PT96276A - Processo para a preparacao de derivados de oxazol com accao inibidora da agregacao das plaquetas sanguineas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Description

BRISTOL-MYERS SQUIBB CQMPANY "Processo para a preparação de derivados de oxazolcom acção ini bidora da agregação das plaquetas sanguíneas e de composições farmacêuticas que as contêm"

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito, geralmente, a compostos heterociclicos de carbono que possuem propriedades medi camentosas e bio-afectivas e à sua preparação e utilização. Em particular, a presente invenção diz respeito aos derivados de oxazol, caracterizados pelas fórmulas gerais I e II, infra, e que são inibidores da agregação das plaquetas sanguíneas. A literatura química e as patentes de invenção a seguir referidas ilustram a técnica anterior referente ao oxazol, conhecida pela Requerente. D.L. Aldous et al., J. Org. Chem., 25,(1960) 1151 des crevem a química dos estiriloxazois de fórmula geral

na qual, o símbolo R representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo p-metoxi,o-hidroxi ou 3,4-metilenodioxi.

Brown na patente de invenção norte-americana n? 3 578 671 descreve um grupo de ácidos oxazol-2-policarbonados -2 alifáticos monocarboxílicost arilados nas posições 4 e/ou 5 do núcleo oxazõlico, de formula geral -2

na qual cada um dos símbolos R2 e R^ representa um membro do grupo constituído por radicais fenilo insubstituidos, naftilo, tienilo e furilo e radicais fenilo substituídos com substituín tes escolhidos no grupo constituído por átomos de halogéneo e radicais alquilo inferior, alcoxi inferior, nitro e trifluoro-metilo; e o símbolo representa um radical carboxialquilo ou carboxilalcenilo, contendo cada um 2 a 5 átomos de carbono, ou uma amida, um derivado do ácido hidroxâmico, ou um seu éster de alquilo inferior ou de alcanoiloxi(inferior)-alquilo infe~ rior. Os compostos da patente de invenção norte-americana n9 3 578 671 incluem o agente anti-inflamatõrio, clinicamente eficaz, conhecido genericamente como oxaprozina (R2=R2=fenilo, r1=(ch2)2 co2h).

Meanwell et al., na patente de invenção norte-america na n9 4 775 674 descrevem uma série de derivados do éter: 2,3-di -hidro-2-OXO-lH-imidazo/' 4,5-b _7quinolinílico de formula geral

H

alc-Y R. \ 1 / -3-7 na qual inter alia, os símbolos R^ e R2 representam cada um, um átomo de hidrogénio e o símbolo "alc-Y" representa um rei: síduo de ácido alcanõico ou um resíduo de éster. Os compostos da patente de invenção norte-americana n9 4 701 459 possuem actividade inibidora da fosfodiesterase cíclica AMP e são úteis como inibidores da agregação plaquetãria sanguínea e/ou como agentes cardiotónicos.

Lautenschlager et al., na patente de invenção norte--americana n? 4 460 598, concedida em 17 de Julho de 1984, des crevem uma série de ácidos trifenilimidazQl-2-iloxialcanõicos de fórmula geral

na qual; os símbolos R^, R2, R3, R^, R5 e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo, alcoxi ou trifluorometilo; o símbolo n representa um número inteiro de 1 a 10 e o símbolo R^ representa um átomo de hidrogê-neo, um ião de um metal alcalino· ou um grupo alquilo ou benzilo. Os compostos da patente de invenção norte-americana n9 4 460 598 são considerados úteis no tratamento de doenças ateroesclerõti-cas, doenças tromboembólicas e/ou doenças inflamatórias nos seres humanos. Um membro particularmente preferido da série, em que os símbolos R^ a Rg representam átomos de hidrogénio, o sím -4- bolo n representa o número inteiro 7 e o .símbolo R^ representa um ião de sódio (identificado na especialidade como octimibato de sódio), tem sido descrito como possuidor de actividade anti -agregatôria e está em desenvolvimento clínico como um agente anti-hiperlipidémico.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

No seu aspecto mais geral, a presente invenção diz respeito aos derivados de oxazol de fórmulas gerais

(I)

(II) em que, os símbolos R, R^, R2, X, Yen têm os significados de finidos adiante e que sao inibidores da adenosina-difosfato e da agregação das plaquetas humanas induzida pelo colagéneo em plasma rico de plaquetas e são particularmente úteis como inibidores da agregação plaquetãria no sangue dos mamíferos.

Outro aspecto da presente invenção refere-se aos sais de metais alcalinos dos ácidos carboxílicos de fórmula geral (I) (o símbolo R representa um átomo de hidrogénio) e de fórmula ge ral (II) (o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio). Um / •3Τ aspecto adicional diz respeito âs composições farmacêuticas gue contêm um composto de formula geral (X) ou (IX) em associação com pelo menos um excipiente aceitável sob o ponto de vista far macêutico. Ainda outro aspecto diz respeito a um método para inibição da agregação plaquetãria sanguínea nos mamíferos e que consiste na administração de uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um composto de fórmula geral (I) ou de um seu sal de metal alcalino, representando o símbolo R um átomo de hidrogénio, ou de um composto de fórmula geral (II) ou de um seu sal de metal alcalino, representando o símbolo R2 um ãto mo de hidrogénio, a um mamífero com necessidade de tal tratamen to.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito a inibidores da agre gação plaquetãria sanguínea nos mamíferos, de fórmula geral

(CH2)nC°2K (I) na qual, o símbolo n representa um numero inteiro de 7 a 9 e o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; ou quando o símbolo R representa um átomo de hidrogénio, os seus sais de metal alcalino.

Os compostos da presente invenção são caracterizados, também, por meio da fórmula geral; -6- //

.y-c°2r2 (II) na qual, o símbolo representa um grupo fenilo ou tienilo; o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou, considerádo conjuntamen te com CO2, representa o grupo tetrazol-l-ilo; o símbolo X representa um grupo de ligação divalen-te escolhido entre CH2CH2,CH=CH e CH20; o símbolo Y representa um grupo de ligação divalente ligado na posição 3- ou 4-fenilo escolhido entre OCH2, CH2CH2 e CH=CH, ou, quando o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio, ou os seus sais de metal alcalino.

Deve entender-se que, tal como aqui se utilizam, os termos aplicados nas fórmulas gerais (I) e (II), tem os significados seguintes: A designação "alquilo inferior" refere-se a uma cadeia hidrocarbonada saturada, eventualmente ramificada, contendo 1 a 4 átomos de carbono; especificamente, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo e tert-butilo. A designação "alcanol inferior" refere-se a vim álcool que possui 1 a 4 átomos de carbono definido por "alquilo inferior" . 0 símbolo "Ph" representa um grupo fenilo. 7 A designação "sais de metais alcalinos" compreende os metais alcalinos e, mais preferentemente, sódio e potássio.

Quando o "grupo X de ligação divalente ê o grupo CE^O" o ãtomo de carbono está, ligado por covalência ao oxazol e o átomo de oxigénio está ligado, por covalência ao grupo fenilo substituído.

Quando o "grupo Y de ligação divalente é o grupo OCH2" o ãtomo de oxigénio está, ligado por covalência ao grupo fenilo e o ãtomo de carbono estã ligado por covalência â função carbo-xilo.

De acordo com a presente invenção, os compostos carac-terizados por intermédio da fórmula geral (I), definida antes, obtêm-se por um processo que compreende: (a) hidrólise de um composto de fórmula geral

Ph

na qual o símbolo n representa um número inteiro de 7 a 9 e o símbolo R representa um grupo alquilo infe rior para se obter o acido correspondente, ou (b) esterificação de um composto de fórmula geral

Ph

na qual, o símbolo n representa um número inteiro de 7 a 9, com um alcanol inferior, ou -8- -8- (c) reacçao de um ceto-éster de formula geral Pb n

(III) na qual, o símbolo n representa um numero inteiro de 7 a 9 e o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, com acetato de amonio para formar o oxazol correspondente, ou (d) descarboxilação de um ácido malénico substituído de formula geral

co2h (IV) na qual o símbolo n representa um número inteiro de 6 a 8. 0 Esquema 1 seguinte ilustra o processo anterior • · · / · · ·

Esquema I

Ph H02C(CH2)nC02ff

Ph^O' '(CH2)nC02E

(ina) a

Ph

Ph

H02C(CH2)nC02H

Ph OH (V)

PH' '(r^fCH2)nC02H (inb) 2C(CH2)nCH28r

Ph

O

Ph 0 (CH ) CH„8r 2 n 2

I b IV

Em geral, a formação do núcleo oxazólico efectua-se convencionalmente por meio de tratamento de um ceto-êster com um excesso de acetato de amõnio em acido acético â temperatura de refluxo. Os ceto-êsteres (IIIa,b,c) obtêm-se por meio da es terificação da benzoína com um acido carboxílico apropriadamen te substituído. Por exemplo, o ceto-ester (Illa) obtim-se median te acoplamento da benzoína (V) com o semi-êster do ácido dicar-boxílico de formula geral H00C(CH„) C0oR , na qual o símbolo n representa um numero inteiro de 7 a 9 e o símbolo R& representa um grupo alquilo inferior, utilizando lyl-diciclo-hexilcarbodi-imida na presença de uma quantidade catalítica de 4-dimetilami-nopiridina, de acordo com o processo de H.H. Wasserman et al., Tetrahedron, 37 (1981) 4059-4064. A purificação não é necessária e o ceto-ester (Illa) tratado com um excesso de acetato de amónio em ácido acético, â temperatura de refluxo, origina o oxazol (Ia). A hidrólise da função éster, com hidróxido aquoso dá o ácido correspondente (Ib).

Como alternativa, o oxazol (Ib) pode preparar-se por meio do tratamento do ceto-êster (IIIc), em que o símbolo n representa um numero inteiro de 6 a 8, com acetato de amónio e ácido acético para se obter o composto intermédio, brometo de oxazol (VI,n = 6-8). Tratando este composto intermédio com um excesso de 3 vezes de malonato de dimetilo e t-butõxido de potássio em tetra-hidrofurano (THF), â temperatura de refluxo, na presença de uma quantidade catalítica de 18-coroa êter-6 ob têm-se o éster metílico de (IV) que ê saponifiçado no diãcido (IV) e termicamente descarboxilado para se obter (Ib). A este-rificação de (Ib) efectua-se convencionalmente mediante aqueci mento do ácido (Ib) em um alcanol inferior na presença de ácido -ll· l rs sulfurico concentrado.

Outra possibilidade de preparação de (Ib) envolve a esterificação da benzoína CV) com um excesso de 3 vezes do ãci do dicarboxílico HC^CÍCI^) CC^H, em que o símbolo n representa um numero inteiro de 7 a 9, na presença de um ligeiro excesso de 1,3-diciclo-hexilcarbodiimida e de uma quantidade catalítica de 4-dimetilaminopiridina em dicloreto de metileno para se obter o ceto-ister (Illb). 0 tratamento do ceto-éster (Illb) impuro com acetato de amónio, sob condiçóes padrão, origina o acido oxazólico (Ib) que se separa dos produtos secundários por cromatografia em coluna.

Os sais de metais alcalinos dos ácidos carboxílicos de fórmula geral (I) preparam-se convencionalmente mediante dissolução do ácido em metanol com um equivalente molar de uma base alcalina, tal como metõxido de sódio, e precipitação do sal ou remoção do dissolvente.

De acordo com a presente invenção, os compostos de fórmula geral

(II) na qual, o símbolo R-^ representa um grupo fenilo ou tienilo; o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou, considerado conjunta mente com C02, representa um grupo tetrazol-l-ilo; o símbolo X representa um grupo de ligação divalen

te escolhido entre CH^CH^/ CH=CH e CH20? e o símbolo Y representa um grupo de ligação divalen te escolhido entre OCH2, CH2CH2 e CH=CH, obtêm-se por meio de um processo que compreende: (a) hidrólise de um composto de fórmula geral;

na qual, o símbolo R2a representa um grupo alquilo inferior e os símbolos R^, X e Y têm os significados definidos antes, para se obter o ácido correspondente? ou (b) esterificação de um composto de fórmula geral

na qual, os símbolos R^, X e Y têm os significados definidos antes, com um alcanol inferior; ou (c) redução de um composto de fórmula geral

(III) na qual, os símbolos e Y t®1® os significados definidos antes, para se obter um composto de formula geral

Y-co2R2 (IV) na qual, os símbolos R^, R2 e Y ^111 os s;i-9nif:i-caâos definidos antes; ou (d) alquilação de um composto de fórmula geral

na qual, os símbolos R^ e X têm os significados defi^ nidos antes e o grupo OH está ligado ã posição 3 ou 4 do núcleo fenílico, com BrCH2C02R2a, em que o símbolo R2a representa um grupo alquilo inferior, para se obter um composto de fórmula geral R1 0CH2C02R2a (VI) na qual, o símbolo R2a representa um grupo alquilo inferior, o símbolo R.^ tem o significado definido an tes e o símbolo X representa um grupo CH2H2 ou CH=CH; ou (e) alquilação de um grupo fenilo substituído nas po siçóes 3 ou 4, de fórmula geral -14-

ΗΟ

(VII) na qual, o símbolo Ya representa um grupo CH2o ou CH2CH2 e o símbolo R2a representa um grupo alquilo inferior, com um oxazol de formula geral

R

1 (VIII) na qual, o símbolo R^ representa um grupo fenilo ou tienilo, para se obter um composto de fórmula geral

(IX) na qual, os símbolos R^ e R2a têm os significados de finidos antes e o símbolo Y& representa um grupo CH20 OU CH2CH2; ou (f) reacção do éster trifluorometanossuJfonato de um composto de fórmula geral

(X) na qual, o símbolo R^ representa um grupo fenilo ou tienilo e o grupo OH estâ ligado â posição 3 ou 4 do grupo fenilo, com um composto de formula geral H2C=CHC02R2a na Φ13! ° símbolo *2a representa um gru po alquilo inferior, para se obter um composto de for mula geral R R.

na qual o símbolo R^ representa um grupo fenilo ou tienilo e o símbolo R2a representa um grupo alquilo inferior; ou (g) reacçio de um composto de fórmula geral

na qual o símbolo R·^ representa um grupo fenilo e o grupo formilo está ligado â posição 3 ou 4 do grupo fenilo, com o derivado trimetilfosfonato de CH-^CC^R. em que o símbolo R2a representa um grupo alquilo in ferior, para se obter um composto de fórmula geral

CO_R, 1 2 2a (XIII)

(xiv) finidos antes; ou (h) reacção de um composto de formula geral

OCH 0CH2C02R2a na qual, o símbolo R2a representa um grupo alquilo inferior e a cadeia lateral está ligada à posição 3 ou 4 do grupo fenilo, com um oxazol-fosfonato de fórmula geral

ch2po(och3)2 (XV) na qual o símbolo R^ representa um grupo fenilo ou tienilo, para se obter um composto de fórmula geral

na qual o símbolo R^ representa um grupo fenilo ou tienilo e o símbolo R2a representa um grupo alquilo inferior; ou (i) tratamento de um composto de .fórmula geral -1 Ph Ph

(XVII) na qual, os símbolos X e Y têm os significados defi nidos antes, com azida de tri-n-butil-estanho para se obter um tetrazol de formula geral

Phv^-Ni jLç/ XlO" (χνΙ11^

Ph 0

H na qual os símbolos X e Y têm os significados defini dos antes.

Os esquemas seguintes para preparação dos compostos representativos de formula geral (II) ilustram o processo an-terior. ·*·/··* -18- Esquema 2

BrCH2C02R

BrCH2C02R

V

(9) (8)

Esquema 3

Ph

Ph

CH2Br (CH3°>3P ,

'-CH2PO(OCH3)2 (10) (11)

OCH— r· —OCH„CO„R 2 2

OCH2Cn2R (12)

Esquema 4

CHO

Ph

CHO

k2co3 CH3CH

ch2po(och3)2

C02CH3/NaH

(16) OH " OH'

/

Esquema 5

(21) (22) ch2=chco2c2h5

Pd

(24) (23)

(25) (26)

Esquema 6

BrCH2C02CH3 k2co3/ch3cn

CH3CO

CO CH (28) hci/ch3oh

(31) 23- Esquema 7

/

Th, Th

CH 3 o· 1) n-BuLi/THF 2) Br>

fH3>3 (33) °Sl ^CH3^2

Ttr (32) y

n-Bu^NF/THF

Th υ (36)

BrCH2C02CH3 k2co3/ch3cnb^co2cH3

Th -^0

I_OH (35) OH" v

Th (37) -24- // /

Esquema 8

-25 / 0 esquema; 2 representa, a preparação de compostos de formula geral (II) derivados de ácidos fenilpropiõnicos. e de ácidos cinâmicos. A alquilação do sal de sõdio de um acido hi droxifenilpropiónico (2) ou de um ácido hidroxicinâmico (3) com 2-bromo-2-fenil-acetofenona (1) seguida da formação de um oxazol originou fenois (4) e (5) que foram alquilados com um éster do ácido 2-bromoalcanõico para se obterem os ésteres (6) e (7), respectivamente. A hidrólise subsequente com um álcali aquoso originou os correspondentes ácidos (8) e (9). Os compos tos saturados (6) e (8) foram sintetizados a partir dos precur sores insaturados (7) e (9) mediante hidrogenação, de preferên cia catalítica, que também se pode efectuar na forma fenélica, tal como se mostra. 0 esquema 3 representa uma via alternativa para a pre paração de ésteres (7) que envolve o acoplamento do fosfonato de dimetilo (11), preparado a partir do brometo (10), via reac ção de Arbuzov, descrita por D.C. Schroeder et al.,J\_ Org. Chem., 27 (1962) 1098-1101, com um aldeído (12) funcionalizado. Os dados da ressonância magnética nuclear protõnica indicaram que os compostos insaturados eram predominantemente, senão exclusivamente, de configuração trans. O esquema 4 representa a preparação de compostos de formula geral (II) que contêm um átomo de oxigénio na ligação en tre os núcleos arílico e oxazõlico. A bromação do 4,5-difenil--2-metiloxazol, de acordo com uma modificação do processo de D.L. Aldous et al., J. Org. Chem., 25 (1960) 1151-1154 utilizando N-bromossuccinimida em tetracloreto de carbono, à tempe-

I ratura de refluxo, na presença de 2,2 -azobis(2-metilpropioni-trilo) originou o brometo (13) . A alquilação do hidroxibenzal- -26 deído (14) com brometo (13) na presença de carbonato de potãs sio sob refluxo de acetoni,trilo, originou o aldeído (15) que se converteu no. éster (16) por intermédio da modificação de Wadsworth-Emmons da reacção de Wittig, de acordo com W.S. Wadsworth, Org.' Reactions, 25 (1978) 73-253. A hidrólise alca lina convencional do éster (16) originou o ãcido carboxílico (17). 0 éster saturado (18) e o ãcido (19) foram sintetizados mediante alquilação do éster do ãcido 3-hidroxifenilpropi5nico (20) na presença de carbonato de potássio e hidrólise subsequente . O esquema 5 representa a preparação de compostos de fórmula geral (II), na qual o radical de ligação Y é CH^Cí^ e o símbolo X representa um grupo Cí^Cí^ ou CH=CH. O triflato (22) foi sintetizado a partir do fenol oxazólico (21) mediante tratamento com anidrido trifluorometanossulfõnico em pirid:L na. A reacção do éster trifluorometanossulfonato (22) com acri lato de etilo na presença de um catalisador de palãdio originou o éster cinâmico (23). A hidrólise induzida por uma base de (23) originou o ãcido (26). A hidrogenação catalítica do és ter cinâmico (14) originou o éster saturado (24) que se conver teu no ãcido (25) sob condições alcalinas aquosas. O esquema 6 ilustra a preparação de compostos de fõr mula geral (ΊΪ) em que o "grupo de ligação X" ê um grupo Cí^O e o "grupo de ligação da cadeia lateral Y" ê um grupo OCH2· O monoacetato de resorcinol (27) foi alquilado com bromoacetato de metilo para se obter (28) que foi dissolvido em uma solução de cloreto de hidrogénio metabólico para se obter o fenol (29). A alquilação do fenol (29) com brometo (10) originou o éster oxazólico (30) que foi hidrolisado para se obter o. ãcido carbo- -27

xilico (31) utilizando uma solução de hidróxido aquoso. 0 Esquema 7 ilustra a preparação de compostos de fórmula geral (IX), em que os dois núcleos fenilo são substituídos por núcleos tiofeno nas suas formas regioisomêricas possíveis.

Os derivados 2-metil-4,5-(2-ou 3-tienil)-oxazõlicos (32) foram obtidos por meio do método de D. Daviifeon et al., J. Org. Chem., 2^(1937) 328-334 a partir de 2- ou 3-tiofenocarboxaldeído. A me-talação de (32) utilizando n-butil-lítio, seguido de brometo de benzilo (33) origina oxazóis (34) . 0 grupo protector fenólico, dimetil (1,1-dimetiletil)-silano, foi eliminado utilizando fluo reto de n-butilamonio para se obterem fenõis (35). A alquilação convencional com bromoacetato de metilo originou ésteres (36) que foram hidrolisados para se obterem ácidos carboxílicos (37), com uma solução aquosa de hidróxido. 0 Esquema 8 ilustra a preparação de compostos de fórmula geral (II), em que o grupo ácido carboxílico ê substituído por tetrazol heterocíclico. 0 tratamento de fenol (21) com bro-moacetonitrilo e carbonato de potássio originou o nitrilo (38) que foi convertido no tetrazol (39) com azida de tri-n-butilo--estanho.

Os sais de metais alcalinos de ácidos carboxílicos de fórmula geral (II) preparam-se convencionalmente mediante disso lução do ácido no seio de um dissolvente apropriado, tal como metanol, adicionando um equivalente molar de uma base alcalina, tal como metõxido de sódio, e precipitando o sal ou eliminando o dissolvente.

Como se referiu antes, os compostos de fórmula geral (I) e de fórmula geral (II) possuem propriedades farmacológicas

:( V que os tornam particularmente úteis como inibidores da agregação plaquetãria sanguínea. A agregação plaquetãria e considerada parte de um me canismo fisiológico complexo para a formação de trombos no sis tema vascular. Os fenómenos tromboembÓlicos, isto é, a formação dos trombos está envolvida na hemostase e em um certo numero de estados de doença nos mamíferos incluindo tromboflebites, flebo tromboses, tromboses cerebrais, tromboses coronárias e tromboses dos vasos da retina. Um aumento na propensão para a agregação plaquetãria, algumas vezes referido como aderência plaquetãria, observa-se a seguir ao parto, a operações cirúrgicas tal como a cirurgia do "bypass" da artéria coronária, as transplantações de orgãos, a angioplastia, as implantações de válvulas cardíacas protêsicas, para nomear algumas, e nas doenças isquê-micas cardíacas, na arterosclerose, na esclerose múltipla, tumores intracranianos, tromboembolismo e hiperlipêmia, consultar A. Poplawski et al., J. Artherosclerosis Research, 8 (1968) 721. Assim, os compostos da presente invenção que possuem anti-trom-bogêneos (inibem a agregação plaquetãria sanguínea) são úteis na prevenção ou tratamento de situações que envolvem agregação pia quetãria e tromboses, tal como as anteriores. Os compostos presentes são considerados também como tendo potencial anti-metastá sico em virtude das suas propriedades de inibição plaquetãria.

As propriedades farmacológicas dos compostos da presen te invenção podem demonstar-se por meio de testes biológicos con vencionais in vitro e' iu vivo, tal como se mostra a seguir. • · · / · · · -29- -29-

INIBIÇÃO IN VITRQ- DA' AGREGAÇÃO PLAQUET&RIA HUMANA

Utilizou-se o método agregomêtrico de Born, C.V.R., J. Physiol., (Londres)f 162 (1962) 67-68, modificado por Mustard, J. F. et al., J. Lab. Clin.' Med. 1964, 64, 548-599, para verifi cação da actividade in vitro de vários compostos, como a inibição de adenosina-di-fosfato (ADP) e da agregação plaquetãria in duzida pelo colagêneo. Desinfecta-se o braço do dador voluntário humano com álcool etílico a 70%. Utilizam-se uma seringa de 20 ml e uma agulha, esterilizadas, para retirar 20 ml de sangue. Adiciona-se o sangue, imediatamente, a um tubo de ensaio conten do citrato de sodio a 3,8% para evitar a coagulação (1 parte de citrato para 9 partes de sangue).

Separou-se o plasma rico de plaquetas (PRP), por meio de centrifugação, durante 10 minutos, a 1000 r.p.m. (140xg), do sangue humano citratado (3,8%). Todos os objectos de vidro utilizados para a preparação de PRP foram tratados com silício. Utilizou-se ADP em uma concentração final de 0,5 mcg/mL ou 0,05 mL de uma suspensão de colagêneo, preparada de acordo com o método descrito por Evans, G. et al., J. Exp. Med.,128 (1968) 877--894, para induzir a agregação. Dissolveram-se os vários compostos a testar em dimetilsulfõxido (DMSO) de modo que 5 mel adicio nados ao plasma rico de plaquetas deverão originar a concentração desejada do teste. Fizeram-se ensaios com veículos de controlo e compararam-se com a agregação induzida em plasma rico de plaquetas contendo várias concentrações dos compostos do teste. Obtiveram-se curvas de resposta âs doses e calcularam-se os valores da concentração inibidora (CI^q) ou anotou-se a percentagem de inibição com 32 mcg/ml. Neste teste, os valores da CI^q -30- ✓ para o dipiridamol, um agente anti-trombogenico utilizado clini-^ <, camente, são de 512 mcg/ml vs. ADP e de 245 mcg/ml vs. colagê-neo. Apresentam-se os resultados nos Quadros I, II e III, a seguir, para vários compostos de formula geral (I) e (II) e para compostos anteriormente referidos na matéria.

QUADRO I

Inibição da Agregação Plaquetãria

Humana . de Compostos de Fórmula Geral (I) Ph J Ph^ 1 / (ch2 :>nC02 R Exemplo n R VS ADP mg/ml % vs. mg/ml Colagêneo % 1 8 CH3 32 2 32 83 2 8 H 2,5 50 1/4 50 3 7 ch3 32 0 4 7 H 32 4 11 50 * (a) 2 H 32 16 32 36 (a) 3 H 32 0 (a) 1 H 32 0 patente de invenção norte -americana n9 3 578 671

Oxaprozina É evidente que os ácidos de formula geral (I) (Exemplos 2 e 4) são activos enquanto os ácidos de cadeia curta da patente -31- de invenção norte-americana n? 3 578 671 são essencialmente inac tivos contra a agregação das plaquetas humanas induzida por ADP.

Quanto aos esteres (Exemplos 1 e 3) correspondendo aos Exemplos 2 e 4, são anti-agregantes relativamente fracos in vi-tro, mas servem como prõ-medicamentos in. vivo, sendo hidrolisa-dos rapidamente para originarem os ácidos activos. I · J · · · ,-32-

QUADRO II

INIBIÇÃO DA AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA HUMANA DE COMPOSTOS DE FÕRMULA GERAL (II), EM QUE O SÍMBOLO Rx REPRESENTA UM GRUPO FENILO

Ex. Posição no núcleo Ph Ύ Ph^" X >'-í Y r2 -ch2r2 vs ADP mc^/mL (7») vs. Colagéneo mcg/mL (7) 5' 3 CH2CH9 OCH2 ch3 0,29 (50) 0,25 (50) 6 3 çh2ch2 och2 H 0,49 (50) 0,12 (50) 7 4 ch2ch2 och2 ch3 7,4 (50) 2,9 (50) 8 4 CH2CH2 och2 H 3,7 (50) 1,6 (50) 9 3 CH2CH2 CH=CH c2K5 32 (26) 10 3 CH2CH2 CH=CH H 0,3 (50) 11 3 CH2CH2 CH2CH2 C2H5 32 (35) 12 3 CH2CH2 CH0CH0 z z H 6,5 (50) 13 3 CH=CH och2 ch3 3,1 (50) 0,2 (50) 14 3 CH=CH och2 H 5,3 (50) 0,39 (50) 15 4 CH=CH OCH2 CH3 15 16 4 CH=CH och2 H 4,05 21 3 ch2o CH=CH ch3 32 (3) 32 (6) 22 3 ch2o CH=CH H 5,5 (50) 1,8 (50) 23 4 ch2o CH=CH CH3 32 (19) 32 (71) 24 4 ch2o CH=CH H 32 (24) 32 (73) 17 3 ch2o ch2ch2 CH3 32 (0) 32 (47) 18 3 CH20 CHoCH0 Z z. H 32 (24) 32 (89) 19 4 ch2o CH2CH2 ch3 32 (29) 24 (50) 20 4 ch2o ch2ch2 H 20 (50) 5 (50) 25 3 ch2o och2 CH3 1,9 (50) 26 3 ch2o och2 H 0,27 (50)

QUADRO III

Inibição da Agregação Plaquetãria Humana ' do s Oxazois Tienilados Th Th X.> ^h2ch2-£^ vs. Exemplo Th R2- Mcg/mL 29 0 ch3 3,9 30 Ô /SN / H 7,1 32 VJ Ϊ H 3,1 co2r2 50 50 50

INIBIÇÃO IN VIVO DA TROMBOSE' INDUZIDA POR BIOLASER O método da trombose induzida por raios laser é uma modificação da técnica desenvolvida por Sanders, A. G. et al., em Brit. J. Exp. Pathol., 35 (1954) 331 e Grant, L., et al., em Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 119 (1965) 1123. Apresenta-se uma descrição pormenorizada deste método em Fleming, J. S. et al. em Platelets and Thrombosis, A. Scriabine e S. Sherry, eds., Bal timore, Univ. Park Press,(1974) pp. 247-262, que se incorpora aqui como referência.

Em resumo, implantaram-se cronicamente câmaras de orelhas Lucite em coelhos de orelhas caídas, ingleses, adultos. Con dicionaram-se os animais a ficar, em descanso, na posição supi-no. Induziu-se uma lesão microvascular localizada por meio de focagem de um feixe laser de rubi unico, através de um micros-cõpio, no interior do lumen de um recipiente de 10 a 60 p de diâmetro. Isto provocou a formação de um pequeno trombo consti tuído por plaquetas acumuladas à volta de um núcleo com um ou dois glõbulos vermelhos lesados. A área do trombo foi determinada como o produto de duas medições perpendiculares feitas com a utilização de um micrõmetro com lente telescópica. A área 2 principal do trombo (mcM ) obtida em 10 provas, em cada coelho, serviu como um valor de controlo. Administrou-se o composto do teste por via oral e os ensaios post-dose foram efectuados em tempos escolhidos. A actividade farmacológica foi avaliada por meio de comparação das ãreas principais do trombo pri-dose e post-dose.

