PT95037B - Processo para a preparacao de novos 2,3-dihidro-5-oxi-4,6,7-trimetilobenzofuranos 2-(rs)-substituidos, e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de novos 2,3-dihidro-5-oxi-4,6,7-trimetilobenzofuranos 2-(rs)-substituidos, e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Stefano Ceccarelli
Patrizia De Vellis
Patrizia Giannetti
Agnese Paesano
Romolo Scuri
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Foscama Biomed Chim Farma
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Description

Descrição
ÂMBITO DA INVENÇÃO
Ê sabido que os radicais livres e os seus metabólitos oxidantes que são formados começando com oxigénio podem, em condições patológicas, danificar vários órgãos, como por exemplo o cérebro, coração, e o sistema respiratório, e estão também implicados na patogénese de processos inflamatórios, processos tumorais, agregação de plaquetas, e neurose miocardíaca e c erebral.
dano por oxidação causado por metabolitos do oxigénio pode ocorrer na estrutura da proteína e na estrutura lipica dos tecidos.
fenómeno conhecido como peroxidação lipídica
J.M.
= 1 =
é uma das causas mais importantes do dano celular e pode ser efectivamente inibido por substâncias anti-oxidantes e absorventes de radicais, que podem portanto parar a destruição das membranas celulares. Ao nível da estrutura proteica, os radicais de oxigénio livre desactivam o inibidor de alfa-l-protease e contribuem assim para a génese do enfizema pulmonar e a amplificação dos processos inflamatórios do sistema respiratório.
No que se refere ao sistema nervoso central, os radicais de oxigénio são mediadores importantes do dano aos tecidos que ocorre durante a reperfusão apés isquémia cerebral.
No que se refere à isquémia miooárdia, os radicais de oxigénio livre contribuem para a causa do dano miocárdiaco durante a isquémia e durante a reperfusão post-isquémia.
As substâncias antioxidantes e absorventes de radicais neutralizam os metabélitos de oxigénio reactivo e podem portanto ser agentes terapêuticos úteis para o tratamento do enzizema pulmonar e processos inflamatórios que envolvem a membrana mucosa do sistema respiratório, bem como para o tratamento dos efeitos posteriores do enfarte cerebral ou cardíaco.
Algumas substâncias sintetizadas para conseguir este objectivo e que são reivindicadas nesta invenção mostraram ser não apenas muito activas como antioxidantes e absorventes de radicais (particularmente in vivo), mas também revelaram ter propriedades mucolíticas e mucorreguladoras excepcionais, o que permite levar a mucosa traquealbrônquica patológica de no vo para a condição fisiológica, em particular no que se refere à regulação da produção, composição e reologia da mucosa. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A invenção aqui descrita refere-se a uma substân cia que tem uma estrutura de 2,3-dih.idrobenzofurano com a seguinte fórmula (i):
=
ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R é hidrogénio, um radical alquilo linear ou ramificado com 1-6 átomos de carbono, um radical benzilo, um radical -COgR alifático, em que Rg é um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada com 0-6 átomos de carbono, um hemiacilo ou um ácido bi carboxílico, em particular hemissuccinoilo; R^ e hidrogénio, um radical hidroxilo, um grupo -OCOR^, em que R^ é alquilo inferior, em particular metilo; um grupo sulfidrilico; um grupo -SR^ tioéster, em que R^ é um resíduo heterocíclico, em particular 2-tiazolínico e 2-pirimidínico; um grupo -SCOR^, em que R^ é como atrás descrito, um grupo amínico primário, um radical -NR^R^ dialquilamínico, em que R^ e R^ são ou alquilo inferior ou formam um anel heterocíclico saturado, em particular piperidina, pirrolidina, morfolina e N-metilpiperazina; um anido -NHCOR^ secundário, em que R^ é ura resíduo alquilico inferior ou arílico, em particular metilo e 3,4,5-trimetoxifenilo; um átomo de halogéneo, em particular de bromo ou de iodo· objecto desta invenção também diz respeito ao procedimento para a preparação dos novos compostos acima descritos. Estes são sintetizados de acordo com dois processos A e B descritos, respectivamente, nos diagramas 1 e 2.
= 3 =
DIAGRAMA 1
= ÍI =
DIAGRAMA. 1 (cont.)
I acilo hemiacilo
XVI = 6 =
Os substratos utilizados nestes casos são o ácido 2-(RS)-(2,3-dihidro-5-hidroxi-4 »6,7-trimetilbenzofuranil)acético ou o seu éster de metilo. Estes compostos são descritos e reivindicados no pedido de patente italiana No. 21603 A/88, com a data de 1988.01.08.
processo sintético A inclui a alquilação do hi droxilo fenólico na posição 5 do ácido acima mencionado (ou do seu éster metílico) tratando-o com sulfato de dialquilo ou, no caso da benzilação, com um halogeneto de benzilo. Por outro lado, a introdução de um alquilo ramificado é obtida por tratamento do 2-(RS)-(2,3-dihidro-5-hidroxi-4,6,7-trimetilbenzofuranil)acetato do metilo com o álcool adequado (por exemplo isopropanol), trifenilfosfina e azodicarboxilato de dialquilo. 0 éster fenólico assim obtido é em seguida tratado com hidreto de lítio e alumínio (ou algum outro redutor carboxílico adequado, como por exemplo hidreto ou boreto de diisobutil alumínio) ém solução num solvente orgânico inerte como por exemplo tetrahidrofurano ou éter dietílico, para se obter o 2-(RS)-(2-hidroxie til)-2,3-dihidro-5-alcoxi-U,6,7-trimetilbenzofurano (estrutura (ll))« Nesta altura, pode ser efectuada uma substituição de hidroxilo primário ou uma reacção de funcionalização, obtendo-se assim os seguintes compostos:
Al) ésteres com a estrutura 111, obtidos por tratamento do álcool II com o anidrido adequado do ácido (ou o ácido clórico correspondente), em condições habituais de acilação de álcool;
A2) aminas primárias cora a estrutura IV, obtidas por tratamento do mesmo álcool II com ftalimida, trifenilfosfina, e azodicarboxilato de dialquilo, seguido, após separação da ftalimida N-substituída, por reacção com hidrato de hidrazina para libertar a amina primária;
A3) amidas secundárias com a estrutura V, obtidas por tratamento das aminas referenciadas na parte A2 com um derivado activado do ácido carboxílico R^COOH adequado, em que R^ é como acima descrito, numa solução orgânica aprótica como por exemplo clorofórmio, e se possível na presença de uma base orgânica como por exemplo trietilamina;
= 7 =
«JaKBa»lSíí2QiS
Α4) 2-(RS)-etil-2,3-dihidro-5-alcoxi-4,6,7-trimetilbenzofuranos com a estrutura VI, obtidos por tratamento do álcool II com cloreto de p-toluenossulfonilo (ou outro cloreto de sulfonilo como por exemplo cloreto de trifluorometanossulfonilo) em condições habituais de formação de sulfonatos, e, após se ter separado o éster sulfónico, por reacção deste produto com um agente redutor como por exemplo hidreto de lítio e alumínio nu ma solução orgânica inerte como por exemplo tetrahidrofuranoj
A.5) halogenetos com a estrutura VII, obtidos fazendo reagir o composto II com halogéneo, trifenilfosfina e uma base heterocíclica azotada como por exemplo imidazol numa solução de tolueno ou outro solvente análogo, ou por tratamento do mesmo álcool II com um agente halogenante adequado como por exemplo cl<> reto de tionilo ou tribrometo de fósforoj
Aó) aminas terciárias com a estrutura VIII (em que R^ e Rg são como acima definidos) obtidos a partir do halogeneto VII referenciado na parte A5 por tratamento com uma amina secundária adequada HNR^Rgj
A7) tioéteres com a estrutura IX, obtidos por tratamento do halogeneto VII, referenciado na parte A5, com o tiol adequado R^SH, em que R^ ó como acima descrito, na presença de bases não nucleófilas como por exemplo, l,8-diazabiciclo-/~5,4,o7undec-7-eno biciclado num solvente inerte como por exemplo o benzeno.
Quando R é um radical benzilo, os compostos Al, A2, A3, A4 e A6 acima descritos podem ser desprotegidos por hidrogenação catalítica, obtendo-se assim os fenóis com a estrutura X que podiam ser também acilados de forma habitual, obtendo-se assim finalmente os compostos com a estrutura I em que R é um radical acilo ou hemiacilo de um ácido bicarboxílico.
A segunda série de compostos reivindicados nesta invenção é preparada seguindo o processo sintético B (Diagrama 2). Neste caso, a redução do grupo carboxílico é obtida tratando directamente o áoido 2-(RS)-(2,3-dihidro-5-hidroxi-4,6,7-trimetilbenzofuranilacético (IRFI OO5) com hidreto de lí tio e alumínio (ou redutor adequado como por exemplo hidreto ou = 8 =
7' brometo de dixsobutil alumínio com um solvente orgânico inerte como por exemplo tetrahidrofurano ou éter dietílico, obtendo-se assim o composto 2-(RS)-(2-hidroxietil)-(2,3-dihidro-5-hidroxi-4,6,7-trimetilbenzofurano (IRFI 039, Xi), que é o intermediário chave para a funcionalização posterior da molécula· De facto, este composto dá:
Bl) tioésteres com a estrutura XXII, obtidos por reacção com trifenilfosfina, azodicarboxilato de dialquilo e tioácido adequado num solvente inerte como por exemplo o tetrahidrofurano? o tiol com a estrutura XII pode também ser obtido por hidrólise alcalina numa condição moderada (tipicamente por meio de amoníaco diluído)?
