FI84476C - Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara 1h-imidazol-1-etanolestrar. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara 1h-imidazol-1-etanolestrar. Download PDFInfo
- Publication number
- FI84476C FI84476C FI841738A FI841738A FI84476C FI 84476 C FI84476 C FI 84476C FI 841738 A FI841738 A FI 841738A FI 841738 A FI841738 A FI 841738A FI 84476 C FI84476 C FI 84476C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- imidazol
- acid addition
- imidazole
- ethanol
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Resins (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
84476
Menetelmä uusien farmaseuttisesti käyttökelpoisten lH-imi-datsoli-l-etanoliestereiden valmistamiseksi
Keksintö koskee talisynteesiä inhiboivina aineina käyttökelpoisten lH-imidatsoli-l-etanoliestereiden valmistusta.
lH-imidatsoli-i-etanoli on tunnettu yhdiste, se on mainittu mm. brittiläisessä patentissa 939 681. Useat patentit ja patenttihakemukset koskevat imidatsolijohdannaisia mukaan lukien lH-imidatsoli-l-etanoliesterit. Näitä ovat mm. ranskalainen patentti 1486817, saksalainen patenttihakemus 2509473, ja euroopalainen patentti 19359. Näissä patenteissa ei estereitä ole erityisesti kuvattu. Asetaatti tunnetaan julkaisusta J.Am.Chem.Soc. 100 (11), 3537 (1978). Näiden yhdisteiden mainittuja käyttömuotoja ovat insekti-sidit, bitumia parantavat aineet, herbisidit ja välituotteet. Terapeuttista aktiivisuutta ei mainita missään.
Nyt on havaittu, että lH-imidatsoli-l-etanoli ja joukko sen estereitä omaa mielenkiintoisen terapeuttisen aktiivisuuden. Keksinnön kohteena on siten menetelmä lH-imidatso-li-l-etanoliestereiden valmistamiseksi, joilla on kaava CH2 - CH2 - R N (I) Ö jossa R on a) jossa fenyyliryhmä mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai kahdella alkyyli- tai alkoksiryhmällä, kloori-, bromi-tai jodiatomilla tai hydroksi- tai trihalogeenlmetyyliryh-mällä tai 2 84476 b) » ^^-(CH2)n-C-0-, jossa n on kokonaisluku 1-4; ja alkyleeniosa voi sisältää hydroksyyliryhmän; tai c) 0 ^^-CH-CH-C-O-; tai 0
•I
d) A-C-O-, jossa A on tienyyli tai pyridyyli; tai e) CH, <P«3 F 3 f j,H3 tai ch3
O
It f) C2_17-alkyyli-C-0-, joka voi olla suora tai haarautunut; ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Kaavan (I) mukaiset imidatsolijohdannaiset aikaansaavat erittäin hyvän, reversiibelin, paikallisen talisynteesi-inhibiition. Koska yhdisteet imeytyvät erittäin hyvin ihoon ja useimmiten aiheuttavat vain vähän ärsytystä, ne ovat erittäin sopivia aknen ja seborroen (hilsetaudin) terapeuttiseen hoitoon. Imidatsolijohdannaisten aktiivisuus kohdistuu erityisesti talisynteesiin; niillä ei ole vaikutusta muiden elimien kuin talirauhasten lipidisynteesiin.
Tähän asti ei tällaisen spesifisen aktiivisuuden omaavia yhdisteitä ole tunnettu. On olemassa talisynteesi-inhi- 3 84476 biittoreita, jotka annetaan oraalisesti: kyproteroniase-taatti ja isotretinoiini. Oraaliseen annostukseen liittyy enemmän sivuvaikutuksia kuin paikalliseen annostukseen. Johtuen kyproteroniasetaatin anti-androgeenisista ominaisuuksista, se on sopiva ainoastaan naisille. Isotretinoii-nilla on niin monia haitallisia sivuvaikutuksia, että sitä käytetään ainoastaan hyvin vaikeissa, vakavissa aknetapauk-sissa. Tämän keksinnön mukaisilla, uusilla imidatsolijohdannaisilla on siten hyvin tärkeä terapeuttinen merkitys.
lH-imidatsoli-l-etanolin monien happojen kanssa muodostamat esterit osoittautuvat kaikki talisynteesiä inhiboiviksi. Seuraavassa on mainittu erityisen hyvän aktiivisuuden omaavia yhdisteitä: esteri bentsoehapon kanssa, bentsee-nipropaanihappoesteri, 2-tiofeenikarboksyylihappoesteri, ja 2,2-dimetyylipropaanihappoesteri.
