DK163185B - 1h-imidazol-1-ethanol og estere deraf og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte til anvendelse som talgsyntesehaemmende midler samt farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne forbindelser - Google Patents
1h-imidazol-1-ethanol og estere deraf og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte til anvendelse som talgsyntesehaemmende midler samt farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK163185B DK163185B DK218684A DK218684A DK163185B DK 163185 B DK163185 B DK 163185B DK 218684 A DK218684 A DK 218684A DK 218684 A DK218684 A DK 218684A DK 163185 B DK163185 B DK 163185B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- ethanol
- imidazole
- compounds
- esters
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Resins (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
DK 163185B
Den foreliggende opfindelse angår 1H-imidazol-1-ethanol og estere deraf og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte til anvendelse som talgsyntesehæmmen-de midler, og farmaceutiske præparater indeholdende dis-5 se forbindelser, samt hidtil ukendte 1H-imidazol-1-ethanolestere.
lH-Imidazol-l-ethanol er en kendt forbindelse, der bl.a. er omtalt i britisk patentskrift 939.681.
Adskillige patenter og patentansøgninger vedrører 10 imidazolderivater derunder lH-imidazol-l-ethanolestere.
Der kan f.eks. nævnes fransk patent 1486817, tysk patentansøgning 2509473 og europæisk patent 19359.
I disse patenter er esterne ikke specielt beskrevet.
Acetatet er kendt fra J. Am. Chem. Soc. 100 (11), 3575 15 (1978) . Omtalte anvendelser af disse forbindelser er som insekticider, bitumenforbedrende midler, herbicider og mellemprodukter. Der er intetsteds omtalt en terapeutisk virkning.
Det har nu vist sig, at lH-imidazol-l-ethanol 20 og en gruppe estere deraf har en interessant terapeutisk virkning. Opfindelsen angår således 1H-imidazol-1-ethanol og estere afledt deraf med formlen
CH? - CH2 - R
i
N I
O
hvori R betyder hydroxy eller gruppen R'COO-, hvori R' betyder phenyl, der eventuelt er substitueret med halogen, alkyl, alkoxy eller trifluormethyl, eller hvori 30 R' betyder alkyl, phenylalkyl, phenylalkenyl, pyridyl eller thienyl, eller hvor R'CO er retinoyl, og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte til anvendelse som talgsyntesehæmmende midler.
Gruppen R'COO- kan således vare afledt af mange forskel-35 lige syrer; f.eks. alkancarboxylsyrer, såsom eddikesyre, smørsyre og hexadecansyre; benzoesyre og substituerede benzoesyrer; heterocycliske syrer såsom 4-pyridin-carboxylsyre og 2-thiophencarboxylsyre; t 2
DK 163185 B
og retinsyre. Imidazolderivaterne med formlen I viser særdeles god reversibel lokal talgsyntesehæmning.
Da forbindelserne gennemtrænger huden særdeles godt og som oftest kun giver ringe irritation, er de særligt 5 egnede til terapeutisk behandling af acne og seboré. Imidazolderivaternes virkning er specifikt rettet mod talgsyntesen; de har ikke nogen virkning på lipid-syntesen i andre organer end talgkirtlerne.
Man har hidtil ikke kendt forbindelser med en 10 sådan specifik virkning. Der findes talgsynteseinhibi-torer til oral applikation; cyproteronacetat og isotretinoin. Den orale applikation er mere tilbøjelig til at give bivirkninger end lokal applikation. Som følge af dets antiandrogene egenskaber kan cyproteron-15 acetat kun anvendes af kvinder. Isotretinoin har så mange skadelige bivirkninger, at det kun benyttes ved meget hårdnakkede alvorlige tilfælde af acne. De hidtil ukendte imidazolderivater ifølge den foreliggende opfindelse betegner derfor et vigtigt terapeutisk 20 fremskridt.
Estere af lH-imidazol-l-ethanol med et stort antal syrer, nemlig syrer med formlen R'COOH, hvori R' har den ovennævnte betydning, har alle vist sig at hæmme talgsyntesen. Forbindelser, der specielt skal 25 nævnes, fordi de har en god virkning, er a) estere af benzoesyre, der kan være substitueret med lavere alkylgrupper eller lavere alkoxygrupper eller chlor-, brom- eller iodatomer, især benzoesyre-esteren; 30 b) Estere af phenylalkancarboxylsyrer, hvori alkandelen har højst 4 carbonatomer, især benzenpropansyreesteren; c) estere af syrer med formlen ACOOH, hvori A betegner pyridyl eller thienyl, især 2-thiophencarboxylsyre-esteren; 35 cl) estere af alifatiske carboxylsyrer, især 2,2-di-methylpropansyreesteren.
I overensstemmelse med det ovenstående er hensigtsmæssige estere ifølge opfindelsen de i krav 3-6
DK 163185B
3 anførte.
2-(lH-Imidazol-l-yl)ethylbenzoat foretrækkes i særdeleshed. Det bevirker hos mennesker en god hæmning af talgsekretionen, god gennemtrængning af huden 5 og kun ringe irritation. Ved dyreforsøg er der ikke fundet lipidsyntesehæmning i andre organer eller hormonal virkning.
Den talgsyntesehæmmende virkning af lH-imidazol-1-ethanol og esterne med formlen I er blevet konsta-10 teret hos flere dyrearter. Der er især blevet udført mange forsøg med hamstere. Androgener indgivet hunhamstere stimulerer talgsyntesen i øretalgkirtler. Udstrækningen af talgsyntese bestemmes ved at inkubere ørebiopsier med radioaktivt acetat (Hall D.W.R. et al., 15 Hormonal Control of Hamster Ear Sebaceous Gland Lipoge-nesis, Arch. Dermatol Res, 275, 1 (1983)). Prøven er baseret på omdannelsen af det tilsatte radioaktive acetat til lipider, der efter ekstraktion med hexan kan bestemmes i en scintillationstæller. Talgsyntesen i dyre-20 ører behandlet med et præparat indeholdende iH-imidazol-1-ethanol eller en ester deraf ifølge opfindelsen sammenlignes med talgsyntesen hos en kontrolgruppe behandlet med et blankopræparat. Reduktionen i talgsyntese udtrvkt som en procentdel af lipidvægtmængder er den talværdi for 25 "hæmning af lipidsyntese", der er anført i nedenstående tabel for en række stoffer omfattet af opfindelsen. Lipid er et mere generelt navn for talg. Procenterne kan stige over 100%. En meget stærk virkning af en forbindelse vil nemlig hæmme både den aktivitet, der er stimuleret af 30 androgen, og talgkirtlens basale talgsynteseaktivitet.
DK 163185B
4 £ ) R' Salt/base doser (yg hæmning af ,_r. _pr. dagi i liPidsvntese(%) 2,4-Cl2C6H3 maleat 100 37 ditto · base 100 60 4-CIC5H4 maleat 500 49 4-CF3C6R4 maleat 500 70 4-tBuC6H4 HC1 500 81 ditto base 100 67 4-CH3C(,H4 maleat 500 92 ditto base 100 91 4-CH3OC6H4 base 100 83 C6H5 base 100 82 (CH2)2CH3 base 100 106 CH3 base 100 82 C5R5(CH2)2 base 100 76 4-pyridyl oxalat 100 44
CgH5-CR=CH base 100 59 (CH3)3-C- base 100 72 CH3(CH2)14“ oxalat 100 44 2-thiophen base 100 89 retinsyre oxalat 100 39 (=R'C00H) imidazolethanol Maleat 1000 37
*) R’COO = R i formlen I
Forbindelserne med formlen I kan administreres som den fri base eller i form af et farmakologisk acceptabelt syreadditionssalt. Udtrykket "farmakologisk acceptabelt" betyder her, at saltet ved effektive doser ikke viser uacceptable bivirkninger.
Forbindelserne kan administreres topisk i form af geler, cremer, lotioner og lignende.
Der benyttes fortrinsvis en dosisform indeholdende 0,5-10 vægt% af det aktive middel. Opfindelsen 5
DK 163185 B
angår forbindelserne med formlen I til anvendelse som talgsynteseinhibitorer. Opfindelsen angår endvidere farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser som angivet i krav 7. De forbindelser med formlen I, 5 hvori R er som ovenfor defineret med undtagelse af de forbindelser, hvori R betyder hydroxy eller CH^COO-, er hidtil ukendte. De hidtil ukendte forbindelser og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte er også et træk af opfindelsen som angivet i krav 2.
10 Opfindelsen omfatter som nævnt farmaceutiske præ parater indeholdende 1H-imidazol-1-ethanol eller en ester med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf son den aktive bestanddel. Opfindelsen omfatter især præparater, der er egnet til topisk 15 applikation såsom lotioner, geleer, cremer og stifter.
I disse præparater anvendes fortrinsvis 0,5 til 10% aktivt stof. Præparaterne kan fremstilles ved hjælp af metoder, der sædvanligvis anvendes indenfor farmacien.
En lotion kan f.eks. opnås ved at opløse det aktive 20 stof i en blanding af vand og 2-propanol eller ethanol og blande den opnåede opløsning med et fortykkelsesmiddel såsom hydroxypropvlcellulose eller acrylsyre-polymer (f.eks. Carbopol**940). I slutproduktet kan mængden af alkohol variere fra 10 til 80%. Mængden af 25 fortykkelsesmiddel afhænger af den Ønskede viskositet og kan for hydroxypropylcelluloses vedkommende være 0,1-2% og for acrylsyrepolymers vedkommende 0,1-1%.
Med et lavt alkoholindhold ($ 30%) kan der også benyttes andre fortykkelsesmidler, f.eks. hydroxyethyl-30 cellulose, hydroxyethylmethylcellulose, hydroxypropyl-methylcellulose, methylcellulose eller natriumcarboxy-methylcellulose. Under visse omstændigheder er også alginater, vegetabilske gummier og stivelsesderivater anvendelige som fortykkelsesmidler. Om ønsket kan der til
DK 163185B
6 lotionerne sættes indtrængningsfremmeride midler og/eller fugtighedskontrollerende midler såsom isopropylmyristat, dioctylsebacat, propylenglycol, glyceroler i koncentrationer op til 10%. En gel kan fremstilles ved at 5 blande en alkohol såsom 2-propanol eller ethanol med et geldannende middel og opløse det aktive stof i blandingen. Egnede geldannende midler er polyacrylsyre (f.eks. 0,5 til 1,5% Carbopo3®949, 934 eller 941), hydroxypropylcellulose (f.eks. 2 til 3% Klucel HF), 10 cellulosederivater, alginater, vegetabilske gummier og stivelsesderivater. Mængden af alkohol kan variere fra 10-80%.Der kan til gelen sættes yderligere bestanddele, der kan tjene som indtrængningsfremmende midler og som svækningsmiddel for den film, der bliver tilbage på 15 huden. Eksempler på sådanne tilsætninger er:
Isopropylmyristat, ethyllactat, dioctylsébacat , dioctyl-phthalat, glyceryltriacetat, polyethylenglycol, propylenglycol, glycerol.
Disse stoffer og mange andre med lignende egen-20 skaber kan tilsættes i koncentrationer på 0,5-10 vægt%.
En creme kan fremstilles ved at smelte et eller flere fedtagtige stoffer med en emulgator og blande smelten med en opløsning af det aktive stof i en blanding af vand og et organisk opløsningsmiddel og afkøle 25 den opnåede blanding til stuetemperatur under omhyggelig sammenblanding. Som fedtagtige stoffer kan anvendes animalske eller syntetiske fede alkoholer, såsom ceto-stearylalkohol, flydende paraffiner, vegetabilske, animalske, mineralske og syntetiske olier og fedtstof-30 fer og vegetabilske, animalske og syntetiske vokser.
En egnet emulgator er polyoxyethylencetylether.
Der kan også benyttes andre emulgatorer eller kombinationer deraf, fortrinsvis fra gruppen af ikke-ionogene emulgatorer. Egnede organiske opløsningsmidler omfatter 35 f,eks. propylenglycol, ethanol, isopropanol, butandiol-1,3, Solketal og glycerinformal.
Stifter kan fremstilles ved at blande en opløsning af det aktive stof i en højere alkohol, f.eks.
7
DK 163185 B
octyldodecanol, med en smelte af voksagtige, olieagtige stoffer og lade blandingen afkøle i forme.
Eksempler på anvendelige stoffer er: voksagtige stoffer: bivoks, cetylpalmitat, ætylalkohol, Cutina® 5 LM, carnauba-voks, candelilla-voks, mikrokrystallinsk paraffin, cetostearylalkohol, PCL-solid, stearinsyre, palmitinsyre, glycerinmonostearat, uldfedtalkoholer; olieagtige stoffer: octyldodecanol, isopropylmyristat (r) og -palmitat, ricinusolie, olivenolie, Miglyol'ty812, 10 oleylalkohol, dioctylsebacat og flydende paraffin.
Der kan også benyttes fedtagtige stoffer såsom vaseline, kakaosmør og uldfedt.
Der kan også tilsættes visse alkoholer, der kan tjene som opløsningsmiddel for det aktive stof, 15 og/eller indtrængningsfremmende stoffer, såsom propy-lenglycol, butandiol-1,3 og hexylenglycol.
Præparaternes pH-værdi kan bringes på den ønskede værdi (f.eks. 6) ved tilsætning af en organisk eller uorganisk syre såsom citronsyre, vinsyre, mælke-20 syre, gluconsyre, hydrogenchloridsyre og phosphorsyre.
De angivne procenter er altid vægt% i slutproduktet.
Forbindelserne med formlen I kan fremstilles ved fremgangsmåder, der er kendt i forbindelse med 25 analoge forbindelser. F.eks. kan IH-imidazol-l-ethanol omsættes med et syrehalogenid afledt af R. Omsætningen udføres fortrinsvis ved at opvarme reaktanterne i et polært opløsningsmiddel såsom acetonitril, methyl-isobutylketon eller dioxan i nærværelse af et syre-30 bindende middel såsom trimethylamin.
Forbindelserne kan også fremstilles ved at omsætte imidazol med en forbindelse med formlen x-ch2-ch2-r II
hvori R har den ovenfor angivne betydning, og X beteg-35 ner et halogenatom (fortrinsvis chlor, brom eller iod).
De to reaktanter opvarmes fortrinsvis sammen uden et opløsningsmiddel. Forbindelser med formlen II kan fremstilles ved at omsætte den pågældende syre (R H) 8
DK 163185 B
med en forbindelse med formlen
x-ch2-ch2-oh III
hvori X har den ovenfor angivne betydning.
Fremstillingen af imidazol-ethanolesteme med 5 formlen I belyses gennem følgende eksempler 1-8. Strukturen af de fremstillede forbindelser blev bekræftet gennem IR- og NMR-spektrene. I eksempel 9-12 beskrives fremstillingen af farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen 10
Eksempel 1 11 g (0,05 mol) 2,4-dichlorbenzoylchlorid blev dråbevis sat til en blanding af 5,5 g (0,05 mol) 1H-imidazol-l-ethanol·*·) , 20 ml triethylamin og 150 ml 15 acetonitril. Reaktionsblandingen blev holdt ved ca.
80°C i yderligere 1 1/2 time, hvorpå opløsningsmidlet blev afdampet. Remanensen blev opløst i en blanding af ethylacetat og diethylether og blev derpå ekstraheret med vand og derefter med fortyndet saltsyre.
20 Det sure vandige lag blev gjort alkalisk, hvorpå basen blev optaget i ethylacetat. Det organiske lag blev ekstraheret 3 gange med vand, tørret og delvis koncentreret ved inddampning. Remanensen blev gjort sur. med maleinsyre, og det opnåede 2-(lH-imidazol-1-yl)-25 ethyl-2,4-dichlorbenzoat-(Z)-2-butendioat (1:1) blev krystalliseret af en blanding af 2-propanol, acetone og diethylether.
Smeltepunkt 116-117°C.
Basen blev frigjort fra saltet ved hjælp af 3 0 natriumbicarbonat.
Smeltepunkt 80,5°C.
1) fremstillet ud fra imidazol og ethylencarbonat ifølge britisk patentskrift 939.681.
9
DK 163185 B
Eksempel 2 På lignende måde som beskrevet i eksempel 1 blev følgende forbindelser med formlen I fremstillet.
5 . 2 Smeltepunkt R1 R opløsningsmiddel salt (°C) 4-CF3-C5H4-COO acetonitril maleat 106-107 4-Me-CgH4”C00 acetonitril maleat 103-104 4-Me-C6H4-COO acetonitril basel) olie 10 4-tBu-CgH4-C00 acetonitril HC1 104-105 4-tBu-C6H4-COO acetonitril base3) olie 4-CI-C6H4-COO acetonitril maleat 137-138 CH3-COO dioxan base3) olie C3H7-COO dioxan base3) olie 15 4-MeO-C6H4-COO acetonitril base3) olie C6H5C2H4-COO dioxan base ca. 30 4-C5NH4-COO dioxan ioxalat *) 159-160
CgHsCH^CH-COO dioxan base5) 109-110 (CH3)3C-C00 dioxan base3) olie 20 1) via maleat 2) renset ved hjælp af søjlechromatografi (silicagel); ethylacetat/methanol/triethylamin 100:40:1) 3) via hydrochlorid 25 4) salt krystalliseret af en blanding af methanol og ethanol 5) krystalliseret af en blanding af methanol og acetone .
30 Eksempel 3 13,8 g (0,1 mol) salicylsyre blev sat til en blanding af 80 ml thionylchlorid og ca, 1 g af alu-miniumchlorid ved 30-40°C. Blandingen blev derpå omrørt ved 45°C i 2 timer og blev derpå koncentreret 35 ved inddampning.
Opløsningen af det opnåede syrechlorid i 40 ml dioxan blev dråbevis sat til en blanding af 11,2 g (0,1 mol) lH-imidazol-l-ethanol, 40 ml triethylamin 10
DK 163185 B
og 50 ml dioxan. Reaktionsblandingen blev tilbagesva-let i 1 1/2 time og blev derpå koncentreret ved ind-dampning. Remanensen blev opløst i ethylacetat, og opløsningen blev rystet med fortyndet saltsyre. Det 5 sure vandige lag blev gjort alkalisk, og den fraskilte base blev optaget i en blanding af diethylether og ethylacetat.
Den organiske opløsning blev derpå tørret og koncentreret ved inddampning. Til slut blev den faste 10 remanens krystalliseret i en blanding af toluen og petroleumsether (kogeområde 28-40°C). 2-(lH-Imidazol-l-yl)ethyl-2-hydroxybenzoatet havde et smeltepunkt på 74-75°C.
15 Eksempel 4 På lignende måde som beskrevet i eksempel 3, men under erstatning af salicylsyren med en ækvivalent mængde palmitinsyre og omdannelse af den opnåede base til oxalatet i acetone, opnåedes 2-(lH-imidazol-l-yl)-2 0 ethylhexadecanoat-ethandioat (1:1).
Smeltepunkt 99-100°C.
Eksempel 5
En varm opløsning af 220 g (2,5 mol) ethylen-25 carbonat og 1 g 4-toluensulfonsyre i 200 ml methyliso-butylketon (MIK) blev i løbet af ca. 60 minutter sat til en opløsning under tilbagesvaling af 136 g (2 mol) imidazol i 200 ml MIK. Blandingen blev derpå tilbage-svalet i yderligere 2 timer. Efter afkøling tilsattes 30 300 ml triethylamin. Til den opnåede blanding sattes derpå dråbevis i løbet af 45 minutter ved 40-100°C 280 g (231 ml, 2 mol) benzoylchlorid, hvorefter blandingen blev omrørt ved 100-110°C i yderligere 2 timer.
Derpå blev reaktionsblandingen afkølet til ca. 10°C.
35 Det opnåede faste stof blev frasuget og vasket med ca. 250 ml MIK. Filtratet blev koncentreret ved ind-dampning, og remanensen blev opløst i dichlormethan.
Derpå blev opløsningen vasket 3 gange med vand, tørret, 11
DK 163185 B
affarvet med noget silicagel, filtreret og koncentreret ved inddampning. Der opnåedes 365 g 2-(lH-imidazol-l-yl)ethylbenzoat, der uden fortynding blev syrnet med en varm mættet opløsning af maleinsyre i acetone.
5 Efter afkøling til -10°C blev maleatet frasuget og vasket med acetone og derpå tørret ved ca. 80°C i vakuum. Udbytte 365 g.
Moderluden blev koncentreret ved inddampning, og remanensen blev omdannet til basen, der derpå blev 10 optaget i dichlormethan. Opløsningen blev vasket, tørret, affarvet, filtreret og koncentreret ved inddampning. Remanensen blev igen omdannet til maleatet.
Der opnåedes 52 g.
Begge maleatportioner blev sammen omdannet til 15 basen, der blev optaget i dichlormethan, hvorpå opløsningsmidlet igen blev afdampet. Smeltepunkt 52-53°C. Kogepunkt 174°/0,5 mm Hg (67 Pa).
Eksempel 6 20 En blanding af 75 g mandelsyre, 80 g 2-chlor- ethanol, 100 ml benzen, 100 ml petroleumsether (60-80°C) og en del p-toluensulfonsyre blev tilbage-svalet under fjernelse af det dannede vand. Efter fuldendelse af reaktionen blev blandingen koncentreret 25 ved inddampning, hvorpå remanensen blev optaget i diethylether. Den etheriske opløsning blev vasket med alkalisk vand, tørret og koncentreret ved inddampning.
Man opnåede chlorethylesteren af mandelsyre. En blanding af 0,1 mol af denne ester og 0,2 mol imidazol 30 blev opvarmet i 5 minutter til 130-150°C. Efter afkøling sattes der vand og diethylether til blandingen.
Det etheriske lag blev fraskilt, vasket med vand og derpå ekstraheret med fortyndet saltsyre. Derefter blev basen frigjort fra det sure vandige lag ved 35 hjælp af fortyndet lud. Basen blev optaget i diethylether og omdannet til oxalatet, der til slut blev krystalliseret af en blanding af ethanol og diethylether. Der opnåedes 2-(lH-imidazol-l-yl)-ethyl-a- 12
DK 163185 B
hydroxybenzenacetat-ethandioat (2:1) med smeltepunkt 131-132°C.
Eksempel 7 5 På lignende måde som beskrevet i eksempel 3 opnåedes 2-(lH-imidazol-l-yl)ethyl-2-thiophencarboxy-lat ud fra lH-imidazol-l-ethanol og 2-thiophencarboxyl-syrechlorid i form af en olie. Basen blev renset ved hjælp af søjlechromatografi (silicagel, elueringsmiddel 10 dichlormethan/ethanol 95:5).
Eksempel 8
Til en suspension af 12 g (0,04 mol) retinsyre (vitamin A syre) og 3,4 ml pyridin i 160 ml diethyl-15 ether sattes dråbevis ved -5°C 3,25 ml thionylchlorid opløst i 20 ml diethylether. Blandingen blev omrørt i yderligere 2 timer ved 0°C, hvorpå den blev filtreret.
Det faste stof blev vasket med diethylether. Filtratet blev derpå dråbevis ved 0°C sat til en opløsning af 20 5 g lH-imidazol-l-ethanol og 10 ml triethylamin i ca. 100 ml dioxan. Reaktionsblandingen blev omrørt i yderligere 2 timer ved 20°C og blev derpå filtreret og koncentreret ved inddampning. Remanensen blev optaget i dichlormethan, hvorpå den organiske opløsning 25 blev vasket med vand, med en opløsning af natriumbi-carbonat i vand og til slut atter med vand. Den blev derefter tørret og koncentreret ved inddampning. Opløsningen af- den opnåede base i diethylether blev syrnet med oxalsyre i acetone. Det udskilte salt blev frasuget 30 og vasket med diethylether. 2-(lH-imidazol-l-yl)ethyl-retinoat-ethandioat (2:1) opnåedes som et amorft stof.
Eksempel 9 (Lotion) 3 Vægtdele 2-(lH-imidazol-l-yl)ethylbenzoat 35 opløses i en blanding af 50 vægtdele 2-propanol og 40 vægtdele vand. Hertil sattes 0,5 vægtdele isopropyl-myristat. Derpå fortykkedes væsken ved tilsætning af 0,5 vægtdele hydroxypropylcellulose. pH-Værdien blev
DK 163185B
13 bragt på 6 ved tilsætning af citronsyre og væsken blev tilsat vand til 100 vægtdele.
Eksempel 10 (Gel) 5 1 Vægtdel polyacrylsyre (Carbopo]®940) blev sat til en blanding af 50 vægtdele 2-propanol og 45 vægtdele vand. Efter fuldstændig dispergering tilsattes 2 vægtdele 2”(lH-imidazol-l-yl)ethylbenzoat under omhyggelig omrøring og blev opløst. pH-Værdien blev 10 bragt på 6 med citronsyre, og der blev tilsat vand til 100 vægtdele.
Eksempel 11 (Creme) 6 Vægtdele cetostearylalkohol smeltes ved en 15 temoeratur på ca. 7 0°C sammen med 2,5 vægtdele polyoxy-ethylencetylether (Cetamacrogol 1000) og 5 vægtdele flydende paraffin. Væsken forenes med en opløsning af 2 vægtdele 2-(lH-imidazol-l-yl)ethylbenzoat i 10 vægtdele propy1englyco1 og 74,5 vægtdele vand på 70°C.
20 Væskerne afkøles til stuetemperatur under omhyggelig sammenblanding, og pH-værdien bringes på 6 med citronsyre.
Eksempel 12 (stift) 25 5 Vægtdele cetylalkohol, 30 vægtdele bivoks, 20 vægtdele cetylpalmitat og 17 vægtdele flydende paraffin sammensmeltes; 3 vægtdele 2-(lH-imidazol-l-yl)-ethylbenzoat opløses under forsigtig opvarmning i 25 vægtdele octyldodecanol, og de to væsker sammen-30 blandes. Blandingen hældes i forme, og man lader den størkne ved stuetemperatur.
Carbopol 940, 934 og 941, Klucel HF, Solketal,
Cutina LM, PCL-solid, Miglyol 812 og Cetamacrogol 1000 er varemærker, hvoraf Carbopol, Cutina og Miglyol 35 er i Danmark registrerede varemærker.
Claims (6)
- 2. Estere med formlen
- 15 CH2-CH2“R N 0 hvori R har de i krav 1 angivne betydninger, med und-20 tagelse af de forbindelser, hvori R betyder hydroxy eller CH3C00-, og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte .
- 3. Estere ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R' er phenyl, der er substitueret med chlor 25 eller en alkyldel indeholdende 1-4 carbonatomer.
- 4. Estere ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R' er phenylalkyl, hvori alkyldelen indeholder 1-4 carbonatomer.
- 5. Estere ifølge krav 2, kendetegnet 30 ved, at R' er alkyl, idet alkyldelen indeholder 2-17 carbonatomer. 6. 2-(lH-Imidazol-l-yl)ethylbenzoat, 2-lH-imid-azol-l-yl)ethylbenzenpropanoat, 2-(lH-imidazol-yl)-ethyl-2-thiophencarboxylat, 2-(lH-imidazol-l-yl)- DK 163185 B ethyl-2,2-dimethylpropanoat og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte.
- 7. Farmaceutiske præparater, kendetegnet ved, at de som aktiv bestanddel indeholder 5 lH-imidazol-l-ethanol eller en ester afledt deraf med formlen ch2-ch2-r ά hvori R betyder hydroxy eller gruppen R'COO-, hvori R' betyder phenyl, der eventuelt er substitueret med halogen, alkyl, alkoxy eller trifluormethyl, eller hvori R' 15 betyder alkyl, phenylalkyl, phenylalkenyl, pyridyl eller thienyl, eller hvor R'CO er retinoyl, eller deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte til anvendelse som talgsyntesehæmmende midler.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8301550 | 1983-05-03 | ||
| NL8301550A NL8301550A (nl) | 1983-05-03 | 1983-05-03 | Imidazolethanol esters. |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK218684D0 DK218684D0 (da) | 1984-05-02 |
| DK218684A DK218684A (da) | 1984-11-04 |
| DK163185B true DK163185B (da) | 1992-02-03 |
| DK163185C DK163185C (da) | 1992-06-29 |
Family
ID=19841793
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK218684A DK163185C (da) | 1983-05-03 | 1984-05-02 | 1h-imidazol-1-ethanol og estere deraf og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte til anvendelse som talgsyntesehaemmende midler samt farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne forbindelser |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4563473A (da) |
| EP (1) | EP0124186B1 (da) |
| JP (1) | JPH0645542B2 (da) |
| AT (1) | ATE37360T1 (da) |
| AU (1) | AU567936B2 (da) |
| CA (1) | CA1290759C (da) |
| DE (1) | DE3474140D1 (da) |
| DK (1) | DK163185C (da) |
| ES (1) | ES8502976A1 (da) |
| FI (1) | FI84476C (da) |
| GR (1) | GR81602B (da) |
| HU (1) | HU195781B (da) |
| IE (1) | IE57351B1 (da) |
| NL (1) | NL8301550A (da) |
| NO (1) | NO164166C (da) |
| NZ (1) | NZ208022A (da) |
| PT (1) | PT78517B (da) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4816589A (en) * | 1987-08-06 | 1989-03-28 | W. R. Grace & Co.-Conn. | Aminopropylimidazoles |
| US5433950A (en) * | 1990-05-07 | 1995-07-18 | Schering-Plough Healthcare Products, Inc. | Flexible collodion compositions |
| US5514798A (en) * | 1993-06-02 | 1996-05-07 | Gilead Sciences, Inc. | Method and cyclic carbonates for nucleotide analogues |
| US6545163B1 (en) * | 1995-10-02 | 2003-04-08 | Napp Technologies | Process to prepare 1-aryl-2-(1-imidazolyl) alkyl ethers and thioethers |
| US20040002482A1 (en) * | 2000-08-30 | 2004-01-01 | Dudley Robert E. | Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression |
| US20040092494A9 (en) * | 2000-08-30 | 2004-05-13 | Dudley Robert E. | Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women |
| US6503894B1 (en) | 2000-08-30 | 2003-01-07 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism |
| US20030027804A1 (en) * | 2001-06-27 | 2003-02-06 | Van Der Hoop Roland Gerritsen | Therapeutic combinations for the treatment of hormone deficiencies |
| US20070088012A1 (en) * | 2005-04-08 | 2007-04-19 | Woun Seo | Method of treating or preventing type-2 diabetes |
| BRPI0617294B8 (pt) | 2005-10-12 | 2021-05-25 | Besins Healthcare Lu Sarl | composição farmacêutica em gel hidroalcóolico e uso de testosterona |
| KR20080089461A (ko) * | 2005-12-30 | 2008-10-06 | 랜박시 래보러터리스 리미티드 | 무스카린 수용체 길항제 |
| US8846063B2 (en) * | 2008-12-16 | 2014-09-30 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Personal care composition containing a volatile and a terpene alcohol |
| JP5229337B2 (ja) * | 2011-02-14 | 2013-07-03 | 信越化学工業株式会社 | 含窒素有機化合物 |
| US9809557B2 (en) | 2011-10-31 | 2017-11-07 | Claus Selch Larsen | Prodrugs of non-steroid anti-inflammatory agents (NSAIDS) |
| JP2015221830A (ja) * | 2015-08-26 | 2015-12-10 | チョンシー ユー | 非常に高い皮膚浸透率を有するレチノイド及びレチノイド様化合物の正に荷電した水溶性プロドラッグ |
| JP2019006795A (ja) * | 2018-08-27 | 2019-01-17 | チョンシー ユー | 非常に高い皮膚浸透率を有するレチノイド及びレチノイド様化合物の正に荷電した水溶性プロドラッグ |
| CN112029074A (zh) * | 2020-09-03 | 2020-12-04 | 广州市固研电子材料有限公司 | 一种潜伏型环氧树脂液态固化剂及其制备方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1486817A (fr) * | 1965-07-22 | 1967-06-30 | Basf Ag | Insecticides |
| DE1542690C3 (de) * | 1965-07-22 | 1981-08-20 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verwendung von Imidazolderivaten als Insektizidsynergisten |
| SU380652A1 (ru) * | 1971-05-05 | 1973-05-15 | Иркутский институт органической химии Сибирского отделени | Ан ссср |
| JPS504012A (da) * | 1972-12-16 | 1975-01-16 | ||
| DK471479A (da) * | 1978-12-13 | 1980-06-14 | Pfizer | Fremgangsmaade til fremstilling af imidazolderivater og salte deraf |
| JPS56140989A (en) * | 1980-04-03 | 1981-11-04 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 1,4-dihydrophyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative or its salt |
| DE3122152A1 (de) * | 1981-06-04 | 1982-12-23 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte phenoxybenzoesaeure-azolylalkylester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide |
| DE3122175A1 (de) * | 1981-06-04 | 1982-12-23 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte phenoxyphenoxyalkancarbonsaeure-azolylalkylester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als herbizide und pflanzenwuchsregulatoren |
| DE3149570A1 (de) * | 1981-12-15 | 1983-06-23 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Ammoniumsalze von halbestern des n-hydroxiethylimidazols, deren herstellung und verwendung als oelloesliche korrosionsinhibitoren |
| ZA832792B (en) * | 1982-05-10 | 1983-12-28 | Hoffmann La Roche | Quinazoline derivatives |
| DE3219821A1 (de) * | 1982-05-26 | 1983-12-01 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte diphenylether, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide |
-
1983
- 1983-05-03 NL NL8301550A patent/NL8301550A/nl not_active Application Discontinuation
-
1984
- 1984-04-26 US US06/604,083 patent/US4563473A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-04-26 AU AU27279/84A patent/AU567936B2/en not_active Ceased
- 1984-05-02 DK DK218684A patent/DK163185C/da active
- 1984-05-02 NO NO841744A patent/NO164166C/no unknown
- 1984-05-02 JP JP59089147A patent/JPH0645542B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1984-05-02 IE IE1086/84A patent/IE57351B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-05-02 EP EP84200621A patent/EP0124186B1/en not_active Expired
- 1984-05-02 NZ NZ208022A patent/NZ208022A/en unknown
- 1984-05-02 AT AT84200621T patent/ATE37360T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-05-02 FI FI841738A patent/FI84476C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-05-02 PT PT78517A patent/PT78517B/pt unknown
- 1984-05-02 HU HU841700A patent/HU195781B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-05-02 DE DE8484200621T patent/DE3474140D1/de not_active Expired
- 1984-05-03 CA CA000453450A patent/CA1290759C/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-05-03 GR GR74581A patent/GR81602B/el unknown
- 1984-05-03 ES ES532147A patent/ES8502976A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-08-25 US US06/899,920 patent/US4710571A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0124186B1 (en) | 1988-09-21 |
| FI84476C (fi) | 1991-12-10 |
| FI841738A (fi) | 1984-11-04 |
| AU567936B2 (en) | 1987-12-10 |
| JPS6016925A (ja) | 1985-01-28 |
| EP0124186A3 (en) | 1985-05-15 |
| ES532147A0 (es) | 1985-02-01 |
| ATE37360T1 (de) | 1988-10-15 |
| GR81602B (da) | 1984-12-11 |
| DK163185C (da) | 1992-06-29 |
| IE57351B1 (en) | 1992-08-12 |
| US4710571A (en) | 1987-12-01 |
| HUT34166A (en) | 1985-02-28 |
| NO841744L (no) | 1984-11-05 |
| CA1290759C (en) | 1991-10-15 |
| ES8502976A1 (es) | 1985-02-01 |
| US4563473A (en) | 1986-01-07 |
| EP0124186A2 (en) | 1984-11-07 |
| NL8301550A (nl) | 1984-12-03 |
| PT78517A (en) | 1984-06-01 |
| DE3474140D1 (en) | 1988-10-27 |
| AU2727984A (en) | 1984-11-08 |
| IE841086L (en) | 1984-11-03 |
| NO164166C (no) | 1990-09-05 |
| PT78517B (en) | 1986-07-14 |
| NZ208022A (en) | 1987-09-30 |
| FI841738A0 (fi) | 1984-05-02 |
| FI84476B (fi) | 1991-08-30 |
| JPH0645542B2 (ja) | 1994-06-15 |
| DK218684D0 (da) | 1984-05-02 |
| HU195781B (en) | 1988-07-28 |
| DK218684A (da) | 1984-11-04 |
| NO164166B (no) | 1990-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK163185B (da) | 1h-imidazol-1-ethanol og estere deraf og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte til anvendelse som talgsyntesehaemmende midler samt farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne forbindelser | |
| HU206313B (en) | Process for producing diaryl-acetylene derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0002800A1 (de) | Optisch aktive alpha-Phenoxypropionsäure Derivate | |
| DE3434947A1 (de) | Isoxazolcarbonsaeure-derivate, ihre herstellung und verwendung | |
| JPH0347162A (ja) | 医薬品として有用な１個またはそれ以上のアミノスルホニルオキシ基を有する化合物類 | |
| EP0299683A2 (en) | Heterocyclic olefinic compounds and their use as aromatase inhibitors | |
| CA2392168C (fr) | Analogues de la vitamine d | |
| JP5048500B2 (ja) | 鏡像異性イミダゾール化合物の製造方法 | |
| DE69704093T2 (de) | Biaryl heterocyclische Verbindungen und ihre Verwendung in der Human- oder Tiermedizin und in der Kosmetik | |
| JPH0798797B2 (ja) | 新規なレチノイド化合物 | |
| EP0133935A2 (de) | p-Oxibenzoesäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln mit hypolipämischer Wirkung | |
| EP0243905B1 (de) | 1(omega-[bis-(Phenyl)-alkoxy]-alkyl)-4-(di-(phenyl)-methyl)- Piperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| EP0370300B1 (de) | Cyclopropyl-Substituierte Azolylmethylcarbinole, Verfarhren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| US2886488A (en) | Method of treating topical skin disorders with benzoxathiol compositions | |
| CS227038B2 (en) | Method of preparing ammonium salts of substituted carboxylic acid | |
| EP0298921A1 (de) | 1,2-Benzisoxazole und 1,2-Benzisothiazole | |
| DE68922038T2 (de) | Antiinflammatorische Carbinolimidazole. | |
| US2567912A (en) | Heterocyclic quaternary ammonium compounds | |
| JPS59184106A (ja) | 抗糸状菌剤 | |
| JPS60161984A (ja) | アゾリルメチルシクロアセタール、その製法及びそれを含有する医薬 | |
| BE887671A (fr) | Preparations pharmaceutiques topiques contenant des sels d'acides alcane-carboxyliques ainsi que de nouveaux sels d'acides carboxyliques et leurs procedes de preparation | |
| JPS63185970A (ja) | ２ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４ｈ）−オン誘導体 | |
| DE2525853A1 (de) | Ester und amide der bis(p-chlorphenoxy)-essigsaeure mit hypocholesterinaemischer aktivitaet und verfahren zu ihrer herstellung | |
| JPH01102067A (ja) | 抗糸状菌剤 | |
| JP2002179677A (ja) | 光学活性イミダゾリルアセトニトリル誘導体及びその製造方法 |