CS196334B2 - Způsob výroby derivátů («-aminoacntylj benzenu - Google Patents

Abstract

Vynález se týká způsobu výroby derivátů (α-aminoacetyl) benzenu, které mají schopnost inhibovat tvorbu nerozpustného fibrinu z fibrinu.

Description

Vynález se týká způsobu výroby derivátů (α-aminoacetyl) benzenu, které mají schopnost inhibovat tvorbu nerozpustného fibrinu z fibrinu.

Předmětem vynálezu je způsob výroby derivátů («-aminoacetyl) benzenu obecného vzorce I

Y

HJhC X-A- CO-R (I) kde

Y představuje vodík nebo C i až C4 alkoxyskupinu,

X představuje kyslík, síru nebo přímou vazbu mezi benzenovým jádrem a zbytkem A,

A představuje Ci až C6 alkylenový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem a

R představuje hydroxyskupinu, aminoskupinu, Ci až Cs alkoxyskupinu, di-(Ci až C4 alkyl)aminoskupinu nebo a-(Ci až C4 alkoxy) karbonyl-Ci až C4 alkylaminoskupinu nebo jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami, neb v případě sloučenin obecného vzorce I, kde R představuje hydroxyskupinu, farmaceuticky vhodných adičních solí s bázemi, vyznačený tím, že ss sloučenina obecného vzorce II

Y

Q-CH_zCO-^^-X-A-CO-R (II) kde

Q představuje atom chloru, bromu nebo jodu a

X, Y, A a R mají shora uvedený význam, nechá reagovat s hexamethylentetraminem v inertním rozpouštědle nebo ředidle, při 20 až 60 °C, a pak se kysele hydrolyzuje takto vzniklá hexaminová sůl při teplotě 40 až 100 °C, načež se v případě, že se má získat farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou, sloučenna obecného vzorce I nechá reagovat s kyselinou schopnou poskytnout farmaceuticky vhodný kation a v případě, že se má získat farmaceuticky vhodná adiční sůl s bází, sloučenina obecného vzorce I, kde R představuje hydroxyskupinu, nechá reagovat s bází schopnou poskytnout farmaceuticky vhodný kation.

Ty sloučeniny obecného vzorce I, kde A má jiný význam symetrické Ci až C6-alkylenové skupiny, obsahují asymetricky substituovaný atom uhlíku a v důsledku toho lze tyto sloučeniny a podobné sloučeniny obecného vzorce I, kde R představuje substituent obsahující asymetricky substituovaný atom uhlíku, izolovat jako racemická a opticky aktivní formy. Předložený vynález se týká jak racemické formy sloučenin obecného vzorce I obsahujících jeden nebo více asymetricky substituovaných atomů uhlíku, tak všech optických isomerů, které mají shora uvedenou užitečnou vlastnost. Způsoby štěpení racemických forem a způsoby určování biologických vlastností individuálních optických isomerů jsou v tomto oboru chemotherapeutlk obecně známé.

Obzvláště vhodným významem R, když tento symbol představuje Ci až Cs-alkoxyskupinu, je například methoxy-, ethoxy-, n-propoxy- isopropoxy-, n-butoxy nebo n-hexyloxyskupina.

Obzvláště výhodným významem (Ci až 04-akoxyjkarbonylskupiny, popřípadě přítomné jako substituent ve zbytku A je například methoxy- nebo ethoxykarbonylskupina.

Obzvláště vhodným významem R, když těmto symbol představuje a-(Ci až Chalkoxy jkarbonyl-Ci až 04 alkylaminoskupinu, je například a- (methoxykarbonyl j ethylaminoskupina a vhodnou di-(Ci až C4 alkyl jaminoskupina je například diethylamlnoskupina.

Obzvláště vhodným významem Cl až 04-alkoxyskupiny ve významu Y. je například methoxyskupina.

Obzvláště vhodným významem A, když tento symbol představuje přímý nebo rozvětvený Ci až C6-alkylenový zbytek, je například methylen-, ethylen- nebo propylenskupina nebo skupina vzorce — CH(CH3j — nebo — C(C3)2—.

Obzvláště vhodnými farmaceuticky přijatelnými adlčními solemi jsou například hydrohalogenidy, například hydrochloridy nebo hydrobromidy, sulfáty, fosfáty nebo 2-hydroxyethylsulfonáty nebo soli s karboxylovými kyselinami, například citráty, laktáty nebo acetáty.

Obzvláště vhodnými adičními solemi s bázemi jsou například soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, například sodná, draselné nebo vápenaté soli, hlinité soli nebo soli organických fází poskytujících farmaceuticky přijatelný kation, například trietbanolaminu.

Obzvláštní skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří ty sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje methylenskupinu a jejich farmaceuticky vhodné soli definované výše.

V rámci této obzvláštní skupiny sloučenin, tvoří jednu skupinu sloučenin, kterým se dává přednost, ty sloučeniny, ve kterých X představuje kyslík a jejich shora definované farmaceuticky vhodné soli a druhou skupinu sloučenin, kterým se dává přednost, ty sloučeniny, ve kterých X představuje síru a jejich shora definované farmaceuticky vhodné soli.

Ještě další obzvláštní skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých X představuje přímou vazbu, mezi benzenovým zbytkem a zbytkem A, a jejich shora definované farmaceuticky vhodné soli.

V každé ze shora uvedených skupin může mít R shora definovaný význam, ale s výhodou představuje R hydroxy-, methoxy- nebo a - (methoxykarbonyl) -ethy laminoskupinu. Kromě toho v každé ze shora uvedených skupin sloučenin jsou obzvlášť vhodnými solemi například adiční soli s kyselinami, například hydrochloridy.

Specifické sloučeniny obecného vzorce I jsou popsány v příkladech provedení a z těchto sloučenin mají obzvláštní význam tyto látky:

4- (Aininoacetyl) fenoxyoctová kyselina, methyl-4- (aminoacetyl) f enoxyacetát, methyl-4-(aminoacetyl jthiofenoxyacetát, a N-{3- [ 4- (aminoacetyl) fenyl ] pr opionyljalaninmethylester a jejich farmaceuticky vhodné soli, definované shora, zejména jejich adiční soli s kyselinami.

Reakce s hexaminem se účelně provádí například za použití ekvimolárních množství reakČních složek v Inertním rozpouštědle nebo ředidle, například etheru, tetrahydrofuranu nebo chloroformu a při teplotě například 20 až 60 °C, například při teplotě místnosti nebo při teplete blízké této teplotě.

Kyselá hydrolýza intermediárního aduktu sloučeniny obecného vzorce II s hexaminem se účelně provádí jako oddělený stupeň v inertním rozpouštědle nebo ředidle, například ethanolu a při teplotě například 40 až 100 °C. Obzvláště vhodnou kyselinou pro použití při hydrolýze je například kyselina chlorovodíková, a sloučenina obecného vzorce I, se účelně izoluje z reakční směsi jako adiční sůl s kyselinou odvozená od kyseliny použité na hydrolýzu.

Pokud požadovaná sloučenina obecnéhovzorce I obsahuje alkoxyskupinu, přednostně se jako rozpouštědla ve stupni hydrolýzy používá odpovídajícího alkoholu, aby se zabránilo reesterifikaci.

Všechny výchozí látky lze získat dobře známými postupy, které jsou použitelné pro syntézu analogických sloučenin.

Výchozí látky obecného vzorce II se mohou získat z aromatických sloučenin obecné-

(in) kde

X, Y, A a R mají shora uvedený význam, Friedel-Graftsovou reakcí za použití halogenacylhalogenidu, například chloracetylchloridu nebo acylhalogenidu s následnou přímou halogenací. Sloučeniny obecného vzorce II, kde Y představuje Ci až Cd alkoxyskupinu, se přednostně získají alkylací vhodného 4-hydroxy-3-(Ci až Cd alkoxyjacetofenonu, po které se provede přímá halogenace, jak je popsáno v příkladech.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou převést na farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami definovanými shora, reakcí s vhodnou kyselinou za použití běžných prostředků, kompatibilních se zbývajícími substituenty. Podobně sloučeniny obecného vzorce I, kde R představuje hydroxyskupinu, se mohou převést na farmaceuticky vhodné adiční soli s bázemi, definované shora, reakcí s vhodnou bází, za použití běžných prostředků,· které jsou kompatibilní se zbývajícími. substituenty.

Jak již bylo uvedeno, sloučeniny obecného vzorca I inhibují tvorbu nerozpustného fibrinu z fibrinu. Tvorba thrombů nebo sraženin v krevní plasmě je komplexní proces, ale v průběhu posledních stadií tohoto procesu se spojují fibrinové jednotky za vzniku plně spojeného throinbu, přičemž tento postup je katalyticky kontrolován enzymem fibrinoligázou (faktor XlIIa). Dokud thrombus ještě sestává z různých fibrinových jednotek může se snadno a reversibilně dispergovat v 1 % (hmotnost/objem) vodném roztoku kyseliny monochloroctové. Jakmile je však thrombus plně spojen, je nerozpustný v tomto roztoku monochloroctové kyseliny.

Schopnost inhibovat tvorbu nerozpustného fibrinu, kterou mají sloučeniny obecného vzorce I se může demonstrovat ,,in vitro“ měřením účinku testované sloučeniny na rozpustnost fibrinových sraženin v 1% (hrnotnos/objem) vodném roztoku kyseliny monochloroctové. Fibrinové sraženiny se získají přidáním vepřového thrombinu k vodnému pufrovanému roztoku radioisotopem značeného {¹²⁵I) lidského fibrirrogenu, který obsahuje fyziologicky účinné množství enzymu fibrinoligázy.

Schopnost inhibovat tvorbu nerozpustného fibrinu, kterou mají sloučeniny obecného vzorce I lze rovněž prokázat tak, že se testovaná sloučenina podá králíkovi a pak se měří rozpustnost fibrinovýph sraženin, vzniklých rekalcifikací vzorků králičí krevní plasmy odebírané v intervalech po podání testované sloučeniny, v 1% (hmotnost/objem j vodném roztoku kyseliny monochloroctové. Při tomto testu zvyšují sloučeniny obecného vzorce I rozpustnost fibrinových sraženin vzniklých po podání v dávce 100 mg/kg nebo nižší. Obzvláště methyl-4-(aminoacetylj-fenoxyacetát vykazuje aktivitu při orálním. podávání a vzorky plasmy odebrané 24 lioďn po podání sloučeirny tvoří sraženiny fibrinu, které jsou rozpustné v 1% (hmotnost/objem] vodném roztoku kyseliny monochloroctové.

Sloučeniny obecného vzorce I mají tedy schopnost inhibovat tvorbu plně spojených fibrinových sraženin. Tato vlastnost je velmi důležitá ve fyziologii tvorby thrombů „in vivo“, poněvadž když thrombus vznikne v přítomnosti sloučeniny obecného vzorce I, snadněji se pak rozpouští vlivem proteázy, která se nachází případně v krvi. Z uvedeného důvodu jsou sloučeniny obecného vzorce I užitečné pro inhibíci tvorby thrombů a rovněž pro snižování persistence thrombů vzniklých v krvi teplokrevných živočichů.

Schopnost sloučenin obecného vzorce I inhibovat tvorbu nerozpustného fibrinu je rovněž důležitá v jiných fyziologických postupech, při kterých se ukládá spojený fibrin, poněvadž inhibice tohoto postupu se může využít k therapeutickému účinku. Tak například u těch nádorů, které vyžadují fibrinovou síť pro svou podporu, invazi jiných tkání nebo rozšíření nebo vznik metastáz jsou sloučeniny obecného vzorce I schopny omezit chorobný proces v případě, že se jich použije samotných nebo ve spojení s cytotoxickými činidly, antimetabolity nebo látkami zesilujícími imunologickou reakci. Použití sloučenin obecného vzorce I je demonstrováno na účinku těchto sloučenin při omezování rozšíření a růstu chemicky vyvolaných nebo transplantovaných nádorů u imunologicky potlačených nebo normálních hlodavců nebo při omezování tvorby nebo vzniku nádorových embolií nebo metastáz. Pokusy posledně uvedeného typu se provádějí na ušní komoře králíků,., kterým se injekčně podá transplantovatelný metastázující nádor, a testovaná sloučeniny se podávají samy o sobě nebo spolu s jinými protinádorovými látkami.

Pro použití při inhibíci tvorby nerozpustného fibrinu z fibrinu u teplokrevných živočichů, se sloučeniny obecného vzorce I mohou podávat intravenózně nebo infúzí v denní dávce 2,5 mg/kg až 25 mg/kg, která se podává intervalově. Alternativně se mohou sloučeniny podávat orálně, v kterémžto případě činí vhodná denní dávka 5 až 50 mg/kg. U lidí je shora uvedená dávka, podávaná ve formě injekcí, ekvivalentní celkové denní dávce 0,2 až 2,0 g. Shora uvedená orální dávka je u lidí ekvivalentní celkové denní dávce 0,4 až 4,0 g. V každém případě se v podávání pokračuje tak dlouho, dokud existuje riziko vzniku thrombů.

Sloučenina obecného vzorce I se používá v přípravcích přednostně ve formě farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami.

Vynález je ilustrován následujícími příklady provedení, které však nikterak neomezují jeho rozsah.

V příkladech

1) se NMR spektra měří v roztoku de-DMSO s tetramethylsilanem, jako vnitřním standardem,

2) teplota místnosti znamená teplotu v rozmezí od 18 do 27 °C,

3) použitý petrolether má teplotu varu v rozmezí 40 až 60 °C, pokud není uvedeno jinak,

4) teploty tání udávané u adičníčh solí s kyselinami jsou spojeny s rozkladem a

5) pokud jsou udávány výtěžky, nejedná se o maximálně dosažitelné výtěžky. Význam těchto údajů je pouze ilustrativní.

Příklad 1

K roztoku 4-(bromacetyl jfenoxyoctové kyseliny (26 g) chloroformu (150 ml) se za míchání přidává hexamin (14 g). Směs se 3 dny míchá při teplotě místnosti a pak se přefiltruje. Pevná látka se suspenduje v ethanolu (250 ml), přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (50 ml) a směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Pak se směs přefiltruje a filtrát se zředí diethyletherem (1500 ml). Takto vzniklá pevná látka se odfiltruje, promyje směsí ethanolu a diethyletheru. Získá se hydrochlorid 4-(aminoacetyl jfenoxyoctové kyseliny o teplotě tání >250 °C.

NMR:

<S 7,0 až 7,14, 7,92 až 8,06 každý 2H (aromatické protony),

4,5 (2 H, NH3CH2CO) a

4,81 (2H, —OCHz—COOH).

P ř í k 1 a d 2.

Roztok methyl-4- (chloracetyl) f enoxyacetátu (6,7 gj v methylenchloridu (100 ml) se míchá během přidávání hexaminu (hexamethylentetraminu) (4,5 g). Směs se míchá 3 dny při teplotě místnosti. Vzniklá pevná látka (9,0 g) se odfiltruje a míchá v methanolu (60 ml) a koncentrované kyselině chlorovodíkové (30 ml) při teplotě místnosti po dobu 60 hodin. Vzniklá pevná látka (5,1 g) se odfiltruje a rozpustí v chladném methanolu (100 mlj. Roztok se přefiltruje a filtrát se odpaří na 30 ml. Po ochlazení se oddělí hydrochlorid methyl-4-(aminoacetyl)fenoxyacetátu (2,0 g, teplota tání 202 až 204 °C). Další podíly látky se získají z matečných louhů.

Příklady 3 až 4 *

Za použití podobného postupu, jako je postup popsaný v příkladu 1, se získá hydrochlorid 4-(4-( aminoacetyl) fenyl ] propionové kyseliny (příklad 3) teplota tání 208°C, a hydrochlorid 2-(4-( aminoacetyl ] f enoxy ] -2methylpropionové kyseliny (příklad 4), teplota tání 188 až 190 °C ve výtěžku 32 ^io/o a 26 %, když se jako výchozí látky použije 3- [ 4- (chloracetyl) fenyl ] propionové kyseliny nebo 2-(4-( chloracetyl) fenoxy j -2-methylpropionové kyseliny.

3-(4-( Chloracetyl) fenyl ] propionová kyselina se získá takto:

Roztok 3-fenylpropionové kyseliny (50 gramů) v ethylendichloridu (200 ml) se za míchání 1 hodinu přidává k chloracetylchloridu (37,7 g) a chloridu hlinitému (48,9 g) v ethylendichloridu (550 ml) při teplotě místnosti.

Výsledná směs se 1 hodinu míchá a pak se opatrně nalije do směsi ledu (2 kg] a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (55 ml). Po dalším 16hodinovém míchání se surový produkt odfiltruje a překrystaluje z vody. Získá se 3-[4-(chloracetyl)fenyl]propionová kyselina o teplotě tání 151 až 153 stupňů Celsia.

2-(4-( Chloracetyl) fenoxy ] -2-methylpropionová kyselina se získá podobným způsobem ve formě pevné látky,, která má uspokojivou mikroanalýzu.

Příklady 5 až 18

Za použití podobného postupu, jako je postup popsaný v příkladě 2 se získají následující sloučeniny obecného vzorce I ve formě hydrochloridů, ve výtěžku 23 až 48% z odpovídajících α-chlor- nebo «-bromacetofertonů obecného vzorce II (Q = Cl nebo Br). Jako rozpouštědla ve stupni hydrolýzy se používá odpovídajícího alkoholu.

196

4

Příklad	Y	X
5	H	O
6	H	O
7	MeO	O
8	H	O
9	H	O
10	H	přímá vazba
11	H	přímá vazba
12	H	O ’
13	H	O
14	H	O
15	H	přímá vazba
16	H	O
17	H	O
18	H	S

* látka izolována jako hygroskopická pevná látka s uspokojivou mikroanalýzou:

vypočteno:

(+ ³/í molu HzO):

50,2 % C, 6,1'% H, 4,9 % N, nalezeno:

50,0 % C, 5,9 % H, 4,9 % N.

-j- látka izolována jako hygroskopická pevná látka s uspokojivou mikroanalýzou:

vypočteno:

(+ Ví molu HzO):

53,4 θ/o C, 6,3 % H, 4,8 % N.

nalezeno:

53,1 % C, 6,2 O/o H, 4,8 % N.

Me = methyl Pr = propyl

Et = ethyl Bu = butyl

Potřebné výchozí α-brom- nebo a-chloracetofenonové deriváty lze získat následujícími postupy, nebo postupy, které jsou jim analogické:

Isopropyl-4- (bromacetyl) fenoxyacetát

Uhličitan draselný (17,0 g) se přidá k roztoku isopropylbromacetátu (24,0 g) a 4-hydroxyacetofenonu (17,7 g) v acetonu (200 mililitrů). Směs se 24 hodin vaří pod zpětným chladičem, pak se ochladí a přefiltruje. Filtrát se odpaří na olej, který se rozpustí v etheru (150 ml). Roztok se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 X 30 mililtrů), vodou (2 X 30 mlj, vysuší a odpaří. Zbylý olej se předestiluje. Získá se isopropyl-4-acetylfenoxyacetát, infračervená (IČ) maxima při 1750 a 1670 cm⁴.

A R Hydrochlorid teplota tání (°C)

—CHz—	i-PrO	167—170
—CHz—	n-hexyl-0	122—126
—CHz—	MeO	174—175
—CHz—	EtO	188—190
—CHz—	n-BuO	172—176
—CHz—	EtO	183—185
— (CH2)2—	MeO	188
—CMez—	EtO	108—109
—CHMe—	EtO	+
— (CH2)3—	MeO	165—169
— (CH2)2-	—iNH . CHMe .
	. COzMe	187—190
ch2	n-PrO	194—197
—CHMe—	MeO	*
CH2	MeO	161—165 (monohydrát)
Brom (12	g) se přikapává	k míchanému
roztoku	isopropyl-4-acetylfenoxyacetátu
(17,6 g) v benzenu (200 ml) po dobu 30 mi-

nut. Roztok se míchá dalších 15 minut a pak se odpaří. Zbytek se překrystaluje ze směsi ether/hexan. Získá se isopropyl-4-(bromacetyl) fenoxyacetát, teplota tání 60 až 61 °C.

Methyl-2-methoxy-4- (bromacetyl) fenoxyacetát

Methylbromacetát se nechá reagovat s 2-methoxy-4-acetylfenolem za vzniku methyl-2-methoxy-4-acetylfenoxyacetátu stejným způsobem, jakého bylo použito pro výrobu isopropyl-4-acetylfenoxyacetátu.

Pak se přidá bromid mědnatý (23,9 g) k roztoku methyl-2-methoxy-4-acetylfenoxyacetátu (12,8 g) ve směsi methylacetátu (150 mililitrů) a chloroformu (150 ml). Směs se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem, až se v podstatě úplně oddělí bromid mědný. Směs se ochladí a přefiltruje a filtrát se promyje solankou (3 X 30 mlj, vysuší a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu. Získá se methyl-2-methoxy-4-( bromacetyl j-fenoxyacetát o teplotě tání 105 až 107 °Ó.

n-Hexy 1-4- (bromacetyl j fenoxyacetát

Směs 4-acetylfenoxyoctové kyseliny (20,0 gramu), n-hexanolu (10,5 g) a koncentrované kyseliny sírové (2 ml) v benzenu (100 ml) se zahřívá pod refluxem po dobu 6 hodin, za použití oddělovače vody. Směs se pak odpaří a zbytek se rozpustí v n-pentanu (50 ml). Roztok se promyje vodou (3 X 30 ml) roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 X X 50 ml) a znovu vodou (1 X 50 ml). Pak se roztok odpaří a zbytek se chromatografuje na kysličníku hlinitém. Získá se n196334

-hexyl-4-acetylfenoxyacetát s infračervenými maximy při 1760 až 1680 cm¹.

Methyl-3-[ 4- (chloracetyl) fenyl] propionát

Směs 3-fenylpropionové kyseliny (50 g), methanolu (250 ml) a koncentrované kyseliny sírové (12 ml] se zahřívá po dobu 12 hodin k varu pod zpětným chladičem a pak se přebytek methanolu odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přidá k nasycenému vodnému roztoku hydrogenuhličitanu sodného (100 ml), obsahujícího led (400 g) a hodnota pH se nastaví na 9 přídavkem dalšího roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje etherem (5 X 100 ml] a extrakty se spojí, promyjí roztokem soli (2 X 50 ml), vysuší a odpaří. Získá se methyl-3-fenylpropionát jako olej s maximem při 1740 cm¹ v IČ spektru.

Chlorid hlinitý (225 g) se přidá k rychle míchané směsi shora uvedeného esteru (41 gramů) a chloracetylchloridu (113 g) v sirouhlíku udržovaně při 0 °C. Směs se za míchání nechá v průběhu 2 hodin ohřát na teplotu místnosti a sirouhlík se pak odpaří. Zbytek se přidá ke směsi ledu (500 g) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (15 mililitrů) a směs se extrahuje methy lacetátem (4 X 200 ml) a pak methy lendichloridem (2 X 150 ml). Extrakty se spojí, promyjí roztokem soli (2 X 100 ml), vysuší a odpaří. Získaný zbytek se překrystaluje ze směsi 2:1 diethyletheru a n-pentanu. Získá se methyl-3- [ 4- (chloracetyl) fenyl ] propionát, o teplotě tání 90 °C.

Ethyl-2- (4- (bromacetyl) -fenoxy ] -2-methylpropionát

Ethyl-2-[4-(acetylf enoxy ]-2-methylpropionát (10 mmolů) v roztoku chloroformu (120 mililitrů) se brómuje při 35°C, za přikapávání roztoku bromu (10,5 mmolů) v chloroformu (20 ml). Po 1 hodině se reakční směs přefiltruje a filtrát se promyje vodou (2 X X 30 ml), vysuší a odpaří. Získá se ethyl-3-(4-( bromacetyl) fenoxy ] -2-methylpropionát ve formě oleje, který je čistý podle analýzy chromatografií v tenké vrstvě (TLC) (na silikagelových deskách, eluce směsí 50 % etheru a 50 % benzinu).

Ethyl-2- [ 4- (chloracetyl) fenoxy ] propionát

Ethyl-2-fenoxypropionát (0,25 mmolů) se rozpustí v methylenchloridu (20 ml) obsahujícím chloracetylchlorid (0,26 mmolů). Roztok se za rychlého míchání ochladí na 0 %C a během 30 minut se přidává po dávkách chlorid hlinitý (0,79 molu). Směs se za míchání nechá během 16 hodin ohřát na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se vlije do směsi ledu (300 gj a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (15 ml). Směs se extrahuje methylendichloridem (5X X 100 ml), extrakty se promyjí vodou (2 X X50 ml], vysuší a odpaří. Po chromatografii na kysličníku hlinitém se získá ethyl-2-(4-chloracetyl)fenoxy]propionát, ve formě bílé pevné látky, která má uspokojivou mikroanalýzu:

vypočteno:

57,7 % C, 5,6 % H, 13,1 % N, nalezeno:

57,7 % C, 5,5 % H, 13,0 % N.

Methyl-4- [ - (chloracetyl) fenoxy ] butyrát

Methyl-4-fenoxybutyrát se nechá reagovat s acetylchloridem podobným způsobem, jako je způsob popsaný shora pro přípravu 3-(4-( chloracetyl) fenyl ] pr opionové kyseliny, s tím rozdílem, že se surový produkt trituruje s petroletherem. Methyl-4-[4-(chloracetyl) fenoxy] butyrát se získá ve formě krystalické látky, která je čistá na základě TLC analýzy (na silikagelových deskách za použití směsi 50 % etheru/50 % petroletheru, jako elučního činidla].

Methylester N-{3-[ 4- (chloracetyl ] fenyl ] propionyljalaninu

Roztok pivaloylchloridu (4,41 ml) v tetrahydrofuranu (30 ml] se přidá k míchanému roztoku 3-(4-( chloracetyl) fenyl ] propionové kyseliny (9,7 g) a trlethylaminu (5,5 ml) v tetrahydrofuranu (30 ml) a acetonitrilu (40 ml), chlazenému na —15 °C. Výsledná směs se 1 hodinu míchá při —15 °C. Pak se přidá během 15 minut suspenze hydrochloridu methylesterů DL-alaninu (5,0 g) v dimethylformamidu (30 ml) obsahujícím triethylamin (5,5 ml). Směs se 1 hodinu míchá při —15 °C a pak 16 hodin při teplotě místnosti. Přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (30 ml), roztok se 30 minut míchá a pak za vakua odpaří. Zbytek se smísí s vodou (150 ml) a extrahuje chloroformem (2 X 100 ml). Extrakty se po sobě promyjí 10% kyselinou chlorovodíkovou (200 ml), vodou (200 ml) nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (200 mililitrů) a vodou (200 ml), vysuší se síranem horečnatým a odpaří. Zbytek se překrystaluje ze směsi toluen/petrolether. Získá se methylester N-{3- [ 4- (chloracetyl) fenyl ] pr opionyljalaninu o teplotě tání 122 až 124 °C.

Methyl-4- (chloracetyl) thio fenoxyacetát

Roztok methylthiofenoxyacetátu (60 g) v methylenchloridu (100 ml) se během 20 minut přidává k míchané suspenzi chlorace196334 tylchloridu (45,2 g) a chloridu hlinitého (134 gramů) v methylenchlorídu (400 ml) při teplotě místnosti.

Výsledný roztok se přes noc míchá při teplotě místnosti a pak se vlije do směsi ledu (2 kg) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (50 ml). Tato směs se pak míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Methylenchloridová fáze se oddělí, vysuší síranem horečnatým a za vakua odpaří. Zbytek se překrystaluje z methanolu. Získá se methyl-4-(chloracetyl)thiofenoxyacetát (60,1 g) o teplotě tání 61 až 63 °C.

Příklad 10

Podobným postupem jako podle příkladu 1 s tím rozdílem, že se koncentrovaná kyselina chlorovodíková nahradí 50% vodnou kyselinou sírovou, se získá sulfát methyl-4- (aminoacetyl) fenoxyacetátu ve formě pevné látky o teplotě tání 125 až 128 °C. Příklady 20 až 21

Podobným postupem, jako podle příkladu 2, ale za použití N,N-diethyl-4-( chloracetyl )fenoxyacetamidu nebo N,N-diethyl-2-methoxy-4-(bromacetyI)fenoxyacetamidu jako výchozí látky, se získá N,N-diethyl-4-(aminoacetyl) fenoxyacetamidhydrochlorid (příklad 20j (teplota tání 78 až 80 °C), nebo N,N-diethyl-2-methoxy-4- (aminoacetyl) fenoxyacet-

Claims (3)

1. PREDMET

   1. Způsob výroby derivátů («-aminoacetyl] benzenu obecného vzorce I

   Y ^H2^N~^CH2^C0~^^~ ^~^A~^C0~^R (í) kde

   Y představuje vodík nebo Cl až Cd alkoxyskupinu,

   X představuje kyslík, síru nebo přímou vazbu mezi benzenovým jádrem a zbytkem A,

   A představuje Ci až Cealkylenový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem a

   R představuje hydroxyskupinu, aminoskupinu, Ci až Csalkoxyskupinu, di-(Cl až Ci alkyl jaminoskupinu nebo a-(Cl až C4 alkoxyjkarbonyl-Ci až C4 alkylaminoskupinu nebo jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami, nebo v případě sloučenin obecného vzorce I, kde R představuje hydroxyskupinu, farmaceuticky vhodných adičních solí s bázemi, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II amidhydrochlorid (příklad 21) (teplota tání 113 až 116 °C).

   Výchozí 4- (halogenacetyl) fenoxyacetamidy se získají takto:

   N,N-Diethy 1-4- (chloracetyl) fenoxyacetamíd

   Chlorid hlinitý (83,3 gj se po dávkách přidává po dobu 30 minut k rychle míchanému roztoku N,N-diethylfenoxyacetamidu (51,6 g) a chloracetylchloridu (31,0 g) v methylenchloridu (200 ml) při 0 °C. Směs se za mícháni během 16 hodin vytemperuje na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se vlije do směsi ledu (300 g) a koncentrované kyselmy chlorovodíkové (15 ml). Směs se extrahuje methylenchloridem (5X 100 ml) a extrakty se promyjí vodou (2X50 mililitrů), vysuší a odpaří. Zbytek se chromatografuje na kysličníku hlinitém. Získá se N,N-diethyl-4- (chloracetyl) fenoxyacetamid o teplotě tání 89 až 91 °C.

   N,N-Diethyl-2-methoxy-4- (bromacetyl) fenoxyacetamid

   N,N-Diethyl-2-methoxy-4-acetylfenoxyacetamid se nechá reagovat s bromidem měďnatým podobným způsobem, jako bylo popsáno shora v souvislosti s výrobou výchozí látky pro postup v příkladě 6. Získá se N,N-diehyl-2-methoxy-4-(bromacetyl) -fenoxyacetamid, teplota tání 101 až 103 °C.

   ynAlezu

   Y

   Q-CH^CO ^~^A~ ^co ~^R (II) kde

   Q představuje atom chloru, bromu nebo jodu a

   X, Y, A a R mají shora uvedený význam, nechá reagovat s hexamethylentetraminem v inertním rozpouštědle nebo ředidle, při 20 až 60 °C, a pak se kysele hydrolyzuje takto vzniklá hexaminová sůl při teplotě 40 až 100 °C, načež se v případě, že se má získat farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou, sloučenina obecného vzorce I nechá reagovat s kyselinou schopnou poskytnout farmaceuticky vhodný kation a v případě, že se má získat farmaceuticky vhodná adiční sůl s bází, sloučenina obecného vzorce I, kde R představuje hydroxyskupinu, nechá reagovat s bází schopnou poskytnout farmaceuticky vhodný kation.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se kyselá hydrolýza provádí v přitom1S nosti alkoholu a kyseliny chlorovodíkové při teplotě 40 až 100 °C.
3. 3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačený tím, že se jako sloučeniny obecného vzorce II použije sloučeniny, ve které Y představuje vodík, X představuje kyslík, A představuje methylenskupinu a R představuje methoxyskupinu a kyselá hydrolýza se provádí v přítomnosti methánolu.