B2) iodeto com a estrutura XII (IRFI 066), obtidos por tratamento de IX com iodeto, trifenilfosfina, e uma base heterocícli ca azotada como por exemplo imidazol numa solução de tolueno ou noutro solvente análogo?
B3) derivados de diacilo com a estrutura XV, obtidos por trata mento do álcool I com um cloreto ou anidrido adequado do ácido em condições de esterificação convencionais.
Os produtos Bl e B2 podem ser posteriormente aci lados para um oxidrilo fenólico na posição 5» obtendo-se assim as estruturas XVI e VII respectivamente. Em particular, por tra tamento do composto XII, em que R^ = CH^ (IRFI Oól), com anidri do succínico numa solução de piridina â temperatura de refluxo da piridina numa atmosfera inerte, é obtido o hemisuccinato de 5-/~2-(RS)-(2 -acetiltioetil)-2,3-dihidro-U, 6, 7~trimetilbe£ zofuranilo/ (IRFI 042, estrutura I, em que R = HO^C/CH^CH^CO- e R^ = -SCOCH3), que revelou ter propriedades mucorreguladoras notáveis, bem como actividade de absorção de radicais considerável in vivo.
A invenção também se refere à utilização das substâncias com a fórmula I como produtos farmacêuticos mucolíticos e mucorreguladores.
Por exemplo, a Tabela I mostra os efeitos na mucoprodução em ratos dos compostos: 2-(RS)-(2-hidroxietil)-2,3-dihidro-5-hidroxi-U, 6,7-'brimetilbenzofurano / IRFI 03^7» hemi= 9 =
succinato de 2-(RS)-(2-acetiltiotil)-2,3-dihidro-4,6,7-trimetil« -5-benzofuranil /, IRFI Ql&J 2-(RS)-(2-acetiltioetil)-2>3-»dihidro-5-hidroxi-4,6,7-trimetilbenzofurano /~IRFI Oól/ e 2-(RS)- (2-iodo etil) -2,3-hidroxi-5-liidroxi-4, 6,7- trime tilbenzofuranil Z“lRFI 0667.
A Tabela II mostra os efeitos na mucoprodução em coelhos dos compostos IRFI 039 e IRFI 042.
A Tabela III mostra os efeitos do composto IRFI 042 na mobilidade ciliar do epitélio traqueo-bronqueal em pombos.
A Tabela IV mostra os resultados relativos às do, sagens de lipoperéxidos em homogeneizado de fígado de rato após a administração do composto IRFI 042 e intoxicação por tetracloreto de carbono.
A Tabela V mostra os efeitos do composto IRFI 042 na gastroprotecção apos lesSes induzidas pelo etanol.
TABELA I ϊ MUCOPRODUÇÃO EM RATOS
Foi seguido o processo descrito por Graziani e col. (ll Farmaco, Ed. Pr, 36. I67, 19θΐ) com as modificações adequadas* Foram utilizados ratos albinos machos CD 1 (Charles River) pesando entre 22 e 24 gramas. Foi doseado fenol vermelho que foi injectado intraperitonealmente no líquido de lavagem bronqueai, e os valores obtidos com os animais tratados foram comparados com os obtidos com os animais de controlo. As composições farmacêuticas foram administradas oralmente (sonda gástrica). Foram escolhidos vários agentes mucolíticos/mucorreguladores melhor conhecidos utilizados em terapia humana como medicamentos de comparação.
=
TABELA I
Administração oral (n = 10)
SUBSTANCIA DE50(mg/kg) 95$ LIMITES FIDUCIAIS
IRFI 039 80.426 66.667 - 94.184
IRFI 042 65.696 56.444 - 74.948
IRFI 06l 203.148 125.670 -280.626
IRFI 066 154.215 131.568 -176.863
N-ACETILCISTEINA 89.567 84.558 - 94.575
BROMEXINA 177.062 170.872 -183.252
TIOPRONINA 155.754 134.989 -176.518
TABELA II - MUCOPRODUÇÃO EM COELHOS
Foi seguido o processo descrito por Scuri e col. (Pharm. Chem. Buli, 119. 191» 19θθ), com coelhos machos HY (Charles River) pesando 3-3,5 kg. Foram administrados os medicamentos intravenosamente (veia auricular)9 e foi recolhida o muco traqueo-bronqueai durante um período de 4 horas antes (basal) e depois do tratamento farmacológico. Os medicamentos de comparação utilizados foram escolhidos de entre alguns dos agen tes mucolíticos/mucorreguladores melhor conhecidos utilizados em terapia humana.
= 11 =
TABELA II
Administração endovenosa (η = 1θ).
SUBSTÂNCIA DE^0(mg/kg) 95# FIDUCIAIS LIMITES
IRFI 039 4.203 3.780 - 4.672
IRFI 042 1.546 1.524 - 1.567
N-ACETILCISTEINA 17.279 I6.99O - 17.568
SOBREROL 7.541 7.520 - 7.563
AMBROXOL 6.358 4.197 - 8.518
BROMEXINA 8.395 8.3OI - 8.450
TABELA III : LIMPEZA MUCOCILIAR EM POMBOS estudo da mobilidade ciliar do epitélio traqueo-bronqueal foi conduzido efectuando o processo de Kubo e col. (Arzneim. Forsch, 25. 1028, 1975)» adequadamente modificado. Foram utilizados pombos macho e fêmea da raça King pesando 500 - 7θθ gramas (Morini, S. Paolo d’Enza).
Após exposição das taqueias dos animais, foi evi denciado a mucosa traqueal fazendo uma incisão longitudinal na traqueia. Foram aplicadas partículas muito finas de carvão vege tal à mucosa e foi medido o período de tempo necessário para as partículas viajarem de uma certa distância. Após o medicamento em consideração ter sido administrado, as distâncias viajadas pelas partículas de carbono foi registada em cada 5 minutos durante um período total de uma hora. Estes dados foram comparados com os obtidos antes do tratamento.
= 12 =
TABELA III
Administração endovenosa (n = 3).
SUBSTÂNCIA DOSE (mg/kg) $ MOBIL. CILIAR VAR. (X)+/-ES
IRFI 042 31.25 + 15.3 +/- 4.74
N-ACETILCISTEÍNA 62,50 + 35.4 +/- 4.10
AMBROXOL 62.50 + 20.5 +/-0.52
HOMOCISTEÍNA 62.50 + 19.5 +/- 1.79
TABELA IVs ACTIVIDADE NA LIPOPEROXIDAÇÃO
A actividade protectora da substância em questão na toxicidade produzida pelo tetracloreto de carbono foi evidenciado por meio de doses de lipoperóxido aplicadas a homogeneizado de fígado de rato. Estas doses evidenciavam particularmente a actividade antioxidante/absorvente de radicais da mo lécula em observação. Foram utilizados ratos Male Wister (Charles River) pesando 100-200 gramas.
As substâncias em estudo foram administradas meia ou uma hora antes da intoxicação com CCl^ * parafina líqui da 1:1 (2,5 mg/kg administrados oralmente)· Os animais foram sa crifiçados 4 horas após intoxicação» e os seus fígados foram re movidos e homogeneizados. Os lipoperóxidos foram doseados no ho mogeneizado utilizando o ácido tiobarbitúrico e o método do malonaldeído que foram adequadamente modificados (Mirano e col.» J. Chromatogr. 417. 371» 1987J Ohkawa e col., Anal. Biochem.
357, 1979J Wong e col., Clin. Chem. 33. 214, I987)· Foi em seguida calculada a percentagem de variação em relação aos animais não tratados com os medicamentos.
= 13 =
TABELA IV
Administração oral (n = 5)·
SUBSTÂNCIA DOSE (mg/kg) $ VARIAÇÃO
IRFI 042 400 - 78
BHT 400 - 48
<χ -TOCOFEROL 100 - 74
TABELA V: LESÕES
GÁSTRICAS COM ÁLCOOL ETÍLICO
A acção protectora das substâncias em estudo nas lesões gástricas induzidas pelo etanol foi determinada utilizan do o processo descrito por Salim e col., (J. Pharm. Pharmacol. 39« 553» 19θ7)· Foram utilizados ratos albinos machos Charles River pesando 120-150 gramas. Os animais foram colocados em gaio las metabólicas durante 48 horas sem serem alimentados, após o que foi administrado oralmente o medicamento, seguido meia hora depois por uma administração oral de álcool etílico a 40$ (l ml/rato), o que provocou lesões gástricas. Passada uma hora após o tratamento ulcerogónico, os animais foram sacrificados, os seus estômagos removidos, e o número de úlceras foi registado. Foi em seguida calculada a percentagem dos animais tratados e não tratado s.
TABELA V
Administração oral (n = 5)·
SUBSTÂNCIA ΟΕ5θ (mg/kg)
95$ LIMITE FIDUCIAL
IRFI 45.352
BHT 106.026 • θ( -TOCOFEROL > 500
40.459 - 50.838
33.5^9 - 245.603 = l4 =
Assim, de acordo com esta invenção, os compostos da formulação I podem ser utilizados como medicamentos mucorreguladores para o tratamento de todas as doenças do sistema respiratório que são caracterizadas por um aumento na consistência e quantidade de secreção (bronquite, bronquiolite, bronquite crónica, bronquilectase e complicações que resultam da asma e enfizema pulmonar, faringo-faringite e traqueite aguda e crónica, rinite e sinusite) com a presença de flogose da mucosa do sistema respiratório.
A administração terapêutica dos compostos com a fórmula I pode ser feita oralmente, topicamente, parentericamen te, e por inalação ou através do recto em formulações contendo excipientes farmacêuticos convencionais e não tóxicos. 0 termo parentericamente” aqui utilizado é referido à administração por injecção subcutânea, endovenosa, intramuscular ou intraeeternal ou infusões técnicas. As composições farmacêuticas contendo os princípios activos podem ter qualquer forma que seja adequada para administração oral, como por exemplo pílulas, sus pensões em agua ou em óleo, pós ou grânulos dispersáveis, cápsulas duras ou macias, xaropes ou elixires. As composições utilizadas para administração oral podem conter um ou mais edulcorantes ou vários agentes para proporcionarem cor e aroma, bem como conservantes, todos com o objectivo de tornar as composições farmacêuticas mais agradáveis â vista e ao paladar.
As formulações para administração oral incluem pílulas em que o princípio activo é misturado com excipientes não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis. Os excipientes podem ser diluentes inertes, como por exemplo carbonato de cálcio carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de só dio, agentes granulantes ou desintegrantes como por exemplo ami do de trigo ou ácido algínico, agentes ligantes como por exemplo amido, gelatina} agentes lubrificantes como por exemplo estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco.
As pílulas podem ser não revestidas ou revestidas por meio de processos conhecidos para retardar a taxa de de sintegração ou absorção da substância no sistema gastrointestinal, proporcionando assim uma acção mais duradoura.
= 15 =
As suspensões aquosas contêm geralmente uma mistura dos princípios activos e de excipientes adequados. Os excipientes podem ser agentes de suspensão, como por exemplo carboximetileelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilce, lulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, e agentes de dispersão ou molhantes.
Além disso, eles podem também conter um ou mais conservantes, como por exemplo p-hidroxibenzoato de etilo ou de n-propiloJ um ou mais agentes corantes; um ou mais agentes aromatizantes; e um ou mais agentes edulcorantes.
As suspensões oleicas podem ser formuladas suspendendo o princípio activo num óleo vegetal ou mineral. Estas suspensões podem conter agentes edulcorantes ou aromatizantes para tomar a preparação mais agradável ao paladar.
Os pés e grânulos dispersáveis que são adequados para a preparação de uma suspensão por adição de água contêm uma mistura do princípio activo e um agente dispersante ou molhante, um agente de suspensão, e um ou mais agentes de conservação .
As condições farmacêuticas para esta invenção pç> dem também ter a forma de uma emulsão de água-éleo. A fase oleçj sa pode ser substituída por um óleo vegetal ou mineral. Os agen tes emulsionantes podem ser borrachas naturais como por exemplo borracha de acácia, ou fosfatidos naturais como por exemplo lecitina ou ésteres naturais ou sintéticos de ácidos gordos.
Os xaropes e elixires podem ser formulados com agentes edulcorantes como por exemplo glicerol, sorbitol ou sacarose. As composições farmacêuticas podem ter a forma de suspensões aquosas ou oleosas estéreis, injectáveis, que podem ser formuladas utilizando técnicas conhecidas e agentes dispersantes ou molhantes, bem como agentes de suspensão conhecidos. As preparações estéreis e injectáveis podem ser soluções ou suspensões estéreis injectáveis num solvente ou diluente não téxicc que seja adequado para utilização parentérica.
Os compostos com a fórmula I podem também ser administrados pelo recto sob a forma de supositórios. Estas composições podem ser preparadas misturando o princípio activo com um excipiente não irritante adequado que ó sólido à temperatura ambiente mas que se torna líquido à tdmperatura rectal. Ele fun de assim dentro do recto e liberta o medicamento. Os polietilenoglicóis e a manteiga de eacau são adequados para preparar estes supositórios. Podem ser preparados para utilização tópica vários cremes, unguentos, gelatinas, soluções, suspensões e outras formulações adequadas contendo o mucolitico.
Os exemplos seguintes ilustram a invenção »em, contudo, a limitarem.
EXEMPLO 1
2-(RS)-(2-hidroxietil)-2.3-dihidro-5-benziloxi-4« 6.7-trimetilbenzofurano (IRFI 072)
Adiciona-se uma solução de 2-(RS)-(2,3-dihidro-5-bidroxi-4,6,7-trimetilbenzofuranil) acetato de metilo (38,5 g, ver Pedido de Patente Italiana No. 21603 A/88) em 35° ml de dimetilformamida a 42,5 g de carbonato de potássio e 35,5 ml de cloreto de benzilo. Agita-se a mistura em vazio á temperatura ambiente durante 48 horas. Quando a reacção está completa, adiciona-se água e efectua-se a extracção com acetato de metilo.
Os extractos são lavados com água, secos e evaporados em vazio. 0 resíduo bruto é purificado por cromatografia de coluna (SiO_) obtendo-se 37,7 g de um sólido branco. IV (KBr) í 1731 cm” (\>COOCH3) 1H-RMN (CDCl3):á 7.5-7.2 (5H, m), 5.3-4.8 (lH, m),
4.7 (2H, s), 3.7. (3H, s), 3.3-2.6 (4H, m), 2.2 (6H, s), 2.1 (3H, s).
Solubiliza-se o 2-(RS)-(2,3-dihidro-5-benziloxi-4,6,7-trimetilbenzofuranil) acètato de metilo obtido em 250 ml de tetrahidrofurano anidro e adiciona-se a uma suspensão de 23 g de hidreto de lítio e de alumínio em 9θ ml de tetrahidrofurano anidro. Em seguida agita-se a mistura numa atmosfera inerte durante 3° minutos, após o que o excesso de hidreto é destruído pela adição gradual de ácido clorídrico 1 N. Em seguida separam-se por filtração os hidróxidos inorgânicos e suspende-se em óter etílico durante cerca de 15 minutos, após o que se juntam os filtrados, seca-se e evapora-se num solvente em vazio.
Cristalizam-se os 33»5 g do produto bruto obtido com hexano· P.f. 94-6/“c; IV (KBr): 3342 cm1 ( \)oh); 1H-RMN (CCl^):^ 7.5-7.2 (5H, m), 5.1-4.6 (lH, m), 4.7 (2H, s), 3.8 (2H, t), 3.3-2.6 (2H, m), 2.5 (lH, s), 2.15 (6H, s), 2.1 (3H, 3), 2.0-1.8 (2H, m).
Análise elementar para Ο,,θΗ^Ο^Ρ.Μ. 312.41)
% C fia
Cale, 76.89 7.74
Det. 77.22 7.82
EXEMPLO 2
2-(RS)-(2-hidroxie til)-2,3-dihidro-5-letoxi-4.6,7-trime tilbenzofurano
Solubilizaram-se em 16 ml de álcool etílico 4,0 g do ácido 2-(RS)-(2,3-dihidro-5-hidroxi-4,6,7-trimetilbenzofurano). Adicionalmente alternativamente várias porções de 1,8 ml de sulfato de dimetilo a uma solução de 1,5 g de hidróxido de sódio em 4,8 ml de água. Finalmente, faz-se a alcalinização com uma solução de 208 mg de hidróxido de sódio em 1,6 ml de água. Deixa-se a mistura sob refluxo numa atmosfera inerte durante 4 horas. Após arrefecimento, acidifica-se a mistura e realiza-se a extracção. Finalmente seca-se e evapora-se a fase orgânica, e purificam-se os 5,° g do resíduo bruto obtido por meio de cro matografia (SiOg).
Reduz-se o ácido 2-(RS)-(2,3-dihidro-5-m®toxi-4,6,7-trimetilbenzofuranil) acético assim obtido para álcool seguindo o mesmo procedimento descrito no exemplo 1, o que produz um sólido branco. P.f. 74-76/C; IV (KBr): 33θ2
1239 cm1 (?C-O-C)í 1H-RMN (CCl^): 5.0-4.5 (lH, m), 4.4 (lH,
s), 3.7 (2H, t), 3.5 (3H, s), 3.3-2.4 (2H, m), 2.05 (6H, s),
2.0 (3H, s), 2.0-1.8 (2H, m).