Termiä "alempi" on käytetty tarkoitettaessa enintään 6 hiiliatomia sisältäviä alkyyli- tai alkoksiryhmiä.
Erityisen edullinen on 2-(lH-imidatsol-l-yyli)-etyylibent-soaatti. Se estää ihmisellä hyvin talin erittymisen, imeytyy hyvin ihoon ja aiheuttaa vähän ärsytystä. Eläintes-teissä ei havaittu lipidisynt.eesin inhibiitiota muissa elimissä eikä hormonaalista aktiivisuutta.
lH-imidatsoli-l-etanolin ja kaavan (I) mukaisten esterei-den talisynteesiä inhiboiva aktiivisuus todettiin useilla eläinlajeilla. Erityisen paljon tutkimuksia on suoritettu hamstereilla. Androgeenien annostaminen naarashamstereille stimuloi talisynteesin korvan talirauhasissa. Talisyntee-sin suuruus määritetään inkuboimalla korvasta koepala radioaktiivisella asetaatilla (Hall. D.W.R. et ai., Hormonal Control of Hamster Ear Sebaceous Gland Lipogenesis, Arch. Dermatol.Res., 275 1 (1983). Testi perustuu lisätyn radioaktiivisen asetaatin muuttumiseen lipideiksi, jotka hek- 4 84476 saaniuuton jälkeen voidaan määrittää tuikelaskimella. Seu-raavassa taulukossa on esitetty useiden aineiden inhibii-tioprosentit. Prosenttiluvut voivat nousta yli 100.
Yhdisteen erittäin voimakas aktiivisuus voi nimittäin inhiboida sekä androgeenilla stimuloiden aktiivisuuden että talirauhasen basaalisen (alkuperäisen) talisynteesi-aktiivisuuden.
* * suola/ annokset lipidisynteesi- emäs (/ag/ inhibiitio (5) päivä) 2,4-C12CgH3 maleaatti 100 37 sama emäs 100 60 4-CIC5H4 maleaatti 500 49 4-CF3C6HA maleaatti 500 70 4-tBuC£H4 HC1 500 81 sama emäs 100 67 4-CH3C5H/, maleaatti 500 92 sama emäs 100 91 4-CH3OC6HA emäs 100 83 C5H5 emäs 100 82 (CH2)2CH3 emäs 100 106 C(,H5(CH2>2 emäs 100 76 4-.pyridyyli oksalaatti 100 44 C6H5-CH-CH emäs 100 59 (CH3)3-C- emäs 100 72 CH3(CH2)i4~ oksalaatti 100 44 2“ tiofeeni emäs 1°° 89 retiinihappo oksalaatti 100 39 (-R'COOH) imidatsolietanoli MaleaattiI1000 37
*) R’COO - R
5 84476
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan annostaa vapaana emäksenä tai farmakologisesti hyväksyttävän happoadditio-suolan muodossa. Termi "farmakologisesti hyväksyttävä" tarkoittaa tässä selityksessä, että suola tehokkaissa annosmäärissä ei aiheuta ei-toivottuja sivuvaikutuksia.
Yhdisteet voidaan annostaa topikaalisesti geelien, voiteiden, lotioneiden ja vastaavien muodossa.
Mieluimmin käytetään annosmuotoa, jossa on 0,5-10 % painosta aktiiviainetta.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa analogisille yhdisteille tunnettujen menetelmien mukaisesti. Esimerkiksi lH-imidatsoli-l-etanoli voidaan saattaa reagoimaan R:stä johdetun happohalogenidin kanssa. Reaktio suoritetaan mieluimmin kuumentamalla reagensseja ja polaarisessa liuottimessa, kuten asetonitriilissä, metyyli-iso-butyyliketonissa tai dioksaanissa happoa sitovan aineen, kuten trimetyyliamiinin läsnäollessa.
