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Es ist bekannt, dass das Enzym 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase (HMG-CoA-Reduktase) die Bildung von Mevalonsäure aus 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A (HMG-CoA) katalysiert. Diese Reaktion spielt eine zentrale Rolle bei der Biosynthese des Cholesterins. Derivate der 3-Hydroxy-3-methylglutarsäure (HMG) und der Mevalonsäure sind als Hemmer der Cholesterinbiosynthese mehrfach beschrieben worden.
So beschreiben G. E. Stokker et al. (J. Med. Chem. 28,347-358 [1985]) in 5-Stellung substituierte 3, 5-Dihydroxypentansäurederivate und deren 4-Hydroxy-Lactone und W. F. Hoffmann et al. (J. Med. Chem. 29,159 ff. [1986]) in 7-Stellung durch Aryl substituierte 3, 5-Dihydroxy-6-hep- tansäurederivate und deren 4-Hydroxy-Lactone, welche die HMG-CoA-Reduktase hemmen.
Es wurde bereits vorgeschlagen (vgl. DE-OS 3530798 bzw. 3543336 und 3530797, dass 6-Phenoxymethyl-4-hydroxytetrahydropyran-2-one und 6 (S)-ss-Phenyläthyl und 6 (S)-ss-Styryl-tetrahydropyran- - 2-one der darin angegebenen allgemeinen Formeln sowie die entsprechenden Dihydroxycarbonsäuren, deren Salze und Ester Hemmstoffe der HMG-CoA-Reduktase sind und daher als Arzneimittel, insbesondere zur Prophylaxe und Therapie der Hypercholesterinämie, verwendet werden können.
Die in den genannten Publikationen und Anmeldungen beschriebenen Verbindungen, die die HMG-CoA-Reduktase hemmen, weisen die unveränderte 4 (R)-Hydroxygruppe bei den Lactonen bzw. 3 (R)-Hydroxygruppe bei den Dihydroxycarbonsäuren auf.
Die wenigen Beispiele für eine Veränderung oder einen Ersatz dieser Hydroxygruppen : 4 (S)-Konfiguration (G. E. Stokker et al., J. Med. Chem. 28,347 [1985]), Enolgruppierung oder
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J. Med. Chem. 28,401 [1985]) bewirkten entsprechend den Literaturangaben nur äusserst geringe oder gar keine Inhibierung der HMG-CoA-Reduktase.
Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen entsprechend den DE-OS 3530798 bzw. 3543336 sowie 3530797, die statt der 4 (R)- bzw. 3 (R)-Hydroxygruppe den Rest R 7 -A- tragen, ebenfalls die HMG-CoA-Reduktase hemmen und daher als Arzneimittel, insbesondere zur Prophylaxe und Therapie der Hypercholesterinämie, verwendet werden können.
Die Erfindung betrifft daher Tetrahydropyranone der allgemeinen Formel
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worin bedeuten : A-S-,-NH-.-NR- oder-CHR -,
R7 a) einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, der substituiert sein kann, aa) mit einer Hydroxygruppe, ab) mit einer Amino- oder Ammoniumgruppe, ac) mit einer Carboxylgruppe C02H, deren Methyl-, Äthyl- oder Benzylester, Methyl- oder Dimethylamid, Natrium-, Kalium- oder Ammoniumsalz, ad) mit einem Phenylrest, ae) mit 1 bis 3 Halogenatomen,
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angegebenen Gruppen, c) eine Carboxylgruppe, deren Methyl-, Äthyl- oder Benzylester, Methyl- oder Dimethyl- amid, Natrium-, Kalium- oder Ammoniumsalz, d) Wasserstoff,
Ra die Strukturelemente der Formel
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worin bedeuten
X-Y einen Rest der Formel trans-CH=CH-oder-CH-CH-,
Z eine-CH-oder-CH-CH-Gruppe, R 1, R 5 gleich oder verschieden sind und a) Wasserstoff oder Halogen, b) Cycloalkyl mit 4 bis 8 C-Atomen oder einen Phenylrest, der im Kern 1- bis 3fach substituiert sein kann mit Halogen, Trifluormethyl und/oder
Alkyl oder Alkoxy mit je 1 bis 4 C-Atomen oder c) einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 18 Kohlenstoff- atomen bedeuten, wobei die Alkyl- bzw.
Alkenylreste ihrerseits l-bis 3fach substituiert sein können mit a) geradkettigen oder verzweigten Alkoxyresten mit bis zu 10 Kohlenstoffato- men oder Cycloalkoxyresten mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder geradkettig oder verzweigten Alkenyloxy- oder Alkinyloxyresten mit 3 bis 6 Kohlenstoff- atomen, ss) Halogen, Hydroxy, Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, unsubstituierten
Phenyl-, a-oder ss-Thienylresten, oder Phenyl-, a-oder ss-Thienylresten, welche ihrerseits im Kern l-bis 3fach substituiert sind mit Halogen,
Trifluormethyl und/oder Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, y) unsubstituierten Phenoxy-, Benzyloxy-, a- oder ss-Thienyloxyresten, oder
Phenoxy-, Benzyloxy-, a-oder ss-Thienyloxyresten, welche ihrerseits
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mit jeweils 3 bis 8 C-Atomen,
oder einen unsubstituierten Phenylrest oder einen Phenylrest, welcher seinerseits im Kern l-bis 3fach substiuiert ist mit Halogen, Trifluormethyl und/oder Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis
4 C-Atomen, oder einen Pyridylrest, R 2 und R4, gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen,
Halogen oder Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, und R Wasserstoff, Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 4 C-Atomen Halogen oder Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen ist, R einen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, der im Kern l-bis 3fach substituiert sein kann mit Halogen,
Trifluormethyl, Alkyl oder Alkoxy mit je 1 bis 6 C-Atomen oder mit Hydroxyme- thyl, oder einen Furyl-, Thienyl- oder Pyridylrest,
wobei die heteroaromatischen
Reste 1- bis 2fach substituiert sein können mit Halogen, Trifluormethyl, Alkyl
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oder Alkoxy mit je 1 bis 6 C-Atomen, sowie die entsprechenden offenkettigen Hydroxycarbonsäure der Formel
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worin A, R 7 und R8 die zu Formel (V) angegebenen Bedeutungen haben, deren pharmakologisch verträgliche Salze mit Basen und deren pharmakologisch verträgliche Ester.
Bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (V) bzw.
(V'), worin bedeuten : A-S-,
R7 a) einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, der substituiert sein kann mit aa) eine Hydroxygruppe, ab) eine Amino- oder Ammoniumgruppe, ac) einer Carboxylgruppe, deren Methyl-, Äthyl- oder Benzylester, Methyl- oder
Dimethylamid, Natrium-, Kalium- oder Ammoniumsalz, ad) einem Phenylrest ae) einem Fluor- oder Chloratom,
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c) eine Carboxylgruppe, deren Methyl- oder Äthylester, Methyl-oder Dimethylamid,
Natrium-, Kalium- oder Ammoniumsalz, d) Wasserstoff, R die Strukturelemente der Formel
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Z eine CH-Gruppe darstellen, Rl, R5 gleich oder verschieden sind und a) Wasserstoff oder Chlor, b)
einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei der Alkylrest seinerseits 1- bis 2fach substituiert sein kann mit Phenyl- oder Phenoxyresten, die ihrerseits im Kern substituiert sein können mit Fluor oder Chlor, darstellen, R2, R'* gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Fluor oder Chlor sind,
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R3 Wasserstoff, Methyl oder Chlor,
R6 einen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, mit 5 bis 6 C-Atomen, einen Phenyl- rest, der im Kern substituiert sein kann mit Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methyl, Äthyl, Methoxy, Äthoxy, darstellen.
Besonders bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (V) bzw. (V'), worin bedeuten A-S-,
R7 a) einen Alkylrest mit l oder 2 Kohlenstoffatomen, der substituiert sein kann mit aa) einer Hydroxygruppe, ab) einer Amino- oder Ammoniumgruppe, ac) einer Carboxylgruppe, deren Methylester, Natrium-, Kalium- oder Ammoniumsalze, ad) einem Phenylrest, ae) einem Fluoratom, b) einer Acetyl-oder Trifluoracetylgruppe, R die Strukturelemente der Formel
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worin
X-Y ein Rest der Formel trans-CH=CH-und
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1, R 5a) Chlor, b) geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen,
wobei der Alkylrest seinerseits l-bis 2fach substituiert sein kann mit Phenyl- oder Phenoxyresten, die ihrerseits im Kern substituiert sein können mit Fluor, und
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WasserstoffR3 Chlor oder Methyl und
R 6 Cyclohexyl-, unsubstituierter Phenylrest oder Phenylrest substituiert mit Chlor oder Fluor sind.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (V) bzw. (V) sowie von deren pharmakologisch verträglichen Salzen mit Basen und deren pharmakologisch verträglichen Estern und die Verwendung von entsprechenden Verbindungen zur Prophylaxe und Therapie der Arteriosklerose und Hypercholesterinämie und pharmazeutischen Präparaten, die entsprechende Verbindungen enthalten.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (V) bzw. (V) ist ddurch gekennzeichnet, dass man a) Verbindungen der allgemeinen Formel
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angegebenen Bedeutungen haben und R8 das Strukturelement (VI), worin Rl bis R5 die angegebenen Bedeutungen haben, oder das Strukturelement (VII), worin R, R4 und
R6 die angegebenen Bedeutungen haben und X-Y die trans CH=CH-Gruppe darstellt, bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung (V), worin X-Y die trans CH=CH-Gruppe darstellt, hydriert zu einer Verbindung (V), worin X-Y die CH-CH-Gruppe darstellt, gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (V)
in die offenkettige Hydroxycarbonsäure der Formel (V') oder deren Ester oder Salz überführt, oder gegebenenfalls ein Salz oder einen Ester in die freie Hydroxycarbonsäure überführt.
Bei dem Verfahren können eine oder mehrere der Gegebenenfallsmassnahmen in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden.
Bei der Umsetzung mit nucleophilen Verbindungen R AH entstehen unter basischer Katalyse stereospezifisch die 4 (R)-Michael-Additionsprodukte [vgl. Schema 1, (V)]. Die 4 (S)-Isomeren von (V) wurden bei diesen Additionen nur in sehr geringen Mengen ( < 1 bis 2%) oder gar nicht gebildet.
Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen (V) mit R = Strukturelement (VI) [Schema 1, Verbindung (Va)] bzw. mit R = Strukturelement (VII) mit X-Y= trans CH=CH [Schema 1, Verbindung (Vb)] ist in dem folgenden Schema 1 an Hand eines Beispieles erläutert :
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Schema 2 Synthese von (lila)
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Schema 2 (Fortsetzung)
Synthese von (lila)
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Schema 2 (Fortsetzung)
Synthese von (lila)
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In dem nachfolgenden Schema 3 ist die Herstellung der Ausgangsverbindungen (II) sowie die Überführung in die a, ss-ungesättigten Lactone (IV) an Hand eines Beispiels erläutert :
Schema 3 Synthese von (IVb)
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Schema 3 (Fortsetzung)
Synthese von (IVb)
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Die Wasserabspaltung aus Verbindungen der Formel (I), wobei Verbindungen der Formel (III) entstehen, wie z.
B. aus der Verbindung (Ia) gemäss Schema 2 zu Verbindung (lila) wird zweckmässig durch Erwärmen mit Burgess-Reagenz (E. M. Burgess et al., J. Org. Chem. 38,26 [1973]) vorgenommen, jedoch kommen auch andere gängige Methoden wie Phosphoroxychlorid/Base, Tosylchlorid oder Mesylchlorid/Base, p-Tolylchlorothioformiat (W. H. Rastetter et al., J. Org. Chem. 45, 3149 [1980]), Sulfuran-Reagenzien (J. C. Martin et al., JACS 93, 4327 [1971]), JACS 94,5003 [1972]), Triphenylphosphin/Tetrachlormethan (R. Appel et al., Chem. Ber. 109,3446 [1976]), Methyltriphenoxyphosphoniumjodid (C. W. Spangler et al., J. Chem. Soc.
Perkin I, 2287 [1981]), Erwärmen in Benzol oder Toluol unter saurer Katalyse, Erwärmen in DMSO oder HMPT (R. S.
Monson et al., J. Org. Chem. 36,3827 [1971]), Erwärmen mit Aluminiumoxyd (D. Dautzenberg et al., J. Org. Chem. 45,3149 [1980]) in Betracht.
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Burgess et al., J. Org. Chem. 38,26 [1973]) vorgenommen, jedoch kommen auch die obengenannten alternativen Methoden in Betracht. Zur Herstellung des Lactons (IV) ist dieses Verfahren bevorzugt.
Die Umsetzung der a, ss-ungesättigten Lactone (III) bzw. (IV) mit nucleophilen Verbindungen RAH erfolgt in Gegenwart basischer Katalysatoren wie z. B. Triätyhlamin, Natriumhydrid, Natriumcarbonat oder Natriumhydroxyd. Die Reaktion wird in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels wie z. B. Äthanol oder Benzol, vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt.
Die Ringöffnung zu Verbindungen (V) erfolgt z. B. im alkalischen Medium in Gegenwart von Natriumhydroxyd.
Während bei der Addition von z. B. Thioessigsäure, Benzylmercaptan, ss-Mercaptoäthanol
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Verbindungen (V) zusätzlich eine Öffnung des Lacton-Rings zum Amid stattfinden. In solchen Fällen ist es vorteilhaft, mit einem Aminüberschuss zu arbeiten und die Doppeladdukte herzustellen, und das Amid zur offenkettigen Hydroxycarbonsäure (V) zu verseifen.
Die a, ss-ungesättigten Lactone der Formeln (III) bis (VI) sind neu. Die Erfindung betrifft daher auch die Verbindungen der Formeln (III) und (IV) sowie Verfahren zu deren Herstellung.
Das Enzym HMG-CoA-Reduktase ist in der Natur weit verbreitet. Es katalysaiert die Bildung von Mevalonsäure aus HMG-CoA. Diese Reaktion ist ein zentraler Schritt der Cholesterin-Biosynthese
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rose in Verbindung gebracht. Daher ist die Senkung erhöhter Cholesterinspiegel zur Vorbeugung und Behandlung solcher Erkrankungen ein therapeutisches Ziel. Ein Ansatzpunkt liegt in der Hemmung bzw. Verminderung der endogenen Cholesterinsynthese. Hemmstoffe der HMG-CoA-Reduktase blockieren die Cholesterin-Biosynthese auf einer frühen Stufe. Sie eignen sich daher zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen, die durch einen erhöhten Cholesterinspiegel verursacht werden. Eine Verminderung der endogenen Synthese führt zu einer erhöhten Aufnahme von Cholestering aus dem Plasma in die Zellen.
Ein zusätzlicher Effekt lässt sich durch gleichzeitige Gabe Gallensäuren-bindender Stoffe wie Anionenaustauscher erzielen. Die erhöhte Gallensäureausscheidung führt zu einer verstärkten Neusynthese und damit zu einem erhöhten Cholesterinabbau (M. S.
Brown, P. T. Kovanen, J. L. Goldstein, Science 212,628 [1981] ; M. S. Brown, J. L. Goldstein, Spektrum der Wissenschaft 1985,96). Die erfindungsgemässen Verbindungen sind Hemmstoffe der HMG-CoA-Reduktase. Sie eignen sich daher zur Hemmung bzw. Verminderung der Cholesterin-Biosynthese und damit zur Vorbeugung oder Behandlung von Erkrankungen, die durch erhöhte Cholesterinspiegel verursacht werden, insbesondere koronare Herzkrankheit, Arteriosklerose, Hypercholesterinämie, Hyperlipoproteinämie u. ähnl. Erkrankungen.
Die Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Präparate auf Basis der Verbindungen der Formel (V) bzw. der entsprechenden Hydroxycarbonsäuren (V'), deren Salzen und Ester, sowie die Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung der Hypercholesterinämie.
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Die Verbindungen der Formel (V) bzw. die entsprechenden Säuren, Salze oder Ester werden in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht, vorzugsweise oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten. Die tägliche Dosis bewegt sich je nach Körpergewicht und Konstitution des Patienten im Bereich von 3 bis 2500 mg, vorzugsweise jedoch im Dosisbereich 10 bis 500 mg.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können als Lactone der allgemeinen Formel (V), in Form der freien Säure (V) oder in Form pharmazeutisch annehmbarer Salze oder Ester zur Anwendung kommen, u. zw. gelöst oder suspendiert in pharmakologisch unbedenklichen organischen Lösungsmitteln wie ein- oder mehrwertigen Alkoholen wie z. B. Äthanol oder Glycerin, in Triacetin,
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unbedenklicher Polymerträger wie z. B. Polyvinylpyrrolidon oder im Gemisch mit andern pharmazeutisch annehmbaren Zusatzstoffen wie Stärke, Cyclodextrin oder Polysacchariden. Ferner können die erfindungsgemässen Verbindungen kombiniert werden mit Zusatzstoffen, die Gallensäure binden, insbesondere nichttoxische, basische Anionenaustauscherharze, die Gallensäuren in einer nichtresorbierbaren Form im Gastrointestinaltrakt binden.
Die Salze der Hydroxycarbonsäuren können auch als wässerige Lösung verarbeitet werden.
Die HMG-CoA-Reduktase-Aktivität wurde an folgendem Testsystem bestimmt :
Inhibierung der HMG-CoA-Reduktase-Aktivität an solubilisierten Enzympräparationen aus Rat- ten-Lebermikrosomen
Die HMG-CoA-Reduktase-Aktivität wurde an solubilisierten Enzympräparationen aus Lebermikrosomen von Ratten gemessen, die nach Umstellung im Tag-Nacht-Rhythmus mit Cholestyramin (R Cuemid) induziert wurden. Als Substrat diente (S, R) 14C-HMG-CoA, die Konzentration von NADPH wurde während der Inkubation durch ein regenerierendes System aufrechterhalten. Die Abtrennung von 14C-Mevalonat von Substrat und andern Produkten (z. B. C-HMG) erfolgt über Säulenelution, wobei das Elutionsprofil jeder Einzelprobe ermittelt wurde.
Auf die ständige Mitführung von 3 H-Mevalonat wurde verzichtet, weil es sich bei der Bestimmung um die Relativangabe der Hemmwirkung handelt. In einer Versuchsreihe wurde jeweils die enzymfreie Kontrolle, der enzymhaltige Normalansatz (= 100%) und solche mit Präparatezusätzen zusammen behandelt. Jeder Einzelwert wurde als Mittelwert aus 3 Parallelproben gebildet. Die Signifikanz der Mittelwertunterschiede zwischen präparatfreien und präparathaltigen Proben wurde nach dem t-Test beurteilt.
Nach der oben beschriebenen Methode wurden von den erfindungsgemässen Verbindungen (V) im Vergleich zu den in der DE-A1 3543336 beschriebenen Verbindungen (A) und (B) [ (A) = 6 (S)- {4, 6-
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Dimethyl-2- [3- (4-fluorphenoxy) propyl ] phenoxymethyl} -3, 4,Natriumsalz J z.
B. folgende Hemmwerte auf die HMG-CoA-Reduktase ermittelt [ICS0-Wert (Mol/l) bedeutet die molare Konzentration der Verbindungen pro Liter, die für eine 50% igue Hemmung erforderlich ist] :
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> IC-Wert <SEP> (Mol/l) <SEP>
<tb> (A) <SEP> 1. <SEP> 10 <SEP> -6 <SEP>
<tb> (B) <SEP> 2. <SEP> 10-7 <SEP>
<tb> (Va) <SEP> (Beispiel <SEP> 4) <SEP> 3. <SEP> 10-7 <SEP>
<tb> (Vc) <SEP> (Beispiel <SEP> 6) <SEP> - <SEP> 10-4 <SEP>
<tb> (Vd) <SEP> (Beispiel <SEP> 8) <SEP> 1. <SEP> 10'6 <SEP>
<tb> (Ve) <SEP> (Beispiel <SEP> 9) <SEP> 24% <SEP> Hemmung <SEP> bei <SEP> 10-7
<tb> 37% <SEP> Hemmung <SEP> bei <SEP> 10-6
<tb>
Beispiele : alle 1 NMR-Spektren (wenn nicht anders angegeben) in CDCL mit einer Spur TMS als internem Standard.
Herstellung von a, ss-ungesättigten Lactonen (III) bzw. (IV).
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Beispiel 1 6S- [{[2-(4-Fluorphenoxy-3-propyl)]-4,6-dimethyl}phenoxymethyl]-5,6-dihydro-2H-pyran- - 2-on (lIla)
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Schema 2, (Ia)] in 10 ml trockenem Benzol wurde zur Lösung von 429 mg (1, 8 mMol) des Burgess- - Reagenz (E. M. Burgess et al., J. Org. Chem. 38,26 [1973]) in 30 ml Benzol getropft. Das Reaktionsgemisch wurde 60 min auf 50 C Innentemperatur erwärmt, wobei sich ein feiner weisser Feststoff abschied. Da DC-Kontrolle noch wenig Ausgangsmaterial anzeigte, wurde kurz mit Eis gekühlt, weitere 216 mg Burgess-Reagenz zugesetzt und noch 30 min auf 60 C erwärmt. Bei Raumtemperatur wurden 10 ml Wasser zugegeben, 10 min gerührt und die Benzol-Phase abgetrennt.
Die wässerige Phase wurde noch 2mal mit Äther extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt.
Chromatographie über wenig Kieselgel mit 40% Essigester/60% Petroläther ergab 426 mg (1, 11 mMol,
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überlagert von d, 4H, Methylen-H), 4, 68-4, 80 (d qua, 1H, CH), 6, 04-6, 10 (ddd, 1H, =C-H), 6, 8-7, 0 (m, 3H, =C-H und 2 arom.-H).
Beispiel 2 6S- [{[2-(4-Fluorphenoxy-3-propyl)]-4,6-dimethyl}phenoxymethyl]-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on (lila)
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2 mMol)[vgl. DE-A1 3543336, Schema 2, (I'a)] in 7 ml Tetrahydrofuran wurden 190 mg (0, 6 mMol) Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat, dann 38 mg (0, 2 mMol) p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat gegeben. Man liess 12 h bei Raumtemperatur rühren, engte ein und chromatographierte den Rückstand über Kieselgel mit Cyclohexan/Essigester (1 : 1). Erhalten wurden 60, 3 mg (0, 157 mMol, 79% Ausbeute) (IIIa), physikalische und Spektraldaten wie in Beispiel 1.
