CN1101041A

CN1101041A - 制备噁唑衍生物的方法

Info

Publication number: CN1101041A
Application number: CN94104210A
Authority: CN
Inventors: 尼古拉斯·米恩韦尔
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1989-12-20
Filing date: 1994-04-12
Publication date: 1995-04-05
Also published as: CN1028173C; CN1052667A; YU240990A; IL96747A0; FI906213A; HU9201706D0; CA2032674A1; CN1101042A; NO905444D0; PT96276A; FI906213A0; NZ236474A; HU908361D0; EP0434034A1; HU206100B; JPH04217966A; HUT59116A; NO905444L; KR910011810A; CN1101043A

Abstract

公开了式I或II的噁唑衍生物，它们可用作为哺乳动物血小板凝集的抑制剂，式I和XIX化合物是那些其中n为7—9而R为氢或低级烷基的化合物。式II化合物是那些化合物，其中R是氢、低级烷基或与CO₂一起形成四唑-1-基；R₁是苯基或噻吩基；X是选自CH₂CH₂、CH＝CH和CH₂O的二价连接基团；Y是连接到苯基3或4位上的选自OCH₂、CH₂CH₂和CH＝CH的二价连接基团。式XX化合物是那些化合物，其中OCH₂CO₂R部分连接在苯基的3或4位上，而R为氢或低级烷基。

Description

概括地讲，本发明涉及具有药物和生物作用性质的杂环碳化合物及其制备和用途。特别地，本发明涉及由式Ⅰ和Ⅱ（在下）表征的噁唑衍生物，它们是血小板凝集抑制剂。

下列化学文献和专利是已为申请人所知的有关噁唑的先有技术的例证。

D.L.Aldous等人在J.org.Chem.，25，1151（1960）中描述了下式的苯乙烯基噁唑的化学，

其中R是氢、对-甲氧基、邻-羟基和3，4-亚甲二氧基。

Brown的美国专利3，578，671描述了一类在下式的噁唑环上的4-和/或5-位芳化的噁唑-2-多碳脂肪单羧酸及其酰胺、异羟肟酸衍生物、低级烷基酯和低级链烷酰氧基-低级烷基酯，

其中取代基R²和R³均可是下列基团之一，它们包括苯基、萘基、噻吩基和呋喃基以及被选自卤素、低级烷基、低级烷氧基，硝基和三氟甲基的取代基取代的苯基;而其中R¹选自羧基烷基和羧基链烯基，两者均含有2～5个碳原子。美国专利3，578，671的化合物包括通常称为噁丙秦（R²＝R³＝苯基。R¹＝（CH₂）₂CO₂H）的临床上有效的抗炎药。

Meanwell等人的美国专利4，775，674描述了一系列下式的2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]喹啉基醚的衍生物，

其中R₁和R₂是氢，“alk-Y”是链烷酸和酯残基。美国专利4，701，459的化合物具有环AMP磷酸二酯酶抑制剂活性，用于血小板凝集的抑制剂和/或强心剂。

Lautenschlager等人在1984年7月17日颁布的美国专利4，460，598中描述了一系列具有下式的三苯基咪唑-2-基氧基链烷酸，

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶均可为氢、卤素、烷基、烷氧基和三氟甲基;n是1～10的整数，R⁷是H、碱金属离子、烷基或苄基。美国专利4，460，598的化合物据说可治疗人类的血栓栓塞症、炎症和/或动脉粥样硬化。该系列中特别好的成员是，其中R¹-R⁶是氢，n是7，R⁷是钠（在该技术中被称为octimibate sodium），认为它具有抗凝集活性，并且在临床开发中作为抗高脂血症药物。

概括地说，本发明涉及具有式Ⅰ和式Ⅱ的噁唑衍生物，

其中R、R₁、R₂、X、Y和n如下定义。这些衍生物是腺苷二磷酸和胶原诱导的人类富含血小板的血浆凝集的抑制剂，特别可用作哺乳动物血小板凝集的抑制剂。

本发明的另一个实施方案涉及式Ⅰ（R是氢）和式Ⅱ（R₂是氢）的羧酸碱金属盐。还有一个实施方案涉及由至少与一种药用赋形剂混合的式Ⅰ或式Ⅱ化合物组成的药物组合物。再一个实施方案涉及抑制哺乳动物血小板凝集的方法，包括给需要治疗的哺乳动物服用治疗有效量的式Ⅰ化合物或其碱金属盐（其中R是氢）或者式Ⅱ化合物或其碱金属盐（其中R₂是氢）。

本发明涉及式Ⅰ的哺乳动物血小板凝集的抑制剂，或其当R为氢时的碱金属盐。

其中n是7～9，R是氢或低级烷基;

本发明的化合物可进一步由式Ⅱ或其当R₂是氢时的碱金属盐表征，

其中R₁是苯基或噻吩基;

R₂是氢、低级烷基，或与CO₂一起表示四唑-1-基;

X是二价连接基团，选自CH₂CH₂、CH＝CH和CH₂O;

Y是在3-或4-苯基位上的二价连接基团，选自OCH₂、CH₂CH₂和CH＝CH;

当然当用于此处时，式Ⅰ和式Ⅱ有如下限制。

术语“低级烷基”指的是含有1～4个碳原子的支链或直链饱和烃基;具体是，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。

术语“低级链烷醇”指的是具有由“低级烷基”限定的1～4个碳原子的醇。

符号“ph”代表苯基。

术语“碱金属盐”包含碱金属，最好是钠和钾。

当“二价连接基团X是CH₂O”时，碳与噁唑共价连接，氧与取代的苯基团共价连接。

当“二价连接基团Y是OCH₂”时，氧与苯基共价连接，碳与羧酸官能团共价连接。

根据本发明，上述式Ⅰ表示的化合物通过下面的方法获得，包括：

（a）水解式Ⅰ^a化合物得到相应的酸

其中n是7～9，R^a是低级烷基，或

（b）用低级链烷醇酯化式Ⅰ^a的化合物

其中n是7～9，或

（c）将式Ⅲ的酮酯与乙酸铵反应，得到相应的噁唑，

其中n是7～9，R是氢或低级烷基

（d）将式Ⅳ所示的取代丙二酸脱羧，

其中n是6～8。

下面的反应式1说明上面的方法

通常在回流温度下，在乙酸中用过量的乙酸铵处理酮酯，方便地形成噁唑环。用合适取代的羧酸酯化苯偶姻，得到酮酯（Ⅲ^a，b，c）。例如，根据H.H.Wasserman等人，Tetrahedron，37，4059-4064（1981）的方法，在催化量的4-二甲氨基吡啶存在下用1，3-二环已基碳化二亚胺偶连苯偶姻（Ⅴ）和二羧酸半酯HO₂C（CH₂）n-CO₂R^a（其中n是7～9，R^a是低级烷基），得到酮酯（Ⅲ^a）。不需纯化，在回流温度下在乙酸中用过量的乙酸铵处理该酮酯（Ⅲ^a），得到噁唑（Ⅰ^a）。用氢氧化物水溶液水解酯官能团，得到相应的酸（Ⅰ^b）。

另外，也可通过下述方法制备噁唑（Ⅰ^b），即用乙酸铵和乙酸处理酮酯Ⅲ^c（其中n是6～8）得到溴代噁唑中间体（Ⅵ，n＝6～8）。在催化量的18-冠醚-6的存在下，在回流下，用过量3倍的丙二酸二甲酯和叔丁醇钾在四氢呋喃（THF）中处理该中间体，得到（Ⅳ）的甲酯，将其皂化成二酸（Ⅳ），并加热脱去羧基，得到（Ⅰ^b）。通常在浓硫酸存在下，通过在低级醇中加热酸（Ⅰ^b）进行（Ⅰ^b）的酯化。

另一种制备（Ⅰ^b）的方法是：在二氯甲烷中在稍微过量的1，3-二环已基碳化二亚胺和催化量的4-二甲氨基吡啶存在下，用过量三倍的二羧酸HO₂C（CH₂）nCO₂H（其中n是7～9）酯化苯偶姻（Ⅴ），得到酮酯（Ⅲ^b）。在标准条件下用乙酸铵处理酮酯（Ⅲ^b）粗品，得到噁唑酸（Ⅰ^b），用柱层析将其与副产品分离。

通常制备式Ⅰ羧酸的碱金属盐的方法是：将所述酸溶于甲醇中，用一摩尔当量的碱金属碱例如甲醇钠处理该酸，并沉淀得到的盐或除去溶剂。

根据本发明，由式Ⅱ表示的化合物由下述方法得到。

其中R₁是苯基或噻吩基;

R₂是氢、低级烷基或与CO₂一起表示四唑-1-基;

X 是二价连接基团，选自CH₂CH₂，CH＝CH和CH₂O;

Y 是二价连接基团，选自OCH₂，CH₂CH₂和CH＝CH

该方法包括：

（a）将式Ⅱ^a化合物水解成相应酸

其中Ra₂是低级烷基，R₁、X和Y如上述所定义;或者

（b）用低级链烷醇酯化式（Ⅱ^b）化合物

其中R₁、X和Y如上述所定义;或者

（c）还原式（Ⅲ）化合物，得到式（Ⅳ）化合物，

其中R₁、R₂和Y如上述所定义，

（d）用BrCH₂Co₂R^a ₂（其中Ra₂是低级烷基）烷基化式（Ⅴ）化合物，得到式（Ⅵ）化合物，

其中R₁和X如上述所定义，OH连接在苯环的3或4位，

其中Ra₂是低级烷基，R₁如上述所定义，X是CH₂CH₂，CH＝CH;或者

（e）用式（Ⅷ）的噁唑烷基化式（Ⅶ）的3或4位取代的苯酚，得到式（Ⅸ）化合物，

其中Y^a是CH₂O或CH₂CH₂，Ra₂是低级烷基，

其中R₁是苯基或噻吩基，

其中R₁和Ra₂如上述所定义，Y^a是CH₂O或CH₂CH₂，

（f）式（Ⅹ）化合物的三氟甲磺酸酯与H₂C＝CHCO₂Ra₂（其中Ra₂是低级烷基）反应，得到式（Ⅺ）化合物，

其中R₁是苯基或噻吩基，OH与苯环的3或4位连接，

其中R₁是苯基或噻吩基，Ra₂是低级烷基，

（g）式（Ⅻ）化合物与CH₂CO₂Ra₂（其中Ra₂是低级烷基）的三甲基膦酸酯衍生物反应，得到式（ⅩⅢ）化合物，

其中R₁是苯基，甲酰基与苯环的3或4位相连，

其中R₁和Ra₂如上述所定义，

（h）式（ⅩⅣ）化合物与式（ⅩⅤ）的膦酸噁唑反应，得到式（ⅩⅥ）化合物，

其中Ra₂是低级烷基，侧链与苯环的3或4位相连，

其中R₁是苯基或噻吩基，

其中R₁是苯基或噻吩基，Ra₂是低级烷基，

（i）用叠氮化三正丁基锡处理式（ⅩⅦ）化合物，得到式（ⅩⅧ）的四唑，

其中X和Y如上述所定义，

其中X和Y如上述所定义。

下列制备代表性式Ⅱ化合物的反应式说明上述方法。

反应式2

反应式3

反应式4

反应式5

反应式6

反应式7

反应式8

反应式Ⅱ描述由苯基丙酸和肉桂酸衍生的式Ⅱ化合物的制备。用溴化二苯乙酮（1）烷基化羟基苯基丙酸（2）或羟基肉桂酸（3）的钠盐，接着形成噁唑，得到苯酚（4）和（5），分别将它们用2-溴链烷酸酯烷基化，得到酯（6）和（7）。接下来用碱溶液水解得到相应的酸（8）和（9）。饱和化合物（6）和（8）可由不饱和的前体（7）和（9）通过氢化，最好是催化氢化的方法合成，如反应式中所示也可在酚的阶段进行氢化。

反应式3描述通过磷酸二甲酯（11）与官能团化的醛（12）偶联制备酯（7）的一个其它方法，（11）是通过由D.C.Schroeder等人在J.Org.Chem.27，1098-1101（1962）中描述的Arbuzov反应从溴化物（10）制备的。质子NMR数据表明，该不饱和化合物，如果不是单一构型的，主要是反式构型。

反应式4描述通过在芳环和噁唑环之间的连接处结合一个氧原子，而制备式Ⅱ化合物。根据D.L.Aldous等人在J.Org.Chem.25，1151-1154（1960）中方法的改进，在2，2′-偶氮二（2-甲基丙腈）的存在下，用N-溴琥珀酰亚胺在四氯化碳中回流下溴化4，5-二苯基-2-甲基噁唑，得到溴化物（13）。在碳酸钾的存在下，在回流的乙腈中用溴化物（13）烷基化羟基苯甲醛（14），得到醛（15）。根据W.S.Wadsworth在Org.Reactions，25，73-253（1978）中的Witting反应的Wadsworth-Emmons改进，将（15）转化成酯（16）。酯（16）经过常规的碱水解得到羧酸（17）。通过在碳酸钾的存在下烷基化3-羟基苯基丙酸（20）的酯然后水解，合成饱和酯（18）和酸（19）。

反应式5描述其中连接基Y是CH₂CH₂，X是CH₂CH₂或CH＝CH的式Ⅱ化合物的制备。通过在吡啶中用三氟甲磺酸酐处理噁唑酚（21）来合成三氟甲磺酸酯（22）。在pd催化剂的存在下，三氟甲磺酸酯（22）与丙烯酸乙酯反应，得到肉桂酸酯（23）。（23）的碱诱导水解得到酸（26）。催化氢化肉桂酸酯（14），得到饱和酯（24），酯（24）在碱性条件下转化成酸（25）。

反应式6说明，当“X连接基”是CH₂O，“Y-侧链连接基”是OCH₂时，式Ⅱ化合物的制备。用溴乙酸甲酯烷基化乙酸间苯二酚单酯，得到（28），将其溶解在氯化氢甲醇溶液中，得到酚（29）。用溴化物（10）烷基化酚（29），得到噁唑酯（30），用氢氧化物水溶液将其水解成羧酸（31）。

反应式7说明其中两个苯环由以两种可能的区域异构形式存在的噻吩环替代的式Ⅱ化合物的制备。通过D.Davidson等人在J.Org.Chem.，2，328-334（1937）中的方法，由2-或3-噻吩甲醛得到2-甲基-4，5-（2-或3-噻吩基）噁唑衍生物（32）。用正丁基锂金属化（32），然后加入苄基溴（33），得到噁唑（34）。用氟化正丁基铵除去酚保护基团二甲基（1，1-二甲基乙基）硅烷，得到酚（35）。按通常的方法用溴乙酸甲酯烷基化，得到酯（36），将其用氢氧化物水溶液水解成羧酸（37）。

反应式8说明其中羧酸部分用四唑杂环替代的式Ⅱ化合物的制备。用溴乙腈和碳酸钾处理酚（21），得到腈（38），用叠氮化三正丁基锡将其转化成四唑（39）。

式Ⅱ羧酸的碱金属盐通常如下制备：将该酸溶解在适当的溶剂如甲醇中，加入一摩尔当量的碱金属碱如甲醇钠，沉淀所得到的盐或除去溶剂。

如上所述，式Ⅰ和式Ⅱ化合物具有药理学的性质，这使得它们作为血小板凝集的抑制剂特别有用。

血小板凝集被认为是血管系统的血栓形成的复杂的生理机制的一部分。血栓栓塞现象，即血栓的形成，与止血和哺乳动物的许多病态包括血栓性静脉炎、静脉血栓形成、脑血栓形成、冠状动脉血栓形成和视网膜血管血栓形成有关。在分娩、外科手术（例如：冠状动脉旁路手术、器官移植、血管成形术、假心瓣膜移植）后以及患有局部缺血性心脏病、关节硬化、多发性硬化、颅内肿瘤、血栓栓塞和血脂过多时，可观察到血小板凝集（有时称作血小板胶粘）倾向的增加;参考A.Poplawski等人，J.Artherosclerosis Research 8，721（1968）。因此，具有抗血栓形成（抑制血小板凝集）作用的本发明化合物可用于预防和治疗如上所述的血小板凝集和血栓形成疾病。由于这些化合物的血小板抑制性质，也认为它们具有抗转移潜力。

这些化合物的药理性质可以通过下列常规的体外和体内生物试验得到证实。

人类血板凝集的体外抑制试验

用由Mustard，J.F等人在J.Lab.Clin.Med.，1964，64，548～599中所述的改进的Born，C.V.R.在J.Physiol.，（London），1962，162，67～68中的集合度计方法，评价各化合物对二磷酸腺苷（ADP）和胶原诱导的血小板凝集抑制的体外活性。将自愿供血人的臂用70%乙醇消毒。用一个20ml无菌注射器和针头抽20ml血液，为了防止凝块将其立即加到含有3.8%枸橼酸钠的试管中（1份枸橼酸盐：9份血液）。

通过以1000rpm（140×g）的转速离心10分钟，将富含血小板的血浆（PRP）从含3.8%枸橼酸盐的人血中分离出来。所有用于制备PRP的玻璃器皿都是经过硅处理的。用最终浓度为0.5mcg/ml的ADP或0.05ml根据Evans，G.等人在J.Exp.Med.，1968，128，877-894中所描述的方法制备的胶原悬浮液诱导凝集。将被测的各化合物溶解在二甲亚砜（DMSO）中，以便将其5mol加到富含血小板的血浆中后得到所需要的试验浓度。做载体对照试验，并与在含各种浓度的被测化合物的富含血小板的血浆中诱导的凝集比较。得到剂量反应曲线并计算出抑制剂浓度（IC₅₀）值或记下32mcg/ml浓度下的抑制百分数。在试验中，作为临床使用的抗血栓形成剂双嘧啶氨醇的IC₅₀值，对ADP为5.2mcg/ml，对胶原为245mcg/ml。对于各种式Ⅰ和式Ⅱ化合物以及有关的先有技术化合物，下面的表Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ中给出了结果。

表Ⅰ

式Ⅰ化合物对人类血小板凝集的抑制

对ADP 对胶原

实例 n R mcg/ml % mcg/ml %

1 8 CH₃32 2 32 83

10 2 8 H 2.5 50 1.4 50

3 7 CH₃32 0

4 7 H 32 4 11 50

(a)^*2 H 32 16 32 36

(a) 3 H 32 0

15 (a) 1 H 32 0

（a）美国专利3，578，671

＊噁丙秦

表Ⅱ

式Ⅱ化合物（其中R₁是苯基）对人类血小板凝集的抑制

对ADP 对胶原

5 实例环位 X Y R₂mcg/mL(%) mcg/mL(%)

5 3 CH₂CH₂OCH₂CH₃0.29(50) 0.25(50)

6 3 CH₂CH₂OCH₂H 0.49(50) 0.12(50)

7 4 CH₂CH₂OCH₂CH₃7.4(50) 2.9(50)

8 4 CH₂CH₂OCH₂H 3.7(50) 1.6(50)

10 9 3 CH₂CH₂CH=CH C₂H₅32(26)

10 3 CH₂CH₂CH=CH H 0.3(50)

11 3 CH₂CH₂CH₂CH₂C₂H₅32(35)

12 3 CH₂CH₂CH₂CH₂H 6.5(50)

13 3 CH=CH OCH₂CH₃3.1(50) 0.2(50)

15 14 3 CH=CH OCH₂H 5.3(50) 0.39(50)

15 4 CH=CH OCH₂CH₃15

16 4 CH=CH OCH₂H 4.05

21 3 CH₂O CH=CH CH₃32(3) 32(6)

22 3 CH₂O CH=CH H 5.5(50) 1.8(50)

20 23 4 CH₂O CH=CH CH₃32(19) 32(71)

24 4 CH₂O CH=CH H 32(24) 32(73)

17 3 CH₂O CH₂CH₂CH₃32(0) 32(47)

18 3 CH₂O CH₂CH₂H 32(24) 32(89)

19 4 CH₂O CH₂CH₂CH₃32(29) 24(50)

25 20 4 CH₂O CH₂CH₂H 20(50) 5(50)

25 3 CH₂O OCH₂CH₃1.9(50)

26 3 CH₂O OCH₂H 0.27(50)

表Ⅲ

噻吩化噁唑对人类血小板凝集的抑制

显然，对于ADP诱导的人类血小板凝集，式Ⅰ的酸（实例2和4）是活性的，而美国专利3，578，671中的短链酸基本上是无活性的。相应于实例2和4的酯（实例1和3）在体外是相对弱的抗凝集剂，但其作为前药在体内易被水解成其活性酸。

生物激光诱导的血栓形成的体内抑制

激光诱导血栓形成的方法是由Sander.A.G.等人在Brit.J.Exp.Pathol.，1954，35，331中和Grant.L.等人在Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，1965，119，1123中建立的技术的改进。Fleming.J.S.等人在Platelets and Thrombosis，A.Scriabine和S.Sherry，eds.，Baltimore，Univ.ParkPress，pp.247-262，1947中详细描述了该方法，在此引入作为参考。

简单地说，长期将Lucite耳房移植在成年的英国垂耳兔上。使这种动物习惯于安静地仰卧。通过显微镜将单一的红宝石激光束聚焦在直径为10～60mcM的管腔中，由此诱导局部微管损伤。这就引起了小血栓的形成，它含有聚积在一个或两个损坏红细胞中心周围的血小板。用测微计目镜测量的两个垂直方向的结果的乘积就是血栓的面积。对每只兔子进行10次试验所得到的平均血栓面积（mcM²）作为对照值。口服试验化合物，在选定的时间进行给药后的试验。通过比较服药前后的平均血栓面积，评价药理活性。

在上述血栓形成的生物激光模式中，当实例6化合物的口服剂量为10、3和1mg/kg体重时，对血栓形成的抑制率分别为53%、38%和23%。

本发明的治疗方法中所采用的剂量将随用药形式、所选择的具体化合物、试验对象和所希望的效果而变化。对动物来说合适的有效剂量，口服时在0.1～50mg/kg体重范围内，非肠道用药（通常为皮下、肌内和静脉内注射）时在0.05～10mg/kg体重范围内。对人类而言预计的有效单位剂量范围为1～100mg，最好每天用药1～3次，每次0.5～20mg。根据一般的临床实践，可通过以比认为是有效的剂量大体少的剂量服用式Ⅰ或Ⅱ化合物，然后以小的增量增加其剂量直到达到所希望的效果，来确定有效剂量。

在实施本治疗方法时，式Ⅰ或Ⅱ的活性成分或者式Ⅰ和式Ⅱ羧酸的碱金属盐最好与可药用载体一起服用，这样的组合物构成了本发明的部分。合适的口服用药形式为片剂、可分散的粉末、粒剂、胶囊、糖浆和酏剂。非肠道形式的例子是溶液、悬浮液、分散液、乳剂等。为了得到适当精致的药物组合物，口服组合物可含有一种或多种普通添加剂，例如增甜剂、香味剂、着色剂和防腐剂。片剂可含有活性成分并混入普通的药用赋形剂包括惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖和滑石粉;颗粒形成剂和崩解剂，例如淀粉和藻酸;粘合剂，例如淀粉、明胶和阿拉伯胶以及润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石粉。片剂可以不包衣或通过已知的技术包衣，以便延缓崩解和胃肠吸收，并由此得到较长时期的持续作用。同样，悬浮液、糖浆和酏剂可含有活性成分并混入任何一种用于这样的组合物制备的普通赋形剂，例如悬浮剂（如甲基纤维素、黄著胶和藻酸钠）、润湿剂（例如卵磷脂和硬脂酸聚氧乙烯）和防腐剂（例如对羟基苯甲酸乙酯）。胶囊可单独含有活性成分或混入惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙和高岭土。可注射的组合物按照技术中已知的方法配制，可含有与上述相同或相似的合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂。

为了说明，给出下列实例，绝不能认为它是限制本发明的，因为在本发明的精神范围内可能有许多变化。

在下列实例中，所有的温度以摄氏度表示。熔点由Thomas-Hoover毛细管熔点仪记录，未校正。质子核磁共振（¹H-NMR）谱由Bruker AM300，Bruker WM360或Varian Gemini光度计记录。除非另有说明，所有的光谱在CDCl₃或DMSO-d₆中测定;由内标四甲基硅烷（TMS）向低磁场的化学位移以δ为单位记录;质子间偶合常数以赫兹（Hz）为单位记录。分裂类型如下表示：s，单重峰;d，双重峰;t，三重峰;q，四重峰;m，多重峰;br，宽峰;dd，双双重峰。

实例1

4，5-二苯基-2-噁唑壬酸甲酯

将4，5-二苯基-2-噁唑壬酸（800mg，2mmol）、甲醇（20ml）和浓硫酸（2滴）的混合物加热回流。2小时后，蒸发溶剂，并把残留物在CH₂Cl₂和水之间分配。分离出有机相，用饱和NaHCO₃溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到油状物。用已烷和乙醚的混合物（4∶1）作为洗脱剂在硅胶柱上进行层析，得到4，5-二苯基-2-噁唑壬酸甲酯（800mg，96%）。

分析计算值（C₂₅H₂₉NO₃）：C，76.70;H，7.47;N，3.58.实验值：C，76.61;H，7.84;N，3.94%。

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.20 to 1.50（8H，m），1.64（2H，五重峰，J＝7Hz），1.87（2H，五重峰，J＝7Hz），2.32（2H，t，J＝7.5Hz），2.87（2H，t，J＝7.5Hz），3.67（3H，s），7.20 to 7.50（6H，m）和7.60 to 7.80（4H，m）.

实例2

4，5-二苯基-2-噁唑壬酸

随着搅拌，将2-[7-（4，5-二苯基-1-噁唑基）庚基）丙二酸（4.50g，10mmol）在150℃下加热。2小时后，将该烧瓶冷却并用已烷和乙醚的混合物（1∶1）研制残留物，得到白色固体。用含水的异丙醇重结晶，得到4，5-二苯基-2-噁唑壬酸（3.15g，87%）m.p.83-85℃。

分析计算值（C₂₄H₂₇NO₃）：C，76.37;H，7.22;N，3.72.实验值：C，76.37;H，7.21;N，3.66%。

¹H-NMR（DMSO-d⁶）δ：1.10 to 1.40（8H，m），1.46（2H，m），1.71（2H，m），2.15（2H，t，J＝7Hz），2.76（2H，t，J＝7Hz），7.20 to 7.45（6H，m），7.45 to 7.65（4H，m）和11.99（1H，bs）.

实例3

4，5-二苯基-2-噁唑辛酸甲酯

将苯偶姻（6.00g，28mmol）、壬二酸单甲酯（7.17g，92%纯的原料，32mmol）、1，3-二环已基碳化二亚胺（7.00g，34mmol）、4-二甲氨基吡啶（催化量）和二氯甲烷（120ml）的混合物在室温下搅拌。16小时后，过滤该混合物并蒸发溶剂。向残留物中加入乙酸铵（10.90g，141mmol）和乙酸（150ml），将该混合物加热回流65分钟，然后冷却并用水稀释。该混合物用乙醚提取，合并的提取液用硫酸钠干燥并真空浓缩。残留的浊状物用已烷和乙醚的混合物（7∶3）作洗脱剂在硅胶柱上进行层析，得到4，5-二苯基-2-噁唑辛酸甲酯（8.24g，75%），为油状物。

分析计算值（C₂₄H₂₇NO₃）：C，76.37;H，7.22;N，3.72.实验值：C，76.25;H，7.28;N，4.05%。

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.10 to 1.35（6H，m），1.45（2H，五重峰∶J＝7Hz），1.67（2H，五重峰∶J＝7Hz），2.12（2H，t，J＝7.5Hz），2.66（2H，t，J＝7.5Hz），3.47（3H，s），7.05 to 7.25（6H，m），和7.35 to 7.55（4H，m）.

实例4

4，5-二苯基-2-噁唑辛酸

将4，5-二苯基-2-噁唑辛酸甲酯（7.00g，18.5mmol）、5N氢氧化钠溶液（7.42ml）、水（100ml）和甲醇（20ml）的混合物在蒸汽浴上加热45分钟。在室温下搅拌75分钟后，该混合物用水（150ml）稀释，在蒸汽浴上加热10分钟，然后在室温下搅拌过夜。将该混合物加热回流1小时，冷却，用2N盐酸溶液酸化并用CH₂Cl₂提取。合并的提取液用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到油状物并发生结晶。用乙醚、CH₂Cl₂和已烷的混合物重结晶，得到4，5-二苯基-2-噁唑辛酸（5.25g，77%），m.p.70-73℃。

分析计算值（C₂₃H₂₅NO₃）：C，76.01;H，6.94;N，3.86.实验值：C，75.87;H，6.94;N，4.16%。

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.20 to 1.45（6H，m），1.54（2H，五重峰∶J＝7Hz），1.75（2H，五重峰∶J＝7Hz），2.23（2H，t，J＝7.5Hz），2.76（2H，t，J＝7.5Hz），7.10 to 7.35（6H，m），7.40 to 7.60（4H，m）和11.74（1H，bs）.

实例5

2-[3-[2-（4，5-二苯基-2-噁唑基）乙基]苯氧基]乙酸甲酯

将3-[2-（4，5-二苯基-2-噁唑基）乙基]苯酚（3.41g，10mmol）、碳酸钾（1.52g，11mmol）、碘化钾（催化量）、溴乙酸甲酯（1.68g，11mmol）和乙腈（32ml）的混合物在氮气氛下回流搅拌。90分钟后，将该混合物冷却，过滤并浓缩，得到油状物，将其在硅胶柱上进行层析。用已烷、乙酸乙酯和三乙胺的混合物（75∶25∶1）洗脱，得到2-[3-[2-（4，5-二苯基-2-噁唑基）乙基]苯氧基]乙酸甲酯（3.59g，86%），为粘稠的油状物。

分析计算值（C₂₆H₂₃NO₄）：C，75.54;H，5.61;N，3.39.实验值：C，75.57;H，5.67;N，3.41%.

¹H-NMR（CDCl₃）δ：3.14（4H，s），3.76（3H，s），4.60（2H，s），6.75（1H，dd，J＝8Hz，J＝2.5Hz），6.90（1H，d，J＝8Hz），7.15 to 7.40（7H，m）和7.50 to 7.75（4H，m）.

实例6

2-[3-[2-（4，5-二苯基-2-噁唑基）乙基]苯氧基]乙酸

将2-[3-[2-（4，5-二苯基-2-噁唑基）乙基]苯氧基]乙酸甲酯（2.25g，5.5mmol）、3N氢氧化钠溶液（5.5ml）和甲醇（50ml）的混合物在蒸汽浴上加热回流。5分钟后，冷却该混合物，蒸发甲醇并用水稀释残留物。温热得到一个溶液，将其用1N盐酸溶液稀释至pH3，得到油状沉淀物。用CH₂Cl₂提取该混合物，有机提取液用水洗涤两次，用饱和氯化钠溶液洗涤一次。用硫酸钠干燥后浓缩，得到浅黄色固体，将其用已烷和CH₂Cl₂的混合物（2∶1）重结晶两次，得到2-[3-[2-（4，5-二苯基-2-噁唑基）乙基]苯氧基]乙酸（1.74g，80%），m.p.153.3-154.5℃。

分析计算值（C₂₅H₂₁NO₄）：C，75.18;H，5.30;N，3.51.实验值：C，75.15;H，5.35;N，3.30%.

¹H-NMR（DMSO-d⁶）δ：3.12（4H，m），4.64（2H，s），6.73（1H，dd，J＝8Hz，J′＝2Hz），6.88（2H，m），7.20（1H，t，J＝8Hz），7.30 to 7.50（6H，m），和12.98（1H，bs）.

将金属钠（0.58g，25毫克原子）溶于甲醇（10ml）中并将1ml该溶液用甲醇（20ml）稀释。加入2-[3-[2-（4，5-二苯基-2-噁唑基）乙基]苯氧基]乙酸（100g，2.5mmol），将该混合物在室温下搅拌18小时。蒸发溶剂，得到米色固体，2-[3-[2-（4，5-二苯基-2-噁唑基）乙基]苯氧基]乙酸钠（1.06g，100%），m.p.278-280℃。

分析计算值（C₂₅H₂₀NO₄Na.O.2H₂O）：C，70.65;H，4.84;N，3.30;H₂O，0.85.实验值：C，70.46;H，4.75;N，3.23;H₂O，0.68%.

¹H-NMR（D₂O）δ：2.55（4H，bs），4.19（2H，s），6.20（1H，d，J＝7.5Hz），6.45 to 6.70（5H，m），6.79（1H，t，J＝7.5Hz），6.90 to 7.30（7H，m）.

实例7

2-[4-[2-（4，5-二苯基-2-噁唑基）乙基]苯氧基]乙酸甲酯

将4-[2-（4，5-二苯基-2-噁唑基）乙基]苯酚（6.00g，17mmol）、溴乙酸甲酯（2.96g，1.83ml，19mmol）、碳酸钾（2.91g，21mmol）、碘化钾（催化量）和乙腈（80ml）的混合物回流搅拌。1小时后，将该混合物冷却，过滤并除去溶剂，得到结晶固体，用已烷研制并过滤，得到2-[4-[2-（4，5-二苯基-2-噁唑基）乙基]苯氧基]乙酸甲酯（7.27g，100%）。如下制得分析样品，即用甲醇重结晶2.25g批料，得到1.70g纯物质，其m.p.122-125℃。

分析计算值（C₂₆H₂₃NO₄）：C，75.53;H，5.61;N，3.39.实验值：C，75.30;H，5.86;N，3.39%.

¹H-NMR（CDCl₃）δ：3.11（4H，s），3.77（3H，s），4.60（2H，s），6.84（2H，d，J＝8.5Hz），7.18（2H，d，J＝8.5Hz），7.20 to 7.50（6H，m），和7.60 to 7.80（4H，m）.

实例8

2-[4-[2-（4，5-二苯基-2-噁唑基）乙基]苯氧基]乙酸

将2-[4-[2-（4，5-二苯基-2-噁唑基）乙基]苯氧基乙酸甲酯（5g，12mmol）、5N氢氧化钠溶液（7.26ml）和甲醇（100ml）的混合物在蒸汽浴上加热45分钟。将该溶液真空浓缩，用水和2N HCl溶液稀释，滤出白色固体。用甲醇重结晶，得到2-[4-[2-（4，5-二苯基-2-噁唑基）乙基]苯氧基]乙酸（2.88g，59%），m.p.147-149℃。

分析计算值（C₂₅H₂₁NO₄）：C，75.17;H，5.30;N，3.51.实验值：C，75.03;H，5.50;N，3.44%.

¹H-NMR（DMSO-d⁶）δ：3.11（4H，bs），4.68（2H，s），6.90（2H，bs），7.24（2H，d，J＝6Hz），7.30 to 7.90（10H，m）和13.10（1H，bs）.

实例9

3-[3-[2-（4，5-二苯基-2-噁唑基）乙基]苯基]-2-丙烯酸乙酯

将3-[2-（4，5-二苯基-2-噁唑基）乙基]苯基三氟甲烷磺酸酯（11.8g，25mmol）、丙烯酸乙酯（5.01g，50mmol）、三乙胺（10.12g，100mmol）、乙酸钯Ⅱ（0.28g，1.25mmol）、1，3-双（二苯基膦）丙烷（0.52g，1.25mmol）和DMF（100ml）的混合物在氮气氛和90℃下搅拌。2小时和6小时后，加入另外的乙酸钯Ⅱ（0.28g，1.25mmol）、和1，3-双（二苯基膦）丙烷（0.52g，1.25mmol）。22小时后，将该混合物用水稀释并用乙酸乙酯提取。合并的提取液用水洗涤三次，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸钠干燥并浓缩。残留油状物用已烷和乙酸乙酯的混合物（3∶1）作为洗脱剂在硅胶柱上进行层析，得到3-[3-[2-（4，5-二苯基-2-噁唑基）乙基]苯基]-2-丙烯酸乙酯（9.37g，86%），为油状物。

分析计算值（C₂₈H₂₅NO₃）：C，79.41;H，5.96;N，3.31.实验值：C，79.20;H，6.21;N，3.45%.

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.31（3H，t，J＝7Hz），3.17（4H，m），4.24（2H，q，J＝7Hz），6.41（1H，d，J＝16Hz），7.20 to 7.50（10H，m）和7.50 to 7.80（5H，m）.

实例10

3-[3-[2-（4，5-二苯基-2-噁唑基）乙基]苯基]-2-丙烯酸水合物已烷溶剂化物

将3-[3-[2-（4，5-二苯基-2-噁唑基）乙基]苯基]-2-丙烯酸乙酯（1.50g，3.5mmol）、3N氢氧化钠溶液（3.5ml）和甲醇（100ml）的混合物在蒸汽浴上加热。25分钟后，将该混合物冷却，浓缩，用水稀释并用稀盐酸溶液使其pH＝1。该混合物用CH₂Cl₂提取三次。合并的提取液用饱和NaCl溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发溶剂。残留油状物用氯仿和甲醇的混合物（9∶1）作为洗脱剂在硅胶柱上进行层析，在用已烷和CH₂Cl₂的混合物（3∶1）重结晶后，得到3-[3-[2-（4，5-二苯基-2-噁唑基）乙基]苯基]-2-丙烯酸（1.40g，100%），为其水合物已烷溶剂化物，m.p.114-115℃。

分析计算值（C₂₆H₂₁NO₃.0.6C₆H₁₄0.2H₂O）：C，78.86;H，6.67;N，3.11;H₂O，0.70.实验值：C，78.54;N，6.86;N，3.04;H₂O，0.21%.

¹H-NMR（CDCl₃）δ：0.86（3H，t，J＝7Hz），1.25（4H，m），3.19（4H，s）6.44（1H，d，J＝16Hz），7.25 to 7.70（14H，m）和7.75（1H，d，J＝16Hz）.

实例11

3-[2-（4，5-二苯基-2-噁唑基）乙基]苯丙酸乙酯

将3-[2-（4，5-二苯基-2-噁唑基）乙基]苯基-2-丙烯酸乙酯（1.02g，2.4mmol）于乙酸乙酯（50ml）中的溶液在35psi下用10%钯/炭（0.06g）氢化。27小时后，将该混合物过滤，浓缩，残留物用乙酸乙酯和已烷的混合物（9∶1）作为洗脱剂在硅胶柱上进行层析。洗脱得到3-[2-（4，5-二苯基-2-噁唑基）乙基]苯丙酸乙酯（0.92g，92%），为油状物。

分析计算值（C₂₈H₂₇NO₃）：C，79.04;H，6.40;N，3.30.实验值：C，79.12;H，6.72;N，3.30%.

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.22（3H，t，J＝7Hz），2.59（2H，t，J＝8Hz），2.93（2H，t，J＝8Hz），3.14（4H，s），4.11（2H，q，J＝7Hz），7.00 to 7.50（10H，m）和7.50 to 7.70（4H，m）.

实例12

3-[2-（4，5-二苯基-2-噁唑基）乙基]苯丙酸

将3-[2-（4，5-二苯基-2-噁唑基）乙基]苯丙酸乙酯（1.85g，4.3mmol）、3N氢氧化钠溶液（4.4ml）和甲醇（100ml）的混合物在蒸汽浴上加热。20分钟后，将该混合物浓缩，用水和1N盐酸溶液稀释至PH＝1，并用CH₂Cl₂提取。合并的提取液用硫酸钠干燥并蒸发溶剂，得到白色固体。用已烷和CH₂Cl₂的混合物重结晶，得到3-[2-（4，5-二苯基-2-噁唑基）乙基]苯丙酸（1.58g，91%），m.p.119-120℃。

分析计算值（C₂₆H₂₃NO₃）：C，78.57;H，5.84;N，3.53.实验值：C，78.61;H，5.96;N，3.31%.

¹H-NMR（CDCl₃）δ：2.64（2H，t，J＝8Hz），2.93（2H，t，J＝7Hz），3.14（4H，s），7.05 to 7.50（10H，m）和7.50 to 7.75（4H，m）.

实例13

[3-[2-（4，5-二苯基-2-噁唑基）乙烯基]苯氧基]乙酸甲酯

将金属钠（260mg，11毫克原子）溶于甲醇（50ml）中，加入[（4，5-二苯基-2-噁唑基）甲基]膦酸二甲酯（3.89g，11mmol），接着加入（3-甲酰基苯氧基）乙酸甲酯（2g，10mmol）。将该混合物在室温下搅拌20分钟，然后浓缩并用2N HCl溶液稀释。该混合物用CH₂Cl₂提取，有机相用硫酸钠干燥，蒸发溶剂，得到黄色油状物。将它与由用2g该膦酸酯和985mg乙醛进行的反应所得的粗产物合并，在硅胶柱上进行层析。用已烷和乙醚的混合物（3∶2）洗脱，用乙醚重结晶后，得到[3-[2-（4，5-二苯基-2-噁唑基）乙烯基]苯氧基]乙酸甲酯，为乙醚溶剂化物（2.92g，46%），m.p.79-80℃。

分析计算值（C₂₆H₂₁NO₄.0.3C₄H₁₀O）：C，75.34;H，5.58;N，3.23.实验值：C，75.35;H，5.47;N，3.17%.

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.26（1.25H，t，J＝7Hz），3.53（0.75H，q，J＝7Hz），3.88（3H，s），4.73（2H，s），6.94（1H，dd，J＝7.5Hz，J′＝2Hz），7.06（1H，d，J＝16Hz），7.14（1H，t，J＝2Hz），7.20 to 7.55（8H，m），7.60（1H，d，J＝16Hz），和7.70 to 7.90（5H，m）.

实例14

[3-[2-（4，5-二苯基-2-噁唑基）乙烯基]苯氧基]乙酸

将[3-[2-（4，5-二苯基-2-噁唑基）乙烯基]苯氧基]乙酸甲酯（1.00g，2.5mmol）、5N氢氧化钠溶液（2ml）和甲醇（15ml）的混合物在蒸汽浴上加热10分钟，然后浓缩。用水和2N HCl稀释，得到黄色固体，将它与由1.46g酯用3ml 5N NaOH在40ml甲醇中进行的反应所得的粗产物合并。用乙醇重结晶，得到[3-[2-（4，5-二苯基-2-噁唑基）乙烯基]苯氧基]乙酸（1.70g，70%），m.p.213-215℃。

分析计算值（C₂₅H₁₉NO₄）：C，75.56;H，4.82;N，3.53.实验值：C，75.37;H，4.87;N，3.43%.

¹H-NMR（DMSO-d⁶）δ：4.75（2H，s），6.90（1H，m），7.20 to 7.70（13H，m）和13.02（1H，bs）.

实例15

[4-[2-（4，5-二苯基-2-噁唑基）乙烯基]苯氧基]乙酸甲酯

将金属钠（570mg，25毫克原子）溶于甲醇（50ml）中，加入[（4，5-二苯基-2-噁唑基）甲基]膦酸二甲酯（7.80g，22mmol）。将该混合物搅拌10分钟，然后加（4-甲酰基苯氧基）乙酸甲酯（4.00g，20mmol）。在室温下搅拌1小时后，该混合物用水稀释，滤出黄色固体，空气干燥，得到粗产物（3.80g，44%）。将它与3.50g前述实验的产物合并，用甲醇重结晶两次，得到分析纯的[4-[2-（4，5-二苯基-2-噁唑基）乙烯基]苯氧基]乙酸甲酯：m.p.122-123℃。

分析计算值（C₂₆H₂₁NO₄）：C，75.90;H，5.15;N，3.41.实验值：C，76.00;H，5.16;N，3.44%.

¹H-NMR（DMSO-d⁶）δ：3.70（3H，s），4.85（2H，s），6.97（2H，d，J＝10Hz），7.08（1H，d，J＝13.5Hz），7.30 to 7.55（6H，m），和7.55 to 7.80（7H，m）.

实例16

[4-[2-（4，5-二苯基-2-噁唑基）乙烯基]苯氧基]乙酸

将[4-[2-（4，5-二苯基-2-噁唑基）乙烯基]苯氧基]乙酸甲酯（2.00g，5mmol）、5N氢氧化钠溶液（2.90ml）、水（40ml）和甲醇（10ml）的混合物在蒸汽浴上加热，得到一种溶液。将该混合物冷却，用2N盐酸溶液稀释至pH＝1并过滤。用乙醇重结晶，得到[4-[2-（4，5-二苯基-2-噁唑基）乙烯基]乙酸（1.34g，69%），m.p.223-225℃。

分析计算值（C₂₅H₁₉NO₄）：C，75.56;H，4.82;N，3.53.实验值：C，75.47;H，4.79;N，3.55%.

¹H-NMR（DMSO-d⁶）δ：4.74（2H，s），6.95（2H，d，J＝8.5Hz），7.08（1H，d，J＝16Hz），7.20 to 7.50（6H，m），7.50 to 7.70（5H，m），7.69（2H，d，J＝8.5Hz），和13.08（1H，bs）.

实例17

3-[3-[（4，5-二苯基-2-噁唑基）甲氧基]苯基]丙酸甲酯

将2-溴甲基-4，5-二苯基噁唑（10.00g，3mmol）、3-（3-羟基苯基）丙酸甲酯（5.73g，3mmol）、碳酸钾（4.83g，3.5mmol）、碘化钾（催化量）和乙腈（150ml）的混合物在回流温度下搅拌。30分钟后，将该混合物过滤，真空浓缩，残留油状物在硅胶柱上进行层析。用已烷和乙醚的混合物（3∶1）洗脱，得到3-[3-[（4，5-二苯基-2-噁唑基）甲氧基]苯基]丙酸甲酯（10.34g，78%），为油状物。如下制备分析样品，即，使4g样品在上述条件下进行层析，得到纯产物，为油状物。

分析计算值（C₂₆H₂₃NO₄）：C，75.53;H，5.61;N，3.39.实验值：C，75.11;H，5.60;N，3.33%.

¹H-NMR（CDCl₃）δ：2.63（2H，t，J＝8Hz），2.95（2H，t，J＝8Hz），3.65（3H，s），5.19（2H，s），6.80 to 7.05（3H，m），7.20 to 7.55（7H，m）和7.60 to 7.80（4H，m）.

实例18

3-[3-[（4，5-二苯基-2-噁唑基）甲氧基]苯基）]丙酸

将3-[3-[（4，5-二苯基-2-噁唑基）甲氧基]苯基]丙酸甲酯（6g，14.5mmol）、5N氢氧化钠溶液（8.7ml）和甲醇（150ml）的混合物在蒸汽浴上加热回流。20分钟后，将该混合物浓缩，用水（200ml）和2N盐酸溶液稀释至pH＝1。过滤并在空气中干燥过夜后，该固体用已烷和CH₂Cl₂的混合物重结晶，得到3-[3-[（4，5-二苯基-2-噁唑基）甲氧基]苯基]丙酸（4.15g，71%），m.p.118-120℃。

分析计算值（C₂₅H₂₁NO₄.0.11H₂O）：C，74.84;H，5.33;N，3.50;H₂O，0.45.实验值：C，74.49;H，5.31;N，3.31;H₂O，0.05%.

¹H-NMR（CDCl₃）δ：2.67（2H，t，J＝8Hz），2.95（2H，t，J＝8Hz），5.22（2H，s），6.80 to 7.00（3H，m），7.15 to 7.50（7H，m），7.55 to 7.80（4H，m）和10.71（1H，bs）.

实例19

3-[4-[（4，5-二苯基-2-噁唑基）甲氧基]苯基]丙酸甲酯

2-溴甲基-4，5-二苯基噁唑和3-（4-羟基苯基）丙酸甲酯按照实例17的方法进行反应，得到标题化合物，m.p.92-95℃。

分析计算值（C₂₆H₂₃NO₄.0.3H₂O）：C，74.56;H，5.68;N，3.35;H₂O，1.29.实验值：C，74.37;H，5.81;N，2.81;H₂O，0.13.

实例20

3-[4-[（4，5-二苯基-2-噁唑基）甲氧基]苯基]丙酸

按照实例18的方法，将3-[4-[（4，5-二苯基-2-噁唑基）甲氧基]苯基]丙酸甲酯用氢氧化钠水溶液水解，得到标题化合物，m.p.124-127℃。

分析计算值（C₂₅H₂₁NO₄）：C，75.18;H，5.30;N，3.51.实验值：C，74.73;H，5.38;N，3.49.

实例21

3-[3-[（4，5-二苯基-2-噁唑基）甲氧基]苯基]-2-丙烯酸甲酯

将氢化钠（2.57g60%分散体，64mmol）用已烷洗涤，用甲醚（250ml）覆盖，并分批加入三甲基膦酰基乙酸酯（10.71g，9.52ml，59mmol）。将该混合物搅拌15分钟，一次性地加入3-[（4，5-二苯基-2-噁唑基）甲氧基]苯甲醛（19.00g，53mmol）于二甲基甲酰胺（50ml）中的溶液。将该混合物搅拌30分钟，得到琥珀色溶液，然后用水稀释并用CH₂Cl₂提取。合并的提取液用硫酸钠干燥，蒸发溶剂，得到油状物，通过用已烷和乙醚的混合物研制使其结晶，得到3-[3-（4，5-二苯基-2-噁唑基）甲氧基]苯基]-2-丙烯酸甲酯（27.20g，78%）。如下制备分析样品，即用异丙醇重结晶1.40g该产物，得到0.85g纯物质，m.p.88-90℃。

分析计算值（C₂₆H₂₁NO₄）：C，75.90;H，5.15;N，3.41.实验值：C，75.80;H，5.18;N，3.43%.

¹H-NMR（CDCl₃）δ：3.85（3H，s），5.27（2H，s），6.49（1H，d，J＝16Hz），7.10 to 7.55（10H，m）和7.60 to 7.80（5H，m）.

实例22

3-[3-[（4，5-二苯基-2-噁唑基）甲氧基]苯基]-2-丙烯酸

将3-[3-[（4，5-二苯基-2-噁唑基）甲氧基]苯基]-2-丙烯酸甲酯（3g，7.2mmol）、5N氢氧化钠溶液（4.40ml）和甲醇（60ml）的混合物加热回流。30分钟后，将该混合物冷却，浓缩，用水稀释并用2N盐酸溶液酸化至pH＝1。滤出黄色固体，用已烷和CH₂Cl₂的混合物重结晶，得到3-[3-[（4，5-二苯基-2-噁唑基）甲氧基]苯基]-2-丙烯酸（2.25g，77%），m.p.145-147℃。

分析计算值（C₂₅H₁₉NO₄.0.1H₂O）：C，75.22;H，4.85;N，3.51;H₂O，0.45.实验值：C，74.94;H，4.86;N，3.42;H₂O，0.11%.

¹H-NMR（CDCl₃/DMSO-d⁶）δ：5.24（2H，s），6.46（1H，d，J＝16Hz），7.09（1H，dd，J＝8Hz J′＝2Hz），7.17（1H，d，J＝8Hz），7.25（1H，d，J＝2Hz），7.30 to 7.50（7H，m）和7.60 to 7.80（5H，m）.

实例23

3-[4-[（4，5-二苯基-2-噁唑基）甲氧基]苯基]-2-丙烯酸甲酯

将三甲基膦酰基乙酸酯和4-[（4，5-二苯基-2-噁唑基）甲氧基]苯甲醛按照实例21的方法进行反应，得到标题化合物，m.p.159-161℃。

分析计算值（C₂₆H₂₁NO₄.0.3H₂O）：C，74.92;H，5.23;N，3.37;H₂O，1.30.实验值：C，74.96;H，5.04;N，3.35;H₂O，0.03.

实例24

3-[4-[（4，5-二苯基-2-噁唑基）甲氧基]苯基-2-丙烯酸

按照实例22的方法，将3-[4-[（4，5-二苯基-2-噁唑基）甲氧基]苯基]-2-丙烯酸甲酯用氢氧化钠水溶液水解，得到标题化合物，m.p.205-207℃。

分析计算值（C₂₅H₁₉NO₄.0.1H₂O）：C，75.22;H，4.85;N，3.51;H₂O，0.45.实验值：C，75.14;H，4.86;N，3.47;H₂O，0.20.

实例25

[3-[（4，5-二苯基-2-噁唑基）甲氧基]苯氧基乙酸甲酯

将2-溴甲基-4，5-二苯基噁唑（6.68g，21mmol）、（3-乙酰氧基苯氧基）乙酸甲酯（3.87g，21mmol）、碳酸钾（3.52g，25mmol）、碘化钾（催化量）和乙腈（125ml）的混合物回流搅拌。40分钟后，将该混合物冷却，过滤并蒸发溶剂，得到油状物。用已烷和乙醚的混合物（3∶1）作为洗脱剂在硅胶柱上进行层析，得到水合的[3-[（4，5-二苯基-2-噁唑基）甲氧基]苯氧基]乙酸甲酯（6.45g，72%），为油状物。

分析计算值（C₂₅H₂₁NO₅.0.2H₂O）：C，71.66;H，5.15;N，3.35;H₂O，0.86.实验值：C，71.56;H，5.49;N，3.44;H₂O，0.60%.

¹H-NMR（CDCl₃）δ：3.77（3H，s），4.61（2H，s），5.17（2H，s），6.55（1H，dd，J＝8Hz J¹＝2Hz），6.65（1H，m），6.72（1H，dd，J＝8Hz，J′＝2Hz），7.20（1H，t，J＝8Hz），7.30 to 7.50（6H，m），和7.50 to 7.70（4H，m）.

实例26

[3-[（4，5-二苯基-2-噁唑基）甲氧基]苯氧基]乙酸

将[3-[（4，5-二苯基-2-噁唑基）甲氧基]苯氧基]乙酸甲酯（5.85g，14mmol）、5N氢氧化钠溶液（8.45ml）和甲醇（100ml）的混合物加热回流。10分钟后，将该混合物冷却，蒸发溶剂，残留物用水和2N HCl溶液稀释至pH＝1。滤出黄色固体，用氯仿、乙醚、甲醇和已烷的混合物重结晶，得到水合的3-[（4，5-二苯基-2-噁唑基）甲氧基]苯氧基]乙酸（2.70g，47%），m.p.133-135℃。

分析计算值（C₂₄H₁₉NO₅.0.6H₂O）：C，69.93;H，4.94;H，3.40;H₂O 2.62.实验值：C，69.61;H，4.79;N，3.35;H₂O，0.21%.

¹H-NMR（DMSO-d⁶）δ：4.47（2H，s），5.29（2H，s），6.54（1H，d，J＝8Hz），6.68（2H，m），7.20（1H，t，J＝8Hz），7.30 to 7.80（14H，m）.

实例27

3-[3-[2-（4，5-二苯基-2-噁唑基）乙烯基]苯基]-2-丙烯酸乙酯

将通过三氟甲磺酸酐与3-[2-（4，5-二苯基-2-噁唑基）乙烯基]苯酚按照实例37的方法反应所得的3-[2-（4，5 -二苯基-2-噁唑基）乙烯基]苯基三氟甲磺酸酯和丙烯酸乙酯按相似于实例9的方法进行反应，得到标题化合物。

实例28

3-[3-[2-（4，5-二苯基-2-噁唑基）乙烯基]苯基]-2-丙烯酸

按相似于实例10的方法，将3-[3-[2-（4，5-二苯基-2-噁唑基）乙烯基]苯基]-2-丙烯酸乙酯用氢氧化钠水解，得到标题化合物。

实例29

3-[2-[4，5-二（3-噻吩基）-2-噁唑基]乙基]苯氧基]乙酸甲酯

将3-[2-[4，5-二（3-噻吩基）-2-噁唑基]乙基]苯酚（2.00g，5.6mmol）、溴乙酸甲酯（1.04g，6.8mmol）、碳酸钾（0.94g，6.8mmol）、碘化钾（催化量）和乙腈（100ml）的混合物在氮气氛下回流搅拌。15小时后，将该混合物冷却，过滤并浓缩，残留物在硅胶柱上进行层析。用已烷和乙酸乙酯的混合物（7∶2）洗脱，得到[3-[2-[4，5-二（3-噻吩基）-2-噁唑基]乙基]苯氧基]乙酸甲酯（1.95g，80%），为油状物。

分析计算值（C₂₂H₁₉NO₄S₂）：C，62.10;H，4.51;N，3.30.实验值：C，62.39;H，4.64;N，3.37%.

¹H-NMR（CDCl₃）δ：3.10（4H，s），3.78（3H，s），4.60（2H，s），6.74（1H，dd，J＝8Hz，J′＝2.5Hz），6.81（1H，bs），6.89（1H，d，J＝8Hz），7.10 to 7.40（5H，m），和7.50 to 7.70（2H，m）.

实例30

[3-[2-[4，5-二（3-噻吩基）-2-噁唑基]乙基]苯氧基]乙酸

将[3-[2-[4，5-二（3-噻吩基）-2-噁唑基]乙基]苯氧基]乙酸甲酯（1.40g，3.3mmol）、3N氢氧化钠溶液（3.3ml）和甲醇（50ml）的混合物在蒸汽浴上加热20分钟。蒸发溶剂，残留物用水和1N HCl溶液稀释直至pH＝1，用CH₂Cl₂提取。合并的提取液用硫酸钠干燥并浓缩，得到米色固体。用已烷和CH₂Cl₂的混合物（5∶3）重结晶，得到水合的[3-[2-[4，5-二（3-噻吩基）-2-噁唑基]乙基]苯氧基]乙酸（1.16g，85%），m.p.154-156℃。

分析计算值（C₂₁H₁₇NO₄S₂.0.4H₂O）：C，60.25;H，4.29;N，3.35;H₂O，1.72.实验值：C，60.11;H，4.20;N，3.26;H₂O，1.06%.

¹H-NMR（DMSO-d⁶）δ：3.06（4H，m），4.61（2H，s），6.72（1H，dd，J＝8Hz，J′＝2.5Hz），6.87（2H，m），7.17（1H，t，J＝8Hz），7.25（2H，m），7.60 to 7.90（4H，m）和13.03（1H，bs）.

实例31

[3-[2-[4，5-二（2-噻吩基）-2-噁唑基]乙基]苯氧基]乙酸甲酯

将3-[2-[4，5-二（2-噻吩基）-2-噁唑基]乙基]苯酚与溴乙酸甲酯按照实例29的方法进行反应，得到标题化合物。

实例32

[3-[2-[4，5-二（2-噻吩基）-2-噁唑基]乙基]苯氧基]乙酸

将[3-[2-[4，5-二（2-噻吩基）-2-噁唑基]乙基]苯氧基]乙酸甲酯用氢氧化钠水溶液水解，得到水合的标题化合物，m.p.105.5-107℃。

分析计算值（C₂₁H₁₇NO₄S₂.0.3H₂O）：C，60.51;H，4.26;N，3.36;H₂O，1.29.实验值：C，60.40;H，4.29;N，2.95;H₂O，1.26.

实例33

反应式Ⅰ中间体的制备

（33-1）

2-氧代-1，2-二苯基乙基8-溴辛酸酯

将苯偶姻（10g，47mmol）、8-溴辛酸（11.57g，52mmol）、1，3-二环已基碳化二亚胺（11.66g，57mmol）、4-二甲氨基吡啶（催化量）和二氯甲烷（250ml）的混合物在室温和氮气氛下搅拌。17小时后，将该混合物过滤并浓缩，得到油状物，将其在硅胶柱上层析。用已烷和乙醚的混合物（9∶1）洗脱，得到2-氧代-1，2-二苯基乙基8-溴辛酸酯（18.43g，93%）。将1g样品再层析，得到分析纯的物质，m.p.58-62℃。

分析计算值（C₂₂H₂₅BrO₃）：C，63.32;H，6.04.实验值：C，63.39;H，5.88%.

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.20 to 1.45（6H，m），1.67（2H，五重峰，J＝7Hz），1.82（2H，五重峰，J＝7Hz），2.46（2H，m），3.37（2H，t，J＝7Hz），6.86（1H，s），7.30 to 7.55（8H，m），7.92（2H，d，J＝7.5Hz）.

（33-2）

2-（7-溴庚基）-4，5-二苯基噁唑

将2-氧代-1，2-二苯基乙基8-溴辛酸酯（16.0g，38mmol）和乙酸铵（14.8g，19.2mmol）于乙酸（240ml）中的溶液加热回流。1小时后，将该混合物倒在水上并用CH₂Cl₂提取（3次）。合并的提取液用水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到油状物。用已烷和乙醚的混合物（9∶1）作为洗脱剂在硅胶柱上进行层析，得到2-（7-溴庚基）-4，5-二苯基噁唑（13.20g，86%）。将1g样品在相同的条件下再层析，得到分析纯的物质，为油状物。

分析计算值（C₂₂H₂₄BrNO）：C，66.34;H，6.08;N，3.52.实验值：C，66.36;H，6.07;N，7.38%.

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.30 to 1.60（6H，m），1.80 to 1.95（4H，m），2.84（2H，t，J＝7.5Hz），3.38（2H，t，J＝7Hz），7.20 to 7.40（6H，m）和7.50 to 7.80（4H，m）.

（33-3）

2-[7-（4，5-二苯基-2-噁唑基）庚基]丙二酸二甲酯

将2-（7-溴庚基）-4，5-二苯基噁唑（10.00g，25mmol）、丙二酸二甲酯（9.95g，8.60ml，75mmol）、叔丁醇钾（8.44g，75mmol）、十八冠6醚（催化量）和四氢呋喃（200ml）的混合物在氮气氛下加热回流。17.5小时后，将该混合物冷却，用2N盐酸溶液稀释并用CH₂Cl₂提取。合并的提取液用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到油状物。用已烷和乙醚的混合物（9∶1）作为洗脱剂在硅胶柱上进行层析，得到2-[7-（4，5-二苯基-2-噁唑基）庚基]丙二酸二甲酯（9.47g，83%），为油状物。通过用已烷和乙醚的混合物（4∶1）作为移动相在硅胶上再层析3.28g样品来制备分析样品（水合的）。

分析计算值（C₂₇H₃₁NO₅.0.1H₂O）：C，71.86;H，6.97;N，3.11;H₂O，0.40.实验值：C，71.70;H，7.26;N，3.01;H₂O，0.48%.

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.20 to 1.50（8H，m），1.70 to 1.90（4H，m），2.80（2H，t，J＝7.5Hz），3.33（1H，t，J＝7.5Hz），3.33（1H，t，J＝7.5Hz），3.68（6H，s）;7.20 to 7.40（6H，m），和7.50 to 7.70（4H，m）.

（33-4）

2-[7-（4，5-二苯基-2-噁唑基）庚基]丙二酸

将2-[7-（4，5-二苯基-2-噁唑基）庚基]丙二酸二甲酯（6.00g，13mmol）、5N氢氧化钠溶液（13.4ml）、水（120ml）和甲醇（20ml）的混合物在室温下搅拌。10分钟后，将该混合物加热回流1小时，然后加入水（80ml）和5N NaOH溶液（13ml）。再回流3小时后，将该混合物冷却，用2N HCl溶液酸化并用乙醚提取。合并的提取液用硫酸钠干燥，蒸发溶剂，得到白色固体，2-[7-（4，5-二苯基-2-噁唑基）庚基]丙二酸（5.65g，100%）。如下制备分析样品，即用CH₂Cl₂、乙醚和已烷的混合物重结晶1.15g产物，得到纯产物（1.05g），m.p.115-117℃。

分析计算值（C₂₅H₂₇NO₅）：C，71.25;H，6.46;N，3.33.实验值：C，71.03;H，6.49;N，3.27%.

¹H-NMR（DMSO-d⁶）δ：1.10 to 1.45（8H，m），1.60 to 1.85（4H，m），2.78（2H，t，J＝7.5z），3.18（1H，t，J＝7.5Hz），7.25 to 7.50（6H，m），7.50 to 7.60（4H，m）和12.64（2H，bs）.

实例34

反应式2中间体的制备

（34-1）

3-（3-羟基苯基）丙酸

采用Parr氢化装置，将3-羟基肉桂酸（20.00g，122mmol）于甲醇（200ml）中的溶液在45-50psi下用10%钯/炭（1.25g）进行氢化。4小时后，将该混合物用硅藻土过滤，蒸发溶剂，得到褐色的固体，不用进一步纯化而直接使用。

¹H-NMR（CD₃OD）δ：2.32（2H，t，J＝7.5Hz），2.68（2H，t，J＝7.5Hz），6.30 to 6.50（3H，m），和6.82（1H，t，J＝8.5Hz）.

（34-2）

3-[2-（4，5-二苯基-2-噁唑基）乙基]苯酚

将金属钠（2.69g，0.12克原子）溶于无水乙醇（250ml）中，加入3-（3-羟基苯基）丙酸（19.38g，120mmol）于无水乙醇（125ml）中的溶液。将该混合物简短地加热回流，冷却并加入浓硫酸（5滴）于无水乙醇（5ml）中的溶液，接着加入2-溴-2-苯基乙酰苯（32.11g，120mmol）。将该混合物回流搅拌5.75小时，冷却并真空浓缩。向残留物中加入冰醋酸（600ml）和乙酸铵（45.09g，0.58mol），并将该混合物加热回流10.5小时。将冷却的反应混合物在水和CH₂Cl₂之间分配，分离出有机相，用水（3次）和饱和NaCl溶液洗涤。用硫酸钠干燥后，蒸发溶剂，得到金色固体。用已烷和CH₂Cl₂的混合物（2∶1）重结晶，得到3-[2-（4，5-二苯基）-2-噁唑基）乙基]苯酚（29.35g，73%），m.p.146-147.5℃。

分析计算值（C₂₃H₁₉NO₂.0.05H₂O）：C，80.70;H，5.63;N，4.10;H₂O，0.26.实验值：C，80.45;H，5.69;N，3.92;H₂O，0.11%.

¹H-NMR（CDCl₃）δ：3.05（4H，m），6.60（2H，m），6.68（1H，d，J＝7.5Hz），7.05（1H，t，J＝7.5Hz），7.20 to 7.45（6H，m）和7.50 to 7.80（5H，m）.

（34-3）

4-[2-（4，5-二苯基-2-噁唑基）乙基]苯酚

将金属钠（1.00g，43毫克原子）溶于乙醇（125ml）中并加入3-（4-羟基苯基）丙酸（6.04g，36mmol），得到白色沉淀物。将该混合物在搅拌下简短加温，加入浓H₂SO₄（3滴），接着加入2-溴-2-苯基乙酰苯（1.00g，36mmol）。将该混合物加热回流2小时，冷却，浓缩并用水稀释。该混合物用CH₂Cl₂提取，合并的提取液用硫酸钠干燥并浓缩，得到油状物，将其溶于乙酸（250ml）中。加入乙酸铵（14.00g，180mmol），并将混合物加热回流。100分钟后，将该溶液冷却，用水稀释并用CH₂Cl₂提取。合并的提取液用硫酸钠干燥，蒸发溶剂，得到固体，将其用已烷和乙醚的混合物研制并过滤，得到4-[2-（4，5-二苯基-2-噁唑基）乙基]苯酚（8.00g，64%）。如下制备分析样品，即用已烷和CH₂Cl₂的混合物重结晶1.5g产物，得到1.20g纯物质，m.p.142-144℃。

分析计算值（C₂₃H₁₉NO₄.0.1H₂O）：C，80.50;H，5.64;N，4.04;H₂O，0.53.实验值：C，80.16;H，5.80;N，4.16;H₂O，0.06%.

¹H-NMR（CDCl₃）δ：3.30（4H，m），6.80（2H，d，J＝8.5Hz），7.15（2H，d，J＝8.5Hz），7.35 to 7.70（6H，m），7.20 to 7.90（4H，m）和7.95（1H，bs）.

（34-4）

3-[2-（4，5-二苯基-2-噁唑基）乙烯基]苯酚

将金属钠（1.68g，73毫克原子）溶于乙醇（160ml）中，并加入3-羟基肉桂酸（10g，6mmol）。搅拌5分钟后，加入浓H₂SO₄（4滴），接着加入2-溴-2-苯氧基乙酰苯（16.76g，6mmol）并将该混合物加热回流。135分钟后，将该混合物冷却，用水稀释并用CH₂Cl₂提取。合并的提取液用硫酸钠干燥并浓缩，得到油状物，将其溶于乙酸（110ml）中。加入乙酸铵（23.47g，300mmol）并将混合物加热回流。75分钟后，将该溶液冷却，用水稀释并用CH₂Cl₂提取。有机提取液用硫酸钠干燥，蒸发溶剂，得到黄褐色固体，将其用乙醚研制，得到（10.80g，52%）。用乙醇重结晶1.5g样品，得到0.7g分析纯的3-[2-（4，5-二苯基-2-噁唑基）乙烯基]苯酚，m.p.201-203℃。

分析计算值（C₂₃H₁₇NO₂）：C，81.40;H，5.05;N，4.13.实验值C，81.02;H，4.94;N，3.93%.

¹H-NMR（DMSO-d⁶）δ：6.77（1H，d，J＝7.5Hz），7.00 to 7.35（4H，m），7.35 to 7.50（6H，m），7.53（1H，d，J＝16Hz），7.60 to 7.70（4H，m），和9.58（1H，s）.

实例35

反应式3中间体[（4，5-二苯基-2-噁唑基）甲基]膦酸二甲酯的制备

在搅拌下，将按照D.L.Aldous等人在J.Org.Chem.，25，1151（1960）中的方法制得的2-溴甲基-4，5-二苯基噁唑（26.72g，85mmol）和三甲基亚磷酸酯（80g，84ml，645mmol）的混合物在氮气氛和120℃下加热。90分钟后，真空除去过量的三甲基亚磷酸酯，残留物在硅胶柱上层析。用乙醚和甲醇的混合物（49∶1）洗脱，得到6.13g黄色固体和18.90g具有相同的TLC特性的油状物。用已烷重结晶1.3g固体物质，得到分析纯的[（4，5-二甲基-2-噁唑基）甲基]膦酸二甲酯1.15g，m.p.54-57℃。

分析计算值（C₁₈H₁₈NO₄P）：C，62.98;H，5.29;N，4.09.实验值：C，62.88;H，5.26;N，4.00%.

¹H-NMR（CDCl₃）δ：3.48（2H，d，J＝21Hz），3.81（6H，d，J＝11Hz），7.20 to 7.35（6H，m）和7.50 to 7.70（4H，m）.

实例36

反应式4中间体3-[（4，5-二苯基-2-噁唑基）甲氧基]苯甲醛的制备

将按照D.L.Aldous等人在J.Org.Chem.2，228-334（1937）中的方法制得的2-溴甲基-4，5-二苯基噁唑（26.72g，85mmol）、3-羟基苯甲醛（9.34g，76mmol）、碳酸钾（12.92g，93mmol）、碘化钾（0.5g）和二甲基甲酰胺（250ml）的混合物在110℃下搅拌。45分钟后，将该混合物冷却，用水稀释并用乙醚提取（3次）。合并的提取液用水洗涤（3次），用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到油状物，将其在硅胶柱上进行层析。用已烷和乙醚的混合物（2∶1）洗脱，得到3-[（4，5-二苯基-2-噁唑基）甲氧基]苯甲醛（21.16g，70%）。用CH₂Cl₂和已烷的混合物重结晶分析样品，m.p.72-75℃。

分析计算值（C₂₃H₁₇NO₃）：C，77.74;H，4.83;N，3.95.实验值：C，77.49;H，4.90;N，3.87%.

¹H-NMR（CDCl₃）δ：5.28（2H，s），7.30 to 7.80（14H，m）和9.99（1H，s）.

实例37

反应式5中间体3-[2-（4，5-二苯基-2-噁唑基）乙基]苯基三氟甲磺酸酯的制备

将三氟甲磺酸酐（16.55g，58mmol）加入保持在0℃的3-[2-（4，5-二苯基-2-噁唑基）乙基]苯酚（10.00g，29mmol）于吡啶（60ml）中的搅拌的溶液中。使该混合物在冰箱中静置过夜，然后倒在冰水上，并用乙醚提取（3次）。合并的提取液用水洗涤4次，用无水硫酸镁干燥并浓缩，得到油状物。用已烷和乙酸乙酯的混合物（17∶3）在硅胶柱上层析，得到3-[2-（4，5-二苯基-2-噁唑基）乙基]苯基三氟甲磺酸酯（12.54g，90%），为油状物。

分析计算值（C₂₄H₁₈F₃NO₄S）：C，60.89;H，3.84;N，2.96.实验值：C，60.97;H，3.93;N，3.21%.

¹H-NMR（CDCl₃）δ：3.18（4H，m），7.10 to 7.50（10H，m）和7.50 to 7.70（4H，m）.

实例38

反应式6中间体（3-羟基苯氧基）乙酸甲酯的制备

将间苯二酚单乙酸酯（20.00g，0.13mol）、溴乙酸甲酯（21.14g，13.05ml，0.14mol）、碳酸钾（21.80g，0.16mol）和乙腈（350ml）的混合物搅拌回流。30分钟后，将该混合物过滤，真空蒸发溶剂，得到油状物，将其溶于甲醇（350ml）中。加入浓盐酸（2ml）并将该混合物搅拌回流。20分钟后，将该溶液浓缩，用水稀释并用CH₂Cl₂提取，得到油状物，减压蒸馏，得到（3-羟基苯氧基）乙酸甲酯，b.p.154-180℃/1.5mm（15.98g，66%）。

实例39

反应式7中间体的制备

（39-1）

2-[2-[3-[二甲基（1，1-二甲基乙基）甲硅烷氧基]苯基]乙基]-4，5-二（3-噻唑基）噁唑

将在已烷（3.24ml）中的正丁基锂（0.518g，8mmol）加入二异丙基胺（0.82g，8mmol）于无水四氢呋喃（20ml）中的保持在0℃和氮气氛下的溶液中。20分钟后，将该混合物冷至-78℃并滴加按相似于D.Davidson等人在J.Org.Chem.2，328-334（1937）中的方法制得的2-甲基-4，5-二（3-噻吩基）噁唑（1.60g，6.5mmol）于四氢呋喃（10ml）中的溶液，得到红橙色溶液。将该混合物在-78℃下搅拌2小时，然后加入[3-（溴甲基）苯氧基]二甲基（1，1-二甲基乙基）甲硅烷（2.44g，8mmol）于四氢呋喃（5ml）中的溶液。在-78℃下搅拌4小时后，将该混合物倒在饱和的氯化铵溶液上并用乙醚提取。合并的提取液用饱和氯化铵溶液洗涤二次，用饱和NaCl溶液洗涤一次并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，残留物用已烷和乙酸乙酯的混合物（19∶1）作为洗脱剂在硅胶柱上进行层析，得到2-[2-[3-[二甲基（1，1-二甲基乙基）甲硅烷氧基]苯基]乙基]-4，5-二（3-噻吩基）噁唑（1.33g，43%），为油状物。

¹H-NMR（CDCl₃）δ：0.14（6H，s），0.94（9H，s），3.09（4H，s），6.70（2H，m），6.83（1H，d，J＝8Hz），7.13（1H，t，J＝8Hz），7.20 to 7.40（4H，m），和7.50 to 7.75（2H，m）.

（39-2）

3-[2-[4，5-二（3-噻吩基）-2-噁唑基]乙基]苯酚

将在四氢呋喃（11.40ml）中的氟化四正丁基铵（2.98g，11mmol）加入2-[2-[3-[二甲基（1，1-二甲基乙基）甲硅烷氧基]苯基]乙基]-4，5-二（3-噻吩基）噁唑（4.26g，9mmol）于四氢呋喃（185ml）中的溶液中。将该混合物在室温和氮气氛下搅拌。30分钟后，用乙醚和饱和氯化铵溶液稀释该混合物。分离出有机相，用饱和氯化铵溶液洗涤二次，用饱和NaCl溶液洗涤一次，然后用硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物用已烷和乙酸乙酯的混合物（3∶1）作为洗脱剂在硅胶柱上进行层析，得到3-[2-[4-，5-二（3-噻吩基）-2-噁唑基]乙基]苯酚（2.45g，76%）。通过用已烷和CH₂Cl₂的混合物（2∶1）重结晶0.45g产物制备分析样品，m.p.143.5-145℃。

分析计算值（C₁₉H₁₅NO₂S₂）：C，64.57;H，4.28;N，3.97.实验值：C，64.65;H，4.41;N，3.89%.

¹H-NMR（DMSO-d⁶）δ：3.00（4H，m），6.58（1H，dd，J＝8Hz，J′＝2Hz），6.67（2H，m），7.07（1H，t，J＝8Hz），7.25（2H，m），7.60 to 7.90（4H，m）和9.30（1H，s）.

实例40

5-[[3-[2-（4，5-二苯基-2-噁唑基）乙基]苯氧基]甲基-1H-四唑

将2-[3-[2-（4，5-二苯基-2-噁唑基）乙基]苯氧基]乙腈（1.60g，4.2mmol）和叠氮化三正丁基锡（1.45g，4.4mmol）的混合物在140℃和氮气氛下搅拌20小时后，将该混合物冷却，用乙酸乙酯（300ml）和1N HCl（200ml）稀释。将混合物搅拌2小时。除去水相，将有机相加入0.1M氟化钾溶液中。搅拌过夜后，分离出有机层，用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物用氯仿和甲醇的混合物（10∶1）作为洗脱剂在硅胶柱上进行层析，用已烷和CH₂Cl₂的混合物重结晶后得到5-[[3-[2-（4，5-二苯基-2-噁唑基）乙基]苯氧基]甲基]-1H-四唑（1.18g，66%），m.p.138.5-140℃。

分析计算值（C₂₅H₂₁N₅O₂）：C，70.91;H，5.00;N，16.54.实验值：C，70.83;H，5.05;N，16.49%.

¹H-NMR（CDCl₃+DMSO-d⁶）δ：2.91（4H，s），5.13（2H，s），6.55 to 6.70（3H，m），6.90 to 7.20（7H，m）和7.30 to 7.50（4H，m）.

本发明化合物还可以用式（ⅩⅨ）和式（ⅩⅩ）表征：

其中n是7-9，而R是氢或低级烷基;

其中OCH₂CO₂R部分连接在苯基的3或4位上，而R是氢或低级烷基。

式ⅩⅨ化合物由下列方法制得，它包括：

（a）将式ⅩⅩⅠ的化合物水解为相应的酸

其中n是7-9，而R^a是低级烷基，或

（b）将式ⅩⅩⅡ的化合物用低级烷醇酯化

其中n是7-9，或

（c）将4，5-二苯基-2（3H）-噁唑硫酮用Br-（CH₂）nCO₂R^a（其中n是7-9，而R^a是低级烷基）烷基化。

式ⅩⅩ化合物由下列方法制得，它包括：

（a）将式ⅩⅩⅢ的化合物水解

其中Ra₂是低级烷基，而OCH₂CO₂R部分连接在苯基的3或4位上，或

（b）将式ⅩⅩⅣ的化合物用低级烷醇酯化

其中OCH₂CO₂H部分连接在3或4位上，或

（c）将4，5-二苯基-2（3H）-噁唑硫酮用3-（溴甲基）苯氧基乙酸酯或4-（溴甲基）苯氧基乙酸酯烷基化。

式ⅩⅨ和式ⅩⅩ的化合物具有与式Ⅰ和Ⅱ化合物相似的药理和药物性质。下面给出了实例41-44化合物对人血小板凝集的体外抑制的试验结果。

表Ⅳ

式ⅩⅨ和ⅩⅩ化合物对人血小板凝集的抑制

对ADP

实例 mcg/mL 抑制%

41 32 19

42 3 50

43 2 50

44 4 50

实例41

8-[（4，5-二苯基-2-噁唑基）硫代]辛酸甲酯

将氢化钠（0.71g60%的分散体，18mmol）加入保持在氮气氛下的4，5-二苯基-2（3H）-噁唑硫酮（4.05g，16mmol）于二甲基甲酰胺（50ml）中的搅拌的溶液中。将该混合物在室温下搅拌15分钟，得到悬浮液，并滴加8-溴辛酸甲酯（3.83g，16mmol）于DMF（10ml）中的溶液。加完后，将该反应混合物在环境温度下搅拌2.5小时，再在50℃下搅拌30分钟。将该反应混合物用Et₂O和H₂O稀释并搅拌。分离出有机层，干燥（MgSO₄）并浓缩，得到油状物，将其在硅胶柱上进行层析。用已烷和乙醚的混合物（最初2∶1，然后1∶1，最后1∶2）洗脱，得到8-[（4，5-二苯基-2-噁唑基）硫代]辛酸甲酯（4.40g，67.2%），为部分的水合物。

分析计算值（C₂₄H₂₇NO₃S.0.3H₂O）：C，69.46;H，6.70;N，3.38.实验值：C，69.48;H，6.88;N，3.15.

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.26 to 2.33（10H，m），2.30（2H，t），3.24（2H，t），3.66（3H，s），7.31（6H，m）和7.60（4H，m）.

实例42

8-[（4，5-二苯基-2-噁唑基）硫代]辛酸

将8-[（4，5-二苯基-2-噁唑基）硫代]辛酸甲酯（2.0g，4.9mmol）溶于甲醇（30ml）中。加入氢氧化锂单水合物（0.41g，9.8mmol）于水（8ml）中的溶液，将该混合物加热回流1小时。冷至室温后，真空脱除甲醇，残留物用水稀释并用稀盐酸溶液酸化至约pH为2。该混合物用EtOAc提取，合并的提取液用MgSO₄干燥并浓缩。残留物用CH₂Cl₂/MeOH（95/5）作为洗脱剂在硅胶柱上层析，得到8-[（4，5-二苯基-2-噁唑基）硫代]辛酸（1.70g，88%）。

分析计算值（C₂₃H₂₅NO₃S.0.4H₂O）：C，68.59;H，6.46;N，3.48.实验值：C，68.84;H，6.57;N，3.23.

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.27-1.80（10H，m），2.26（2H，t），3.18（2H，t），7.26（6H，m）和7.48（4H，m）.

实例43

[3-[[（4，5-二苯基-2-噁唑基）硫代]甲基]苯氧基]乙酸甲酯

将4，5-二苯基-2（3H）-噁唑硫酮（5.7g，22.8mmol）溶于DMF（100ml）中。加入氢化钠（1.0g 60%的分散体，25mmol），并将该混合物在氮气氛下搅拌30分钟。将该清彻的溶液冷至0℃并滴加3-（溴甲基）苯氧基乙酸甲酯（6.5g，25mmol）于DMF（10ml）中的溶液。加完后，将该悬浮液在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌2小时。将该反应混合物用Et₂O和水（各200ml）稀释并搅拌。分离出有机层，用水（2×20ml）洗涤，干燥（MgSO₄）并真空浓缩。该粗产物通过用已烷和乙醚的混合物（2∶1）作洗脱剂在硅胶上闪层析进行纯化，得到[3-[[（4，5-二苯基-2-噁唑基）硫代]甲基]苯氧基]乙酸甲酯（1.5g，13%），为油状物。

分析计算值（C₂₅H₂₁NO₄S）：C，68.75;H，4.69;N，3.62.实验值：C，68.39;H，4.65;N，3.58.

¹H-NMR（CDCl₃）δ：3.75（3H，s），4.40（2H，s），4.56（2H，s），6.78（1H，dd，J＝8Hz，J′＝2.5Hz）和6.98-7.92（13H，m）.

实例44

[3-[[（4，5-二苯基-2-噁唑基）硫代]甲基]苯氧基]乙酸

将[3-[[（4，5-二苯基-2-噁唑基）硫代]甲基]苯氧基]乙酸甲酯（1.1g，2.6mmol）溶于甲醇（25ml）中。加入氢氧化锂单水合物（0.22g，5.1mmol），接着滴加水（5ml）。将该混合物加热回流30分钟，冷至室温并真空浓缩。将残留物溶于水（15ml）中并酸化至约pH2。该混合物用二氯甲烷（25ml）提取，合并的提取液用MgSO₄干燥并真空浓缩。残留物通过用CH₂Cl₂和MeOH的混合物（95∶5）作为洗脱剂在硅胶柱上层析进行纯化，得到[3-[[（4，5-二苯基-2-噁唑基）硫代]甲基]苯氧基]乙酸（0.6g，56.4%），m.p.136-137℃。

分析计算值（C₂₄H₁₉NO₄S）：C，69.05;H，4.59;N，3.36.实验值：C，68.83;H，4.64;N，3.35.

¹H-NMR（CDCl₃）δ：4.41（2H，s），4.61（2H），6.82（1H，dd，J＝8.2Hz，J′＝2Hz）和7.03-7.64（13H，m）.

Claims

1、制备式Ⅱ化合物的方法，

其中R₁是苯基或噻吩基；

R₂是氢、低级烷基或与CO₂一起表示四唑-1-基；

X是二价连接基团，选自CH₂CH₂、CH=CH和CH₂O；

Y是在3-或4-苯基位上的二价连接基团，选自OCH₂、CH₂CH₂和CH=CH；

所述方法包括，

(a)将式Ⅱ^a化合物水解成相应酸

其中R₂ ^a是低级烷基，R₁、X和Y如上述所定义；或者

(b)用低级链烷醇酯化式(Ⅱ^b)化合物

其中R₁、X和Y如上述所定义；或

(c)用催化氢化还原剂还原式(Ⅲ)化合物，得到式(Ⅳ)化合物，

其中R₁、R₂和Y如上述所定义，

(d)用BrCH₂CO₂R₂ ^a(其中R₂ ^a是低级烷基)烷基化式(Ⅴ)化合物，得到式(Ⅵ)化合物，

其中R₁和X如上述所定义，OH连接在苯环的3或4位，

其中R₂ ^a是低级烷基，R₁如上述所定义，X是CH₂CH₂，CH=CH；或

(e)用式(Ⅷ)的噁唑烷基化式(Ⅶ)的3或4位取代的苯酚，得到式(Ⅸ)化合物，

其中Y^a是CH₂O，R₂ ^a是低级烷基，

其中R₁是苯基或噻吩基，

其中R₁和R₂ ^a如上述所定义，Y^a是CH₂O，

(f)式(Ⅹ)化合物的三氟甲磺酸酯与H₂C=CHCO₂R₂ ^a(其中R₂ ^a是低级烷基)反应，得到式(Ⅺ)化合物，

其中R₁是苯基或噻吩基，OH与苯环的3或4位连接，

其中R₁是苯基或噻吩基，R₂ ^a是低级烷基，

(g)式(Ⅻ)化合物与CH₂CO₂R₂ ^a(其中R₂ ^a是低级烷基)的三甲基膦酸酯衍生物反应，得到式(ⅩⅢ)化合物，

其中R₁是苯基，甲酰基与苯环的3或4位相连，

其中R₁和R₂ ^a如上述所定义，

(h)式(ⅩⅣ)化合物与式(ⅩⅤ)的膦酸噁唑反应，得到式(ⅩⅥ)化合物，

其中R₂ ^a是低级烷基，侧链与苯环的3或4位相连，

其中R₁是苯基或噻吩基，

其中R₁是苯基或噻吩基，R₂ ^a是低级烷基，

2、权利要求1的方法，其中制备的是R₁是苯基的式Ⅱ化合物。

3、权利要求1的方法，其中制备的是R₁是苯基，X是CH₂CH₂，Y是OCH₂的化合物。

4、权利要求1的方法，其中制备2-[3-[2-（4，5-二苯基-2-噁唑基）乙基]苯氧基]乙酸甲酯。

5、权利要求1的方法，其中制备2-[3-[2-（4，5-二苯基-2-噁唑基）乙基]苯氧基]乙酸。

6、权利要求1的方法，其中制备2-[3-[2-（4，5-二苯基-2-噁唑基）乙基]苯氧基]乙酸钠。

7、权利要求1的方法，其中制备2-[4-[2-（4，5-二苯基-2-噁唑基）乙基]苯氧基]乙酸甲酯。

8、权利要求1的方法，其中制备2-[4-[2-（4，5-二苯基-2-噁唑基）乙基]苯氧基]乙酸。

9、权利要求1的方法，其中制备3-[3-[2-（4，5-二苯基-2-噁唑基）乙基]苯基]-2-丙烯酸乙酯。

10、权利要求1的方法，其中制备3-[3-[2-（4，5-二苯基-2-噁唑基）乙基]苯基]-2-丙烯酸。

11、权利要求1的方法，其中制备3-[2-（4，5-二苯基-2-噁唑基）乙基]苯丙酸乙酯。

12、权利要求1的方法，其中制备3-[2-（4，5-二苯基-2-噁唑基）乙基]苯丙酸。

13、权利要求1的方法，其中制备[3-[2-（4，5-二苯基-2-噁唑基）乙烯基]苯氧基]乙酸甲酯。

14、权利要求1的方法，其中制备[3-[2-（4，5-二苯基-2-噁唑基）乙烯基]苯氧基]乙酸。

15、权利要求1的方法，其中制备[4-[2-（4，5-二苯基-2-噁唑基）乙烯基]苯氧基]乙酸甲酯。

16、权利要求1的方法，其中制备[4-[2-（4，5-二苯基-2-噁唑基）乙烯基]苯氧基]乙酸。

17、权利要求1的方法，其中制备3-[3-[（4，5-二苯基-2-噁唑基）甲氧基]苯基]丙酸甲酯。

18、权利要求1的方法，其中制备3-[3-[（4，5-二苯基-2-噁唑基）甲氧基]苯基]丙酸。

19、权利要求1的方法，其中制备3-[4-[（4，5-二苯基-2-噁唑基）甲氧基]苯基]丙酸甲酯。

20、权利要求1的方法，其中制备3-[4-[（4，5-二苯基-2-噁唑基）甲氧基]苯基]丙酸。

21、权利要求1的方法，其中制备3-[3-[（4，5-二苯基-2-噁唑基）甲氧基]苯基]-2-丙烯酸甲酯。

22、权利要求1的方法，其中制备3-[3-[（4，5-二苯基-2-噁唑基）甲氧基]苯基]-2-丙烯酸。

23、权利要求1的方法，其中制备3-[4-[（4，5-二苯基-2-噁唑基）甲氧基]苯基]-2-丙烯酸甲酯。

24、权利要求1的方法，其中制备3-[4-[（4，5-二苯基-2-噁唑基）甲氧基]苯基]-2-丙烯酸。

25、权利要求1的方法，其中制备[3-[（4，5-二苯基-2-噁唑基）甲氧基]苯氧基]乙酸甲酯。

26、权利要求1的方法，其中制备[3-[（4，5-二苯基-2-噁唑基）甲氧基]苯氧基]乙酸。

27、权利要求1的方法，其中制备3-[3-[2-（4，5-二苯基-2-噁唑基）乙烯基]苯基]-2-丙烯酸乙酯。

28、权利要求1的方法，其中制备[3-[2-[4，5-二（3-噻吩基）-2-噁唑基]乙基]苯氧基]乙酸甲酯。

29、权利要求1的方法，其中制备[3-[2-[4，5-二（3-噻吩基）-2-噁唑基]乙基]苯氧基]乙酸。

30、权利要求1的方法，其中制备[3-[2-[4，5-二（2-噻吩基）-2-噁唑基]乙基]苯氧基]乙酸甲酯。

31、权利要求1的方法，其中制备[3-[2-[4，5-二（2-噻吩基）-2-噁唑基]乙基]苯氧基]乙酸。

32、权利要求1的方法，其中制备5-[[3-[2-（4，5-二苯基-2-噁唑基）乙基]苯氧基]甲基]-1H-四唑。