FI84476C - Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara 1h-imidazol-1-etanolestrar. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara 1h-imidazol-1-etanolestrar. Download PDFInfo
- Publication number
- FI84476C FI84476C FI841738A FI841738A FI84476C FI 84476 C FI84476 C FI 84476C FI 841738 A FI841738 A FI 841738A FI 841738 A FI841738 A FI 841738A FI 84476 C FI84476 C FI 84476C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- imidazole
- acid addition
- imidazol
- ethanol
- addition salts
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- AMSDWLOANMAILF-UHFFFAOYSA-N 2-imidazol-1-ylethanol Chemical class OCCN1C=CN=C1 AMSDWLOANMAILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- -1 oxygen halide Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N benzoic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- HDRUIFZGUOGLMN-UHFFFAOYSA-N 2-imidazol-1-ylethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCN1C=CN=C1 HDRUIFZGUOGLMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 210000002374 sebum Anatomy 0.000 abstract description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 abstract 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract 1
- 150000007524 organic acids Chemical group 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000002585 base Substances 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 12
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KGKFNEHBLJDDED-ODZAUARKSA-N acetonitrile (Z)-but-2-enedioic acid Chemical compound CC#N.OC(=O)\C=C/C(O)=O KGKFNEHBLJDDED-ODZAUARKSA-N 0.000 description 3
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 3
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 3
- 239000002199 base oil Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 2
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 2
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEOCVKWBUWKBKA-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl CEOCVKWBUWKBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXZCNUHVFLFQQV-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-2-pyridin-4-yloxyacetic acid Chemical compound C1=CN=CC=C1OC(=O)C(=O)O DXZCNUHVFLFQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000001840 Dandruff Diseases 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 description 1
- KVRGDVMQISBTKV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;oxalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C(O)=O KVRGDVMQISBTKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010426 asphalt Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000678 effect on lipid Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000004132 lipogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N o-hydroxybenzoic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1O GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Resins (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
Description
84476
Menetelmä uusien farmaseuttisesti käyttökelpoisten lH-imi-datsoli-l-etanoliestereiden valmistamiseksi
Keksintö koskee talisynteesiä inhiboivina aineina käyttökelpoisten lH-imidatsoli-l-etanoliestereiden valmistusta.
lH-imidatsoli-i-etanoli on tunnettu yhdiste, se on mainittu mm. brittiläisessä patentissa 939 681. Useat patentit ja patenttihakemukset koskevat imidatsolijohdannaisia mukaan lukien lH-imidatsoli-l-etanoliesterit. Näitä ovat mm. ranskalainen patentti 1486817, saksalainen patenttihakemus 2509473, ja euroopalainen patentti 19359. Näissä patenteissa ei estereitä ole erityisesti kuvattu. Asetaatti tunnetaan julkaisusta J.Am.Chem.Soc. 100 (11), 3537 (1978). Näiden yhdisteiden mainittuja käyttömuotoja ovat insekti-sidit, bitumia parantavat aineet, herbisidit ja välituotteet. Terapeuttista aktiivisuutta ei mainita missään.
Nyt on havaittu, että lH-imidatsoli-l-etanoli ja joukko sen estereitä omaa mielenkiintoisen terapeuttisen aktiivisuuden. Keksinnön kohteena on siten menetelmä lH-imidatso-li-l-etanoliestereiden valmistamiseksi, joilla on kaava CH2 - CH2 - R N (I) Ö jossa R on a) jossa fenyyliryhmä mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai kahdella alkyyli- tai alkoksiryhmällä, kloori-, bromi-tai jodiatomilla tai hydroksi- tai trihalogeenlmetyyliryh-mällä tai 2 84476 b) » ^^-(CH2)n-C-0-, jossa n on kokonaisluku 1-4; ja alkyleeniosa voi sisältää hydroksyyliryhmän; tai c) 0 ^^-CH-CH-C-O-; tai 0
•I
d) A-C-O-, jossa A on tienyyli tai pyridyyli; tai e) CH, <P«3 F 3 f j,H3 tai ch3
O
It f) C2_17-alkyyli-C-0-, joka voi olla suora tai haarautunut; ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Kaavan (I) mukaiset imidatsolijohdannaiset aikaansaavat erittäin hyvän, reversiibelin, paikallisen talisynteesi-inhibiition. Koska yhdisteet imeytyvät erittäin hyvin ihoon ja useimmiten aiheuttavat vain vähän ärsytystä, ne ovat erittäin sopivia aknen ja seborroen (hilsetaudin) terapeuttiseen hoitoon. Imidatsolijohdannaisten aktiivisuus kohdistuu erityisesti talisynteesiin; niillä ei ole vaikutusta muiden elimien kuin talirauhasten lipidisynteesiin.
Tähän asti ei tällaisen spesifisen aktiivisuuden omaavia yhdisteitä ole tunnettu. On olemassa talisynteesi-inhi- 3 84476 biittoreita, jotka annetaan oraalisesti: kyproteroniase-taatti ja isotretinoiini. Oraaliseen annostukseen liittyy enemmän sivuvaikutuksia kuin paikalliseen annostukseen. Johtuen kyproteroniasetaatin anti-androgeenisista ominaisuuksista, se on sopiva ainoastaan naisille. Isotretinoii-nilla on niin monia haitallisia sivuvaikutuksia, että sitä käytetään ainoastaan hyvin vaikeissa, vakavissa aknetapauk-sissa. Tämän keksinnön mukaisilla, uusilla imidatsolijohdannaisilla on siten hyvin tärkeä terapeuttinen merkitys.
lH-imidatsoli-l-etanolin monien happojen kanssa muodostamat esterit osoittautuvat kaikki talisynteesiä inhiboiviksi. Seuraavassa on mainittu erityisen hyvän aktiivisuuden omaavia yhdisteitä: esteri bentsoehapon kanssa, bentsee-nipropaanihappoesteri, 2-tiofeenikarboksyylihappoesteri, ja 2,2-dimetyylipropaanihappoesteri.
Termiä "alempi" on käytetty tarkoitettaessa enintään 6 hiiliatomia sisältäviä alkyyli- tai alkoksiryhmiä.
Erityisen edullinen on 2-(lH-imidatsol-l-yyli)-etyylibent-soaatti. Se estää ihmisellä hyvin talin erittymisen, imeytyy hyvin ihoon ja aiheuttaa vähän ärsytystä. Eläintes-teissä ei havaittu lipidisynt.eesin inhibiitiota muissa elimissä eikä hormonaalista aktiivisuutta.
lH-imidatsoli-l-etanolin ja kaavan (I) mukaisten esterei-den talisynteesiä inhiboiva aktiivisuus todettiin useilla eläinlajeilla. Erityisen paljon tutkimuksia on suoritettu hamstereilla. Androgeenien annostaminen naarashamstereille stimuloi talisynteesin korvan talirauhasissa. Talisyntee-sin suuruus määritetään inkuboimalla korvasta koepala radioaktiivisella asetaatilla (Hall. D.W.R. et ai., Hormonal Control of Hamster Ear Sebaceous Gland Lipogenesis, Arch. Dermatol.Res., 275 1 (1983). Testi perustuu lisätyn radioaktiivisen asetaatin muuttumiseen lipideiksi, jotka hek- 4 84476 saaniuuton jälkeen voidaan määrittää tuikelaskimella. Seu-raavassa taulukossa on esitetty useiden aineiden inhibii-tioprosentit. Prosenttiluvut voivat nousta yli 100.
Yhdisteen erittäin voimakas aktiivisuus voi nimittäin inhiboida sekä androgeenilla stimuloiden aktiivisuuden että talirauhasen basaalisen (alkuperäisen) talisynteesi-aktiivisuuden.
* * suola/ annokset lipidisynteesi- emäs (/ag/ inhibiitio (5) päivä) 2,4-C12CgH3 maleaatti 100 37 sama emäs 100 60 4-CIC5H4 maleaatti 500 49 4-CF3C6HA maleaatti 500 70 4-tBuC£H4 HC1 500 81 sama emäs 100 67 4-CH3C5H/, maleaatti 500 92 sama emäs 100 91 4-CH3OC6HA emäs 100 83 C5H5 emäs 100 82 (CH2)2CH3 emäs 100 106 C(,H5(CH2>2 emäs 100 76 4-.pyridyyli oksalaatti 100 44 C6H5-CH-CH emäs 100 59 (CH3)3-C- emäs 100 72 CH3(CH2)i4~ oksalaatti 100 44 2“ tiofeeni emäs 1°° 89 retiinihappo oksalaatti 100 39 (-R'COOH) imidatsolietanoli MaleaattiI1000 37
*) R’COO - R
5 84476
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan annostaa vapaana emäksenä tai farmakologisesti hyväksyttävän happoadditio-suolan muodossa. Termi "farmakologisesti hyväksyttävä" tarkoittaa tässä selityksessä, että suola tehokkaissa annosmäärissä ei aiheuta ei-toivottuja sivuvaikutuksia.
Yhdisteet voidaan annostaa topikaalisesti geelien, voiteiden, lotioneiden ja vastaavien muodossa.
Mieluimmin käytetään annosmuotoa, jossa on 0,5-10 % painosta aktiiviainetta.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa analogisille yhdisteille tunnettujen menetelmien mukaisesti. Esimerkiksi lH-imidatsoli-l-etanoli voidaan saattaa reagoimaan R:stä johdetun happohalogenidin kanssa. Reaktio suoritetaan mieluimmin kuumentamalla reagensseja ja polaarisessa liuottimessa, kuten asetonitriilissä, metyyli-iso-butyyliketonissa tai dioksaanissa happoa sitovan aineen, kuten trimetyyliamiinin läsnäollessa.
Yhdisteet voidaan valmistaa myös saattamalla imidatsoli reagoimaan kaavan (II) mukaisen yhdisteen kanssa X-CH2-CH2-R (II) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja X tarkoittaa 6 84476 halogeeniatoraia (mieluimmin klooria, bromia tai jodia) . Mieluimmin kuumennetaan nämä kaksi reagenssia yhdessä ilman liuotinta. Kaavan (II) mukaiset yhdisteet voidaan Valmistaa saattamalla sopiva happo (R-H) reagoimaan 5 kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa x-ch2-ch2-oh (III) jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä.
Kaavan (I) mukaisen imidatsolietanoliesterin valmistus on kuvattu seuraavissa esimerkeissä. Valmistettujen 10 yhdisteiden rakenne varmistettiin IR- ja NMR-spektrillä.
Esimerkki 1 11 g (0,05 moolia) 2,4-diklooribentsoyylikloridia lisättiin tipoittain seokseen, jossa oli 5,5 g (0,05 moolia) 1) 1H-imidatsoli-1-etanolia , 20 ml trietyyliamiinia ja 15 150 ml asetonitriiliä. Reaktioseosta pidettiin noin 80°C: ssa 1,5 tuntia, jonka jälkeen liuotin haihdutettiin.
Jäännös liuotettiin etyyliasetaatin ja dietyylieetterin seokseen, jonka jälkeen se uutettiin vedellä ja lopuksi laimealla kloorivetyhapolla. Vesipitoinen happokerros 20 tehtiin alkaliseksi, jonka jälkeen emäs otettiin talteen etyyliasetaattiin. Orgaaninen kerros uutettiin kolme kertaa vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin osittain haihduttamalla. Jäännös hapotettiin maleiinihapolla ja 2-(1H-imidatsol-1-yyli)etyyli-2,4-diklooribentsoaatti-25 (Z)-2-buteenidioaatti (1:1) saatiin kiteyttämällä 2-propanolin, asetonin ja dietyylieetterin seoksesta. Sulamispiste 116-117°C.
Natriumkarbonaatin avulla vapautettiin emäs suolasta. Sulamispiste 80,5°C.
30 1) Valmistetaan imidatsolista ja etyleenikarbonaatista brittiläisen patentin 939 681 mukaisesti.
7 84476
Esimerkki 2
Esimerkissä 1 esitetyn menetelmän mukaisesti valmistettiin seuraavat kaavan (I) mukaiset yhdisteet.
liuotin suola sulamispiste (°C) A-CF3“C^H^-C00 asetonitriili maleaatti 106-107 A-Me-C^H^-COO asetonitriili maleaatti 103-104 1) 4-Me-C^H^-COO asetonitriili emäs öljy A-tBu-C^H^-COO asetonitriili HC1 104-105 4-tBu-C$H4-C00 asetonitriili emäs2^ öljy 4-Cl-C^H4-C00 asetonitriili maleaatti 137-138 2) C3H7-COO dioksaani emäs öljy 3) A-MeO-C^R^-COO asetonitriili emäs öljy C5H5C2H4-COO dioksaani emäs ce. 30 4-C5NH4-COO didksaani joksalaatti 159-160
CgHsCH-CH-COO dioksaani emäs5^ 109-110 (CH3 >3C~COO dioksaani emäs2* öljy 1) Maleaatin kautta 2) Puhdistettiin pylväskromatografisesti (piihappogeeli; etyyliasetaatti/metanoli/trietyyliamiini, 100:40:1) 3) hydrokloridin kautta 4) suola kiteytettiin metanolin ja etanolin seoksesta 5) kiteytettiin metanolin ja asetonin seoksesta.
Esimerkki 3 13,8 g (0,1 moolia) salisyylihappoa lisättiin 30-40°C:ssa seokseen, jossa oli 80 ml tionyylikloridia ja noin 1 g aluminiumkloridia. Sen jälkeen seosta hämmennettiin 45°C: ssa 2 tuntia, jonka jälkeen se konsentroitiin haihduttamalla.
Saatu happokloridiliuos 40 ml:ssa dioksaania lisättiin tipoittain seokseen, jossa oli 11,2 g (0,1 moolia) 1H- 8 84476 imidatsoli-1-etanolia, 40 ml trietyyliamiinia ja 50 ml dioksaania. Reaktioseosta keitettiin palautusjäähdyttäen 1/5 tuntia, jonka jälkeen se konsentroitiin haihduttamalla. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja ravisteltiin 5 laimean kloorivetyhapon kanssa. Vesipitoinen happokerros tehtiin alkaliseksi ja erottuva emäs otettiin talteen dietyylieetterin ja etyyliasetaatin seokseen.
Sen jälkeen orgaaninen liuos kuivattiin ja konsentroitiin haihduttamalla.Lopuksi kiinteä jäännös kiteytettiin 10 tolueeni ja petrolieetterin (kiehumisväli 28-40°C) seoksesta. 2-(lH-imidatsol-1-yyli)etyyli-2-hydroksibentso-aatin sulamispiste oli 74-75°C.
Esimerkki 4
Esimerkissä 3 kuvatulla tavalla, mutta korvaamalla 15 salisyylihappo ekvivalenttisella määrällä palmitiinihappoa ja muuttamalla saatu emäs asetonissa oksalaatiksi, saatiin 2-(1H-imidatsol-1-yyli)etyyliheksadekanoaatti-etaani-dioaatti (1:1) .
Sulamispiste 99-100°C.
20 Esimerkki 5 Lämmin liuos, jossa oli 220 g (2,5 moolia) etyleeni-karbonaattia ja 1 g 4-tolueenisulfonihappoa 200 ml:ssa metyyli-isobutyyliketonia (MIK), lisättiin noin 60 minuutin kuluessa palautusjäähdyttäen kiehuvaan liuokseen, 25 jossa oli 136 g (2 moolia) imidatsolia 200 ml:ssa MIK:ta. Sen jälkeen seosta keitettiin palautusjäähdyttäen toiset 2 tuntia. Jäähdytettiin, jonka jälkeen lisättiin 300 ml trietyyliamiinia. Sen jälkeen saatuun seokseen lisättiin tipoittain 280 g (231 ml; 2 moolia) bentsoyylikloridia 45 30 minuutin kuluessa 40-100°C:ssa, jonka jälkeen seosta hämmennettiin 100-110°C:ssa toiset 2 tuntia. Lopuksi reaktioseos jäähdytettiin noin 10°C:een. Saatu kiinteä aine imusuodatettiin ja pestiin noin 250 ml:11a MIK:ta.
9 84476
Suodos konsentroitiin haihduttamalla ja jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin. Liuos pestiin peräkkäin kolme kertaa vedellä, kuivattiin, poistettiin väri käyttäen piihappogeeliä, suodatettiin ja konsentroitiin 5 haihduttamalla.
Saatiin 365 g 2-(1H-imidatsol-1-yyli)etyylibentsoaattia, joka laimentamatta hapotettiin maleiinihapon lämpimällä, kyllästetyllä liuoksella asetonissa. Jäähdytettiin -10° Cteen, jonka jälkeen maleaatti imusuodatettiin ja pestiin 10 asetonilla ja lopuksi kuivattiin noin 80°C:ssa tyhjössä. Saanto 365 g.
