HU206100B - Process for producing oxazole derivatives and pharmaceutical compositions comrising oxazole derivatives as active ingredient - Google Patents

Process for producing oxazole derivatives and pharmaceutical compositions comrising oxazole derivatives as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU206100B
HU206100B HU908361A HU836190A HU206100B HU 206100 B HU206100 B HU 206100B HU 908361 A HU908361 A HU 908361A HU 836190 A HU836190 A HU 836190A HU 206100 B HU206100 B HU 206100B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
preparation
compound
priority
diphenyl
Prior art date
Application number
HU908361A
Other languages
English (en)
Other versions
HU908361D0 (en
HUT59116A (en
Inventor
Nicholas A Meanwell
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Priority to HU170690A priority Critical patent/HUT62869A/hu
Publication of HU908361D0 publication Critical patent/HU908361D0/hu
Publication of HUT59116A publication Critical patent/HUT59116A/hu
Publication of HU206100B publication Critical patent/HU206100B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/46—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

(57) KIVONAT és az R helyén hidrogénatomot tartalmazó szabad karbonsavak alkálifémsóinak az előállítására.
Az új vegyületek gátolják a vérlemezkék aggregációját és így véralvadásgátló és trombózisellenes gyógyászati készítményekben alkalmazhatók.
A találmány tárgya eljárás az új (X) általános képletű 4,5-difenil-oxazol-származékok - ebben a képletben W jelentése közvetlen kötés vagy kénatom,
R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, n jelentése 7, 8 vagy 9 Ph (C
Ph (I)
A leírás terjedelme: 16 oldal (ezen belül 8 lap ábra)
HU 206 100 Β
A találmány biológiailag aktív, gyógyhatású, szerves heterociklusos vegyületek, valamint az ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására szolgáló eljárásokra vonatkozik. A találmány szerint előállítható heterociklusos vegyületek új 2-helyettesített 4,5-difenil-oxazol-származékok, amelyek eredményesen gátolják a vérlemezkék aggregálódását.
A kémiai szakirodalomból - beleértve a szabadalmi szakirodalmat is - ismertté váltak már olyan oxazolszármazékok, amelyek biológiailag aktívak.
D. L. Aldous és munkatársai [J. Org. Chem., 25, 1151 (1960)] olyan sztiril-oxazol-származékok előállítását ismertették, amelyeknek (a) általános képletében R jelentése hidrogén, p-metoxi-csoport, o-hidroxi-csoport vagy 3,4-metilén-dioxi-csoport.
Brown a 3578671 sz. ameriaki egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan oxazolszármazékokat ír le, amelyeknél az oxazolgyűrű a 4-es és/vagy az 5-ös helyzetben arilezve van, a 2-helyzetben pedig karboxialkil- vagy karboxi-alkenil-helyettesítő kapcsolódik. Ezeknek az oxazolszármazékoknak a (b) általános képletében R2 és R3 egymástól függetlenül jelenthet fenilcsoportot, naftilcsoportot, tienilcsoportot vagy furilcsoportot, illetve halogénatommal, rövidláncú alkilcsoporttal, rövidláncú alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoportot; R1 lehet 2-5 szénatomos karboxi-alkil-csoport, 2-5 szénatomos karboxi-alkenil-csoport, illetve ezeknek a csoportoknak hidroxámsavval képezett származékai, amidált formái vagy rövidláncú alkilcsoportokkal, illetve (rövid láncú alkanoil-oxi)-(rövidláncú alkil)-csoportokkal észterezett formái. A 3578671 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek közé tartozik az oxaprozin néven ismertté vált gyulladásgátló hatóanyag is, amelynek klinikailag igazolták a hatásosságát. [Az oxaprozin esetében a (b) általános képletben R2 és R3 jelentése fenilcsoport, R1 jelentése pedig karboxi-etilén-csoport.]
Meanwell és munkatársai a 4775674 sz. amerikai szabadalmi leírásban olyan 2,3-dihidro-2-oxo-lHimidazo[4,5-bj-kinolinil-éter-származékokat ismertetnek, amelyeknek (c) általános képletében Rj és R2 egyebek között - hidrogén és Alk-Y karbonsavból vagy karbonészterből származtatható gyök,
A 4701459 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalom szerinti vegyületek gátolják a ciklusos AMPfoszfodiészteráz enzim működését és felhasználhatók a vérlemezkék aggregálódásának megakadályozására és a szívműködés serkentésére.
Lautenschlager és munkatársai az 1984. 07. 17-én megadott 4460 598 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalom leírásában közük, hogy biológiailag aktívak azok a trifenil-imidazol-2-il-oxi-alkánsav származékok, amelyek (d) általános képletében R1, R2, R3, R4, R5 és R6 egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, alkilcsoport, alkoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport, n jelentése egész szám az 1-10 tartományban, beleértve a határértékeket is; R7 hidrogénatom, alkálifémion, alkilcsoport vagy benzilcsoport lehet. Ezeket a vegyületeket hatóanyagként lehet alkalmazni tromboembóliás, gyulladásos betegségekben szenvedő és/vagy atherosclerosisban szenvedő emberek gyógykezeléséhez. Az ebbe a vegyületcsaládba tartozó hatóanyagok közül különösen a szakmában „octimibate sodium”, vagyis oktimibát-nátrium néven ismertté vált vegyületeket lehet kiemelni, amelyek (d) általános képletében R1 - R6 hidrogénatom, n jelentése 7 és R7 nátriumatomot jelent. A közlés szerint ez a vegyület aggregálódásgátló tulajdonságokkal rendelkezik, és jelenleg a klinikai kísérletek stádiumában van, mint a vér zsírtartalmának csökkentésére alkalmas hatóanyag.
A találmány azon a felismerésünkön alapul, hogy igen előnyös véralvadásgátló, vagyis a vérlemezkéknek az adenozin-difoszfát és a kollagén által kiváltott aggregálódását és ezzel a trombózisok kialakulását is gátló hatást mutatnak a csatolt rajz szerinti (X) általános képletnek megfelelő, és ezek körén belül elsősorban az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek és ezek gyógyászati szempontból elfogadható alkálifémsói; ezekben a képletekben
W jelentése közvetlen kötés vagy kénatom;
R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
n jelentése 7,8 vagy 9.
Az (X) általános képletű vegyületeket és ezek körén belül a szűkebbkörű (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket, valamint ezek alkálifémsóit a találmány értelmében oly módon állítjuk elő, hogy
a) valamely (Xa) általános képletű vegyületet - ahol Ra jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
W és n jelentése egyezik a fent megadottal - hidrolizálunk; vagy
b) valamely (Xb) általános képletű karbonsavat - ahol W és n jelentése egyezik a fent megadottal egy 1-4 szénatomos alkohollal észterezünk; vagy
c) a W helyén közvetlen kötést tartalmazó (X) általános képletű vegyületek - ahol R és n jelentése egyezik a fent megadottal - előállítása esetén valamely (IH) általános képletű vegyületet - ahol R és n jelentése egyezik a fent megadottal - ammóniumacetáttal reagáltatunk; vagy
d) a W helyén közvetlen kötést tartalmazó (X) általános képletű vegyületek - ahol n és R jelentése egyezik a fent megadottal - előállítása esetén valamely (IV) általános képletű malonsavszármazékot - ahol n’ jelentése 6, 7 vagy 8 - dekarboxilezünk; vagy
e) a W helyén kénatomot és R helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (X) általános képletű vegyületek - ahol n jelentése egyezik a fent megadottal - előállítása esetén 4,5-difenil2(3H)-oxazol-tiont egy Br-(CH2)n-CO2Ra általános képletű vegyülettel - ahol n jelentése egyezik a fent megadottal és Ra 1-4 szénatomos alkilcsoport - reagáltatunk:
és kívánt esetben egy a fenti a), c) vagy d) eljárással kapott, R helyén hidrogénatomot tartalmazó (X) általános képletű karbonsavat - ahol W és n jelentése egye2
HU 206 100 Β zik a fent megadottal - ismert módon alkálifémsóvá alakítunk.
Ezeket az eljárásváltozatokat az 1. reakcióvázlaton mutatjuk be.
Az oxazolgyűrűt hagyományosan általában úgy hozzák létre, hogy valamilyen ketoésztert feleslegben vett ammónium-acetáttal reagáltatnak ecetsavas közegben, visszafolyatás melletti forralás közben. A (IIIa), (IIIb) és (IIIC) általános képletű ketoésztereket úgy állítják elő, hogy benzoint a megfelelően szubsztituált karbonsavval észtereznek. így például a (IIP) általános képletű ketoészter az (V) képletű benzoin és a HO2C(CH2)nCO2Ra általános képletű dikarbonsavak félészterének katalitikus mennyiségű 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében és 1,3-diciklohexil-karbodiimid alkalmazásával végrehajtott kapcsolásával állítható elő. (A dikarbonsav általános képletében n jelentése 7, 8 vagy 9, Ra jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport. (Ezt az eljárást Η, H, Wasserman és munkatársai publikálták [Tetrahedron, 37,4059-4064 (1981)]. Tisztításra nincs szükség és a keletkezett (IIP) képletű ketoésztert feleslegben vett ammónium-acetáttal lehet reagáltatni ecetsavas közegben, visszafolyatás közben való forralással, a megfelelő, (P) általános képletű oxazolszármazék előállítása céljából. Az észtercsoportnak vizes hidroxiddal végzett hidrolizálásával lehet megkapni a megfelelő,(Ib) képletű savat.
Az (Ib) képletű oxazolszármazék előállításakor úgy is eljárhatunk, hogy (IIP) képletű ketoésztert - n jelentése 6, 7 vagy 8 - ammónium-acetáttal és ecetsavval kezelünk, hogy előállítsuk a (VI) általános képletű oxazol-bromid-intermediert - n 6, 7 vagy 8 -, majd ezt az intermediert diemetil-malonát háromszoros feleslegével és tetrahidrofuránban feloldott kálium-t-butoxiddal kezeljük katalitikus mennyiségű 18-koronaéter-6 jelenlétében, visszafolyatás mellett végzett forralás közben. A keletkezett (IV) általános képletű metil-észtert elszappanosítjuk (IV) általános képletű dikarbonsavvá, amelyet termikusán dekarboxilezve megkapjuk az (Ib) általános képletű, megfelelő savat, amelynek az észterezését a szokásos módon hajtjuk végre: a (Ib) általános képletű savat 1-4 szénatomos alkoholban melegítjük, koncentrált kénsav jelenlétében.
Az (Ib) általános képletű vegyületek előállítására az is egy lehetőség, hogy (V) képletű benzoint HO2C(CH2)nCO2H általános képletű dikarbonsav - n 7, 8 vagy 9 - háromszoros feleslegével észterezünk csekély feleslegben alkalmazott 1,3-diciklohexil-karbodiimid és katalitikus mennyiségű 4-(dimetil-amino)-pirÍdin jelenlétében, metilén-diklorid-oldószerben, hogy megkapjuk a (IIIb) általános képletű ketoésztert. A (ÜIb) általános képletű ketoésztert a szokásos körülmények között ammónium-acetáttal reagáltatjuk és a keletkezett (Ib) általános képletű oxazolsavszármazékot oszlopkromatogárifás eljárással választjuk el a melléktermékektől.
Az (I) általános képletű karbonsavaknak az alkálifémsóit szokásos módon állítjuk elő: a savat feloldjuk metanolban ekvimoláris mennyiségű bázikus alkálifémvegyülettel - például nátrium-metoxiddal - együtt, majd kicsapjuk a sót vagy eltávolítjuk az oldószert.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek - amint már említettük - a vérlemezkék aggregálódását gátló hatásúak. A vérlemezkék aggregálódása annak az összetett fiziológiai mechanizmusnak a része, amelynek eredményeként vérrög keletkezik az érrendszerben. A tromboembolikus jelenségek - vagyis a vérrögök keletkezése - szerepet játszanak a hemosztázísban, valamint emlősöknél számos betegségben, beleértve a trombózisos vénagyulladást, a visszértrombózist, az agy trombózist, a koronaértrombózist és a retina véredényeinek a trombózisát. A vérlemezkék aggregálódási hajlamának - vagy ahogy néha nevezik: tapadási hajlamának - a növekedését tapasztalták szülést, valamint sebészeti beavatkozásokat követően - hogy néhányat említsünk: koronaér - bypass - műtét, szervátültetés, érplasztika, mesterséges szívbillentyű beültetése -, továbbá helyi vértelenséget okozó szívbetegségek, érelmeszesedés, multiple sclerosis, agydaganatok, tromboembólia, valamint zsírvérűség esetén [A. Poplawski és munkatársai: J. Artherosclerosis Research, 8, 721 (1968)]. Ennélfogva a találmányunk szerinti eljárással előállítható új (X) általános képletű vegyületeket és alkálifémsóikat - amelyeknek a vérlemezkék aggregálódását gátló tulajdonságuknál fogva trombózisellenes hatásuk is van - sikeresen lehet alkalmazni a vérlemezkék aggregálódásával és vérrögök képződésével járó megbetegedések - például a fentebb említett betegségek és rendellenes állapotok - megelőzésére és gyógykezelésére. így a találmány további tárgyát képezi az új vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is.
Az új vegyületek előnyös farmakológiai tulajdonságait a hagyományos in vitro és in vivő biológiai vizsgálatokkal lehet bemutatni, a következők szerint:
A) példa:
Emberi vér in vitro vizsgálata a vérlemezkék aggregálódásának szempontjából Az adenozin-difoszfát (ADP), valamint a kollagén által kiválasztott vérlemezke-aggregálódással szemben a különböző vegyületek által kifejtett in vitro aktivitást a Mustard és munkatársai által módosított [J. Láb. Clin. Med., 64, 548-599 (1964)], Bom-féle aggregométeres módszerrel [J. Physiol., (London) 162. 67-68 (1962)] vizsgáltuk. Az önkéntes humán donorok karját letisztítottuk 70%-os etanollal. 20 ml-es steril fecskendőt és tűt használtunk fel 20 ml vér vételére. A vért azonnal beletettük egy kémcsőbe, amely 3,8 m% nátrium-citrátot tartalmazott - 9 tömegrész vérre 1 tömegrész citrátot - a vér megakadásának megakadályozására.
A 3,8 m%-os citráttal kezelt emberi vérből 1000 fordulat/perccel (140 G-vel) 10 percig végzett centrifugálással vérlemezkékben gazdag plazmát (PRP) különítettünk el. A PRP elkészítéséhez használt összes üvegeszközt szilikonnal kezeltük. Az aggregálódás kiváltásához G. Evans és munkatársai szerint [J. Exp. Med., 128. 877-894 (1968)] ADP- és kollagénszuszpenziót készítettünk. A különböző vizsgált vegyületeket feloldottuk annyi dimetil-szulfoxidba (DMSO), hogy az oldatból 5 μΐ-t kelljen adni a vérlemezkékben gazdag
HU 206 100 Β plazmához a kívánt koncentráció elérése érdekében. A vivőanyaggal kontroli-vizsgálatokat végeztünk, amelyeknek eredményeit összehasonlítottuk a vizsgált vegyületeket különböző koncentrációban tartalmazó, vérlemezkékben gazdag plazmában kiváltott aggregációval. Felvettük a dózisfüggés görbéit és kiszámítottuk az IC50 inhibitorkoncentráció értékeket vagy a 32 gg/ml koncentrációnál tapasztalt százalékos gátlás értékét. Ennek a vizsgálatnak a keretében egy klinikailag hasznosnak bizonyult trombózisellenes szerre, a dipyridamolra IC50-értékként 512 pg/ml-t állapítottunk meg ADP-vel szemben és 245 pg/ml-t kollagénnel szemben. Az eredményeket a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekre, valamint korábban ismert vegyületekre a I-IV. táblázatokban adjuk meg.
Az I. táblázatban a (X) általános képletű vegyületek szűkebb körét képviselő (I) általános képletű vegyületekre vonatkozóan közlünk adatokat. A táblázatból kitűnik, hogy az (I) általános képletű, 2. és 4. példa szerinti vegyületek aktívak, ugyanakkor a 3578671 sz. amerikai egyesült államokbeli rövidláncú savak lényegében inaktívak az emberi vérlemezkék ADP hatására kiváltott aggregálódásával szemben. Ami a 2. és 4. példa szerinti savak 1. és 3. példa szerinti észtereit illeti, viszonylag kicsi az aktivitásuk in vitro körülmények között az aggregálódással szemben, in vivő körülmények között azonban prodrogokként viselkednek, vagyis könnyen hidrolizálódnak aktív savakká.
I. táblázat
A (X) általános képletű vegyületek szűkebb körét képviselő (I) általános képletű vegyületek gátló hatása emberi vérlemezkék aggregációjára
A példa sorszáma Általános kémiai szimbólumok ADP-vel szembeni gátlás Kollagénéi szembeni gátlás
n R mg/ml % mg/ml %
1 8 CH3 32 2 32 83
2 8 H 2,5 50 1,4 50
3 7 ch3 32 0
4 7 H 32 4 11 50
(a)* 2 H 32 16 32 36
(a) 2 H 32 0
(a) 1 H 32 0
(a): a 3 578 671 sz. USA-beli leírás szerinti sav; ♦Oxaprozin
B) példa:
A biolézer által kiváltott trombózis in vivő gátlása A lézenei kiváltott trombózison alapuló módszer a módosított változata annak a technikának, amelyet A. G. Sanders és munkatársai [Brit. J. Exp. Pathol., 35, 331 (1954)] és L. Grant, valamint munkatársai [Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 119, 1123 (1965)] fejlesztettek ki. Ezt a módszert J. S. Fleming és munkatársai publikálták [Platelets and Thrombosis, A. Scriabine és S. Sherry kiadó, Baltimore, Univ. Park Press, 247-262 (1974)]. A következőkben röviden ismertetjük ezt a hivatkozott módszert.
Lucite nyulak fülkagylóit ültettük át krónikusan lógó fülű angol nyulakba. Az állatokat úgy helyeztük el, hogy nyugodtan feküdjenek a hátukon. Lokalizált, mikrovaszkuláris sérülést idéztünk elő olyan módon, hogy egykristályos rubinlézerből kilépő sugárnyalábot fókuszáltunk egy mikroszkópon keresztül egy 1060 μτη átmérőjű ér belsejébe. így kiváltottuk egy kis vérrög keletkezését, amely egy vagy két károsodott vörösvérsejt magja körül felhalmozódott vérlemezkékből állt. Mikrométeres okulár segítségével meghatároztuk a véraög felszínét két függőleges mérés szorzataként. Kontroli-értékként használtuk minden egyes nyúl esetében a tíz vizsgálat alapján megállapított átlagos vérrög-felszínt (μτη2). A vizsgálni kívánt vegyületeket szájon keresztül adagoltuk, és utólagos adagolásokat is alkalmaztunk, meghatározott idők eltelte után. A farmakológiái aktivitásokat úgy állapítottuk meg, hogy összehasonlítottuk az előzetes és utólagos dozírozások után mért átlagos vérrögfelszíneket.
Az előzőekben ismertetett biolézeres vénög-modellel megállapítottuk, hogy a 6. példa szerinti vegyület 10 mg/kg orális dózis esetén 53%-osan, 3 mg/kg dózis esetén 38%-osan és 1 mg/kg dózis esetén 23%-osan gátolta a trombózist. (A kg-értékek az állatok testsúlyára vonatkoznak.)
A találmányunk szerinti gyógyászati alkalmazásoknál a dózisok változnak az adagolás módja, a kiválasztott, adott vegyület, a kezelt egyed és az elérni kívánt hatás szerint. Állatok esetén a hatásos dózisok orális alkalmazása esetén a 0,1 és 50 mg/kg testsúly-tartományban vannak, parenterális alkalmazás - általában bőr alá, izomba vagy vénába adott injekció - esetén pedig a 0,05 és 10 mg/kg testsúly-tartományban.
Humán alkalmazás esetén szándékaink szerint 1 és 100 mg között lesz a hatásos egységdőzis és a célszerű adagolás: naponta 1-3 alkalommal 0,5-20 mg. A szokásos klinikai gyakorlattal összhangban a találmányunk szerinti eljárással előállított (X) [vagy szűkebbkörű (I)] általános képletű vegyületek hatásos adagját úgy lehet megállapítani, hogy az adott vegyületnél hatásosnak gondolt dózisnál sokkal kisebb mennyiséggel indulunk, majd kis mennyiségekkel növeljük a dózisokat addig amíg a kívánt hatást el nem érjük.
A találmányunk szerinti alkalmazásoknál a találmányunk szerinti eljárásváltozatokkal előállított vegyületeket - adott esetben fémsóik formájában - célszerűen gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyaggal társított formában használjuk. A hatóanyag mellett hordozóanyagot is tartalmazó kompozíciók ugyancsak tárgyát képezik találmányunknak.
Orális alkalmazásra megfelelő kiszerelési fonnák: tabletta, diszpergálható porok, granulátumok, kapszulák, szirupok és elixírek.
Parenterális alkalmazásra megfelelő kiszerelési formák például az oldatok, szuszpenziók, diszperziók, valamint emulziók.
A szájon keresztüli adagolásra szánt kompozíciók tartalmazhatnak egy vagy több szokásosan alkalmazott
HU 206 100 Β segédanyagot, például édesítőszereket, ízesítőszereket, színezőanyagokat és tartósítószereket, hogy gyógyszerészeti szempontból megfelelő legyen a kompozíció megjelenése. A tabletták az aktív vegyületet olyan, szokásosan alkalmazott, gyógyászati szempontból elfogadható kötőanyagokkal és/vagy hígítóanyagokkal összekeverve tartalmazzák, mint a kalcium-karbonát, a nátrium-karbonát, a laktóz és a talkum. Lehetnek a tablettákban granuláló vagy szétesést elősegítő anyagok is: keményítő, alginsav, kötőanyagok: keményítő, zselatin és akácmézga, valamint csúsztatóanyagok: magnézium-sztearát, sztearinsav és talkum.
A tablettákat lehet kiszerelni bevonatlanul, illetve be lehet őket vonni szokásos módon, hogy késleltessük szétesésüket és adszorbeálódásukat a gyomor- és béltraktusban annak érdekében, hogy a hatásukat hosszú időn át kifejtsék.
A tablettákhoz hasonlóan, a szuszpenziók, szirupok és elixírek is tartalmazhatják a hatóanyagot valamilyen szokásosan alkalmazott segédanyaggal összekeverve. Az ilyen kompozíciókban lehet például szuszpendálószer, például metil-cellulóz, tragantmézga, nátrium-alginát; nedvesítőszer, például lecitin, poli(oxi-etilén)sztearát; továbbá tartósítószer, például etil-p-hidroxibenzoát.
A kapszulákban a hatóanyag önmagában vagy valamilyen inért szilárd hígítóanyaggal összekevert állapotban lehet jelen, például kalcium-karbonáttal, kalciumfoszfáttal, kaolinnal összekeverve.
Az injektálható kompozíciókat a szakmában ismert módon készíthetjük el. Ezek a kompozíciók tartalmazhatnak megfelelő diszpergáló- vagy nedvesítőszereket és a már felsoroltak szerinti vagy azokhoz hasonló szuszpendálószereket.
A következőkben példákat közlünk a találmány részletesebb ismertetése céljából. Ezekkel a példákkal nem szándékozunk semmiféle módon korlátozni a találmányunkat: számos egyéb lehetséges változat is létezik a találmányunk oltalmi körén belül. A példákban közölt összes hőmérsékletadat °C-ban kerül megadásra. Az olvadáspontokat - amelyeket nem korrigáltunk Thomas-Hoover kapilláris olvadáspontmeghatározó készülékkel állapítottuk meg. A protonmágneses rezonanciaspektrumokat (’H-NMR) Bruker AM 300-as, Bruker WM 360-as vagy Varian Gemini spektrométeren vettük fel. Az összes spektrumot - hacsak másként nem adjuk meg - CDCl3-ban vagy DMSO-d6-ban vettük fel és a kémiai eltolódásokat a tetrametil-szilán (TMS) belső standardtól lefelé, deltaegységekben (δ) adjuk meg, a protonok közötti csatolási tényezőket pedig Hertz-értékekben (Hz). A felhasadásokat a következőképpen jelöljük: s-szingulett, d-dublett, t-triplett, q-kvartett, m-multiplett, br-széles csúcs, dd-a dublett dublettje.
1. példa:
9-(4,5-difenil-2-oxazolií)-nonánsav-metil-észter előállítása [(100) képletű vegyület]
800 mg (2 mmól) 4,5-difenil-2-oxazolil-nonánsav, ml metanol és 2 csepp koncentrált kénsav elegyét óra hosszat forraltuk visszafolyatás közben, majd az oldószert elpárologtattuk és a maradékot megosztottuk metilén-klorid és víz között. A szerves fázist elválasztottuk, mostuk telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, nátrium-szulfát felett szántottuk és vákuumban bepároltuk. Olajszerű anyagot kaptunk, amelyet szilikagéloszlopon kromatografáltuk. Eluálószerként hexán és dietil-éter 4:1 térfogatarányú elegyét alkalmaztuk. Ilyen módon 800 mg mennyiségben (96%-os hozam) állítottunk elő 4,5-difenil-2-oxazolil-nonánsav-metilésztert.
Elemanalízis a C25H29NO3 összegképletre.
C, m% H,m% N,m%
Számított: 76,70 7,47 3,58
Mért: 76,61 7,84 3,94
’H-NMR (CDC13) delta: 1,20-1,50 (8H, m), 1,64 (2H, kvintett, J=7 Hz), 1,87 (2H, kvintett, J=7,5 Hz), 2,87 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,67 (3H, s), 7,20-7,50 (6H, m) és 7,60-7,80 (4H, m).
2. példa:
9-(4,5-difenil-2-oxazolil)-nonánsav előállítása [(101) képletű vegyület]
4,5 g (10 mmól) 2-[7-(4,5-difenil-l-oxazolil)-heptilj-propándikarbonsavat keverés közben 150 °C-on tartottunk 2 óra hosszat, majd lehűtöttük és a maradékot hexán, valamint dietil-éter 1:1 térfogatarányú elegyével trituráltuk. Fehér színű, szilárd anyagot kaptunk, amelyet vizes izopropanolból kikristályosítva
3,15 g (87%-os hozam) 4,5-difenil-2-oxazolil-nonánsavhoz jutottunk, amelynek az olvadáspontja 8385 °C.
Elemanalízis a C24H27NO3 összegképletre:
C,m% H,m% N,m%
Számított: 76,37 7,22 3,72
Mért: 76,37 7,21 3,66 ’H-NMR (DMSO-d6) delta: 1,10-1,40 (8H, m), 1,46 (2H, m), 1,71 (2H, m), 2,15 (2H, t, J=7 Hz), 2,76 (2H, t, J=7 Hz), 7,20-7,45 (6H, m), 7,45-7,65 (4H, m), valamint 11,99 (IH, br).
3. példa
8-(4,5-difenil-2-oxazolil-oktánsav-metil-észter előállítása (102) képletű vegyületű 6,00 g (28 mmól) benzoin, 7,17 g (32 mmól) m%-os azelainsav-monometil-észter, 7,00 g (34 mmól) 1,3-diciklohexil-karbodiimid, katalitikus mennyiségű 4-(dimetil-amino)-piridin és 120 ml diklór-metán elegyét 16 óra hosszat kevertettük szobahőmérsékleten, majd az elegyet szűrtük és az oldószert elpárologtattuk. A maradékhoz hozzáadtunk 10,90 g (141 mmól) ammónium-acetátot és 150 ml ecetsavat, majd az így keletkezett elegyet 65 percen keresztül forraltuk visszafolyatás közben, lehűtöttük és vízzel hígítottuk. Az elegyet dietil-éterrel extraháltuk, az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A visszamaradt olajszerű anyagot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáltuk. Eluálószerként hexán és dietil-éter 7:3 térfogatarányú elegyét használtuk. Ilyen módon 8,24 g ί
HU 206 100 Β mennyiségben, 77%-os hozammal kaptuk meg olajszerű anyag formájában a 4,5-difenil-2-oxazolil-oktánsavmetil-észtert.
Elemanalízis a C24H27NO3 összegképletre:
C, m% H,m% N, m%
Számított: 76,37 7,22 3,72
Mért: 76,25 7,28 · 4,05
’H-NMR (CDC13) delta: 1,10-1,35 (6H, m), 1,45 (2H, kvintett, J-7 Hz), 1,67 (2H, kvintett, J-7 Hz), 2,12 (2H, t, J-7,5 Hz), 3,47 (3H, s), 7,05-7,25 (6H, m) és 7,35-7,55 (4H,m).
4. példa:
8-(4,5-difenÍl-2-oxazolil)-oktánsav előállítása (103) képletű vegyület
7,00 g (18,5 mmól) 4,5-difenil-2-oxazolil-oktánsavmetil-észter, 7,42 ml 5 normál nátrium-hidroxid-oldat, 100 ml víz és 20 ml metanol elegyét gőzfürdőn tartottuk 45 percen keresztül, majd szobahőmérsékleten kevertettük 75 percen át. Az elegyet 150 ml vízzel hígítottuk, gőzfürdőn tartottuk 10 percen keresztül, majd egy éjszakán át kevertettük szobahőmérsékleten. Az elegyet ezt követően 1 óra hosszat forcaltuk visszafolyatás mellett, majd lehűtöttük, megsavanyítottuk 2 normál sósavoldattal és metilén-kloriddal extraháltuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítottuk és bepároltuk vákuumban. A kapott olajszerű anyagot kikristályosítottuk, majd az anyagot dietiléléter, metilén-klorid valamint hexán elegyéből átkristályosítottuk. Ilyen módon 5,25 g mennyiségben, 77%-os hozammal állítottuk elő a 4,5-difenil-2-oxazolil-oktánsavat, amelynek az olvadáspontja 70-73 °C volt. Elemanalízis a C23H25NO3 összegképletre:
C, m% H,m% N,m%
Számított: 76,01 6,94 3,86
Mért: 75,87 6,94 4,16
‘H-NMR (CDC13) delta: 1,20-1,45 (6H, m), 1,54 (2H, kvintett, J=7 Hz), 1,75 =2H, kvintett, J=7 Hz), 2,23 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,76 (2H, t, J=7,5 Hz), 7,10-7,35 (6H, m), 7,40-7,60 (4H, m) és 11,74 (IH, bs).
5. példa
8-[(4,5-difenil-2-oxazolil)-tio]-oktánsav-metil-észter előállítása [(147) képletű vegyület] ml dimetil-formamidban feloldottunk 4,05 g (16 mmól) 4,5-difenil-2-(3H)-oxazol-tiont, a kapott oldatot nitrogénatmoszférába helyeztük és keverés közben hozzáadtunk 0,71 g 60 m%-os nátrium-hidrid-diszperziót (18 mmól). Az elegyet 15 percen keresztül kevertettük szobahőmérsékleten, majd a keletkezett szuszpenzióhoz cseppenként hozzáadtuk 3,83 g (16 mmól) 8-bróm-oktánsav-metil-észter 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. Attól kezdve, hogy a beadagolás befejeződött, a reakcióelegyet 2,5 óra hosszat a környezet hőmérsékletén, 30 percen keresztül pedig 50 °C-on kevertettük. Ezt követően a reakcióelegyet dietil-éterrel és vízzel hígítottuk, majd kevertettük. A szerves fázist elválasztottuk és magnézium-szulfáton szárítottuk. A bepárlás után visszamaradt olajszerű anyagot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáltuk, Eluálószerként hexán és dietil-éter különböző elegyeit alkalmaztuk: először 2:1, majd 1:1, végül 1:2 térfogatarányú elegyekkel eluáltunk. Ilyen módon részleges hidrát formájában 4,40 g mennyiségben, 67,2%-os hozammal kaptuk meg a 8-[(4,5-difenil-2-oxazolil)-tio]-oktánsav-metilésztert.
Elemanalízís a C24H27NO3S összegképletre, 0,3 mól vízzel számolva:
C,m% H,m% N,m% H20,m%
Számított: 69,46 6,70 3,38 nincs adat
Mért: 69,48 6,88 3,15 nincs adat ‘H-NMR (CDC13) delta: 1,26-2,33 (10H, m), 2,30 (2H, t), 3,24 (2H, t), 3,66 (3H, s), 7,31 (6H, m) és 7,60 (4H, m). ő. példa
8-[(4,5-difenil-2-oxazolil)-tio]-oktánsav előállítása ((148) képletű vegyület]
2,0 g (4,9 mmól) 8-[(4,5-difenil-2-oxazolil)-tio]oktánsav-metil-észtert feloldottunk 30 ml metanolban, majd a keletkezett oldathoz hozzáadtunk 8 ml vízben feloldott, 0,41 g mennyiségű (9,8 mmól) lítium-hidroxid-monohidrátot. Az így kapott elegyet 1 óra hosszat forraltuk visszafolyatás mellett, majd szobahőmérsékletre hűtöttük és vákummban eltávolítottuk a metanolt. A maradékot vízzel hígítottuk és 2-es pH-ra savanyítottuk hígított sósavoldattal. Az elegyet extraháltuk etil-acetáttal, majd az egyesített extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítottuk és bepároltuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáltuk. Eluálószerként metilénklorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét alkalmaztuk. Ilyen módon 1,70 g mennyiségben, 88 %-os hozammal kaptuk meg a 8-[(4,5-difenil-2-oxazolil)-tio]-oktánsavat.
Elemanalízis a C23H25NO3Sx0,4 H2O összegképletre:
C, m% H, m% N, m%
Számított: 68,59 6,46 3,48
Mért: 68,84 6,57 3,23
‘H-NMR (CDC13) delta: 1,27-1,80 (10H, m), 2,26 (2H, t), 3,18 (2H, t), 7,26 (6H, m) és 7,48 (4H, m).
7. példa
Az 1. reakcióvázlat szerinti intermedierek előállítása [(132) képletű vegyület] (33-1) (2-oxo-l,2-difenil-etil)-8-brám-oktanoát előállítása g benzoin (47 mmól), 11,57 g (52 mmól) 1,3-diciklohexil-karbodiimid, katalitikus mennyiségű 4-(dimetil-amino)-piridin és 250 ml metilén-klorid elegyét nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten kevertettük 17 óra hosszat. Az elegyet szűrtük és a kapott olajat szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáltuk. Eluálószerként hexán és dietil-éter 9:1 térfogatarányú elegyét használtuk. Ilyen módon 18,43 g mennyiségben, 93%os hozammal állítottunk elő (2-oxo-l,l-difenil-etil)-8bróm-oktanoátot, amelynek 1 g-ját ismételten kromatografáltuk, hogy analitikailag tiszta terméket kapjunk, amelynek az olvadáspontja 58-62 °C volt.
HU 206 100 Β
Elemanalízis a C22H25BrO3 összegképletre:
C, m% H, m%
Számított: 63,32 6,04
Mért: 63,39 5,88 ’H-NMR (CDC13) delta: 1,20-1,45 (6H, m), 1,67 (2H, kvintett, J-7 Hz), 1,82 (2H, kvintett, J-7 Hz), 2,46 (2H, m), 3,37 (2H, t, J-7 Hz), 6,86 (ÍH, s), 7,307,55 (8H, m), 7,92 (2H, d, J-7,5 Hz).
(33-2) 2-(7-bróm-heptÍl)-4,5-difenil-oxazol előállítása [(133) képletű vegyület] (2-oxo-l,2-difenil-etil)-8-bróm-oktanoátot (16,0 g, mmól), ammónium-acetátot (14,8 g, 19,2 mmól) és 240 ml ecetsavat tartalmazó oldatot visszafolyatás közben forraltunk 1 óra hosszat. Ezt követően az elegyet vízre öntöttük és háromszor extraháltuk metilén-kloriddal. Az egyesített extraktumokat vízzel mostuk, nátrium-szulfáton szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A kapott olajat szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáltuk. Eluálószerként hexánok és dietil-éter 9:1 térfogatarányú elegyét használtuk. Ilyen módon 13,20 g mennyiségben, 86%-os hozammal kaptunk 2-(7-brómheptil)-4,5-difenil-oxazolt, amelyből 1 g-ot az előzőleg ismertetett módon ismét kromatografáltunk. így analitikai célokra alkalmas, tiszta anyagot kaptunk, olaj alakjában.
Elemanalízis a C22H24BrNO összegképletre:
C,m% H,m% N, m%
Számított: 66,34 6,08 3,52
Mért: 66,36 6,07 7,38
’H-NMR (CDC13) delta: 1,30-1,60 (6H, m), 1,80-1,95 (4H, m), 2,84 (2H, t, J-7,5 Hz), 3,38 (2H, t, J=7 Hz), 7,20-7,40 (6H, m), 7,50-7,80 (4H, m).
(33-3) 2-[7-(4,5-difenil-2-oxazolil)-heptil]-propándikarbonsav-dimetil-észter előállítása (134) 2-(7-bróm-heptil)-4,5-difenil-oxazol (10,00 g, mmól), dimetil-malonát (9,95 g, 8,60 ml, 75 mmól), kálium-tercier-butoxid (8,44 g, 75 mmól), katalitikus mennyiségű 18-korona-6-étert és 200 ml tetrahidrofuránt
17,5 óra hosszat forraltuk nitrogénatmoszférában, visszafolyatás mellett, majd a reakcióelegyet lehűtöttük, 2 normál sósavoldattal hígítottuk és metilén-kloriddal extraháltuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szántottuk és bepároltuk vákuumban. A kapott olajat szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáltuk. Eluálószerként hexán és dietil-éter 9:1 térfogatarányú elegyét használtuk. így 9,47 g mennyiségben, 83%-os hozammal 2[7-(4,5-difenil-2-oxazolil)-heptil]-propándikarbonsav-d imetil-észtert kaptunk, olaj formájában. Hidratált mintát készítettünk analitikai célokra olyan módon, hogy az előállított anyagból 3,28 g-ot ismét kromatografáltunk. Mozgó fázisként hexán és dietil-éter 4:1 térfogatarányú elegyét alkalmaztuk.
Elemanalízis a C27H31NO5x0,lH2O összegképletre:
C, m% H, m% N, m% H2O, m%
Számított: 71,86 6,97 3,11 0,40
Mért: 71,70 7,26 3,01 0,48 ’H-NMR (CDC13) delta: 1,20-1,50 (8H, m), 1,70-1,90 (4H, m), 2,80 (2H, t, J-7,5 Hz), 3,33 (ÍH, t, J-7,5 Hz), 3,68 (6H, s), 7,20-7,40 (6H, m) és 7,50-7,70 (4H,m).
(33-4)2-[7-(4,5-difenil-2-oxazolil)-heptil]-propándikarbonsav előállítása [(135) képletű vegyület] 6,00 g (13 mmól) 2-[7-(4,5-difenil-2-oxazolil)heptil]-propándikarbonsav-dimetil-észter, 13,4 ml 5 normál nátrium-hidroxid-oldat, 120 ml víz és 20 ml metanol elegyét 10 percen keresztül kevertettük szobahőmérsékleten, majd 1 óra hosszat forraltuk visszafolyatás mellett. A reakcióelegyhez ezután hozzáadtunk 80 ml vizet és 13 ml 5 normál nátrium-hidroxidoldatot és még 3 óra hosszat folytattuk a fonalást visszafolyatás közben. Ezután lehűtöttük az elegyet, megsavanyítottuk 2 normál sósavoldattal és extraháltuk dietil-éterrel. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítottuk, az oldószert lepároltuk. Ilyen módon fehér színű szilárd anyag formájában, 5,65 g mennyiségben, 100%-os hozammal kaptuk meg a 2-[7-(4,5-difenil-2-oxazolil)-heptil]propándikarbonsavat, amelyből 1,15 g-ot felhasználtunk arra, hogy analitikai mintát készítsünk belőle olyan módon, hogy átkristályosítottuk metilén-klorid, dietil-éter és hexán elegyéből. A kapott tiszta terméknek az olvadáspontja 115-117 °C.
Elemanalízis a C25H27NO5 összegképletre:
C,m% H,m% N,m%
Számított: 71,25 6,46 3,33
Mért: 71,03 6,49 3,27 ’H-NMR (DMSO-d6) delta: 1,10-1,45 (8H, m), 1,601,85 (4H, m), 2,78 (2H, t, J-7,5 Hz), 3,18 (ÍH, t, J=7,5 Hz), 7,25-7,50 (6H, m), 7,50-7,60 (4H, m), 12,64 (2H, br).

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás a (X) általános képletű vegyületek - ebben a képletben
    W jelentése a közvetlen kötés vagy kénatom,
    R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, n jelentése 7,8 vagy 9 és az R helyén hidrogénatomot tartalmazó szabad karbonsavak alkálifémsóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (Xa) általános képletű vegyületet - ahol Ra jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    W és njelentése egyezik a fent megadottal - hidrolizálunk; vagy
    b) valamely (Xb) általános képletű karbonsavat - ahol W és n jelentése egyezik a fent megadottal egy 1-4 szénatomos alkohollal észterezünk; vagy
    c) a W helyén közvetlen kötést tartalmazó (X) általános képletű vegyületek - ahol R és n jelentése egyezik a fent megadottal - előállítása esetén valamely (III) általános képletű vegyületet - ahol R és n jelentése egyezik a fent megadottal - ammóniumacetáttal reagáltatunk; vagy
    d) a W helyén közvetlen kötést tartalmazó (X) általános képletű vegyületek - ahol n és R jelentése egyezik a fent megadottal - előállítása esetén valamely (IV) általános képletű malonsavszármazékot
    HU 206 100 B
    - ahol n’ jelentése 6,7 vagy 8 - dekarboxilezünk; vagy
    e) a W helyén kénatomot és R helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (X) általános képletű vegyületek - ahol n jelentése egyezik a fent megadottal - előállítása esetén 4,5-difenil-2(3H)-oxazol-tiont egy Br-(CH2)n-CO2Ra általános képletű vegyülettel - ahol n jelentése egyezik a fent megadottal és Ra 1-4 szénatomos alkilcsoport - reagáltatunk, majd kívánt esetben az észtert savvá hidrolizáljuk, és kívánt esetben egy a fenti a), c) vagy d) eljárással kapott, R helyén hidrogénatomot tartalmazó (X) általános képletű karbonsavat - ahol W és n jelentése egyezik a fent megadottal alkálifémsóvá alakítunk. (Elsőbbség: 1990.09.10.)
  2. 2. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - ebben a képletben
    R jelentése hidrogénatom, alkálifématom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, n jelentése 7,8 vagy 9 előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (Ia) általános képletű vegyületet - ahol Ra jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, n jelentése egyezik a fent megadottal - hidrolizálunk, és kívánt esetben a kapott, R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű karbonsavat alkálifémsóvá alakítjuk; vagy
    b) valamely (Ib) általános képletű karbonsavat - ahol n jelentése egyezik a fent megadottal - egy 1-4 szénatomos alkanollal észterezünk; vagy
    c) valamely (ΙΠ) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, n jelentése egyezik a fent megadottal ammónium-acetáttal reagáltatunk; vagy
    d) valamely (IV) általános képletű malonsavszármazékot - ahol n’ jelentése 6,7 vagy 8 - dekarboxilezünk, és kívánt esetben a kapott, R helyén hidrogénatomot tartalmazó karbonsavat alkálifémsóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1989.12.20.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-(4,5-difenil-2oxazolil)-nonánsav-metil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk az eljárásban. (Elsőbbség: 1989.12.20.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-(4,5-difenil-2oxazolil)-nonánsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk az eljárásban. (Elsőbbség: 1989.12.20.)
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 8-(4,5-difenil-2oxazolil)-oktánsav-metil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk az eljárásban. (Elsőbbség: 1989.12.20.)
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 8-(4,5-difenil-2oxazolil)-oktánsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk az eljárásban. (Elsőbbség: 1989.12.20.)
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 8-[(4,5-difenil-2oxazolil)-tio]-oktánsav-metil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk az eljárásban. (Elsőbbség: 1990.09.10.)
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 8-[(4,5-difenil-2oxazolil)-tio]-oktánsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk az eljárásban. (Elsőbbség: 1990.09.10.)
  9. 9. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerint előállított (X) általános képletű vegyületet - ahol W, R és n jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal - vagy ennek alkálifémsóját gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal vagy hígítószerrel és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbség: 1990.09.10.)
  10. 10. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol R és n jelentése egyezik a 2. igénypontban megadottal - vagy ennek alkálifémsóját gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal vagy hígítószerrel és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbség: 1989.12. 20.)
    HU 206 100 Β Int. Cl.5: C 07 D 263/32
HU908361A 1989-12-20 1990-12-20 Process for producing oxazole derivatives and pharmaceutical compositions comrising oxazole derivatives as active ingredient HU206100B (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU170690A HUT62869A (en) 1989-12-20 1990-12-20 Process for producing oxazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising oxazole derivatives as active ingredient

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US45354889A 1989-12-20 1989-12-20
US58002190A 1990-09-10 1990-09-10

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU908361D0 HU908361D0 (en) 1991-07-29
HUT59116A HUT59116A (en) 1992-04-28
HU206100B true HU206100B (en) 1992-08-28

Family

ID=27037150

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU908361A HU206100B (en) 1989-12-20 1990-12-20 Process for producing oxazole derivatives and pharmaceutical compositions comrising oxazole derivatives as active ingredient
HU9201706A HU9201706D0 (en) 1989-12-20 1992-05-22 Process for the production of oxazole derivatives and medical preparation containing them as active agents

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9201706A HU9201706D0 (en) 1989-12-20 1992-05-22 Process for the production of oxazole derivatives and medical preparation containing them as active agents

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0434034A1 (hu)
JP (1) JPH04217966A (hu)
KR (1) KR910011810A (hu)
CN (4) CN1028173C (hu)
CA (1) CA2032674A1 (hu)
FI (1) FI906213A (hu)
HU (2) HU206100B (hu)
IL (1) IL96747A0 (hu)
NO (1) NO905444L (hu)
NZ (1) NZ236474A (hu)
PT (1) PT96276A (hu)
YU (1) YU240990A (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5254576A (en) * 1992-04-03 1993-10-19 Bristol-Myers Squibb Company Diphenyl-heterocyclic-oxazole as platelet aggregation inhibitors
US5187188A (en) * 1992-04-03 1993-02-16 Bristol-Myers Squibb Company Oxazole carboxylic acid derivatives
US5348969A (en) * 1992-04-03 1994-09-20 Bristol-Myers Squibb Company Diphenyloxazolyl-oxazoles as platelet aggregation inhibitors
US5362879A (en) * 1993-04-15 1994-11-08 Bristol-Myers Squibb Company 4-5-diphenyloxazole derivatives as inhibitors of blood platelet aggregation
DE4330959A1 (de) * 1993-09-09 1995-03-16 Schering Ag Neue Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
CA2179399A1 (en) * 1993-12-20 1995-06-29 Kiyoshi Taniguchi 4,5-diaryloxazole derivatives
TW401408B (en) * 1995-07-21 2000-08-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compounds having prostaglandin I2 agonism
DE69941777D1 (de) * 1998-03-10 2010-01-21 Ono Pharmaceutical Co Carbonsäurederivate und medikamente die diese als aktiven wirkstoff enthalten
PE20060362A1 (es) * 2004-05-24 2006-05-15 Irm Llc Compuestos de oxazol como moduladores de ppar
RU2008122547A (ru) * 2005-11-07 2009-12-20 Айрм Ллк (Bm) Соединения и композиции как модуляторы арпп (активированных рецепторов пролифератора пероксисом)
EP2816023A4 (en) 2012-02-13 2015-09-09 Takeda Pharmaceutical AROMATIC CORE COMPOUND
EP2816032A4 (en) 2012-02-13 2015-09-30 Takeda Pharmaceutical AROMATIC CORE COMPOUND

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1206403A (en) * 1966-12-15 1970-09-23 Wyeth John & Brother Ltd Oxazoles
US3578671A (en) * 1967-11-06 1971-05-11 Wyeth John & Brother Ltd Oxazoles
DE2129012A1 (de) * 1971-06-11 1973-01-04 Merck Patent Gmbh Azol-derivate
US3895115A (en) * 1974-03-01 1975-07-15 Serono Ist Farm Method of inhibiting platelet aggregation
GB1507032A (en) * 1974-08-06 1978-04-12 Serono Lab 2-thiol-4,5-diphenyloxazole s-derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HU908361D0 (en) 1991-07-29
CN1028173C (zh) 1995-04-12
EP0434034A1 (en) 1991-06-26
CN1101042A (zh) 1995-04-05
CN1052667A (zh) 1991-07-03
NO905444L (no) 1991-06-21
NZ236474A (en) 1993-07-27
NO905444D0 (no) 1990-12-18
JPH04217966A (ja) 1992-08-07
HU9201706D0 (en) 1992-08-28
IL96747A0 (en) 1991-09-16
HUT59116A (en) 1992-04-28
FI906213A0 (fi) 1990-12-17
KR910011810A (ko) 1991-08-07
YU240990A (sh) 1992-12-21
CN1101043A (zh) 1995-04-05
CN1101041A (zh) 1995-04-05
FI906213A (fi) 1991-06-21
CA2032674A1 (en) 1991-06-21
PT96276A (pt) 1991-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS6341903B2 (hu)
HU206100B (en) Process for producing oxazole derivatives and pharmaceutical compositions comrising oxazole derivatives as active ingredient
JP3122792B2 (ja) 新規な活性化合物
EP0202157B1 (fr) Amino-2 thiazoles N-substitués, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
JPS62155250A (ja) フエノキシアルキルカルボン酸およびエステル化合物，その製造方法および該化合物を含有する医薬組成物
US5262540A (en) [2(4,5-diaryl-2 oxazoyl substituted phenoxy alkanoic acid and esters
JP2000319278A (ja) 縮合ピラジン化合物およびその化合物を有効成分とする薬剤
JPS63107958A (ja) 新規なシクロオキシゲナ−ゼおよびリポキシゲナ−ゼ複合阻害剤
HU192868B (en) Process for producing particularly antiasthmatic medicine preparations
JPH0717589B2 (ja) 新規１，３―ジカルボニル化合物およびその組成物
US5011851A (en) Imidazole carboxylic acids and esters and inhibition of blood platelet aggregation therewith
CA2163950A1 (en) 2-substituted benzothiazole derivatives and prophylactic and therapeutic agents for the treatment of diabetic complications
JPH0625180A (ja) シクロヘプチミダゾロン化合物，該化合物を含む薬剤組成物及び該化合物を用いた循環器系疾患の治療方法
EP0329357B1 (en) Dihydropyridine anti-allergic and anti-inflammatory agents
JPS6341460A (ja) 新規なジヒドロピリジン誘導体
US5362879A (en) 4-5-diphenyloxazole derivatives as inhibitors of blood platelet aggregation
US4963560A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives
GB2233974A (en) Dihydropyridine antiinflammatory agent
RU2042669C1 (ru) Соединения оксазола и способ их получения
JP2939909B2 (ja) 抗血小板剤としてのアリールピラゾール誘導体
FR2781221A1 (fr) Piperazinones substituees en alpha
EP0395526B1 (fr) Nouveaux dérivés benzothiazolinoniques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5356922A (en) Imidazole compounds, processes for their preparation, pharmaceuticals based on these compounds and some intermediates
RU2030408C1 (ru) Производные оксазола
JPH10231285A (ja) フタルイミド誘導体又はその塩、それらの製造方法及びそれらを含有する医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee