CS196333B2 - Method of producing/alpha-aminoacetyl/benzene derivatives - Google Patents

Method of producing/alpha-aminoacetyl/benzene derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS196333B2
CS196333B2 CS767604A CS760476A CS196333B2 CS 196333 B2 CS196333 B2 CS 196333B2 CS 767604 A CS767604 A CS 767604A CS 760476 A CS760476 A CS 760476A CS 196333 B2 CS196333 B2 CS 196333B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
pharmaceutically acceptable
acid
methyl
compound
Prior art date
Application number
CS767604A
Other languages
English (en)
Inventor
Clifford R Hughes
Stephen J Jackson
John Preston
Peter L Walton
Original Assignee
Ici Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Ltd filed Critical Ici Ltd
Priority to CS776119A priority Critical patent/CS196334B2/cs
Publication of CS196333B2 publication Critical patent/CS196333B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/88—Unsaturated compounds containing keto groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby derivátů [α-aminoacetyl] benzenu, které mají schopnost inhibovat tvorbu nerozpustného fibrinu z fibrinu.
Předmětem vynálezu je způsob výroby derivátů (α-aminoacety 1) benzenu obecného vzorce I
kde
Y představuje vodík nebo Ci až C4 alkoxyskupinu,
X představuje kyslík, síru nebo přímou vazbu mezi benzenovým jádrem a zbytkem A,
A představuje Ci až Cs alkylenový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovaný (Ci až Cd alkoxy)karbonylskupinou a
R představuje hydroxyskupinu, Ci až C8 alkoxyskupinu, aminoskupinu, Ci až C4 alkylaminoskupinu, di(Ci až C4 alkyl)aminoskupinu, «-(Ci až Cd alkoxy)karbonyl-Ci až
Ci alkylamlnoskupinu nebo zbytek morfolinu, nebo jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami, nebo v případě sloučenin obecného vzorce I, kde R představuje hydroxyskupinu, farmaceuticky vhodných adičních solí s bázemi, vyznačený tím, že se redukuje sloučenina obecného vzorce II
(II) kde
B představuje azidomethylskupinu vzorce N5 . CH2— nebo nitromathylskupinu vzorce O2N . CH2— a
X, Y, A a R mají shora uvedený význam, načež se v případě, že se má získat farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou, sloučenina obecného vzorce I nechá . reagovat s kyselinou schopnou poskytnout farmaceuticky vhodný kation a v případě, že se má získat farmaceuticky vhodná adiční sůl s bází, sloučenina obecného vzorce I, kde R představuje hydroxyskuplnu, se nechá reagovat s bází schopnou poskytnout farmaceuticky vhodný kation.
Ty sloučeniny obecného vzorce I, kde A má jiný význam než význam symetrické Ci až C6 alkylenové skupiny, obsahující asymetricky substituovaný atom uhlíku a v důsledku toho lze tyto sloučeniny a podobné sloučeniny obecného vzorce I, kde R představuje substituent obsahující asymetricky substituovaný atom uhlíku, izolovat jako racemické a opticky aktivní formy. Předložený vynález se týká jak racemické formy sloučenin obecného vzorce I obsahujících jeden nebo více asymetricky substituovaných atomů uhlíku, tak všech optických isomerů, které mají shora uvedenou užitečnou vlastnost. Způsoby štěpení racemických forem a způsoby určování biologických vlastností individuálních optických isomerů jsou v tomto oboru chemotherapeutik obecně známé.
Obzvláště vhodným významem R, když tento symbol představuje Ci až Ce alkoxyskupinu, je například methoxy-, ethoxy-, n-propoxy-, isopropoxy-, n-butoxy- nebo n-hexyloskupinu.
Obzvláště výhodným významem (Ci až C4-alkoxyjkarbonylskupiny, popřípadě přítomné jako substituent ve zbytku A je například methoxy- nebo ethoxykarbonylskupina.
Obzvláště vhodným významem R, když tento symbol představuje Ci až C4-alkylaminoskupinu, je například methylaminoskupina, vhodnou di-(Ci až C4-alkyl]aminoskupinou je například diethylaminoskupina a vhodnou «-(Ci až C-i-alkoxy)karbonyl-Ci až C4-alkylaminoskupinou je například a-(methoxykarbonylf ethylaminoskupina.
Obzvláště vhodnými adičními solemi s bázemi jsou například soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, například sodné, draselné nebo vápenaté soli, hlinité soli nebo soli organických bází poskytujících farmaceuticky přijatelný kation, například triethanolaminu.
Obzvláštní skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří ty sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje methylenskupinu a - jejich farmaceutiky vhodné soli definované výše.
V rámci této obzvláštní skupiny sloučenin, tvoří jednu skupinu sloučenin, kterým se dává přednost, ty sloučeniny, ve kterých X představuje kyslík a jejich shora definované farmaceuticky vhodné - soli a druhou skupinu sloučenin, kterým se dává přednost, ty sloučeniny, ve kterých X představuje síru a jejich shora definované farmaceuticky vhodné soli.
Ještě další obzvláštní skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří ty sloučeniny obecného vzorce I, - ve kterých X představuje přímou vazbu, mezi benzenovým zbytkem a zbytkem A, a - jejich shora definované farmaceuticky vhodné soli.
V každé ze shora uvedených skupin může mít R shora definovaný význam, ale s výhodou představuje R hydroxy-, methoxynebo a- (methoxykarbonyl ] ethylaminoskupinu. Kromě toho v každé ze shora uvedených skupin sloučenin jsou obzvláště. vhodnými solemi například adiční soli s kyselinami, například hydrochloridy.
Specifické sloučeniny obecného vzorce I jsou popsány v příkladech provedení a z těchto sloučenin mají obzvláštní - význam tyto látky:
4- (aminoccelyl)fenoxyoctová kyssllna, methyl-4- (aminoacetyl f fenoxy^cetát, methyl-4-(amincacetol)thicfencxoacetát a N- [ 3-/4- (amincacetyl j f enyl/propiono 1 ] alaninmethylester a jejich farmaceuticky vhodné soli, definované shora, zejména jejich adiční soli s kyselinami.
Redukce se může účelně provádět například přímo vodíkem za použití paládia nebo platiny na uhlí, jako katalyzátoru, v rozpouštědle nebo ředidle, například vodě nebo Ci až Cs-aakandu, jako ethanolu nebo jejich směsích. - Redukce se rovněž účelně provádí v přítomnosti kyseliny, například anorganické kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové nebo sírové nebo organické . . kyseliny, například kyseliny citrónové, mléčné nebo octové, přičemž v takovém případě se může z redukční směsi izolovat adiční sůl sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje vodík. Redukce se může provádět například při teplotě místnosti za atmosférického tlaku a pokračuje se v ní tak dlouho, - až již spotřeba vodíku ukazuje, ' že začíná docházet k redukci a-karbonylskupiny. ’
Alternativně se může redukce účelně provádět například za použití redukujících- kovů, například zinku nebo železa, přednostně v práškovité formě, v rozpouštědle nebo ředidle, přednostně ethanolu nebo methanolu, v přítomnosti kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové nebo octové. Reakce je obvykle exothermická a provádí se účelně při 25 až 60°C. Produkt obecného vzorce I se může účelně izolovat z reakční směsi jako komplex své adiční soli s kyselinou použitou pro redukci a zinku nebo - železa.
V případě, že se na redukci použije sloučeniny obecného vzorce II, kde B - představuje azidcalkylskupinu obecného vzorce N3. CHR2—, může se též postupovat tak, že se redukce účelně provádí nepřímo ve dvou stupních prostřednictvím reakce a trifenylfosfinem za vzniku intermediární eosfazc-sloučeniny - obecného vzorce III
kde
Ph značí fenyl a:; G
Y, X, a R mají shípra uvedený význam, po které se provedu hydrolýza intermediární fosfazosloučeniny.. obecného vzorce III. Každý z těchto dvou stupňů se může provádět v inertním Rozpouštědle, například tetrahydrofuranu při; teplotě 20 až 60 °C a oba stupně se úhelně provádějí ve stejné reakční nádobě.
Všechny výchozí látky lze získat za použití dobře znáuiýgh postupů použitelných pro syntézu analogických sloučenin. Tak výchozí látky obecpého vzorce II se snadno získají ze sloučenin obecného vzorce IV kde
Hal představuje,, ajtom chloru, bromu nebo jodu a ·+;, ;
Y, X, A a R mají: shora uvedený význam, reakcí sloučenin ipb^cného vzorce IV s azidem sodným (za. y^niku sloučeniny obecného vzorce II, ^dp В představuje zbytek obecného vzorce ,Νδ . CH2—-) nebo s dusitanem stříbrným [#a vzniku sloučeniny obecného vzorce JI, kde В představuje zbytek obecného vzorce, NO2—CH2—).
Výchozí látky obecného vzorce IV se získají z aromatické sloučeniny obecného vzor-
chloridu nebo ačylhalogenidu, po které se provede přímá halogenace.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou převést na farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami definovanými shora, reakcí s vhodnou kyselinou za použití běžných prostředků, kompatibilních se zbývajícími substituenty. Podobně sloučeniny obecného vzorce I, kde R představuje hydroxyskupinu, se mohou převést na farmaceuticky vhodné adiční soli s bázemi, definované shora, reakcí s vhodnou bází, zá použití běžných prostředků, které jsou kompatibilní se zbývajícími substituenty.
jak již bylo uvedeno, sloučeniny obecného vzorce I inhibují tvorbu nerozpustného fibrinu a fibrinu. Tvorba thrombů nebo sraženin v krevní plasmě je komplexní proces, ale v průběhu posledních stadií tohoto procesu se spojují fibrinové jednotky za vzniku plně spojeného thrombu, přičemž tento postup je katalyticky kontrolován enzymem fibrinoligázou (faktor XlIIa). Dokud thrombus ještě sestává z různých fibrinových jednotek může se snadno a reversibilně dispergovat v 1% (hmotnost/objem) vodném roztoku kyseliny monochloroctové. Jakmile jď však thrombus plně spojen, je nerozpustný v tomto roztoku monochloroctové kyseliny.
Schopnost inhibovat tvorbu nerozpustného fibrinu, kterou mají sloučeniny obecného vzorce I se může demonstrovat „in vitro“ měřením účinku testované sloučeniny na rozpustnost fibrinových sraženin v 1% (hmotnost/objem) vodném roztoku kyseliny monochloroctové. Fibrinové sraženiny se získají přidáním vepřového thrombinu к vodnému pufrovánému roztoku radioisotopem značeného (125I) lidského fribinogenu, který obsahuje fyziologicky účinné množství enzymu fibrinoligázy.
Schopnost inhibovat tvorbu nerozpustného fibrinu, kterou mají sloučeniny obecného vzorce I lze rovněž prokázat tak, že se testovaná sloučenina podá králíkovi a pak se měří rozpustnost fibrinových sraženin, vzniklých rekalcifikací vzorků králičí krevní plazmy odebírané v intervalech po podání testované sloučeniny, v 1% (hmotnost/ /objem) vodném roztoku kyseliny monochloroctové. Při tomto testu zvyšují sloučeniny obecného vzorce I rozpustnost fibrinových sraženin vzniklých po podání v dávce 100 mg/kg nebo nižší. Obzvláště methyl-4-(aminoacetyl)fenoxyacétát vykazuje aktivitu při orálním podávání a vzorky plazmy odebrané 24 hodin po podání sloučeniny tvoří sraženiny fibrinu, které jsou rozpustné v 1% (hmotnost/objem) vodném roztoku kyseliny monochloroctové.
Sloučeniny obecného vzorce I mají tedy schopnost inhibovat tvorbu plně spojených fibrinových sraženin. Tato vlastnost je velmi důležitá ve fyziologii tvorby thrombů ,Jn vivo“, poněvadž když thrombus vznikne v piítcmnosti sloučeniny obecného vzorce kde
Y, X, A a R mají shora uvedený význam,
Friedel-Craftsovou reakcí za použití halogenacylhalogenidu, například chloracetyl181333
I, snadněji se pak rozpouští vlivem protéázy, která se nachází přírodně v krvi. Z uvedeného důvodu jsou sloučeniny obecného vzorce I užitečné pro inhibici tvorby thrombů a rovněž pro snižování persistence thrombů vzniklých v krvi teplokrevných živočichů.
Schopnost sloučenin obecného vzorce I inhibovat tvorbu nerozpustného fibrinu je rovněž důležitá v jiných fyziologických postupech, při kterých se ukládá spojený fibrin, poněvadž Inhibice tohoto postupu se může využít k theraupetlckému účinku. Tak například u těch nádorů, které vyžadují fibrinovou síť pro svou podporu, invazi jiných tkání nebo rozšíření nebo vznik metastáz, jsou sloučeniny obecného vzorce I schopny omezit chorobný proces v případě, že se jich použije samotných nebo ve spojení s cytotoxickýml činidly, antimetabolity nebo látkami zesilujícími imunologickou reakci. Použití sloučenin obecného vzorce I je demonstrováno na účinku těchto sloučenin při omezování rozšíření a růstu chemicky vyvolaných nebo transplantovaných nádorů u imunologicky potlačených nebo normálních hlodavců ' nebo při omezování tvorby nebo vzniku nádorových embollí nebo metastáz. Pokusy posledně uvedeného typu se provádějí na ušní komoře králíků, kterým se injekčně podá transplantovaný metastázující nádor, a testované sloučeniny se podávají samy o sobě nebo spolu s jinými protinádorovými látkami.
Pro použití při inhibici tvorby nerozpustného fibrinu z fibrinu u teplokrevných živočichů, se · sloučeniny obecného vzorce I mohou podávat intravenózně nebo infuzí v denní dávce 2,5 až 25 mg/kg, která se podává. intervalově. Alternativně se mohou sloučeniny podávat orálně, v kterémžto· případě činí vhodná denní dávka 5 až 50 mg/kg. U lidí je shora uvedená dávka, podávaná ve formě injekcí, ekvivalentní celkové denní dávce 0,2 až 2,0 g. Shora uvedená orální dávka je u lidí ekvivalentní celkové denní dávce 0,4 až 4,0 g. V každém případě se v podávání pokračuje tak dlouho, dokud existuje riziko vzniku thrombů.
Sloučenin obecného vzorce I se používá v přípravcích přednostně ve formě farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami.
Vynález je ilustrován následujícími příklady provedení, které však nikterak neomezují jeho rozsah.
V příkladech
1. se NMR spektra měří v roztoku d6-DMSO s tetramethylsilanem, jako vnitřním standardem,
2. teplota místnosti . . znamená teplotu v rozmezí od. 18 do 27 °C,
3. použitý petrolether má teplotu varu v rozmezí 40 až 60 °C, pokud není uvedeno jinak,
4. teploty tání udávané u adičních solí s kyselinami, jsou spojeny s rozkladem a
5. pokud jsou udávány výtěžky, nejedná se o maximálně dosažitelné výtěžky. Význam těchto· údajů je pouze . ilustrativní.
P řťklady laž8
Směs methy 1-4- (azidoacetyljfenoxyacetátu (1,5 g), N-kyseliny chlorovodíkové (6 ml), 30% paládia na uhlí, jako katalyzátoru a methanolu (100 ·. · ml) se třepe za atmosférického tlaku pod vodíkem až začne redukce karbonylskuplny, což se projeví poklesem celkového· objemu · plynu (obvykle asi 4 hodiny). Pak se reakce zastaví a reakční směs se přefiltruje. Filtrát .se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje ze směsi methanolu a diethyletheru za vzniku me thy 1- (4-aminoacetyl )fenoxyacetáthydrochloridu o teplotě tání 202 až 204 °C (příklad 1) v 77% výtěžku.
Shora uvedený postup se opakuje za použití azidu obecného vzorce VI
jako výchozích látek. Získají se a-aminoketony obecného vzorce VII
Y (VID ve formě hydro-chloridů.
Příklad Y R Teplota tání (°C) hydrochloridu Výtěžek (%)
2 H Isopropoxy 167—170 47
3 H n-hexyloxy 122—126 65
4 methoxy methoxy 174—175 28
5 H morfolino 174—176 68
6 H diethylamlno 78—80 31
7 methoxy diethylamino 113—116 71
199333
Podobným způsobem za použití diethyl-4-(azidoacetyl Jfenoxymalonátu nebo methyl-3- (azidoacetyl)fenoxyacetátu jako výchozích látek, se získá dethyl-4-(aminoacetyl )fenoxymalonáthydrochlorid, teplota tání 79 až 81 °C ve 45% výtěžku (příklad 8).
Azidy použité jako výchozí látky se připraví takto:
Roztok azidu sodného (5,4. g, 0,08 molu) ve vodě (30 ml) se přidá к roztoku a-halogenketonu obecného vzorce VIII
Y Ha1-CH2C0—^^-0CH^C0-R (Vlil) (0,04 molu) v methylend/chloridu (100 ml). Přidá se benzyltrimethylamoniumhydrochlorid (0,1 g) a dvojfázová směs se třepe po dobu 16 hodin. Organická fáze se oddělí, promyje vodou (3 X 30 ml), vysuší a odpaří. Získá se odpovídající azid jako bílá pevná látka vykazující charakteristickou azidovou absorpci při 2100 cm4 ve svém infračerveném spektru.
Získají se tyto azidy:
H
H
H methoxy
H
H methoxy methoxy isopropoxy n-hexyloxy methoxy morfolino diethylamino díethylamino
Teplota tání (°C)
75—78
66—67
V každém případě se jako výchozí látky používá odpovídajícího α-bromketonu, pouze pro přípravu sloučenin označených hvězdičkou se používá a-chlorketonu.
Podobným způsobem se za použití odpovídajícího α-bromketonu jako výchozí látky, získá diethyl-4- (azidoacetyl) fenoxymalonát.
Některé z a-halogenketonů použitých pro přípravu shora uvedených azidů jsou nové sloučeniny, které se připraví takto:
Isopropy 1-4- (br omacetyl) fenoxyacetát
Uhličitan draselný (17,0 g) se přidá к roztoku isopropylbromacetátu (24,0 g) a 4-hydroxyacetofenonu (17,7 g) v acetonu (200 ml). Směs se 24 hodin vaří pod zpětným chladičem, pak se ochladí a přefiltruje. Filtrát se odpaří na olej, který se rozpustí v etheru (150 ml). Roztok se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 X 30 ml), vodou (2 X 30 ml), vysuší a odpaří. Zbylý olej se předestiluje. Získá se isopropyl-4-acetylfenoxyacetát, s infračervenými maximy při 1750 a 1670 cm“1.
Brom (12 g) se přikapává к míchanému roztoku isopropyl-4-acetylfenoxyacetátu (17,6 g) v benzenu (200 ml) po dobu 30 minut. Roztok se míchá dalších 15 minut a pak se odpaří. Zbytek se překrystaluje ze směsi ether/hexan. Získá se isopropyl-4-(bromacetyl)fenoxyacetát, teplota tání 60 až 61 °C.
Methyl-2-methoxy-4- (bromacetyl Jfenoxyacetát
Methylbromačetát se nechá reagovat s 2-methoxy-4-acetylfenolem za vzniku methyl-2-methoxy-4-acetylfenoxyacetátu stejným způsobem, jakého bylo použito pro výrobu isopropyl-4-acetylfenoxyacetátu.
Pak se přidá bromid mědnatý (23,9 g) к roztoku methyl-2-methoxy-4-acetylfenoxyacetátu (12,8 g) ve směsi methylacetátu (150 ml) a chloroformu (150 ml). Směs se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem, až se v podstatě úplně oddělí bromid měďný. Směs se ochladí a přefiltruje a filtrát se promyje solankou (3 X 30 ml), vysuší a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu. Získá se methyl-2-methoxy-4-( bromacetyl) fenoxyacetát o teplotě tání 105 až 107 °C.
n-Hexyl-4- (bromacetyl) fenoxyacetát
Směs 4-acetylfenoxyoctové kyseliny (20,0 gramu), n-he.xanolu (10,5 g) a koncentrované kyseliny sírové (2 ml) v benzenu (100 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin, za použití oddělovače vody. Směs se pak odpaří a zbytek se rozpustí v n-pentanu (50 ml). Roztok sé promyje vodou (3 X 30 ml) roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 X 50 ml) a znovu vodou (1 X 50 ml). Pak se roztok odpaří a zbytek se chromatografuje na kysličníku hlinitém.
Získá se n-hexyl-4-acetylfenoxyacetát a infračervenými maximy při 1760 až 1680 cm'1.
Tato látka se pak nechá shora uvedeným způsobem reagovat s bromidem měďnatým za vzniku n-hexyl-4-( bromacetyl jfenoxyacetátu s infračervenými maximy při 1740 až 1690 cm-1.
4- [ 4 - (Bromacetyl ) f enoxyacetyl ] morfolin
Roztok bromu (8,0 g] v chloroformu (30 ml) se za míchání přikapává k roztoku 4-(4-acetylfenoxyacetyl)morfolinu (13,15 g) v chloroformu [120 ml) při 35°C. Po 1 hodině se reakční směs přefiltruje a filtrát se promyje vodou (2X30 ml), vysuší a odpaří. Zbytek se překrystaluje ze směsi methanol/ether. Získá se 4-[ 4-(bromacetyl)fenoxyacetyl] morfolin o teplotě tání 105 až 107 °C.
N,N-Diethyl-4- [ chloracetyl) f enoxyacetamid
Chlorid hlinitý (83,3 g) se po dávkách přidává po dobu 30 minut k rychle míchanému roztoku N,N-diethylfenoxyacetamidu (51,6 g) a chloracetylchloridu [31,0 g) v methylendichloridu (200 ml) při 0°C. Směs se za míchání během 16 hodin vytemperuje na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se vlije do směsi ledu (300 g) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové [15 ml). Směs se extrahuje methylendichloridem (5X100 ml) a extrakty se promyjí vodou (2X50 ml) vysuší a odpaří. Zbytek se chromatografuje na kysličníku hlinitém. Získá se N,N-diethyll4-(chloracetyl jftnoxyacetamid o teplotě tání 89 až 91 st. Celsia.
NN-diethyl^-methoxy^-f bromacetyl Jfenoxyacetamid
N,N-Diethyl-2-methyxy-4-acetylfenoxyacetamid se nechá reagovat s bromidem měďnatým způsobem popsaným shora za vzniku N,N-diethyl-2-methoxy-4'( bromacetyl )fenoxyacetamidu o teplotě tání 101 až 103 °C.
Diethyl-4- (bromacetyl )f enoxymalonát
Diethylbrommalonát se nechá reagovat s 4-hydroxyacetofenonem za vzniku diethyl'4-acetylfenoxymalonátu. Postupuje se způsobem popsaným při přípravě isopropyl-4-acetylfenoxyacetátu.
Roztok bromu (5,4 g) v benzenu (50 ml) se přikapává v průběhu 1 hodiny k míchanému roztoku diethyM-acetylfenoxymalonátu (10,0 g) a t-butylacetátu (3,95 g) v benzenu (200 ml). Roztok se míchá po dobu 30 minut, promyje se 1 N roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1X30 ' ml), vodou (3X40 ml), vysuší a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelů. Získá se diethyl12
-4- (bromacetyl )f enoxymalonát, teplota tání 55 až 58 °C.
Příklady 9a 10
Opakuje se postup popsaný v příkladě 1 s tím rozdílem, že se jako výchozí látky použije tthyl(4-(azidoacetyl)ftnylacetátu nebo methyl-3- [ 4- (azidoacetyl) fenyl ] propionátu. Získá se ethyl-4-(ammoacttyl)fenylacetáthydrochlorid v 10% výtěžku, teplota tání 183 až 185 °C (příklad 9) nebo methyl-3-(4-( aminoacety 1) f eny 1 ] pr opionáthydrochlorid ve 21% výtěžku, teplota tání 188 °C (příklad 10).
Výchozí azidosloučeniny se připravují takto:
Ethyl-4- (azidoacetyl) f eny lacetát
Roztok natriumazidu [32,5 g) ve vodě (200 ml) se přidá k roztoku ethyl^-fchloracetyl )fenylacetátu (24,05 g) v methylendichloridu (200 ml). Přidá se benzyltrimethylamoniumchlorid (0,1 g) a dvojfázová směs se třepe 4 hodiny při teplotě místnosti. Organická fáze se oddělí, promyje destilovanou vodou (3X30 ml) vysuší a odpaří. Získá se ethyl-4-(azidoacttyl)fenylacetát jako olej vykazující maximum 2120 cm1 v infračerveném spektru.
Methyl-3- [ 4- (azidoacetyl) fenyl ] pr opionát
Roztok methylů-[ 4- (chloracetyl) fenyl ] propionátu se nechá reagovat s azidem sodným způsobem popsaným pro ethyM-fchloracetyl )fenylacetát. Získá se olej obsahující maximum 2120 cm4 v infračerveném spektru.
Methyl-3-[ 4- (chloracetyl) fenyl ] propionát se získá takto:
Směs 3-fenylpropionové kyseliny (50 g), methanolu (250 ml) a koncentrované kyseliny ' sírové (12 ml) se zahřívá po dobu 12 hodin k varu pod zpětným chladičem a pak · se přebytek methanolu odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přidá k nasycenému vodnému roztoku hydrogenuhličitanu sodného (100 mililetrů), obsahujícího led (400 g) a hodnota pH se nastaví na 9 přídavkem dalšího roztoku hydrouhličitánu sodného. Směs se extrahuje etherem [5 X 100 ml) a extrakty se spojí, promyjí roztokem soli (2 X 50 ml), vysuší a odpaří. Získá se methyl-^-fenylproplonát jako olej s maximem při 1740 cm4 v v infračerveném spektru.
Chlorid hlinitý [225 g) se přidá k rychle míchané směsi shora uvedeného esteru (41 gramů) a chloracetylchloridu (113 g) v sirouhlíku udržované při 0 '°C. Směs se za míchání nechá v průběhu 2 hodin ohřát na teplotu místnosti a sirouhlík se pak odpaří. Zbytek se přidá ke směsi ledu (500 g) a koncentrovaná kyseliny chlorovodíkové (15 ml) a směs se extrahuje methylacetátem (4 X X 200 ml) a pak methylendichloridem (2 X
ГЯ'вЗ'зЗ
X 150 ml). Extrakty se spojí, promyjí roztokem soli (2 X 100 ml), vysuší a . odpaří. Získaný zbytek se překrystaluje ze směsi 2:1 diethyletheru a n-pentanu. Získá se methyl-3- [ 4- (chloracety 1) fenyl ] propionát, o teplotě tání 90 °C.
Příklady 11 až 15
Pracuje se podobným způsobem, jako způsobem popsaným v příkladě 1, s tím . rozdílem, že se použije azidů obecného vzorce IX jako výchozí látky. Získá se a-aminoketon obecného vzorce X
HZN- CH^CO-^^- X.-A-CO ~R íXJ ve formě hydrochlorídu ve výtěžku 35 až 75 procent.
(IX)
Příklad X A
11 CH2 —CH2—
12 O —CMez—
13 O —CHMe—
14 O
15 CH2 —CH2—
R Teplota tání (°C) hydrochloridu
OH208
OEt 108 až109
OEt*
OMe 165 až169 —NH.CHMe.COzMe 187 až 190 * mikroanalýza pro C13H11NCO.HCC.I/4H2O vypočteno:
53,4 % C, 6,3 % H, 4,8 % N, nalezeno:
53,1 % C, 6,2 % H, 4,8 O/o N.
Azidy obecného vzorce IX, použité jako vý chozí látky, se připraví způsobem popsaným v příkladě 1. Struktura těchto azidů, které vykazují charakteristickou · . absorpci při 2100 cm' v ' infračerveném ' spektru je uvedena v následující tabulce:
Výchozí látka X A R pro příklad
12 0 —CMez— OEt
13 0 —CHMe— OEt
14 o — (CH2)3— . OMe
15 CHž —CH2— —NH.CHMe.COzMe
Ve všech případech se jako výchozí látky použije α-chlorketonu, pouze v případech označených hvězdičkou se použije a-bromketonu.
3-(4-( Azídoacetyl) fenyl ] propionová kyselina se připraví takto:
Roztok natriumazidu (2,0 g) ve vodě (20 mililitrů) se přidá k míchané suspenzi 3-[4-(chloracetyl )fenyl jpropionové kyseliny (.5 gramů) ve vodě (30 ml). ' Po 16hodinovém míchání při teplotě místnosti se výsledná pevná látka oddělí, promyje chladnou vodou (2X10 ml) a za vakua vysuší. Získá se 3-[4-(azidoacetyl)fenylj-propionová kyselina jako bílá pevná látka, která má charakteristickou ' ' azidovou ' absorpci v infračerveném spektru . při 2120 cm'1.
Následující α-halogenketony použité pro . přípravu shora uvedených azidů . jsou nové sloučeniny, a získají se takto:
3-(4-( Chloracetyl) fenyl ] propionová kyselina
Roztok 3-fenylpropionové kyseliny (50 g) v ethylendichloridu (200 ml) se za míchání 1 hodinu přidává k chloracetylchloridu (37,7 gramu) a chloridu hlinitému (48,9 g) v ethylenchloridu (550 ml) při teplotě místnosti. Výsledná směs se · 1 hodinu míchá a pak se opatrně nalije do směsi ledu (2 kg) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (50 ml)
19033-3
Po dalším 16 hodinovém míchání se surový produkt odfiltruje a překrystaluje z vody. Získá se 3-[4-(chloracetylfenyl]propionová kyselina o teplotě tání 151 až 153 °C.
Ethyl-2- [ - (bromacetyl) f enoxy ] -2-methylpropionát
Ethyl-2- [ 4- (acetylfenoxy) -2-methy lpropionát se brómuje za použití analogického postupu jako byl popsán pro 4-[4-(bromacetyl jfenoxyacetyljmorfolin, použitý jako výchozí látka v příkladě 6. Získá se ethyl-2-(4- (bromacetyl) f enoxy ] -2-methylpropionát ve formě oleje, který je čistý podle chromatografie v tenké vrstvě (TLC) prováděné na deskách za použití směsi 50 °/o etheru/50 procent petroletheru, jako elučního činidla.
Ethyl-2- [ 4- (chloracetyl) fenoxy ] propionát
Ethyl:2-fenoxypropionát se nechá reagovat s chloracetylchloridem způsobem popsaným pro N,N-diethyl-4-( chloracetyl )fenoxyacetamid, použitý jako výchozí látka v příkladě 7. Získá se ethyl-2-[4-(chloracetyl)fenoxy] propionát ve formě bílé pevné látky s uspokojivými analytickými daty (analýza: nalezeno:
57,7 % C, 5,5 % H, 13,0 % N] vypočteno:
57,7 % C, 5,6 % H, 13,1 % N.
Methyl-4- (4- (chloracetyl) fenoxy ] butyrát
Methyl-4-fenoxybutyrát se nechá reagovat s acetylchloridem podobným způsobem, jako je způsob popsaný shora pro přípravu 3-[4-(chloracetyl )-fenyl] propionové kyseliny, s tím rozdílem, že se surový produkt trituruje s petroletherem. Methyl-4-[ 4-(chloracetyl)fenoxy]butyrát se získá ve formě krystalické látky, která je čistá na základě TLC analýzy (na silikagelových deskách za použití směsi 50 % etheru/50 % petroletheru, jako elučního činidla).
Methylester N-|3- [ 4- (chloracetyl) fenyl ] propionyl|alaninu
Roztok pivaloylchlorldu (4,41 ml) v tetrahydrofuranu (30 ml) sepřidá к míchanému roztoku 3-(4-( chloracetyl) f eny 1 ] propionové kyseliny (9,7 g) a triethylaminu (5,5 ml) v tetrahydrofuranu (30 ml) a acetanitrilu (40 mililitrů), chlazenému na —15 °C. Výsledná směs se 1 hodinu míchá při —15 °C. Pak se přidá během 15 minut suspenze hydrochloridu methylesteru DL-alaninu (5,0 g) v dimethylformamidu (30 ml) obsahujícím triethylamin (5,5 ml). Směs se 1 hodinu míchá při —15 °C a pak 16 hodin při teplotě místnosti. Přidá se nasycený roztok hydrogen10 uhličitanu sodného (30 ml), roztok se 30 minut míchá a pak za vakua odpaří. Zbytek se smísí s vodou (150 ml) a extrahuje chloroformem (2 X 100 ml). Extrakty se po sobě promyjí '10% kyselinou chlorovodíkovou (200 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a vodou (200 mililitrů), vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se překrystaluje ze směsi to luen/petrolether. Získá se methylester N-|3- [ 4- (chloracetyl) fenyl ] propionyl}alaninu o teplotě tání 122 až 124 °C.
Příklady 16 a 17
Koncentrované kyselina chlorovodíková (20 ml) se přlkapává к míchané suspenzi methyl-4-(azidoacetyl)fenoxyacetátu (5 g) a zinkového prachu [1 g) v methanolu (100 mililitrů) takovou rychlostí, aby se udržoval vývoj vodíku a po takovou dobu, až analýza chromatografií v tenké vrstvě (na silikagelových deskách za použití směsi methanol/ /chloroform, objemově 1:4) vykazuje vymizení výchozího azldu. Směs se pak přefiltruje a za vakua odpaří. Výsledný zbytek se rozpustí ve vodě (45 ml) a získaný roztok se nejprve promyje chloroformem (30 ml) a pak etherem (30 ml). Vodná fáze se za vakua odpaří. Získá se pevný zbytek, který se překrystaluje z methanolu. Takto se získá komplex hydrochloridu methyl-4-(aminoacetyl)fenoxyacetátu s chloridem zinečnatým (příklad 16) (2,5 g) o teplotě tání 137 až 140 “C.
Podobným způsobem, ale za použití výchozího methyl-4- (azidoacety 1) thiof enoxyacetátu (10 g) se získá komplex methyl-4-(aminoacetyl) thiof enoxyacetáthydrochlorldu s chloridem zinečnatým (příklad 17) (3,9 g) o teplotě tání 167 až 170 °C.
Výchozí methyl-4- (azidoacety 1) thiofenoxyacetát se získá takto:
Roztok methylthiofenoxyacetátu (60 g) v methylenchloridu (100 ml) se během 20 minut přidává к míchané suspenzi chloracetylChloridu (45,2 g) a chloridu hlinitého (134 gramů) v methylenchloridu (400 ml) při teplotě místnosti. Výsledný roztok se přes noc míchá při teplotě místnosti a pak se vlije do směsi ledu (2 kg) a konceptrované kyseliny chlorovodíkové (50 ml). Tato směs se pak míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Methylenchloridová fáze se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a za vakua odpaří. Zbytek se překrystaluje z methanolu. Získá se methyl-4-(chloracetyl)thiofenoxyacetát (60,l· g) o teplotě tání 61 až 63 °G.
Roztok natriumazidu (17,0 g) ve vodě (100 ml) se přidá к roztoku methyl-4-(chloracetyl )-thiofenoxyacetátu (60,1 g) v chloroformu (350 ml). Pak se přidá benzyltriethylamoniumchlorid (300 mg) a dvoufázová směs se třepa po dobu 16 hodin. Organická fáze se oddělí, promyje vodou (2 X 100 ml), vysuší (MgSOí) a pak za vakua odpaří. Zbytek se překrystaluje z methanolu. Získá se methyl-4- (azidoacetyl) thiof enoxyacetát (49,3 gramu), který obsahuje charakteristickou azidovou absorpci při 2110 cm'1 · v infračerveném spektru.
Příklad 18
Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 1, s tím rozdílem, že se 1N kyselina chlorovodíková [6 ml) nahradí ekvivalentem kyseliny citrónové, mléčné nebo sírové. Získají se v podstatě v kvantitativním výtěžku následující soli methyl-4- (aminoacety 1) fenoxyacetátu:
citrát, teplota tání 135 až 136 °C, laktát, teplota tání 128 až 131 °C, sulfát, teplota tání 125 až 128 °C.
Příklad 19
Směs methyl-4- (nitroacety 1) fenoxyacetátu (220 mg), 30 % hmotnost./objem paládia na uhlí (20 mg), 1N kyseliny chlorovodíkové (1 · ml), dioxanu (50 ml) a methanolu (20 ml) se třepe při teplotě místnosti v atmosféře vodíku, až do absorpce teoretického množství vodíku. Směs se přefiltruje a rozpouštědla se za vakua odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě (20 ml) a promyje methylacetátem (20 ml). Vodná fáze se za vakua odpaří a zbytek se překrystaluje z · methanolu a etheru. Získá se methyl-4-(aminoacetyl)fenoxyacetáthydrochlorid (100 mg) o teplotě tání 202 až 204 ,0C.
Methyl- (4-nitroace t у 1) fenoxyacetát použitý jako výchozí látka, se připraví takto:
Methyll4-((odacetyl]fenoxyacetát (2,0 g) se přidá k míchané suspenzi dusitanu sodného (2,5 g) ve 150 ml etheru vysušeného sodíkovým drátem při —10 °C. Směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti a pak se ether dekantuje. Pevný zbytek se pak překrystaluje z methanolu. Získá se methyl-4-(nitroacetyl)fenoxyacetát o teplotě tání 142 až 143 . °C.
Meithy l-(4-jodacetyl)fenoxyacetát se připraví takto:
Suspenze ' methyl-4- (chloracetyl) fenoxyacetátu (10,0 g) a jodidu · sodného (12,4 g) v acetonu (200 ml) (analyticky čistý) se přes noc míchá při teplotě místnosti. Pevné složyk se odfiltrují a získaný filtrát se za vakua odpaří. Získá· se methyl-4-(jodacetyl)fenoxyacetát o teplotě tání 81 až 83 °C.
Příklad 20
Methyl-4- (azidoacety 1) f enoxyacetát (2,49 gramu) se přidá k míchanému roztoku trifenylfosfinu (2,62 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) udržovanému při 40 °C. Roztok postupně během přidávání azidosloučeniny zoranžoví a pak se míchá po skončeném . přidávání ještě 15 minut při 40 °C. Přidá se 1N kyselina chlorovodíková (20 ml) · •a směs se 15 minut míchá při 40 °C. Směs se · ochladí · na teplotu místnosti a pak se přidá . . ether. · (200 ml). Etherická vrstva se dekantuje, hnědý olejovitý zbytek se rozpustí v toluenu·.· (20 ml) a získaný roztok se za vakua · odpaří. Vzniklý pevný zbytek ' se pak překrystaluje dvakrát z methanolu. Získá se methyl-4-(aminoacetyl)fenoxyacetáthydrochlorid (0,7 g) o teplotě tání 202 až 204 °C.
Příklady 21 až 25
Podobným postupem, jako postupem popsaným . v příkladě 1 ale za použití příslušného azidu obecného · vzorce IX se získají v 30 až 65% výtěžku následující sloučeniny obecného vzorce X
Příklad X A
21 O CH2
22 O CH2
23 O CH2
24 O —CHMe—
25 S CH2
R Teplota tání °C hydrochloridu
EtO 188 až 190
n-BuO 172 až 176
n-PrO 194 až 197
MeO *
MeO 161 až 165
* látka izolována ve formě hygroskopické pevné látky s uspokojivou analýzou:
vypočteno:
(+ 3/4 molu HzO)
50,2'% C, 6,1 % H, 4,9 % N, nalezeno:
50,0 % C, 5,9 % H, 4,9 % N.
V této i předcházejících tabulkách ' znamená:
Me methyl
Et ethyl
Pr propyl
Bu butyl
Potřebné výchozí látky obecného vzorce IX se připraví za použití podobných postupů, jako jsou postupy popsané v předcházejících příkladech.
Všechny ostatní sloučeniny obecného vzorce I lze připravit postupem popsaným v příkladě 1, při kterém se použije příslušného azidu obecného vzorce II, kde B představuje azidomethylskupinu.

Claims (5)

  1. PŘEDMĚT VYNALEZU
    1. Způsob výroby derivátů (a-aminoacetyl) benzenu obecného vzorce I (I) kde
    Y představuje vodík nebo Cl až C4 alkoxyskupinu, 'WěT
    X představuje kyslík, síru nebo přímou vazbu mezi benzenovým jádrem a zbytkem A,
    A představuje Cl až Сб alkylenový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovaný [Ci až Cd alkoxyjkarbonylskupinou a
    R představuje hydroxyskupinu, Ci až Ca alkoxyskupinu, aminoskupinu, Ci až C4 alkylaminoskupinu, di(Ci až C4 alkyl)aminoskupinu, a-(Ci až C4 alkoxy)karbonyl-Ci až C4 alkylaminoskupinu nebo zbytek morfolinu, nebo jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami, nebo v případě sloučenin obecného vzorce I, kde R představuje hydroxyskupinu, farmaceuticky vhodných adičních solí s bázemi, vyznačený tím, že se redukuje sloučenina obecného vzorce II kde
    В představuje azidomethylskupinu vzorce N3.CH2— nebo nitromethylskupinu vzorce O2N.CH2— a
    X, Y, A a R mají shora uvedený význam, načež se v případě, že se má získat farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou, sloučenina obecného vzorce I nechá reagovat s kyselinou schopnou poskytnout farmaceuticky vhodný kation a v případě, že se má získat farmaceuticky vhodná adiční sůl s bází, sloučenina obecného vzorce I, kde R představuje hydroxyskupinu se nechá reagovat s bází schopnou poskytnout farmaceuticky vhodný kation.
  2. 2. Způsob podle bodu 1 vyznačený tím, že se redukce provádí přímo za použití vodíku ve spojení s paládiem nebo platinou na uhlí, v rozpouštědle nebo ředidle, při teplotě místnosti a za atmosférického tlaku.
  3. 3. Způsob podle bodů 1 nebo 2, vyznačený tím, že se redukce provádí v přítomnosti kyseliny.
  4. 4. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se redukce provádí za použití redukujícího kovu v rozpouštědle nebo ředidle, v přítomnosti kyseliny.
  5. 5. Způsob podle bodů 1 až 4, vyznačený tím, že se jako výchozí látky obecného vzorce II použije sloučeniny, kde Y představuje vodík, X představuje kyslík, A představuje methylenskupinu a R představuje methoxyskupinu.
CS767604A 1975-11-25 1976-11-24 Method of producing/alpha-aminoacetyl/benzene derivatives CS196333B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS776119A CS196334B2 (cs) 1975-11-25 1977-09-21 Způsob výroby derivátů («-aminoacntylj benzenu

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB48402/75A GB1559977A (en) 1975-11-25 1975-11-25 Amines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS196333B2 true CS196333B2 (en) 1980-03-31

Family

ID=10448487

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS767604A CS196333B2 (en) 1975-11-25 1976-11-24 Method of producing/alpha-aminoacetyl/benzene derivatives

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4105790A (cs)
JP (2) JPS5265240A (cs)
AR (1) AR215871A1 (cs)
AT (1) AT348993B (cs)
AU (1) AU503657B2 (cs)
BE (1) BE848707A (cs)
CA (1) CA1068695A (cs)
CH (1) CH624383A5 (cs)
CS (1) CS196333B2 (cs)
DD (1) DD127474A5 (cs)
DE (1) DE2653635C2 (cs)
DK (1) DK531276A (cs)
ES (2) ES453632A1 (cs)
FI (1) FI763399A (cs)
FR (1) FR2332747A1 (cs)
GB (1) GB1559977A (cs)
IE (1) IE44030B1 (cs)
IL (1) IL50904A (cs)
IN (1) IN145003B (cs)
LU (1) LU76251A1 (cs)
NL (1) NL7613081A (cs)
NO (1) NO764012L (cs)
NZ (1) NZ182581A (cs)
PL (2) PL105491B1 (cs)
PT (1) PT65892B (cs)
SE (1) SE7613079L (cs)
SU (1) SU722481A3 (cs)
ZA (1) ZA766696B (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02130656U (cs) * 1989-03-31 1990-10-29
JPH028457U (cs) * 1988-07-01 1990-01-19
US5348969A (en) * 1992-04-03 1994-09-20 Bristol-Myers Squibb Company Diphenyloxazolyl-oxazoles as platelet aggregation inhibitors
ATE230395T1 (de) 1993-06-25 2003-01-15 Merrell Pharma Inc Neue zwischenprodukte für die herstellung von antihistaminschen 4- diphenylmethyl/diphenylmethoxypiperidin-derivat n
US6147216A (en) * 1993-06-25 2000-11-14 Merrell Pharmaceuticals Inc. Intermediates useful for the preparation of antihistaminic piperidine derivatives
US6683094B2 (en) 1998-07-02 2004-01-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof
US6689898B2 (en) 1998-07-02 2004-02-10 Aventis Pharmaceuticals Inc. Antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof
FR2880887B1 (fr) * 2005-01-14 2009-01-30 Merck Sante Soc Par Actions Si Derives d'hydroxyphenols, procedes pour leur preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et applications en therapeutique
TW200740779A (en) 2005-07-22 2007-11-01 Mitsubishi Pharma Corp Intermediate compound for synthesizing pharmaceutical agent and production method thereof
CN106661139A (zh) * 2014-07-16 2017-05-10 株式会社艾迪科 感光性组合物

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH543472A (fr) * 1969-01-31 1973-10-31 Orchimed Sa Procédé pour la préparation d'acides phénoxyalcoyl-carboxyliques

Also Published As

Publication number Publication date
CH624383A5 (cs) 1981-07-31
JPS61158922A (ja) 1986-07-18
CA1068695A (en) 1979-12-25
AU1962576A (en) 1978-05-25
SE7613079L (sv) 1977-05-26
FR2332747A1 (fr) 1977-06-24
LU76251A1 (cs) 1977-12-13
IL50904A (en) 1980-02-29
SU722481A3 (ru) 1980-03-15
ZA766696B (en) 1977-10-26
US4105790A (en) 1978-08-08
JPS5265240A (en) 1977-05-30
DE2653635C2 (de) 1986-10-02
NZ182581A (en) 1978-09-20
PL193861A1 (pl) 1978-03-28
NO764012L (cs) 1977-05-26
FI763399A (cs) 1977-05-26
IE44030L (en) 1977-05-25
NL7613081A (nl) 1977-05-27
BE848707A (fr) 1977-05-24
PL105799B1 (pl) 1979-10-31
PT65892A (en) 1976-12-01
AT348993B (de) 1979-03-12
JPS6360004B2 (cs) 1988-11-22
IE44030B1 (en) 1981-07-29
IN145003B (cs) 1978-08-12
AU503657B2 (en) 1979-09-13
PL105491B1 (pl) 1979-10-31
FR2332747B1 (cs) 1980-03-14
PT65892B (en) 1978-05-18
GB1559977A (en) 1980-01-30
DD127474A5 (cs) 1977-09-28
JPS6120538B2 (cs) 1986-05-22
DE2653635A1 (de) 1977-06-02
AR215871A1 (es) 1979-11-15
ES453632A1 (es) 1978-03-16
DK531276A (da) 1977-05-26
ES465152A1 (es) 1978-10-01
ATA870976A (de) 1978-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1265517A (fr) DERIVES DE L'ACIDE .alpha.-[OXO-2 HEXAHYDRO-2,4,5,6,7, 7A THIENO (3,2-C) PYRIDYL-5] PHENYL ACETIQUE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR APPLICATION THERAPEUTIQUE
JP2703408B2 (ja) １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体
JPS61289074A (ja) 抗炎症剤および抗変性剤としての新規な置換アゼチジノン類
FR2510108A1 (fr) Derives de pyridine
DK160820B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo(g)quinolinderivater
FR2562892A1 (fr) Nouveaux dihydropyridinyldicarboxylates amides et esters, utilisation de ces composes comme medicament, compositions pharmaceutiques comprenant de tels composes et procede pour la preparation de tels composes
US4761404A (en) Phospholipid analogs useful as PAF synthesis inhibitors
CS196333B2 (en) Method of producing/alpha-aminoacetyl/benzene derivatives
FR2581063A1 (fr) Amino-2 thiazoles n-substitues, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US5216022A (en) Aromatic esters of phenylenedialkanoates as inhibitors of human neutrophil elastase
KR900006118B1 (ko) 4-퀴놀론 유도체의 제법
FR2480284A1 (fr) Amines antihypertensives, leur procede de preparation et compositions antihypertensives en contenant.
FR2613717A1 (fr) Derives d'acides pyrimidinecarboxyliques, a action therapeutique
JPS611685A (ja) ジヒドロピリジン類
FR2611139A1 (fr) Medicaments a base de nouveaux derives oxy-5 du tetrahydrofurane
HU192056B (en) Process for production og new tetrasolile derivatives
SK159995A3 (en) Novel (1-phenyl-1-heterocyclyl)alkane derivatives and their use as neuroprotective agents
GB2046091A (en) Pharmaceutical compositions containing beta-diketones for promoting the enteric absorption of pharmacologically active substances
FR2460934A1 (fr) Derives d'isoquinoleine contenant du soufre, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0195016A1 (en) Cyclimmonium salts
EP0718307A2 (fr) Dérivés de 1-oxo-2-(phénylsulfonyl-amino)pentylpipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
JPH0680059B2 (ja) 新規なイソオキサゾール誘導体
CS196334B2 (cs) Způsob výroby derivátů («-aminoacntylj benzenu
FR2528844A1 (fr) Nouvelles thiazolyl-2 hydrazones, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
WO1994001434A1 (fr) Derives du benzopyrane ou du benzothiopyrane comme antagonistes du paf