Yhdisteet voidaan valmistaa myös saattamalla imidatsoli reagoimaan kaavan (II) mukaisen yhdisteen kanssa X-CH2-CH2-R (II) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja X tarkoittaa 6 84476 halogeeniatoraia (mieluimmin klooria, bromia tai jodia) . Mieluimmin kuumennetaan nämä kaksi reagenssia yhdessä ilman liuotinta. Kaavan (II) mukaiset yhdisteet voidaan Valmistaa saattamalla sopiva happo (R-H) reagoimaan 5 kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa x-ch2-ch2-oh (III) jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä.
Kaavan (I) mukaisen imidatsolietanoliesterin valmistus on kuvattu seuraavissa esimerkeissä. Valmistettujen 10 yhdisteiden rakenne varmistettiin IR- ja NMR-spektrillä.
Esimerkki 1 11 g (0,05 moolia) 2,4-diklooribentsoyylikloridia lisättiin tipoittain seokseen, jossa oli 5,5 g (0,05 moolia) 1) 1H-imidatsoli-1-etanolia , 20 ml trietyyliamiinia ja 15 150 ml asetonitriiliä. Reaktioseosta pidettiin noin 80°C: ssa 1,5 tuntia, jonka jälkeen liuotin haihdutettiin.
Jäännös liuotettiin etyyliasetaatin ja dietyylieetterin seokseen, jonka jälkeen se uutettiin vedellä ja lopuksi laimealla kloorivetyhapolla. Vesipitoinen happokerros 20 tehtiin alkaliseksi, jonka jälkeen emäs otettiin talteen etyyliasetaattiin. Orgaaninen kerros uutettiin kolme kertaa vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin osittain haihduttamalla. Jäännös hapotettiin maleiinihapolla ja 2-(1H-imidatsol-1-yyli)etyyli-2,4-diklooribentsoaatti-25 (Z)-2-buteenidioaatti (1:1) saatiin kiteyttämällä 2-propanolin, asetonin ja dietyylieetterin seoksesta. Sulamispiste 116-117°C.
Natriumkarbonaatin avulla vapautettiin emäs suolasta. Sulamispiste 80,5°C.
30 1) Valmistetaan imidatsolista ja etyleenikarbonaatista brittiläisen patentin 939 681 mukaisesti.
7 84476
Esimerkki 2
Esimerkissä 1 esitetyn menetelmän mukaisesti valmistettiin seuraavat kaavan (I) mukaiset yhdisteet.
liuotin suola sulamispiste (°C) A-CF3“C^H^-C00 asetonitriili maleaatti 106-107 A-Me-C^H^-COO asetonitriili maleaatti 103-104 1) 4-Me-C^H^-COO asetonitriili emäs öljy A-tBu-C^H^-COO asetonitriili HC1 104-105 4-tBu-C$H4-C00 asetonitriili emäs2^ öljy 4-Cl-C^H4-C00 asetonitriili maleaatti 137-138 2) C3H7-COO dioksaani emäs öljy 3) A-MeO-C^R^-COO asetonitriili emäs öljy C5H5C2H4-COO dioksaani emäs ce. 30 4-C5NH4-COO didksaani joksalaatti 159-160
CgHsCH-CH-COO dioksaani emäs5^ 109-110 (CH3 >3C~COO dioksaani emäs2* öljy 1) Maleaatin kautta 2) Puhdistettiin pylväskromatografisesti (piihappogeeli; etyyliasetaatti/metanoli/trietyyliamiini, 100:40:1) 3) hydrokloridin kautta 4) suola kiteytettiin metanolin ja etanolin seoksesta 5) kiteytettiin metanolin ja asetonin seoksesta.
Esimerkki 3 13,8 g (0,1 moolia) salisyylihappoa lisättiin 30-40°C:ssa seokseen, jossa oli 80 ml tionyylikloridia ja noin 1 g aluminiumkloridia. Sen jälkeen seosta hämmennettiin 45°C: ssa 2 tuntia, jonka jälkeen se konsentroitiin haihduttamalla.