Emäkerros konsentroitiin haihduttamalla ja jäännös muutettiin emäkseksi, joka lopuksi otettiin talteen dikloorimetaaniin. Liuos pestiin, kuivattiin, poistettiin 15 väri ja konsentroitiin haihduttamalla. Jäännös muutettiin uudestaan maleaatiksi. Saatiin 52 g tuotetta.
Molemmat annokset maleaattia muutettiin yhdessä emäkseksi, joka otettiin talteen dikloorimetaaniin, jonka jälkeen liuotin haihdutettiin jälleen. Sulamispiste oli 52-53°C.
20 Kiehumispiste 174°C/0,5 mmHg (67 Pa).
Esimerkki 6
Seosta, jossa oli 75 g mantelihappoa, 80 g 2-kloorietanolia, 100 ml bentseeniä, 100 ml petrolieetteriä (60-80°C) ja vähän p-tolueenisulfonihappoa, keitettiin palautus-25 jäähdyttäen, samalla muodostuvaa vettä poistaen. Kun reaktio oli tapahtunut täydellisesti, seos konsentroitiin haihduttamalla, jonka jälkeen jäännös otettiin talteen dietyylieetteriin. Eetteriliuos pestiin alkalisella vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin haihduttamalla.
30 Saatiin mantelihapon kloorietyyliesteri. Seosta, jossa oli 0,1 moolia tätä esteriä ja 0,2 moolia imidatsolia, kuumennettiin 5 minuuttia 130-150°C:ssa. Jäähdytettiin, 10 84476 jonka jälkeen seokseen lisättiin vettä ja dietyylieetteriä. Eetterikerros erotettiin, pestiin vedellä, jonka jälkeen uutettiin laimealla kloorivetyhapolla. Lopuksi emäs vapautettiin vesipitoisesta happokerroksesta laimealla 5 lipeällä. Se otettiin talteen dietyylieetteriin ja muutettiin oksalaatiksi, joka lopuksi kiteytettiin etanolin ja dietyylieetterin seoksesta. Saatiin 2-(1H-imidatsoli-1-yyli)etyyli-alfa-hydroksibentseeni-asetaatti-etaani-dioaatti (2:1), jonka sulamispiste oli 131-132°C.
10 Esimerkki 7
Esimerkissä 3 esitetyllä tavalla 2-(1H-imidatsol-1-yyli) etyyli-2-tiofeenikarboksylaatti saatiin iH-imidatsoli-1-etanolista ja 2-tiofeeni-karboksyylihappokloridista, öljyn muodossa. Emäs puhdistettiin pylväskromatografisesti 15 (piihappogeeli, eluointiaineena dikloorimetaani/etanoli; 95; 5) .
Esimerkki 8
Suspensioon, jossa oli 12 ml (0,04 moolia) retiinihappoa (vitamiini-A-happo) ja 3,4 ml pyridiiniä 160 ml:ssa die-20 tyylieetteriä, lisättiin tipoittain -5°C:ssa 3,25 ml tionyylikloridia liuotettuna 20 ml:aan dietyylieetteriä. Seosta hämmennettiin vielä 2 tunnin ajan 0 C:ssa, jonka jälkeen se suodatettiin. Kiinteä aine pestiin dietyyli-eetterillä. Sen jälkeen suodos lisättiin tipoittain 0°C:ssa 25 liuokseen, jossa oli 5 g 1H-imidatsoli-1-etanolia ja 10 ml trietyyliamiinia noin 100 ml:ssa dioksaania. Reaktioseosta hämmenettiin vielä 2 tunnin ajan 20°C:ssa, jonka jälkeen se suodatettiin ja konsentroitiin haihduttamalla. Jäännös otettiin talteen dikloorimetaaniin, jonka jälkeen orgaani-30 nen liuos pestiin vedellä, natriumbikarbonaatin vesi- liuoksella ja lopuksi taas vedellä, jonka jälkeen se kuivattiin ja konsentroitiin haihduttamalla. Saatu emäs-liuos dietyylieetterissä hapotettiin oksaalihapolla asetonissa. Saostunut suola imusuodatettiin ja pestiin
Claims (2)
1. Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten iH-imi-datsoli-l-etanoliestereiden valmistamiseksi, joilla on kaava I ch2 - ch2 - R N (I) Q jossa R on a) ©-"-o- jossa fenyyliryhmä mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai kahdella alkyyli- tai alkoksiryhmällä, kloori-, bromi-tai jodiatomilla tai hydroksi- tai trihalogeenimetyyliryh-mällä tai b) 0 ^^(CH2)n-C-0-, jossa n on kokonaisluku 1-4; ja alkyleeniosa voi sisältää hydroksyyliryhmän; tai c) 0 ^~^-CH-CH-C-0-; tai 0 I» d) A-C-O-, jossa A on tienyyli tai pyridyyli; tai i2 84476 e) ch3 0 If f) C2_17-alkyyli-C-0-, joka voi olla suora tai haarautunut ; ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) lH-imidatsoli-l-etanoli saatetaan reagoimaan R:stä johdetun happohalogenidin kanssa ja saatu yhdiste, haluttaessa, muutetaan happoadditiosuolaksi tai että b) imidatsoli saatetaan reagoimaan kaavan II mukaisen yhdisteen kanssa X-CH2-CH2-R (II) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja X tarkoittaa halo-geeniatomia, ja saatu yhdiste, haluttaessa, muutetaan happoadditiosuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(lH-imidatsol-l-yyli)-etyylibent-soaatti ja sen happoadditiosuolat, 2-(lH-imidatsol-l-yyli)-etyylibentseenipropanoaatti ja sen happoaditiosuolat, 2-(lH-imidatsol-l-yyli)etyyli-2-tiofeenikarboksylaatti ja sen hap-poadditiosuolat, tai 2-( lH-imidatsol-l-yyli)etyyli-2,2-dime-tyylipropanoaatti ja sen happoadditiosuolat. 13 84476
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8301550 | 1983-05-03 | ||
| NL8301550A NL8301550A (nl) | 1983-05-03 | 1983-05-03 | Imidazolethanol esters. |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI841738A0 FI841738A0 (fi) | 1984-05-02 |
| FI841738A7 FI841738A7 (fi) | 1984-11-04 |
| FI84476B FI84476B (fi) | 1991-08-30 |
| FI84476C true FI84476C (fi) | 1991-12-10 |
Family
ID=19841793
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI841738A FI84476C (fi) | 1983-05-03 | 1984-05-02 | Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara 1h-imidazol-1-etanolestrar. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4563473A (fi) |
| EP (1) | EP0124186B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0645542B2 (fi) |
| AT (1) | ATE37360T1 (fi) |
| AU (1) | AU567936B2 (fi) |
| CA (1) | CA1290759C (fi) |
| DE (1) | DE3474140D1 (fi) |
| DK (1) | DK163185C (fi) |
| ES (1) | ES532147A0 (fi) |
| FI (1) | FI84476C (fi) |
| GR (1) | GR81602B (fi) |
| HU (1) | HU195781B (fi) |
| IE (1) | IE57351B1 (fi) |
| NL (1) | NL8301550A (fi) |
| NO (1) | NO164166C (fi) |
| NZ (1) | NZ208022A (fi) |
| PT (1) | PT78517B (fi) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4816589A (en) * | 1987-08-06 | 1989-03-28 | W. R. Grace & Co.-Conn. | Aminopropylimidazoles |
| US5433950A (en) * | 1990-05-07 | 1995-07-18 | Schering-Plough Healthcare Products, Inc. | Flexible collodion compositions |
| US5514798A (en) * | 1993-06-02 | 1996-05-07 | Gilead Sciences, Inc. | Method and cyclic carbonates for nucleotide analogues |
| US6545163B1 (en) * | 1995-10-02 | 2003-04-08 | Napp Technologies | Process to prepare 1-aryl-2-(1-imidazolyl) alkyl ethers and thioethers |
| US20040092494A9 (en) * | 2000-08-30 | 2004-05-13 | Dudley Robert E. | Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women |
| US6503894B1 (en) | 2000-08-30 | 2003-01-07 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism |
| US20040002482A1 (en) * | 2000-08-30 | 2004-01-01 | Dudley Robert E. | Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression |
| US20030027804A1 (en) * | 2001-06-27 | 2003-02-06 | Van Der Hoop Roland Gerritsen | Therapeutic combinations for the treatment of hormone deficiencies |
| US20070088012A1 (en) * | 2005-04-08 | 2007-04-19 | Woun Seo | Method of treating or preventing type-2 diabetes |
| DK2450041T3 (en) | 2005-10-12 | 2018-11-19 | Unimed Pharmaceuticals Llc | Enhanced testosterone gel for use in the treatment of hypogonadism |
| KR20080089461A (ko) * | 2005-12-30 | 2008-10-06 | 랜박시 래보러터리스 리미티드 | 무스카린 수용체 길항제 |
| US8846063B2 (en) * | 2008-12-16 | 2014-09-30 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Personal care composition containing a volatile and a terpene alcohol |
| JP5229337B2 (ja) * | 2011-02-14 | 2013-07-03 | 信越化学工業株式会社 | 含窒素有機化合物 |
| US9809557B2 (en) | 2011-10-31 | 2017-11-07 | Claus Selch Larsen | Prodrugs of non-steroid anti-inflammatory agents (NSAIDS) |
| JP2015221830A (ja) * | 2015-08-26 | 2015-12-10 | チョンシー ユー | 非常に高い皮膚浸透率を有するレチノイド及びレチノイド様化合物の正に荷電した水溶性プロドラッグ |
| JP2019006795A (ja) * | 2018-08-27 | 2019-01-17 | チョンシー ユー | 非常に高い皮膚浸透率を有するレチノイド及びレチノイド様化合物の正に荷電した水溶性プロドラッグ |
| CN112029074A (zh) * | 2020-09-03 | 2020-12-04 | 广州市固研电子材料有限公司 | 一种潜伏型环氧树脂液态固化剂及其制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1542690C3 (de) * | 1965-07-22 | 1981-08-20 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verwendung von Imidazolderivaten als Insektizidsynergisten |
| FR1486817A (fr) * | 1965-07-22 | 1967-06-30 | Basf Ag | Insecticides |
| SU380652A1 (ru) * | 1971-05-05 | 1973-05-15 | Иркутский институт органической химии Сибирского отделени | Ан ссср |
| DK471479A (da) * | 1978-12-13 | 1980-06-14 | Pfizer | Fremgangsmaade til fremstilling af imidazolderivater og salte deraf |
| DE3122152A1 (de) * | 1981-06-04 | 1982-12-23 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte phenoxybenzoesaeure-azolylalkylester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide |
| DE3122175A1 (de) * | 1981-06-04 | 1982-12-23 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte phenoxyphenoxyalkancarbonsaeure-azolylalkylester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als herbizide und pflanzenwuchsregulatoren |
| DE3149570A1 (de) * | 1981-12-15 | 1983-06-23 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Ammoniumsalze von halbestern des n-hydroxiethylimidazols, deren herstellung und verwendung als oelloesliche korrosionsinhibitoren |
| ZA832792B (en) * | 1982-05-10 | 1983-12-28 | Hoffmann La Roche | Quinazoline derivatives |
| DE3219821A1 (de) * | 1982-05-26 | 1983-12-01 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte diphenylether, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide |
-
1983
- 1983-05-03 NL NL8301550A patent/NL8301550A/nl not_active Application Discontinuation
-
1984
- 1984-04-26 US US06/604,083 patent/US4563473A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-04-26 AU AU27279/84A patent/AU567936B2/en not_active Ceased
- 1984-05-02 EP EP84200621A patent/EP0124186B1/en not_active Expired
- 1984-05-02 DE DE8484200621T patent/DE3474140D1/de not_active Expired
- 1984-05-02 NZ NZ208022A patent/NZ208022A/en unknown
- 1984-05-02 IE IE1086/84A patent/IE57351B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-05-02 HU HU841700A patent/HU195781B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-05-02 JP JP59089147A patent/JPH0645542B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1984-05-02 NO NO841744A patent/NO164166C/no unknown
- 1984-05-02 PT PT78517A patent/PT78517B/pt unknown
- 1984-05-02 AT AT84200621T patent/ATE37360T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-05-02 FI FI841738A patent/FI84476C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-05-02 DK DK218684A patent/DK163185C/da active
- 1984-05-03 CA CA000453450A patent/CA1290759C/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-05-03 ES ES532147A patent/ES532147A0/es active Granted
- 1984-05-03 GR GR74581A patent/GR81602B/el unknown
-
1986
- 1986-08-25 US US06/899,920 patent/US4710571A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT78517A (en) | 1984-06-01 |
| FI84476B (fi) | 1991-08-30 |
| IE841086L (en) | 1984-11-03 |
| PT78517B (en) | 1986-07-14 |
| NZ208022A (en) | 1987-09-30 |
| EP0124186B1 (en) | 1988-09-21 |
| EP0124186A2 (en) | 1984-11-07 |
| NO841744L (no) | 1984-11-05 |
| HU195781B (en) | 1988-07-28 |
| CA1290759C (en) | 1991-10-15 |
| DK218684A (da) | 1984-11-04 |
| NL8301550A (nl) | 1984-12-03 |
| FI841738A0 (fi) | 1984-05-02 |
| IE57351B1 (en) | 1992-08-12 |
| EP0124186A3 (en) | 1985-05-15 |
| AU2727984A (en) | 1984-11-08 |
| US4563473A (en) | 1986-01-07 |
| ES8502976A1 (es) | 1985-02-01 |
| HUT34166A (en) | 1985-02-28 |
| US4710571A (en) | 1987-12-01 |
| DK163185B (da) | 1992-02-03 |
| GR81602B (fi) | 1984-12-11 |
| DK218684D0 (da) | 1984-05-02 |
| JPH0645542B2 (ja) | 1994-06-15 |
| AU567936B2 (en) | 1987-12-10 |
| NO164166B (no) | 1990-05-28 |
| NO164166C (no) | 1990-09-05 |
| DE3474140D1 (en) | 1988-10-27 |
| ES532147A0 (es) | 1985-02-01 |
| FI841738A7 (fi) | 1984-11-04 |
| DK163185C (da) | 1992-06-29 |
| ATE37360T1 (de) | 1988-10-15 |
| JPS6016925A (ja) | 1985-01-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI84476B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara 1h-imidazol-1-etanolestrar. | |
| US4868331A (en) | Substituted amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl-oxyacetic acids, processes for their preparation and their use as medicaments | |
| KR890000377B1 (ko) | 아졸류의 제조방법 | |
| DK160820B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo(g)quinolinderivater | |
| US6828446B2 (en) | Aromatic thioether liver X-receptor modulators | |
| FR2704224A1 (fr) | Nouveaux acides et esters phénoxy isobutyriques substitués. | |
| HU192868B (en) | Process for producing particularly antiasthmatic medicine preparations | |
| US5612371A (en) | Amino acid, derivatives, processes for their preparation and their therapeutic application | |
| HUT54617A (en) | Process for producing new substituted acyl-phenols and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0254354B1 (en) | Pharmaceutically useful derivatives of thiazolidine-4-carboxylic acid | |
| EP0149419B1 (en) | Acylindole derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| TW438786B (en) | Novel benzothiazole derivatives | |
| FR2655043A1 (fr) | Nouveaux derives du thiophene, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. | |
| SK94793A3 (en) | N-[[4,5-dihydroxy-and 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo- -2-anthracene-yl] carbonyl] amino acids useful in the therapy of osteorticular affections | |
| CS217994B2 (en) | Method of making the substituted triarylthiazole derivatives | |
| US4542141A (en) | Compound having vasodilating, antiaggregating and hypocholesterolemic activities, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions therefrom | |
| US5705525A (en) | Thiophene compounds | |
| US4275068A (en) | Lipid lowering alkylene glycols and ester derivatives thereof | |
| US4560785A (en) | Phenylacetic ester derivatives and process for preparing the same | |
| US5849725A (en) | Phosphorylated derivatives of compositions having anti-inflammatory or analgesic activity and a method for the preparation thereof | |
| EP0210885B1 (fr) | Dérivés d'alcools primaires halogéno biphényles utiles en thérapeutique dans le traitement de l'athérosclérose | |
| JP2000290259A (ja) | 光学活性なイミダゾール化合物の製造方法およびその合成中間体 | |
| US4546197A (en) | Pharmaceutical composition and process for the manufacture thereof | |
| US4515790A (en) | Antiprotozoal 2-nitroimidazole compounds | |
| EP0354539B1 (en) | Antiinflammatory carbinoloimidazoles |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BROCADES PHARMA B. V. |