,195 patent/US4105790A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-11-10 IN IN2024/CAL/76A patent/IN145003B/en unknown
- 1976-11-12 CA CA265,534A patent/CA1068695A/en not_active Expired
- 1976-11-14 IL IL50904A patent/IL50904A/xx unknown
- 1976-11-15 AU AU19625/76A patent/AU503657B2/en not_active Expired
- 1976-11-23 SE SE7613079A patent/SE7613079L/xx unknown
- 1976-11-23 PL PL1976193861A patent/PL105491B1/pl unknown
- 1976-11-23 PL PL1976205925A patent/PL105799B1/pl unknown
- 1976-11-23 LU LU76251A patent/LU76251A1/xx unknown
- 1976-11-24 CS CS767604A patent/CS196333B2/cs unknown
- 1976-11-24 FR FR7635385A patent/FR2332747A1/fr active Granted
- 1976-11-24 CH CH1480376A patent/CH624383A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-11-24 NL NL7613081A patent/NL7613081A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-11-24 BE BE172664A patent/BE848707A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-11-24 NO NO764012A patent/NO764012L/no unknown
- 1976-11-24 DD DD195943A patent/DD127474A5/xx unknown
- 1976-11-24 AT AT870976A patent/AT348993B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-11-25 AR AR265606A patent/AR215871A1/es active
- 1976-11-25 PT PT65892A patent/PT65892B/pt unknown
- 1976-11-25 JP JP51141767A patent/JPS5265240A/ja active Granted
- 1976-11-25 ES ES453632A patent/ES453632A1/es not_active Expired
- 1976-11-25 FI FI763399A patent/FI763399A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1976-11-25 DE DE2653635A patent/DE2653635C2/de not_active Expired
- 1976-11-25 DK DK531276A patent/DK531276A/da not_active Application Discontinuation
-
1977
- 1977-12-16 ES ES465152A patent/ES465152A1/es not_active Expired
-
1978
- 1978-02-13 SU SU782579897A patent/SU722481A3/ru active
-
1985
- 1985-11-08 JP JP60249137A patent/JPS61158922A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1265517A (fr) | DERIVES DE L'ACIDE .alpha.-[OXO-2 HEXAHYDRO-2,4,5,6,7, 7A THIENO (3,2-C) PYRIDYL-5] PHENYL ACETIQUE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR APPLICATION THERAPEUTIQUE | |
| JP2703408B2 (ja) | １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体 | |
| JPS61289074A (ja) | 抗炎症剤および抗変性剤としての新規な置換アゼチジノン類 | |
| DK160820B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo(g)quinolinderivater | |
| FR2510108A1 (fr) | Derives de pyridine | |
| US4761404A (en) | Phospholipid analogs useful as PAF synthesis inhibitors | |
| FR2562892A1 (fr) | Nouveaux dihydropyridinyldicarboxylates amides et esters, utilisation de ces composes comme medicament, compositions pharmaceutiques comprenant de tels composes et procede pour la preparation de tels composes | |
| US5216022A (en) | Aromatic esters of phenylenedialkanoates as inhibitors of human neutrophil elastase | |
| CS196333B2 (en) | Method of producing/alpha-aminoacetyl/benzene derivatives | |
| FR2581063A1 (fr) | Amino-2 thiazoles n-substitues, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| US4749701A (en) | Aminostyryl compound, leukotriene antagonistic composition containing the same as effective ingredients and method of antagonizing SRS by employing the same | |
| FR2480284A1 (fr) | Amines antihypertensives, leur procede de preparation et compositions antihypertensives en contenant. | |
| EP0104959A1 (en) | 4-Quinolone derivatives | |
| FR2613717A1 (fr) | Derives d'acides pyrimidinecarboxyliques, a action therapeutique | |
| JPS611685A (ja) | ジヒドロピリジン類 | |
| FR2611139A1 (fr) | Medicaments a base de nouveaux derives oxy-5 du tetrahydrofurane | |
| HU192056B (en) | Process for production og new tetrasolile derivatives | |
| GB2046091A (en) | Pharmaceutical compositions containing beta-diketones for promoting the enteric absorption of pharmacologically active substances | |
| FR2460934A1 (fr) | Derives d'isoquinoleine contenant du soufre, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0195016A1 (en) | Cyclimmonium salts | |
| EP0718307A2 (fr) | Dérivés de 1-oxo-2-(phénylsulfonyl-amino)pentylpipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| JPH0680059B2 (ja) | 新規なイソオキサゾール誘導体 | |
| CS196334B2 (cs) | Způsob výroby derivátů («-aminoacntylj benzenu | |
| FR2478629A1 (fr) | Derives d'acides 2-cyano-ethyl-2-(n-benzoylamino) alcanoiques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2528844A1 (fr) | Nouvelles thiazolyl-2 hydrazones, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |