HU195781B - Process for producing imidazole-ethanol-esters and pharmaceutics comprising the same - Google Patents

Process for producing imidazole-ethanol-esters and pharmaceutics comprising the same Download PDF

Info

Publication number
HU195781B
HU195781B HU841700A HU170084A HU195781B HU 195781 B HU195781 B HU 195781B HU 841700 A HU841700 A HU 841700A HU 170084 A HU170084 A HU 170084A HU 195781 B HU195781 B HU 195781B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
acid
formula
preparation
acid addition
starting materials
Prior art date
Application number
HU841700A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT34166A (en
Inventor
Petrus S Hofman
David W Hall
Kapil D Jaitly
Original Assignee
Gist Brocades Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gist Brocades Nv filed Critical Gist Brocades Nv
Publication of HUT34166A publication Critical patent/HUT34166A/hu
Publication of HU195781B publication Critical patent/HU195781B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Resins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás lH-imidazol-1-etanol észtereit tartalmazó, szérumalbumin-szintézist gátló gyógyászati készítmények, valamint új lH-imidazol-l-elanol-észterek előállítására. 5
Az lH-imidazol-l-etanol ismert vegyület, többek között a 939 681 számú nag.v-britanniai szabadalmi leírásban említik. Különböző szabadalmi leírások és bejelentések vonatkoznak imidazol-származékokra, beleértve az 10 lH-imidazol-l-etanol-észtereket is. Ilyenek az
486 817 számú francia szabadalmi leírás, a
509 473 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali irat és a 19 359 számú európai szabadalmi leírás. Ezekben 15 magukat az észtereket nem Írták le. Az ecetét a J. Am. Chem. Soc. 100 (11), 3575 (1978) folyóiratban megjelent cikkben szerepel. A vegyületeknek rovarirtóként, bitumen javítószerként, növényvédószerként vagy közbenső 20 termékként való alkalmazási lehetőségeit említik.
Gyógyászati hatásról sehol sem esik szó.
Azt találtuk, hogy az lH-imidazol-l-etanol észtereinek egy csoportja érdekes gyó- 25 gyászati hatást mutat. Ezek az észterek és sóik az (I) általános képlettel mutathatók be. Ebben a képletben R szerves savmaradékot jelent, amely további karboxilcsoportot sem szabad, sem só formájában nem tartalmaz. 30
Részletesebben R jelentése adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, hidroxil- vagy trifluor-metilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesitett benzoesavmaradék, adott esetben az álltán- 35 részben egy hidroxilcsoporttal helyetesitett fenil-(l-4 szénatomos) alltán-karbonsavmaradék, fenil-{l-4 szénatomos) alkén-karbonsavmaradék, 3-20 szénatomos alltán-karbonsavmaradék, piridoiloxi- vagy tienoíloxicsoport. 40
Az (I) általános képletű imidazol-származékok nagyon jó reverzibilis, helyi szérumalbumin-szintézisgátlók. Mivel a bőrbe nagyon jól behatolnak, és általában kevéssé irritálóalt, különösen alkalmasak az akne és se- 45 borrhea gyógyászati kezelésére. Az imidazol vegyületek hatása kifejezetten csak a szérumalbumin szintézisére irányul; a zsír-szintézist a faggyú mirigyen kívül más szervben nem befolyásolják.
ilyen specifikus hatású vegyületeket eddig nem ismertek. Vannak orálisan adagolható szérumalbumin-szintézis-gátlók, ilyen a ciprof.eron-acetát és az izotretinoin. Az orális alkalmazásnál gyakrabban lépnek fel mellékhatások, mint a helyi alkalmazás esetében. Az antiandrogén hatása miatt a ciproteron-acetát csak nőknek adható. Az izotretinoin olyan sok káros mellékhatást fejt ki, hogy csak nagyon makacs, súlyos akne kezelésére használják. A találmány szerinti új imidazol-származékok ezért nagyon fontos nyereséget jelenterek a gyógyászat számára.
Az lH-imidazol-l-etanolnak a savak fenti széles körével képezett észterei mind gátolják a szérumalbumin-szintézist.
A 2-(lH-imidazol-l-il)-etil-benzoát különösen előnyős. Emberben nagyon jól gátolja a szérumalbumin-szintézist, jól behatol a bőrbe és kevéssé irritál. Az állatkísérletekben más szerv zsírszintézisét nem gátolja és hormonhatást nem mutatott.
Az ΙΗ-imidazol-l-etanol (I) általános képletű észtereinek szérumalbumin-szintézisgátló hatását egy sor állatfajtánál megállapítottuk. Különösen hörcsögökkel végeztünk sok kísérletet. A nőstény hörcsögnek adott androgének a fül faggyúmirigyének szérumalbumin-szintézisét fokozták. A szérumalbumin-szintézis mértékét úgy határoztuk meg, hogy a fülből készített próbakimetszést radioaktív acetáttal inkubéltuk {Hall D.W.R. és munkatársai, Hormonal Control of Hamster Ear Sebaceous Gland Lipogenesis, Arch. Dermatol.Res., 275, 1 (1983)}. A vizsgálati módszer azon alapul, hogy a hozzáadott radioaktív aeetát zsírrá alakul, amelynek mennyiségét hexános extrakció után szcintillációs számlálóval mérhetjük. A következő táblázatban több vegyület százalékos gátló hatását mutatjuk be. A százalékok 100 fölé is emelkedhetnek. A nagyon erős hatású vegyület ugyanis a faggyúmirigy androgénnel stimulált és alap szérumalbumin-szintetizáló tevékenységét is gátolja.
R’*) só/bázis adag (ug/nap) zsírszintézis- gátlás
2,4-diklór-fenil maleát 100 37
2,4-diklór-fenil bázis 100 60
4-klór-fenil maleát 500 49
4- (trifluor- metil )-fenil maleát 500 70
4-(terc-butil)-fenil HC1 500 81
4-(terc-butil)-fenil bázis 100 67
4-metil-fenil maleát 500 92
4-metil-fenil bázis 100 91
fenil bázis 100 82
n-propil bázis 100 106
-2I
R’*> só/bázis adag (pg/nap) zsirszintézis- -gátlás
fenetil bázis 100 76
4-piridil oxalát 100 44
CeH5-CH=CH - bázis 100 59
tere-butil bázis 100 72
pentadecil oxalát 100 44
2-tieniloát bázis 100 89
(=R’COO)
1/1-imidazol- 1-etanol maleát 1000 37
*) R’COO = R
Az (I) általános képletű vegyületeket szabad bázisként vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só formájában alkalmazhatjuk. A .gyógyászatilag elfogadható kifejezés az elfogadhatatlan mellékhatásokat nem mutató sók hatásos mennyiségét jelenti.
A vegyületeket helyileg gélek, krémek, tejek és hasonlók formájában alkalmazhatjuk.
Előnyösen olyan dózisformát használunk, amely 0,5-10 t% hatóanyagot tartalmaz. A találmány körébe tartoznak az IH-imidazol-l-etanol (I) általános képletű észtereit tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása. Az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése a fenti, újak. Az említett vegyületek és savaddíciós sóinak előállítása szintén a találmány tárgyát képezi.
Az (I) általános képletű vegyületeket az analóg vegyületek előállítására ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Például az lH-imidazol-l-etanol az R-ból származtatható savhalogeniddel reagáltatjuk. A reakciót előnyösen a reaktánsok poláros oldószerben, így acetonitrilben, metil-izobutil-ketonban vagy dioxánban, savmegkötőszer, például trimetilamin jelenlétében való melegítésével hajthatjuk végre.
A vegyületeket előállíthatjuk az imidazol és egy (II) általános képletű vegyület reakciójával is; ebben a képletben R jelentése a fenti és X halogénatomot, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatomot jelent. A két komponenst előnyösen oldószer nélkül melegítjük együtt. A (II) általános képletű vegyületek a megfelelő savból (RH) egy (III) általános képletű vegyülettel - ebben a képletben X jelentése a fenti - állíthatók elő.
Az (I) általános képletű imidazol-etanolészterek előállítását a következő példák mutatják be. Az előállított vegyületek szerkeze20 tét IR- és NMR-spektrumukkal bizonyítottuk.
1. példa
11 g (0,05 mól) 2,4-diklór-benzoil-kloridot 5,5 g (0,05 mól) lH-imidazol-l-etanol(1>, 20 ml trietil-amin és 150 ml acetonitril elegyéhez csepegtetünk. A reakcióelegyet kb. 80 °C-on tartjuk 1,5 óra hosszat, és aztán az oldószert lepároljuk. A maradékot etil-acetát és dietii-éter elegyében oldjuk és vízzel, majd híg sósavval extraháljuk. A savas vizes réteget bázikussá tesszük, majd a bázist etil-acetátban oldjuk. A szerves réteget há35 romszor vízzel mossuk, szárítjuk és részlegesen bepároljuk. A maradékot maleinsavval savanyítjuk és a kapott 2-(lH/imidazol-l-il)~ -etil-2,4-diklór-bezoát-(Z)-2-butén-dioát (1:1) sót 2-propanol, aceton és dietii-éter elegyé40 bői kristályosítjuk.
Op. 116-117 DC.
Nátrium-hidrogén-karbonáttal a sóból a bázist felszabadítjuk.
Op. 80,5 °C.
(1) a 939 681 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint imidazolból és etilén-karbonátból állítottuk elő.
2. példa
Az 1. példában leírt módon a következő (I) általános kepletü vegyületeket állítjuk elő:
R oldószer SÓ olvadáspont (°C)
4-CF3-C6H4-COO- acetonitril maleát 106-107
4-Me-C6H4-COO- acetonitril maleát 103-104
4-Me-C6H4-COO- acetonitril bázis1’ olaj
4-tBu-CeH4-COO- acetonitril HC1 104-105
4-tBu-C6H4-COO- acetonitril bázis3) olaj
4-C1-C6H4-COO- acetonitril maleát 137-138
C3H7-COO- dioxán bázis2) olaj
-3195781 olvadáspont (°C)
R oldószer só
CSH5C2H4-COO- dioxán bázis kb.30
4-piridil-COO- dioxán oxalát4. 159-160
C«HsCH=CH-COO- dioxán bázis5> 109-110
(CH3)3C-COO- dioxán bázis2) olaj
1)
2) maleáton át;
kovasavgél oszlopon, etil-acetát: metanol-trietil-amin 100:40:1 térfögatarányú elegyével elu alva kromatográfiásan tisztítva; hidrokloridon át;
« a sót metanol és etanol elegyéből kristályosítva;
5) metanol és aceton elegyéből kristályosítva.
3. példa ml tionil-klorid és kb. 1 g aluminium-klorid elegyéhez 30-40 °C-on 13,8 g (0,1 mól) szalicilsavat adunk. Az elegyet 45 °C-on .gQ két óra hosszat keverjük, és aztán bepároljuk.
Az így kapott savklorídot 40 ml díoxánban oldjuk, és 11,2 g (0,1 mól) lH-imidazol-1-etanol, 40 ml trietil-amin és 50 ml dioxán 95 elegyéhez csepegtetjük. A reakcióelegyet 1,5 óra hosszat forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk és az oldatot hig sósavval kirázzuk. A savas vizes réteget meglugosítjuk és az elkülönülő bázist dietil- 30 -éter és etil-acetát elegyében oldjuk. A szerves oldatot szárítjuk és bepároljuk. Végül a szilárd maradékot toluol és petroléter (fp. 28-40 °C) elegyéből kristályosítjuk. A 2-(lH-imidazol-l-il)-etil-2-hidroxi-benzoát 74- 35
-75 °C-on olvad.
4. példa
A 3. példában leírt módon, de a szalicisavat ekvivalens mennyiségű palmitinsavval helyettesítve és a kapott bázist acetonban oxaláttá alakítva 2-(lH-imidazol-l-il)-etil-exadekanoát-etándioát (1 : 1) sót kapunk. 45 Op. 99-100 °C.
5. példa
136 g (2 mól) imidazol 200 ml metil-izo-butil-ketonnal készült oldatához forralás közben 220 g (2,5 mól) etilén-karbonát és 1 g 4-toluolszulfonsav 220 ml metil-izobutil-ketonnal készült meleg oldatát adjuk kb. 60 55 perc alatt. Az elegyet aztán még további 2 órán át forraljuk. Hűtés után 300 ml trietil-amint adunk hozzá. A kapott elegyhez 280 g (231 ml, 2 mól) benzoil-kloridot csepegtetünk 45 perc alatt, 40-100 °C közötti hömérsékle- 60 ten, majd az elegyet 100-110 °C-on további két óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet kb. 10 °C-ra hűtjük. A kapott szilárd anyagot szívatással szűrjük és kb. 250 ml metil-izobutil-ketonnal mossuk. A szűrletet 65 bepároljuk és a maradékot diklór-metánban oldjuk. Az oldatot egymást követően három alkalommal vízzel mossuk, majd szárítjuk, kevés kovasavgéllel derítjük, szűrjük és bepároljuk. 365 g 2-(lH-imidazol-l-il)-etil-benzoátot kapunk, amelyet hígítás nélkül meleg acetonos telített maleinsavval savanyítunk. 10 °C-ra való hűtés után a maleátot leszivatjuk és acetonnal mossuk, majd kb. 80 °C-on vákuumban szárítjuk. A hozam 365 g.
Az anyalúgot bepároljuk és a maradék bázissá alakítjuk amelyet diklór-metánban oldunk. Az oldatot mossuk, szárítjuk, derítjük, szűrjük és bepároljuk. A maradékot ismét maleáftá alakítjuk. 52 g terméket kapunk.
A két részletben kapott maleátot együtt bázissá alakítjuk, amelyet diklór-metánban veszünk fel, majd az oldószert ismét lepároljuk. Op. 52-53 °C. Fp. 174 °C/67 Pa.
6. példa g mandulasav, 80 g 2-klór-etanol, 100 ml benzol, 100 ml petroléter (60-80 °C) és kevés p-toluolszulfonsav elegyét forraljuk miközben a képződött vizet eltávolítjuk. A reakció befejeződése után az elegyet bepároljuk, és a maradékot dietil-éterben felvesszük. Az éteres oldatot bázisos vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A mandulasav klór-etil-észterét kapjuk. Ezen észter 0,1 mólját 0,2 mól imidazollal 5 percig 130-150 °C-on melegítjük. Hűtés után vizet és dietil-étert adunk az elegyhez. Az éteres oldatot elválasztjuk, vízzel mossuk, majd híg sósavval extraháljuk. Ezt követően a savas-vizes rétegből a bázist lúggal felszabadítjuk, dietil-éterben oldjuk és oxaláttá alakítjuk, amit végül dietil-éter és etanol elegyéből kristályosítunk. igy 2-(IH-imidazol-l-il)-etil-alfa-hidroxi-fenil-acetát-eténdioét (2:1) sót kapunk, amely 131-132 °C-on olvad.
7. példa
A 3. példában leírt módon 2-tiofén-karbonsavklorid ból és lH-imidazol-etanolból 2- (1H- imidazol-1 - il )-e til- 2- tiof é n- karboxilátot állítunk elő olajos formában. A bázist kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk diklór-metán és etanol 95 : 5 térfogatarányú elegyét használva eluálószerként.
NMR-spektruma (CDCIa): delta 4.15-4.40, (m, 2H, N-CHz), 4.40-4.65 (m, 211, 0-CHz), 6.90-7.20 (ni, 3H, =CH), 7.45-7.70 (m, 2H=CH), 7.70-7.85 (dd, IH, =CH) ppm.
IR-spektrum (olaj, KBr): 1715 (C=O), 1270 (C-C-O) cm-1.
A találmány tárgyát képezi az lH-imidazol-l-etanol (I) álalános képletű észterét hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is. A találmány különösen a helyileg alkalmazható készítményeket, így tejeket, géleket, krémeket és rudacskákat foglalja magába. Ezek a készítmények előnyösen 0,5-10% hatóanyagot tartalmaznak. A készítmények a gyógyszerészetben általában alkalmazott módszerekkel állíthatók elő. Egy tejet például úgy készíthetünk, hogy a hatóanyagot víz és 2-propanol vagy etanol elegyében oldjuk, és a kapott oldatot sűrítőanyaggal, így például hidroxi-propil-cellulózzal vagy akrilsav-polimerrel (például Carbopol 940-nel) keverjük. A végtermékben az alkohol menynyisége 10 és 80% között változhat. A sűrítőanyag mennyisége a kívánt viszkozitástól függ, és a hidroxi-propil-cellulóz esetében 0,1-2% az akrilsav-polimer esetében 0,1-1% között lehet. 30%-os vagy annál kisebb alkoholtartalom mellett más sűritó-anyagokat is alkalmazhatunk, igy hidroxi-etil-cellulózt, hidroxi-etil-metil-cellulózt, hidroxi-propil-metil-cellulózt, metil-cellulózt vagy nátrium-karboxi-metil-cellulózt. Bizonyos körülmények között alginátokat, növényi viaszokat és keményítő-származékokat is használhatunk sűrítőanyagként. Kívánt esetben behatolást elősegítő szereket és/vagy nedvesség szabályzó szereket is adhatunk a tejhez, ilyenek például az izopripil-mirisztát, diaktil-szebacát, propilén-glikol, glicerinek, legfeljebb 10% mennyiségben. Gélt úgy készítünk, hogy alkoholt, például 2-propanolt vagy etanolt gélképző anyaggal keverünk, és a hatóanyagot ebben az elegyben oldjuk. Megfelelő gélképző szerek például a poliakrilsav (például 0,5-1% Carbopol 949, 934 vagy 941), a hidroxi-propil-cellulóz (például 2-3% Klucel HF), a cellulóz-származékok, alginátok, növényi viaszok és a keményítő-származékok. Az alkohol mennyisége 10 és 80% között változhat. A gélhez további anyagokat adhatunk, amelyek a behatolást segíthetik elő és a bőrön maradó filmet lágyítják. Ilyen adalékanyagok a következők: izopropil-mirisztét, etil-laktát, dioktil-szebacát, dioktil-ftalót, gliceril-triacetát, polietilénglikol, propilén-glikol, glicerin. Ezeket, vagy hasonló tulajdonságú sok más anyagot adhatunk a gélhez 0,5 és 10 s% közötti mennyiségben.
Krém előállításához egy vagy több zsíranyagot emulgeélószerrel együtt megolvasz6 tünk, és az olvadékot a hatóanyagnak vizzel és egy szerves oldószerrel készült oldatához adjuk, majd a kapott elegyet alapos keverés közben szobahőmérsékletre hűtjük. Zsír komponensként állati vagy szintetikus zsiralkohclokat, igy celosztearil-alkoholt., folyékony paraffinokat, növényi, állati, ásványi és szintetikus olajokat és zsírokat és növényi, állati és szintetikus viaszokat használhatunk.
Megfelelő emulgeálószer a polioxietilén-cetil-éter. Más emulgeálószerek vagy azok kombinációi is alkalmazhatók, előnyösen a nem ionos emulgeálószerek csoportjából. Alkalmas szerves oldószerek a propilénglikol, etanol, izopropanol, 1,3-butándiol, Solketal és glicerin-aldehid.
Rudacskákat úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot sok szénatomos alkoholban, igy például oktil-dodekanolban oldjuk és az oldatot viaszos, olajos anyagok olvadékával keverjük, majd az elegyet formában hagyjuk lehűlni.
Néhány példa a felhasználható segédanyagokra:
viaszos anyagok: méhviasz, cetil-palmitát, cetiialkohol, Gutina LM, karnauba viasz, kandelilla-viasz mikrokristályos paraffin, cetosztearilalkohol, szilárd PCL, sztearinsav, palmitinsav, glicerin-monosztearát, gyapjúviasz-alkoholok;
olajos anyagok: oktil-dodekanol, izopropil-mirisztét és -palmitát, ricinusolaj, olívaolaj, Miglyol 812, oleilalkohol, dioktil-szabacát, folyékony paraffin.
Zsíros anyagként például a vazelin, kakóvaj és gyapjűviasz használható.
Alkoholt is adhatunk a készítményhez, amely a hatóanyag oldószereként és/vagy behatolást elősegítő szerként szolgálhat, ilyen például a propilénglikol, 1,3-butándiol és a hexilénglikol.
A készítmény pH-ját a kívánt értékre (pH 6-ra) szerves vagy szervetlen savakkal, így citromsavval, borkősavval, tejsavval, glukonsavval sósavval vagy foszforsavval állíthatjuk be.
Az említett százalékok mindig a végtermék tömegszázalékát jelentik.
A következő példákban a találmány szerinti gyógyászati készítmények előállításét mutatjuk be.
9. példa (Tej) tömegrész 2-(lH-imidazol-l-il)-etil-benzoátot 50 tömegrész 2-propanol és 40 tömegrész víz elegyében oldunk. Ehhez 0,5 súlyrész izolpropil-mirisztátot adunk. Ezt követően a folyadékot 0,5 tömegrész hidroxi-propil-cellulóz hozzáadásával sűrítjük. A pH-t citromsavval 6-ra állítjuk, és a folyadékot vízzel 100 tömegrészre egészítjük ki.
-510
10. példa (Gél) tömegrész poliakrilsavat (Carbopol 940) 50 tömegrész 2-propanol és 45 tömegrész víz elegyéhez keverünk. Teljes diszpergálás után 2 tömegrész 2-(lH-imidazol-l-il)-etil-benzoátot adunk hozzá óvatos keverés közben és feloldjuk. A pH-t citromsavvak 6ra állítjuk, és vízzel 100 súlyrészre egészítjük ki.
11. példa (Krém) tőmegrész cetosztearilalkoholt kb. 70 °C-on 2,5 tömegrész poliöxi-etilén-cetil-éterrel (Catamacrogol 1000) és 5 tömegrész folyékony parafinnal megolvasztunk. Ehhez a folyadékhoz 2 tőmegrész 2-(lH-imidazol-l-il)-etil-benzoát 10 súlyrész propilénglikollal és 74,5 súlyrész 70 °C-os vizzel készült oldatát adjuk. A folyadékot alapos keverés közben szobahőmérsékletre hűtjük és a pH-t citromsavval 6-ra állítjuk.
12. példa (Rudacska) rész cetilalkoholt, 30 súlyrész méhviaszt, 20 tömegrész cetil-palmitátot és 17 tömegrész folyékony paraffint együtt megolvasztunk, 3 tömegrész 2-(lH-imidazol-l-il)-etil-benzoátot enyhe melegítés közben 25 tömegrész oktil-dodekanolban oldunk, és a két folyadékot összekeverjük, majd formákba öntjük és hagyjuk, hogy szobahőmérsékleten megdermedjen.
A Carbopol 940, 934 és 941, a Klucel HP, Solketal, Cutina LM, a szilárd PLC (PLC solidus) Myglocyl 812 és a Cetamacrogol 1000 bejegyzett védjegy.

Claims (12)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (1) általános képletű lH-imidazolil-etanol-észterek - ebben a képletben R jelentése adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, hidroxil- vagy trifluor-metilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített benzoesavmaradék, adott esetben az alkánrészben egy hidroxilcsoporttal helyetesitett fenil-(l-4 szénatomos )alkán-karbonsavmradék, fenil-(l-4 szénatomos )alkén-karbonsavmaradék, 3-20 szénatomos alkán-karbonsavmaradék, piridoiloxi- vagy tienoiloxicsoport - valamint savaddíciós sóik előállítására azzal jellemezve, hogy
    a) lH-imidazol-l-etanolt valamely R-ből származtatható savhalogeniddel reagáltatunk, vagy
    b) imidazolt egy (II) általános képletű vegyülettel - ebben a képletben R jelentése a fenti és X halogénatomot jelent - reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás azzal jellemezve, hogy az alkoholt és a savhalogenidet poláros oldószerben melegítjük.
  3. 3. Az 1. igénypont a) eljárás vagy 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót savmegkötőszer jelenlétében végezzük.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás azzal jellemezve, hogy az imidazolt és a (II) általános képletű vegyületet oldószerben együtt melegítjük.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás R helyén adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkil-csoporttal vagy klörvagy b?óm- vagy jódatommal helyettesített benzoesavmaradékot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás R helyén az alkánrészben legfeljebb 4 szénatomos fenil-alkén-karbonsavmaradékot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, valamint savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás R helyén 3-20 szénatomos alkán-karbonsaviraradékot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás 2-(lH-imidazol-l-il)-etil-benzoát és savaddíciós sói előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás 2- (lH-imidazol-1—il)—etil— 3—f enil-propionát és savaddíciós sói előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás 2-(lH-imidazol-l-il)-etil-2-tiofén-karboxilát ss savaddíciós sói előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás 2-(lH-imidazol-l-il)-etil-2,2-dimetil-propionát és savaddíciós sói előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  12. 12. Eljárás hatóanyagként egy vagy több (I) általános képletű vegyületet - ebben a képletben R jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy savaddíciós sóját tartalmazó
    -612 gyógyászati készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt kikészítjük.
HU841700A 1983-05-03 1984-05-02 Process for producing imidazole-ethanol-esters and pharmaceutics comprising the same HU195781B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL8301550A NL8301550A (nl) 1983-05-03 1983-05-03 Imidazolethanol esters.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT34166A HUT34166A (en) 1985-02-28
HU195781B true HU195781B (en) 1988-07-28

Family

ID=19841793

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU841700A HU195781B (en) 1983-05-03 1984-05-02 Process for producing imidazole-ethanol-esters and pharmaceutics comprising the same

Country Status (17)

Country Link
US (2) US4563473A (hu)
EP (1) EP0124186B1 (hu)
JP (1) JPH0645542B2 (hu)
AT (1) ATE37360T1 (hu)
AU (1) AU567936B2 (hu)
CA (1) CA1290759C (hu)
DE (1) DE3474140D1 (hu)
DK (1) DK163185C (hu)
ES (1) ES8502976A1 (hu)
FI (1) FI84476C (hu)
GR (1) GR81602B (hu)
HU (1) HU195781B (hu)
IE (1) IE57351B1 (hu)
NL (1) NL8301550A (hu)
NO (1) NO164166C (hu)
NZ (1) NZ208022A (hu)
PT (1) PT78517B (hu)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816589A (en) * 1987-08-06 1989-03-28 W. R. Grace & Co.-Conn. Aminopropylimidazoles
US5433950A (en) * 1990-05-07 1995-07-18 Schering-Plough Healthcare Products, Inc. Flexible collodion compositions
US5514798A (en) * 1993-06-02 1996-05-07 Gilead Sciences, Inc. Method and cyclic carbonates for nucleotide analogues
US6545163B1 (en) * 1995-10-02 2003-04-08 Napp Technologies Process to prepare 1-aryl-2-(1-imidazolyl) alkyl ethers and thioethers
US20040002482A1 (en) * 2000-08-30 2004-01-01 Dudley Robert E. Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression
US20040092494A9 (en) * 2000-08-30 2004-05-13 Dudley Robert E. Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women
US6503894B1 (en) 2000-08-30 2003-01-07 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism
US20030027804A1 (en) * 2001-06-27 2003-02-06 Van Der Hoop Roland Gerritsen Therapeutic combinations for the treatment of hormone deficiencies
US20070088012A1 (en) * 2005-04-08 2007-04-19 Woun Seo Method of treating or preventing type-2 diabetes
BRPI0617294B8 (pt) 2005-10-12 2021-05-25 Besins Healthcare Lu Sarl composição farmacêutica em gel hidroalcóolico e uso de testosterona
KR20080089461A (ko) * 2005-12-30 2008-10-06 랜박시 래보러터리스 리미티드 무스카린 수용체 길항제
US8846063B2 (en) * 2008-12-16 2014-09-30 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Personal care composition containing a volatile and a terpene alcohol
JP5229337B2 (ja) * 2011-02-14 2013-07-03 信越化学工業株式会社 含窒素有機化合物
US9809557B2 (en) 2011-10-31 2017-11-07 Claus Selch Larsen Prodrugs of non-steroid anti-inflammatory agents (NSAIDS)
JP2015221830A (ja) * 2015-08-26 2015-12-10 チョンシー ユー 非常に高い皮膚浸透率を有するレチノイド及びレチノイド様化合物の正に荷電した水溶性プロドラッグ
JP2019006795A (ja) * 2018-08-27 2019-01-17 チョンシー ユー 非常に高い皮膚浸透率を有するレチノイド及びレチノイド様化合物の正に荷電した水溶性プロドラッグ
CN112029074A (zh) * 2020-09-03 2020-12-04 广州市固研电子材料有限公司 一种潜伏型环氧树脂液态固化剂及其制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1486817A (fr) * 1965-07-22 1967-06-30 Basf Ag Insecticides
DE1542690C3 (de) * 1965-07-22 1981-08-20 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verwendung von Imidazolderivaten als Insektizidsynergisten
SU380652A1 (ru) * 1971-05-05 1973-05-15 Иркутский институт органической химии Сибирского отделени Ан ссср
JPS504012A (hu) * 1972-12-16 1975-01-16
DK471479A (da) * 1978-12-13 1980-06-14 Pfizer Fremgangsmaade til fremstilling af imidazolderivater og salte deraf
JPS56140989A (en) * 1980-04-03 1981-11-04 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 1,4-dihydrophyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative or its salt
DE3122152A1 (de) * 1981-06-04 1982-12-23 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte phenoxybenzoesaeure-azolylalkylester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
DE3122175A1 (de) * 1981-06-04 1982-12-23 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte phenoxyphenoxyalkancarbonsaeure-azolylalkylester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als herbizide und pflanzenwuchsregulatoren
DE3149570A1 (de) * 1981-12-15 1983-06-23 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Ammoniumsalze von halbestern des n-hydroxiethylimidazols, deren herstellung und verwendung als oelloesliche korrosionsinhibitoren
ZA832792B (en) * 1982-05-10 1983-12-28 Hoffmann La Roche Quinazoline derivatives
DE3219821A1 (de) * 1982-05-26 1983-12-01 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte diphenylether, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide

Also Published As

Publication number Publication date
EP0124186B1 (en) 1988-09-21
FI84476C (fi) 1991-12-10
FI841738A (fi) 1984-11-04
AU567936B2 (en) 1987-12-10
JPS6016925A (ja) 1985-01-28
EP0124186A3 (en) 1985-05-15
ES532147A0 (es) 1985-02-01
ATE37360T1 (de) 1988-10-15
GR81602B (hu) 1984-12-11
DK163185C (da) 1992-06-29
IE57351B1 (en) 1992-08-12
US4710571A (en) 1987-12-01
HUT34166A (en) 1985-02-28
NO841744L (no) 1984-11-05
CA1290759C (en) 1991-10-15
ES8502976A1 (es) 1985-02-01
US4563473A (en) 1986-01-07
EP0124186A2 (en) 1984-11-07
DK163185B (da) 1992-02-03
NL8301550A (nl) 1984-12-03
PT78517A (en) 1984-06-01
DE3474140D1 (en) 1988-10-27
AU2727984A (en) 1984-11-08
IE841086L (en) 1984-11-03
NO164166C (no) 1990-09-05
PT78517B (en) 1986-07-14
NZ208022A (en) 1987-09-30
FI841738A0 (fi) 1984-05-02
FI84476B (fi) 1991-08-30
JPH0645542B2 (ja) 1994-06-15
DK218684D0 (da) 1984-05-02
DK218684A (da) 1984-11-04
NO164166B (no) 1990-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU195781B (en) Process for producing imidazole-ethanol-esters and pharmaceutics comprising the same
HU194839B (en) Process for production of derivatives of triasole and imidasole and medical preparatives containing such compounds
DE69517957T2 (de) 5-substituierte derivate von mycophenolsäure
HU206313B (en) Process for producing diaryl-acetylene derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CA2190865A1 (fr) Derives d'imidazole (ant)agonistes du recepteur h3 de l'histamine
JPH08815B2 (ja) イミダゾリウム誘導体
DE3426419A1 (de) Neue oxindol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und zwischenprodukte
NO155490B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 4-)1"-hydroksy-2"-(n-imidazolyl)etyl)bibenzyl.
EP0299683A2 (en) Heterocyclic olefinic compounds and their use as aromatase inhibitors
EP0096890B1 (en) Oxazoleacetic acid derivatives, process for their production and compositions containing said derivatives
DE3326164A1 (de) Neue p-oxibenzoesaeure-derivate, sowie verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4578520A (en) Phlorophenone derivatives, processes for preparing such compounds, uses and pharmaceutical compositions of phlorophenone compounds
US4375474A (en) Dioxalane containing imidazole compounds, compositions and use
EP0370300B1 (de) Cyclopropyl-Substituierte Azolylmethylcarbinole, Verfarhren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0298921B1 (de) 1,2-Benzisoxazole und 1,2-Benzisothiazole
JPS638934B2 (hu)
EP0367069B1 (de) Substituierte Bisazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
JPS6030673B2 (ja) 抗かび活性を有するエテニルイミダゾ−ル誘導体、その製造法、およびそれを含む製薬組成物その製造に有用な中間物、およびこの中間物の製造法
EP0057863B1 (de) Antimikrobielle Mittel
EP0484949A2 (en) Ester inhibitors
JPH0353314B2 (hu)
JPH0214328B2 (hu)
JPS60161984A (ja) アゾリルメチルシクロアセタール、その製法及びそれを含有する医薬
EP0354539B1 (en) Antiinflammatory carbinoloimidazoles
EP0176998A2 (de) Antimykotisches Mittel

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: BROCADES PHARMA B.V., NL

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee