KR830000605B1 - 옥사디아졸로트리아진 유도체의 제조방법 - Google Patents

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KR830000605B1
KR830000605B1 KR1019790002614A KR790002614A KR830000605B1 KR 830000605 B1 KR830000605 B1 KR 830000605B1 KR 1019790002614 A KR1019790002614 A KR 1019790002614A KR 790002614 A KR790002614 A KR 790002614A KR 830000605 B1 KR830000605 B1 KR 830000605B1
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methylene chloride
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KR1019790002614A
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물레르 쟝-끌라우데
라무쯔 헨리
Original Assignee
쿠르트 네젤보쉬, 한스 스튀클린
에프. 호프만-라 롯슈 앤드 캄파니
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

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  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

옥사디아졸로트리아진 유도체의 제조방법
본 발명은 혈관확장제 및 혈압강하제로 유용한 하기 일반식(Ⅰ)의 옥사디아졸로트리아진 유도체 및 그의 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서
R1은 수소원자를 나타내고 ;
R2일반식
Figure kpo00002
의 그룹을 나타내며 ;
R3는 디알릴아미노 또는 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-1-일 그룹을 나타내며 ;
R4는 알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알킬옥시알킬, 아르알킬, 알콕시카보닐알킬 또는 아릴그룹 또는 일반식 -C(R8)=C(R9, R10)의 그룹 또는 메틸렌그룹에 의해 임의로 결합된 4원 내지 7원 복소환상 그룹을 나타내며 ;
R8, R9및 R10은 각각 알킬, 아릴 또는 아르알킬 그룹 또는 4원 내지 7원 복소환상그룹을 나타낸다.
본 명세서에서 "알킬"은 단독이거나 결합된 형태로, 탄소수 1 내지 8을 함유하는 직쇄 및 측쇄의 포화 탄화수소 그룹을 의미하며 예를들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급부틸이다. "알콕시"는 알킬 에테르그룹을 의미하며 여기서 "알킬"은 앞에서 정의한 바와 같다. "할로알킬"은 수소원자 하나 또는 그 이상의 할로겐으로 치환된 알킬그룹을 의미하여 할로겐은 플루오르, 염소, 브롬 및 요드를 나타낸다. "아릴"은 탄소수 12개까지를 함유하며, 수소원자 하나 또는 그 이상의 알킬, 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 알카노일옥시 또는 알콜시카보닐로 치환된 단핵 또는 2핵 방향족 그룹을 뜻하며 예를들면 페닐, 할로페닐, 디할로페닐, 메톡시페닐, 디메톡시페닐, 니트로페닐, 톨릴, 메톡시카보닐페닐, 나프틸등이다. "아릴옥시"는 아릴 에테르그룹을 의미하며 여기서 아릴을 앞에서 정의한 바와 같다. "알르알킬"은 아릴알킬그룹을 의미하여 예를들면 벤질펜에틸등이다. 아르알킬옥시는 아릴알킬에테르그룹을 의미하며 예를들면 벤질옥시, 펜에틸옥시등이다. 4원 내지 7원 복소환상 그룹은 질소, 산소 및 황중에서 선택된 복소원자를 하나 또는 그 이상의 함유하는 포화 및 불포화 복소환상 그룹을 뜻하며 예를들면 푸릴, 니코티닐, 이소니코티닐, 피리딜, 티에닐, 피롤리닐, 피페리디닐 등이다. "알카노일옥시"는 포름산 또는 알칸카복실산에서 유도된 아실옥시 부위를 의미하고, 알칸카복실산의 알킬 부위는 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 3을 함유하며, 알카노일옥시그룹의 예로서는 포르밀옥시, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시등이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물중 바람직한 것은 R3가 디알릴아미노 그룹인 화합물이며, 더욱 바람직한 것은 R4가 아릴, 알콕시알킬그룹, 일반식 -C(R8)=C(R9, R10)그룹, 또는 메틸렌그룹에 의해 임의로 결합된 4원 내지 7원 복소환상 그룹인 화합물이다. 더욱더 바람직한 것은 R4가 페닐, 메톡시메틸 또는 에톡시메틸그룹, 일반식 -C(CH3)=CH2또는 -CH=(CH3)2의 그룹 또는 푸릴그룹인 화합물이다. 전술한 화합물로 부터 R3가 디알릴아미노그룹이고, R4가 페닐, 메톡시메틸 또는 에톡시메틸그룹, 구조식 -C(CH3)=CH2또는 -CH=(CH3)2의 그룹 또는 푸릴그룹인 화합물이 특히 바람직하다.
특히 미람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물의 예는 다음과 같다.
N-[5-디알릴아미노-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로-[2,3-a]-S-트리아진-7-일]벤즈아미드,
N-[5-디알릴아미노-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-7-일]-2-메톡시아세트아미드,
2-에톡시-N-[5-디알릴아미노-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-7-일]-아세트아미드,
N-[5-디알릴아미노-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-7-일]-2-메틸아크릴아미드,
N-[5-디알릴아미노-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-7-일]-2-푸르아미드,
N-[5-디알릴아미노-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-7-일]-3-메틸크로톤아미드.
일반식(Ⅰ)의 옥사디아졸로트리아진 유도체(즉, 일반식(Ⅰ)의 화합물과 그의 염)는 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식
Figure kpo00003
의 그룹을 제공하는 아실화제와 반응시키고, 필요에 따라서는 수득되는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 염으로 전환시키거나 염을 다른 염으로 전환시키면 제조된다.
(R3와 R4는 상기에서 정의한 바와 같다.)
Figure kpo00004
본 방법에 따르면 일반식(Ⅱ)의 아실화는 역시 공지의 방법에 의해 수행된다. 적합한 아실화제로는 식 R4-COX 및 CR4-(O)2O의 산 할라이드 또는 산 무수물과 같은 활성화된 산 유도체가 있다. 반응은 불활성 용매 또는 용매 혼합물 중에서 0°내지 70℃ 바람직하게는 0°내지 30℃, 특히 실온에서 산결합제 존재하에 수행한다. 사용되는 불활성용매는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소, 염화메틸렌 및 클로로포름 같은 염소화된 탄화수소, 테트라하이드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르, 디메틸포름아미드 디메틸설폭사이드 및 헥사메틸인산 트라아미드 등이 있다. 적합한 산결합제로는 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민 및 피리딘과 같은 3급유기염기, 또는 알칼리금속 수산화물(예 : 수산화나트륨 및 수산화칼륨), 알칼리토금속 수산화물(예 : 수산화바륨 및 수산화칼슘), 탄산염(예 : 탄산칼륨 및 탄산나트륨), 중탄산염(예 : 중탄산나트륨)과 같은 무기 염기등이 있다.
일반식(Ⅱ)의 출발 화합물은 신규 물질로서 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 포스겐과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00005
(R3는 상기에서 정의한 바와 같다)
사용되는 용매는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소, 염화메틸렌 및 클로로포름과 같은 염소화된 탄화수소, 디메틸포름아미드 및 이들의 혼합물 등이 있다. 반응은 통상적으로 대기압에서 산결합제 존재하에 -20℃ 내지 50℃, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 수행한다. 적합한 산결합제로는 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민 및 피리딘과 같은 3급 유기염기, 또는 알칼리금속 수산화물(예 : 수산화나트륨 및 수산화칼륨), 알칼리토금속 수산화물(예 : 수산화바륨 및 수산화칼슘), 탄산염(예 : 탄산칼륨 및 탄산나트륨), 중탄산염(예 : 중탄산나트륨)과 같은 무기염기 등이 있다.
R3가 디알릴아미노 그룹인 일반식(Ⅲ)의 출발물질은 공지의 화합물이다. R3가 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-1-일 인 일반식(Ⅱ)의 출발물질은 신규의 화합물이며 공지의 화합물을 제조하는 것과 유사한 방법으로 제조된다. 두 방법은 다음의 반응도식에 제시하였다. 상세한 반응조건은 후술한 실시예를 참조하기 바란다.
Figure kpo00006
일반식(Ⅰ)의 화합물은 알칼리금속 수산화물(예 : 수산화나트륨 및 수산화칼슘), 알칼리토금속 수산화물(예 : 수산화칼슘)과 같은 무기염기 또는 모노알킬아민(예 : 메틸아민), 디알킬아민(예 : 디메틸아민), 트리알킬아민(예 : 트리에틸아민), 염기성 아미노산(예 : 아르기닌), 피페리딘, 아자비사이클로옥탄 또는-노난 (예 : 아자비사이클로[3,2,1] 옥탄 또는 3-아자비사이클로[3,2,2]노난 등과 같은 유기염기로 처리하여 염으로 전환시킬 수 있다. 또한 일반식(Ⅰ)화합물 염은 적합한 염을 복분해 시킴으로써 제조할 수도 있다. 일반식(Ⅰ)화합물의 염중에서, 약학적으로 무독한 염이 바람직하다.
본 발명에 의해 제공되는 옥사디아졸로트리아진 유도체는 지속성 혈관확장 및/또는 혈압강하 성질을 가지며 혈관성 고혈압증을 치료하는데 사용되거나 말초혈류장애에 있어 혈관확장제로 사용된다.
혈압강하작용은 다음과 같은 방법으로 암컷 개에게 의식적으로 시험한다.
동맥의 혈압은 진동측정법을 이용하여 측정하고 심박도수는 외곽적으로 삽입한 경동맥 루프를 사용하여 박동하는 것으로써 측정한다. 기준치를 결정한 후 시험하여야 할 물질을 위탐침을 사용하여 철야금식시킨 개에게 투여한다. 투여량을 하루에 여러번 나누어 조금씩 투여한다. 동맥의 혈압 및 심박도수는 매투여후 0.5,1,1.5,3,6 및 24시간 단위로 측정한다. 시험물질을 마지막으로 투여한후 2일간의 실험이 진행되는 동안 개의 행동을 관찰한다.
또한 혈압강하 작용은 다음과 같은 방법으로 자발성 고혈압증 쥐에게 의식적으로 시험할 수도 있다.
수축성 혈압 및 심박도수를 시험물질을 투여하기전 2회 측정한다. 시험물질을 매일 2회 오전 및 오후에 식도 탐침(oesophageal probe)을 사용하여 투여한다. 투여 후 1,3,6 및 26시간을 단위로 측정하고 조절치에 대한 변화율을 계산한다. 수축성 혈압은 쥐의 꼬리 동맥내에서 간접적으로 측정한다.[참조 : Gerold 등의 Helv. physiol Acta. 24 : 58-59, 1966 ; Arzneimittelforschung 18 : 1285-1287, 1968에 기술된 방법].
시험물질로서 N-[5-디알릴아미노-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로 [2, 3-a]-S-트리아진-7-일] 벤즈아미드를 사용하여 다음 표에서와 같은 결과를 얻는데 각 경우의 평균치는 5번의 실험을 평균한 것이다.
[표 1]
Figure kpo00007
1) 기준치
[표 2]
Figure kpo00008
일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 약학적으로 무독한 염은 약제로서 예를들어 적합한 약학적 담체와 혼합한 약학적 제제형태로 사용될 수 있다. 이 담체로는 장내 또는 비경구 투여에 적합한 유기 또는 무기 불활성 담체 예를들면, 물, 젤라틴, 아라비아검, 락토오즈, 전분, 마그네슘, 스테아레이트, 활석, 식용유, 폴리알킬렌글리콜, 석유젤리등이 있다. 약학적제제는 고체형태(예 : 정제, 담제, 좌약 또는 캅셀)이나 액체형태(예 : 용제, 현탁제 또는 유탁제)로 만든다, 약학적 제제는 살균된 상태이며, 방부제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압을 변화시키는 염류 또는 완충제와 같은 보조제를 함유한다. 또한 이것은 치료시 가치있는 물질을 함유한다.
경구투여시 매일 투여량은 10 내지 500mg이며 정맥내주사시에는 1 내지 50mg이다. 투여량은 실시예에 주어져 있으며 처치조건과 환자의 상태를 따라 달라질 수 있다.
다음 실시예들은 본 발명을 예증한다. 융점은 정확한 것은 아니다.
[실시예 1]
75g(0.337몰)의 2,4-디아미노-6-디알릴아미노-S-트리아진-3-옥사이드를 800ml의 염화메틸렌에 현탁시키고 0℃로 냉각시키면서 교반한다. 이 온도에서 톨루동시에 45분내에 적가하여 pH를 7 내지 7.5로 유지시킨다. 혼합물을 1시간 더 교반한다. 염화메틸렌과 메탄올을 가하여 침전생성물을 용해시킨다. 두개의 상을 분리하고 수성층을 염화메틸렌으로 2회 추출한다. 합한 유기추출물을 황산마그네슘상에서 탈수시키고 감압하에 증발시켜 융점이 211 내지 213℃인 7-아미노-5-디알릴아미노-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S 트리아진-2-온을 수득한다.
4.5g(0.018몰)의 7-아미노-5-디알릴아미노-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-2-온을 100ml의 염화메틸렌과 10ml의 트리에틸아민에 현탁시키고 30ml의 염화메틸렌에 4.8ml(0.036몰) 염화페닐 아세틸을 녹인 용액을 교반 및 냉각시키면서 적가한다. 혼합물을 실온에서 70분간 교반하고 물로 처리한후 3-N-염산을 가하여 pH를 4로 조절한다. 두개의 상을 분리시키고 수성상을 염화메틸렌으로 추출한다. 합한 유기추출물을 황산나트륨상에서 탈수시키고 감압하에서 증발건조시킨다. 잔사를 염화메틸렌과 디에틸에테르 재결정시켜 융점이 165℃ 내지 167℃인 N-[5-디알릴아미노-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S 트리아진-7-일]-2-페아세트아미드를 수득한다.
유사한 방법으로 4.5g(0.018몰)의 7-아미노-5-디알릴아미노-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-2-온과 10.8g(0.05몰)의 호모베라트르산 클로라이드를 사용하여 융점이 139°내지 141℃인 N-[5-디알릴아미노-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S 트리아진-7-일]-2-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드를 수득한다.
[실시예 2]
4.5g(0.018몰)의 7-아미노-5-디알릴아미노-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-2-온을 100ml의 염화메틸렌과 10ml의 트리에틸아민에 현탁시키고 교반하면서 약 5℃로 냉각시킨 후 2.5ml(0.024몰)의 2,4-디클로로벤조일 클로라이드를 20ml의 염화메틸렌에 녹인 용액을 처리한다. 0℃에서 1시간후 혼합물을 100ml의 물로 희석하과 염산을 가하여 pH를 4로 조절한다. 두개의 상을 분리시키고 수성층을 염화메틸렌으로 2회 추출한다. 합한 유기추출물을 황산나트륨상에서 탈수시키고 감압하에 증발건조시킨다. 잔사를 용출제로서 클로로포름과 메탄올의 혼합물(99 : 1)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피하고 클로로포름과 디에틸에테르로 결정시켜 융점이 163℃ 내지 165℃인 2,4-디클로로-N-[5-디알릴아미노-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S 트리아진-7-일]벤즈아미드를 수득한다.
유사한 방법으로 4.3g(0.017몰)의 7-아미노-5-디알릴아미노-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-2-온과 4.8g(0.023몰)의 3,4-디클로로벤조일 클로라이드를 사용하여 융점이 190℃ 내지 191℃인 순수한 3,4-디클로로-N-[5-디알릴아미노-2-2H-[1,2,4] 옥소 옥사디아졸로[2,3-a]-S 트리아진-7-일]벤즈아미드를 수득하고, 4.5g(0.018몰)의 7-아미노-5-디알릴아미노-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-2-온과 7.2g(0.036몰)의 3,5-디메톡시벤조일 클로라이드를 사용하여 융점이 161℃ 내지 164℃인 순수한 N-[5-디알릴아미노-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-7-일]-3,5-디메톡시벤즈아미드를 수득한다.
[실시예 3]
5.0g(0.02몰)의 7-아미노-5-디알릴아미노-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-2-온을 150ml의 클로로포름, 100ml의 트리에틸아민 및 4.5ml(0.032몰)의 2,6-디클로로벤조일클로라이드와 혼합하고 7시간동안 환류하에 가열시킨다. 혼합물을 냉각시키고 물로 희석한 다음 염산을 가하여 pH를 4로 조절하고 클로로포름으로 추출한다. 합한 유기추출물을 황산나트륨상에서 탈수시키고 감압하에 증발건조시킨다. 잔사를 염화메틸렌과 메탄올의 혼합물(99 : 1)을 용출제로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피하고 디이소프로필에테르와 염화메틸렌으로 재결정시켜 융점이 133 내지 135℃인 순수한 2,6-디클로로-N-[5-디알릴아미노-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S 트리아진-7-일]벤즈아미드를 수득한다.
[실시예 4]
5.0g(0.02몰)의 7-아미노-5-디알릴아미노-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-2-온을 7ml의 트리에틸아민과 150ml의 염화메틸렌에 현탁시키고 3.4ml(0.026몰)의 4-클로로벤조일클로라이드를 25ml의 염화메틸렌에 녹인 용액을 교반하면서 적가하고 약 0℃로 냉각시킨다. 혼합물을 0℃에서 1시간 교반하고 물을 가한 후 희염산용액을 가하여 pH를 4로 조절한다. 두개의 상을 분리시키고 수성상을 염화 메틸렌으로 2회 추출한다. 합한 유기추출물을 황산나트륨상에서 탈수시키고 감압하에 증발건조시킨다. 잔사를 염화메틸렌과 디메틸에테르로 재결정시켜 융점이 192 내지 194℃인 순수한 P-클로로-N-[5-디알릴아미노-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S 트리아진-7-일]벤즈아미드를 수득한다.
유사한 방법으로 3.5g(0.014몰)의 7-아미노-5-디알릴아미노-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-2-온과 2.2ml(0.017몰)의 2-클로로벤조일클로라이드를 사용하여 융점이 179˚ 내지 181℃인 순수한 O-클로로-N-[5-디알릴아미노-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-7-일]벤즈아미드를 수득하고,
4.5g(0.018몰)의 7-아미노-5-디알릴아미노-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-2-온과 3.2ml(0.025몰)의 3-클로로벤조일 클로라이드를 사용하여 융점이 172°내지 173℃인 순수한 m-클로로-N-[5-디알릴아미노-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-7-일]벤즈아미드를 수득하고,
5.0g(0.02몰)의 7-아미노-5-디알릴아미노-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-2-온과 5g(0.025몰)의 2-아세틸살리실산 클로라이드를 사용하여 융점이 159°내지 161℃인 순수한 o-[(5-디알릴아미노-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S 트리아진-7-일)카바모일]페닐아세테이트를 수득하고.
4.2g(0.017몰)의 7-아미노-5-디알릴아미노-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-2-온과 3.1g(0.019몰)의 P-톨루오일 클로라이드를 사용하여 융점이 151°내지 153℃인 N-[5-디알릴아미노-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S 트리아진-7-일]-P-톨루아미드를 수득하고,
4.5g(0.018몰)의 7-아미노-5-디알릴아미노-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-2-온과 3.4g(0.022몰)의 m-톨루오일 클로라이드를 사용하여 융점이 159°내지 160℃인 N-[5-디알릴아미노-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S 트리아진-7-일]-m-톨루아미드를 수득하고
4.5g(0.018몰)의 7-아미노-5-디알릴아미노-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-2-온과 4.0g(0.023몰)의 아니소일 클로라이드를 사용하여 융점이 185 내지 186℃인 N-[5-디알릴아미노-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-7-일]-P-아니스아미드를 수득하고,
4.5g(0.018몰)의 7-아미노-5-디알릴아미노-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-2-온과 3.0g(0.019몰)의 4-시아노벤조일 클로라이드를 사용하여 융점이 197°내지 199℃인 P-시아노-N-[5-디알릴아미노-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-7-일]벤즈아미드를 수득한다.
[실시예 5]
7.0g(0.028몰)의 7-아미노-5-디알릴아미노-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-2-온을 250ml의 염화메틸렌과 10ml의 트리에틸아민에 현탁시키고 교반하면서 0℃로 냉각시킨 다음 4.5ml(0.039몰)의 벤조일 클로라이드를 35ml의 염화메틸렌에 녹인 용액으로 처리한다. 혼합물 0℃에서 1시간 교반하고 물로 희석시킨 후 염산을 가하여 pH를 4로 조절한다. 두개의 상을 분리시키고 수성상을 염화메틸렌으로 2회 추출한다.
유기추출물을 합하고 황산마그네슘상에서 탈수시킨다음 감압하에 0℃에서 증발시킨다. 잔사를 염화메틸렌과 디에틸에테르로 재결정시켜 융점이 182°내지 183℃인 순수한 N-[5-디알릴아미노-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-7-일]벤즈아미드를 수득한다.
[실시예 6]
10.4g(0.042몰)의 7-아미노-5-디알릴아미노-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-2-온을 300ml의 염화메틸렌과 12ml의 트리에틸아민에 현탁시키고 교반하면서 0℃로 냉각시킨 다음 10g(0.044몰)의 벤조산 무수물과 1.1g의 4-디메틸아미노피리딘으로 처리한다. 혼합물 0℃에서 45분간 교반하고 물로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘상에서 탈수시키고 농축시킨다.
조생성물을 염화메틸렌과 디에틸에테르로 재결정시켜 융점이 182°내지 183℃인 순수한 N-[5-디알릴아미노-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-7-일]벤즈아미드를 수득한다.
[실시예 7]
3.3g(0.027몰)의 벤조산을 70ml의 염화메틸렌과 2.7g(0.027몰)의 트리에틸아민에 용해시키고 용액을 교반한후 0℃에서 3.5g(0.027몰)의 이소부틸 클로로포르메이트를 25ml의 염화메틸렌에 녹인 용액으로 처리한다. 혼합물 0℃에서 30분간 교반하고 다시 실온에서 1시간 교반한다.
용액을 5g(0.02몰)의 7-아미노-5-디알릴아미노-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-2-온을 200ml의 염화메틸렌과 12.5ml의 트리에틸아민 및 0.6g의 4-디메틸아미노피리딘에 현탁시킨 현탁액으로 처리한다. 얻어진 혼합물을 실온에서 18시간 교반하고 100ml의 물로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘상에서 탈수시키고 감압하에 증발시킨다. 잔사를 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 융점이 182°내지 183℃인 N-[5-디알릴아미노-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S 트리아진-7-일]벤즈아미드를 수득한다.
[실시예 8]
4.5g(0.0128몰)의 N-[5-디알릴아미노-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-7-일]벤즈아미드를 100ml의 아세토니트릴에 용해시키고 12.8ml(0.0128몰)의 1-N 수산화나트륨으로 처리한다.
혼합물을 감압하에서 농축시키고 잔사를 아세토니트릴/물/디에틸에티르로 재결정시켜 융점이 120 내지 130℃인 순수한 나트륨염을 수득한다.
[실시예 9]
3.5g(0.01몰)의 N-[5-디알릴아미노-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-7-일]벤즈아미드를 50ml의 아세토니트릴에 용해시키고 1.8g의 디사이클로헥실아민으로 처리한다. 디에틸에테르를 가하면 융점이 141°내지142℃인 순수한 디사이클로헥실아민염이 첨가된다.
[실시예 10]
3.52g(0.010몰)의 N-[5-디알릴아미노-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-7-일]벤즈아미드를 50ml의 아세토니트릴에 용해시키고 1.3g의 N-에틸디이소프로필아민을 50ml의 아세토니트릴에 녹인 용액으로 처리한다. 디에틸에테르를 가하면 융점이 106°내지 108℃인 에틸디이소프로필아민염이 침전된다.
[실시예 11]
3.52g(0.010몰)의 N-[5-디알릴아미노-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-7-일]벤즈아미드를 50ml의 아세토니트릴에 용해시키고 1.2g의 트리스(하이드록시-메틸) 아미노메탄올 20ml의 아세토니트릴과 5ml의 물에 녹인 용액으로 처리한후 30분간 교반하면 융점이 174°내지 175℃인 상응하는 염이 침전된다.
[실시예 12]
5g(0.02몰)의 7-아미노-5-디알릴아미노-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-2-온을 80ml의 염화메틸렌과 5ml의 트리에틸아민에 현탁시키고, 2.2ml(0.024몰)의 염화프로피오닐을 20ml의 염화메틸렌에 녹인 용액을 0℃에서 적가한다. 혼합물을 90분간 교반하고 물로 희석시킨 후 pH를 4로 조절하고 염화메틸렌으로 추출한다. 합한 추출물을 황산마그네슘상에서 탈수시키고 감압하에 증발시킨다. 잔사를 용출제로서 클로로포름을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라프하고 염화메틸렌과 디에틸에테르로 재결정하여 융점이 157°내지 159℃인 순수한 N-[5-디알릴아미노-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S 트리아진-7-일]프로피온아미드를 수득한다.
유사한 방법으로
4g(0.016몰)의 7-아미노-5-디알릴아미노-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-2-온과 5ml(0.07몰)의 염화아세틸을 사용하여 융점이 164°내지 165℃인 순수한 N-[5-디알릴아미노-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S 트리아진-7-일]아세트아미드를 수득하고
3.6g(0.014몰)의 7-아미노-5-디알릴아미노-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-2-온과 5ml(0.048몰)의 염화부티릴을 사용하여 융점이 156°내지 158℃인 순수한 N-[5-디알릴아미노-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S 트리아진-7-일]부티르아미드를 수득하고
5g(0.02몰)의 7-아미노-5-디알릴아미노-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-2-온과 3.2ml(0.026몰)의 염화피발로일을 사용하여 융점이 129°내지 131℃인 순수한 N-[5-디알릴아미노-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S 트리아진-7-일]피발아미드를 수득하고
[실시예 13]
6g(0.024몰)의 7-아미노-5-디알릴아미노-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-2-온을 60ml의 무수피리딘 및 8ml(0.08몰)의 아세트산 무수물과 함께 실온에서 18시간동안 교반한다. 용매를 40℃에서 증류하여 제거하고 잔사를 220ml의 염화메틸렌에 용해시킨다. 생성된 용액을 1-N 염산으로 세척하고 황산나트륨상에서 탈수시킨 후 감압하에 증발건조시킨다. 잔사를 염화메틸렌과 디에틸에테르로 재결정시켜 융점 164°내지 165℃인 N-[5-디알릴아미노-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S 트리아진-7-일]아세트 아미드를 수득한다.
[실시예 14]
6.0g(0.024)의 7-아미노-5-디알릴아미노-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-2-온을 200ml의 염화메틸렌과 10ml의 트리에틸아민에 현탁시키고 혼합물을 약 0℃로 냉각시킨다음 교반하면 3ml(0.03몰)의 푸란-2-카복실산 클로라이드를 50ml의 염화메틸렌에 녹인 용액으로 처리한다. 1시간 교반한후 혼합물을 100ml의 물로 세척하고 염산을 가하여 pH를 4로 조절한다. 두개의 상을 분리시키고 유기상을 황산마그네슘상에서 탈수시키고 감압하에 증발시킨다. 잔사를 염화메틸렌과 디에틸에테르로 재결정시켜 융점 159내지 165℃인 순수한 N-[5-디알릴아미노-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-7-일]-2-푸르아미드를 수득한다.
[실시예 15]
4.5g(0.018)의 7-아미노-5-디알릴아미노-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-2-온을 100ml의 염화메틸렌과 15ml의 트리에틸아민에 현탁시키고 4.5g(0.02몰)의 니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드를 50ml의 염화메틸렌에 현탁시킨 현탁액을 0℃에서 서서히 적가한다. 검은용액을 0℃에서 2시간 교반하고 물로 2회 세척한 후 황산나트륨상에서 탈수시킨다. 용매를 감압하에 증류하여 제거하고 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피한다. 얻어진 조생성물을 염화메틸렌과 염산을 디옥산에 녹인 용액으로 처리하여 융점이 135°내지 140℃인 순수한 N-[5-디알릴아미노-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-7-일]니코틴아미드 디하이드로클로라이드를 수득한다.
유사한 방법으로
4.5g(0.018몰)의 7-아미노-5-디알릴아미노-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-2-온과 4.5g(0.025몰)의 이소니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드를 사용하여 융점이 130°내지 140℃인 N-[5-디알릴아미노-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S 트리아진-7-일]이소니코틴아미드 디하이드로클로라이드를 수득하고
3.6g(0.014몰)의 7-아미노-5-디알릴아미노-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-2-온과 4.3g(0.024몰)의 2-피콜리노일 클로라이드 하이드로클로라이드를 사용하여 융점이 213°내지 214℃인 순수한 N-[5-디알릴아미노-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-7-일]-2-피리딘카복스아미드를 수득하고
4.5g(0.018몰)의 7-아미노-5-디알릴아미노-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-2-온과 2.4ml(0.0225몰)의 티오펜-2-카복실산 클로라이드를 사용하여 융점이 179°내지 181℃인 순수한 N-[5-디알릴아미노-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-7-일]-2-티오펜카복스아미드를 수득한다.
[실시예 16]
5.0g(0.02몰)의 7-아미노-5-디알릴아미노-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-2-온을 100ml의 염화메틸렌과 10ml의 트리에틸아민에 현탁시키고 2.5g(0.022몰)의 메톡시아세틸 클로라이드를 20ml의 염화메틸렌에 녹인 용액을 교반하면서 적하한 후 약 5℃로 냉각시킨다. 약 5℃에서 1시간 교반한 후 혼합물을 물로 처리하고 3-N 염산을 가하여 pH를 4로 조절한다. 두개의 상을 분리시키고 수성상을 염화메틸렌으로 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 탈수시키고 감압하에 증발 건조시킨다. 잔사를 염화메틸렌과 디에틸에테르로 재결정시켜 융점이 135°내지 136℃인 N-[5-디알릴아미노-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-7-일]-2-메톡시아세트 아미드를 수득한다.
유사한 방법으로
7.5g(0.03몰)의 7-아미노-5-디알릴아미노-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-2-온과 2.9ml(0.036몰)의 클로로아세틸 클로라이드를 사용하여 융점이 159°내지 162℃인 2-클로로-N-[5-디알릴아미노-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-7-일] 아세트아미드를 수득하고
5.2g(0.021몰)의 7-아미노-5-디알릴아미노-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-2-온과 2.6g(0.021몰)의 에톡시아세틸 클로라이드를 사용하여 융점이 111°내지 113℃인 2-에톡시-N-[5-디알릴아미노-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-7-일] 아세트아미드를 수득하고
4.8g(0.019몰)의 7-아미노-5-디알릴아미노-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-2-온과 5.2g(0.030몰)의 페녹시아세틸 클로라이드를 사용하여 융점이 164°내지 166℃인 N-[5-디알릴아미노-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S 트리아진-7-일]-2-페녹시아세트아미드를 수득한다.
[실시예 17]
6.5g(0.026몰)의 7-아미노-5-디알릴아미노-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-2-온을 120ml의 염화메틸렌과 8ml의 트리에틸아민에 현탁시키고 3ml(0.037몰)의 염화아크릴을 35ml의 염화메틸렌에 녹인 용액을 0℃에서 교반하면서 적가한다.
혼합물을 2시간 교반하고 100ml의 물로 희석한 다음 2-N 염산을 가하여 pH를 4로 조절한다. 두개의 상을 분리시키고 수성상을 염화메틸렌으로 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 탈수시키고 감압하에 증발 건조시킨다. 잔사를 용출제로서 염화메틸렌과 메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피하고 염화메틸렌과 디에틸에테르로 재결정시켜 융점이 157 내지 161℃인 순수한 N-[5-디알릴아미노-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-7-일] 아크릴 아미드를 수득한다.
유사한 방법으로
5g(0.02몰)의 7-아미노-5-디알릴아미노-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-2-온과 2.3ml(0.024몰)의 메타아크릴일클로라이드를 사용하여 융점이 110 내지 112℃인 순수한 N-[5-디알릴아미노-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-7-일]-2-메틸아크릴아미드를 수득하고
4.5g(0.018몰)의 7-아미노-5-디알릴아미노-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-2-온과 2.25ml(0.023몰)의 크로토닐클로라이드를 사용하여 융점이 154 내지 157℃인 -N-[5-디알릴아미노-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S 트리아진-7-일]-크로톤아미드를 수득하고
4.5g(0.018몰)의 7-아미노-5-디알릴아미노-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-2-온과 4.5g(0.028몰)의 신남오일 클로라이드를 사용하여 융점이 215 내지 216℃인 N-[5-디알릴아미노-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-7-일] 신남산 아미드를 수득하고.
5.2g(0.021몰)의 7-아미노-5-디알릴아미노-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-2-온과 4.0g(0.025몰)의 3-(2-푸릴) 아크릴일 클로라이드를 사용하여 융점이 224 내지 226℃인 N-[5-디알릴아미노-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-7-일]-2-푸란아크릴아미드를 수득한다.
[실시예 18]
4.5g(0.018)의 7-아미노-5-디알릴아미노-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-2-온을 10ml의 트릴에틸아민을 150ml의 염화메틸렌에 녹인 용액에 현탁시키고 혼합물을 교반하면서 냉각시킨다음 3.6ml(0.026몰)의 메틸(클로로포르밀) 부티레이트로 처리한다. 45분간 교반한후 혼합물을 물로 희석하고 염산을 가하여 pH를 4.5로 저절한후 염화메틸렌으로 추출한다. 합한 유기추출물을 황산나트륨상에서 탈수시키고 감압하에 증발 건조시킨다. 조성생성물을 용출제로서 클로로포름과 메탄올의 혼합물(99 : 1)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피하고 잔사를 염화메틸렌과 디에틸에테르를 결정시켜 융점이 164°내지 165℃인 순수한 메틸 N-[5-디알릴아미노-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S 트리아진-7-일] 글루타르아메이트를 수득한다.
유사한 방법으로
4.5g(0.018몰)의 7-아미노-5-디알릴아미노-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-2-온과 2.15ml(0.019몰)의 메틸(클로로포르밀) 아세테이트를 사용하여 융점이 138 내지 140℃인 순수한 메틸-N-[5-디알릴아미노-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-7-일] 말론아메이트를 수득하고
4.5g(0.018몰)의 7-아미노-5-디알릴아미노-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-2-온과 3.6ml(0.028몰)의 메틸(클로로포르밀) 프로피오네이트를 사용하여 융점이 129 내지 131℃인 순수한 메틸 [N-[5-디알릴아미노-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-7-일] 석신아메이트를 수득한다.
[실시예 19]
9.5g(0.046몰)의 2,4-다아미노-6- [3,6-디하이드로-1(2H)-피리딜]-S-트리아진-3-옥사이드를 250ml의 염화메틸렌에 현탁시키고 교반하면서 5℃로 냉각시킨다. 이 온도에서 25ml(0.048몰)의 20% 포스겐을 톨루엔에 녹인 용액과 10% 수산화나트륨을 30분내에 동시에 적가하여 pH를 7내지 8로 유지시킨다. 혼합물을 1시간 더 교반하고 두개의 상을 분리시킨다.
수성상을 염화메틸렌과 메탄올로 2회 추출하고 유기 추출액은 황산마그네슘상에서 탈수시킨다. 용매를 증발시켜 융점이 220°내지 235℃(분해)인 순수한 7-아미노-5-[3,6-디하이드로-1(2H)-피리딜]-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S 트리아진-2-온을 수득한다.
[실시예 20]
5.0g(0.02몰)의 7-아미노-5-디알릴아미노-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-2-온을 100ml의 염화메틸렌과 10ml의 트리에틸아민에 현탁시키고 5.8ml(0.04몰)의 티오펜-2-아세틸 클로라이드를 20ml의 염화메틸렌에 녹인 용액을 교반하면서 적가한 후 약 0℃로 냉각시킨다. 혼합물을 약 5℃에서 4시간 교반하고 물로 처리한 후 3-N 염산을 가하여 pH를 3.7로 조절한다. 두개의 상을 분리시키고 수성상을 염화메틸렌으로 추출한다. 합한 유기상을 황산나트륨상에서 탈수시키고 감압하에 증발시킨다. 잔사를 용출제로서 염화메틸렌과 메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 크로마크그라피하고 염화메틸렌/디에틸에테르로 재결정시켜 융점이 140 내지 142℃인 N-[5-디알릴아미노-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-7-일]-2-티오펜아세트아미드를 수득한다.
[실시예 21]
4.5g(0.018몰)의 7-아미노-5-디알릴아미노-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-2-온을 100ml의 트리에틸아민과 0.5g의 4-디메틸아미노피리딘에 현탁시키고 11.6g(0.07몰)의 티오펜-3-아세틸 클로라이드를 40ml의 염화메틸렌에 녹인 용액을 교반하면서 적가하고 0℃로 냉각시킨다. 혼합물을 약 5℃에서 1시간 교반하고 물로 처리한 후 3-N 염산을 가하여 pH를 4로 조절한다. 두개의 상을 분리시키고 수성상을 염화메틸렌으로 추출한다. 합한 유기추출물을 황산마그네슘상에서 탈수시키고 감압하에 증발시킨다. 잔사를 소량의 염화메틸렌과 다량의 디에틸에테르로 재결정 융점이 159°내지 161℃인 순수한 N-[5-디알릴아미노-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-7-일]-3-티오펜아세트아미드를 수득한다.
[실시예 22]
15g(0.06몰)의 7-아미노-5-디알릴아미노-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-2-온을 300ml의 염화메틸렌, 30ml의 트리에틸아민 및 0.9g의 4-디메틸아미노피리딘에 현탁시킨다. 10.66g(0.09몰)의 3,3-디메틸아크릴일 클로라이드를 100ml의 염화메틸렌에 녹인 용액을 교반하면서 적가하고 약 5℃로 냉각시킨다.
혼합물을 0℃에서 1시간 교반하고 물로 처리한 후 3-N 염산을 가하여 pH를 4로 조절한다. 2개의 상을 분리시키고 수성상을 염화메틸렌으로 추출한다. 합한 유기추출물을 황산마그네슘상에서 탈수시키고 감압하에 증발시킨다. 염화메틸렌/디에틸에테르로 재결정시켜 융점이 165내지 166℃인 순수한 N-[5-디알릴아미노-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-7-일]-2-메틸크로톤아미드를 수득한다.
[실시예 23]
22g(0.089몰)의 7-아미노-5-디알릴아미노-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-2-온을 500ml의 염화메틸렌과 25ml의 트리에틸아민에 현탁시키고 19.6g(0.1몰)의 3,2-디메틸아크릴산 무수물을 400ml의 염화메틸렌에 녹인 용액을 교반하면서 가한다. 혼합물을 실온에서 90분간 교반하고 용액을 물로 세척한 다음 이어서 3-N 염산으로 세척한다. 유기상을 황산나트륨상에서 탈수시키고 감압하에 농축시킨다. 잔사를 염화메틸렌/디에틸에테르로 재결정시켜 융점이 165°내지 166℃인 순수한 N-[5-디알릴아미노-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S 트리아진-7-일]-3-메틸크로톤아미드를 수득한다.
다음 실시예는 본 발명에 의해 제조된 옥사디아졸로트리아진 유도체를 함유하는 약학적제제를 설명한다.
[실시예 A]
다음 성분을 함유하는 정제를 만든다.
Figure kpo00009
성분(Ⅰ)을 체로 걸르고 혼합한다. 이 혼합물에 옥수수 전분 페이스트(Ⅱ)를 가하여 축축하게하고 반죽한다. 눅눅한 덩어리를 작은 알갱이로 만들고 건조시킨 후 적합한 입자크기를 만든다. 성분(Ⅲ)을 혼합하고 생성된 혼합물을 단시간에 성분(Ⅳ)와 혼합한다. 혼합물을 무게가 250mg이고 직경이 10mm이며 절단선(breakbar)을 갖는 정제로 압축시킨다.
[실시예 B]
다음 성분을 함유하는 정제를 만든다.
Figure kpo00010
성분(Ⅰ)을 체로 걸르고 혼합한다. 이 혼합물에 옥수수 전분 페이스트(Ⅱ)를 가하여 축축하게하고 반죽한다. 눅눅한 덩어리를 작은 알갱이로 만들고 건조시킨 후 적합한 입자크기를 만든다. 성분(Ⅲ)을 혼합하고 생성된 혼합물을 단시간에 성분(Ⅳ)와 혼합한다. 혼합물을 무게가 250mg이고 직경이 10mm이며, 절단선을 갖는 정제로 압축시킨다.
[실시예 C]
다음 성분을 함유하는 정제를 만든다.
Figure kpo00011
성분(Ⅰ)을 체로 걸르고 혼합한다. 이 혼합물에 옥수수 전분 페이스트(Ⅱ)를 가하여 축축하게 하고 반죽한다. 눅눅한 덩어리를 작은 알갱이로 만들고 건조시킨 후 적합한 입자크기를 만든다. 성분(Ⅲ)을 혼합하고 생성된 혼합물을 단시간에 성분(Ⅳ)와 혼합한다. 혼합물을 무게가 500mg이고 직경이 12mm이며 절단선을 갖는 정제로 압축시킨다.
[실시예 D]
다음 성분을 함유하는 정제를 만든다.
N-[5-디알릴아미노-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로 [2,3-a]- 50-250mg
S 트리아진-7-일] 벤즈아미드
만니톨 180-80mg
2-N 수산화나트륨을 가하여 pH를 12.3으로 적당량
1-N 염산을 가하여 pH를 9.3으로 적당량
주사용물을 가하여 5.0ml
탈수시킨 앰플에 함유된 내용물을 4.9ml의 물에 용해시켜 주사용용액을 만든다. 이용액 5.0ml에는 50내지 250mg의 활성성분이 함유된다.
[실시예 E]
아래의 화합물 또는 이의 약학적으로 무독한 염을 함유하는 정제 또는 주사용 제제는 실시예 A~D에 기술한 방법으로 만들어 진다. N-[5-디알릴아미노-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-7-일]-3-메틸크로톤아미드 및 N-[5-디알릴아미노-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-S-트리아진-7-일]-2-메틸아크릴아미드.

Claims (1)

  1. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식
    Figure kpo00012
    의 그룹을 제공하는 아실화제와 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 옥사디아졸로트리아진 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00013
    상기 식들에 있어서,
    R1은 수소원자를 나타내고 ;
    R2는 일반식
    Figure kpo00014
    의 그룹을 나타내며 ;
    R3은 디알릴아미노 또는 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-1-일 그룹을 나타내며 ;
    R4는 알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알킬옥시알킬, 아르알킬, 알콕시카보닐알킬 또는 아릴그룹 또는 일반식 -C(R3)=C(R9, R10)의 그룹 또는 메틸렌그룹에 의해 임의로 결합된 4원 내지 7원 복소환상 그룹을 나타내며 ;
    R8, R9및 R10은 각각 알킬, 아릴 또는 아르알킬 그룹 또는 4원 내지 7원 복소환상그룹을 나타낸다.
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