Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych /a-aminoacetylo/benzenu, wykazujacych wlasciwosc hamowania tworzenia sie z wlóknika nierozpuszczalnego skrzepu wlók- nikowego. Tworzenie skrzepów lub krzepniecie krwi jest procesem zlozonym, ale jego koncowe stadia wy¬ magaja laczenia sie czasteczek wlóknika przy ka¬ talitycznym dzialaniu enzymu fibrynoligazy /Czyn¬ nika XIIIa/. Dopóki skrzep sklada sie z oddziel¬ nych wlókien, skrzep taki moze byc bez trudu w sposób odwracalny rozpuszczony za pomoca l°/o wodnego roztworu kwasu jednochlorooctowego, na¬ tomiast skrzep w pelni skonsolidowany jest nie¬ rozpuszczalny w takim roztworze kwasu jedno¬ chlorooctowego. Obecnie stwierdzono, ze pewne nowe pochod¬ ne /a-aminoacetylo/benzenu nieoczekiwanie wyka¬ zuja zdolnosc hamowania tworzenia sie w pelni uformowanego wlóknika. Zdolnosc ta jest bardzo wazna w fizjologii tworzenia sie wlóknika in vivo, gdyz oznacza ona, ze wlóknik wytworzony w obec¬ nosci nowych zwiazków, objetych wzorem 1, lat¬ wo ulega rozpuszczeniu pod wplywem proteazy, która w sposób naturalny wystepuje we krwi. Zwiazki o wzorze 1 sa wiec bardzo uzyteczne w przeciwdzialaniu lub ograniczaniu powstawania trwalego wlóknika we krwi zwierzet cieplokrwi- stych i moga miec zastosowanie w leczeniu cho- rób miazdzycowych. Celem wynalazku jest umozli¬ wienie wytwarzania tych cennych zwiazków. Pod wzgledem budowy podobny do zwiazków o wzorze 1 jest zwiazek o wzorze A, opisany jako produkt posredni przez Niederla et al. /J. Org. Chem. 1952, 11, 1617—1620/. Inny podobny zwia¬ zek, o wzorze B, zostal omówiony w opisie pa¬ tentowym St. Zjedn. AP nr 3 914 286, w którym stwierdza sie, ze zwiazek ten posiada wlasnosc obnizania poziomu tluszczu we krwi. Ani zwiazek A ani zwiazek B w typowym badaniu, opisanym dalej, nie wykazuja zdolnosci rozpuszczania w 1% roztworze kwasu chlorooctowego skonsolidowane¬ go wlóknika powstalego w obecnosci tego zwiazku w stezeniu do 2000 ppm. Natomiast zwiazki o wzo¬ rze 1, których wytwarzanie jest przedmiotem wy¬ nalazku, zdolnosc te wykazuja w stezeniu w za¬ kresie 20—500 ppm. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna- lazyku objete sa wzorem ogólnym 1, w którym Y oznacza atom wodoru lub grupe Ci-4-alkoksy, X oznacza atom tlenu lub siarki albo bezposrednie wiazanie miedzy pierscieniem benzenowym i pod¬ stawnikiem A, który oznacza prostolancuchowy lub rozgaleziony rodnik Ci-6-alkilenowy, ewentualnie podstawiony grupa /Ci-4-alkoksy/karbonylowa, a R oznaotza grupe hydroksy, Ci-6-alkoksy, aminowa, Ci-4-alkiloaminowa, dwu/Ci-4-alkilo/aminowa, a- -/Ci-^alkoksy/karbonylo-Ci-^alkiloaminowa lub morfolinowa. Wzór 1 obejmuje równiez farmaceu- 105 4*1105 491 tycznie dopuszczalne sole addycyjne tych zwiaz¬ ków z kwasami, a takze sole addycyjne z zasa¬ dami w przypadku gdy R oznacza grupe hydro- ksy. Zwiazki o wzorze 1, w którym A ma znaczenie inne niz symetryczny rodnik C^—6-alkilenowy, za¬ wieraja asymetryczny atom wegla i wobec tego moga byc wyodrebnione w postaci racemicznej lub optycznie czynnej; podobnie jest ze zwiazkami o wzorze 1, w którym R jest podstawnikiem za¬ wierajacym asymetryczny atom wegla. Zatem wy¬ nalazek obejmuje takze wytwarzanie zwiazków o wzorze 1, zawierajacych jeden lub wiecej asy¬ metrycznych atomów wegla zarówno w postaci ra¬ cemicznej jak i w postaci optycznie czynnych izo¬ merów, wykazujacych wyzej wspomniane uzytecz¬ ne wlasciwosci. Sposoby rozdzielania racematów i okreslania wlasciwosci biologicznych poszczegól¬ nych izomerów optycznych sa ogólnie znane w chemii srodków farmaceutycznych. Gdy R oznacza grupe Ci-g-alkoksy, szczególnie korzystne z nich sa np. metoksy, etoksy, n-pro- poksy, izopropoksy, n-butoksy lub n-heksyloksy. Gdy R oznacza wyzej wymienione grupy alkilo- -i dwualkiloamino, korzystnymi sa zwlaszcza grupy metyloaminowa i dwuetyloaminowa, a gdy R oznacza grupe a-ZCt-^alkoksy/karbonylo-Ci-^ -alkiloaminowa, korzystnie jest to grupa a-/meto- ksykarbonylo/etyloaminowa. A korzystnie oznacza rodnik metylenowy, etyle¬ nowy, propylenowy, -CH/CH3/- lub -C/CH3/2-, a gdy rodnik A jest podstawiony, korzystnie ozna¬ cza rodnik metoksykarbonylometylenowy lub eto- ksykarbonylometylenowy. Jako szczególnie korzystne sole addycyjne z kwasami, dopuszczalne farmaceutycznie, wymie¬ nia sie chlorowcowodorki, np. chlorowodorek lub bromowodorek, siarczan, fosforan lub 2-hydroksy- etylosulfonian, lub sole z kwasami karboksylo- wymi, np. cytrynian, mleczan lub octan. Ze szcze¬ gólnie korzystnych soli z zasadami wymienia sie sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicz¬ nych, np. sodowe, potasowe, wapniowe, lub glino¬ we, albo sole z zasadami organicznymi tworzacy¬ mi kation dopuszczalny farmaceutycznie, np. z trój- etanoloamina. Szczególna grupe zwiazków, otrzymywanych spo¬ sobem wedlug wynalazku, stanowia zwiazki o wspomnianym wzorze, w którym A oznacza rod¬ nik metylenowy oraz wyzej okreslone sole tych zwiazków. W tej grupie zwiazków pierwsza ko¬ rzystna podgrupe stanowia zwiazki, w których wzorze X oznacza tlen, oraz wyzej okreslone sole tych zwiazków, a druga korzystna podgrupe sta¬ nowia zwiazki, w których wzorze X oznacza atom siarki oraz wyzej okreslone sole tych zwiazków. Nastepna szczególna grupe zwiazków, otrzymy¬ wanych sposobem wedlug wynalazku, stanowia zwiazki o wzorze 1, w którym X oznacza bezpo¬ srednie wiazanie oraz wyzej okreslone sole tych zwiazków. W wyzej okreslonych grupach zwiazków R mo¬ ze miec wyzej podane znaczenie, ale szczególnie korzystnie R oznacza grupe hydroksy lub metoksy albo grupe a-/metoksykarbonylo/etyloaminowa. 4 Oprócz tego w kazdej z wyzej okreslonych grup zwiazków szczególnie korzystne sa sole addycyjne z kwasem, np. chlorowodorek. Konkretne zwiazki o wzorze 1, otrzymywane spo- b sobem wedlug wynalazku, opisano w^przytoczc nych dalej przykladach, a sposród nich "zwraca sie uwage szczególnie na nastepujace zwiazki: kwas 4-/aminoacetylo/fenoksyoctowy, 4-/aminoace- tylo/fenoksyoctan metylu, 4-/aminoacetylo/tiofeno- ksyoctan metylu i ester metylowy N-{3-/4-/amino- acetylo/fenylo/propionylo}-alaniny, oraz wyzej o- kreslone sole tych zwiazków, zwlaszcza z kwasa¬ mi. Wedlug wynalazku, sposób wytwarzania pochod- nych /a-aminoacetylo/benzenu o wyzej zdefinio¬ wanym wzorze 1 polega na tym, ze redukuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym B oznacza grupe azydometylowa o wzorze N3 • CH2— lub grupe ni- trometylowa o wzorze C2N-CH2—, zas X, Y, A i R maja wyzej podane znaczenia i otrzymany produkt ewentualnie przeprowadza sie w farma¬ ceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem i w przypadku wytworzonego zwiazku o wzorze 1, w którym R oznacza grupe hydroksy, zwiazek ten ewentualnie przeprowadza sie w farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z zasada. Redukcje mozna dogodnie przeprowadzic bezpo¬ srednio wodorem stosujac* jako katalizator pallad na weglu lub platyne na weglu, w rozpuszczal- niku lub w rozcienczalniku, na przyklad w wo¬ dzie lub Cj-3-alkanolu, takim jak etanol, albo w ich mieszaninie. Redukcje mozna takze dogodnie przeprowadzic w obecnosci kwasu, np. kwasu nie¬ organicznego, jak kwas solny lub siarkowy, albo w obecnosci kwasu organicznego, np. kwasu cy¬ trynowego, mlekowego lub octowego, przy czym w tym przypadku mozna wyodrebnic sól addycyjna wytwarzanego zwiazku o wzorze 1, w którym R oznacza grupe hydroksy. Redukcje mozna prowa- 40 dzic na przyklad w temperaturze pokojowej i pod cisnieniem atmosferycznym do momentu, gdy po¬ chlanianie wodoru wykaze rozpoczecie redukcji grupy a-karbonylowej. Alternatywnie redukcje powyzsza mozna dogod- 45 nie przeprowadzic metalem stosowanym do reduk¬ cji, np. cynkiem lub zelazem korzystnie w postaci sproszkowanej w obecnosci kwasu, np. solnego lub octowego, w rozpuszczalniku lub rozcienczal¬ niku, takim jak etanol lub metanol. Redukcja ta jest normalnie egzotermiczna i dogodnie prowadzi sie ja w temperaturze od 25°C do 60°C. Produkt redukcji mozna dogodnie wyodrebnic ze srodowi¬ ska reakcji w postaci kompleksu z cynkiem lub zelazem jego soli addycyjnej z kwasem stosowa¬ nym w reakcji redukcji. Zwiazek o wzorze 2, w którym B oznacza gru¬ pe azydoalkilowa o wzorze N8CH2—, mozna zre¬ dukowac posrednio, w dwóch etapach, poddajac 60 go reakcji z trójfenylofosfina, z wytworzeniem po¬ sredniego zwiazku fosfazowego o wzorze 3, a na¬ stepnie poddajac otrzymany posredni zwiazek fos- fazowy hydrolizie kwasowej. Kazdy z tych dwóch etapów mozna przeprowadzic w obojetnym roz- 65 puszczalniku, np. czterohydrofuranie i w tempe-105 491 raturze 20—60°C, przy czym korzystnie oba eta¬ py wykonuje sie w tyni samym naczyniu reakcyj¬ nym. Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 sa zwiazkami no¬ wymi i wytwarza sie je analogowymi sposobami, 5 np. przez poddanie reakcji zwiazku o wzorze 4, w którym Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu, z azydkiem sodowym, otrzymujac zwiazek o wzorze 2, w którym B oznacza grupe N3CH2—, lub z azotynem metalu, np. z azotynem srebro- ] wym, z wytworzeniem odpowiedniego zwiazku o wzorze 2, w którym B jest grupa N02CH2—. Z kolei zwiazki o wzorze 4 otrzymuje sie np. ze zwiazku o wzorze 5 w reakcji Fredela-Craftsa, przy uzyciu halogenku chlorowcoacylowego, np. chlorku chloroacetylowego, lub stosujac do reakcji ze zwiazkiem 5 halogenek acylowy a - nastepnie wytworzony produkt poddajac bezposredniemu chlorowcowaniu. Zwiazki o wzorze 1 mozna przeprowadzic w 2I ich dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami poddajac te zwiazki reakcji z odpo- wiednim kwasem i stosujac typowe sposoby od¬ powiednio ze wzgledu na pozostale podstawniki. Podobne zwiazki o wzorze 1, w którym R3 ozna- 2, cza grupe hydroksylowa mozna przeprowadzic w ich dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z zasadami, poddajac reakcji te zwiazki z odpo¬ wiednia zasada, przy stosowaniu typowych spo¬ sobów odpowiednich ze wzgledu na pozostale pod- 3I stawniki. Zdolnosc hamowania przez te zwiazki procesu tworzenia sie nierozpuszczalnych skrzepów wlók- niowych z wlóknika mozna wykazac in vitro przez pomiar wplywu badanego zwiazku na rozpusz- 3, czalnosc skrzepu wlóknikowego w 1% wag./obj. wodnym roztworze kwasu jednochlorooctowego. Skrzep wytwarza sie dodajac wolowa trombine do buforowanego wodnego roztworu, znaczonego radioaktywnym 125J, ludzkiego fibrynogenu, za- 40 wierajacego skuteczna fizojlogicznie ilosc enzymu fibrynoligazy. ¦<¦.-.¦ Powyzsza zdolnosc hamowania sprawdzono rów¬ niez podajac badane zwiazki królikom, a nastep¬ nie mierzac rozpuszczalnosc skrzepów wytworzo- 45 nych przez nasycanie solami wapnia krwi tych zwierzat, w próbkach pobieranych w kolejnych odstepach czasu od momentu podania badanego zwiazku. W tescie tym wszystkie badanego zwia¬ zki w dawkach 100 mg/kg lub mniejszych zwiek- 50 szaly rozpuszczalnosc skrzepu wlóknikowego. W szczególnosci 4-/aminoacetylo/fenoksyoctan metylu wykazuje dzialanie przy podawaniu doustnym, a skrzepy wytwarzane w próbkach plazmy, pobra¬ nych w czasie do 24 godzin po podaniu zwiazku, 55 sa rozpuszczalne w 1% wag./obj. wodnym roztwo¬ rze kwasu chlorooctowego. Tak wiec, zwiazki o wzorze. 1 posiadaja zdolnosc hamowania procesu tworzenia sie calkowicie zwia¬ zanych skrzeplin wlóknika. Na przyklad, w przy- co padku nowotworów, które do utrzymania sie wy¬ magaja wlóknika usieciowanego, naciskania innych tkanek, rozprzestrzenianie sie lub umiejscowiania przerzutów, omawiane zwiazki sa zdolne do ogra¬ niczenia procesu chorobowego stosowane same lub 65 lacznie ze srodkami cytotoksycznymi, entymetabo- licznymi lub wzmacniajacymi odpowiedz immu¬ nologiczna. Takie mozliwosci wykorzystania zwiaz¬ ków o wzorze 1 ilustruje efekt ograniczenia roz¬ przestrzeniania sie i rozwoju nowotworów wywo¬ lanych chemicznie lub przeszczepionych u gryzoni normalnych lub pozbawionych odpornosci, albo efekt ograniczania tworzenia sie lub umiejscawia¬ nia nowotworowych zatorów lub przerzutów w } uszach królików, którym wstrzyknieto przeszcze- pialny, dajacy przerzuty nowotwór, przy podawa¬ niu samych zwiazków o wzorze 1 lub lacznie z innymi srodkami o dzialaniu przeciwnowotworo- wym. < : 5 W celu hamowania tworzenia sie nierozpusz¬ czalnych skrzepów wlóknikowych z wlóknika u zwierzat cieplokrwistych zwiazki o wzorze 1 mozna podawac w zastrzykach lub wlewkach do¬ zylnych, w dawkach dziennych od 2,5 mg/kg do mg/kg podawanych w odstepach czasu. Zwiaz¬ ki te moga byc równiez podawane doustnie, przy tym odpowiednia dzienna dawka wynosi od 5 mg/kg do 50 mg/kg. Dla ludzi dawki te odpowia¬ daja dawce dobowej wynoszacej od 0,2 do 2,8 w zastrzykach i od 0,4 do 4,0 przy podaniu doustnym. W kazdym przypadku podawanie utrzymuje sie tak dlugo, jak dlugo istnieje zagrozenie powsta¬ wania skrzepimy. ¦*¦' Srodki farmaceutyczne zestawia sie przy uzyciu zwiazków o wzorze 1 korzystnie w postaci ich do¬ puszczalnych farmaceutycznie soli addycyjnych z kwasami. Wynalazek ilustruja, nie ograniczajac jego za¬ kresu, nizej podane przyklady. Widma NMR ba¬ dano w d6-DMSO, stosujac jako wzorzec wewne¬ trzny czterometylósilan; temperatura pokojowa o- znacza temperature w zakresie 18—27°C, eter naf¬ towy jesli nie podano inaczej, oznacza eter wrzacy w temperaturze 40—60°C, a przytoczone tempe¬ ratury topnienia soli addycyjnych z kwasami sa zwiazane z rozkladem tych zwiazków. Wydajnosci, jesli zostaly podane, nie oznaczaja bynajmniej wy¬ dajnosci maksymalnych mozliwych do uzyskania, lecz pelnia tu jedynie role ilustracyjna. Przyklad I—VIII. Mieszanine 1,5 g 4-/azy- doacetylo/fenoksyoctanu metylu, 6 ml IN kwa¬ su solnego, 0,1 g 30% katalizatora palladowego na weglu i 100 ml metanolu wytrzasano z wodorem pod cisnieniem atmosferycznym do rozpoczecia redukcji grupy karbonylowej, na co wskazywalo zwiekszenie objetosci pochlonietego wodoru /na ogól okolo 4 godzin/, po czym reakcje, przerwano. Mieszanine poreakcyjna przesaczono, przesacz od¬ parowano pod obnizonym cisnieniem a pozostalosc, przekrystalizowano z mieszaniny metanolu i eteru etylowego, otrzymujac chlorowodorek 4-/aminoace- tylo/fenoksyoctanu metylu o temperaturze topnie¬ nia 202—204°C, wydajnosc 77%, /przyklad I/. Postepowano jak wyzej, stosujac jako substrat zwiazek o wzorze 6 i otrzymano nastepujace zwia¬ zki o wzorze 7, w postaci chlorowodorków. Postepowano podobnie jak w przykladzie I, stosujac jako zwiazek wyjsciowy 4-/azydoacety- lo/fenoksymalónian etylu i otrzymano chlorowo-105 491 Przyklad 1 " l XI III y IV Vf VI | ' •'" VII Y R H H metoksy H H izopropo- ksy n-heksylo- ksy metoksy morfolino dwuetylo- •,; amino metoksy dwumety- loamino Tempera¬ tura top¬ nienia chloro¬ wodorku w C- 167—170 122-126 174—175 174-176 78—80 113—116 1 Wydaj- i nosc % 47 65 28 68 31 71 1 dprek 4i-/aminoacetylo/fenoksymalonianu dwuety- lu, o temperaturze topnienia 79—81°C, z wydajnos¬ cia^^ /Przyklad VIII/< r Wyjsciowe zwiazki azydowe otrzymano nastepu¬ jaco^ ., »;Roztwór 5,4 g /0,08 mola/ azydku sodowego w ml-wody dodano do roztworu 0,04 mola a-chlo- rowcoketonu o wzorze 8 w 100 ml chlorku mety¬ lenu i po dodaniu <0,1 g chlorku benzylotrójmety- loam^niowego ' dwufazowa mieszanine wytrzasano w ciagu 16 godzin. Nastepnie oddzielono warstwe organiczna, przemyto ja trzykrotnie 30 ml wody, osuszono i odparowano, otrzymujac odpowiedni azydek w postacfr bialej stalej substancji. Wytwo¬ rzone ^azydki wykazywaly charakterystyczna ab- scffpcje, wvpodczerwieni przy 2100 cm-1. Otrzy¬ mano nastepujace azydki. Y H. H. H metoksy H H . H 'metoksy 1 3L ^iU4 1^- R metoksy izopropoksy n-heksyloksy metoksy metoksy morfolino dwuetyloamino dwuetyloamino Temperatura topnienia °C 75—78/+/ 66—67 /+/ 3We\j.wszsytkiclKr przypadkach stosowano jako zwiazek *«wyjsciowy; odpowiedró ra-bromoketon, z wyjattdem oznaeaonycl*.»w tabeli-1^+/, w*! których stosowano tt-chlorokeUHL Podobnie, stosujac od¬ powiedni ^bromoketoi^ otrzymano 4-/azydoacety- lo/fonoksymalonianetylu* Niektóre «»*«t*-chlorowco- ketonów steiowanyah; donwytwarzania wyzej opi¬ sanych azydkówcstwiowia*«iowe zwiazki i otrzy¬ muje sieije*lJWJ«pasób*ttóist^nijiaoy:-^ n \r* ^ 4-y^amQacetylo/feiioksyQctan izopropylu. 17,0.: g weglanu-potasowego dodano do roztwo¬ ru 24,0 g -rbro^ooctanu izopropylu i-17,7 g 4-hy- drok^y^cetpjeaonu w 200 ml acetonu. Otrzymana mieszaojne utrzymywano we wrzetiiii 'w" cAgtT 24 godzin,. £Q czym schlodzono i Iprzesacz^ório. 'Prze¬ sacz odparowano do oleju, który rkolei* tfflpucz¬ czono w 150 ml eteru. Roztwór eterowy przemyto 40 50 55 8 dwukrotnie 30 ml roztworu kwasnego weglanu sodowego, dwukrotnie 30 ml Wody, osuszono i od¬ parowano. Otrzymany olej przedestylowano, otrzy¬ mujac 4-/acetylofenoksyoctan izopropylu, którego widmo w podczerwieni wykazywalo piki przy 1750 cm-1 i 1670 cm-1. Do roztworu 17,6''g'4-acetylo- fenoksyoctanu izopropylu wkroplono przy miesza¬ nia 12 g bromu w ciagu 30 minut. Rdztwór mie¬ szano przez nastepne 15 minut, pó czym odparo- wano. Otrzymana pozostalosc krystalizowano z mieszaniny eteru z heksanem, otrzymujac 4-/bro- moacetylo/fendksyoctan izopropylu o temperaturze topnienia 60—61°C. 2-Metoksy-4-/bromoacetylo/fenoksyoctan metylu. Bromooctan metylu poddano reakcji z 2-meto- ksy-4-acetylofeholem, otrzymujac 2-metoksy-4- -acetylofenoksyoctan metylu w ten sam sposób, który stosowano do wytworzenia 4-acetylofenoksy- octanu'izopropylu. Do roztworu 12,8 g 2-metoksy- -4-acetylofeiioksyoctanu metylu w mieszaninie 150 mi octanu metylu i 150 ml chloroformu dodano 23,9 g bromku miedziowego, po czym calosc utrzy¬ mywano we wrzeniu do zasadniczo calkowitego oddzielenia bromku miedziawego. Nastepnie mie¬ szanine schlodzono i przesaczono, a przesacz prze¬ myto trzykrotnie 30 ml solanki, osuszono i odpa¬ rowano. Otrzymana pozostalosc poddano chroma¬ tografii na zelu krzemionkowym, otrzymujac 2- -metoksy-4-/bromoacetylo/fenoksyoctan metylu, o temperaturze topnienia 105—107°C. 4*/Bromoacetylo/fenoksyoctan n-heksylu. Mieszanine 20,0 g kwasu 4-acetylofenoksyocto¬ wego, 10,5 g n-heskanolu, 2 ml stezonego kwasu siarkowego1! 100 ml benzenu ogrzewano utrzymu¬ jac we wrzeniu w ciagu 6 godzin, stosujac na¬ sadke azeotropowa dó oddzielania wody. Mi&szi- nine poreakcyjna odparowania otrzymana pozo¬ stalosc rozpuszczono w 50 ml n-peritanu.'Roztwór pentanowy przemyto trzykrotnie^ ^0 ml*wtfdy; na¬ stepnie 50 ml roztworu kwasnego weglami' sodo¬ wego i ponownie 50 ml wody. Nastepnie roztwór odparowano;' a otrzymana pozostalosc poddano chromatografii na ;tlenku' glinowym. Otrzymano 4-acetyiofenoksyoctan n-heksylu," którego - widmo IR wykazalo piki przy 1760 i itfSO cm-^-Ace- tyloferioltsyoctdh n-lieksylu jtoddant*4 reakcji z bromkiem miedziowym W Sposób "*?wirze:j" opisany, otrzymujac 4^/brómoacfetylb7fenóksyefctari m-heksy- ltf, którego widmo IR wykazuje j?iki-9pfczy~1740 i 1690 dm^*; • "^ ' ' '-" " - -' ; . 4-([4-/Brbmbac^tyio/fettOksya'Cetylo]hiorfoliiia. 'Roztwór 8; g brcfchu tf 30 ml chloroformu Wkrop- loffo0lt)rzy mieszaniu: w teittper&turfce' 35*€*do roz¬ tworu^13,15 ^^^^cetylotenoksyacetylo^inorloliny w 120 ml chloroformu. Pb 'tfplywie~'godziny" mie- sz&hin^teWkcyjna' przesaczono*. 'Przesacz" przemyto dwUKrothte^ S6f ^Flwoidy, ncteUszonitr i 'Odparowano. Ot4«ym2lnah^zo,Stdlosc r^ekrystaliz^wand-tz^mie- szahiny^metantlu,, z eterem ^etylowym, otrzymu- ja^^^jtorttóótfc^ o tem^riilTu^ W^dwu6tjHt,6^4-/chWftócetyloTfettOksyacetamid: *Q3M ¦ ^'cMótfku Ll1^nOWeW'dodaW rjflrcjami w ciagu 30 minut przy szybkim mieszaniu w tempe-105 491 raturze 0°C do roztworu 51^6 g N,N-dwuetylofeno- ksyacetamidu i 31,0 g chlorku chloroacetylu w 200 ml chlorku metylenu. Calosc pozostawiono do osiagniecia temperatury pokojowej, utrzymujac mieszanie w ciagu 16 godzin. Nastepnie odparo¬ wano rozpuszczalnik, a pozostalosc wylano do mie¬ szaniny 300 g lodu i 15 ml stezonego kwasu sol¬ nego. Otrzymana mieszanine ekstrahowano piecio¬ krotnie po 100 ml chlorku metylenu, po czym ekstrakty te przemyto dwukrotnie 50 ml wody, osuszono i odparowano. Otrzymana pozostalosc poddano chromatografii na tlenku glinowym, otrzy- vmujac N,N-dwuetylo-4-/chloroacetylo/fenoksyaceta- rriid, o temperaturze topnienia 89—91°C. N,N-dwumetylo-2-metoksy-4-/bromoacetylo/feno- ksyaceta*mid. N,N-dwuetylo-2-metoksy-4-acetylofenoksyaceta- mid poddano reakcji z bromkiem miedziowym, w sposób jak wyzej opisany, otrzymujac N,N-dwu- etylo-2-metoksy-4-/bromoacetylo/fenoksyacetamid, o temperaturze topnienia 101—103°C. 4-/Bromoacetylo/fenoksymalonian etylu. Postepowano jak w sposobie wytwarzania 4- -acetylofenoksyoctanu izopropylu, poddajac reakcji bromomalonian etylu z 4-hydroksyacetofenonem. Otrzymano 4-acetylofenoksymalonian etylu. Do roztworu 10,0 g 4-acetylófenoksymalonianu etylu i 3,95 g octanu Illrz.-butylu w 200 ml benzenu wkroplono, w ciagu godziny przy mieszaniu roz¬ twór 5,4 bromu w 50 ml benzenu. Calosc miesza¬ no w ciagu 30 minut, a nastepnie przemyto 30 ml IN roztworu kwasnego weglanu sodowego, trzy¬ krotnie 40 ml wody, osuszono i odparowano. O- trzymana pozostalosc poddano chromatografii na zelu krzemionkowym, otrzymujac 4-/bromoacety- lo/-fenoksymalonian etylu, o temperaturze topnie¬ nia 55—58°C. Przyklad IX—X. Postepowano jak w przy¬ kladzie I, lecz jako zwiazek wyjsciowy uzyto 4- -/azydoacetylo/fenolooctan etylu i otrzymano chlo¬ rowodorek 4-/aminoacetylo/fenylooctanu etylu o temperaturze topnienia 183—185°C, wydajnosc 10°/o /przyklad IX/. Podobnie, wychodzac z 3n[4-/azydoacetylo/feny- lo]propionianu metylu, otrzymano chlorowodorek 3-i[4-/aminoacetylo/fenylo]propionian metylu o tem¬ peraturze topnienia 188°C, wydajnosc reakcji 21°/o /przyklad X/. 40 45 Azydki stosowane w przykladach IX i X jako zwiazki wyjsciowe otrzymano nastepujaco: 4-/azydoacetylo/fenylooctan etylu. Do roztworu 24,05 g 4-/chloroacetylo/fenylooctanu etylu w 200 ml chlorku metylenu dodarió roztwór 32,5 g azydku sodowego w 200 ml -wody. Z kolei dodano 0,1 g chlorku benzylotrójmetyloamoniowe- go, po czym wytrzasano dwufazowa mieszanine w temperaturze pokojowej, w ciagu^feotlzin. Nastep¬ nie oddzielono faze organiczna, przemyto ja trzy¬ krotnie 30 ml wody destylowanej; Osuszono i od¬ parowano. Otrzymano 4-/azydoacetylo/fenylooctan etylu w postaci oleju, który w widmie IR wyka¬ zywal pik przy 2120 cm-1. 3-[4-/azydoacetylo/fenylo]propionian metylu. Roztwór 3H[4-/chloroacetylo/fenylo]propionianu metylu poddano reakcji z azydkiem sodowym, po¬ stepujac tak, jak w przypadku 4-/chlorpacetylo/fe- nylooctanu etylu. Otrzymano produkt w postaci oleju, wykazujacego w widmie IR pik przy 2120 cm-1. 3-i[4-/chloroacetylo/fenylo] propionian metylu o- trzymano w nastepujacy sposób. Mieszanine 50 g kwasu 3-fenylopropionowego, 250 ml metanolu i 12 ml stezonego kwasu siarko¬ wego ogrzewano we wrzeniu w ciagu 12 godzin, po czym oddestylowano nadmiar metanolu pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana pozostalosc dodano do 100 ml nasyconego wodnego roztworu kwasnego weglanu sodowego, ^zawierajacego 400 g lodu i doprowadzono wartosc pH mieszaniny do 9, dodajac wiecej roztworu kwasnego weglanu sodo¬ wego. Nastepnie mieszanine ekstrahowano piecio¬ krotnie 100 ml eteru etylowego, ekstrakty eterowe polaczono, przemyto dwukrotna 50 ml solanki, osu¬ szono i odparowano, otrzymujac 3-fenylopropio- nian metylu w postaci oleju, którego widmo w IR wykazywalo pik przy 1740 cm-*. Do mieszaniny 41 g wyzej otrzymanego estru i 113 g chlorku clUoro- acetylowego w dwusiarczku wegla dodano przy szybkim mieszaniu w temperaturze 0° 225 g chlor¬ ku glinowego. Calosc pozostawiono przy mieszaniu do osiagniecia temperatury pokojowej w ciagu dwóch godzin, po czym odparowano dwusiarczek wegla. Otrzymana pozostalosc dodano do miesza¬ niny 500 g lodu i 15 nil stezonego kwasu solnego i tak wytworzona mieszanine ekstrahowano czte¬ rokrotnie 200 ml ocetajau metylu, a nastepnie dwu- Przyklad nr Xli XIII, XIV XV X CH2 Q O ; O CH2 A -CHr- -C/C*tyt- -CH/CH*/- -/CH2/a- -CH2- R ;y -OH ,,F" -OC2H5 '^ l-* ' -ocjH^**fY"v -OCH3 -NHCH^CHa/COtCHi l" Temperatura topnienia '-" chlorowodorku' °C *-' 1 208 1 108-^09' lft'5—169 | 187—190 1 - ¦*f' ¦ \ /+/ metoda mikroanalizy znaleziono: C 53,1, H 6,2, N 4,8, dla Ci8H17N04 . HCl. obliczono: C 53,4, H 6,3, N 4,8. V4H20,105 491 11 12 krotnie 150 ml chlorku metylenu. Ekstrakty pola-; czono, przemyto dwukrotnie 100 ml solanki, osu¬ szono i odparowano, a otrzymana pozostalosc kry¬ stalizowano z mieszaniny eteru etylowego i penta¬ nu w stosunku 2:1 otrzymujac 3-[4-/chlproacety- lo/fenylo]propionian metylu o temperaturze top¬ nienia 90°C. Przyklad XI—XV. Postepowano podobnie jak w przykladzie I, z ta róznica, ze jako zwiazki wyjsciowe stosowano azydki o wzorze 9, otrzy¬ mujac nastepujace a-aminoketony o wzorze 10 w postaci chlorowodorków z wydajnoscia 35—37%. Ponizej podano azydki o wzorze 9, stosowane jako zwiazki wyjsciowe. Azydki te wytworzono postepujac jak w przykladzie I. Zwiazki te wy¬ kazywaly charakterystyczne pasmo absorpcji w podczerwieni przy 2100 cm-1. | Zwiazek i wyjsciowy , w przy¬ kladzie 1 xii /+¦/' XIII XIV XV x o 0 , o ! CH2| A -C/CH3/2— —CH/CHi3/— -/CH2/3- ^CHo— - R -OC2H5 —OC2H5 —OCH3 —NHCH/CH3/- CC^CHg We wszystkich przypadkach jako zwiazek wyjs¬ ciowy stosowano odpowiedni a-chloroketon, z wy¬ jatkiem oznaczonego /+/, w którym uzyto a-bro- moketon. Kwas 3-[4-/azydoacetylo/ienylo]propionowy przy¬ gotowano w nastepujacy sposób. Do zawiesiny 5 g kwasu 3-'[4-/chloroacetylo/fe- nylojpropionowego w 30 ml wody dodano przy mieszaniu roztwór 2,0 g azydku sodowego w 20 ml wody. Calosc mieszano w ciagu 16 godzin, a na¬ stepnie powstaly osad oddzielono, przemyto dwu¬ krotnie 10 ml zimnej wody i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac kwas 3-[4- -/azydoacetylo/fenylojpropionowy w postaci bialej stalej substancji. Zwiazek ten wykazywal charak¬ terystyczne dla azydków pasmo absorpcji w wid¬ mie IR przy 2120 cm-1. Chlórowcoketony stanowiace nowe zwiazki sto¬ sowane do wytwarzania wyzej wymienionych azyd¬ ków, otrzymano nizej opisanymi sposobami. Kwas 3-i[4-/chloroacetylo/fenylo] propiOnowy. Roztwór 50 g kwasu 3-fenylopropionowego w 200 ml chlorku etylenu dodano w ciagu godziny przy mieszaniu w temperaturze pokojowej do mie¬ szaniny 37,7 g chlorku chloroacetylu, 48,9 g chlor¬ ku glinowego i 550 ml chlorku etylenu. Calosc mieszano w ciagu godziny, a nastepnie ostroznie wylano.na mieszanine 2 kg lodu i 50 ml stezonego kwasu solnego, mieszano w ciagu 16 godzin, po czym surowy produkt odsaczono i przekrystalizo- wano z wody. Otrzymano kwas 3-[4-/chloroacety- lo/tfenylojpropionowy o temperaturze topnienia 151—153°C. 2-)[4-/Bromoacetylo/fenoksy]-2-metylopropionian etylu. 4G 50 55 60 65 2-/4-Acetylofenoksy/-2-metylopropionian etylu poddano bromowaniu, postepujac analogicznie, jak w przypadku wytwarzania 4-j[3-/bromoacetylo/fe- noksyacetylojmorfoliny stosowanej jako zwiazek wyjsciowy w przykladzie V. 2-[4-/Bromoacetylo/fenoksy]-2-metylopropionian etylu otrzymano w postaci oleju, który, wedlug analizy metoda chromatografii cienkowarstwowej na plytkach z zelem krzemionkowym, w ukladzie rozwijajacym 50% eteru etylowego —.50%, eteru naftowego, stanowil czysty zwiazek. 2^[4-/Chloroacetylo/fen.oksy]propionian etylu. 2-Fenoksypropionian etylu poddano reakcji z chlorkiem chloroacetylu, postepujac analogicznie, jak w przypadku wytwarzania N,N-dwuetylo-4- -/chloroacetylo/fenoksyacetamidu stosowanego jako zwiazek wyjsciowy w przykladzie VI. Otrzymano 2-[4-/chloroacetylo/fenoksy]propionian etylu w po¬ staci bialej substancji stalej, o zadawalajacych da¬ nych analitycznych — znaleziono C 57,7, H 5,5, "m 13,0, obliczono C 57,7, H 5,6, N 13,1. 4-(4-/Chloroacetylo/fenoksy]maslan metylu. 4-Fenoksymaslan metylu poddano reakcji z chlorkiem acetylu, postepujac analogicznie jak wyzej w przypadku wytwarzania kwasu, 3^I4-/chlo- roacetylo/fenylojpropionowego, z ta róznica, ze su¬ rowy produkt ucierano z eterem naftowym. Otrzy¬ mano 4-[4-/chloroacetylo/fenoksy]maslan metylu w postaci krystalicznej, który wedlug chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym, w u- kladzie rozwijajacym 50% eteru etylowego — 50% eteru naftowego, stanowil czysty zwiazek. Ester metylowy N-{3-;[4-/chloroacetylo/fenylo]pro- pionylo}alaminy. Roztwór 4,41 g chlorku piwalonylu w 30 ml czterohydrofuranu dodano przy mieszaniu do schlo¬ dzonego do —159C roztworu 9,7 g kwasu 3-/4- -/chloroacetylo/fenylo/propioniowego i 5,5 ml trój- etyloaminy w mieszaninie 30 ml czterohydrofura¬ nu i 40 ml acetonitrylu. Calosc mieszano w cia¬ gu godziny w temperaturze —15°C, po czym do¬ dano w ciagu 15 minut zawiesine 5,0 g chlorowo¬ dorku estru metylowego DL-alaniny w 30 ml dwu- etyloformamidu z dodatkiem 5,5 ml trójetyloami- ny. Nastepnie kontynuowano mieszanie w tempe¬ raturze—15°C w ciagu godziny i w temperaturze pokojowej w ciagu 16 godzin. Po uplywie tego czasu do mieszaniny reakcyjnej dodano 30 ml na¬ syconego roztworu kwasnego weglanu sodowego,, po czym calosc mieszano w ciagu 30 minut, a na¬ stepnie mieszanine odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana pozostalosc zmieszano ze 150 ml wody i ekstrahowano dwukrotnie 100 ml, chloroformu. Ekstrakty przemyto kolejno 200 ml % kwasu solnego, 200 ml wody, 200 ml nasy¬ conego roztworu kwasnego weglanu sodowego, 200 ml wody, osuszono siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostalosc przekrystalizowano z mieszaniny toluenu z eterem naftowym otrzymu¬ jac ester metylowy N-{3-i[4-/chloroacetylo/fenylo]- propionylo}alaniny o temperaturze topnienia 122— —124°C. Przyklady XVI—XVII. 20 ml stezonego kwa¬ su solnego wkroplono przy mieszaniu do zawie-105 491 13 14 siny 5 g 4-/azydoacetylo/fenoksyoctanu metylu i Ig pylu cynkowego w 100 ml metanolu porcja¬ mi, takimi aby utrzymac wytwarzanie wodoru i do momentu wykonania przez analize metoda chro¬ matografii cienkowarstwowej na zelu krzemionko¬ wym w ukladzie-rozwijajacym metanol/chloroform 1:4 zaniku wyjsciowego azydku. Nastepnie miesza¬ nine przesaczono i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana pozostalosc rozpuszczono w 45 ml wody, po czym wodny roztwór przemyto ml chloroformu, a po nim 30 ml eteru etylo¬ wego. Z kolei faze wodna odparowano pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac osad, który pfze- krystalizowano. Otrzymano 2,5 g kompleksu chlo¬ rowodorku 4-/aminbacetylo/fenoksyoctariu metylu z chlorkiem cynkowym, o temperaturze topnienia 137—140°C /przyklad XVI/. Postepowano podobnie jak w przykladzie XXIII, z ta róznica, ze jako zwiazek wyjsciowy stosowano g 4-/azydoacetylo/tiofenoksyoctanu metylu, o- trzymano 3,9 g soli kompleksowej chlorowodorku 4-/aminoacetylo/tiofenoksyoctanu metylu z chlor¬ kiem cynkowym, o temperaturze topnienia 167— —170°C /przyklad XVII/. Wyjsciowy 4-/azydoacetylo/tiofenoksyoctan mety¬ lu otrzymano w nastepujacy sposób. Roztwór 60 g tiofenoksyoctanu metylu w 100 ml chlorku metylenu dodano w ciagu 20 minut przy mieszaniu w temperaturze pokojowej do miesza¬ niny 45,2 chlorku chloroacetylu i 134 g chlorku glinowego w 400 ml chlorku metylenu. Calosc mie¬ szano przez noc w temperaturze pokojowej, po czym wylano na mieszanine 2 kg losu i 50 ml stezonego kwasu solnego. Nastepnie mieszanine te mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu go¬ dziny. Po uplywie tego czasu oddzielona faze chlor¬ ku metylenu, osuszono siarczanem magnezowym i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzy¬ mana pozostalosc przekrystalizowano z metanolu otrzymujac 60,1 g 4-/chloroacetylo/tiofenoksyoctanu metylu o temperaturze topnienia 61—63°C. Do roztworu 60,1 g 4-/chloroacetylo/tiofenoksy- octanu metylu w 350 ml chloroformu dodano roz¬ twór 17,0 g azydku sodowego w 100 ml wody. Z kolei dodano 300 mg chlorku benzylotrójetyloamo- -¦ niowego, po czym calosc wytrzasano w ciagu 16 godzin. Nastepnie oddzielono faze organiczna, prze¬ myto dwukrotnie 100 ml wody, osuszono siarcza¬ nem magnezowym i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana pozostalosc przekrystalizo¬ wano z metanolu otrzymujac 49,3 g 4-/azydoacety- lo/tiofenoksyoctanu metylu, który wykazywal cha¬ rakterystyczne dla azydków pasmo absorpcji w podczerwieni przy 2110 cm-1. Przyklad XVIII. Postepowano podobnie jak w przykladzie I, z ta róznica, ze zastapiono 6 ml IN kwasu solnego przez jeden równowaznik kwasu cytrynowego, mlekowego lub siarkowego, otrzy¬ mujac w wyniku reakcji, z zasadniczo ilosciowa wydajnoscia, odpowiednio nastepujace sole 4-/ami- noacetylo/fenoksyoctanu metylu: cytrynian o tem¬ peraturze topnienia 135—136°C, mleczan o tem¬ peraturze topnienia 128—131°C, siarczan o tem¬ peraturze topnienia 125—128°C. Przyklad XIX. Mieszanine 220 mg 4-/nitro- 40 45 50 55 60 05 acetylo/fenoksyoctanu metylu, 20 mg 30% wag./wag. palladu na weglu, 1 ml; IN kwasu solnego, 50 ml dioksanu i 20 ml metanolu wytrzasano w tempera¬ turze pokojowej w atmosferze wodoru, do momen¬ tu pochloniecia teoretycznej ilosci wodoru. Nastepnie mieszanine przesaczano i usunieto rozpuszczalniki pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpusz¬ czono w 20 ml wody i przemyto 20 ml octanu me¬ tylu, po czym faze wodna odparowano pod zmniej- szonym cisnieniem. Otrzymany produkt przekrysta¬ lizowano z metanolu i eteru otrzymujac 100 mg chlorowodorku 4-/aminoacetylo/fenoksyoctanu me¬ tylu o temperaturze topnienia 202—204°C. 4-/Nitroacetylo/fenoksyoctan metylu, stosowany jako zwiazek wyjsciowy, wytworzono w nastepu¬ jacy sposób. 2,0 g 4-/jodoacetylo/fenoksyoctanu metylu dodano przy mieszaniu w temperaturze —10°C do zawiesiny 2,5 g azydku srebrowego w 150 ml eteru etylowego osuszonego drutem sodo¬ wym. Calosc mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 48 godzin, po czym eter zdekantowano. Stala pozostalosc ekstrahowano octanem metylu, uzyskane ekstrakty odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, a otrzymany produkt przekrystalizo¬ wano z metanolu otrzymujac 4-/nitroacetylo/fe- noksy octan metylu o temperaturze topnienia 142— —143°C. 4-/Jodoacetylo/fenoksyoctan metylu wytworzono w nastepujacy sposób: zawiesine 10,0 g 4-/chlo- reacetylo/fenoksyoctanu metylu i 12,4 g jodku so¬ dowego w 200 ml acetonu czystego do analiz mie¬ szano przez noc w temperaturze pokojowej. Na¬ stepnie zawartosc mieszaniny odsaczono, a prze¬ sacz odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, o- trzymujac 4-/jodoacetylofenoksyoctan metylu o temperaturze topnienia 81—83°C. Przyklad XX. 2,49 g 4-/azydoacetylo/fenoksy- octanu metylu dodano przy mieszaniu do utrzymy¬ wanego w temperaturze 40°G roztworu 2,62 g trójfenylofosfiny w 20 ml czterohydrofuranu. Roz¬ twór w miare dodawania azydku przyjmowal stopniowo zabarwienie pomaranczowe. Po dodaniu azydku roztwór mieszano w temperaturze 40°C, w ciagu 15 minut, a nastepnie dodano 20 ml In kwasu solnego i calosc mieszano w temperaturze 40°C w ciagu 15 minut. Z kolei mieszanine reak¬ cyjna schlodzono do temperatury pokojowej i do¬ dano 200 ml eteru etylowego. Warstwe eterowa zdekantowano znad brazowej oleistej substancji, po czym olej rozpuszczono w 20 ml toluenu i roztwór toluenowy odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana stala pozostalosc krystali¬ zowano dwukrotnie z metanolu, otrzymujac 0,7 g chlorowodorku 4-/aminoacetylo/fenoksyoctanu me¬ tylu o temperaturze topnienia 202—204°C. Przyklady XXI—XXV. Postepowano jak w przykladzie I, stosujac odpowiedni wyjsciowy azy¬ dek o wzorze 9 i otrzymano z wydajnoscia 30— —65°/o nastepujace zwiazki o wzorze 10. Zwiazki wyjsciowe o wzorze 9 wytworzono tak samo jak to zostalo opisane w poprzednich przy¬ kladach. Uwaga: Wszystkie pozostale zwiazki o wzorze 1 mozna otrzymac podobnie jak opisano w przykla-105 491 16 Przyklad XXI XXII XXIII XXIV XXV X 0 0 0 0 s A —CH2— —CH2— —CH2— —CH.CH3— R etoksy n-butoksy n-propoksy metoksy metoksy Temp. topn. /°C/ chlorowodorku 188—190 172—176 194^-197 J*V \ 161—165 X/ Wyodrebniono w postaci substancji hygrosko pijnej o zadowalajacych wynikach analizy: znaleziono C 50,0 H 5,9 N 4,9% obliczone /3/4 mola wody/ C 50,2 H 6,1 N 4,9% dzie I, lecz wychodzac z odpowiedniego azydku o wzorze 2, w którym B oznacza rodnik azydomety- lowy. Przyklad XXVI. Postepowano jak opisano w przykladzie I, wychodzac z kwasu 4-azydoacetylo/- fenoksyoctowego /zamiast z jego estru metylowe¬ go/, otrzymujac chlorowodorek kwasu 4-/amino- acetylo/fenóksyoctowego w postaci ciala stalego, wyd. 54%, t.t. 250°C. NMR de-DMSO, 100 MHz, stosujac tetrametylosilan jako wzorzec wewnetrzny/: 8 7,0—7,14 i 7,92—8,06 /kazdy 2 protony aromatyczne/, 4,5 /2 protony, NN3CH2CO/ i 4,81 fi protony, OCH^CC^H/. Zwiazek wyjsciowy w postaci ciala stalego o charakterystycznej dla azydku absorpcji w podczer¬ wieni przy v 2100-1, mozna wytworzyc w znany spospb przez lagodna hydrolize odpowiedniego estru metylowego, stosujac wodno-metanolowy roztwór wodorotlenku sodu. PL PL PL PL PL PL