Análise elementar para Cl4H2O°3 (Ρ·Μ· 2^·31) # C % H
Cale. 71.16 8.53
Enc. 71.06 8,65 = 18 =
EXEMPLO 3
2-(RS)-(2-hidroxietil)-2 . 3-dihidro-5-i sopropiloxi-4.6.7-trimetilbenzofurano
Adiciona-se gota a gota uma solução de 5»9 ml de azodicarboxilato de diisopropilo em 2 ml de diclorometano, a uma mistura de 5,0 g de 2-(RS)-(2,3-diidro-5-hidroxi-4,6,7-trimetilbenzofuranil) acetato de metilo, 2,3 ml de isopropanol e 7»8 g de trifenilfosfina em 80 ml de diclorometano. Agita-se a mistura durante a noite numa atmosfera de azoto à temperatura ambiente. Evapora-se o solvente, e purifica-se (SiOg) o resíduo para se obterem 4,2 g de 2-(RS)-(2,3-dihidro-5-isopropiloxi-4,6,7-trimetilbenzofuranil) acetato de metilo.
Reduz-se o éster assim obtido para álcool utilizando o procedimento descrito no exemplo 1. Obtem-se 3t2 g do produto. P.f. 80-2/“Cí IV(KBr): 3368 cm1 ^O-RMN (CC14): <<5.0-4.5 (1H, m), 4.4 (lH, s), 4.1-3.4 (3H, m), 3.3-2.5 (2H, m), 2.1 (6H, s), 2.0 (3H, s), 2.0-1.8 (2H, m), 1.3 (6H, d).
Análise elementar para C^H^O^ (P.M. 264.36)í fi C fi H Cale. 72.69 9.15 Det. 72.62 9.14
BXEMPLO 4
2-(RS)-(2-aoetoxietil)-2.3-dihidro-5-benziloxi-4,6.7-trimetilbenzofurano
Utilizam-se 0,3 ml de anidrido acético para tratar uma solução de 150 ml de 2-(RS)-(2-hidroxietil)-2,3-dihidro-5-benziloxi-4,6,7-trimetilbenzofurano em 0,6 ml de piridina, e agita-se a mistura em vazio à temperatura ambiente durante 6 horas. Apés acidificação com ácido clorídrico, extrai-se a suspensão com éter etílico. Quando o extracto seca e evapora, obtêm-se 165 mg de um sólido branco cristalino, p.f. 80-82° Cj IV(KBr): 1742 cm”1 (\>AcO)} 1H-RMN (CCl^)! 7.4-7.1 (5H, m),
5.0-4.6 (lH, m), 4.6 (2H, s), 4.2 (2H, t), 3.4-2.6 (2H, m), 2.2 = 19 = ’τττ’·'
(3Η, s), 2.1 (3Η, s), 2.0 (6Η, s), 2.0-1.8 (2Η, m).
Análise elementar para C22H2^0^(P.M. 354.45):
fi C fi H
Cale. 74.55 7.39
Det. 74.51 7.43
EXEMPLO 5
Cloridrato de 2-(RS)-(2 -aminoetil)-2,3-dihidro-5-benziloxi-4,6-7-trimetilbenzofurano
Adicionam-se gota a gota 5,7 ml d® azodicarboxilato de diisopropilo a uma mistura a 0° C de 6,0 de 2-(rs)-(2-hidroxietil)-2,3-dihidro-5-benziloxi-4,6,7-trimetilbenzofurano, 7,6 g de trifenilfosfina e 3,1 g de ftalimida em 35 ml de tetrahidrofurano anidro. Quando a mistura fica completa, leva-se para a temperatura ambiente e agita-se durante 2 horas.
Após o solvente se ter evaporado, purifica-se o resíduo por cromatografia (coluna de SiO^), o que produziu 8,0 g de N-£ 2-(2,3-dihidro-5~h©nziloxi-4,6,7-trimetil-2-benzofuranil)etil/ftalimida. P.f. 108-109° 0: IN(KBr): 1772, 1716 cnT1 (^0= =CNC=O). Solubiliza- se a ftalimida assim obtida numa mistura de 50 ml de tetrahidrofurano e 20 ml de etanol absoluto. Adicionam-se gota a gota, 3,2 ml de hidrazina hidratada e deixa-se a mistura sob refluxo com agitação durante 2 horas. Após a mistura ter sido levada para a temperatura ambiente separa-se por filtração a ftal-hidrazina formada, e concentra-se o filtrado para um volume de cerca de 20 ml. Separa-se por filtração a ftal -hidrazina adicional que se forma. Após evaporar-se o solvente do filtrado, trata-se o resíduo com éter etílico saturado com HC1 para se obter o precipitado de cloridrato do produto. Filtra-se o precipitado em vazio, o que produziu 4,0 g de um sólido branco. P.f. 192-3/.“°; IV (KBr): 3θ32 cm-1 (v^NH^); 1H-RMN (CD^OD): «f7.5-7.2 (5H, m), 4.7 (2H, s), 3.4-2.7 (4H, m), 2.4-2.2 (2H, m), 2.2 (6H, s), 2.1 (3H, s).
=
Análise elementar para 020H26C1N°2 (P.M. 347.88): fi N
fi C % H
Cale. 6 9.05 7.53 4.03
Det. 69.00 7.43 4.25
EXEMPLO 6
Ν-/ 2-(2,3-dihidro-5-henziloxi-4,6,7-trimetil-2-(RS)-benzofuranil)etil7-acetamida
Acetila-se o 2-(RS)-(2-aminoetil)-2,3-dihidro-5-benziloxi-4,6,7-tribenzofurano pelo mesmo processo descrito no exemplo 4, obtendo-se assim um sólido branco. P.f. 138-9 /Cj IV(KBr): 3285 (ÇnH), 1648 cm**1 (VnHCO)j 1H-RMN (CDCI^í «/7.5. -7.2 (5H, m), 6.8 (lH, t), 5,1-4.7 (lH, m), 4.7 (2H, s), 3.8-3.5 2H, m), 3.3-2.8 (2H, m), 2.2 (6H, s), 2.1 (3H, s)t 2.0-1.8 (2H, m), 1.8 (3H, s).
Análise elementar para C^H^NO^ (P. M. 353.46):
fi C fi H fi N
Cale. 74.76 7.70 3.96
Det. 74.83 7.60 3.91
Exemplo 7
N-Z“2-(2,3- •dihidro“5-t>enziloxi-4,6,7- trimetil-2-(RS)-benzofura-
nil)etil7-3 »4,5-trimetoxibenzamida
Adiciona-se suavemente uma solução de 2,85 & de cloreto 3»5-trimetoxibenzoilo em 35 ml de clorofórmio a uma solução de 3,85 g de 2-(RS)-(2-aminoetil)-2,3-dihidro-5-benzil2> xi-4,6,7-trimetil-benzofurano em 35 ml de clorofórmio e 2,0 ml de trietilamina. Após agitação durante uma hora á temperatura ambiente, adiciona-se ácido clorídrico 1 M e separa-se a fase orgânica e lava-se numa solução de bicarbonato de sódio, seguido de secagem e evaporação. Obtêm-se 4,42 g de material, um sólido branco, purifica-se por cristalização de etanol/acetato de etilo.
= 21 =
P.f. 171-3/“°? IV(KBr)í 3271 (^ N-H), 1684, 1545 cm-1 (^CONH)}
XH-RMN (cdci3): g 7.4-7.2 5.1-4.7 (lH, m), 4'.'7 (2H, (5H, m), 7.« s), 3.8 (9H
3.2-2.7 (2H, m), 2.2 (6H, s), 2.1 (3H
Análise elementar para C__ »H35N°6 (P‘M
# C # H
Cale. 71.27 6.98
Det. 71.11 6.90
# N
2.77 2.73
EXEMPLO 8
2-(RS)-etil-2.3-dihidro-5-benziloxi-4.6.7-trimetilbenzofurano
Adicionam-se 105 mg de cloreto de p-toluenossulfonilo a uma solução de 156 mg de 2-(RS)-(2-hidroxietil-2,3-dihidro-5-benziloxi-4,6,7-trimetilbenzofurano em 0,5 ml de piridina arrefecida a 0 C. Agita-se a mistura reaccional durante 3 horas, após o que se acidifica e se extrai, seca-se e evapora-se o extracto orgânico, obtendo-se assim I85 mg de produto bruto, que é em seguida purificado por cromatografia (SiOg). Resultaram 153 mg de p-toluenossulfonato de 2/~2,3-dihidro-5-benziloxi-4,6,7-trimetil-2-(RS)benzofuranij7etilo. IV (KBr)ϊ 1359, 1177 cm’1 (9SO2), Solubilizou- se em seguida o produto assim obtido em 2 ml de tetrahidrofurano anidro e adicionou-se a uma suspensão de 45 mg de hidreto de lítio e alumínio em 5 ml de tetrahidrofurano anidro. Agita-se a mistura reaccional numa atmosfera inerte durante 3° minutos. Efectua-se o processo reac cional utilizando o mesmo pfocedimento descrito no exemplo 1. Obtêm-«e 82 mg de um sólido. P.f. 65-7/~C: IV (KBr): 1595 (\>C-C), 1237 cm’1 (Vc-O-C)j XH-RMN (CDC13): <<7.5-7.1 (5«, m)
4.8-4.4 (lH, m), 4.7 (2H, s), 3.3-2.5 (2H, m), 2.2 (6H, s),
2.1 (3H, s), 1.9-1.5 (2H, m), 1.0 (3H, t).
Análise elementar para CHO (P.M. 296.41):
# C # H
Cale. 81.04 8.16
Det. 80.89 8.09
C“~Γ3-—
c<>.
BXEMPLO 9
2-(RS)-(2-bromoetil)-2, 3-dihidro-5-benziloxi-4.6,7-trimetilbenzofurano
Adiciona-se gota a gota uma solução de 0,8 ml de bromo em 15 ml de tolueno, a uma solução de 4,0 g de 2-(RS)-(2-hidroxietil)-2,3-dihidro-5-benziloxi-4,6,7-trimetilbenzofurano,
5,1 g de trifenilfosfina e 1,3 g de imidazol em 7θ ml de tolueno. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 15 minutos, após o que se separa por filtração o imidazol HBr e evapora-se o filtrado. Trata-se o resíduo com óter etílico para se obter um precipitado de óxido de trifenilfosfina, que se separa por filtração. Após evaporação do resíduo, purifica-se o material bruto obtido, 7,7 g por meio de cromatografia (coluna de SiO^), o que produziu 4,0 g de um sólido amarelo. P.f. 66-68 /”C} IV(KBr)í 1549 HC-C), 1075 cm1 (^C-O-C)} 1H-RMN (CDC13): £ 7.4-7.1 (5H, m), 5.0-4.5 (lH, m), 4.6 (2H, s), 3.5 (2H, t), 3.3-2.6 (2H, m), 2.3-2.1 (2H, m), 2.05 (9H, s).
Análise elementar para C^QH^BrOg (P.M, 375·3θ)ϊ # C H
Cale. 64.01 6.18
Det. 64.36 6.47
EXEMPLO 10
Cloridrato de 2-(RS)-(2-dietilaminoetil-2.3-dihidro-5-benziloxi-4.6.7-trimetilbenzofurano
Submete-seí a refluxo durante 6 horas uma solução de 122 mg de 2-(RS)-(2-bromoetil)-2,3-dihidro-5-benziloxi-4,6,7-trimetilbenzofurano em 1 ml de dietilamina. Após evaporação do excesso de dietilamina, trata-se o resíduo com uma solução de bicarbonato de sódio e extrai-se com acetato de etilo. Lava-se o extracto com água, seca-se e evapora-se. Trata-se o resíduo com óter etílico saturado com ácido clorídrico, o que precipita o cloridrato do produto e obtêm-se 100 mg de um sólido branco. P.f. l64-66/~C; IV (KBr)s 2646, 2442 (^NH+),
1079 cm*1 (\)c-O-G)} ’ή-ΡΜΝ (CDC13): 7.5-7.2 (5H, m), 5.1-4.7 = 23 =
(lH, m), 4.7 (2H, s), 3.5-2.7 (8H, m), 2.5-2.3 (2H, m) , 2.2 (6H, β), 2.1 (3H, s), 1.4 (6H, t).
Análise elementar para C^H^CINO^ (P.M. 403.99).
% C % H $ N
Cale. 71.35 8.48 3.47
Det. 71.04 8.16 3.18
EXEMPLO 11
Cloridrato de 2-(RS)-/~2-(4-morfolina)etij7-2,3-dihidro-5-benziloxi-4,6« 7-trimetilbenzofurano
Solubilizam-se a quente 6,3 g de 2-(RS)-(2-bromoetil)-2,3-dihidro-4,6,7-trimetilbenzofurano em 100 ml de etanol absoluto.
Em seguida adiciona-se gota a gota uma solução de 3,2 ml de morfolina em 7 ml de etanol absoluto. Agita-se a mistura sob refluxo durante 10 horas. Após evaporação do solven te, trata-se o resíduo com 30 ml de solução saturada de bicarbo nato de sódio. Extrai-se com eter etílico, lavam-se os extractos com água por duas vezes, secam-se e evaporam-se. Trata-se o resíduo com eter etílico saturado com HC1. 0 precipitado, cloridrato do produto, ó em seguida filtrado em vazio para se obterem 5»O5 g de um sólido branco. P.f. 196-8/ Cj IV(KBr):
2600 cm-1 (9nh+); 1H-RMN (0001^):^7.5-7,2 (5H, s), 5.1-4.5 (lH, m), 4.7 (2H, s), 4.3-4.8 (4H, m), 3.5-2.6 (8H, m), 2.4-2.2 (2H, m), 2.2 (6H, s), 2,1 (3H, s).
Análise elementar para C^H^CINO^ (p. M. 417.97)·.
% C % H fi N
Cale. 68.97 7.72 3.35
Det. 68.49 7.63 3.09
EXEMPLO 12
2-(RS)-/ 2-(4-metil-l-piperiazina)etil7'-2,3-dihidro-5-benziloxi-4,6.7-trimetilbenzofurano
Solubilizam-se a quente 2,5 g de 2-(RS)-(2-bromoetil)-2,3-dihidro-5-benziloxi-4,6,7-trimetilbenzofurano em = 24 =
ml de etanol absoluto, após o que se adicionam gota a gota
1.7 ml de 1-metilpiperazina, e agita-se a solução sob refluxo durante 8 horas. Após evaporação do solvente, trata-se o resíduo com 20 ml de solução saturada de bicarbonato de sódio e extrai-se cora éter etílico. Lavam-se os extractos orgânicos por duas vezes com água, secam-se e evaporam-se. Após purificação por cromatografia (SiOg) do material reaccional bruto, obtem-se
2,2 g de um sólido branco. P.f. 68-71/ C$ IV(KBr): 1456 cm-1 ( JsCH2)} 1H-RMN (CDCl^): 7.5-7.2 (5H, m), 5.1-4.5 (lH, m),
4.7 (2H, s), 3.4-2.7 (2H, m), 2.7-2.3 (lOH, m), 2.25 (3H, s), 2.15 (6H, s), 2.1 (3H, s), 2.0-1.8 (2H, m).
Análise elementar para (P.M. 394.56):
$ C $ H $ N
Cale. 76.10 8.69 7.10
Det. 75.90 8.55 6.90
EXEMPLO 13
Cloridrato de 2-/ 2,3-dihidro-5-metoxi-4,6,7-trimetil-2-(RS)benzofuranil7etil-2-tio-2-tiazolina (IRFI 074)
Adicionam-se 1,74 ml de l,8-diazabiciclo/~*5,4,o7 undec-7-eno(1,5-5) (DBU) e 2,Ç1 g de 2-(RS)-(2-broraoetil)-2,3-dihidro-5-metoxi-4,6,7-trimetilbBnzofurano, nesta ordem, a uma solução de 1,28 g de 2-mercapto-2-tiazolina em 30 ml de ben zeno. Agita-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente, Após filtração de DBU*HBr, evapora-se o filtrado e purifica-se o resíduo bruto por cromatografia (SiO^), o que produz 2,83 g de um óleo que ó salifiçado por tratamento com HC1 e óter. A filtração do precipitado em vazio produz 2,72 g. P.f. 169-71 /“Cj IV(KBr): 1570 ( / C-C), 1084 cm”1 (?C-O-G); 1H-RMN (CDC13): <f 5.1-4.7 (1H, m), 4.¼ (2H, t), 3.9-4.4 (4H, m), 3.6 (3H, s), 3.2-2.5 (2H, m), 2.3-2.1 (2H, m), 2.1 (6H, s), 2.0 (3H, s).
» 25 =
EXEMPLO 14
2-/ (2,3-dihidro-5~metoxx-4,6,7-trimetil-2-(RS)-benzofuranil/7 etiltio-2-pirimidina
Adicionam-se 0,06 ml de DBU e uma solução de 120 mg de 2-(RS)-(2-bromoetil)-2,3-dihidro-5-metoxi-4,6,7-trimetilbenzofurano, nesta ordem, a uma solução de 40 mg de 2-mercaptopirimidina em 1 ml de benzeno. Após agitação durante 2 horas à temperatura ambiente, separa-se por filtração o DBU*HBr e lava-se o filtrado com água, seca-se e evapora-se. Purifica-se o resíduo por cromatografia (SiO^), e obtêm-se 112 mg de um óleo claro. (IV (filme líquido): 1080 cm”1 C-O-C)$ 1H-RMN (CDC13): Í8.5 (2H, d), 6.9 (lH, t), 5.1-^.6 (lH, m), 3.8 (3H, s), 3.3 (2H, t), 3.2-2.6 (2H, m), 2.1 (5H, s), 2.05 (3H, s), 2.0-1.8 (2H, m).
Análise elementar para θ^8^22^2θ2θ (P.M. 330.45):
# C % H # N
Cale. 65.42 6.71 8.48
Det. 65.35 6.67 8.45
EXEMPLO 15
2-(RS)-(2 -acetoxietil)-2.3-dihidro-5-hidroxi-4.5.7-trimetilbenzofurano
Adicionam-se 15O ml de paládio a 5% em carbono a uma solução de 1,8 g de 2-(RS)-(2-acetoxietil)-2,3-dihidro-5-benziloxi-4,6,7-trimetil-benzofurano em 25 ml de etanol absolu to. Deixa-se a solução sob uma pressão de hidrogénio de 3^5 RPa durante uma hora à temperatura ambiente. Após filtração do cata lisador de Celite, evapora-se o solvente, para se obterem 1,3 g de um sólido branco. P.f. 90-2/“c; (iv) (KBr) 3389 (VOH),
1738 cm”1 (>?COCH3)} 1H-RMN (CDCl^Jj 5.1-4.6 (lH, m), 4O2 (2H, t), 3.3-2.7 (2H, m) 2.2 (3H, s), 2.05 (6H, s), 2.0 (3H, s) 2.0-1.8 (2H, m).
Análise elementar para Ο^Ε^θΟ^ (P.M. 264.32)s = 26 =
$ C % H
Cale. 68.16 7.63
Det, 68.12 7.65
EXEMPLO Ιό
Cloridrato de 2-(RS)-(2-aminoetil)-2.3-.dihidro-5-hidroxi-4,6.7trimetil-benzenofurano
Procede-se à desbenzilização do cloridrato de 2-(RS)-(2-aminoetil)-2,3-dihidro-5-benziloxi-4,6,7-trimetilbenzofurano utilizando o mesmo procedimento descrito no exemplo 15 Obtem-se um sólido branco, P.f. 198-99/ Cj IV (KBr)! 3410 (>)oh), 3059 cm'1 (^NH3+); 1H-RMN (D2o): <<3.4-2.7 (4H, m),
2.3-2.1 (2H, m), 2.1 (6H, s), 2.0 (3H, s).
Análise elementar para Ο^Η^θΟΙΙΚ^ (P.M. 257.76)s
% C # H # N
Cale. 60.58 7.82 5.43
Det. 60.32 7.91 5.39
EXEMPLO 17
N-/ 2-(2,3“dihidro-5-hidroxi-4,6,7-trimetil-2-(RS)-benzofuranil)e til7~ace tamida
Procede-se à desbenzilização da N-/~2-(2,3-dihidro-5-benziloxi-4,6,7-trimetil-2-(RS)-benzofuranil)etil7acetami da utilizando o mesmo procedimento descrito no exemplo 15. Ê obtido um sólido branco. P.f. l42-3/~C; IV (KBr) 3387 (^01$, 1661 cm1 (^NHCO)j XH-RMN (CD^OD) ϊ cf 3.5-2.8 (4H, m), 2.1 (6H, s), 2.05 (3H, s), 2.0-1.8 (2H, m), 1.8 (3H, s).
Análise elementar para (P.M, 263.34)í
% C % H % N
Cale. 68.41 8.04 5.32
Det. 68.20 8.15 5.29
= 27 =
EXEMPLO 18
N-/ 2-(2,3-dihidro-5-hidroxi-4,6,7-trimetil-2-(RS)-benzofuranil)etil7-3,4,5-trimetoxibenzamida
Procede-se à desbenzilização da N-/ 2-(2,3-dxhxdro-5-benziloxi-4,6,7-trime til-2-(RS)-benzofuranil)e tÍ1/-3,4,5-trimetoxibenzamida seguindo o procedimento dado no exemplo 15. É obtido um sólido branco P.f. 172-4/ Cj IV (KBr)s 3399 (^OH), 1679 cm1 (9CONH)$ hl-RMN (CD30D)á7.0 (2H, s), 3.8 (9H, s),
3.8-3.4 (2H, m), 3.3-2.7 (2H, m), 2.2 (6H, s), 2.1 (2H, m),
2.05 (3H, s).
Análise elementar para C^H^^NOg (P.M, 415.49)í
$ C $ H $ N
Cale. 66.49 7.03 3.37
Det. 66.37 7.09 3.28
EXEMPLO 19
2-(RS)-etil-2,3-dihidro-5-hidroxi-4.6,7-trimetilbenzofurano
A desbenzilização do 2-(RS)-etil-2,3*dihidro-5-benziloxi-4,6,7-trimetilbenzofurano ó efectuada seguindo o pro cedimento dado no exemplo 15· 0 resultado obtido ó de um sólido branco. P.f. 73-75/,°? 17 (KBr)i 3378 cm-1 ( 9θΗ)} 1H-RMN (CDC^í 4.9-4.5 (lH, m), 4.2 (lH, s), 3.3-2.7 (2H, m), 2.1 (6H, s), 2.0 (3H, s), 1.8-1.5 (2H, m), 1.1 (3H, t).
Análise elementar para °j.3Hi8°2 (Ρ·Μ· 206.28) ϊ
$ C $ H
Cale. 75.69 8.79
Det. 75.66 8.72
EXEMPLO 20
Cloridrato de 2-(RS)-(2-dimetilaminoetil)-2.3-dihidro-5-hidroxi-4.6.7-trimetilbenzofurano
Procede-se à desbenzilização de cloridrato de 2• -(RS)-(2-dimetilaminoetil)-2,3-dihidro-5-benziloxi-4,6,7-trime= 28 =
tilbenzofurano efectuando o procedimento dado no exemplo 15.
É obtido um sólido branco. P.f. 171-3/, C; IV (KBr)í 3406 (-) OH), 2651, 2438 cm1 (^NH+)j 1H-RMN (CD^OD) «Í3.5-2.7 (8H, m), 2.5-2.2 (2H, m), 2.1 (6H, s), 2.0 (3H, s), 1.4 (6H, t).
Análise elementar para C^H^ClNOg (P.M. 313.87)
Cale. % C 65.05 % H 8.99 % N 4.46
Det. 64.89 9.08 4.4o
EXEMPLO 21
Cloridrato de 2-(RS)-/ 2-(4-morfolino)etil7-2,3-dihidro-5-hidro·· xi-4.6,7-trimetilbenzofurano
Procede-se à desbenzilização do 2-(RS)-/ 2-(4-morfolino)e til/-2,3-dihidro-5-benziloxi-4,6,7-trimetilbenzofurano seguindo o procedimento descrito no exemplo 15. 0 sólido branco resultante pode ser salificado com HC1 etéreo. P.f. 205-6/~Cj IV (KBr) í 3389 (^0H), 2612 cm1 (9nH+)j XH-RMN (CD^OD):£ 4.3-3.8 (4H, m), 3.6-2,7 (8H, m), 2.5-2.2 (2H, 2.1 (6H, s), 2.0 (3H, s).
m),
Análise elementar para C^H^CINO^ (P.M, 327.85)í
% C % H % N
Cale. 62.28 7.99 4.27
Det. 62.08 8.08 4.19
EXEMPLO 22
2-(RS)-/ 2-(l-metil-4-piperazino)etil7-2,3-dihidro-5-bidroxi-4.6.7-trimetilbenzofurano
Desbenzila-se o 2-(RS)-/ 2-(l-metil-4-piperazino )eti/7-2,3-dihidro-5-benziloxi-4,6,7-trimetilbenzofurano utilizando o procedimento descrito no exemplo 15· Resulta um sólido branco. P.f. 7ó-8/“cj IV (KBr)! 3391 cm1 (\)oH)j 1H-RMN (CDC13):/5.1-4.5 (IH, m), 4.3 (lH, s), 3.5-2.7 (2H, m), 2.7-2.3 (lOH, m), 2.25 (3H, s), 2.1 (ÓH, s), 2.05 (3H, s), 2.01-1.8 (2H, m).
= 29 =
Análise elementar para C18H28N2°2 (Ρ·Μ· 304,43)!
$ C fi H fi N
Cale· 71.02 9.27 9.20
Det. 70.95 9.15 9.18
EXEMPLO 23 ácido butírico, éster de 5-/ 2-(RS)-(2-acetoxietil-2,3-dihidro-4,6,7-trimetil-benzofuranilj£7
Adicionara-se 0,7 ml de piridina e, gota a gota, 0,9 ml de cloridrato de butirilo a uma solução de 2,0 g de 2-(RS)-(2-acetoxietil)-2,3-dihidro-5-hidroxi-4,6,7-trimetilbenzof urano em 8 ml de tetrahidrofurano anidro. Após agitação durante 1 hora à temperatura ambiente, separa-se por filtração o cloridrato de piridina formado. Após evaporação, trata-se o fil trado com ácido clorídrico 1 N e extrai-se com éter dietílico. Secam-se os extractos e evaporam-se. Cristaliza-se o resíduo re sultante com benzeno e obtêm-se 2,1 g de um sólido. P.f. 69-7ΐΖ_θϊ IV (KBr): 1729 (\>COOR), 1756 cm”1 (q) COOAr) j 1H-RMN (CDC13): 5.1-4.5 (lH, m), 4.2 (2H, t), 3.3-2.7 (2H, m), 2.4 (2H, t), 2.15 (6H, s), 2.1 (3H, s), 2.0-1.6 (4H, m), 1.1 (3H, t).
Análise elementar para (P.M. 33^.^-1) ϊ
% C % H
Cale. 68.24 7.84
Det. 68.23 7.86
EXEMPLO 24 ácido euccínico, éster de mono Γ5 -(2-(RS)-(2-acetamidoetil)-2,3-dihidro-4,6,7-trimetilbenzofuranilo/
Refluxa-se numa atmosfera inerte durante 4 horas uma mistura de 2,6 g de N-/_2-(2,3-dihidro-5-hidroxi-4,6,7-trimetil-2-(RS)-benzofuranil)etil7-acetamida e 2,0 g de anidrido succínico em 15 ml de piridina. Após arrefecimento, acidifica• -se a solução resultante e extrai-se com acetato de etilo. Após = 30 =
lavagem com água, re-extrai-se a fase orgânica com solução de bicarbonato de sódio a 8$. Após acidificação da fase aquosa, extrai-se novamente a suspensão obtida. Secam-se e evaporam-se os extractos finais, e purifica-se o resíduo utilizando cromatografia (coluna de SiOg). Resultam 3»1 S de um sólido branco* P.f. ll8-2o/”C; TV (KBr): 1751 (^COOAr), 1716 ( COOH) j 1661 cm1 (^CONH)j 1H-RMN (CDCl^): /5.1-4.5 (lH, m)t 3.7-2.6 (8H, m), 2.1 (6H, s), 2.0 (3H, s), 2.0-1.8 (2H, m), 1.8 (3H, s),
Análise elementar para C^H^NO^ (P.M, 363.4l)
# c $ H % N
Cale. 62.80 6.93 3.85
Det. 62.73 6.96 3.85
EXEMPLO 25
2-(RS)-(2-hidroxietil)-2«3-dihidro-5-hidroxi-4.6.7-trimetilbenzofurano (IRFI 039)
Reduz-se para um álcool o ácido 2-(2,3-dihidro-5-bidroxi-4,6,7-trimetilbenzofurano) acético (iRFI 005) de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1. Cristaliza-se o produto bruto obtido com benzeno. P.f. 123-5.ΖΓ*θ» IV (KBr): 3284 (-4 OH), 1005 cm1 (^C-0)} 1H-RMN (CD^OD) s & 5.1-4.4 (2H, m), 3.7 (2H, t), 3.3-2.6 (2H, m), 2.1 (ÓH, s), 2.0 (3H, s),
I.85 (2H, m).
Análise elementar para θ^^ΐ8θ3 (P·^· 222.28):
% C % H
Cale. 70.24 8.l6
Det. 69.99 8.23
EXEMPLO 26
2-(RS)-(2-acetiltioetil)-2.3-dihidro-5-hidroxi-4.6.7-trimetilbenzenofurano (IRFI 06l)
Arrefece-se para 0° C uma solução de 17,3 g de trifenilfosfina em 150 ml de tetrahidrofurano anidro. Após agitação da mistura, adiciona-se à mistura, gota a gota, uma solução a 0° C de 9,8 g de 2-(jRS)-(2-hidroxietil)-2,3-dihidro-5-hi= 31 =
droxi -4,6,7-trimetilbenzofurano e 4,7 ml de ácido tioacético em 60 ml de tetrahidrofurano. Após uma hora a 0° C e duas horas à temperatura ambiente, evapora-se a mistura em vazio e is_o la-se o produto por meio de cromatografia (coluna de SiOg), Após cristalização de hexano, obtêm-se 10,7 g de um sólido cris talino branco. P.f. 89.5-91.5ZcJ IV (KBr): 3406 ( 9θΗ), 1686 cm”1 (>)SCOCH3); 1H-RMN (CDCl^: /5.1-4.5 (2H, m), 3.4-2.6 (4H, m), 2.3 (3H, s), 2.1 (9H, s), 1.9 (2H, m).
$ C $ H
Cale. 64.26 7.19
Det. 64.29 7.30
EXEMPLO 27
2-(RS)-(2-meroaptoetil)-2.3-dihidro-5-hidroxi-4.6,7-trimetilbenzofurano
Trata-se uma solução de 5,1 g de 2-(RS)-(2-acetiltioetil)-2,3-dihidro-5-hidroxi-4,6,7-trimetilbenzofurano em 90 ml de acetona com 20 ml de uma solução de HN^a 25$ em azoto e agita-se durante l6 horas. Após acidificação, extrai-se a mis tura com acetato de etilo, e secam-se e evaporam-se os extractos. 0 produto resultante, um sólido branco pesando 4,3 g, pode ser cristalizado com benzeno. P.f. I63-I65Z Cj IV (KBr):
3351 (9oh), 1237 cm’1 (>)Ar-0-CH)í XH-RMN (DMSO-dg): ,/5.1-4.4 (1H, m), 3.5 (1H, sb), 3.2-2.6 (4H, m), 2.1 (2H, m), 2.0 (6H, s), 1.95 (3H, s), 1.2 (lH, m).
$ C $ H
Cale. 65.51 7.61
Det. 65.53 7.45
EXEMPLO 28
2-(RS)-(2-iodoetil)-2.3-dihidro-5-hidroxi-4.6.7-trimetilbenzofurano (IRFI 066)
Adicionaram-se 4,4 g de iodo a uma mistura de
3,1 g de 2-(RS)-2-hidroxietil-2,3-dihidro-5-hidroxi-4,6,7-trimetilbenzofurano, 5,5 g d® trifenilfosfina e 1,4 g de imidazol em 60 ml de tolueno. Agita-se a mistura durantd 3 horas a 60°C.
= 32 =
Em seguida separa-se por filtração o imidazol*HBr e evapora-se o filtrado. Após purificado por cromatografia (coluna de Si02) obtêm-se 3,0 g de um sólido branco. P.f. 96-7/~C} IV (KBr):
3403 ( 9θΗ), 1195 cm”1 (w CHgl); 1H-RMN (CCl^): A.9-4.4 (lH, m), 4.0 (1H, s), 3.2 (2H, t), 3.0-2.5 (2H, m), 2.2 (2H, m), 2.1 (9H, s).
Análise elementar para C-^H^IOgí
$ C $ H
Cale. 47.00 5.16
Det. 46.98 5.14
EXEMPLO 29
2-(RS)-(2-ac etoxietil)-2.3-dihidro-5-acetoxi-4.6,7-trimetilbenzofurano
Acetila-se o 2-(RS)-(2-hidroxietil)-2,3-dihidro-5-acetoxi-4,6,7-trimetilbenzofurano utilizando o procedimento descrito no exemplo 4. Cristaliza-se suavemente o óleo obtido.
IV (filme líquido). IV filme líquido: 1758 (^AcOAr), 1741 cm”^ (^AcOR)j ‘’ή-ΕΜΝ (CCl^): /5.0-4.5 (lH, m), 4.2 (2H, t), 3.4-2.7 (2H, m), 2.2 (3H, s), 2.1 (3H, s), 2.0 (6H, s), 1.9 (3H, β;
1.9-1.7 (2H, m).
Análise elementar para C^^H^gO^ (P.M. 306.36):
$ C $ H
Cale. 66.65 7.24
Det, 66.63 7.4o
EXEMPLO 10
Ácido succínico, éster de mono 5-(2,3-dihidro-2-(RS)-(2-aetiltioetil)-4,6.7-trimetilbenzofurano) (IRFI 042)
Refluxa-se uma mistura de 11,4 g de 2-(RS)-(2-acetiltioetil)-2,3-dihidro-5-bidroxi-4,6,7-trimetilbenzofurano e 8,1 g de anidrido succínico em 60 ml de piridina numa atmosfera de azoto durante 4 horas. Após arrefecimento, acidifica-se a solução resultante com HCl e extrai-se com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com água e re-extrai-se com uma so= 33 =
lução a 8$ de NaHCO^. Após acidificação da fase aquosa extrai-se novamente o produto com acetato de etilo. Secam-se e evaporam- se os extractos, e submete-se o resíduo bruto a cromatografia (coluna de SiOg). Após cristalização com EtOH/HgO, obtem-se um sólido branco cristalino com 8,9 g de peso. P.f. 102-4/ C;
IV (KBr)·. 1747 (ORGOOAr), 1710 (>)c00H), 1Ó93 cm”1 ('isCOCH^): £ 5-1-4.5 (lH, m), 3.6-2,6 (8H, m), 2.3 (3H, s), 2.1 (3H, s), 1.95 (ÓH, s), 1.8 (2H, m).
(P.M. 380.45):
Análise elementar para C^^Hg^OgS
$ C <$> H
Cale. 59.98 6.36
Det. 59.99 6.37
EXEMPLO 31
2-(RS)-(2-iodoetil)-2,3-dihidro-5-acetoxi-4,6,7-trimetilbenzofurano
Procede-se à acetilação do 2-(RS)-(2-iodoetil)-2,3-dihidro-5-bidroxi-4,6,7-trimetilbenzofurano de acordo com 0 procedimento descrito no exemplo 4. Obtem-se um produto sólido branco. P.f. 89-9θ/θϊ IV (KBr) ϊ 1748 cm-1 (^AcO)j 1H-RMN (CCl^)s £ 5,0-4.5 (lH, m), 3.2 (2H, t), 3.1-2.6 (2H, m), 2.3 (3H, s), 2.2-2.1 (2H, m), 2.1 (ÓH, s), 2.05 (3H, s).
Análise elementar para C.KH,QIOr. (P.M. 374.21):
<$> c <$> H
Cale. 48.14 5.12
D©fc · 48.18 5.08

Claims (1)

  1. - 1* Processo para a preparação de compostos com a fórmula I = 34 = οη2οηΛ ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R é um radical alquilo ou um radical benzilo, e R^ é um radical oxidrilo, caracterizado por se seguir um esquema de síntese que utiliza um ácido 2-(rs)-2,3-dihidro -5-hidroxi-4,6,7-trimetilbenzofuranilo) paroialmente acético e constituído pelas seguintes fases na respectiva ordem:
    a) a alquilação do radical oxidrilo na posição 5 utilizando um dos processos conhecidos, tal como o tratamento com sulfato de dialquilo em solução alcalina ou com um halogeneto de alquilo em solução num solvente orgânico, tal como a dimetilf ormamida ou de novo com trifenilfosfina, azodicarboxilato de dialquilo e o ácido adequado em solução num solvente orgânico tal como o tetrahidrofurano,
    b) a redução dos compostos assim obtidos utilizando um redutor adequado da função carboxilica, tal como o hidreto de lítio e de alumínio em solução num solvente etéreo tal como o tetrahidrofurano ·
    - 2S Processo para a preparação de compostos com a formula I em que R é um radical alquilo ou um radical benzilo, e R^ é um grupo -OCOR-, (em que R^ é um radical alquilo inferior), caracterizado por se acilarem os compostos obtidos na reivindicação 1 por tratamento com um derivado activo do ácido R^COOH e, se possível, na presença de uma base orgânica tal como a piridina.
    = 35 = ^:->;·£ΐ3ΐαΙΠΏΚϊίίΒϊα!βΙΪ*
    - 3& Processo para a preparação de compostos com a fórmula I em que R é um radical alquilo ou um radical benzilo, e R^ é um grupo amínico primário, caracterizado por incorporar as seguintes fases na respectiva ordem:
    a) a preparação da ftalimida N-substituída adequada por tratamento dos compostos obtidos na reivindicação 1 com trifenilfosfina, ftalimida ou azodicarboxilato de dialquilo em solução num solvente orgânico tal como o tetrahidrofurano,
    b) a libertação da amina primária por tratamento da ftalimida N-substituída acima mencionada com hidrazina hidratada em solução num ou mais solventes orgânicos tais como por exemplo, etanol e tetrahidrofurano à temperatura de refluxo da solução· . 4- Processo para a preparação de compostos com a fórmula I em que R é um radical alquilo ou um radical benzilo e R^ é um grupo amínico secundário, -NHCOR?, em que R^ á como acima definido» caracterizado por se acilarem os compostos obtidos como na reivindicação 3 com um derivado activado do ácido R^COOH num solvente orgânico inerte tal como o clorofórmio e também, possivelmente, na presença de uma base orgânica tal como a trietilamina,
    - 5& Processo para a preparação de compostos com a fórmula X em que R é um radical alquilo ou um radical benzilo e R^ é hidrogénio, caracterizado por se tratarem os compostos obtidos na reivindicação 1 com um cloreto de sulfonilo adequado - tal como, por exemplo, cloreto de p-toluenossulfonilo num solvente orgânico básico tal como a piridina, e se reduzir o sulfonato assim obtido com um hidreto adequado, tal como o hi dreto de lítio e alumínio, num solvente orgânico inerte tal como o tetrahidrofurano.
    - ó- —
    Processo para a preparação de compostos com a = 36 = fórmula I em que R é um radical alquilo ou um radical benzilo e Rj é bromo ou iodo, caracterizado por se tratarem os compostos obtidos na reivindicação 1 como bromo ou iodo, trifenilfosfina e uma base heterocíclica azotada tal como o imidazol em solução num solvente orgânico inerte tal como o tolueno, ou com um agente halogenante tal como o tribrometo de fósforo num solvente orgânico adequado tal como o benzeno.
    - 7a _
    Processo para a preparação de compostos com fórmula I em que R é um radical alquilo ou um radical benzilo e R^ ó um grupo -SR^, em que R^ ó um resíduo heterocíclico, em particular, 2-tiazolínico e 2-pirimidínico, caracterizado por se tratarem os compostos obtidos na reivindicação 6 com um mercapto heterocíclico adequado (em particular, 2-tiazolin-2-tiol e 2-mercaptopirimidina) na presença de uma amidina bicíclica, tal como o 1,8-diazobiciclico / 5»4.o7undec-7-eno (DBU) num solvente orgânico inerte tal como ò benzeno ou o tolueno.
    - 8® Processo para a preparação de compostos com a fórmula I em que R é um radical alquilo ou um radical benzilo e é um radical dialquilamínico, -NR^Rg, em que R^ e Rg são alquilo s inferiores (em particular, etilo) ou formam um anel hete rocíclico saturado, em particular, morfolínico ou N-metil piperazínico, caracterizado por se tratarem os compostos obtidos na reivindicação 5 com o amino dialquilo adequado ou um composto heterocíclico azotado, saturado adequado em solução num solvente orgânico tal como o etano à temperatura ambiente de refluxo deste último por um período de tempo adequado.
    - 9» Processo para a preparação de compostos com a fórmula I em que R e um átomo de hidrogénio e é um dos grupos descritos nas reivindicações 2, 3, 4, 5 θ θ, caracterizado por se tratar uma solução (por exemplo, etanólica) dos compostos com a fórmula I, em que R é um radical benzilo e R^ é como definido nas reivindicações anteriores, com um catalisador - co mo por exemplo paládio em carvão - em gás de hidrogénio pressu= 37
    HflJlSUl.**A
    rizado durante um período de tempo adequado.
    - 109 _
    Processo para a preparação de compostos com a fórmula I em que R é um radical acilo inferior -CORg (em que Rg β oomo definido anteriormente) ou um radical hemiacilo de um ácido bicarboxílico, e R^ é um dos grupos descritos nas reivindicaçães 2, 4, 5» 7, 8 e 9, caracterizado por se acilarem os compostos com a fórmula I - em que R é hidrogénio e R^ é um dos grupos -OCOR^, “NHg, -NHCOR?, -H, -SR^, ou -NR^Rg ( em que R^, Rjp R^, Rg e são como definidos anteriormente) por tratamento com um derivado activado do ácido adequado (em particular, anidrido acético ou succínico) e, se possível, na presença de uma base orgânica tal como a piridina.
    - 119 _
    Processo para a preparação de compostos com a fórmula I em que R = H e = OH (IRFI 039), caracterizado por se reduzir o ácido 2-(rs)-(2,3-dihidro-5-hidroxi-4,6,7-trimetilbenzofuranilo acético (iRFI 005) por meio de um dos redutores conhecidos da função carboxílica, em particular, hidreto de litio e de alumínio, em solução num solvente etéreo tal como o tetrahidrofurano.
    - 129 Processo para a preparação de compostos com a fórmula I em que R = H e R^ = SCOR^, em que R^ é um radical alquilo inferior, em particular, metilo, caracterizado por se tra tar o composto obtido na reivindicação 11 com trifenilfosfina, dialquilo azodicarboxilado e o tioácido R^COSH adequado em solu ção num solvente inerte tal como o tetrahidrofurano.
    - 13a _
    Processo para a preparação de um composto com a fórmula I em que R = H e R^ = SH, caracterizado por se hidrolisarem os tioésteres obtidos na reivindicação 12 com uma base fraca adequada, tal como uma solução diluída de água e amoníaco, a que foi adicionado um solvente orgânico tal como a acetona, numa atmosfera inerte.
    = 38 =
    Processo para a preparação de um composto com a fórmula I em que R s H e β I (IRFI 066), caracterizado por se tratar o composto obtido na reivindicação 11 com iodo, trifenilf osf ina e uma base heterocíclica adequada tal como o imida zolo, em solução num solvente orgânico tal como o tolueno.
    - 15- Processo para a preparação de compostos com a fórmula I em que R = COR^ e R^ = OCOR^, em que R^ ó como previa mente definido, caracterizado por se acilar o composto obtido na reivindicação 11 com um derivado activo do ácido carboxílico adequado e, se possível, na presença de uma base orgânica tal como a piridina.
    - 16& Processo para a preparação de compostos com a fórmula I em que R ó um radical acilo inferior, -CORg (em que Rg ó como previamente definido) ou um radical hemiacilo de um ácido bicarboxílieo, em particular, hemisuccinoilo, e R^ ó um grupo -SCOR^ (em que R^ ó um radical alquilo inferior, em particular, metilo), caracterizado por se acilarem os compostos na reivindicação 12 com um derivado activo de um ácido carboxílico adequado, em particular, quando R ó um radical hemisuccinoilo, a acilação ser feita por tratamento com anidrido succínico em solução com piridina à temperatura de refluxo deste último numa atmosfera inerte durante um período de tempo adequado.
    - 17& Processo para a preparqção de compostos com a fórmula I em que R ó um radical acilo inferior, -CORg (®m ^ue R2 e como previamente definido) e R^ ó iodo, caracterizado por se tratar o composto obtido na reivindicação l4 com um derivado activo do ácido carboxílico adequado e, se possível, na presença de uma base orgânica tal como a piridina.
    - 18 & Processo para a preparação de uma composição far macêutica possuindo actividade antioxidante/absorvente de radi= 39 = f
    cais e mucoreguladora caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto quando preparado de acordo com a reivindicação 1 em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
    - 19ã Processo de acordo com a reivindicação 18 carac terizado por se obterem as composições farmacêuticas sob a for ma de soluções, xarope, comprimidos, cápsulas, salvas e suposi tórios.
    A requerente reivindica a prioridade do pedido italiano apresentado em 18 de Agosto de 1989, sob o n9.
    21532 A/89.
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