No modelo biolaser de trombose anterior o composto do Exemplo 6 mostrou 53% de inibição da trombose com uma dose oral de 10 mg/kg, 38% de inibição com 3 mg/kg e 23% de inibição com 1 mg/kg de peso do corpo. A dosagem utilizada nos métodos terapêuticos da presente invenção poderá variar com a forma de administração, com o composto particular escolhido, com o indivíduo a ser testado e com o efeito desejado. As doses eficazes apropriadas nos ani^ mais estão compreendidas entre 0,1 e 50 mg/kg de peso do corpo, por via oral, entre 0,05 e 10 mg/kg de peso do corpo, por via parenteral (geralmente, designada como injecção subcutânea, in tramuscular ou intravenosa). É de considerar que a unidade de dosagem eficaz, nos seres humanos, devera estar compreendida entre 1 e 100 mg e, de preferência, entre 0,5 e 20 mg administra

'· ·> dos, uma a três vezes por dia. De acordo com a pratica clínica convencional, a dose eficaz pode ser determinada por meio da administração de um composto de formula geral (I) ou (II) em uma dosagem, substancialmente, menor do que a dose do composto que se pensa ser eficaz, aumentando depois a dosagem, em peque nos incrementos, atê se conseguir o efeito desejado.

Ao utilizarem-se os métodos terapêuticos presentes, o ingrediente activo de fórmula geral (I) ou (II) ou os sais de metais alcalinos dos ácidos carboxílicos de fórmula geral (I) ou (II) administram-se, de preferência, com um veículo acei tãvel sob o ponto de vista farmacêutico e essas composições constituem parte da presente invenção. As formas de dosagem apro priadas para administração oral são os comprimidos, põs dispersáveis, grânulos, cápsulas, xaropes e elixires. São exemplos de formas parenterais as soluções, suspensões, dispersões, emulsões e similares. As composições para administração oral podem conter um ou mais adjuvantes convencionais, tais como agentes edulcoran tes, agentes correctivos do sabor, agentes corantes e agentes conservantes, com a finalidade de preparar uma composição de ele gância farmacêutica apropriada. Os comprimidos podem conter o in grediente activo em mistura com excipientes convencionais, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, incluindo diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sÕdio, lactose e talco; agentes de granulação e de desintegração, tais como amido e ácido algínico; agentes ligantes, tais como amido, ge latina e acácia e agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, ácido esteárico e talco. Os comprimidos podem ser, even tualmente, revestidos por meio de técnicas conhecidas para retar dar a desintegração e a absorção no tracto gastrointestinal e, desse modo, proporcionar uma acçao continuada durante um perlo do mais longo. De modo semelhante, as suspensões, os xaropes e os elixires podem conter o ingrediente activo em mistura com qualquer dos excipientes convencionais utilizados para a prepa ração dessas composições, tais como agentes de suspensão (por exemplo, metilcelulose, tragacanto e alginato de sódio), agentes molhantes (por exemplo, lecitina e estearato de polioxieti leno) e agentes conservantes, tal como g-hidroxibenzoato de etilo. As cápsulas podem conter o ingrediente activo, isolado ou misturado com um diluente sólido inerte, tal como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio e caulino. As composições injectã veis são formuladas como se conhece na técnica e podem conter agentes molhantes ou dispersantes apropriados e agentes de sug pensão idênticos ou similares aos mencionados antes.

Os exemplos seguintes são apresentados para ilustração e não devem ser considerados como limitação da presente in venção, sob qualquer aspecto, visto que são possíveis muitas variações da presente invenção dentro do âmbito da mesma.

DESCRIÇÃO DE' ASPECTOS ESPECÍFICOS

Nos exemplos seguintes, todas as temperaturas são ex pressas em graus Celsius. Os pontos de fusão foram registados num aparelho capilar de Thomas-Hoover de pontos de fusão e não estão corrigidos. Os espectros de ressonância magnética protõ-nica (RMN^-H) foram registados num espectrómetro Bruker AM 300, Bruker WM 360 ou Varian Gemini. Todos os espectros foram deter minados em CDCL^ ou DMSO-dg a menos que se indique o contrário e os desvios químicos estão referidos em unidades delta abaixo do campo do padrão interno de tetrametilsilano (TMS) e as cons tantes de acoplamento inter-protônico estão referidas em Hertz (Hz). Os modos de divisão são designados da maneira seguinte: s, singuleto; d, dupleto; t, tripleto; quarteto; m, muiti-pleto; br, pico largo; e dd, dupleto de dupleto. EXEMPLO 1 4,5-difenÍl-2-oxazolnonanoato de metilo

Ph Ph

(ch2)8c°2ch3

Aqueceu-se sob refluxo uma mistura de 800 mg (Immoles) de ácido 4,5-difenil-2-oxazol-nonanóico, 20 ml de metanol e 2 gotas de ácido sulfúrico concentrado. Após 2 horas, evaporou-se o dissolvente e partilhou-se o resíduo entre C^Cl^ e ãgua. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com uma solução saturada de NaHCOg, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo para se obter um óleo. A cromatografia numa coluna de gel de sí lica, utilizando como eluente uma mistura de hexanos e éter die tílico (4:1), originou 800 mg (96%) de 4,5-difenil-2-oxazol--nonanoato de metilo.

An5.1. Cale ·. para 76,70; H, 7,47; N, 3,58.

Encontrado: C, 76,61; H, 7,84; N, 3,94%. BMN1-H (CDC13) delta: 1,20 a 1,50 (8H, m), 1,64(2H, quinteto, J=7Hz), 1,87 (2H,quinteto, J=7Hz), 2,32 (2H, t, J=7,5Hz), 2,87 (2H, t, J=7,5Hz), 3,67 (3H, s), 7,20 a 7,50 (6H, m) e 7,60 a 7,80 (4H, m) . EXEMPLO 2 Ãcido 4,5-dlfehil-2-oxazo1-nonanoico

Ph Ph

'CH2> 8C02H

Aqueceram-se com agitação, â temperatura de 150°C, 4,50 g (10 mmoles) do acido 2-/" 7-(4,5-difenil-l-oxazolil)--heptil .7-propanodiõico. Apôs 2 horas, arrefeceu-se o balão e, triturou-se o resíduo com uma mistura de hexano e éter dietíli co (1:1) para se obter um sólido branco. A cristalização com ãlcool isopropílico aquoso originou 3,15 g (87%) do ãcido 4,5--difenil-2-oxazol-nonanoico; ponto de fusão: 83°-85°C.

Anal. Cale . para ^24^27^31 C, 76,37; H, 7,22; N, 3,72. Encontrado: C, 76,37; H, 7,21; N, 3,66%. RMN1_H (DMSO-d6) delta: 1,10 a 1,40 (8H, m), 1,46(2H, m), 1,71 (2H, m), 2,15 (2H, t, J=7Hz), 2,76 (2H, t, J=7Hz),7,20 a 7,45 (6H, m), 7,45 a 7,65 (4H, m) e 11,99 (1H, bs) . EXEMPLO 3 4,5-dif'enil-2'-ox'azol-o,ctanoato' de metilo

Ph Ph

(ch2)7co2ch3

Agitou-se â temperatura ambiente, uma mistura de 6,00 g -39 λ7 (28 mmoles) de benzoína, 7,17 g (produto com 92% de pureza? 32 mmoles) do éster monometílico do acido azelaico, 7,00 g (34 mmó les) 1,3-diciclo-hexilcarbodiimida, uma quantidade catalítica de 4-dimetilaminopiridina e 120 ml de diclorometano. Após 16 horas, filtrou-se a mistura e evaporou-se o dissolvente. Adicionaram-se ao resíduo, 10,90 g (141 mmoles) de acetato de amónio e 150 ml de ácido acético e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 65 minutos, antes de se arrefecer e diluir com água. Extraíu-se a mistura com éter dietílico, secaram-se os extractos reunidos sobre sulfato de sódio e concentraram-se in vacuo. Cromatografou--se o óleo residual sobre uma coluna de gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de hexanos e éter dietílico (7 : 3), para se obterem 8,24 g (77%) de 4,5-difenil-2-oxazol-octanoato de metilo, sob a forma de um óleo.

Anal. Cale . para C, 76,37? H, 7,22? N, 3,72

Encontrado: C, 76,25? H, 7,28? N, 4,05%. BMN1-!! (CDCL3) delta: 1,10 a 1,35 (6H, m) , 1,45 (2H, quinteto, J=7Hz) , 1,67 (2H, quinteto J=7Hz) , 2,12 (2H, t, J=7>5Hz), 2,66 (2H, t, J=7,5Hz), 3,47 (3H, s), 7,05 a 7,25(6H, m) , e 7,35 a 7,55 (4H, m) . EXEMPLO 4 Ãcido 4,5-difenil-2-oxazol-octan5ico

Ph Ph c/

CH2>7C02H

Aqueceu-se sobre um banho de vapor durante 45 minutos uma mistura de 7,QQ g (18,5 mmoles) de 4,5-difenil-2-oxazol-oc-tanoato de metilo, 7,42 ml de uma solução de hidróxido de sódio 5N, 100 ml de água e 20 ml de metanol. Após agitação â temperatura ambiente durante 75 minutos, diluíu-se a mistura com 150 ml de água, aqueceu-se sobre um banho de vapor durante 10 minutos e, depois, agitou-se durante a noite â temperatura ambiente. Aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 1 hora, arrefeceu--se, acidificou-se com uma solução de ácido clorídrico 2N e extraiu-se com CI^CL^. Secaram-se os extractos reunidos sobre sul fato de sódio e concentraram-se in vácuo para se obter um óleo que cristalizou. A recristalização com uma mistura de éter die-tílico/ CE^C^ e hexanos originou 5,25 g (77%) do ácido 4,5-di-fenil-2-oxazol-octanõico; ponto de fusão: 70°-73°C.

Anal. Cale. para C23H25NO2: C, 76,01; H, 6,94; N, 3,86. Encontrado: C, 75,87; H, 6,94; N, 4,16%. RMN1-H (CDC13) delta: 1,20 a 1,45 (6H, m), 1,54 (2H, quinteto, J=7Hz) , 1,75 (2H, quinteto, J=7Hz) , 2,23 (2H, t, J=7,5Hz), 2,76 (2H, t, J=7,5Hz), 7,10 a 7,35 (6H, m), 7,40 a 7,60 (4H, m) e 11,74 (1H, bs). EXEMPLO 5 2-f 3-/ 2-(4,5-difenil-2-oXazolil)-etiTy-fehoxi j/-acetato de me-tilo

Ph

Ph

ch2ch

OCHLCO^CH 3 -41-

Agitou-se sob refluxo, em atmosfera de azoto, uma miV-r- </ tura de 3,41 g (10 mmoles) de S-/' 2-(4,5-difenil-2-oxazolil)--etil j7-fenol, 1,52 g (11 mmoles) de carbonato de potássio, uma quantidade catalítica de iodeto de potássio, 1,68 g (11 mmoles) de bromoacetato de metilo e 32 ml de acetonitrilo. Apõs 90 minu tos, arrefeceu-se a mistura, filtrou-se e concentrou-se para se obter um óleo que se submeteu a cromatografia numa coluna de gel de sílica. A eluição com uma mistura de hexanos, acetato de etilo e trietilamina (75:25:1) originou 3,59 g (86%) de 2-/" 3--/2-(4,5-difenil-2-oxazolil)-etil_7~fenoxi J^-acetato de metilo, sob a forma de um 5leo viscoso.

Anal. Cale. para C26H23N04: C, 75,54; H, 5,61; N, 3,39. Encontrado: C, 75,57; H, 5,67; N, 3,41%. RM^-H (CDC13) delta: 3,14 (4H, s) , 3,76 (3H, s) , 4,60 (2H, s), 6,75 (1H, dd, J=8Hz, J =2,5Hz), 6,90 (1H, d, J=8Hz), 7,15 a 7,40 (7H, m) e 7,50 a 7,75 (4H, m) . EXEMPLO 6 Ãcido 2-/* 3-/-2- (4,5-difenll-'2-oxazolil)-etil ^7-fenoxi ^-acético

Ph

__Jj^ )-CH2CH2~Qr0CH2C02H

Aqueceu-se sob refluxo, sobre um banho de vapor, uma mistura de 2,25 g (5,5 mmoles) de 2-/* 3-/ 2-(4,5-difenil-2-oxa zolil)-etil_/-fenoxi J acetato de metilo, 5,5 ml de uma solução de hidróxido de sódio 3N e 50 ml de metanol. Apõs 5 minutos, arrefeceu-se a mistura, evaporou-se o metanol e diluiu-se o re -42- / síduo com água. 0 aquecimento originou uma solução que se diluiu com uma solução de ácido clorídrico IN atê pH 3 para se obter um precipitado oleoso. Extraiu-se a mistura com CE^Cl^ e lavaram-se òs extractos orgânicos duas vezes com água e uma vez com uma solução saturada de cloreto de sódio. A concentração, após secagem sobre sulfato de sódio, originou um sólido amarelo pálido que se recristalizou, duas vezes, com uma mistura de hexanos e C^Clj (2:1) para se obterem lf74g (80%) do ácido 2-/* 3-/* 2-(4,5-difenil-2-oxazolil)-etil ./-fenoxi ./-acético; p.f.: 153,3°-;l54,5°C.

Anal. Cale . para ^25^21N04: C, 75',18; H', 5,30;. N, 3,51. Encontrado: C, 75,15; H, 5,35? N, 3,30%. RMN^-H (DMSO-d6) delta: 3,12 (4H, m) , 4,64 (2H,s) , 6,73 (1H, dd, J=8Hz, J'=2Hz), 6,88 (2H, m), 7,20 (1H, t, J=8Hz), 7,30 a 7,50 (6H, m) 12,98 (1H, bs).

Dissolveu-se 0,58g (25 ãtomo-mg) de sódio metálico em 10 ml de metanol e diluíu-se 1 ml desta solução com 20 ml de me tanol. Adicionaram-se lOOg (2,5 mmoles) do ácido 2-/ 3-/ 2-(4,5--difenil-2-oxazolil)-etil _/-fenoxi ./-acético e agitou-se a mistura â temperatura ambiente durante 18 horas. A evaporação do dissolvente originou um sólido bege, 2-/^3-/ 2-(4,5-difenil-2--oxazolil)-etil /-fenoxi /-acetato de sódio (l,06g; 100%); p.f.: 278°-280°C.

Anál.Calc. para ^g^QNC^Na.0C, 70,65; H, 4,84? N, 3,30? H20, 0,85. Encontrado: C, 70,46; H, 4,75; N, 3,23; í^O, O, 68%. ΚΜΝ1^ (D20 delta: 2,55 (4H, bs) , 4,19 (2H, s) , 6,20 (1H, d, J=7,5Hz), 6,45 a 6,70 (5H, m), 6,79 (1H, t, J=7,5Hz), 6,90 a 7,30 (7H, m). -43 ,γ EXEMPLO 7 2'-/* 4-/* 2-(4,5-difeni 1-2-o'xazolil) -et 11" ^-fenoxi ^-acetato' de metilo

Ph ch2ch2

0CH2C02CH3

Ph

Agitou-se sob refluxo uma mistura de 6,00 g (17 mmo-les) de 4-/ 2-(4,5-difenil-2-oxazolil)-etil J-fenol, 2,96 g (1,83 ml; 19 mmoles) de bromoacetato de metilo, 2,91 g (21 mmo les) de carbonato de potássio, uma quantidade catalítica de iodeto de potássio e 80 ml de acetonitrilo. Após 1 hora, arrefeceu-se a mistura, filtrou-se e eliminou-se o dissolvente para se obter um sõlido cristalino que foi triturado com hexanos e foi filtrado para se obterem 7,27 g (100%) de 2-/” 2-(4,5- -difenil-2-oxazolil)-etil^7-fenoxi ^/-acetato de metilo. Obteve -se uma amostra analítica por meio de recristalização de um lo te de 2,25 g de metanol para se obterem 1,70 g de material puro que teve um ponto de fusão de 122°-125°C.