Saatu happokloridiliuos 40 ml:ssa dioksaania lisättiin tipoittain seokseen, jossa oli 11,2 g (0,1 moolia) 1H- 8 84476 imidatsoli-1-etanolia, 40 ml trietyyliamiinia ja 50 ml dioksaania. Reaktioseosta keitettiin palautusjäähdyttäen 1/5 tuntia, jonka jälkeen se konsentroitiin haihduttamalla. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja ravisteltiin 5 laimean kloorivetyhapon kanssa. Vesipitoinen happokerros tehtiin alkaliseksi ja erottuva emäs otettiin talteen dietyylieetterin ja etyyliasetaatin seokseen.
Sen jälkeen orgaaninen liuos kuivattiin ja konsentroitiin haihduttamalla.Lopuksi kiinteä jäännös kiteytettiin 10 tolueeni ja petrolieetterin (kiehumisväli 28-40°C) seoksesta. 2-(lH-imidatsol-1-yyli)etyyli-2-hydroksibentso-aatin sulamispiste oli 74-75°C.
Esimerkki 4
Esimerkissä 3 kuvatulla tavalla, mutta korvaamalla 15 salisyylihappo ekvivalenttisella määrällä palmitiinihappoa ja muuttamalla saatu emäs asetonissa oksalaatiksi, saatiin 2-(1H-imidatsol-1-yyli)etyyliheksadekanoaatti-etaani-dioaatti (1:1) .
Sulamispiste 99-100°C.
20 Esimerkki 5 Lämmin liuos, jossa oli 220 g (2,5 moolia) etyleeni-karbonaattia ja 1 g 4-tolueenisulfonihappoa 200 ml:ssa metyyli-isobutyyliketonia (MIK), lisättiin noin 60 minuutin kuluessa palautusjäähdyttäen kiehuvaan liuokseen, 25 jossa oli 136 g (2 moolia) imidatsolia 200 ml:ssa MIK:ta. Sen jälkeen seosta keitettiin palautusjäähdyttäen toiset 2 tuntia. Jäähdytettiin, jonka jälkeen lisättiin 300 ml trietyyliamiinia. Sen jälkeen saatuun seokseen lisättiin tipoittain 280 g (231 ml; 2 moolia) bentsoyylikloridia 45 30 minuutin kuluessa 40-100°C:ssa, jonka jälkeen seosta hämmennettiin 100-110°C:ssa toiset 2 tuntia. Lopuksi reaktioseos jäähdytettiin noin 10°C:een. Saatu kiinteä aine imusuodatettiin ja pestiin noin 250 ml:11a MIK:ta.
9 84476
Suodos konsentroitiin haihduttamalla ja jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin. Liuos pestiin peräkkäin kolme kertaa vedellä, kuivattiin, poistettiin väri käyttäen piihappogeeliä, suodatettiin ja konsentroitiin 5 haihduttamalla.
Saatiin 365 g 2-(1H-imidatsol-1-yyli)etyylibentsoaattia, joka laimentamatta hapotettiin maleiinihapon lämpimällä, kyllästetyllä liuoksella asetonissa. Jäähdytettiin -10° Cteen, jonka jälkeen maleaatti imusuodatettiin ja pestiin 10 asetonilla ja lopuksi kuivattiin noin 80°C:ssa tyhjössä. Saanto 365 g.
Emäkerros konsentroitiin haihduttamalla ja jäännös muutettiin emäkseksi, joka lopuksi otettiin talteen dikloorimetaaniin. Liuos pestiin, kuivattiin, poistettiin 15 väri ja konsentroitiin haihduttamalla. Jäännös muutettiin uudestaan maleaatiksi. Saatiin 52 g tuotetta.
Molemmat annokset maleaattia muutettiin yhdessä emäkseksi, joka otettiin talteen dikloorimetaaniin, jonka jälkeen liuotin haihdutettiin jälleen. Sulamispiste oli 52-53°C.
20 Kiehumispiste 174°C/0,5 mmHg (67 Pa).
Esimerkki 6
Seosta, jossa oli 75 g mantelihappoa, 80 g 2-kloorietanolia, 100 ml bentseeniä, 100 ml petrolieetteriä (60-80°C) ja vähän p-tolueenisulfonihappoa, keitettiin palautus-25 jäähdyttäen, samalla muodostuvaa vettä poistaen. Kun reaktio oli tapahtunut täydellisesti, seos konsentroitiin haihduttamalla, jonka jälkeen jäännös otettiin talteen dietyylieetteriin. Eetteriliuos pestiin alkalisella vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin haihduttamalla.
30 Saatiin mantelihapon kloorietyyliesteri. Seosta, jossa oli 0,1 moolia tätä esteriä ja 0,2 moolia imidatsolia, kuumennettiin 5 minuuttia 130-150°C:ssa. Jäähdytettiin, 10 84476 jonka jälkeen seokseen lisättiin vettä ja dietyylieetteriä. Eetterikerros erotettiin, pestiin vedellä, jonka jälkeen uutettiin laimealla kloorivetyhapolla. Lopuksi emäs vapautettiin vesipitoisesta happokerroksesta laimealla 5 lipeällä. Se otettiin talteen dietyylieetteriin ja muutettiin oksalaatiksi, joka lopuksi kiteytettiin etanolin ja dietyylieetterin seoksesta. Saatiin 2-(1H-imidatsoli-1-yyli)etyyli-alfa-hydroksibentseeni-asetaatti-etaani-dioaatti (2:1), jonka sulamispiste oli 131-132°C.
10 Esimerkki 7
Esimerkissä 3 esitetyllä tavalla 2-(1H-imidatsol-1-yyli) etyyli-2-tiofeenikarboksylaatti saatiin iH-imidatsoli-1-etanolista ja 2-tiofeeni-karboksyylihappokloridista, öljyn muodossa. Emäs puhdistettiin pylväskromatografisesti 15 (piihappogeeli, eluointiaineena dikloorimetaani/etanoli; 95; 5) .
Esimerkki 8
Suspensioon, jossa oli 12 ml (0,04 moolia) retiinihappoa (vitamiini-A-happo) ja 3,4 ml pyridiiniä 160 ml:ssa die-20 tyylieetteriä, lisättiin tipoittain -5°C:ssa 3,25 ml tionyylikloridia liuotettuna 20 ml:aan dietyylieetteriä. Seosta hämmennettiin vielä 2 tunnin ajan 0 C:ssa, jonka jälkeen se suodatettiin. Kiinteä aine pestiin dietyyli-eetterillä. Sen jälkeen suodos lisättiin tipoittain 0°C:ssa 25 liuokseen, jossa oli 5 g 1H-imidatsoli-1-etanolia ja 10 ml trietyyliamiinia noin 100 ml:ssa dioksaania. Reaktioseosta hämmenettiin vielä 2 tunnin ajan 20°C:ssa, jonka jälkeen se suodatettiin ja konsentroitiin haihduttamalla. Jäännös otettiin talteen dikloorimetaaniin, jonka jälkeen orgaani-30 nen liuos pestiin vedellä, natriumbikarbonaatin vesi- liuoksella ja lopuksi taas vedellä, jonka jälkeen se kuivattiin ja konsentroitiin haihduttamalla. Saatu emäs-liuos dietyylieetterissä hapotettiin oksaalihapolla asetonissa. Saostunut suola imusuodatettiin ja pestiin
Claims (2)
1. Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten iH-imi-datsoli-l-etanoliestereiden valmistamiseksi, joilla on kaava I ch2 - ch2 - R N (I) Q jossa R on a) ©-"-o- jossa fenyyliryhmä mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai kahdella alkyyli- tai alkoksiryhmällä, kloori-, bromi-tai jodiatomilla tai hydroksi- tai trihalogeenimetyyliryh-mällä tai b) 0 ^^(CH2)n-C-0-, jossa n on kokonaisluku 1-4; ja alkyleeniosa voi sisältää hydroksyyliryhmän; tai c) 0 ^~^-CH-CH-C-0-; tai 0 I» d) A-C-O-, jossa A on tienyyli tai pyridyyli; tai i2 84476 e) ch3 0 If f) C2_17-alkyyli-C-0-, joka voi olla suora tai haarautunut ; ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) lH-imidatsoli-l-etanoli saatetaan reagoimaan R:stä johdetun happohalogenidin kanssa ja saatu yhdiste, haluttaessa, muutetaan happoadditiosuolaksi tai että b) imidatsoli saatetaan reagoimaan kaavan II mukaisen yhdisteen kanssa X-CH2-CH2-R (II) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja X tarkoittaa halo-geeniatomia, ja saatu yhdiste, haluttaessa, muutetaan happoadditiosuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(lH-imidatsol-l-yyli)-etyylibent-soaatti ja sen happoadditiosuolat, 2-(lH-imidatsol-l-yyli)-etyylibentseenipropanoaatti ja sen happoaditiosuolat, 2-(lH-imidatsol-l-yyli)etyyli-2-tiofeenikarboksylaatti ja sen hap-poadditiosuolat, tai 2-( lH-imidatsol-l-yyli)etyyli-2,2-dime-tyylipropanoaatti ja sen happoadditiosuolat. 13 84476
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8301550 | 1983-05-03 | ||
| NL8301550A NL8301550A (nl) | 1983-05-03 | 1983-05-03 | Imidazolethanol esters. |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI841738A0 FI841738A0 (fi) | 1984-05-02 |
| FI841738A FI841738A (fi) | 1984-11-04 |
| FI84476B FI84476B (fi) | 1991-08-30 |
| FI84476C true FI84476C (fi) | 1991-12-10 |
Family
ID=19841793
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI841738A FI84476C (fi) | 1983-05-03 | 1984-05-02 | Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara 1h-imidazol-1-etanolestrar. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4563473A (fi) |
| EP (1) | EP0124186B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0645542B2 (fi) |
| AT (1) | ATE37360T1 (fi) |
| AU (1) | AU567936B2 (fi) |
| CA (1) | CA1290759C (fi) |
| DE (1) | DE3474140D1 (fi) |
| DK (1) | DK163185C (fi) |
| ES (1) | ES8502976A1 (fi) |
| FI (1) | FI84476C (fi) |
| GR (1) | GR81602B (fi) |
| HU (1) | HU195781B (fi) |
| IE (1) | IE57351B1 (fi) |
| NL (1) | NL8301550A (fi) |
| NO (1) | NO164166C (fi) |
| NZ (1) | NZ208022A (fi) |
| PT (1) | PT78517B (fi) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4816589A (en) * | 1987-08-06 | 1989-03-28 | W. R. Grace & Co.-Conn. | Aminopropylimidazoles |
| US5433950A (en) * | 1990-05-07 | 1995-07-18 | Schering-Plough Healthcare Products, Inc. | Flexible collodion compositions |
| US5514798A (en) * | 1993-06-02 | 1996-05-07 | Gilead Sciences, Inc. | Method and cyclic carbonates for nucleotide analogues |
| US6545163B1 (en) * | 1995-10-02 | 2003-04-08 | Napp Technologies | Process to prepare 1-aryl-2-(1-imidazolyl) alkyl ethers and thioethers |
| US6503894B1 (en) | 2000-08-30 | 2003-01-07 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism |
| US20040002482A1 (en) * | 2000-08-30 | 2004-01-01 | Dudley Robert E. | Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression |
| US20040092494A9 (en) * | 2000-08-30 | 2004-05-13 | Dudley Robert E. | Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women |
| US20030027804A1 (en) * | 2001-06-27 | 2003-02-06 | Van Der Hoop Roland Gerritsen | Therapeutic combinations for the treatment of hormone deficiencies |
| US20070088012A1 (en) * | 2005-04-08 | 2007-04-19 | Woun Seo | Method of treating or preventing type-2 diabetes |
| RS52671B (en) | 2005-10-12 | 2013-06-28 | Unimed Pharmaceuticals Llc | IMPROVED TESTOSTERON GEL AND USE PROCEDURE |
| CA2635335A1 (en) * | 2005-12-30 | 2007-07-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Muscarinic receptor antagonists |
| US8846063B2 (en) * | 2008-12-16 | 2014-09-30 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Personal care composition containing a volatile and a terpene alcohol |
| JP5229337B2 (ja) * | 2011-02-14 | 2013-07-03 | 信越化学工業株式会社 | 含窒素有機化合物 |
| EP2773378B1 (en) | 2011-10-31 | 2016-08-10 | Larsen, Claus Selch | Prodrugs of non-steroid anti-inflammatory agents (nsaids) |
| JP2015221830A (ja) * | 2015-08-26 | 2015-12-10 | チョンシー ユー | 非常に高い皮膚浸透率を有するレチノイド及びレチノイド様化合物の正に荷電した水溶性プロドラッグ |
| JP2019006795A (ja) * | 2018-08-27 | 2019-01-17 | チョンシー ユー | 非常に高い皮膚浸透率を有するレチノイド及びレチノイド様化合物の正に荷電した水溶性プロドラッグ |
| CN112029074A (zh) * | 2020-09-03 | 2020-12-04 | 广州市固研电子材料有限公司 | 一种潜伏型环氧树脂液态固化剂及其制备方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1486817A (fr) * | 1965-07-22 | 1967-06-30 | Basf Ag | Insecticides |
| DE1542690C3 (de) * | 1965-07-22 | 1981-08-20 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verwendung von Imidazolderivaten als Insektizidsynergisten |
| SU380652A1 (ru) * | 1971-05-05 | 1973-05-15 | Иркутский институт органической химии Сибирского отделени | Ан ссср |
| JPS504012A (fi) * | 1972-12-16 | 1975-01-16 | ||
| DK471479A (da) * | 1978-12-13 | 1980-06-14 | Pfizer | Fremgangsmaade til fremstilling af imidazolderivater og salte deraf |
| JPS56140989A (en) * | 1980-04-03 | 1981-11-04 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 1,4-dihydrophyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative or its salt |
| DE3122152A1 (de) * | 1981-06-04 | 1982-12-23 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte phenoxybenzoesaeure-azolylalkylester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide |
| DE3122175A1 (de) * | 1981-06-04 | 1982-12-23 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte phenoxyphenoxyalkancarbonsaeure-azolylalkylester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als herbizide und pflanzenwuchsregulatoren |
| DE3149570A1 (de) * | 1981-12-15 | 1983-06-23 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Ammoniumsalze von halbestern des n-hydroxiethylimidazols, deren herstellung und verwendung als oelloesliche korrosionsinhibitoren |
| ZA832792B (en) * | 1982-05-10 | 1983-12-28 | Hoffmann La Roche | Quinazoline derivatives |
| DE3219821A1 (de) * | 1982-05-26 | 1983-12-01 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte diphenylether, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide |
-
1983
- 1983-05-03 NL NL8301550A patent/NL8301550A/nl not_active Application Discontinuation
-
1984
- 1984-04-26 AU AU27279/84A patent/AU567936B2/en not_active Ceased
- 1984-04-26 US US06/604,083 patent/US4563473A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-05-02 NO NO841744A patent/NO164166C/no unknown
- 1984-05-02 AT AT84200621T patent/ATE37360T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-05-02 NZ NZ208022A patent/NZ208022A/en unknown
- 1984-05-02 IE IE1086/84A patent/IE57351B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-05-02 HU HU841700A patent/HU195781B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-05-02 DK DK218684A patent/DK163185C/da active
- 1984-05-02 EP EP84200621A patent/EP0124186B1/en not_active Expired
- 1984-05-02 DE DE8484200621T patent/DE3474140D1/de not_active Expired
- 1984-05-02 FI FI841738A patent/FI84476C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-05-02 PT PT78517A patent/PT78517B/pt unknown
- 1984-05-02 JP JP59089147A patent/JPH0645542B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1984-05-03 CA CA000453450A patent/CA1290759C/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-05-03 ES ES532147A patent/ES8502976A1/es not_active Expired
- 1984-05-03 GR GR74581A patent/GR81602B/el unknown
-
1986
- 1986-08-25 US US06/899,920 patent/US4710571A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0124186B1 (en) | 1988-09-21 |
| DK163185B (da) | 1992-02-03 |
| JPS6016925A (ja) | 1985-01-28 |
| AU567936B2 (en) | 1987-12-10 |
| HU195781B (en) | 1988-07-28 |
| IE57351B1 (en) | 1992-08-12 |
| CA1290759C (en) | 1991-10-15 |
| EP0124186A3 (en) | 1985-05-15 |
| NO164166B (no) | 1990-05-28 |
| ES532147A0 (es) | 1985-02-01 |
| JPH0645542B2 (ja) | 1994-06-15 |
| DK218684A (da) | 1984-11-04 |
| NL8301550A (nl) | 1984-12-03 |
| GR81602B (fi) | 1984-12-11 |
| ATE37360T1 (de) | 1988-10-15 |
| NZ208022A (en) | 1987-09-30 |
| HUT34166A (en) | 1985-02-28 |
| DK218684D0 (da) | 1984-05-02 |
| EP0124186A2 (en) | 1984-11-07 |
| FI84476B (fi) | 1991-08-30 |
| FI841738A (fi) | 1984-11-04 |
| IE841086L (en) | 1984-11-03 |
| NO841744L (no) | 1984-11-05 |
| DE3474140D1 (en) | 1988-10-27 |
| PT78517A (en) | 1984-06-01 |
| DK163185C (da) | 1992-06-29 |
| US4710571A (en) | 1987-12-01 |
| PT78517B (en) | 1986-07-14 |
| US4563473A (en) | 1986-01-07 |
| ES8502976A1 (es) | 1985-02-01 |
| NO164166C (no) | 1990-09-05 |
| FI841738A0 (fi) | 1984-05-02 |
| AU2727984A (en) | 1984-11-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI84476C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara 1h-imidazol-1-etanolestrar. | |
| US4868331A (en) | Substituted amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl-oxyacetic acids, processes for their preparation and their use as medicaments | |
| DK160820B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo(g)quinolinderivater | |
| CA2006201C (en) | Substituted indole, benzofuran and benzothiophene derivatives as 5-lipoxygenase inhibitors | |
| HU192868B (en) | Process for producing particularly antiasthmatic medicine preparations | |
| JPH0336834B2 (fi) | ||
| HUT54617A (en) | Process for producing new substituted acyl-phenols and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA2030732C (fr) | Nouveaux derives du thiophene, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP0254354B1 (en) | Pharmaceutically useful derivatives of thiazolidine-4-carboxylic acid | |
| EP0149419B1 (en) | Acylindole derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5451606A (en) | Anthraquinone compounds useful to treat osteoarticular conditions, pharmaceutical compositions and method of treatment | |
| TW438786B (en) | Novel benzothiazole derivatives | |
| KR870000233B1 (ko) | 플루오렌일알킬이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| US4515946A (en) | 6,11-Dihydro-11-oxo-dibenz-[b,e]oxepin derivatives | |
| CS217994B2 (en) | Method of making the substituted triarylthiazole derivatives | |
| US5705525A (en) | Thiophene compounds | |
| US4182776A (en) | Method of treating lipidemia with aryloxyalkylaminobenzoic acids and esters | |
| US4275068A (en) | Lipid lowering alkylene glycols and ester derivatives thereof | |
| SU751328A3 (ru) | Способ получени ацилпроизводных геллебригенина или их солей | |
| US4560785A (en) | Phenylacetic ester derivatives and process for preparing the same | |
| US4242265A (en) | Indolylalkyl esters of mercaptoalkanoic acids | |
| US5849725A (en) | Phosphorylated derivatives of compositions having anti-inflammatory or analgesic activity and a method for the preparation thereof | |
| JPS6039273B2 (ja) | ナフタレン誘導体およびその製造方法 | |
| US4118583A (en) | Mixed esters of polyols | |
| EP0210885B1 (fr) | Dérivés d'alcools primaires halogéno biphényles utiles en thérapeutique dans le traitement de l'athérosclérose |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BROCADES PHARMA B. V. |