Beispiel 3
6S- [2- (4-Fluorbenzyl)-E-styryl]-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on (IVb)
200 mg (0, 61 mMol) des Hydroxylactons (+)-E6S-{2-[2-(4-Flurbenzyl)phenyl]äthenyl}-4R- -hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on [vg]. DE-A1 3530797, Schema 3, (IIb)] und 365 mg (1, 53 mMol) Burgess-Reagenz (E. M. Burgess et. al., J. Org. Chem. 38,26 [1973]) wurden in 20 ml trockenem Benzol gelöst. Die Lösung wurde 2 h unter Stickstoff auf 60 C erwärmt. Bei 25 C wurden weitere 182 mg Burgess-Reagenz zugefügt und dann eine weitere Stunde bei 600C gerührt. DC (Cyclohexan/Essigester 1 : 1) zeigte vollständige Umsetzung zu (IVb) an [ (IIb) (Rf = 0, 13), (IVb) {0, 42)].
Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit obigem Laufmittel über Kieselgel flash-chromatographiert. 130 mg (0, 42 mMol, 69% Ausbeute).
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Herstellung von Endprodukten Beispiel 4 6S- [{[2-(4-Fluorphenoxy-3-propyl)]-4,6-dimethyl}phenoxymethyl]-4R-acetylmercapto-3,4,5,6- - tetrahydro-2H-pyran-2-on [ (Va), R = Strukturelement (VI)]
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Zu 115 mg (0, 3 mMol) des ungesättigten Lactons (lila) (Beispiele 1, 2) wurden 35 (il (0, 5 mMol) Thioessigsäure (frisch destilliert), dann 7 fll Triäthylamin gegeben. DC zeigte vollständige Reaktion nach 30 min an [Rf bei 30% Essigester/70% Petroläther (IIIa) 0,39 (Va) 0, 48, Thioessigsäure 0, 09]. Filtration durch eine kurze Kieselgel-Säule gab 130 mg (0,28 mMol, 94% Ausbeute) Addukt (Va) als zähes, farbloses Öl.
MS (FAB): C25H29SO5F, 461 (M+H), 348 (M -F-C -OH).
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2, 0-2, 1R8 = Strukturelement (VII) ]
Zur Lösung von 120 mg (0, 39 mMol) des ungesättigten Lactons (IVb) (Beispiel 3) in 5 ml Toluol wurde die Lösung von 56 (il (0, 78 mMol) Thioessigsäure in 1 ml Toluol, dann 27 (il (0, 19 mMol) Triäthylamin gegeben. Nach 1 h wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mit Cyclohexan/Essigester (8 : 2) über Kieselgel gereinigt. Erhalten wurden 121 mg (0, 31 mMol, 81% Ausbeute) (Vb) als Öl.
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: 1) : (IVb) (0, 38),7, 12-7, 17 (m, 1H, arom.-H), 7, 23-7, 29 (m, 2H, arom.-H), 7, 43-7, 49 (m, 1H, arom. -H).
Beispiel 6
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{ [2- (4-Fluorphenoxy-3-propyl)]-4, 6-dimethyl} phenoxymethyl]-4R-benzylmercapto-3, 4, 5, 6-1H, Methylen-H), 2, 73 (t, 2H, CH2), 2,77-2,87 (dd, 1H, Methylen-H), 3, 27 (qui, 1H, CH), 3, 78 (enges AB-System, 2H, SCH2), 3,87 (t, 2H,
OCH2), 3,94 (t, 2H, OCH2), 4,85 (m, 1H, CH), 6, 79-6, 87 (m, 4H, arom.-H), 6, 9-7, 0 (m, 2H, arom.-H), 7, 28-7, 35 (m, arom.-H).
Beispiel 7
6- {[2-(4-Fluorphenoxy-3-propyl)]-4,6-dimethylpheoxy}-3R-benzylmercapto-5S-hydroxy-hexan- säure-Natriumsäure [ (V'c), Na-Salz, R8 = Strukturelement (VI)]
74 mg (0, 145 mMol) (Vc) (Beispiel 6) wurden in 5 ml Äthanol gelöst und 1, 37 ml 0, 1 N Natronlauge zugegeben. Nach 2 h wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde 2mal mit Äther digeriert. Das Salz (Vc) wurde im Vakuum getrocknet ; 69, 4 mg (0, 127 mMol, 88% Ausbeute).
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H-NMR (D O, 270 MHz, Bezugspunkt HOD 6 = 4,80) # =
1, 2-1, 56 (dt, 1H, Methylen-H), 1, 55-1, 85 (m, 2H, CH2), 191 (s, 3H, Chug), 2, 01 (s, 3H, CH3), 2, 3-2, 65 (m, 4H, 2CH2), 3, 0-3, 45 (m, 3H),
3, 45-3, 6 (m, 4H), 3, 96-4, 11 (breit, 1H, CH), 6, 46, 6, 63 (m, 4H, arom.-H), 6, 65-6, 80 (m, 2H, arom.-H), 6, 85-6, 92 (m, 1H, arom.-H), 6, 93-7, 00 (t, 2H, arom.-H), 7, 02-7, 11 (t, 2H, arom.-H).
Beispiel 8
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Reaktion nach 1 h an. Das Öl wurde direkt mit 50% Essigester/50% Petroläther über eine kurze Kieselgel-Säule flash-chromatographiert. Überschüssiges Mercaptoäthanol wird vor dem Produkt (Vd) (63, 1 mg, 0, 136 mMol, 60% Ausbeute, Öl) eluiert.
MS (EI): C25H31SO5F, 462 M), 384 (M -HOCH2CH2SH), 350 (M+-FC6H4-OH).
1H-NMR (270 MHz) 6 = 1, 76 (s, 1H, OH), 2, 0-2, 1 (qui, 2H, Cl2), 2,13-2,2 (t, 1H Methy- len-H), 2, 23 (s, 3H, CH3), 2,25 (s, 3H, CH3), 2, 38-2, 50 (m, 1H,
Methylen-H), 2, 59-2, 70 (ddd, 1H, Methylen-H), 2, 71-2, 80 (m, 4H,
2mal CH2)'2, 88-2, 97 (dd, 1H, Methylen-H), 3, 48-3, 57 (qui, 1H, CH), 3, 78 (t, 2H, CH2), 3, 9-4, 0 (m, 4H, 2 OCH2)'4, 85-4, 94 (m, 1H, CH), 6, 8-6, 9 (m, 4H, arom.-H), 6, 92-7, 0 (m, 2H, arom.-H).
Beispiel 9
6S- [{[2-(4-Fluorphenoxy-3-propyl)]-4,6-dimethyl}phenoxymethyl]-4R-[(R)-2-amino-3-mercap- tyl-propionsäure]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on[ (Ve), R8 = Strukturelement (VI)]
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in 1 ml absol. Äthanol gelöst. DC nach 1 h zeigte keine Reaktion an. Es wurden 50 l (0,36 mMol) Triäthylamin zugegeben, wobei sich sofort ein farbloser Niederschlag bildete. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und der Rückstand in der Mindestmenge Chloroform/Methanol (7 : 3) gelöst. Das Rohprodukt wurde mit Methylenchlorid/Methanol (7 : 3) durch Kieselgel (# 2, 5 cm, Höhe 13 cm) chromatographiert. Erhalten wurden 98, 3 mg (0, 195 mMol, 97% Ausbeute) (Ve) als farbloses Pulver,
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C1H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz) # =
1, 9-2, 0 (qui, 2H, CH2), 2,08 (dt, 1H, Methylen-H), 2, 18 (s, 3H, Chug), 2, 20 (s, 3H, CH3), 2,28 (dt, 1H, Methylen-H), 2, 56 (dd, 1H, S-CH),
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S-CH), 3, 11 (dd, 1H, Methylen-H), 3, 2-3, 5 (breit, 3H, NH3 +), 3, 37 (qui, 1H, CH), 3, 56 (qui, 1H, CH), 3, 85-3, 9 (m, 2H, OCH2), 3,96 (t, 2H, OCH2)'4, 83-4, 92 (m, 1H, CH), 6, 83 (s, 2H, arom.-H), 6, 9-6, 97 (m, 2H, arom.-H), 7, 07-7, 15 (m, 2H, arom.-H).
Beispiel 10 6- {[2-(4-FLuorphenoxy-3-propyl)]-4,6-dimethyl}phenoxy-3R-[(R)-2-amino-3-mercatyl-natrium- propionat]-5S-hydroxy-hexansäure-Natriumsalz [(V'e), Na-Salz R8 = Strukturelement (VI)]
200 mg (0, 393 mMol) (Ve) (Beispiel 9) wurden in 10 ml absol. Äthanol suspendiert. 3, 93 ml 0, 1 N Natrolauge wurden zugegeben, nach 10 min weitere 3, 73 ml 0, 1 NaOH. Nach 30 min wurde das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand wurde mit 3mal 3 ml Äthanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 92 mg (V'e).
1H-NMR (D2O, 270 MHz, Bezugspunkt HOD 6 = 4, 80) 6 =
1, 75-1, 95 (m, 2H, Cl2), 2,0-2,12 (qui, 2H, CH2) 2,22 (s, 3H, CH3),
<Desc/Clms Page number 18>
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262, 69-2, 83 (m, 3H, CH2 und 1 Mehtylen-H), 2, 9-3, 0 (m, 1H, Methy- len-H), 3, 15-3, 25 (m, 1H, Methylen-H), 3, 36 (s, 5H, OH, NH, ,
CO2H), 3,42 (dd, 1H, CH), 3, 78 (d, 2H, OCH2), 4,05 (t, 2H, OCH), 4, 15 (m, 1H, CH), 6, 9-7, 0 (m, 4H, arom.-H), 7,05-7,12 (t, 2H, arom.-H).
Beispiel 11
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trockenes Dimethoxyäthan und 180 (il (3, 5 mMol) Äthanolamin gegeben. Nach 1 h bei 25 C war die Reaktion beendet.
Rf bei 70% Chloroform/30% Methanol: (IIIa) 0,78, V'f-Äthanolamid 0,15. Das Reaktionsgemisch wurde mit dem gleichen Laufmittel über eine kurze Kieselgelsäule filtriert. Erhalten wurden 139 mg V'f-Äthanolamin (0,275 mMol, 91% Ausbeute) eines blassgelben Öls.
MS (FAB, 3-NBA-Matrix) : C27H39FN2O6, 507 (M+H+).
MS (EI) : 506 (M, sehr schwach), 487 (M-HO-H.), 475 (M+ -.CH2OH), 445
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- H20),3, 6-3, 8 (m, 6H, 3mal CH2), 3, 92 (t, 2H, OCH2), 4, 18 (m, 1H, CH), 6, 8-6, 9 (m, 4H, arom.-H), 6, 9-7, 0 (t, 2H, arom.-H), 7, 48 (t, 1H,
Amid-H). b) Die Lösung von 55 mg (0, 11 mMol) V'f-Äthanolamid und 427 mg (10,6 mMol) NaOH in
1, 1 ml Wasser und 1 ml Äthanol wurde 3 h unter Rückfluss gekocht.
Nach dem Abkühlen wurden 5, 2 ml 2 N Salzsäure zugegeben (+ PH 8 bis 9) und im Vakuum zur Trockne eingeengt.
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Flash-Chromatographie durch Kieselgel (# 4 cm, Höhe 10 cm) mit 1 l 75% Essigester/25% Petroläther, dann mit 99% Essigester/1% Triäthylamin gab nach einem Vorlauf das reine
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b) Verseifung des Benzylamids von (V'g) wurde in analoger Weise wie in Beispiel 11 beschrie- ben durchgeführt. Man erhielt das Natriumsalz (V'g).
Beispiel 13 6S- [{[2-(4-Fluorphenoxy-3-propyl)]-4,6-dimethyl}phenoxymethyl]-4R-[(bis-äthoxycarbonyl)-me-
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<Desc/Clms Page number 19>
Zur Lösung von 115, 2 mg (0, 3 mMol) (lIla) (Beispiele 1, 2) und 58, 6 mg (0, 36 mMol) Malonsäurediäthylester gibt man das Natriumhydrid, das nach 2maligem Waschen/Dekantieren von 20 mg einer 55- bis 60%igen NaH-Suspension in Öl mit Pentan zurückbleibt. Es wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mittels Filtration mit Cyclohexan/Essigester (2 : 1) durch Kieselgel gereinigt.
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: 2) :0, 32.
Man erhält 115 mg (0, 21 mMol, 70% Ausbeute) (Vh) als farbloses Öl.
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- OCH2CH3)'271.
1H-NMR (270 MHz) ô = 1, 25 (t, 3H, Ester, CH3), 1, 30 (t, 3H, Ester, CH3), 1, 82 (qua, 1H,
CH), 2, 05 (qui, 2H, CH2), 2, 24 (s, 6H, 2mal CH3)'2, 25-2, 40 (m,
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61 mg (Vh) (0, 112 mMol) wurden in 3 ml Äthanol/5 Tropfen Chloroform gelöst und 3, 36 ml (3 Äquivalente) 0, 1 N Natronlauge zugesetzt. Nach 6stündigem Rühren wurden die flüchtigen Bestandteile abgezogen und der Rückstand 2mal mit Toluol im Hochvakuum eingeengt. DC zeigte vollständige Verseifung an zu (V-h).
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