Anal. Calcd. para C^H^NO^: C, 75,53; H, 5,61; N, 3,39. Encontrado: C, 75,30; H, 5,86; N, 3,39%. EMN1-!! (CDCl3) delta: 3,11 (4H, s) , 3,77 (3H, s) , 4,60 (2H, s), 6,84 (2H, d, J=8,5Hz), 7,18 (2H, d, J=8,5Hz), 7,20 a 7,50 (6H, m), e 7,60 a 7,80 (4H, m). -s*» EXEMPLO 8

Acido 2-/ 4-/ 2 - ('4,5-difeni 1 -2-OXazo1i1) -etil 7-fénoxi J-acético

Ph Ph

ch2ch2

0CH~C0oH

Aqueceu-se sobre um banho de vapor, durante 45 minutos, uma mistura de 5 g (12 mmoles) de 2-/* 4-/"2-(4,5-difenil--2-oxazolil)-etil^-fenoxi^/-acetato de metilo, 7,26 ml de uma solução de hidrõxido de sõdio 5N e 100 ml de metanol. Concen-trou-se a solução in vácuo, diluiu-se com agua e com uma solução de HCl 2N e filtrou-se o sólido branco obtido. A recrista-lização com metanol originou 2,88 g (59%) do ácido 2-/* 4-/" 2--(4,5-difenil-2-oxazolil)-etil^7-fenoxi^/-acético; p.f.: 147°-149°C.

Anál. Cale. para C25H21N04: C' 75,17; H, 5,30; N, 3,51. Encontrado: C, 75,03; H, 5,50; N, 3,44%. RMN1-H (DMSO-d6) delta: 3,11 (4H, bs), 4,68 (2H, s), 6,90 (2H, bs), 7,24 (2H, d, J=6Hz), 7,30 a 7,90 (10H, m), e 13,10 (1H, bs). EXEMPLO 9 3-/~ 2>-£ 2- (4,5-difenil-2-oxazolil) -etil ./-fenil· ,.7-2-propenoato de etilo

Ph yCH2CH2

Ph C02C2H5 -45

Agitou-se â temperatura de 90°C, sob atmosfera de azoto, uma mistura de 11,8 g (25 mmoles) de sulfonato de 3-2-(4,5-difenil-2-oxazolil)-etil ./-feniltrifluorometano, 5,01 g (50 mmoles) de acrilato de etilo, 10,12 g (100 mmoles) de trietilamina, 0,28 g (1,25 mmoles) de acetato de paládio (II), 0,52 g (1,25 mmoles) de 1,3-bis(difenilfosfina)-propano e 100 ml de dimetilformamida. Apôs 2 horas ê 6 horas adicionais, adicio naram-se 0,28 g (1,25 mmoles) de acetato de paládio (II) e 0,52 g (1,25 mmoles) de 1,3-bis(difenilfosfina)-propano. Apôs 22 ho ras, diluiu-se a mistura com água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos reunidos, três vezes com água e uma vez com uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram--se sobre sulfato de sódio e concentraram-se. Cromatografou-se o ôleo residual numa coluna de gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de hexanos e acetato de etilo (3:1) para se obterem 9,37 g (88%) de 3-/' 3-/*2-(4,5-difenil-2-oxazolil)--etily-fenil ^7-2-propenoato de etilo, sob a forma de um ôleo.

Anal. Cale. para C28H25N03: C, 79,41; H, 5,96; N, 3,31. Encontrado: C, 79,20; H, 6,21; N, 3,45%. EMN^-H (CDC13) delta: 1,31 (3H, t, J=7Hz), 3,17 (4H, m), 4,24 (2H, q, J=7Hz), 6,41 (1H, d, J=16Hz), 7,20 a 7,50 (10H, m) e 7,50 a 7,80 (5H, m). -46

EXEMPLO XQ

Produto de solvataçao de hexano hidratado do acido 3-/- 3-/ 2-- (4,5-di f eni 1 - 2-oxa zo'1 i1)-etil J-feni1^/-2-propenóica

Aqueceu-se sobre um banho de vapor, uma mistura de 1,50 g (3,5 mmoles) de 3-/ 3-/ 2-(4,5-difenil-2-oxazolil)--etil_/~fenil /-2-propenòato de etilo, 3,5 ml de uma solução de hidróxido de sódio 3N e 100 ml de metanol. Após 25 minutos, arrefeceu-se a mistura, concentrou-se, diluiu-se com água e acidificou-se até pH.lcom uma solução diluida de ácido clorídrico. Extraiu-se a mistura, três vezes, com CI^C^. Lavaram--se os extractos reunidos com uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se o dissolvente. Cromatografou-se o óleo residual numa coluna de gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de clorofõr mio e metanol (9:1) para se obterem 1,40 g (100%) do ácido 3-/* 3-/- 2-(4,5-difenil-2-oxazolil)-etil J-fenil J?-2-propenõico, sob a forma de produto de solvataçao de hexano hidratado, após recristalização com uma mistura de hexanos e CE^C^ (3:1) , p.f. 114°-115°C.

Anal. Cale. para ·0 .ôC^H^ 0-2^0: C, 78,88; H, 6,67; N, 3,11; H20, 0,70. Encontrado: C, 78,54; N , 6,86; N, 3,04; H20, 0,21%. RMN1_H (CDC13 ) delta: 0,86 (3H, t, J=7Hz), 1,25 (4H, m), 3,19 (4H, s), 6,44 (1H, d, J=16Hz), 7,25 a 7,70 (14H, m) e 7,75 (1H, d, J=16Hz). -47- 4 / β EXEMPLO 11 3-/ 2 - (4,5-difenil-'2-Qxazòli'l) -etil /-benzenopropanoato de etilo

N

Ph

Ph co2c2h5

Hidrogenou-se sobre 0,06 g de paládio sobre carvão ~ 2 a 10% sob uma pressão de 2,5 kg/cm (35 psi) uma solução de 1,02 g (2,4 mmoles) de 3-/*2-(4,5-difenil-2-oxazolil)-etil>7--fenil-2-propenoato de etilo em 50 ml de acetato de etilo. Após 27 horas, filtrou-se a mistura, concentrou-se e submeteu-se o re slduo a cromatografia numa coluna de gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo e hexanos (9:1). A eluição originou 0,92 g (90%) de 3-/ 2-(4,5-difenil-2-oxazo-lil)-etil /-benzenopropanoato de etilo, sob a forma de um óleo.

Anâl. Cale. para C28H27N°3: C, 79,04; H, 6,40; N, 3,30. Encontrado: C, 79,12; H, 6,72; N, 3,30%. BMN1-H (CDC;l3) delta: 1,22 (3H, t, J=7Hz) , 2,59 (2H, t, J=8Hz), 2,93 (2H, t, J=8Hz), 3,14 (4H, s), 4,11 (2H, q, J=7Hz), 7,00 a 7,50 (10H, m) e 7,50 a 7,70 (4H, m). EXEMPLO 12 Ãci do 3-/2-(4,5 -dif eni 1-2 -oxaz o li 1) -etil /-benzenopr opanói co

-4/ :( /

Aqueceu-se sobre um banho de vapor, uma mistura de 1,85 g (4,3 mmoles) de 3-/“2-(4,5-difenil-2-oxazolil)-etilJ--benzenopropanoato de etilo, 4,4 ml de uma solução de hidrõxi do de sódio 3N e 100 ml de metanol. Após 20 minutos, concen-trou-se a mistura, diluiu-se com agua e com uma solução de ãci do clorídrico IN até pH 1 e extraiu-se com CE^Cl^· Secaram-se os extractos reunidos sobre sulfato de sódio e evaporou-se o dissolvente para se obter um sólido branco. A recristalização com uma mistura de hexanos e CH2Cl2 originou 1,58 g (91%) do ácido 3-^2-(4,5-difenil-2-oxazolil)-etil ,7-benzenopropanõico; p.f.: 119°-120°C.

Anal. Cale. para C26H23N03: C, 78,57; H, 5,84; N, 3,53. Encontrado: C, 78,61; H, 5,96; N, 3,31%. ΕΜΝ1-!! (CDC:13) delta: 2,64 (2H, t, J=8Hz) , 2,93 (2H, t, J=7Hz), 3,14 (4H, s), 7,05 a 7,50 (10H, m) e 7,50 a 7,75 (4H, m). EXEMPLO 13 { 3-/* 2-(4,5-difeni 1-2-oxazolÍT) -etenii y-fehoxi ./-acetato de metilo

Ph Ph

0CH2C02CH 3

Dissolveram-se 260 mg (11 ãtomo-mg) de sódio metálico em 50 ml de metanol e adicionaram-se 3,89 g (11 mmoles) de / (4,5-difenil-2-oxazolil)-metil /-fosfonato de dimetilo, se- guidos de 2 g (10 mmoles) de (3-formilfenoxi)-acetato de meti-lo. Agitou-se a mistura â temperatura ambiente, durante 20 minutos, antes de se concentrar e diluir com uma solução de HCl 2N. Extraiu-se a mistura com C^Cl^, secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se o dissolvente para se obter um óleo amarelo. Combinou-se este óleo com o produto impuro proveniente da reacção efectuada entre 2 g de fosfonato e 985 mg de aldeído e cromatografou-se numa coluna de gel de sílica. A eluição com uma mistura de hexanos e êter dietílico (3:2) originou 2,92 g (46%) de /* 3-/* 2-(4,5-difenil-2-oxazolil)--etenil^7-fenoxi ^/-acetato de metilo, sob a forma de um produto de solvatação de êter dietílico, após recristalização com êter dietílico? p.f.: 79°-82°C.

Anal. Cale. para C26H21NO4‘^‘^C4H10O: C, 75,34; / H, 5,58; N, 3,23. Encontrado: C, 75,35; H, 5,47; N, 3,17%. RMN1-H (CDCL3) delta: 1,26 (1,25H, t, J=7Hz), 3,53 (0,75H, q, J=7Hz), 3,88 (3H, s), 4,73 (2H, s), 6,94 (1H, dd, J=7,5Hz, j'=2Hz), 7,06 (1H, d, J=16Hz), 7,14 (1H, t, J=2Hz), 7,20 a 7,55 (8H, m), 7,60 (1H, d, J=16Hz), e 7,70 a 7,90 (5H, m). EXEMPLO 14 Ácido / 3-/ 2-(4,5-difenil-2-oxazolil)-etenil jZ-fenoxi J^-acético

-50

Aqueceu-se sobre um banho de vapor/ durante 10 minutos, apôs concentração, uma mistura de'l,00g (2,5 mmoles) de £ 3-/ 2-(4,5-difenil-2-oxazolil)-etenil /-fenoxi ./-acetato de metilo, 2 ml de uma solução de hidróxido de sódio 5N e 15 ml de metanol. A diluição com água e com uma solução de HC1 2N originou um sólido amarelo que se reuniu ao produto impuro provenien te da reacção efectuada entre l,46g do éster e 3 ml de NaOH 5N em' 40 ml de metanol. A recristalização com etanol originou l,70g (70%) do acido £3-/"2-(4,5-difenil-2-oxazolil)-etenilJ--fenoxi ./-acético; p.f.: 213°-215°C.

Anál. Cale. para C25Hi9N04: C, 75,56; H, 4,82; N, 3,53 Encontrado; C, 75,37; H, 4,87; N, 3,43%. RMN1-H (DMSO-d6) delta: 4,75 (2H, s), 6,90 (1H, m), 7,20 a 7,70 (13H, m) e 13,02 (1H, bs). EXEMPLO 15 £ 4-£ 2-(4,5-difenil-2-oxazol.il.)-etenil J^-fenoxi ./-acetato, de metilo

Dissolveram-se 570 mg (25 ãtomo-mg) de sódio metálico em 50 ml de metanol e adicionaram-se 7,80g (22 mmoles) de £ (4,5 -difenil-2-oxazolil)-metil J-fosfonato de dimetilo. Agitou-se a mistura durante 10 minutos, antes da adição de 4,00g (20 mmoles) de (4-formilfenoxi)-acetato, de metilo. Após agitação â tempera- -51- tura ambiente durante 1 hora, diluiu-se a mistura com água e filtrou-se um solido amarelo obtido e secou-se ao ar para se obterem 3,80g (44%) do composto impuro. Combinou-se este com 3,50g provenientes de um ensaio prévio e recristalizou-se duas vezes com metanol para se obter o JT 4-f 2-(4,5-difenil-2-oxazo lil)-etenil /-fenoxi /-acetato de metilo, analiticamente puro; p.f.: 122°-123°C.

Anal.Cale, para C26H21N04: C, 75,90; H, 5,15; N, 3,41. Encontrado: C, 76,00; H, 5,16; N, 3,44%. ΚΜΝ1-!! (DMSO-d6) delta: 3,70 (3H, s) , 4,85 (2H, s) , 6,97 (2H, d, J=10Hz), 7,08 (1H, d, J=13,5Hz), 7,30 a 7,55 (6H, m), e 7,55 a 7,80 (7H, m). EXEMPLO 16 Ácido /* 4-/ 2 — (4,5-di.f enil-2.-oxa.zolil.) -etenil. /-.fenoxi /-acético

Ph Ph

och2co2h

Aqueceu-se sobre um banho de vapor, uma mistura de 2,00g (5 mmoles) de / 4-/ 2-(4,5-difenil-2-oxazolil)-etenil /--fenoxi /-acetato de metilo, 2,90 ml de uma solução de hidrõxi do de sódio 5N, 40 ml de água e 10 ml de metanol para se obter uma solução. Arrefeceu-se a mistura, diluíu-se com uma solução de acido clorídrico 2N até pH 1 e filtrou-se. A recristalização com etanol originou l,34g (69%) do acido 4-/^ 2-(4,5-difenil--2-oxazolil)-etenil /-fenoxi /-acético; p.f.: 223°-225°C. -52-

Anál. Cale. para C, 75,56; H, 4,82; N, 3,53.

Encontrado: C, 75,47; H, 4,79; N, 3,55%. ΕΜΝ^Η (DMSO-d6) delta: 4,74 (2H, s) , 6,95 (2H, d, J=8,5Hz), 7,08 (1H, d, J=16Hz), 7,20 a 7,50 (6H, m), 7,50 a 7,70 (5H, m), 7,69 (2H, d, J=8,5Hz), e 13,08 (1H, bs). EXEMPLO 17 3- /3-/7 4, 5-di.f en.il-2-ox.a.z.ol.i.l.) -metoxi. J-ten.il. /-pr.opanoato de metilo

Agitou-se â temperatura de refluxo, uma mistura de 10,00g (3 mmoles) de 2-bromometil-4,5-difeniloxazol, 5,73g (3 mmoles) de 3-(3-hidroxifènil)-propanoato de metilo, 4,83g (3,5 mmoles) de carbonato de potássio, uma quantidade catalítica de iodeto de potássio e 150 ml de acetonitrilo. Após 30 minutos, filtrou-se a mistura, concentrou-se in vacuo e cromatografou-se o óleo residual numa coluna de gel de sílica. A eluição com uma mistura de hexanos e êter dietílico (3:1) originou 10,34g (78%) de 3-/3-/ (4,5-difenil-2-oxazolil) -metoxi /-fenil /-propanoato de metilo, sob a forma de um óleo. Preparou-se uma amostra analítica submetendo uma amostra de 4g a cromatografia, nas condições descritas antes, para se obter o produto puro, sob a forma de um óleo.

Anál. Cale. para C26H23N04: C, 75,53; H, 5,61; N, 3,39. Encontrado: C, 75,11; H, 5,60; N, 3,33%. -53- /

ΒΜΝ1^ CCDC13) delta; 2,63 (2H, t, J=8Hz), 2,95 (2H, t, J=8Hz), 3,65 (3H, s), 5,19 (2H, s), 6,80 a 7,05 (3H, m) , 7,20 a 7,55 (7H, m) e 7,60 a 7,80 (4H, m) . EXEMPLO 18 Ãcido 3-/ 3-/(4,5-di.f eni.1- 2.-oxa.zolil.) -me.toxi Jrten.il. /-propa-nõico

Aqueceu-se sob refluxo, num banho de vapor, uma mistura de 6 g (14,5 mmoles) de 3-/3-/'(4,5-difenil-2-oxazòlil)--metoxi /-fenil J-propanoato de metilo, 8,7 ml de uma solução de hidróxido de sódio 5N e 150 ml de metanol. Após 20 minutos, concentrou-se a mistura, diluiu-se com 200 ml de agua e com uma solução de ãcido clorídrico 2N até pH 1. Após filtração e secagem ao ar, durante a noite, recristalizou-se o sólido com uma mistura de hexanos e CH2C12 para se obterem 4,15 g (71%) do ãci do 3-/3-/ (4,5-difenil-2-oxazolil)-metoxi /-fenil /-propanõico; p.f.: 118°-120°C.

Anál. Cale.: para c25H2lN04.0.11H/: C-, 74,84; H, 5,33; N, 3,50; H20, 0,45. Encontrado: C, 74,49; H, 5,31; N, 3,31; H20, 0,05%. EMN1-!! (CDC13) delta: 2,67 (2H, t, J=8Hz) , 2,95 (2H, t, J=8Hz), 5,22 (2H, s), 6,80 a 7,00 (3H, m), 7,15 a 7,50 (7H, m), 7,55 a 7,80 (4H, m) e 10,71 (1H, bs). EXEMPLO 19 3-/" (4,5-difenil-2.-oxaz.o.l.i.l.),-^ie.tDxi.'J^.-f.en.i.1. J7.-.p.r.o.p.an.oa,to de metilo

Ph

Ph

C02CH3 A reacção de 2-bromometil-4,5-difeniloxazol com 3--(4-hidroxifenil)-propanoato de metilo, de acordo com o proce dimento do Exemplo 17, originou o composto em título; p.f.: 92°-95°C.

Anal. Cale. para C^H^NO^ .0.3H20: Cf "^,56; H, 5,68 N, 3,35; H20, 1,29. Encontrado: C, 74,37; H, 5,81; N, 2,81; H20, 0,13. EXEMPLO 20 Ãcido 3-/* 4-/* (4,5-difeni.l-2.-oxazo.li.l.) -metoxi. ./-f.en.i.1. ./-propa-nóico

Hidrolizou-se 3-/ (4,5-difenil-2-oxazolil)-meto xi ./-fenil j7-propanoato de metilo com hidróxido de sódio aquoso, de acordo com o procedimento do Exemplo 18, para se obter o composto em título; p.f.:: 124°-127°C. -5 ι

Anal. Cale. para C25H21NQ4; C, 75,18; Hf 5,30? N, 3,51. Encontrado; C, 74,73; H, 5,38; N, 3,49. EXEMPLO 21 3-/ 3-/ (4,5-difenil-2-oxazol.il.) -metoxi/.-.f.eni.l. J7-2-p.rop.enoato de metilo •nv»

Lavaram-se com hexanos, 2,57 g de uma disp. a 60% (64 mmoles) de hidreto de sódio, cobriram-se com 250 ml de êter dimetílico e adicionaram-se, gota a gota, 10,71 g (9,52 ml; 59 mmoles) de fosfonoacetato de trimetilo. Agitou-se a mistura durante 15 minutos e adicionou-se de uma só vez uma solução de 19,00 g (53 mmoles) de 3-/ (4,5-difenil-2-oxazolil)-metoxi /--benzaldeldo em 50 ml de dimetilformamida. Agitou-se a mistura durante 30 minutos para se obter uma solução cor de âmbar, antes de se diluir com ãgua e extrair com CH2C12. Secaram-se os extractos reunidos sobre sulfato de sódio e evaporou-se o dissolvente para se obter um óleo que cristalizou após trituração com uma mistura de hexanos e êter dietílico para se obterem 27,20 g (78%) de 3-/3-/ (4,5-difenil-2-oxazolil)-metoxi /-fe-nil ./-2-propenoato de metilo. Preparou-se uma amostra analítica por meio da recristalização de 1,40 g em isopropanol para se ob terem 0,85 g de produto puro? p.f.: 88°-90°C.

Anál. Cale. para C, 75,90; H, 5,15; N, 3,41. Encontrado; C, 75,80; H, 5,18; N, 3,43%. ΕΜΝ1_Η (CDC13) deltas 3,85 (3H, s), 5,27 (2H, s), 6,49 (1H, d, J=16Hz), 7,10 a 7,55 (10H, m) e 7,60 a 7,80 (5H, m). EXEMPLO 22 Ácido 3-/1 2-f (4,5-dif eni.l.-2-oxazoli.l) -metoxi. j7-f eni.1. J-2 -pr.o-penôico

Aqueceu-se sob refluxo uma mistura de 3 g (7,2 mmoles) de 3-^3-[ (4,5-difenil-2-oxazolil)-metoxi ,7-fenil y-2-propenost; to de metilo, 4,40 ml de uma solução de hidróxido de sódio 5N e 60 ml de metanol. Após 30 minutos, arrefeceu-se a mistura, con centrou-se, diluiu-se com água e acidificou-se até pH 1 com uma solução de acido clorídrico 2N. Filtrou-se o sólido amarelo obtido e recristalizou-se com uma mistura de hexanos e CH2C12 para se obterem 2,25 g (77%) de acido 3-/* 3-/" (4,5-difenil-2-oxazo;-'! lil)-metoxi y-fenil J-2-propenõico; p.f.: 145°-147°C.

Anãl. Cale. para C25H19N04‘°*1H20: c, 75,22; H, 4,85; N, 3,51; H20, 0,45. Encontrado: C, 74,94; H, 4,86; N, 3,42; h2o, 0,11%. RMN^-H (CDCl3/DMSO-d6) delta: 5,24 (2H, s) , 6,46 (1H, d, J=16Hz), 7,09 (1H, dd, J=8Hz'j'=2Hz) 7,17 (1H, d, J=8Hz), -57 7,25 (1Η, d, J=2Hz) , 7,30 a'7,50 (7Η, m) e 7,60 a 7,80 (5H, m) . EXEMPLO 23 3-/" 4-/" (4,5-difenil-2-oxazoíil) -metoxi J?—fenil· J?—2-propenoato de metilo

A reacçio de fosfonacetato de trimetilo com 4-/” (4,5--difenil-2-oxazolil)-metoxi y-benzaldeído, de acordo com o procedimento do Exemplo 21, originou o composto em título; p.f.: 159°-161°C.

Anal. Cale. para C26H21N04'°*3H20: C, 74,92; H, 5,23; N, 3,37; H20, 1,30. Encontrado: C, 74,96; H, 5,04; N, 3,35; H20, O, 03. EXEMPLO 24

Acido 3-/* 4-/ (4,5-ãifen±l-2-oxazolil)-metoxi y~fenil y-2-pro-penõico

Ph

Hidrolisou-se Z-Ç 4-f (4,5-difenil-2-oxazolil)-metoxi y-fenil J^-2-propenoato de metilo com hidróxido de sódio aguo so, de acordo com o procedimento do Exemplo 22, para se obter o composto em título; p.f .: 20'5°-20'7°C.

Anal. Cale. para C25HigN04.0.1H20: C, 75,22; H, 4,85; N, 3,51; H20, 0,45. Encontrado C, 75,14; H, 4,86; N, 3,47; H20, O, 20. EXEMPLO 25 £ 3-/ (4,5-difeni.l-2.-oxa.zo.li.l.)-metoxi.,/.-fenoxi.^/.-acetato, de meti lo

Ph Ph

0CH2C02CH3

Agitou-se sob refluxo uma mistura de 6,68g (21 mmoles) de 2-bromometil-4,5-difeniloxazol, 3,87g (21 inmoles) de (3-ace-toxifenoxi)acetato de metilo, 3,52g (25 mmoles) de carbonato de potássio, uma quantidade catalítica de iodeto de potássio e 125 ml de acetonitrilo. Após 40 minutos, arrefeceu-se a mistura, filtrou-se e evaporou-se o dissolvente para se obter um óleo. A cromatografia numa coluna de gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de hexanos e éter dietílico (3:1) originou 6,45g (72%) de £ 3-/* (4,5-difenil-2-oxazolil)-metoxi J^-fe-noxi ^/-acetato de metilo hidratado, sob a forma de um óleo.

Anál. Cale. para . 0.2H20: C, 71,66; H, 5,15; N, 3,35; H20, 0,86. Encontrado: C, 71,56; H, 5,49; N, 3,44; H20, O, 60%. BMN1-H (CDC13) delta: 3,77 (3H, s), 4,61 (2H, s), 5,17 (2H, s) , 6,55 (1H, dd, J=8Hz J^Hz) , 6,65 (1H, m) , 6,72 -59- -59-

(1Η, ddf J==8Hz, j'=2Hz), 7,20 (1H, t, J=8Hz) , 7,30 a 7,50 (6H, m)\ * e 7,50 a 7,70 (4H, m). EXEMPLO 26 ácido { 3-/" (4,5-di.f enil-2-oxazolilJ-metoxi. j7-f enoxi. J^acético

Aqueceu-se sob refluxo uma mistura de 5,85g (14 mmo-

les) de /*3(4,5-difenil-2-oxazolil) -metoxi J^-fenoxi J^-aceta-to de metilo, 8,45 ml de uma solução de hidróxido de sódio 5N e 100 ml de metanol. Após 10 minutos, arrefeceu-se a mistura, eva porou-se o dissolvente e diluiu-se o resíduo com agua e com uma solução de HC1 2N até pH 1. Filtrou-se o sólido amarelo obtido e recristalizou-se com uma mistura de clorofórmio, éter dietíli co, metanol e hexanos para se obterem 2,70g (47%) do ácido^3-- C (4,5-difenil-2-oxazolil)-metoxi ^/-fenoxi J^-acético hidratado; p.f.; 133°-135°C

Anâl. Cale. para c24H19N05.0.6H20: C, 69,93; H, 4,94;

ΡΜΝ1-!! (DMSO-d6) delta; 4,47 (2H, s) , 5,29 (2H, s) , 6,54 (1H, d, J=8Hz), 6,68 (2H, m), 7,20 (1H, t, J=8Hz), 7,30 a 7,80 (14H, m). -60- / ( EXEMPLO 27 3-/* 2- (4,5-dlfenií-2-oxazolll·) -etenil _j7-fenii ^7-2-propenoa-to de etilo

Λ C02C2H5 A reacção do sulfonato de 3-/"2-(4,5-άί£βηϋ-2-οχ3ζο-lil)-etenil_7-feniltrifluorometano, obtido por meio da reacção do anidrido trifluorometanossulfónico com 3-/* 2-(4,5-difenil-2--oxazolil)-etenil^/-fenol, de acordo com o procedimento do Exem pio 37, com acrilato de etilo, de modo análogo ao procedimento do Exemplo 9, origina o composto em título. EXEMPLO 28 Ãcido 3-/* 3-/*2-(4,5—difenll-2-oxazolil)-etenil j7-fenil^/-2-pro-penõico;

A hidrólise do 3-f 3-^ 2-(4,5-difenil-2-oxazolil)-ete nil^/-fenil J7-2-propenoato de etilo com hidróxido de sódio, de modo análogo ao procedimento do Exemplo 10, origina o composto em título. -61-

EXEMPLO 29 £ 3-/" 2-£ 4,5-âi·(3-tienil) -2-oxazolil _7-etil j7-f enoxi /-acetato de metilo

och2co2ch3

Agitou-se sob refluxo, em atmosfera de azoto, uma mi£ tura de 2,00g (5,6 mmoles) de 3-£ 2-f 4,5-di (3-tienil) -2-oxazolil /-etil/-fenol, l,04g (6,8 mmoles) de bromoacetato de meti-lo, 0,94g (6,8 mmoles) de carbonato de potássio, uma quantidade catalítica de iodeto de potássio e 100 ml de acetonitrilo. Após 15 horas, arrefeceu-se a mistura, filtrou-se e concentrou-se e submeteu-se o resíduo a cromatografia numa coluna de gel de sílica. A eluição com uma mistura de hexanos e acetato de etilo (7: 2) originou 1,95 g (80%) de £ 3-£ 2-£ 4,5-di(3-tienil)-2--oxazolil /-etil /-fenoxi /-acetato de metilo, sob a forma de um óleo.

Anal. Cale. para C, 62,10; H, 4,51; N, 3,30. Encontrado: C, 62,39; H, 4,64; N, 3,37%. RMN-H (CDC13) delta: 3,10 (4H, Dl u> •^1 CD (3H, s), 4,60 (2H, s) , 6,74 (1H, dd, J=8Hz, J'=2, 5Hz) , 6,81 (1H, bs), 6,89 (1H, d, J=8Hz), 7,10 a 7,40 (5H, m) , e 7 ,50 a 7,70 (2H, m). .../... -62^ / ϋ EXEMPLO 30 Ácido / 3-/ .2.-/ 47.5-d.i.(3-.ti.erii.l.) .-.2.-.õxàz.o.l.i.l. /.-,e.t.il/-f.enoxl/“ -acético

Aqueceu-se num banho de vapor, durante 20 minutos, uma mistura de 1,40 g (3,3 mmoles) de / 3-/ 2-/ 4,5-di(3-tie-nil)-2-oxazolil /-etil /-fenoxi /-acetato de metilo, 3,3 ml de uma solução de hidróxido de sódio 3N e 50 ml de metanol. Evapo rou-se o dissolvente, diluiu-se o resíduo com agua e com uma solução de HC1 IN até pH 1 e extraiu-se com . Secaram-se os extractos reunidos sobre sulfato de sódio e concentraram-se para originarem um sólido bege. A recristalização com uma mistura de hexanos e (5:3) originou 1,16 g (85%) do ácido / 3-/ 2-/4,5-di (3-tienil) -2-oxazolil/-etil/ífeno&i /-acético hidratado; p.f.: 154°-156°C.

Anal. Cale. para C, 60,25; H, 4,29; N, 3,35; 1^0, 1,72. Encontrado: C, 60,11; H, 4,20; N, 3,26; H20, 1,06%. RMN1-!! (DMSO-d6) delta: 3,06 (4H, m) , 4,61 (2H, s) , 6,72 (1H, dd, J=8Hz, j’=2,5Hz), 6,87 (2H, m), 7,17 (1H, t, = J=8Hz), 7,25 (2H, m), 7,60 a 7,90 (4H, m) e 13,03 (1H, bs) . -6.3-

EXEMPLO 31 /- 3-/- 2-/- 4,5-di.(2-tienil.) -2-oxazolil. J7.-e.t.i.l. j7.-fenoxi. J7.-.ac.eta- to de metilo

A reacção de 3-^2-/- 4,5-di(2-tienil) -2-oxazolil J--etil j7-fenol com bromoacetato de metilo, de acordo com o pro cedimento do Exemplo 29, originou o composto em título. EXEMPLO 32 Ãcido f 3-/ 2-/- 4,5-di (2-t.ienil) .-2-oxazolil /-eti.1 /-fenoxi J-acêtico

A hidrólise de /” 3-/"2-/-4,5-di(2-tienil)-2-oxazolil J--etil y-fenoxi ^7-acetato de metilo com hidróxido de sódio aquoso originou o composto em título hidratado; p.f.: 105,5°-107°C.

Anal. Cale. para C2iHi7NO4,0'3H2O: C, 60,51; H, 4,26; N, 3,36; H20, 1,29. Encontrado: C, 60,40; H, 4,29; N, 2,95; H20, 1,26. -64 EXEMPLO 33

Preparação dos compostos' intermédios do' Esquema 1 (33-1) 8 -b romoOctanoato de' 2-oxo-l, '2-'d'ifeniletilo

Ph O

Ph (CH2)7Br

Agitou-se â temperatura ambiente sob atmosfera de azoto, uma mistura de 10 g (47 mmoles) de benzoína, 11,57 g (52 mmoles) de ácido 8-bromooctan5ico, 11,66 g (57 mmoles) de 1,3-diciclo-hexilcarbodiimida, uma quantidade catalítica de 4-dimetilaminopiridina e 250 ml de diclorometano. Após 17 horas, filtrou-se a mistura e concentrou-se para se obter um óleo que se cromatografou numa coluna de gel de sílica. A elui ção com uma mistura de hexanos e éter dietílico (9:1) originou 18,43 g (93%) de 8-bromooctanoato de 2-oxo-l,2-difeniletilo. Recromatografou-se uma amostra de 1 g originando produto puro, sob o ponto de vista analítico; p.f.: 58°-62°C.

Anal. Cale. para C22H25Br03: c' 63,32; H, 6,04. Encontrado: C, 63,39; H, 5,88%. ΕΜΝ^Η (CDC13) delta: 1,20 a 1,45 (6H, m) , 1,67 (2H, quinteto, J=7Hz), 1,82 (2H, quinteto, J=7Hz), 2,46 (2H, m) , 3,37 (2H, t, J=7Hz), 6,86 (1H, s), 7,30 a 7,55 (8H, m) , 7,92 (2H, d, J=7,5Hz).

(33-2) 2 - (7 -brofito-hept il) - 4,5 - difeh i1oxa z o 1

Ph Ph

(CH2)7Br

Aqueceu-se sob refluxo, uma solução de 16,0 g (38 mmo les) de 8-bromooctanoato de 2-oxo-l,2-difeniletilo e 14,8 g (19,2 inmoles) de. acetato de amónio em 240 ml de ácido acético. Apôs 1 hora, verteu-se a mistura em água e extraiu-se com CE^Q^ (3x). Lavaram-se os extractos reunidos com água, secaram-se sobre sulfato de sódio e concentraram-se in vácuo para se obter um óleo. A cromatografia numa coluna de gel de sílica, utilizan do como eluente uma mistura de hexanos e éter dietílico (9:1), originou 13,20 g (86%) de 2-(7-bromo-heptil)-4,5-difenil-oxazol. Recromatografou-se uma amostra de 1 g, sob condições idênticas, para se obter produto analiticamente puro, sob a forma de um óleo.

Anal. Cale. para ^2^248^0: C, 66,34; H, 6,08; N, 3,52. Encontrado: C, 66,36; H, 6,07; N, 7,38%. RMN1-H (CDC13) delta: 1,30 a 1,60 (6H, m), 1,80 a 1,95 (4H, m), 2,84 (2H, t, J=7,5Hz), 3,38 (2H, t, J=7Hz), 7,20 a 7,40 (6H, m) e 7,50 a 7,80 (4H, m). -6íê- (33-3) 2-£ 7-(4r5“difen.il.-2-oxáz.o.li.I.).-Ii.ep.ti.l.'j/-pr.op.ano.dio.at.o, de. dime- tilo

Ph Píi ^C0V(CH2>7< C02CH3 co2ch3

Aqueceu-se sob refluxo, em atmosfera de azoto, uma mistura de 10,00 g (25 mmoles) de 2-(7-bromo-heptil)-4,5-dife niloxazol, 9,95 g (8,60 ml; 75 mmoles) de malonato de dimeti-lo, 8,44 g (75 mmoles) de tert-butõxido de potássio, uma quan tidade catalítica de éter 18-coroa-6 e 200 ml de tetra-hidro-furano. Após 17,5 horas, arrefeceu-se a mistura, diluiu-se com uma solução de ácido clorídrico 2N e extraiu-se com CH2C12. Se caram-se os extractos reunidos sobre sulfato de sódio e concen traram-se in vacuo para se obter um Óleo. A cromatografia numa coluna de gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de hexanos e éter dietílico (9:1), originou 9,47 g (83%) de 2--f 7-(4,5-difenil-2-oxazolil)-heptil^/-propanodioato de dimeti lo, sob a forma de um óleo. Preparou-se uma amostra analítica (hidratada) por meio da recromatografia de uma amostra de 3,28 g sobre gel de sílica, utilizando uma mistura de hexano e éter dietílico (4:1) como fase móvel.

Anál. Cale. para ^yH^NOjj.O.l: E^O: C, 71,86; H, 6,97; N, 3,11; í^O, 0,40. Encontrado: C, 71,70; H, 7,26; N, 3,01; H20, 0,48%. ΕΜΝ^Η (CDC13) delta: 1,20 a 1,50 (8H, m) , 1,70 a

/v 1,90 (4H, m) , 2,80 (2H, t, J=7,5Hz) , 3,33 (1H,. t,. J=7,5Hz) , 3,33 (1H, t, J=7,5Hz), 3,68 (6H, s); 7,20 a 7,40 (6H, m), e 7,50 a 7,70 (4H, m). (33-4) Ãc.ido 2-/* 7- (4,5-dif.en.il-.2.-oxa.zo.l.i.l.) -h.ep.tll. _7-propanodiõico

Ph Ph

co2h C02H

Agitou-se a temperatura ambiente, uma mistura de 6,00 g (13 mmoles) de 2-/* 7-(4,5-difenil-2-oxazolil)-heptil^7-propa-nodioato de dimetilo, 13,4 ml de uma solução de hidróxido de só dio 5N, 120 ml de âgua e 20 ml de metanol. Após 10 minutos, aque ceu-se a mistura sob refluxo durante 1 hora, antes da adição de 80 ml de agua e 13 ml de uma solução de NaOH 5N. Após 3 horas adicionais sob refluxo, arrefeceu-se a mistura, acidificou-sé com uma solução de HC1 2N e extraiu-se com éter dietílico. Sêca-ram-se os extractos reunidos sobre sulfato de sódio e evaporou-se o dissolvente para se obter um sólido branco, o acido 2-£ 7--(4,5-difenil-2-oxazolil)-heptil^7-propanodióico (5,65 g; 100%). Preparou-se uma amostra analítica por meio de recristalização de 1,15 g em uma mistura de CH2C12, éter dietílico e hexano para se obter 1,05 g do composto puro; p.f.: 115°-117°C.

Anal. Cale. para C25H27N05: C, 71,25; H, 6,46; N, 3,33. Encontrado: C, 71,03; H, 6,49; N, 3,27%. RMN1-H (DMSO-d6) delta: 1,10 a 1,45 (8H, m), 1,60 a

J 7 ij V- -68-1,85 (4H, m), 2,78 C2H, t, J=7,5Hz) , 3,18 (1H, t, J=7,5Hz), 7,25 a 7,50 (6H, m), 7,50 a 7,60 (4H, m) e 12,64 (2H, bs) . EXEMPLO 34

Preparação de Compostos Intermédios' do Esquema 2 (34-1)

Ãcldo' 3- (3-hidroxif'enil) -propionico H0 ~0~ ich2)2C°2H

Hidrogenou-se uma solução de 20,00 g (122 mmoles) de ácido 3-hidroxicinâmico em 2 00ml de metanol sobre 1,25 g de pa-lãdio sobre carvão a 10%, â pressão de 3,16-3,52 Kg/cm (45-50 psi), utilizando um aparelho de hidrogenação de Parr. Após 4 horas, filtrou-se a mistura através de Celite e evaporou-se o dissolvente para se obter um solido cor de canela que se utilizou sem mais purificação. ΗΜΝ^Η (CD3OD) delta : 2,32 (2H, t, J=7,5Hz), 2,68 (2H, t, J=7,5Hz), 6,30 a 6,50 (3H, m), e 6,82 (1H, t, J=8,5Hz). (34-2) 3-/* 2-(4,5-difenil—2-oxazolil)-etil ^7-fenol

Ph Ph

CH2CH2

OH

Dissolveram-se 2,69g (.0,12. âtomo-g) de .sódio metálico em 250 ml de etanol absoluto e adicionou-se uma solução de 19,38g (120 mmoles) de acido 3-(3-hidroxifenil)-propiónico em 125 ml de etanol absoluto. Aqueceu-se a mistura sob refluxo durante um período curto, arrefeceu-se e adicionaram-se 5 gotas de ácido sulfúrico concentrado em 5 ml de etanol absoluto, seguido de 32,llg (120 mmoles) de 2-bromo-2-fenilacetofenona. Agitou-se a mistura sob refluxo durante 5,75 horas, arrefeceu-se e concentrou -se in vacuo. Adicionaram-se ao resíduo, 600 ml de ácido acético glacial e 45,09g (0,58 moles) de acetato de amõnio e aqueceu--se a mistura sob refluxo durante 10,5 horas. Partilhou-se a mistura reaccional arrefecida entre água e CI^C^, separou-se a fase orgânica e lavou-se com água (3x) e com uma solução saturada de NaCl. Após secagem sobre sulfato de sódio, a evaporação do dissolvente originou um sólido de cor dourada. A recristalização com uma mistura de hexanos e CH2C12 (2:1) originou 29,35g (73%) de 2-f 2-(4,5-difenil-2-oxazolil)-etil J^-fenol; p.f.: 146°-147,5°C.

Anal. Cale. para c23Hi9NO2'0*05H2O: C, 80,70; H, 5,63; N, 4,10; H20, 0,26. Encontrado: C, 80,45; H, 5,69; N, 3,92; H20, O, 11%. RMN^-H (CDC13) delta: 3,05 (4H, m), 6,60 (2H, m), 6,68 (1H, d, il=7,5Hz) , 7,05 (1H, t, J=7,5Hz), 7,20 a 7,45 (6H, m) e 7,50 a 7,80 (5H, m). -7,(/ (.34-3) 4-/ 2- (4·, 5-difeniÍ-2 -oxazolil·) -etil ^--fenol

Ph ^ „

OH T ')- CH2CH2-Cy

Ph^~~°

Dissolveu-se l,00g (43 átomos-g) de sódio metálico em 125 ml de etanol e adicionaram-se 6,04g (36 mmoles) de ácido 3-(4-hidroxifenil)-propiónico para se obter um precipitado bran co. Aqueceu-se a mistura, durante irai período curto, com agitação e adicionaram-se (3 gotas) de H2S04 concentrado, seguidas de l,00g (36 mmoles) de 2-bromo-2-fenilacetofenona. Aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 2 horas, arrefeceu-se, concentrou -se e diluíu-se com água. Extraíu-se a mistura com C^C^, seca ram-se os extractos reunidos, sobre sulfato de sódio e concentraram-se para se obter um óleo que se dissolveu em 250 ml de ácido acético. Adicionaram-se 14,00g (180 mmoles) de acetato de amónio e aqueceu-se a mistura sob refluxo. Após 100 minutos, arrefeceu-se a solução, diluíu-se com água e extraíu-se com C^C^. Secaram-se os extractos reunidos sobre sulfato de sódio e evaporou-se o dissolvente para se obter um sólido que se triturou com uma mistura de hexanos e éter dietílico e se filtrou para se obterem 8,00g (64%) de 4-/2-(4,5-difenil-2-oxazolil)--etil_/-fenol. Preparou-se uma amostra analítica por meio de recristalização de l,5g de uma mistuta de hexanos e CH2C12 para se obterem l,2Qg de produto puro? p.f.: 1420-144°C.

Anal.Cale. para C23H19N04·0·1K2°! C' 80'50ί H' 5'64ί N, 4,04; Η20, 0,53. Encontrado; C, 80,16; Ή, 5,80; N, 4,16; -71-/ Η20, 0,06%. ΚΜΝ1-!! (CDC13) delta: 3,30 (4H, m) , 6,80 (2H, d, J=8,5Hz), 7,15 (2H, d, J=8,5Hz), 7,35 a 7,70 (6H, m) , 7,20 a 7,90 (4H, m) e 7,95 (1H, bs). (34-4) 3-/ 2- (4,5-di.f.enil-2-oxazol.il) -et.en.il J7-feno 1

Dissolveram-se 1,68 g (73 átomos-mg) de sódio metálico em 160 ml de etanol e adicionaram-se 10 g (6 mmoles) dé ácido 3-hidroxicinâmico. Após agitação durante 5 minutos, adiciona ram-se (4 gotas) de I^SO^ concentrado, seguidas de 16,76 g (6 mmoles) de 2-bromo-2-fenoxiacetofenona e aqueceu-se a mistura ã temperatura de refluxo. Após 135 minutos, arrefeceu-se a mistura, diluiu-se com água e extraiu-se com CH2C12. Secaram-se os ex tractos reunidos sobre sulfato de sódio e concentraram-se para se obter um óleo que se dissolveu em 110 ml de ácido acético. Adi cionaram-se 23,47 g (300 mmoles) de acetato de amónio e aqueceu--se a mistura sob refluxo. Após 75 minutos, arrefeceu-se a solução, diluiu-se com água e extraiu-se com CH2C12. Secaram-se os ex tractos orgânicos sobre sulfato de sódio e evaporou-se o dissolvente para se obter um sólido cor de caqui que se triturou com éter dietílico para se obterem 10,80 g (52%). A recristalização de 1,5 g de uma amostra, com etanol, originou 0,7 g de 3-/*2-(4,5- -difenil-2-oxazolil) -etenil y-fenol analiticamente puro; p.f.: 201°-203°C.

Anãl. Cale. para C23H17N02: C, 81,40; H, 5,05; N, 4,13. Encontrado: C, 81,02; H, 4,94; N, 3,93%. RMN^-H (DMSO-d6) delta: 6,77 (1H, d, J=7,5Hz), 7,00 a 7,35 (4H, m), 7,35 a 7,50 (6H, m), 7,53 (1H, d, J=16Hz), 7,60 a 7,70 (4H, m) , e 9,58 (1H, s). EXEMPLO 35

Preparação do Composto Intermédio do Esquema 3 f (4,5-dif enil-2-oxa.zo.lil·)-metil_7-fosfonato de dimetilo

Ph Ph

O CH2-P(OCH3)2

Aqueceu-se com agitação, â temperatura de 120°C, sob atmosfera de azoto, uma mistura de 26,72 g (85 mmoles) de 2--bromometil-4,5-difeniloxazol, obtido de acordo comD.L,.Aldous et al., J. Qrg. Chem., 25 (1960) 1151, e 80 g (84 ml; 645 mmoles) de fosfito de trimetilo. Apõs 90 minutos, eliminou-se o excesso de fosfito de trimetilo in vácuo e cromatografou-se o resíduo numa coluna de gel de sílica. A eluição com uma mistura de éter dietílico e metanol (49:1) originou 6,13 g de um solido amarelo e 18,90 g de um ôleo com caracterxsticas de TLC idênti cas. A recristalização de 1,3 g do produto sélido com hexano originou 1,15 g de { (4,5-dimetil-2-oxazolil)-metil J^-fosfona-to de dimetilo analiticamente puro; p.f.: 54°-57°C. -73- -c

,-V í %

Anal. Cale. para C18HlgN04Pí C, 62,98; H, 5,29; N, 4,09. Encontrado: C, 62,88; H, 5,26; N, 4,00%. RMN^-H (CDC13) delta: 3,48 (2H, d, J=2lHz) , 3,81 (6H, d, J=llHz), 7,20 a 7,35 (6H, m) e 7,50 a 7,70 (4H, m) . EXEMPLO 36

Preparação do Composto Intermédio do Esquema 4 3-/" (4,5-d.i.feni.l-2.-oxazol.il) -me.toxi. _/-benzaldeído

Agitou-se â temperatura de 110°C, uma mistura de 26,72 g (85 mmoles) de 2-bromometil-4,5-difeniloxazol, obtido de acordo com D. L. Aldous et al., J. Org. Chem. 2^ (1937) 228-334, 9,34 g (76 mmoles) de 3-hidroxibenzaldeído, 12,92 g (93 mmoles) de carbonato de potássio, 0,5 g de iodeto de potássio e 250 ml de dimetilformamida. Apôs 45 minutos, arrefeceu-se a mistura, diluiu -se com água e extraiu-se com éter dietílico (3x). Lavaram-se os extractos reunidos com água (3x), secaram-se sobre sulfato de sódio e concentraram-se in vacuo para se obter um óleo que se croma tografou numa coluna de gel de sílica. A eluição com uma mistura de hexanos e éter dietílico (2:1) originou 21,16 g (70%) de 3--/* (4,5-difenil-2-oxazolil)-metoxi _7~benzaldeído. Recristalizou--se uma amostra analítica com uma mistura de CI^C^ e hexanos e apresentou o p.f.: 72°-75°C.

Anal. Cale. para C23H17N03: C, 77,74; H, 4,83; N, 3,95. -74-

Encontrado; C, 77,49; H, 4,90; N, 3,87%. RMN^-H (CDC13) delta: 5,28 (2H, s) , 7,30 a 7,80 (14H, m) e 9,99 (1H, s). EXEMPLO 37

Preparação do Composto Intermédio do Esquema 5 sulfonato de 3-/" 2- ( 4,5-difenil-2-oxa.zolil) -etil ^/-feniltrif luo rometano

Adicionaram-se 16,55 g (58 mmoles) de anidrido trifluo rometano-sulfónico a uma solução agitada de 10,00 g (29 inmoles) de 3-/* 2-(4,5-difenil-2-oxazolil)-etil^7-fenol em 60 ml de piri-dina, mantida â temperatura de 0°C. Conservou-se a mistura no frigorífico, durante a noite, antes de se verter em água gelada e de se extrair com éter dietílico (3x). Lavaram-se os extractos reunidos, quatro vezes, com água, secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentraram-se para se obter um óleo. A croma tografia sobre uma coluna de gel de sílica, utilizando uma mistu ra de hexanos e acetato de etilo (17:3), originou 12,54 g (90%) de sulfonato de 3-/ 2-(4,5-difenil-2-oxazolil)-etil J^-feniltri-fluorometano, sob a forma de um óleo.

Anal. Cale. para C^H^gFgNO^S: C, 60,89; H, 3,84; N, 2,96. Encontrado: C, 60,97; H, 3,93; N, 3,21%. RM^-H (CDC13) delta: 3,18 (4H, m) , 7,10 a 7,50 (10H, m) e 7,50 a 7,70 (4H, m) . -75 "V> // ( EXEMPLO 38

Preparação do Composto Intermédio do Esquema 6 (3-hid'r'o'x'i'fen'oxi) -acetato de' me til o

HO

OCH_CO„CH

Agitou-se sob refluxo, uma mistura de 20,00 g (0,13 mole) de monoacetato de resorcinol, 21,14 g (13,05 ml; 0,14 mo le) de bromoacetato de metilo, 21,80 g (0,16 mole) de carbonato de potássio e 350 ml de acetonitrilo. Após 30 minutos, fil-trou-se a mistura e eliminou-se o dissolvente in vacuo para se obter um óleo que se dissolveu em 350 ml de metanol. Adicionaram-se 2 ml de ácido clorídrico concentrado e agitou-se a mistura sob refluxo. Após 20 minutos, concentrou-se a solução, di luiu-se com água e extraiu-se com CH2C12 para se obter um óleo que se destilou a pressão reduzida, para se obterem 15,98 g (66%) de (3-hidroxifenoxi)-acetato de metilo; p. e.: 154o--180°C/1,5 mmHg. EXEMPLO 39

Preparação dos Compostos Intermédios do Esquema 7 (39-1) 2-£ 2-£ 3-f dimeti.l (l,l-dime.tiletil.) -s.iloxi_/-fen.il__7-etil.7” -4,5-di(3-tienil)-oxazol

S -76

Adicionaram^se 0,518 g (8 mmoles) dé n-butil-lítio em 3,24 ml de hexanos a uma solução de 0,82 g (8 mmoles) de diisopropilamina em 20 ml de tetra:rhidrofurana anidro, mantida â temperatura de 0°c, sob atmosfera de azoto. Apôs 20 minutos, arrefeceu-se a mistura até â temperatura de -78°C e adicionou--se, gota a gota, uma solução de 1,60 g (6,5 mmoles) de 2-metil -4,5-di(3-tienil)-oxazol, obtido de modo análogo ao de D. David son et al., Org. Chem, 2, (1937) 328-334, em 10 ml de tetra--hidrofurano para se obter uma solução vermelho-alaranjada. Agitou-se a mistura â temperatura de -78°C durante 2 horas antes da adição de uma solução de 2,44 g (8 mmoles) de £ 3-(bromome-til)-fenoxi^/-dimetil-(1,1-dimetiletil)-silano em 5 ml de tetra -hidrofurano. Após agitação â temperatura de -78°C durante 4 ho ras, verteu-se a mistura em uma solução saturada de cloreto de amónio e extraiu-se com éter dietílico. Lavaram-se os extractos reunidos, duas vezes com uma solução saturada de cloreto de amó nio e, uma vez com uma solução saturada de cloreto de sódio e secaram-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o dissolvente e cromatografou-se o resíduo sobre uma coluna de gel de sílica, utilizando uma mistura de hexanos e acetato de etilo (19:1), co mo eluente, para se obterem 1,33 g (43%) de 2-£ 2-£ 3-/*dimetil -(1,1-dimetiletil)-siloxi ^-fenilJ-etil_/-4,5-di(3-tienil)-oxa zol, sob a forma de um óleo. ΕΜΝ1-!! (CDC13) delta: 0,14 (6H, s) , 0,94 (9H, s) , 3,09 (4H, s), 6,70 (2H, m), 6,83 (1H, d, J=8Hz), 7,13 (1H, t, J=8Hz), 7,20 a 7,40 (4H, m) e 7,50 a 7,75 (2H, m). -77 ./ / (39-2) 3-/" 2-/" 4.,5-<ϋ.(3-.ti.en.il.) -2-oxa.z.oli.l f.en.o 1

Adicionaram-se 2,98 g (11 mmoles) de fluoreto de te-tra-n-butilamõnio em 11,40 ml de tetra-hidrofurano a uma solução de 4,26 g (9 mmoles) de 2-£ 2-[ 3-/*dimetil(1,1-dimetil- : etil)-siloxi y-fenil^7-etil^7-4,5-di(3-tienil)-oxazol em 185 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura â temperatura ambiente, sob atmosfera de azoto. Apõs 30 minutos, diluiu-se a mistura com êter dietílico e uma solução saturada de cloreto de amónio. Separou-se a fase orgânica, lavou-se duas vezes com uma so lução saturada de cloreto de amónio e uma vez com uma solução saturada de cloreto de sódio, antes de se secar sobre sulfato de sódio e de se concentrar in vacuo. A cromatografia do resíduo so bre uma coluna de gel de sílica, utilizando uma mistura de hexa nos e acetato de etilo (3:1), como eluente, originou 2,45 g (76%) de 3-/* 2-/* 4,5-di (3-tienil) -2-oxazolil) J^-etil _7-fenol. Prepa^ rou-se uma amostra analítica por meio da recristalização de 0,45 g de uma mistura de hexanos e CE^C^ (2:1), com um p.f.* 143,5o--145°C.

Anal. Cale. para ci9H15N02S2: C' 64'57? H, 4,28; N, 3,97. Encontrado: C, 64,65; H, 4,41; N, 3,89%. RMN1-H (DMSO-d6) delta: 3,00 (4H, m), 6,58 (1H, dd, J=8Hz, j'=2Hz), 6,67 (2H, m), 7,07 (1H, t, J=8Hz), 7,25 (2H, m), 7,60 a 7,90 (4H, m) e 9,30 (1H, s). -78- í fci.

vV EXEMPLO 40 5-/”* f 3-£ 2- (4., 5-di.fen.il-2-ox.àzo.li.1.) -etil. J7-f.enoxi. J-me.t.i.1. J--lH-tetrazol

Agitòu-se â temperatura de 140°C, sob atmosfera de azoto, uma mistura de 1,60 g (4,2 mmoles) de 2-£ 3-/* 2-(4,5-di fenil-2-oxazolil)-etil ^-fenoxi ^-acetonitrilo e 1,45 g (4,4 mmoles) de azida de tri-n-butil-estanho. Após 20 horas, arrefe ceu-se a mistura, diluiu-se com 300 ml de acetato de etilo e 200 ml de HC1 IN e agitou-se a mistura durante 2 horas. Eliminou-se a fase aquosa e adicionou-se a fase orgânica a uma solu ção de fluoreto de potássio 0,1M. Após agitação durante a noite, separou-se a camada orgânica, lavou-se com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vácuo. Cromatografou-se o resíduo numa coluna de gel de sílica utilizando como eluente uma mistu ra de clorofórmio e metanol (10:1), para se obterem 1,18 g ,(66%) de 5-/^/3-/- 2-(4,5-difenil-2-oxazolil)-etil ^/-fenoxi J?-metil J--ΙΗ-tetrazol, após recristalização com uma mistura de hexanos e CH2C12; p.f.: 138,5°-140°C.

Anál. Cale. para C25H2lN5^2: C/ N, 16,54. Encontrado: C, 70,83; H, 5,05; N, 16,49%. RMN^-H (CDC13 + DMSO-d6) delta: 2,91 (4H, s) , 5,13 (2H, s), 6,55 a 6,70 (3H, m), 6,90 a 7,20 (7H, m) e 7,30 a 7,50 (4H, m).

DESCRIÇÃO SUPLEMENTAR

Os compostos da presente invenção são caracterizados adicionalmente pela formula geral:

Ph Ph

S-(CH-) CO„R 2 n 2 (XIX) na gual o símbolo n representa os números inteiros 7, 8 ou 9 e o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; e formula geral

(XX) na qual o grupo OCE^CC^R está ligado à posição 3 ou 4 do núcleo fenílico e o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior.

Os compostos de fórmula geral (XIX) obtêm-se por um processo que compreende: (a) hidrólise de um composto de fórmula geral

Ph

Ph S“(CH ) cooR 2 n 2 a (XXI) na qual o símbolo n representa os numeros inteiros 7, 8 ou 9 e o símbolo R& representa um grupo alquilo inferior, para se obter o ácido correspondente; ou / 8Ô (b) esterificaçao de -um composto de fórmula geral

(XXII) na qual o símbolo n representa os numeros inteiros 7, 8 ou 9, com um alcanol inferior; ou (c) alquilação de 4/5-difenil-2(3H) oxazoltiona com um composto de fórmula geral Br-(CH„) C00R , na qual o símbolo n representa os numeros inteiros 7, 8 ou 9 e o símbolo Ra representa um grupo alquilo inferior. Os compostos de fórmula geral (XX) obtem-se por um processo que compreende: (a) hidrólise de um composto de fórmula geral

na qual o símbolo R2a representa um grupo alquilo inferior e o grupo 0CH2C02R está ligado â posição 3 ou 4 do núcleo fenílico; ou (b) esterificaçao de um composto de fórmula geral

(XXIV) na qual o grupo 0CH2C02H está ligado â posição 3 ou 4, com um alcanol inferior; ou

(c) alquilação de 4,5-difenil-2(3H)-oxazoltiona com' acetato de 3-(bromometilo)-fenoxi ou acetato de 4-(bro mometilo)-fenoxi.

Os compostos de formulas gerais (XIX) e (XX) possuem propriedades farmacêuticas e farmacológicas semelhantes âs dos compostos de fórmulas gerais (I) e (II). Os resultados do teste de inibição, in vitro, da agregação das plaquetas humanas, para os compostos dos Exemplos 41 a 44 apresentam-se a seguir.

QUADRO IV

Inibição da Agregação das Plaquetas Humanas dos Compostos de Fórmulas gerais (XIX) e (XX)

Exemplo vs. ADP mcg/mL % Inibição 41 32 19 42 3 50 43 2 50 44 4 50 EXEMPLO 41 8-/ (4,5-difenil.-2-oxa.zol.il.) -tio ^/-o.ctanoato de meti lo

Ph Ph

s-(ch2)7co2ch3 ./ ,/-82-

Adicionou-se 0,71 g de uma dispersão a 60% (18 mmoles) de hidreto de sódio a uma solução agitada de 4,05 g (16 mmoles) de 4,5-difenil-2(3H)oxazoltiona em 50 ml de dimetilformamida, mantida sob atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura â temperatura ambiente durante 15 minutos para se obter uma suspensão e adi cionaram-se, gota a gota, 3,83 g (16 mmoles) de 8-bromooctanoato de metilo em 10 ml de DMF. Após a adição estar completa, agitou--se a mistura reaccional â temperatura ambiente durante 2,5 horas e â temperatura de 50°C durante 30 minutos. Diluiu-se a mistura reaccional com Et20 e água e agitou-se. Separou-se a camada orgânica, secou-se (MgSO^) e concentrou-se para se obter um óleo que se cromatografou numa coluna de gel de sílica. A eluição com uma mistura de hexanos e eter dietílico (inicialmente 2:1, depois 1:1 e, finalmente, 1:2) originou 4,40 g (67,2%) de 8-f (4,5--difenil-2-oxazolil)-tio /-octanoato de metilo, sob a forma de um hidrato parcial.

Anál. Cale. para C24H27N03S* 0.3 H20: C, 69,46; H, 6,70; N, 3,38. Encontrado: C, 69,48; H, 6,88; N, 3,15. RMN^-H (CDC13) delta: 1,26 a 2,33 (10H, m,), 2,30 (2H, t,), 3,24 (2H, t,), 3,66 (3H, s,), 7,31 (6H, m,) e 7,60 (4H, m,). EXEMPLO 42

Acido 8-/ (4,.5.-di.fenil.-2-oxazol.il.) -tio /-octanóico

s-(ch2)7co2h

Ph

Ph /83- v.„

Dissolveram-se 2,Q g (4,9 mmoles) de 8-/” (4,5-difenil--2-oxazolil)-tio ^-octanoato de metilo em 30 ml de metanol. Adicionou-se uma solução de 0,41 g (9,8 mmoles) de mono-hidrato de hidróxido de lítio em 8 ml de âgua e aqueceu-se a mistura sob re fluxo durante 1 hora. Após arrefecimento â temperatura ambiente, eliminou-se o metanol in vacuo, diluiu-se o resíduo com água e acidificou-se a um pH de cerca de 2 utilizando uma solução diluí da de ácido clorídrico. Extraíu-se a mistura com EtOAc, secaram--se os extractos reunidos sobre MgSO^ e concentraram-se. Cromato grafou-se o resíduo numa coluna de gel de sílica, utilizando CH2Cl2/MeOH (95/5) , como eluente, para se obterem 1,70 g (88%) do ácido 8-/ (4,5-difenil-2-oxazolil)-tio /-octanõico.

Anal. Cale. para ^3^25^3^5, o.4 H^O: C, 68,59; H, 6,46; N, 3,48. Encontrado: C, 68,84; H, 6,57; N, 3,23. RM^-H (CDC13) delta: 1,27-1,80 (10H, m) , 2,26 (2H, t) , 3,18 (2H, t), 7,26 (6H, m) e 7,48 (4H, m). EXEMPLO 43 /"3-/" /* (4,5-difenil-2-oxa.zolil.) -tio _/-met±l J-fenoxi /-acetato de metilo

Ph Ph

s-ch2 0CH2C02CH3

Dissolveram-se 5,7 g (22,8 mmoles) de 4,5-difenil--2(3H)-oxazoltiona em 100 ml de DMF. Adicionou-se 1,0 g de uma dispersão a 60% (25 mmoles) de hidreto de sódio e agitou-se a mistura, sob atmosfera de azoto, durante 30 minutos. Arrefeceu rrse a solução límpida atê â temperatura de 0°C e adicionou-se, gota a gota, uma solução de 6,5 g (25 mmoles) de 3-(bromometil)--fenoxi-acetato de metilo em 10 ml de DMF. Apôs a adição estar completa, agitou-se a suspensão â temperatura de 0°C durante 1 hora e, depois, â temperatura ambiente durante 2 horas. Diluiu--se a mistura reaccional com Et20 e agua (200 ml de cada) e agitou-se. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água (2 x 20 ml), secou-se (MgSO^) e concentrou-se in vácuo. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida sobre gel de sílica, uti lizando como eluente uma mistura de hexano e éter dietílico (2:1) para se obterem 1,5 g (13%) de /"3-/" £ (4,5-difenil-2-oxazolil)--tio J7-metil ^-fenoxi ./-acetato de metilo, sob a forma de um éleo.

Anal. Cale. para C25H21NC>4S: C, 68,75? H, 4,69; N, 3,62. Encontrado: C, 68,39; H, 4,65; N, 3,58. EMN1-!! (CDC13) delta: 3,75 (3H, s) , 4,40 (2H, s) , 4,56 (2H, s), 6,78 (1H, dd, J=8Hz, j'=2,5Hz) e 6,98-7,92 (13H, m) . EXEMPLO 44

Acido £ 3 -£ £ ( 4,5-dif enil-2-oxazolil) -tio ^/-rne.til J7-fenoxi J--acêtico

Dissolveram-se 1,1 g (2,6 mmoles) de £ 3-£f (4,5-dife nil-2-oxazolil) -tio j7-metil J^-fenoxi ^/-acetato de metilo em 25 ml de metanol. Adicionaram-se 0,22 g (5,1 mmoles) de mono-hidra- -85 to de hidróxido de lítio, seguidos da adição, gota a gota, de 5 ml de água. Aqueceu-se esta mistura sob refluxo durante 30 minutos, arrefeceu-se atê â temperatura ambiente e concentrou -se in vacuo. Dissolveu-se o resíduo em 15 ml de água e acidi ficou-se atê pH de cerca de 2. Extraiu-se a mistura com 25 ml de cloreto de metileno, secaram-se os extractos reunidos sobre MgSO^ e concentraram-se in Vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia numa coluna de gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de e MeOH (95:5), para se obterem 0,6g (56,4%) do acido £ (4,5-difenil-2-oxazolil) -tio ^-me til_/-fenoxi ^/-acético; p.f.: 136°-137°C.

Anal. Cale. para C24Hi9N04S: C, 69,05; H, 4,59; N, 3,36. Encontrado: C, 68,83; H, 4,64; N, 3,35. RMN1-H (CDC13) delta: 4,41 (2H, s), 4,61 (2H), 6,82 (1H, dd, J=8,2Hz, j'=2Hz) e 7,03-7,64 (13H, m).

Claims (45)

1. REIVINDICAÇÕES 1.- Processo para a preparação de compostos de forla geral

   (CHzW (I) na qual n representa um número inteiro de 7 a 9, e /67- ί R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, caracterizado pelo facto (a) de se hidrolisar um composto de fõrmula geral Ph Ph

   (CH ) C0-Râ i η z (Ia) na qual n tem os significados definidos antes, e Ra representa um grupo alquilo inferior, até a obtenção do ácido correspondente; ou (b) de se esterificar um composto de formula geral Ph Ph

   (CH2)nC02H

   na qual n tem os significados definidos antes, com um alcanol inferior, ou (c) de se fazer reagir um ceto-ester de fõrmula geral (III) (III)

   (CH2)nC02R na qual n e R têm os significados definidos antes, com acetato de amónio para se obter o oxazol correspondente, ou (d) de se descarboxilar um acido malónico substituído de fórmula geral

   (IV) na qual n representa um número inteiro de 6 a 8.
2. 2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 4,5-difenil-2-oxazol-nonanoato de metilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. 3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de ácidoi4,5-difenil-2-oxazol-nonanÕico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. -89-
4. 4.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 4,5-difenil-2-oxazol-octanoato de metilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5. 5.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de ácido 4,5-difenil-2-oxazol-octanõico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6. 6.- Processo para a preparaçao de compostos de fórmula geral

   na qual representa um grupo fenilo ou tienilo, R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou representa, conjuntamente com o grupo CC^ um radical tetrazol-l-ilo, X representa um grupo de ligação divalente escolhido entre grupo Cí^CHj , CH=CH ou CH20; e Y representa um grupo de ligação divalente escolhido entre grupo OCK2 , CE2CH2 ou CE=CH, caracterizado pelo facto (a) de se hidrolisar um composto de fórmula geral -90-

   R 1 R 1 i/

   y-co2r| (IIa) na qual R2a representa um grupo alquilo inferior, e X e Y têm os significados definidos antes, ou (b) de se esterificar um composto de fórmula geral R R I

   1

   (IIb) na qual R^f X e Y têm os significados definidos antes, com um alcanol inferior, ou (c) de se reduzir um composto de fórmula geral

   CH=CH

   y-co2r2 (III) na qual Rr R2 e Y têm os significados definidos antes,· para se obter um composto de fórmula geral (IV]

   CHjCHj na qual Rr Rj e 1 têm os significados definidos antes, ou (d) de se alquilar um composto de fórmula geral

   na qual R^ e X têm os significados definidos antes, e o grupo OH liga-se, na posição 3 ou 4 do radical fenilo a um grupo de fórmula geral BrCH2C02R2a na qual R2a representa um grupo alquilo inferior, para se obter um composto de fórmula geral R 1' R 1

   0CH2C02R2a na qual t R^ tem os significados definidos antes, R2a representa, um grupo alquilo inferior (VI) X representa um grupo CE2H2 ou CH=CH, ou (e) àe se alquilar um composto fenílico substituido em posição 3 ou 4 de formula geral HO

   YaC02R| (VII) na qual Y& representa um grupo CE20 ou CH2E2, e R2a representa um grupo alquilo inferior, com um oxazol de formula geral 1 R

   CH^Br (VIII) na qual R^ representa um.grupo fenilo ou tienilo, para se obter vim composto de formula geral

   na qual R1 e R2a têm os significados definidos antes, e /-93- Ya representa um grupo ou CE^C^, (f) de se fazer reagir o trifluorometanosulfonato-éster de um composto de formula geral

   na qual R^ representa um grupo fenilo ou tienilo, e o grupo OH liga-se, na posição 3 ou 4 do radical fenilo, com um grupo de fórmula geral ^C^HC^I^a na qual rePresenta 11111 grupo alquilo inferior, para se obter um composto de fórmula geral

   na qual representa um grupo fenilo ou tienilo, e R2a representa um grupo alquilo inferior, e (g) de se fazer reagir um composto de fórmula geral R R 1

   (XII) 1 ^94- na qual R^ representa um grupo fenilo, e o grupo formilo liga-se a posição 3 ou 4 do radical fenil com o derivado trimetilfosfonato de fórmula geral CH2C02R2a na qual R2a representa um grupo alquilo inferior," para se obter um composto de fórmula geral

   na qual· R1 e R2a ^111 0S si5nificados definidos antes, (h) de se fazer reagir um composto de fórmula geral

   (XIV) na qual. R2a representa um grupo alquilo inferior, e a cadeia lateral liga-se à posição 3 ou 4 do radical fenilo, com um fosfonato-oxazol de fórmula geral (XV)

   CH PQ(0CH3)2 na qual representa um grupo fenilo ou tienilo, para se obter um composto de fórmula geral

   (XVI) na qual representa um grupo fenilo ou tienilo, e R2a rePresenta um alquilo inferior, (i) de se tratar um composto de fórmula geral Ph (XVII) Ptr na qual X e Y têm os significados definidos antes, com um tri-n-butil-estanho-azida, para se obter um composto tetrazõlico de fórmula geral // ( -96-

   Η na qual X e Y tem os significados definidos antes-
7. 7. - Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de compostos de formula geral II na qual representa um grupo fenilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8. 8. Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de compostos de fórmula geral II na qual representa um grupo fenilo, X representa um grupo CH2CH2 e Y representa um grupo 0CH2, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9. 9. - Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de 2-£ 3~£ 2- (4,5-difenil-2-oxazolil) -etil J--fenoxi ^-acetato de metilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
10. 10. - Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de ácido 2-£ 2-(4,5-difenil-2-oxazolil)- -etil y-fenoxi ./-acético, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. 97- <>.
11. 11, - Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de sal sõdico do ácido 2-£ 3-/*2-(4,5--difenil-2-oxazolil)-etil ./-fenoxi J^-acético, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
12. 12. - Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de 2-/” 4-^" 2-(4,5-difenil-2-oxazolil)--etil J^-fenoxi _/-acetato de metilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
13. 13. - Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de ácido 2-£ 4-/“ 2-(4,5-difenil-2-oxazolil)--etil_7-fenoxi J^-acetico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
14. 14. - Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de 3-/~ 3-/* 2-(4,5-difenil-2-oxazolil)--etil _7-feni3^-2-propenoato de. etilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
15. 15.- Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de ácido 3-/~ 3-£ 2 - (4,5-difenil-2-oxazolil)--etil J^-fenil J7-2-propenoico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
16. 16·.- Processo de acordo com a reivindicação 6, 98- para a preparação de 3-£ 2-(4,5-difenil-2-oxazol.il) -etil J--benzenopropanoato de etilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos
17. 17. - Processo de acordo com a reivindicação 6, para a'preparação de ácido 3-/~2-(4,5-difenil-2-oxazolil)-etil -benzenopropanõico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
18. 18. - Processo de acordo, com a reivindicação 6, para a preparação de £ 3-£ 2-(4/5-difenil-2-oxazolil)-etenilJ--fenoxi ./-acetato de metilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos
19. 19. - Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de ácido £ 2>-£ 2- (4,5-difenil-2-oxazolil) --etenil_7-£enoxi ./-acético, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
20. 20. - Processo da cordo com a reivindicação 6, para a preparação de £ A-£ 2-(4,5-difenil-2-oxazolil)-etenil/--fenoxi /-acetato de metilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos
21. 21. - Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de ácido £ A-£ 2-(4,5-difenil-2-oxazolil)--etenil/-fenoxi _7~acético, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos
22. 22. - Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de 3-£3-£ (4,5-difenil-2-oxazolil)-metoxi J--fenil ./-propanoato de metilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
23. 23. - Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de ácido 3-£ 3-£ (4,5-difenil-2-oxazolil) -metoxi J— -fenil)_7-propanõico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
24. 24. - Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de 3-/"4-/"(4,5-difenil-2-oxazolil)-metoxiJ- -fenil J^-propanoato de metilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
25. 25. - Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de ácido 3-/"A-£ (4,5-difenil-2-oxazolil)--metoxi ^7-fenil _7-propanõico > caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
26. 26. - Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de 3-/" 3-/" (4,5-difenil-2-oxazolil)-metoxi J--fenil _7-2-propenoato de metilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
27. 27. - Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de ácido 3-£ (4,5-difenil-2-oxazolil)- -metoxi _7~fenil J^-2-propenôico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
28. 28. - Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de 3-/4-/ (4,5-difenil-2-oxazolil)--metoxi /-fenil/-2-propenoato de metilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
29. 29. - Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de ácido 3-£ 4-$4,5-difenil-2-oxazolil)--metoxi ./-fenil /-2-propenõico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
30. 30.- Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de £ 2-£ (4/5-difenil-2-oxazolil)-metoxi /--fenoxi ./-acetato de metilo,. caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
31. 31.- Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de ácido /"3-/" (4,5-difenil-2-oxazolil)--metoxi /-fenoxi/"-acético, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
32. 32.- Processo de acordo com a reivindicação 6, -101- para a preparação âe 3-£ 3-£2-(4,5-difenil-2-oxazolil)--etenil _7-fenil J7-2-propenoato de etilo, caracterizado pelo de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
33. 33.- Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de £ 3~£ 2-£ 4,5-di(3-tienil)-2-oxazolil J--etil_7-fenoxi _7-acetato de metilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
34. 34.- Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de ácido J£ 3-£ 2-£ 4,5-di (3-tienil) -2--oxazolil_7-etilJ-tenoxi J^-acêtico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
35. 35.- Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de £ 3-£ 2-£ 4,5-di (2-tienil) -2-oxazolil J--etil^7-fenoxi_7~acetato de metilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
36. 36.- Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de ácido £"3-£ 2-£~ 4,5-di (2-tienil) -2--oxazolil J"-etil J7-fenaxi]-racitico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. 102-
37. 37.- Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de S-£Γ 3-£* 2-(4,5-difenil-2-oxazolil) -J -etil_7-fenoxi_7-metil-lE-tetrazol, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
38. 38.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral . Ph ----"N

    (XIX) na qual n representa um número inteiro de 7 a 9, e R representa um grupo alquilo inferior caracterizado pelo facto (a) de se hidrolisar um composto de fórmula geral Ph N

    na qual n tem os significados definidos antes, e R_ representa um grupo alquilo inferior, α até â obtenção do ácido correspondente, ou /-103- (b) de se esterificar um composto de fõrmula geral Ph^ P!

    (XXII) na qual n tem os significados definidos antes com um alcanol inferior, ou (c) de se alquilar a 4,5difenil-2(3H)oxazol-tiona com um composto de fõrmula geral Br-(CH2)nC02Ra na qual n tem os significados definidos antes, e R representa um grupo alquilo inferior.
39. 39.- Processo de acordo com a reivindicação 38, para a preparação de 8-£ (4,5-difenil-2-oxazolil )tio -octanoato de metilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
40. 40.- Processo de acordo com a reivindicação 38 para a preparação de ácido 8-/" (4,5-difenil-2-oxazolil )tio J--octanoico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
41. 41.- Processo para a preparaçao de compostos de -104- - jS» fórmula geral Ph Ph'

    S-CH

    OCH C02R (XX) na qual o grupo de fórmula geral 0CH2C02R na qual R representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, liga-se.a posição 3 ou 4 do radical fenilo, caracterizado pelo facto (a) de se hidrolisar um composto de fórmula geral Ph

    S-CH, Ph | -}-och2co2r| (XXIII) na qual R2a representa um grupo alquilo inferior, e o grupo de fórmula geral 0CH2C02R liga-se à posição 3 ou 4 do radical fenilo, ou (b) de se esterificar um composto de fórmula Ph Ph'

    V— s- CH, CH2C02H (XXIV)

    na qual 0 grupo de fórmula OCHjCC^H se liga à posição 3 ou 4 do radical fenilo, com um alcanol inferior, ou (c) de se alquilar a 4,5-difenil-2(3H)oxazol-tiona com 3-- (brometil) fenoxiacetato ou 4- (bramccietil) fenoxiacetato.
42. 42.- Processo de acordo com a reivindicação 41, para a preparação de £3-£ £ (4,5-difenil-2-oxazolil) tio J-metil _7fenoxiJ-acetato de metilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
43. 43.- Processo de acordo com a reivindicação 42, para a preparação de ácido £ 3-£ £ (4,5-difenil-2-oxazolil)-tio _/met'il_7fenoxi^acético, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
44. 44.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas utilizadas para inibir a agregação das plaquetas sanguíneas, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva de um composto de formula geral I, II, XIX ou XX, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, 6, 38 ou 41,· respectivamente, como ingrediente activo, com um veículo aceitável em farmácia. / -106-
45. 45.- Método para inibir a agregação das plaquetas sanguíneas, caracterizado pelo facto de se administrar a um doente uma quantidade compreendida entre 1 e 100 mg, de preferência 0,5 a 20 mg três vezes por dia, de um composto de formula geral I ou II, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1 ou 6, respectivamente. Lisboa, 19 de Dezembro de 1990 c Agerne Oíkíiíii qa Hroprieaaae muusirial